Brevet FR2146913A1 — publié le 19730309

La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, les acides (décane-disulfinyl-l,10) diearboxyliques et leurs esters. Elle concerne également un procédé de préparatiodesdlts acides et de leurs esters, ainsi que l'utilisation tEdrapeutique desdits produits. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, et A un groupe divalent choisi parmi l'ensemble constitué par les groupes -CH2-, -CH(CH3)- et -C(CH3)2-. Le procédé de préparation des composés de formule I est caractérisé en ce que l'on oxyde le dérivé dithio correspondant où R et A sont définis comme ci-dessus, par l'eau oxygénée. Le dérivé de formule II peut entre préparé selon la méthode décrite dans la demande française nO 70 26 480 du 17 juillet 1970. Selon une caractéristique de l'invention, on opère en présence d'un léger excès d'eau oxygénée par rapport aux conditions stoechiométriques. De préférence, on fait réagir 1 mole de dérivé décanedithio-l,l0 de formule II sur 2,1 mole d'eau oxygénée. Cette réaction peut être effectuée notamment avec un solvant tel que l'acétone ou l'acide acétique, l'acétone étant utilisé pour l'oxydation du dérivé II R = alkyle et l'acide acétique pour l'oxydation du dérivé II R = H. Les composés de formule I sont utilisables en thérapeu tique comme agents hypochelestérolémiants. Pour cette application, on administre aux patients une composition thérapeutique renfermant en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un composé de formule I. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs. Exemple 1 Acide (decane-dlsulfinvl-ltlO) diac8tiaue HOCO-CH2-SO-CH2(CH2)gCH2-SO-CH2-COOH On prépare une solution de 16,1 g (0,05 mole) d'acide (dScane-dithio-l,10) diacétique dans 150 cm3 d'acide acétique, puis on coule en 10-mn sur cette solution 11,2 ml (0,11 mole) d'eau oxygénée à 108 volumes. La température s'élève à 38 C et on poursuit la réaction à la température ordinaire pendant 24 heures. On filtre un léger insoluble pour éliminer, puis amène à sec le filtrat. On obtient 15,1 g d'un produit cristallisé blanc insoluble dans l'eau, soluble dans l'alcool. Point de fusion = 127-128 C. Rendement 85,4% Exemple 2 Ester diéthylique de l'acide (ddcane-disulfinyl-l10) diisobutyrique Dans une solution de 10,85 g (0,025 mole) d'éthoxycarbonyl-l méthyl-l) éthylthio-l,10 décane dans 32 cm3 d'acétone, on introduit sous agitation 5,25 cm3 (0,0525 mole) d'eau oxygénée à 110 volumes On laisse en contact 24 heures à la température ambiante puis chasse l'acétone sous pression réduite. L'huile résiduelle est reprise à l'eau et à l'éther. Après décantation, la phase éthérée est lavée plusieurs fois à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après l'évaporation de l'éther, on obtient 9,7 g d'une huile limpide, jaune, odorante, insoluble dans l'eau, soluble dans l'alcool. Rendement 83,2% Exemple comparatif On a donné ci-après un exemple de préparation d'un composé analogue, dans lequel les groupes sulfinyle sont remplacés par des groupes oxy, afin de montrer le progrès technique des dérivés -SO- par rapport aux dérivés -0-. Acide (décanedioxy-l,10) diacétique HOCO-CH2-0-(CH2) l0CH2 -CoOH a) chloronethoxy-l.10 décane On agite rapidement dans 500 cm3 de benzène anhydre 50 g (0,287 mole) de décanediol-l,l0 et 17,5 g (0,194 mole) de trioxyméthylène, puis fait passer dans la suspension un violent courant d'acide chlorhydrique gazeux sec tout en maintenant la température entre +5 et +100C. Après une heure de passage, on a une solution limpide incolore, saturée d'acide chlorhydrique. Le benzène est chassé sous pression réduite, le résidu repris à l'eau et à l'éther. La phase éthérée est lavée puis séchée. Après évaporation de l'éther et distillation, on obtient 22,2g d'une huile incolore, odorante. Point d'ébullition sous 1 mm de Hg : 150-1520C. Rendement 28,si. b) Obtention de l'acide décanedioxy-l,10 diacétique. On porte au reflux une suspension de 10 g (0,112 mole) de cyanure cuivreux dans 23 cm3 de toluène. On ajoute alors en 30 minutes, 14,2g (0,055 mole) de chlorométhoxy-l,10 décane. On chauffe pendant 7 heures, à 110 t 20, le mélange réactionnel. Après refroidissement, on filtre et amène è siccité le filtrat toluénique. On obtient 13,6 g d'une huile jaune pâle qui se solidifie en glacière. Cette huile est purifiée par dissolution à chaud dans 12 cm3 d'ethanol ; la solution chaude est additionnée de noir végétal puis filtrée. Le filtrat est hydrolisé par 24 heures de chauffage à 85"C avec 60 cm3 d'une solution de soude environ 5N. Après refroidissement, la pate obtenue est reprise à l'eau, filtrée en présence de noir végétal, reprise à l'éther éthylique et acidifiée avec 27 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Après décantation, la phase aqueuse est extraite à l'éther. Les phases éthérées sont réunies, lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium pur sec. Après évaporation de l'éther, on obtient 3,8 g d'une poudre beige pale, insoluble dans l'eau et soluble dans l'alcool. Point de fusion : 83-849C. Rendement 23,87.. On a résumé ci-après les résultats des essais pharmacologiques pour les produits des exemples 1 et 2 et de l'exemple comparatif. PRODUIT DE L'EXEMPLE i Régime Produits étudiés Lipides totaux Cholest. total Test de Burstein utilisé n dose gil inhib.% g/1 inhibez Degrés inhib.% Vernes Normal - - 4,6 -100 0,9 100 29 100 Hyperli - - 8,9 1,76 68 pidé miant ATHEROLIP O,lg/kg 7,1 42 1,50 30 58 25 Exemple 1 0,5g%kg 5,9 70 1,30 54 44 61 PRODUIT DE L'EXEMPLE COMPARATIF Régime Produits étudiés Lipides totaux Cholest. total Test de Burstein utilisé n dose g/1 inhib.% gil inhib.7. Degrés inhib.% Vernes Normal - - 4,4 100 1,1 100 50 100 - - 8,8 3 109 Hyperli pidé miant ATHEROLIP O,lg/kg 7,3 34 2,02 52 81 48 Exemple compa- 0,280g/kg 13,2 O 3,36 O 140 O ratif I1 n'y a donc pas d'action régulatrice de la cholestérolémie. PRODUIT DE L'EXEMPLE 2 Régime Produits étudiés Lipides totaux Cholest. total Test de Burstein utilisé n dose gil inhibez g/l inhib.Z Degrés inhibez Vernes Normal 4,1 100 0,8 100 60 100 Hyperli- - 8,8 2,12 98 pidé- miant ATHEROLIP O,lg/kg 8,2 13 2,36 0 89 24 Exemple 2 O,9dkg 3,5 100 1,06 81 47 100 Dans cette série d'animaux, le produit témoin, 1'ATHEROLIP, n'a pas eu d'effet sur le taux du cholestérol. Les produits des exemples 1 et 2 ont donné de bons résultats chez l'homme après administration sous forme de capsules renfermant chacune de 0,20 à 0,40 g d'ingrédient actif, 4 à 8 par jour. R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouveaux dérivés répondant à la formule générale dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, et A un groupe divalent choisi parmi l'ensemble constitué par les groupes -CH2-, -CH(CH3)- et -C(CH3)2-. 2 Acide (décane disulfinyl-l,l0) diacétique. 3. Ester diéthylique de l'acide (décanedisulfinyl-1,10) diisobutyrique. 4. Compositions thérapeutiques renfermant en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.