Brevet FR2182249A1 — publié le 19731207

L'objet de l'invention concerne une association médicamenteuse à efficacité antirfemnatismale et analgésique. Il est connu , depuis que H. SïENZEL a fait la synthèse en 1946, que la phenylbutazone (1,2 diphenyl-3 » 5-dioxo- 4-n -butyl-5 pyrazolidine) possède des propriétés analgésiques et antirhumatis-Bales. Depuis lors, la phenylbutazone est regardée comme le plus efficace des antirhumatismaux, à côté des sbéroïdes.L'emploi de phénylbutazone à des doses efficaces est cependant lié à d'importantes actions secondaires, dues à des effets inhibiteurs sur 10 certaines réactions enzyfiiatiques dans l'organisme . Il est d'autre part connu que ces actions secondaires peuvent être évitées en appliquant une dose réduite de phenylbutazone associée à un analgésique . Dans le brevet AKEiAIS N° I 081 105 est décrit un médicament 25 à action anti-inflammatoire et analgésique , constitué par un mélange de butazone ( I-phényl-3,5 - dioxo -4-n- butyl-butazolidine) et de d-propoxyphène ( 1-2 diphenyl -2-propionoxy-3- metbyl 4 dimethylaminobutazone hydrochlorure) dans lequel l'effet analgésique de d-propoxyphène est potentialisé par la combinaison avec 20 butazone. Ce brevet fait en outre connaître que cette potentiali-sation ne se produit pas dans les combinaisons de phenylbutazone avec propoxyphène. Ces combinaisons ne conviennent donc pas comme autre médicaments . D'un/côté , il existe depuis longtemps un besoin général de combinaisons de phenylbutazone , à cause de sa très for-25 te efficacité antirhumatismale par rapport à la butazoL ne ,avec des analgésiques , avec obtention d'un effet potentialisant. Une action potentialisante de la phenylbutazone ne pouvant jusqu'à présent être obtenue que par association avec la morphine, codéine, ou méthadon . Ces combinaisons présentent l'inconvénient 30 d'être liées à un risque de manie chez le malade, et par suite 73 16250 2 2182249 elles sont moins intéressantes . La fonction de la présente invention est donc de procurer un médicament à base de phenylbutazone, tout en conservant l'action antirhumatismale de la phenylbutazone, et une action analgésique 5 élevée , tout en permettant la réduction des doses, en éliminant les actions secondaires, ou tout au moins en les réduisant . Contrairement à un point de vue connu, selon lequel l'association phenylbutazone -propoxyphène est impropre à l'emploi comme médicament, la fonction est satisfaisante de manière surprenante 10 si le médicament est une association de phenylbutazone et de dex-tropropoxyphène . Dans une application simultanée de phenylbutazone , et de dextropropoxyphène, on a obtenu une potentialisation extraordinai-rement élevée de l'action analgésique, et une prolongation addi-*5 tionnelle de l'analgésie. Il est ainsi devenu possible de réduire les doses thérapeutiques de chacun des composants de l'association, à tel point que les actions œcondaires que l'on connaît peuvent être dans une large mesure, évitées . L'invention va être expliquée plus en détail dans ce qui suit 20 avec l'aide d'exemples de réalisations . Des séries d'essais en test vrithing sur des souris ont montré que l'on obtenait des résultats particulièrement bons si l'association dextropoxyphène-phenylbutazone était composée dans la proportion de I à 2. Ce qui suit présente , pour rendre clair ce 25 résultat, quelques unes des valeurs obtenues, rassemblées dans un tableau. L'efficacité de chaque association est indiquée par rapport au mélange molaire I à 2 Tableau I.- Vaieurs réciproques de ED 50 pour chaque association dextro-propoxyphène H Cl-phenylbutazone, rapportée en ?£ du ED 50 de l'as 73 16250 3 2182249 sociation en rapport molaire I à 2= 100 f>{ test wriMng sur souris ) Eappo rt molaire on» d-propoxyphène/phenylbutazone 0 " 5 I à 16 5795 75 * I à 8 83# 85 1o I à 4 94# 97 * I à 2 100g 100 * X à I 74# 98 £ 10 l'association optimale en rapport molaire phenylbutazone: dextropropoxyphène 2 à I offre dans les essais exposés dans ce qui suit, des effets pharmaeologiques intéressants . Dans le teste d'analgésie- test writhing sur souris ; le dextropropoxyphène associé à phénylbutazone ( B) donne des condi- 15 tions optimales, par rapport à dextropropoxyphène seul, ( A ) une analgésie jusqu'à 4,2 fois plus forte , ainsi que le montre la comparaison des valeurs de BD 50 de ( A ) vers 180 minutes après administration orale, l'effet du temps ressort du tableau 2. Tableau 2 20 BD 50 en test writhing sur souris , 15 à 240 minutes après administration orale des substances (A),(C)et(D) ,les valeurs pour ( B) étant calculées d'après ( C) Substance 15 30 60 120 180 240 25 °" 24 23 31 71 135 150 (B)dextro-en mélange calculé d'après (C) 13 II 16 27 32 37 (C) assoc.dextro/ 30 phenylb.rap.molaire I à 2 33 30 53 72 85 97 ( D) phenylbutazone 350 360 390 650 650 900 ED 50 en mmg/kg de poids du corps ,durée en minutes . 73 16250 4 2182249 On reconnaît ainsi un renforcement de l'activité à diverses époques, lequel calculé pour les ED 50 du tableau 2 est représenté dans le graphique I h S l 4 15 30 A0 120 180 SHO "'*• En outre le graphique I manifeste pour le traitement thérapeutique un autre effet intéressant, 27 mmg de dextropropoxyphène H Cl substance pure suffisent pour une analgésie durant 70 minutes . En regard , la même dose de dextropropoxyphène dans l'association citée ici, manifeste une analgésie assez forte encore après quatre heures - graphique II ■icUXautu di Pot îh . / 73 16250 5 2182249 Tableau 3.- Nombre des' Très bon Sans cas Bon Modéré Effet Syndromes rachi- diens dégénératifs 197 49 115 19 14 avec ou sans radicu- J»» vXUilj par 6Z61Zipx6 arthrose spondylique maladie de Bechterew ôstéochondrose syndrome haut rachis occipital,thoracal Syndrome bas rachis lombo-sacral Déplacement discal Arthrose 44 9 24 9 2 Arthrite 35 2 31 I I Névralgies-névrites 46 14 24 5 3 Rhumatismes parties molles 22 8 12 - 2 Périarthrites 14 5 5 2 2 Etats post-traumati- ques 55 24 30 I — TOTAL 413 III 241 37 24 73-16250 6 2182249 Dans 85,2 % des cas, le succès du traitement a été qualifié par les médecins examinateurs de très bon et bon . L'effet analgésique éminent est particulièrement clair dans les cas post-traumatiques. D'autre part, le succès du traitement dans les 5 maladies typiques du domaine rhumatismal, montre que les propriétés anti-rhumatismales de la phénylbutazone dans cette association correspondent parfaitement en dépit de la réduction considérable des doses, au traitement avec des doses élevées de phénylbutazone On arrive ainsi, en dépit de la réduction de la dose de 10 phénylbutazone à 1/3 de la dose habituelle , à une thérapeutique anti-rhumatismale riche de succès . 73 16250 7 2182249 REVENDICATIONS 1°) Remède formé par une association médicamenteuse à effet antirhumatisœal et analgésique se caractérisant par le fait qu'il est constitué par du phénylbutazone et du dextropropoxyphène 2°) Remède suivant la revendication I se caractérisant 5 par le fait que l'association médicamenteuse constituant une synergie dans laquelle le dextropropoxyphène et le phénylbutazone sont employés dans le rapport molaire de I à I à I à 4» et préfé-rentiellement de I à 2 .