Brevet FR2162128A1 — publié le 19730713

La présente invention est relative b des drivés d'adénosine nouveaux et utiles t à un procédé de prdparation de ces composés. On sait que la 2-méthoxyadénosine a une action hypotensive ainsi qu'une action de dilatation des coronaires. Cependant, ce compost ne peut pas entre employé cliniquement en raison de sa faible efficacité dans ces actions et de sa décomposition rapide dans le sang. La demanderesse a roussi à préparer de nouveaux dérivés d'adénosine de formel dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur n1 avant pas moins de 2 atomes de carbone, un groupe polyméthylène #-substitué de formule R'O(CH2)n où R' est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phényle et n est un nombre entier compris entre 2 et 6, ou bien un groupe phényle qui peut être substitut par un groupe alkyle inférieur un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, et d'autres recherches effectuées sur ces composés I ont révélé de façon inattendue qu'ils présentent des actions pharmacologiques excellentes telles qu'une action de dilatation des coronaires et une action hypotensive fortes et prolongées. Ainsi, la présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'adénosine I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui ont une action de dilatation des coronaires ainsi qu'une action hypotensive fortes et de longue durée ainsi qu'une composition pharmaceutiquo comprenant un ou plusieurs de ces composés. La présente invention vise également un procédé de prdparation des dérivés d'adénosine I nouveaux et utiles et de leurs sels pharma- ceutiquement acceptables. Dans la formule I, le groupe alkyle inférieur n'ayant pas moins de 2 atomes de carbone peut Entre à channe droite ou ramifiée et saturé ou insaturé, et peut avantageusement contenir jusqu'à 6 atomes de carbone comme, par exemple, les groupes éthyle npropyle, isopropyle, allyle, n-butyles isobutyle, crotyle, npentyle et n-hexyle. La partie polyméthylénique du groupe polyméthylène #-substitué représenté par la formule R'O(CH2)n- peut entre un groupe éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène ou hexaméthylène. Dans cette formule, R' est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle. Le groupe alkyle inférieur repre- sentant R' peut être à chaîne droite ou ramifiée et saturé ou insaturé et peut contenir avantageusement jusqu'à 7 atomes de carbone ; il peut être par exemple un groupe méthyle, éthyles propylet isopropyle, allyle, n-pentyle ou n-hexyle.Comme exemples typiques de groupes polyméthylène W-substitu4s, on peut citer les groupes ss-hydroxyéthyle, ss-méthoxyéthyle, ss-éthoxyéthyle, ssisopropoxyéthyle, ss-allyloxyéthyle, ss-n-butoxyéthyle, ss-n-hepthyloxyéthyle, ss-phénoxyéthyle, &gamma;-hydroxypropyle, &gamma;-éthoxy-n-propyle, &gamma;-n-butoxy-n-propyle, &gamma;-n-propyle, #-hydroxy-n-butyle, #-méthoxy-n-butyle, #-n-butoxy-n-butyle, #-hydroxy-n-pentyle, e-m4thoxy-n-propyle, #-n-propoxy-n-propyle, -hydroxy-n-hexyles #-méthoxy-n-hexyle, #-éthoxy-n-hexyle, etc... Le groupe phényle représentant R dans la formule I peut être substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène. Le groupe alkyle inférieur cité comme substituant peut Outre à chaîne droite ou ramifiée et saturé ou insaturé, et peut avantageusement contenir jusqu'à 7 atomes de carbone ; il peut être par exemple l'un des groupes cités plus haut à titre d'exemples de groupes alkyle inférieurs pour R'. Le groupe alcoxy inférieur peut avantageusement comporter jusqu'à 7 atomes de carbone comme les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso propoxy, allyloxy, n-butoxy et n-heptyloxy. L'atome d'halogène peut être un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.Le groupe phényle peut comporter un ou plusieurs de ces substituants en position quelconque du noyau benzénique. Des exemples de groupes phényle portant un ou plusieurs de ces substituants sont les groupez m-tolyle, p-éthylphényle, p-n-butylphényle, p-Edthoxy- phényle, p-n-propoxyphényle, o-chlorophényle, o-bromophényle, o-fluorophényle, m,m'-dichlorophényle, p-éthyl-o-chlorophényle, etc. Les dérivés d'adénosine de formule I peuvent entre préparés par exemple par réaction d'une 2-halogénoadénosine avec un composé de formule ROH (II) dans laquelle R a la signification indiquée précédemment, en présence d'une base. La 2-halogénoadénosine est un composé connu et peut entre préparés facilement, par exemple, par le procédé décrit dans "Journal of Heterocyclic Chemistry", 1, pages 213-214. Comme 2halogénoadénosine, on emploie le plus souvent la 2-chloroadénosine ou la 2-bromoadénosine. Comme base, on peut utiliser avantageusement une base minérale te-lle qu'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium et l'hydroxyde de baryum) ou un métal alcalin lui-même (par exemple sodium métallique ou potassium métallique). Ainsi, dans la description et les revendications de la présente invention, le terme "base minérale" comprend les métaux alcalins. Lorsqu'on emploie un métal alcalin, il est préférable de dissoudre le métal alcalin dans le composé de formule II, qui est un alcool ou un phénol, et de faire réagir l'alcoxyde ou le phénoxyde résultant sur la 2-halogénoadénosine. Dans ce cas, il est avantageux de dissoudre, pour 1 mole de 2-halogénoadénosine, environ 1 à 10 moles, plus avantageusement environ 5 à 7 moles, d'un métal alcalin dans un large excès (par exemple environ 10 à 300 moles) du composé II et de faire réagir la solution résultante sur la 2-halogénoadénosine. L'excès de composé II joue aussi le rôle de solvant mais, si on le désire, on peut employer un solvant organique tel que le dioxane, le diméthylsulfoxyde ou un mélange de ces composés. Lorsqu'on utilise un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, il est préférable de dissoudre également l'hydroxyde à l'état solide dans le composé II et de faire réagir la solution résultante sur l'halogénoadénosine. Dans ce cas, il est également avantageux de dissoudre9 pour 1 mole de 2-halogénoadénosine, environ 1 à 10 moles, plus avantageusement environ 5 à 7 moles, de l'hydroxyde dans un large excès (par exemple environ 10 à 300 moles) du composé II. La réaction susmentionnée a lieu facilement à une température comprise entre environ 500 et 200 OC, notamment entre environ 1000 et 130 C. Pour cette réaction, des conditions anhydres ne sont pas nécessairement requises, et la réaction a lieu mEme en présence d'une faible quantité, par exemple pouvant aller jusqu'à une quantité équimolaise par rapport k la 2-halogénoadénosine, d'eau dans le système réactionnel. Dans cette réaction, l'atome d'halogène de la 2-halogénoadénosine est remplacé par le groupe RO- provenant du composé II pour former le dérivé d'adénosine de formule I. Les dérivés d'adénosine I ainsi obtenus peuvent Entre facilement séparés du mélange réactionnel et purifiés par des moyens connus tels que l'extraction, la recristallisation, la chromatographie, etc.., Les dérivés d'adénosine I peuvent ttre transformés en leurs sels pharmaceutiquement acceptables par des moyens usuels. Des exemples typiques de sels pharmaceutiquement acceptables sont les sels d'acide minéraux tels que les chlorhydrates, les sulfates, etc... Lorsqu'on utilise un composé de formule II dans laquelle R désigne un groupe alkyle inférieur n'ayant pas moins de 2 atomes de carbone, on observe une tendance à l'obtention d'une 2-alcoxyadénosine oligomère comme produit secondaire. Dans ce cas, le composé recherché I peut Entre facilement séparé de la 2-alcoxy adénosine oligomère par des moyens de séparation usuels tels que la précipitation en solution aqueuse ou la chromatographie (par exemple chromatographie sur colonne de gel de silice). Les nouveaux dérivés d'adénosine I et leurs sels pharmaceuti- quement acceptables se caractérisent par une action de dilatation des coronaires ainsi que par une action hypotensive fortes et de longue durée, et peuvent titre utilisés comme agents de dilatation des coronaires et/ou hypotenseurs pour les mammifères. L'action de dilatation des coronaires de composés illustratifs de la présente invention est démontrée par l'essai indiqué ci-dessous à titre d'exemple. Essai démontrant l'action de dilatation des coronaires Des chiens bâtards des deux sexes, pesant de 7 à 10 kg, sont anesthésiés avec du pentobarbital de sodium (administration intraveineuse à raison de 30 mg/kg). On les place dans des conditions de respiration artificielle de l'air ambiant et on leur ouvre la poitrine au niveau du cinquième espace intercostal gauche. âpres injection d'héparine (1000 unitès/kg par voie intraveineuse), on ligature la partie proximale de la branche circonflexe de l'artère coronaire gauche et on insère immédiatement dans le segment distal une canule en polyéthylène pour y introduire par perfusion le sang provenant de l'artére carotide gauche et traversant un débitmère électrique. On injecte chaque composé d'essai dans l'artère coronaire ou la veine fémorale des animaux sous forme d'une solution k 0,1 mg/ml dans l'eau ou dans un mélange d'eau et de polyéthyléne glycol k raison de 10 g par animal pour l'injection intracoronarienne ou de 10 g/kg pour l'injection intraveineuse. L'augmentation du débit coronarien après l'injection est mesurée pour chaque composé d'essai et le pourcentage d'augmentation du débit coronarien dans chaque période indiquée dans les tableaux 1 et 2 ci-dessous est calculé d'après l'équation suivante s (Débit coronarien maximum dans la période indiquée -) débit coronarien avant l'injection x 100 n Débit coronarien avant l'injection Pourcentage d'augmentation du débit coronarien. Les résultats sont résumés dans les tableaux 1 et 2 ci-dessous. TABLEAU 1 -(Injection intracoronarienne) Composé d'essai % d'augmentation du débit coronarien 0-0,5 mn aprés 0,5-1 mn aprés 1-2 mn aprés l'injection l'injection l'injection 2-méthoxyadénosine 137,4 35,7 12,8 2-n-propoxyadénosine 227,8 175,3 143,1 2-n-butoxyadénosine 260,0 133,9 107,8 2-n-pentyloxyadénosine 192,5 90,0 60,0 2-allyloxyadénosine 175,8 89,2 59,4 2-crotyloxyadénosine 138,5 69,2 46,2 2-(ss-hydroxyéthoxy)- 261,3 141,1 83,7 adénosine 2-(ss-méthoxyéthoxy)- 237,4 62,8 32,6 adénosine 2-(ss-éthoxyaéthoxy)- 245,3 105,7 72,4 adénosine 2-phénoxyadénosine 186,0 60,3 39,4 TABLEAU 2 - (Injection intraveineuse) Composé d'essai % d'augmentation du débit coronarien 0-1 mn aprés 1-2 mn aprés 2-3mn aprés l'injection l'injection l'injection 2-méthoxyadénosine 0 0 0 2-éthoxyadénosine 81,7 63,3 37,5 2-n-propoxyadénosine 133,2 156,7 95,9 2-n-butoxyadénosine 102,8 49,6 49,8 2-n-pentyloxyadénosine 100,0 64,7 23,5 2-(ss-hydroxyéthoxy)- 143,6 66,2 35,4 adénosine 2-(ss-éthoxyéthoxy)- 105,8 81,4 50,9 adénosine 2-(ss-butoxyéthoxy)- 60,0 20,0 20,0 adénosine 2-phénoxyadénosine 51,4 17,4 7,2 2-(m-méthylphénoxy)- 61,4 18,5 7,7 adénosine Les dérivés d'adénosine I et leurs sels pharmaceutifquement acceptables peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement accepta Ils peuvent être administrés sous forme de poudres, de comprimés, de solutions ou d'émulsions pour l'administration orale, ou sous forme de liquide injectable. Les compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs des composés de l'invention peuvent être préparées par les procédés usuels de préparation des poudres, des capsules, des comprimés, dos pilules, dos injections, etc... Le choix des excipients peut être déterminé d'aprés le mode d'administration, la solubilité des dérivés d'adénosine I, etc... La dose des composés de la présente invention peut être choisie selon le mode d'administration, l'espèce de mammifère et le but de l'administration. Par exemple, lorsque les composés de l'invention sont administrés oralement à un adulte humain pour traiter une insuffisance coronarienne ou une hypertension importante, des doses avantageuses sont coprises entre 0,1 mg et 20 mg par jour. La présente invention sera mieux comprise à l'aide des exemples suivants qui sont donnés simplement k titre illustratif mais ne sont pas limitatifs de la portée de l'invention. Dans ces exemples, la relation entre parties on poids et parties on volume correspond à celle entre grammes et millilitres. EXEMPLE 1 Dans 50 parties on volume de 2-méthoxyéthanol, on dissout 1,0 partie on poids de sodium métallique, puis on ajoute 4,53 parties on poids de 2-chloroadénosine. On chauffe le mélange à 1300C pendant 4 heures, aprés quoi on concentre le mélange réactionnel jusqu'à siccité. On dissout la résidu dans 20 parties en volume d'eau et on ajuste le pH de la solution à 7,0 avec de l'acide acétique pour obtenir un précipité.On dissout le précipité séparé par filtration dans 100 parties en volume d'un mélange méthanol t chloroforme (3:17 on volume) et on fait passer la solution k travers une colonne garnie avec 80 parties on poids de gel de silice. On concentre l'effluent sous pression réduite et on obtient 3,30 parties on poids de 2-(ss-méthoxyéthoxy)adénosine sous forme de lamelles blanches fondant à 1790C. Spectre d'absorption UV m/u (#) z 273 (11F6 x 10 ), 248 (8,1 x 103) m (#) : 266 (12 x 10 ) ; m (#) : 266 (11,9 x 10 ) Analyse élémentaire Calculé pour C13H19N5O6 C 45,74 % g H 5,61 % ; N 20,52 % Trouvé t C 45,53 % g H 5,72 % ; N 20,41 % EXEMPLE 2 On procède comme dans l'exemple 1, mais on utilise 5,21 parties on poids de 2-bromoadénosine à la place de la 2-chloradénosine et le temps de réaction est de 2 heures. On obtient 3,52 parties on poids de 2-(p-méthoxyéthoxy)-adénosine sous forme de lamelles fondant à 179 C. EXEMPLE 3 On procède comme dans l'exemple 1, mais on utilise 1,0 partie en poids de potassium métallique à la place de sodium métallique On obtient 3,5 parties en poids de 2-(ss-méthoxythoxy)- adénosine sous forme de lamelles fondant à 179 C. EXEMPLE 4 Dans 200 parties en volume de 2-méthoxyéthanol, on dissout 2,00 parties en poids de 2-chioroadénosine et 2,00 parties on poids d'hydroxyde de sodium solide, et on chauffe-la solution à 120 C pendant 2 heures. On soumet le mélange réactionnel au même traitement d'isolement que dans l'exemple 1 et on obtient 1,1 partie en poids de 2-(ss-méthoxyéthoxy)adénosine sous forme de lamelles fondant à 179 C. EXEMPLE 5 On fait réagir 4,5 parties en poids de 2-chloroadénosine, 40 parties en volume de monobutyl éther d'éthylène glycol et 1,0 partie en poids de sodium métallique dans les mêmes conditions que celles décrites dans l'exemples 1. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à 20 C, on ajoute k celui-ci 200 parties en, volume de diéthyl éther pour obtenir un précipité. On dissout le précipité séparé par filtration dans 1000 parties en volume de méthanol à 20 %. Après avoir ajusté le pH de la solution à 7,0 avec de l'acide chlorhydrique 1N, on la fait passer sur une colonne de charbon actif (45 parties on poids). On lave la colonne avec 2000 parties en volume d'eau et on l'élue avec un mélange pyridine t éthanol t solution aqueuse concentre d'ammoniac t eau (50 t 50 s 1 s 49 en volume). On concentre l'éluat jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans 20 parties on volume de méthanol, puis on ajoute 200 parties on volume de diéthyl éther. On sépare le précipité résultant par filtration et on obtient 3,5 parties on poids de 2-(ss-n-butoxyéthoxy)adénosine sous forme de poudre blanche. Spectre d'absorption UV m (#) : 273 (11,9 x 10 ), 248 (8,2 x 10 ); m/u (e) s 266 (12,2 x 10 ); Analyse élémentaire t Calculé pour C16H25N506 C 50,12 %; H 6,57 %; N 18,27 % Trouvé s C 49,80 % ; H 6,56 % ; N 18,05 % EXEMPLE 6 Dans un mélange de 30 parties en volume de phénol et 30 parties on volume de dioxane, on dissout 1t0 partie on poids de sodium métallique, puis on ajoute 4,53 parties en poids de 2~ chloroadénosine. On agite le mélange à 120 C pendant 8 heures. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à 20 C, on le verse dans 600 parties en volume de diéthyl éther. On sépare le précipité résultant par iiltration et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice dans les mSmes conditions que celles indiquées dans l'exemple 1. On obtient 2,95 parties en poids de 2-phénoxyadénosine sous forme de poudre blanche. Spectre d'absorption W m/u (#) s 266 (14S3 x 103) Analyse élémentaire t Calculé pour C16H17N5O5#1/2 CH3OH#1/2 H2O C 51,56 %; H 5,24 %; N 18,22 % Trouvé : C 51,94 %; H 4,99 %; N 17,90 % EXEMPLE 7 On dissout 3,0 parties en poids d'hydroxyde de sodium solide dans 300 parties en poids d'éthanol en chauffant, puis on ajoute 4,5 parties en poids de 2-chloroadénosine. On fait bouillir le mélange pendant 3 heures, puis on le concentre jusqu'à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans 20 parties en volume d'eau et on ajuste le pH de la solution b 7,0 avec de l'acide acétique.On sépare le précipité résultant par filtration et on concentre le filtrat jusqu'à siccité sous pression réduite. On filtre la solution du résidu dans 100 parties en volume de méthanol et on fait passer le filtrat résultant k travers une colonne garnie avec 30 parties en poids de gel de silice. On élue la colonne avec 2000 parties en volume d'un mélange méthanol t chloroforme (1 : 9 en volume). On rejette les 500 premières parties en volumes on réunit toutes les fractions suivantes et on les concentre jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans 20 parties en volume de méthanol, puis on ajoute 100 parties en volume de diéthyl éther. On obtient 3,0 parties en poids de 2-éthoxyadénosine sous forme de poudre blanche. Spectre d'absorption W 275, 249 m/u ; : 268,253 (palier) m/u Analyse élémentaire Calculé pour C12H17N5O5#1/2 H20 C 45,00 %; H 5,66 %; N 21,87 % Trouvé : C 45,07 %; H 5,26 %; N 21,84 % EXEMPLE 8 On agite b 120 C pendant 10 heures un mélange de 4,5 parties on poids de 2-chloroadénosine, 100 parties on volume de n-propanol et 4,0 parties on poids d'hydroxyde de sodium solide.On soumet le mélange réactionnel au même procédé d'isolement que celui décrit dans l'exemple 7 pour obtenir la 2-n-propoxyadénosine sous forme de poudre blanchet Spectre d'absorption UV t 275, 249 m/u 3 s 268, 253 (palier) m/u Analyse élémentaire Calculé pour C13H19N5O5#1/2 H20 C 46,69 %; H 6,03 %; N 20,95 % Trouvé :C 46,80 %; H 5,53 %; N 20,85 % EXEMPLE 9 On chauffe à 1000C pendant 2 heures un mélange de 1 partie on poids de 2-chloroadénosine, 100 parties en volume de n-butanol, 5,0 parties on poids d'hydroxyde de sodium et 0,5 partie en volume dteau. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à siccité sous pression réduite et on dissout le résidu résultant dans 10 parties en volume d'eau. On ajuste le pH de la solution à 7,0 avec de l'acide chlorhydrique 1N et on la concentre jusqu'à siccité sous pression réduite. On extrait le résidu avec 150 parties en volume de 2-méthaéthanol en chauffant et on soumet l'extrait k une chromatographie sur colonne de gel de silice comme dans l'exemple 7 pour obtenir 0,4 partie en poids de 2-n-butoxyadénosine sous forme de poudre blanche.On recristallise ce produit dans l'eau et on obtient 0,3 partie en poids d'aiguilles incolores fondant à 155 C. Analyse élémentaire Calculé pour C14H21N5O5 C 49,55 % ; H 6,24 % ; N 20,64 % Trouvé : C 49,36 % ; H 6,06 % ; N 20,84 % On ajoute une solution de 1 partie en poids de la 2-n-butoxyadénosine ainsi obtenue dans 20 parties en volume de méthanol k 3,5 parties en volume d'acide chlorhydrique 1N et on obtient 0,9 partie en poids de chlorhydrate de 2-n-butoxyadénosine sous forme de poudre blanche. EXEMPLE 10 On chauffe à 90 C pendant I heure un mélange de 1t0 partie en poids de 2-chloroadénosine, 100 parties en volume de n-butanol et 4,5 parties en poids d'hydroxyde de potassium. On soumet le mélange réactionnel au même procédé d'isolement que celui décrit dans l'exemple 9 pour obtenir 0,3 partie en poids de 2-n-butoxyadénosine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 155 C. EXEMPLE 11 On chauffe à 100 C pendant 2 heures un mélange de 1,0 partie on poids de 2-bromoadénosine. 100 parties en volume d'alcool amyliques 4 parties en poids d'hydroxyde de calcium et 0,5 partie on volume d'eau. On soumet le mélange réactionnel au même procédé d'isolement que celui décrit dans l'exemple 9 pour obtenir 0,15 partie en poids de 2-n-pentyloxyadénosine sous forme de poudre blanche. Spectre d'absorption W s 275,249 m/u ; t 268, 253 (palier) m/u Analyse élémentaire Calculé pour C15H23N505 C 50,98 % ; H 6,56 % ; N 19,82 % Trouvé : C50,69 % ; H 6,66 % ; N 19,91 % EXEMPLE 12 On dissout 1,0 partie en poids de sodium métallique dans un mélange de 30 parties en volume d'alcool allylique et 50 parties en volume de dioxane, puis on ajoute 5,0 parties en poids de 2chloroadénosine. On fait bouillir la solution résultante pendant 4 heures. On soumet le mélange réactionnel au mme procédé d'iso- lement que celui décrit dans l'exemple 7 pour obtenir 0,8 partie on poids de 2-allyloxyadénosine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 193 C. Analyse élémentaire Calculé pour C13H17N5O5 C 48,29 % ; H 5,30 % ; N 21,66 % Trouvé 2 C 48,41 % g H 5,48 5' ; N 21,73 % EXEMPLE 13 En procédant de la même façon que dans les exemples précédents, on obtient les composés indiqués dans le tableau 3 qui sont des composés nouveaux et utiles correspondant k la formule I. TABLEAU 3 Composé Analyse élémentaire Point de Formule Calculé Trouvé fusion, molécu- % % spectre laire d'absorption UV 2-(ss-éthoxyéthoxy)- C14H21N5O6# C 46,15 C 46,02 #max HCl 0,1 N: adénosine 1/2H2O H 6,09 H 6,07 273,248 m N 19,23 N 19,05 #max H2O: 266,250 (palier)m #max NaOH 0,1 N: 266,250 (palier)m/u 2-(ss-phénoxyéthoxy)- C18H21N5O6# C 53,00 C 53,17 #max C2H5OH : 269m adénosine 1/4H2O H 5,31 H 5,18 (# 13,8 x 10 ) N 17,17 N 16,97 #min C2H5OH : 234 m 2-(ss-hydroxyéthoxy)- C12H17N5O6# C 38,71 C 38,86 #max HCl 0,1 N adénosine 1/2H2O H 5,94 H 5,64 274 (12,0 x 10 ) N 18,81 N 19,15 248 (8,4 x 10 ) #max H2O m (#): 266 (12,2 x 10 ) #max NaOH 0,1 N 267 (12,4 x 10 ) 2-(m-méthylphénoxy)- C17H19N5O5 C 52,17 C 52,34 Point de adenosine H2O H 5,41 H 5,05 fussion: : N 17,90 N 17,97 131 -132 C 2-(p-méthoxyphénoxy)- C17H19N5O6# C 51,25 C 51,58 Point de adénosine 1/2H2O H 5,05 H 4,84 fussion: N 17,58 N 17,26 155 -157 C #maxMeOH m (#): 252 (palier) 267 (15,3 x 10 ) 277 (palier) 2-(o-chlorophénoxy)- C16H16N5O5Cl. C 46,66 C 46,53 Point de adénosine H2O H 4,40 H 4,42 fusion: N 17,00 N 16,61 148-150 C 2-(ss-n-heptyloxy- C19H32N5O6 C 53,51 C 53,90 #maxHCl 0,1: éthoxy)adénosine H 7,56 H 7,28 273,247 m N 16,42 N 16,71 #maxH2O: 266 m #maxNaOH 0,1N : 266 m 2-(#-hydroxy-n- C16H25N5O6 C 50,12 C 49,77 #maxHCl 0,1N: butoxy)adénosine H 6,57 H 6,50 247,274 m N 18,27 N 18,58 #maxH2O: 267 m #maxNaOH 0,1N : 266 m 2-(#-hydroxy-n- C14H21N5O6 C 47,32 C 47,65 #maxHCl 0,1N: hexyloxy)adénosine H 5,96 H 6,03 273,246 m N 19,71 N 19,45 #maxH2O: 266 m #maxNaOH 0,1N: 267 m 2-éthoxyadénosine C12H17N5O5. C 45,00 C 45,07 #max HCl 0,1N: H2O H 5,66 H 5,26 275,249 m N 21,87 N 21,84 #maxH2O: 268,253 (palier)m 2-isopropoxyadénosine C13H19N5O5. C 46,69 C 46,92 #maxHCl 0,1 N: H2O H 6,03 H 5,67 273,248 m N 20,95 N 20,73 NaOH 0,1N : max 267 m 2-n-hexyloxyadénosine C16H25N5O5 C 52,30 C 52,71 #max HCl 0,1N: H 6,86 H 6,54 273,248 m N 19,06 N 18,83 #maxNaOH 0,1 N: 266 m 2-crotyloxyadénosine C14H19N5O5 C 49,84 C 50,34 Spectre RMN H 5,68 H 5,79 (d6-DMSO) :: N 20,76 N 20,16 1,7 (3H, singu-3 let, méthyle), 4,7 (3H, multi plet, H2, -CH2-), 5,8 (3H, multiplet, H1', -CH=CH-) EXEMPLE 14 Quelques exemples de formulations pratiques dans lesquelles les composés de l'invention sont utilisés comme agents de dilatation des coronaires et/ou agents hypotenseurs sont indiqués ci-dessous. A. Comprimé (1) 2-n-butoxyadénosine 20 mg (2) lactose 35 mg (3) amidon de mars 150 mg (4) cellulose microcristalline 30 mg (5) stéarate de magnésium 5 mg 240 mg par comprimé (1), (2), (3), les 2/3 de la quantité de (4) et la moitié de la quantité de (5) sont mélangés intimementt puis le mélange est granulé, On ajoute le 1/3 restant de (4) et la moitié restante de (5) aux granules et on met ces derniers sous forme de comprimés. Les comprimés ainsi préparés peuvent ensuite être enrobés à l'aide d'un agent de revêtement approprié, par exemple le sucre. B. Capsule (1) 2-phénoxyadénosine 20 mg (2) lactose 102 mg (3) cellulose microcristalline 70 mg (4) stéarate de magnésium 8 mg 200 mg par capsule (1), (2), (3) et la moitié de la quantité de (4) sont mélangés intimement, puis le mélange est granulé. On ajoute la moitié restante de (4) aux granules et on introduit le tout dans une capsule de gélatine. C. Injection (1) 2-(ss-méthoxyéthoxy)adénosine 10 mg (2) inositol 100 mg (3) alcool benzylique 20 mg Tous les ingrédients sont dissous dans liteau pour obtenir 2t0 ml de solution de pH 7,5 servant d'injection. REVENDICATIONS 1. Dérivé d'adénosine de formule dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur ne contenant pas moins de 2 atomes de carbone, un groupe polyméthylène oo-substitu de formule RtO(CH2)n - où Rt est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phényle et n est un nombre entier compris entre 2 et 6, ou bien un groupe phényle qui peut entre substitué par un groupe allyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome dthalogène, et sels pharmaceutiquement acceptables de ce dérivé. .2. Dérivé d'adénosine selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le sel pharmaceutiquement acceptable est un sel d'acide minéral. 3. Dérivé d'adénosine selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le sel d'acide minéral est un chlorhydrate. 4. Dérivé d'adénosine selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe allyle inférieur ne contenant pas moins de 2 atomes de carbone. 3. Dérivé d'adénosine selon la revendication 4, carac taris par le fait que le groupe allcyle inférieur comporte 2 à 6 atomes de carbone. 6. Dérivé d'adénosine selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe polyméthylène -substitué de formule R'O(CH2)n - où R' est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phényle. et n est un nombre entier compris entre 2 et 6. 7. Dérivé d'adénosine selon la revendication 6, caractérisé par le fait que Rt est un groupe alkyle inférieur pouvant comporter jusqu'à 7 atomes de carbone. 8. Dérivé d'adénosine selon la revendication 6, carac térisé parole fait que n est égal 8 2. 9. Dérivé d'adénosine selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe phényle qui peut être substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène. 10. Dérivé d'adénosine selon la revendication 9, caractérisé par le fait que le groupe phényle est substitué par un groupe alkyle inférieur pouvant comporter jusqutà 7 atomes de carbone. 11. Dérivé d'adénosine selon la revendication 9, caractérisé par le fait que le groupe phényle est substitué par un groupe alcoxy inférieur pouvant comporter jusqu'à 7 atomes de carbone. 12. Dérivé d'adénosine selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est la 2-n-propoxyadénosine. 13. Dérivé d'adénosine selon la revendication 1, carac tersé par le fait qutil est la 2-n-butoxyadénosine. 14. Dérivé d'adénosine selon la revendication 1, carac- térisé par le fait qu'il est la 2-n-pentyloxyadénosine. 15. Dérivé d'adénosine selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est la 2-(ss-hydroxyéthoxy)adénosine. 16. Dérivé d'adénosine selon la revendication 1, caractérisé pat le fait qu'il est la 2-(ss-méthoxyéthoxy)adénosine. 17. Dérivé d'adénosine selon la revendication 1, carac- péris par le fait qu'il est la 2-(ss-éthoxyéthoxy)-adénosine. 18. Dérivé d1adénosine selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est la 2-(m-méthylphénoxy)-adénosine. 19. Procédé de préparation d'un dérivé d'adénosine de formule dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur ne comportant pas moins de 2 atomes de carbone, un groupe polyméthylène X-substitué de formule RIO(CH2)n - où R' est un atome d'hydrogéne, un groupe alkyle inférieur ou phényle et n est un nombre entier compris entre 2 et 6, ou bien un groupe phényle qui peut être substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome dthalogène, ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'on fait réagir une 2-halogfnoadénosine avec un composé de formule ROH (II) dans laquelle R a la signification indique précédemment, en présence d'une base. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé par le fait que le sel pharmaceutiquement acceptable est un sel d'acide minéral. 21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que le sel d'acide minéral est un chlorhydrate. 22. Procédé selon la revendication 19, caractérisé par le fait que la base est une base minérale. 23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé par le fait que la base minérale est un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. 24. Procédé selon la revendication 22, caractérisé par le fait que la base minérale est un métal alcalin. 25. Procédé selon la revendication 19, caractérisé par le fait qu'on fait réagir la 2-halogéno-adénosine avec un alcoxyde ou un phénoxyde obtenu à partir du composé de formule II et d'un métal alcalin. 26. Procédé selon la revendication 19, caractérisé par le fait que la 2-halogéno-adénosine est la 2-chloroadénosine ou la 2-bromoadénosine. 27. Procédé selon la revendication 19, caractérisé par le fait que R est un groupe alkyle inférieur ne comportant pas moins de 2 atomes de carbone. 28. Procédé selon la revendication 27, caractérisé par le fait que le groupe alkyle inférieur comporte 2 à 6 atomes de carbone. 29. Procédé selon la revendication 19, caractérisé par le fait que R est un groupe polyméthylène 6-substitué de formule R'O(CH2)n - oú R' est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle intérieur ou phényle et n est un nombre entier compris entre 2 et 6. 30. Procédé selon la revendication 29, caractérisé par le fait que R' est un groupe alkyle inférieur pouvant comporter Jusqu'à 7 atomes de carbone. 31. Procédé selon la revendication 29, caractérisé par le fait que n est égal à 2. 32. Procédé selon la revendication 19, caractérisé par le fait que R est un groupe phényle qui peut être substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome dthalogène. 33. Procédé selon la revendication 32, caractérisé par le fait que le groupe phényle est substitué par un groupe alkyle inférieur pouvant comporter Jusqutà 7 atomes de carbone. 34. Procédé selon la revendication 32, caractérisé par le fait que le groupe phényle est substitué par un groupe alcoxy inférieur pouvant comporter Jusqu'à 7 atomes de carbone. 35. Composition pharmaceutique, caractérisée par le tait quelle comporte comme ingrédient actif au moins un dérivé d'adénosine de formule dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur ne comportant pas moins de 2 atomes de carbone, un groupe polyméthylèneGt-substitué de formule RtO(CH2)n e où R' est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou phényle et n est un nombre entier compris entre 2 et 6, ou bien un groupe phényle qui peut être substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou 'un atome d'halogène, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable. 36. Composition pharmaceutique selon la revendication 35, caractérisée par le fait que le sel pharmaceutiquement acceptable est un sel d'acide minéral. 37. Dérivé d'adénosine selon la revendication 36, caractérisé par le fait que le sel d'acide minéral est un chlorhydrate.