Brevet FR2196794A1 — publié le 19740322

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de thiourée disubstitués en 1,3 et à leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'à un procédé pour leur préparation et à des compositions contenant ces composés de thiourée disubstitués en 1,3 et leurs sels.Plus particulière- ment, elle se rapporte à des composés de thiourée di substitués en 1,3 représentés par la formule suivante dans laquelle un des R et R' représente un groupe pyridyle et l'autre représente un groupe pyridyle, un groupe alkyle inférieur substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy inférieur, hydroxy, alco xy( inférieur)carbonyle, carboxyle, alkylthio, N3-pyridylthiouréidoalkyldithio ou alkyl(inférieur)amino, un groupe amino substitué ou non par un ou plusieurs groupes alkyle inférieur, aryle, aralkyle ou acyle, un groupe morpholino, un groupe pipérazino substitué ou non par un ou plusieurs groupes aralkyle, ou un groupe alkylidène- (inférieur)amino substitué ou non par un ou plusieurs groupes pyridyle sur le groupe alkylidène, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'à un procédé pour leur préparation et des compositions contenant les composés de thiourée disubstitués en 1,3 ou leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Des exemples convenables du substituant défini par R ou R' sont un groupe alkyle inférieur substitué ou non par un ou plusieurs groupes hydroxyle ou carboxyle, un groupe phénylamino, un groupe N-benzyl-N-méthylamino, un groupe N'-benzylpipérazinyle et un groupe 3'-pyridylméthylidéneamino. Des exemples convenables des présents composés de thiourée disubstitués en 1,3 sont : la 1-(2'-pyridyl)-3-(2'hydroxyéthyl)- thiourée, la 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée, la 1-(3'pyridyl)-3-(3'-hydroxypropyl)thiourée, la 1-(3'-pyridyl)-3-(1',1'diméthyl-2'-hydroxyéthyl)thiourée, la 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxypropyl)thiourée, la 1-(3'-pyridyl)-3-(3'-carboxypropyl)thiourée, la 1-(3'-pyridyl)-3-phénylaminothiourée, la 1- (3' -pyridyl ) -3- (N- benzyl-N-méthylamino)thiourée, la 1-(3'-pyridyl)-3-(N'-benzylpipé- radinyl)thiourée, la 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-pyridylméthylidèneamino)thiourée, la l-(3' -pyridyl) -3- (3' -pyridylméthylidèneamino)thiourée, la 1-(4'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée et la 1(4' -pyridyl) - 3-(N-benzyl-N-méthylamino)thiourée, et leurs sels d'addition avec les acides acceptables au point de vue pharmaceutique. Les présents composés de thiourée disubstitués en 1,3 et leurs sels addition avec les acides, acceptables au point de vue pharmaceutique, peuvent être préparés par réaction d'une amine de formule générale R-NH2 [II] dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, ou son sel, avec un isothiocyanate de formule générale R'-NCS [III) où R est tel que défini ci-dessus, ou avec un dithiocarbamate de formule suivante R'-HNCSS-A [III'] où R' est tel que défini ci-dessus et A est un groupe alkyle inférieur. La réaction de l'amine [II] avec l'iscthiocyanate [III] ou le dithiocarbamate [IIIt] peut être réalisée à la température ambiante ou en chauffant, par exemple à une température de reflux d'un solvant, dans un solvant approprié. Comme solvant, on peut employer un solvant inerte qui ntinhibe pas la réaction. Des exemples convenables sont l'éther éthylique, le chloroforme, l'acétone, l'acétonitrile, l'éthanol ou l'eau. A titre de variante, les composés de départ peuvent servir de solvants selon leurs propriétés. Lorsque l'amine [II] est utilisée sous la forme de sel avec un acide minéral ou organique (par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique), la réaction est de préférence réalisée en présence d'une substance basique pour neutraliser le sel, tel qu'une base minérale (par exemple la soude ou le carbonate de sodium) ou, de préférence, une base organique (par exemple la triméthylamine ou la triéthylamine). Selon les genres de composés de départ et les conditions de la réaction et du traitement après la réaction, les composés désirés [I] peuvent être obtenus sous la forme libre ou sous une forme de sel. Le sel peut être transformé en sa forme libre par des procédés classiques, tels que le traitement avec une substance alcaline (par exemple un hydroxyde, un carbonate ou un bicarbonate d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux, par exemple la soude, la potasse, le carbnnate de sodium, le carbonate de potassium ou le bicarbonate de sodium) ouavant une résine échangeuse dotions. D'autre part, le composé de thiourée disubstitué en 1,3 libre peut former son sel d'addition avec des acides acceptables au point de vue pharmaceutique, par réaction avec un acide minéral ou organique (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide acétique, l'acide benzol- que ou l'acide ascorbique). En outre, l'échange mutuel de sel peut être effectué entre un sel d'addition avec un acide du composé [Ij et un autre acide. Les composés de thiourée disubstitués en 1,3 [I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, selon la présente invention, possèdent des activités pharmacologiques supérieures (par exemple une action d'inhibition contre divers genres d'hypoxémies, telles que l'hypoxémie toxique des tissus, lthy- poxémie atmosphérique et l'hypoxémie hypotonique). On sait que l'hypoxémie dans les tissus entrasse une augmentation de l'aptitude à la pénétration des électrolytes, qui provoque des oedèmes et finalement une interruption de la fonction du tissu, et que la tolérance des tissus vis-à-vis de l'hypoxémie est la plus mauvaise spécialement dans les parties cérébrales et dans le coeur.En fait, les blessures latentes des maladies cérébrovasculaires et de l'infarcissement du myocarde sont provoquées ou rendues pires par lthy- poxémie dans les tissus. Les présents composés fonctionnent pour augmenter la tolérance des tissus vis-à-vis de l'hypoxémie. Expérimentalement, les présents composés ont présenté une action d'inhibition vis-à-vis de la diminution de glycogène, de l'augmentation de lactate et de l'abaissement de l'activité de Na+, K±adénosinetriphosphatase (ci-après désignée sous le non de ATPase) qui sont observés dans la partie cérébrale de rats ayant un oedème cérébral expérimental, et ils ont maintenu la teneur en eau dans la partie cérébrale. En outre, les présents composés ont présenté une action d'inhibition vis-à-vis de la diminution de glycogène et des augmentations de pyruvate, de lactate et d'acides gras non estérifiés qui sont observées dans le coeur des rats ayant une crise cardiaque expérimentale. En conséquence, les présents composés sont utiles comme médicaments, spécialement pour la prévention et le traitement de l'hypoxémie et de diverses autres maladies provoquées par l'hypoxémie dans des tissus locaux, telles que les maladies cérébrovasculaires, l'infarcissement du myocarde et l'insuffisance rénale. Les composés de thiourée disubstitués en 1,3 [I] et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés par voie orale ou parentérale (par exemple intraveineuse) par des procédés classiques et avec des supports pharmaceutiques classiques chez les êtres humains. Ils peuvent être utilisés sous la forme de tablettes ou de comprimés, de capsules, de poudres ou sous une forme liquide, telle que des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops pour l'administration orale, et sous une forme de solution dans l'eau qui est, si cela est nécessaire, tamponnée ou rendue isotonique, pour l'administration parentérale. La dose quotidienne des présents composés pour l'administration orale est comprise dans la gamme de 2 à 60 mg par kg de poids corporel, de préférence dans la gamme de 3 à 20 mg par kg de poids corporel, plus particulièrement dans la gamme de 6 à 12 mg par kg de poids corporel. La dose quotidienne des présents composés pour l'injection intraveineuse est dans la gamme de 0,2 à 20 mg par kg de poids corporel, de préférence dans la gamme de 0,5 à 15 mg par kg de poids corporel, de préférence encore dans la gamme de 1 à 4 mg par kg de poids corporel. La préparation des présents composés de thiourée disubstitués en 1,3 et de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables est présentée dans les exemples suivants qui ne sont donnés qu'à titre d'illustration et non pas de limitation. EXEMPLE 1 Préparation de 1(3' -pyridyl) -3- (3' -diméthylaminopropyl )thiourée Dans une solution de 3-diméthylamino-n-propylamine (1,7 g) dans l'éther éthylique (20 ml), on ajoute une solution d'isothiocyanate de 3-pyridyle (2,0 g) dans l'éther éthylique (10 ml), tout en agitant, et, de ce fait, une réaction exothermique se produit. Les cristaux blancs précipités sont rassemblés par filtration, lavés à l'éther éthylique et séchés. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne la 1(3' -pyridyl) -3- (3' -diméthylaminopropyl) - thiourée (2,5 g), dont le point de fusion est 103 - 107 C. Rendement : 71 ,CS. Analyse calculée pour C11H18N4S: C, 55,43 ; H, 7,61 ; N, 23,51 ; S, 13,45 Trouvé : C, 55,46 ; H, 7,72 ; N, 23,20 ; S, 13,37. EXEMPLE 2 Préparation de 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-benzylthioéthyl)thiourée Dans une suspension de chlorhydrate de S-benzylcystéamine (2,1 g) dans le chloroforme (20 ml), on ajoute de la triéthylamine (2 ml), et le mélange est agité pour constituer une solution. On y ajoute, en agitant, une solution d'isothiocyanate de 3-pyridyle (1,2 g) dans le chloroforme (10 ml). Le mélange résultant est mis à réagir pendant 1 heure et puis concentré pour retirer le solvant. Le résidu est mélangé avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée. Les cristaux résiduels sont recristallisés dans l'acétate d'éthyle pour donner la 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-benzylthioéthyl)thiourée (1,7 g) dont le point de fusion est 97 à 99 C. Rendement : 64 %. Analyse calculée pour C15H17N3S2 : C, 59,37 ; H, 5,65 ; N, 13,85 ; S, 21,13 Trouvé : G, 59,38 ; H, 5,57 ; N, 13,55 ; S, 21,10. EXEMPLE 3 Préparation de 1- (3' -pyridyl) -3- (3' -diéthylaminopropyl ) thiourée Dans une solution de dithiocarbamate de S-méthyl-3-pyridyle (0,92 g) dans l'éthanol (20 ml), on ajoute de la 3-diéthylaminopropylamine (1,5 g), et le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures sur un bain-marie. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite. Les cristaux résiduels sont recristallisés dans l'acétate d'éthyle pour donner la l-(3'-pyridyl)-3 (3'-diéthylaminopropyl)thiourée (1,2 g) dont le point de fusion est 114 à 116 C. Rendement : 90 %. Analyse calculée pour C13H22N4S C, 58,61 ; H, 8,32; N, 21,03 ; S, 12,04 Trouvé : C, 58,65 ; H, H, 8,26 ; N, 20,74 ; S, 12,11. EXEMPLE 4 Préparation de 1-(4'-pyridyl)-3-(2'-diéthylaminoéthyl)thiourée : Un mélange d'aminodithiocarbamate de S-méthyl-4-pyridyle (1,4 g), d'éthanol (30 ml) et de 2-diéthylaminoéthylamine (1,7 g) est chauffé au reflux pendant 3 heures, et puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Les cristaux résiduels sont lavés à l'éther éthylique et recristallisés dans l'acétate d'éthyle pour donner la 1-(4'-pyridyl)-3-(2'-diéthylaminoéthyl)thiourée (1,4 g) dont le point de fusion est 95 à 97 C. Rendement : 73 k. Analyse calculée pour C12H20N4S C, 57,11 ; H, 7,99 ; N, 22,20 ; S, 12,70 Trouvé : C, 57,42 ; H, 7,96 ; N, 22,23 ; S, 12,70. EXEMPLE 5 Préparation de chlorhydrate de 1-(2'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)- thiourée Un mélange d'aminodithiocarbamate de S-méthyl-2-pyridyle (2 g), d'éthanol (13 ml) et de 2-aminoéthanol (1 g) est chauffé au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite. Au résidu, on ajoute une solution alcoolique d'acide chlorhydrique et les cristaux précipités sont recristallisés dans un mélange d'eau et d'éthanol pour donner le chlorhydrate de 1-(2'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée (1,5 g) dont le point de fusion est 171 à 173 C (décomposition). Rendement : 59 %. Analyse calculée pour C8HllN3SO.HCl C, 41,11 ; H, 5,17 ; N, 17,98 ; S, 13,72 ; C1, 15,17 Trouvé : C, 41,41 ; H, 5,20 ; N, 18,13 ; S, 13,64 ; Cl > 14,92. EXEMPLE 6 Préparation de 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-éthoxycarbonyléthyl)thiourée : Dans une solution de 3-aminopyridine (1,4 g) dans l'é- ther éthylique (50 ml), on ajoute goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant par de la glace, une solution éthérée de 3-isothiocyanopropionate d'éthyle (2,6 g). On laisse reposer le mélange résultant à la température ambiante toute la nuit. L'éther éthylique est évaporé sous pression réduite et les cristaux résiduels sont recristallisés dans l'acétate d'éthyle pour fournir la 1-(3'- pyridyl)-3-(2'-éthoxycarbonyléthyl)thiourée (2,8 g) dont le-point de fusion est 92 à 94"C. Rendement : 74 . Analyse calculée pour C11H15N302S C, 52,16 ; H, 5,97 ; N, 16,59 ; S, 12,66 Trouvé : C, 52,11 ; H, 5,94 ; N, 16,62 ; S, 12,50. EXEMPLE 7 Préparation de chlorhydrate de 1-(3'-pyridyl)-3-(2t-hydroxyéthyl)- thiourée Un mélange de dithiocarbamate de S-méthyl-3'-pyridyle (8 g), de 2-aminoéthanol (3,5 g) et d'éthanol (100 ml) est chauffé au reflux pendant 2 heures. Après évaporation de l'éthanol, les cristaux précipités sont lavés à l'éther éthylique et puis dissous dans le méthanol. Dans la solution, on ajoute une solution méthanolique d'acide chlorhydrique, et les cristaux précipités sont rassemblés par filtration et recristallisés dans le méthanol dilué pour donner le chlorhydrate de 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée (8,5 g) dont le point de fusion est 176 à 178 C (décomposition). Rendement : 83,7 P. Analyse calculée pour C8H11N30S.HCl C, 41,11 ; H, 5,17 ; N, 17,98 ; S, 13,72 ; C1, 15,17 Trouvé : C, 41,39 ; H, 5,14 ; N, 17,80 ; S, 13,21 ; C1, 15,30. EXEMPLE 8 Préparation de chlorhydrate de I-(3-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyL)- thiourée Dans une solution de 2-aminoéthanol (0,7 g) dans du chloroforme (30 ml), on ajoute de l'isothiocyanate de 3-pyridyle (1,4 g), tout en agitant et en refroidissant. Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 1 heure. Après évaporation du chloroforme, les cristaux précipités sont lavés à l'éther éthy lique et puis dissous dans du méthanol. Dans la solution, on ajoute une solution méthanolique d'acide chlorhydrique et les cristaux précipités sont rassemblés par filtration et recristallisés dans l'éthanol dilué pour donner le chlorhydrate de l-(3'-pyridyl)-3 (2'-hydroxyéthyl)thiourée (1,9 g) dont le point de fusion est 176 à 178"C (décomposition). Rendement : 80 . EXEMPLES 9 A 35 De la même manière qu'on a décrit dans les exemples 1 à 8, on prépare divers composés de thiourée qui sont présentés dans le tableau 1. TABLEAU 1 I \O CO 10\ ? "Ii ? Ln M U tc\ ;t ;t yc; tc\ rn cu t c- Ln Ic a\ V) \O n 0 1 cu o\ o\ c cu q cJ r; Ln 1 u u\ o CU w F U) n 4 wo vo U o o F CU o ox F t U) CU o X P.F. cU UL N 04 CU CU CU CU CU CU CM CU h Formule développée ~I Formule brute C H N S rl d ca lo \o \o co Ln O Cc O M 9 HNCNH-CH CH0H 121-122 C8H11N30S Calculée 48 > 71 5,62 H 16,25 N1 " 22 O 49,10 CO w t W MD \0 s In H H F co co ox H H 3: 4 Ln" tr; \o" O) V\ LI\ Ln Ln O V) m r( v HNC11NH-CH2CH2CH20H.HCî 165-166 C9H13N30S. o 1 ow ) 43,63 1 0 CO 16,96 12,94 14,31 r- rf 03 \o 03 a > 4f S V 61 Trouvé 43,40 5,59 16,78 12,77 14,46 03 CR In In w MD MD s w lI C,H3 C10H15N30S . HCl Calculée 45,88 6 > 16 î6,o5 12,25 13,54 HNC,,NH-C,-CH20H.HCî Trouvé 45,64 6,14 16,03 12,03 14,38 cdk B h s s13 h eS h aS S4 4ss o S U uz uz uzCH I ri a > u u u X u X X X m k I n3 vl P 03 m o vi o o i o o rc o t a, rc\ Z tc\ a I ri Z Ln R In rn il-1 c\ rl -I x c x xri k X O O =i O cO CR rl rl H H H H H H v H t m im YD 0t O m vO A 1: W m m OOO mN :> 8 8 MN VO m m m 8 s N CU SE V To CU V V V CU e v 8 V-V-8 V XOZ V O l= M &verbar; i= m z = V= Q O :n m ::n M x b b b b b b 15 "i | B | 177-178 C10H13N302S Calculée 50,19 5 > 48 17 > 56 13,40 S \0 50,11 5,51 17,21 O N 13,36 .=t n CO n N O F MO O U) r1 O n n w 4 4 t N N a CO tA N 1 1 OJ N r1 H 1 r1 H r1 H r1 16 H O H Calculée O O H S 16,30 I n (U n O v CO N H n CO 0\ a3 rc cO O\ 0 0\ \0 ec Ln o\ Ln \O cO O\ t- Ln 0 Ln* Ft* 3* tc 2 ; ;t* L I t t Co s F S t 4 4 U) Trouvé -i s 7,40 24,86 14,08 ri rl CU n m co \o o\ co ., 0 O t- t- rc\ r\ S D (U N cO cO IS) 1 SX n n In a LA t 4 uz Ln uu uu \Q, ul > \a, rl \Q > rl \a, uu -uu a, ol o o ol u o 00 0 0 0 : > 2 > 2 > 2 > r > 2 > O 2 O D O a O O O > H O H O H O H O H O H O 170 6H8N48 Calculée 42,84 cdk 33,31 19,06 U U U Uh U U OJ 4 0n Trouvé cii U)t 02 CQ 20 wiop: Calculée 58,99 4,95 22,93 13,12 X x,cl x x a, x o u o u m cu 03 ;f NH 117,5 Trouvé 58,86 5,09 22,82 12,95 s 0u H O LA H l H H s MO ts r1 r1 O r1 r1 r1 H H H O H H ~ CU N tC t; Cvl l Xv V t c J x N OJ V N N X m t CC mt H i it X t= X i e t= e i Q 8- X m =: > ; m m M L X I 1~ \ oA L Z 9 e u beZ o Wt Wz w wo CO ~ ri 1 r1 1 r1 N &verbar; W ax n s o n n vo n a n t 165-167 C20H18N40S. Calculée 65,69 5,34 14,83 8,49 oO oO r; r; I 0 0 lc; c; o; o; LC; ri ri rl n R Io o o n - cM u H o o o Mo !ÛN1HNC1,NHNHCOCH 08 Trouvé 65,20 5,62 14,24 8,13 o o F F n n H H k ri r cu cu (U ~ (U (U ~ ~CU CU i -(U CU I V) S; o"" CU CU 4 F- O 0X N es r1 0 c\U3 Calculée 61,74 5,92 20,57 11,77 H2 135 Trouvé 6î,86 In W t n In l O zt \0 OJ N O OJ O Nt) O n xD CU F a) r1 -1 4 -1G o a co S 1 H r1 r1 O O N cru r1 CH3 \0\0 \D\D \0\0 tnln o > a > a, a > a, YD MD r YD w MD 23 w C16H18N40S Calculée uu uu 5,77 17,82 10,20 ol ol ol o o u o o o O 0 0 V HNCNH-NHC0CH Trouvé a V B V 8 V B U U U u U U X rrl Otn r/l O ;f X t In ai 25 V 17H21N5S Calculée 62,36 6 > 46 21,39 V V V V t U) O N U) | (U tT\ t n xD M MO O \D rt O 26 CH3 . 111111 - 9 9 mN o 6,' cu cu H n Zl l Z Z Z x i i :: :t :4 V= e V= uz V= n Z= ut Va uz V= uz 9 H N n t n S a1 N 01 Cal N N N a . 27 198-200 C12H11N5S co 56,01 4,31 27,22 12,46 HN5C,,NH O Trouvé 55,80 4,41 26,96 CO \0 n - -- IPSIBlllsllsi lsslll 1 CU CU \O O (U Ln L -J- pc cO (U OJ \0 N vID O 0.1 r1 n n ::J F t N N N O n 1A U) O \0 1 N N O S wo F F H H rx se n n o o uo n N N cu N S N (U C12H11N5S Calculée - - CU N N 12,46 ;t r( r( O Ln Cy CO CU CU \O cO \O V) \O 0\ O r( rl q t 4 t n uo s F o uo tn wo uo ç l 29 O o1 , r1 n 49,08 s 21,32 16,03 0 0 0 j \o" tr; \o" oo* n Q, a, a, cu a uu \Q) &commat; vO vO YU \(I) YU 13,45 1) t 4) F D 8 O ~I vO - &commat; a HNC,1NHCH2CH2CH2N Trouvé 55,15 7,60 > 13,56 3 1 0 03 07 o o o "0 s ;, B H CH3 v Eq C15H17N3S2 Calculée 59,37 5,65 Ei 21,13 b ;È\HN9,NHCH2CH2sCH2 ao]N ZO : S Z P Zt Zn V Z z; t u rt co t- rr\X 32 CH3 147-148 C14H16N4S Calculée 61,74 5,92 t0 e N HNCSftNHNCH2 Trouvé H CO H 6,08 20,28 11,88 u U U U U U U O c\ \O rc cO tn o o \o ri - cn cu cu cr I I I I I I I co cu cu Ln o Ic\ r( 193-195 C10H13N302S. Calculée 43,56 r1 ~rlr1 r1 HCl Trouvé 43,65 ;S 15,02 12,33 12,80 43 g X ::CN 8 2 w O V e 1t N V r r = 5: tN V V mN :t :t V V V \ R V V V N 04 N \ / N ll 'Z :z: E V \ > / m Z t i t i Z i o=oz V=o] V=oQ C)=X V=u) V=X V= 0: m :t ::C x :r > : M G tt b b b b b F CO 0\ O ri N N N N 1A n n n o o N N 34 107 CO 0^s 4 Ir N HNCftNHCH2CH2SCH2 Trouvé 59,65 N cu cu tA O N N c; t 2 z n SE s F 35 H 181-183 C12H20N45.2HCl Calculée 44,31 6,82 17,22 9,86 21,80 In Çu cU rl- N HNC,,NH-CH2CH2N Trouvé CO CO 0E In MO kO t 1q ~I N 1t W 1 N o 4 t n uz t 4 MD H H MD H o S > d h Z o V Eq V Ei HV N mm Zs zo -1 04 i N V V 0s H H H CH ? V V N N r1 x = x N CU N V V iV X V-X > 4 Zo tZ tz Des composés de thiourée disubstitués en 1,3 et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, préparés selon le mode opératoire précédent, ont été administrés à des animaux expérimentaux de laboratoire, en suivant des modes opératoires établis, et on a trouvé qu'ils présentaient des propriétés pharmacologiques inespérées et souhaitables. Les exemples suivants sont des illustrations de ces déterminations. EXEMPLE 36 a) Effet sur lthypoxémie toxique des tissus A des souris mâles (souche dd), pesant 15 à 22 g, on a administré oralement les présents composés suivant la dose de 100 mg/kg et, après 1 heure, on a administré par voie intrapéritonéale du KCN (10 mg/kg). On a mesuré le temps pour que les animaux meurent. L'augmentation du pourcentage de temps de survie par rapport au temps de survie moyen (140 secondes) du groupe, auquel les présents composés n'ont pas été administrés, est présentée dans le tableau 2 sous forme de taux de prolongement de la vie (1). b) Effet sur l'hypoxémie hypotonique A des souris mâles (souche dd), pesant 15 à 22 g, on a administré par voie orale les présents composés suivant la dose de 100 mg/kg et, après 1 heure, on a emmené les souris dans une pièce fermée, dans laquelle de l'air a été remplacé par de l'azote gazeux contenant 1,5 % d'oxygène, en ventilant l'azote gazeux pendant 2 minutes. En envoyant le mélange gazeux dans la pièce, on a mesuré le temps pour que les animaux meurent. L'augmentation du pourcentage de temps de survie par rapport au temps de survie moyen (8 minutes) du groupe, auquel les présents composés n' ont pas été administrés, est présentée dans le tableau 2 sous forme de taux de prolongement de la vie (2). TABLEAU 2 t Taux de prolongement Composés expérimentaux de la vie (1) (2) 2 HNCNH-CH2CH2CH2N 35 10 O HN,C,NH-CH2CH2SCH2 t 64 | 55 S HNCNH-CH2CH2CH2 L;; 28 CH2CH2CH2 28 ll S C2H5 a HNCNH-CH2CH2 H*HCl 131 68 S a HNCNH-CH2CH20H 251 126 S HN,C,NH CH2CH20H.HC1 189 165 2 HNCNH-CH2CH2CH20H.HC1 115 100 CH t- HNCNH-C-CHZOH.HC1 67 50 i ~ . S CH, CH OH HNCNH-C -CH OH 61 59 ', N CH2OH HiCNH-CH2CH2CH2OCH3.HC1 35 25 2 HNCl4H-CH2CH2CH2CO 127 78 (gy HN,iNH CH2CH2St . 2HC1.H2 > 5 HNCNH H3 61 46 s" CH2CH2N\CH 3 C2H5 S HNCNH-CH2CH2N X 89 40 t r3 CH S HNCNH~NHNH 108 M CH3 " si 6) s t HNCNH-N=CH-e s HNCNH-N=CH 135 114 HNC11NH-CH2CH2OH 242 158 S CH ,CH 3 t HNCNH~CH2CH2CH2N 37 21 S CH 3 HNC11NH-N M 156 58 s CH2 a HN"CNH-CH2CH2CH2COOH.HCl 72 53 s X HN,C,NH-CH2CH2SCH2 t 86 65 s HNCNH-CH2CH2N.2HCI 20 .2HC1 16 2CH2NN S C2H5 EXEMPLE 37 Effet de prolongement du chlorhydrate de l-(3'-pyridyl)- 3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée par le temps léthal induit avec diverses conditions d'hypoxémie Des souris mâles (souche dd) et des rats (souche wister) ont été emmenés dans une pièce fermée qui a été remplie par un mélange gazeux se composant de 1,5 % d'oxygène et de 98,5 % d'azote, ou bien qui a été conditionnée sous une pression atmosphérique réduite (145 mm Hg). D'autre part, on a administré à des souris et à des rats du cyanure de sodium (10 mg/kg, par voie intrapéritonéale). Ces animaux sont morts après quelques minutes dans ces conditions. Le chlorhydrate de 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée a été administré 1 heure avant ces tests d'hypoxémie. Lorsqu'on a administré aux animaux du chlorhydrate de 1 (3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée suivant des doses de 100, 300 mg/kg per os (p.o.), 100 mg/kg par voie sous-cutanée (s.c.) et 30 mg/kg par voie intraveineuse (i.v.), ils ont survécu deux fois plus longtemps (ou davantage) par comparaison avec le temps de survie de chaque groupe de contrôle, auquel le composé expérimental n'a pas été administré. Ces résultats sont présentés dans les tableaux 3 et 4. Dans les tableaux, les données signifient le pourcentage d'augmentation du temps de survie par rapport à celui du controle. TABLEAU 3 Test d'hypoxémie (souris) Dose Composé expérimental Voie Pression Pression (mg/kg) KCN normale réduite (###) (#) (##) 8,0#0,89 4,2#2,10 4,0#0.92 Contrôle (mn) (mn) (mn) Chlorhydrate de 1- p.o. 30 105 35 42 (3'-pyridyl)-3-(2'- 100 165 64 189 hydroxyéthyl)thio- 300 231 132 287 urée s.c. 100 147 128 254 i.v. 30 164 141 185 (a) : 1,5 % d'O2 + 98,5 % de N2 (n) : 145 mm Hg (environ 5 ss d'O2) (###) : KCN 10 mg/kg, voie intrapéritonéale (i.p.) TABLEAU 4 Test d'hypoxémie (rats) Composé expérimental Voie Dose Pression Pression (mg/kg) KCN normale réduite (#) (##) 6,8#1,47 10,4#1,05 2,0#0,11 Contrôle (mn) (mn) (mn) Chlorhydrate de 1- P.o. 30 36 7 45 (3'-pyridyl)-3-(2'- 100 75 116 hydroxyéthyl)thio- 300 153 187 urée s.c. 100 192 132 169 i.v. 30 148 135 174 (#) : 1,5 % d'O2 + 98,5 % de N2 (##) : 145 mm Hg (environ 5 % d'O2) (ni) : KCN 10 mg/kg, voie intrapéritonéale (i.p.) EXEMPLE 38 Effetsdu chlorhydrate de l-(3' -pyridyl)-3-(2' -hydroxy- éthyl)thiourée sur les changements de phosphorylase cérébrale, de Na+, K±ATPase et d'eau induits par une blessure dite froide Un oedème cérébral a été induit chez des rats par une lésion par congélation (glace sèche) réalisée sur la dure-mère exposee de l'hémisphère unilatéral. L'oedème a été mesuré par l'augmentation de la teneur en eau de la matière grise et de la matière blanche, l'augmentation de l'activité de phosphorylase et la dimi nution d'activité de Na+, K±ATPase du cerveau blessé. Le chlorhydrate de 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée a été administré 1 heure avant et 24 heures après, et les animaux ont été tués par décapitation 48 heures après le traitement de la lésion. Le chlorhydrate de 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)- thiourée avait un effet de protection sur l'augmentation de la teneur en eau et de l'activité de phosphorylase et sur la diminution de l'activité de la Na+, K±ATPase suivant la dose de 300 mg/kg per os. Les résultats sont présentés dans le tableau 5. TABLEAU 5 (**) Dose Nombre Phosphorylase ATPase H2O (%) Composé (mg/kg, de ( mo expérime@tal p.o.) rats A/Tx100 les de Matière Matière Active (#) Pi/g/h) grise blanche Normal - 10 0,205# 64,1#3,8 1,297# 80.9 79,6 0,005 0,062 Contrôle - 10 0,253# 79,6#2,5 0,978# 82,6 80,1 0,007 0.035 Chlorhydra- 100 5 0,242t 68,5#2,5 1.180# 81,5 80,3 te de l-(Y- 0,019 0,094 pyridyl)-3- (2'-hydro- 300 5 0,220# 66,4#2,7 1,226# 79,7 79,5 xyéthyl)- 0,057 0,080 thiourée (#) A/T:phosphorylase active/phosphorylase totale (n) Pi: phosphore minéral EXEMPLE 39 Effet du chlorhydrate de 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée sur les changements du métabolisme cérébral d'hydrate de carbone et de lactate, sur les changements de Na+, K±ATPase et sur les changements d'eau induits avec du sulfate de triéthylétain. Un oedème cérébral a été induit chez des rats par du sulfate de triéthylétain (5,0 mg/kg, voie intrapéritonéale), l'oedème étant réalisé dans tout le cerveau. L'oedème a été mesuré par l'augmentation de la teneur en eau, du lactate, de l'activité de phosphorylase et par la diminution du glycogène et de l'activité de Na+, K±ATPase de tout le cerveau. Le chlorhydrate de 1(3' -pyridyl) -3- (2' -hydroxyéthyl) - thiourée a été administré une heure avant et 24 et 48 heures après le traitement de la lésion et les animaux ont été tués par décapitation 72 heures après le traitement de la lésion. Lorsque le chlorhydrate de 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée a été administré oralement suivant des doses de 100 et 300 mg/kg, ceci s'est opposé à l'augmentation de niveau de la tate et à la diminution de niveau de glycogène et de l'activité de Na +, K+ -ATPase du cerveau blessé. Les résultats sont présentés dans le tableau 6. TABLEAU 6 Phosphorylase ATPase Dose Gycogène Lactate (unités/g) (@ moles H2O (%) Composé expérimental (mg/kg, de p.o.) (mg/g) (pg/g) A/Tx100 Pi/g/h) Matière Matière Aative (#) (##) grise blanche Normal - 1,39#0,14 49,3#2,8 0,170#0,009 63,2#2,2 1,296#0,058 79,6 77,8 Contrôle - 0,96#0,11 74,8#6,3 0,204#0,013 74,9#4,0 1,138#0,073 82,7 79,3 Chlorhydrate de 1- 30 1,03#0,12 72,5#5,2 0,197#0,013 73,3#3,2 1,146#0,062 81,6 79,5 (3'-pyridyl)-3-(2'hydroxyéthyl)thio- 100 1,17#0,09 65,5#3,8 0,192#0.007 71,5#5,3 1,193#0.077 80,2 78,3 urée 300 1,27#0,11 61,0#4,2 0,187#0,010 67,8#2,6 1,246#0,051 79,4 77,8 (#)A/T : phosphorylase active/phosphorylase totale (##)Pi : Phosphore minéral EXEMPLE 40 Effet du chlorhydrate de 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthylthiourée sur l'hydrate de carbonate, le lactate et la graisse du coeur sous l'influence dlisoprotérénol dans une condition d'anoxie Des rats mâles de souche wister ont servi d'animaux expérimentaux.De l'isoprotérénol, à une dose de 3,0 p/kgJ a été injecté par voie intraveineuse aux animaux et, 5 minutes plus tard, le rat a été emmené dans une pièce fermée qui a été remplie par un mélange gazeux se composant de 5 X d'oxygène et de 95 X d'azote. Après que les rats ont été maintenus dans la chambre à gaz ment non née ci-dessus pendant 5 minutes, tous les rats ont été tués par dislocation cervicale. L'état anoxie du coeur a été mesuré par l'hydrate de carbone du coeur (glycogène, pyruvate), le lactate du coeur et la graisse du coeur [acide gras non estérifié (ci-après désigné sous le nom de NEFA), triglycéride (ci-après désigné sous le nom de TG)]. Dans les rats traités à l'isoprotérénol dans unesat d'anoxie, la diminution de la teneur en glycogène du coeur et l'augmentation des niveaux de pyruvate, de lactate et de NEFA ont été contrées par le chlorhydrate de 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée, à la dose de 1,0 mgZkg par voie intraveineuse. Cet effet était important lorsque le chlorhydrate de 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée a été administré 10-30 minutes avant le traitement à l'isoprotérénol. Les résultats sont présentés dans le tableau 7. TAELEAU 7 Temps avant Nombre de Glycogène Pyruvate Lactate NEFA TG Composé expérimental l'isoprorats (mg/g) ( g/g) ( g/g) ( g/g) (mg/g) térénol Normal 10 7,02#0,68 22,1#2,03 86,4#9,3 3,76#0,32 1,72#0,12 Contrôle 10 4,15#0,35 50,5#3,89 161,0#12,4 5,21#0,28 2,51#0,27 Chlorhydrate de 1-(3'- 5 5 5,68#0,45 38,4#2,42 123,2#10,7 4,26#0,35 2,15#0,21 pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée 10 5 6,05#0,51 29,5#3,15 95,1#8,2 4,12#0,29 1,98#0,13 30 5 6,97#0,41 25,2#2,07 92,5#9,7 3,87#0,32 1,87#0,19 60 5 5,92#0,62 39,3#2,76 140,6#12,3 4,58#0,36 2,25#0,18 EXEMPLE 41 Effet du chlorhydrate de 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée sur la distribution de C14-glucose(U) dans le cerveau Le C14-glucose(U) a été administré par voie intraveineuse (1,0 @ C/souris), et tous les animaux ont été tués par décapitation 10 minutes après l'administration du C14-glucose. Le chlorhydrate de 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée a été administré par voie orale, en quantité de 300 mg/kg, avant l'administration du C14-glucose. Le chlorhydrate de 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydro- xyéthyl)thiourée a augmenté la distribution de C14-glucose dans le cerveau lorsqu'on l'a administré pendant 60-120 minutes avant l'administration du C14-glucose. Les résultats sont présentés dans le tableau 8. TABLEAU 8 Temps avant Plasma Composé Cerveau Cerveau/ le C14- (x 103 dpm/ expérimental (x103dpm/g) glucose(mn) ml) Plasma Contrôle - 74,55#4,21 35.20#4,12 2,12#0,17 Chlorhydrate de 30 88,90#12,69 35,22#2,36 2,52#0,59 1-(3'-pyridyl) 3-(2'-hydroxy- 60 93,76#5,33 37,88#3,15 2,48#0,44 éthyl)thiourée 120 96,80#6,80 35,93#0,95 2,69#0,15 EXEMPLE 42 Effet du chlorhydrate de 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée sur l'action hémodynamique dans des chiens anesthésiés Pour étudier le chlorhydrate de 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hy- droxyéthyl)thiourée sur l'action hémodynamique, 5 chiens (de l'un ou l'autre sexe) ont été utilisés sous anesthésie au sel de sodium de pentobarbital (30 mg/kg, par voie intraveineuse), l'écoulement sanguin dans l'artère carotide primitive et ltécoulement sanguin dans l'artère fémorale ont été mesurés par un débitmètre électromagnétique, et la pression systolique du sang dans l'artère fémorale a été enregistrée avec un transducteur de pression. Lorsque le chlorhydrate de 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxy- éthyl)thiourée a été administré par voie intraveineuse suivant des doses de 3 à 30 mg/kg, la pression sanguine a diminué légèrement (8-14 %), l1 écoulement sanguin dans l'artère carotide a augmenté (6-24 %) et, en même temps, l'écoulement sanguin de l'artère fémorale a également augmenté (4-18 %). L'action du chlorhydrate de 1 (3Z-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée vis-à-vis de l'écoulement sanguin de l'artère carotide commune était importante (12-39 ) lorsque le produit a été administré dans l'artère carotide intraprimitive (0,1-L,O mg/kg).Cependant, ces effets du chlorhydrate de l-(3t-pyridyl)-)-(2'-hydroxyéthyl)thiourée étaient relativement faibles par comparaison avec ceux du chlorhydrate de papavérine. EXEMPLE 43 Toxicité aiguë La toxicité aiguë du chlorhydrate de l-(3'-pyridyl)-3 (2'-hydroxyéthyl)thiourée a été déterminée dans des souris mâles de souche dd. La DL50 était supérieure à 2.000 mg/kg par voie orale, à 1.350 mg/kg par voie sous-cutanée et à 640 mg/kg par voie intraveineuse. Pour la dose de DL50 ou davantage, le chlorhydrate de 1-(3'-pyridyl)-)-(2'-hydroxyéthyl)thiourée provoquait des symptomes toxiques mortels aigus de maintien calme et de paralysie. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaetront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Composé de thiourée disubstitué en 1,3, caractérisé en ce qu'il a la formule dans laquelle un des R et R' représente un groupe pyridyle ; et l'autre représente un groupe alkyle inférieur ayant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy inférieur, hydroxy, alcoxy (inférieur)carbonyle, carboxyle, aralkylthio, N3pyridylthiouréidoalkyldithio ou alkyl(inférieur)amino ; un groupe amino substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieur, aryle, aralkyle ou acyle ; un groupe morpholino ; un groupe pipérazino substitué ou non par un ou plusieurs groupes aralkyle ;ou un groupe alkylidène(inférieur)amino substitué. ou non par un ou plusieurs groupes pyridyle sur le groupe alkylidène ; et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composé de thiourée disubstitué en 1,3, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un substituant défini par R ou R' est un membre choisi dans le groupe se composant d'un groupe alkyle inférieur substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ou carboxyle, un groupe phénylamino, un groupe N-benzyl-N-méthylamino, un groupe N'-benzylpipérazinyle et un groupe 3'-pyridylméthylidène- amino. 3 - A titre de produits industriels nouveaux a) la 1-(2'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée et son sel d'addi tion avec les acides, pharmaceutiquement acceptable, b) la 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiourée et son sel d'addi tion avec les acides, pharmaceutiquement acceptable, c) la 1-(3'-pyridyl)-3-(3'-hydroxypropyl)thiourée et son sel d'addi tion avec les acides, pharmaceutiquement acceptable, d) ia l-(3'-pyridyl)-3-(l' ,l?diméthyl2?hydroxythyl)thiourée et son sel d'addition avec les acides, pharmaceutiquement accepta ble, e) la 1-(3'-pyridyl)-3-(2'-hydroxypropyl)thiourée et son sel d'ad- dition avec les acides, pharmaceutiquement acceptable, f) la l-(3'-pyridyl)-3-(3'-carboxypropyl)thiourée et son sel d'ad tition avec les acides, pharmaceutiquement acceptable, g) la l-(3'-pyridyl)-3-phénylaminothiourée et son sel d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptable, h) la l-(3'-pyridyl)-3-(N-benzyl-N-méthylamino)thiourée et son sel d'addition avec les acides,pharmaceutiquement acceptable i) la 1-(3'-pyridyl)-3-(N'-benzylpipéradinyî)thiourée et son sel d'addition avec les acides,pharmaceutiquement acceptable j) la 1-(3-pyridyl)-3-(2'-pyridylméthylidèneamino)thiourée et son sel d'addition avec les acides,pharmaceutiquement acceptable k) la l-(3' -pyridyl) -3- (3' -pyridylméthylidèneamino) thiourée et son sel d'addition avec les acides,pharmaceutiquement acceptable 1) la 1-(4'-pyridyl)-3-(2'-hydroxyéthyl)thiour et son sel d'ad dition avec les acides,pharmaceutiquement acceptable m) la l-(4'-pyridyl)-3-(N-benzyl-N-méthylamino)thiourée et son sel d'addition avec les acides,pharmaceutiquement acceptable 4 - Procédé de préparation de composés de thiourée disubstitués en 1,) ayant la formule telle qu'indiquée dans la revendication 1 et de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une amine ayant la formule suivante R-NH2 où R est tel que défini ci-dessus, ou son sel, avec un isothiocyanate ayant la formule suivante R'-NCS où R1 est tel que défini ci-dessus, ou avec un dithiocarbamate ayant la formule suivante R' -HNCSS-A où R' est tel que défini ci-dessus et A est un groupe aîkyle inférieur. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'amine de départ est utilisée sous la forme d'un sel avec un acide minéral ou organique et la réaction est réalisée en présence d'une substance basique. 6 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, comme ingrédient actif essentiel, un composé de thiourée disubstitué en 1,3 ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, selon la revendication 1, mélangé avec un support pharmaceutiquement acceptable.