Brevet FR2197603A1 — publié le 19740329

La présente invention concerne de nouveaux composés de l'acide propionique qui sont utiles comme agents pharmaceutique et des procédés pour leur production. Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux composés de l'acide 2-[p-(cycloalcoyl)-phénoxy]-2-méthyl-propionique qui pré sentent la formule et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R1 représente un groupe 1,3-diméthyl-cyclopentyle, 1,2-diméthyl- cyclohexyle, 1,3-diméthyl-cyclohexyle, ou 1,2,3-triméthyl- cyclohexyle. Conformément à la présente invention, on produit des composés qui présentent la formule I ci-dessus et leurs sels, par réaction d'un ester d'acide 2-Lp-(cycloalcoyl)-phénoxyj-2- méthyl-propionique qui présente la formule II CH R1 0-C--C00-alcoyle I CH3 II inférieur avec un agent d'hydrolyse, dans laquelle R1 a la mQme signification que ci-dessus.Des exemples d'agents d'hydrolyse qu'on peut utiliser sont l'eau, des solutions aqueuses de bases, comme les hydroxydes de métaux alcalins, des hydroxydes de métaux alcalino-terreux, des carbonates de métaux alcalins, des alcoolates de métaux alcalins, et des hydroxydes de trialcoylammonium, des solutions aqueuses des acides minéraux comte l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, et des acides organiques forts comme l'acide benzène-sulfonique et des résines acides échangeuses d'ions. Un agent d'hydrolyse préféré est une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin. On conduit normalement la réaction en présence d'un solvant miscible à l'eau qui est présent dans le mélange réactionnel en plus du composant aqueux d'agent d'hydrolyse.Des solvants appropriés comprennent des alcanols inférieurs, l'acétone, le dioxane, le tétrahydrofurane, l'éthylène glycol, le propylène glycol, un éther d'alcoyle inférieur et d'éthylène glycol et un éther d'alcoyle inférieur et de diéthylène glycol. Un solvant préféré, utilisable avec l'agent d'hydrolyse préféré d'hydroxyde de métal alcalin est le méthanol. On utilise au moins la quantité calculée ét de préférence un grand excès de l'agent d'hydrolyse. La durée et la température de la réaction ne sont pas rigoureuses et peuvent varier. Il est habituel de conduire l'hydrolyse à température comprise entre O et 1200C ou à la température du reflux, pendant une durée de 30 minutes à 24 heures. Avec l'agent d'hydrolyse préféré d'hydroxyde de métal alcalin, on conduit au mieux la réaction à la température du reflux pendant une durée de 1 à 2 heures. On peut isoler le produit de l'hydrolyse soit comme acide carboxylique libre, soit comme sel par réglage approprié du p11 du mélange réactionnel. Les composés esters qui présentent la formule II cidessus, que l'on utilise comme matières de départ dans le procédé précédent, se préparent par réaction d'un composé de p cycloalcoyl-phénol de formule III ou l'un de ses sels avec un ester alcoylique inférieur d'acide a-bromo- ou d'acide cx;-chloro-isobutyrique, cet ester présentant la formule IV 011 j3 X-O--C-aIc oyle inférieur 3 IV en présence d'une base forte, comme un alcoolate de métal alcalin, dans un solvant dtalcanol inférieur, avec R1 tel que défini ci-dessus et X qui représente un atome de chlore ou de brome. Les composés de p-cycloalcoyl-phénol présentant la formule III ci-dessus se préparent de diverses façons différentes. Par exemple, on peut préparer le p-(1,2-diméthyl-cyclohesyl)-phénol par réaction de 1,2-diméthyl-cyclohexanol ou de 2,3-dixéthyl- cyclohexanol, ou de 3,4-diméthyl-cyclohexanol avec le phénol en présence d'un acide fort comme l'acide ortho-phosphorique. Ces procédés de préparation des matières premières requises et intermédiaires, sont décrits en plus amples détails ci-après. De iSie conformément à la présente invention, on produit des composés de l'acide 2-p-(cycloalcoyl)-phénoxy-2 méthyl-propionique et leurs sels présentant la formule I précédente, par réaction de p-cycloalcoyl-phénol présentant la formule III ci-dessus, c'est-à-dire ou l'un de ses sels de métaux alcalins avec du chloroforme et de l'acétone, en présence d'une base forte ou avec du chloro- butanol, c'est-à-dire le composé présentant la formule Y également en présence d'une base forte, dans laquelle formule R1 a la même signification que ci-dessus.Les bases fortes qu'on peut utiliser comprennent des hydroxydes des métaux alcalins, comme l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium et des alcoolates de métaux alcalins, comme l'éthylate de sodium et le t.-butylate de potassium. On conduit au mieux la réaction par addition d'une solution de chloroforme dans l'acétone à un mélange de p-cycloalcoyl-phénol et une base forte dans l'acétone, et on laisse la réaction résultante se poursuivre jusqu'à achèvement. Lorsqu'on conduit la réaction de cette façon, il n'est pas nécessaire ni désirable d'avoir un solvant supplémentaire. On peut toutefois utiliser d'autres solvants. Ceux-ci comprennent des alcanols inférieurs et des mélanges aqueux des éthers miscibles à l'eau comme le dioxane et le tétrahydrofurane.Lorsqu'on utilise le chlorobutanol comme l'un des réactifs à la place du chloroforme et de l'acétone, on peut utiliser l'un quelconque des solvants cités précédemment. La durée de la réaction varie en fonction de la température appliquée, qui peut varier entre 25 et 1300C. Bien que l'on puisse conduire la réaction à la température ambiante pendant une durée allant jusqu'à 24 heures, on parvient aux meilleurs résultats par chauffage du mélange réactionnel à la température du reflux pendant une durée de 1 à 5 heures. On peut utiliser des quantités équivalentes des réactifs, on obtient les résultats optimaux cependant, en utilisant un excès modéré soit de chloroforme, et d'acétone, soit de chlorobutanol. On peut isoler le produit de la réaction, soit comme acide carboxylique libre, soit comme sel en réglant le p11 du mélange réactionnel de façon appropriée. Les composés d'acide carboxylique libre selon la présente invention forment avec une variété de bases organiques et minérales des carboxylates comme sels. Des sels pharmaceutiquement acceptables se forment avec des bases comme l'hydro- xyde de sodium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de so- dium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'auo- niaque et diverses amines. On transforme les sels en acides carboxyliques par traitement avec un acide. Les acides carboxyliques et leurs sels diffèrent quant à certaines propriétés physiques, comme la solubilité dans des solvants polaires, mais ils sont en gnéral autrement équivalents pour les buts de la présente invention. Les composés selon la présente invention sont des composés chimiques nouveaux précieux comme agents pharmaceutiques qui diminuent la teneur du plasma en triglycérides. On peut démontrer l'efficacité des composés selon la présente invention, en ce qui intéresse la diminution des triglycérides dans le plasma et le démontrer quantitativement dans un test type. belon cet essai, on utilise des Rats mâles pesant de 200 à 250 g. Au cours de ltexpérience, les animaux reçoivent une diète normale en boulettes et de l'eau ad libitum. Chaque animal reçoit dans un groupe de traitement, une dose orale quotidienne du composé sous expérience pendant 7 jours.On conserve également un groupe témoin non traité, pendant la même période. À la fin de la période de 7 jours, on pèse les animaux et on les sacrifie, et on détermine les triglycérides dans le plasma d'après des échantillons de sang prélevés dans la veine cave. Les procédés appliqués sont décrits dans le "Journal of Laboratory and Clinical Medicine", Volume 50, page 152 et pages 318, 1957. Le composé sous expérience est considéré comme présentant un effet secondaire si le poids des animaux soutraitement dans le groupe est nettement inférieur à celui des animaux du groupe témoin. Une dose donnée d'un composé sous expérience est considérée comme active, si elle abaisse les triglycérides du plasma de 30 % ou plus. Les résultats obtenus avec les composés selon la présente invention dans le test décrit ci-dessus, sont résumés dans le Tableau I ci-après. Aucun des composés ne conduit à une perte importante de poids chez les animaux traités. TABLEAU I Diminution des triglycérides dans le plasma Composé Dose, mg/kg Diminution, % Acide 2-[p-(1,2-diméthylcyclo- 25 64 hexyl)-phenoxy]-2-méthyl- 7,5 58 propionique 3 41 1,5 29 0,75 36 Acide 2-l;-(1,3-diméthylcyclo- 7,5 58 hexyl)-phenoxy]-2-méthyl- 1,5 38 propionique 0,75 24 Acide 2-méthyl-2-L- (1,2,3- 7,5 65 triméthylcyclohexy)phénoxy] - 3 60 propionique 1,5 41 0,75 19 Acide 2-LE-(1 ,s-diméthylcyclo- 25 70 pentyl)-phénoxy]-2-méthyl 7,5 58 propionique 3 60 1,5 35 0,75 25 On administre de préférence les composés selon la présente invention par voie orale.Un composé selon la présente invention, particulièrement préféré, en raison de ce qu'il produit une diminution importante des taux de triglycérides dans le plasma pour des niveaux de doses relativement faibles, est l'acide 2-[p-(1,2-diméthyl-cyclohexyl)-phénoxy]- 2-méthyl-propionique. La dose quotidienne de ce composé chez litre humain varie naturellement avec l'effet de diminution du taux de triglycérides dans le plasma ainsi qu'avec le patient particulier. En général cependant, pour le traitement de taux élevés de triglycérides dans le plasma, une dose orale quotidienne de 200 mg environ à 2 g de l'acide 2-p-(1,2- diméthyl-cyclohexyl) -phénoxy3-2-méthyl-propionique est généralement satisfaisante. On peut administrer cette dose, par portions unique ou divisées. La toxicité aiguë de l'acide 2-LP-(1 ,2-diméthyl- cyclohexyl)-phénoxyj-2-méthyl-propionique a été déterminée chez des animaux d'expérience par un test type. Lors de la déterni- nation de la toxicité, on administre le composé soit oralement soit par voie intrapéritonéale comme composant d'une poudre qui, dans tous les cas est en suspension dans de la gomme arabique aqueuse à 10 w. La composition du mélange de poudre est le suivant : ,2-diméthylcyclohexyl)phénoxy3-2-méthyl propionique 97 %, "Cab-O-Sil" (gel de silice purifié), 2 %, "Polysorbate 80" (mélange complexe d'éthers de polyoxyéthylène d'esters mixtes partiels oléiques d'anhydride de sorbite 1 %. Chez la Souris lorsqu'on l'administre oralement, la dose léthale moyenne (DL50) est de 3562,9 t 178,3 mg/kg et par administration intrapéritonéale, la dose léthale moyenne est de 172,3 + 5,1 mg/kg. Chez le Rat, par administration orale, la dose léthale moyenne est de 2707,7 t 100 mg/kg et par administration intrapéritonéale la dose léthale moyenne est de 258,2 t 4,6 mg/kg. Les composés de l'acide 2-Lp-(cycloalcoyl)phénoxy- 2-méthyl-propionique peuvent être conditionnés au poids médici- nal pour l'usage médical sous les formes pharmaceutiques habituelles pour l'administration orale. On préfère comme formes pharmaceutiques des comprimés, des capsules, des dragées, des pilules, des suspensions, des solutions, des élixirs et des sirops. On peut préparer ces formes pharmaceutiques par les procédés couramment utilisés dans l'industrie pharmaceutique en utilisant les diluants pharmaceutiques habituels, véhicules, agents colorants, agents aromatisants, conservateurs et analogues.Les composés d'acide 2-Lp-(cycloalcoyî)-phénoxyj-2 léthyl-propionique peuvent être présents dans ces compositions sous la forme d'acide libre ou sous la forme d'un carboxylate pharmaceutiquement acceptable. La présente invention est illustrée par les exemples suivants EXEMPLE 1 On ajoute successivement à une solution d'éthylate de sodium préparée par dissolution de 2,4 g de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu, 18,6 g de @p-(1,2-diméthyl-cyclohexyl)phénol et 20,5 g d'a-bromo-isobutyrate d'éthyle. On chauffe le mélange résultant au reflux pendant 5 heures et on concentre pour chasser le solvant. On mélange le résidu huileux obtenu avec 150 ml d'eau et on extrait deux fois le mélange aqueux avec de 1' acé- tate d'éthyle. On acidifie le mélange aqueux avec de l'acide chlorhydrique 6 N, on extrait également le mélange acidifié avec de 1'acétate d'éthyle et on combine les trois extraits et on évapore à siccité.Le résidu qui est un mélange de l'ester éthylique de 2-[p-(1,2-diméthyl-cyclohexyl)-phénoxy]-2-méthylpropionique et de l'acide libre correspondant, est mélangé avec une solution de 10,5 g d'hydroxyde de potassium dans 110 ml de méthanol à 50 % aqueux, et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure au ;bain-marie. On concentre ensuite le mélange pour chasser le méthanol et on dilue le concentré avec un volume d'eau équivalant au méthanol éliminé. On lave deux fois le mélange aqueux résultant à l'éther et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. On extrait ensuite trois fois le mélange acidifié avec de l'acétate d'éthyle et on combine les extraits, on sèche et évapore pour donner un résidu d'acide 2-[p-(1,2-dimé- thyl-cyclohexyl)phénoxy]-2-méthyl-propionique, point de fusion 88-890C, suivi de la cristallisation dans le n-hexane. On ob tient le sel de sodium de ce produit acide par traitement d'une solution de 2,9 g de l'acide libre dans 10 ml de méthanol avec 10 ml dthydroxyde de sodium aqueux 1 N et on évapore le mélange résultant à siccité. On prépare comme suit le p-(1,2-diméthyl-cyclohexyl) phénol utilisé comme matière première. On ajoute successivement à 340 ml d'acide orthophosphorique à 85,8 %, 74,5 g de 2,3diméthyl-cyclohexanol et 54,7 g de phénol. On agite le mélange résultant et on chauffe à 105-1100C pendant 2 heures 1/2 puis on verse sur de la glace. On isole le solide qui précipite et on le dissout dans éther et on lave la solution éthérée trois fois à l'eau, on sèche et évapore pour donner un résidu solide, le p-(1,2-diméthylcyclohexyl)-phénol désiré. Point de fusion 137-1380C après la cristallisation dans le n-hexane. EXEMPLE 2 On ajoute successivement à une solution d'éthyle de sodium préparée par dissolution de 1,6 g de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu, 12,2 g de p-(1,3-diméthyl-cyclohexyl)-phénol et 10,2 ml d'a-bromo-isobutyrate d'éthyle. On chauffe au reflux le mélange résultant pendant 5 heures, on concentre pour éliminer le solvant et on mélange le résidu huileux obtenu avec 100 ml d'eau. On extrait deux fois le mélange aqueux avec de l'acétate d'éthyle, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on extrait encore le mélange acidifié avec de l'acétate d'éthyle.On évapore les extraits combinés d'acétate d'éthyle et le résidu, qui est un mélange d'ester éthylique d'acide 2-Lp (1,3-diméthyl-cyclohexyl)-phénoxy]-2-méthyl-propionique et de l'acide libre correspondant, est mélangé avec une solution de 6,6 g d'hydroxyde de potassium dans 70 ml de méthanol aqueux à 50 %. On chauffe le mélange résultant au reflux pendant une heure au bain-marie, on concentre pour éliminer le méthanol-et on dilue le concentré avec un volume d'eau égal au méthanol éliminé. On lave deux fois à l'éther le mélange aqueux, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on extrait trois fois le mélange acidifié avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits combinés et on évapore pour donner un résidu d'acide 2-[p-(1,3-diméthyl-cyclohexyl)phénoxy]-2- méthyl-propionique.Point de fusion 86880 C. On prépare comme suit le p-(1,3-diméthyl-cyclohexyl)phénol utilisé dans le processus précédent comme matière pre mière. On chauffe graduellement à 1100C en un laps de 30 minutes, un mélange constitué par 51,2 g de 3,5-diméthyl-cyclohexanol, 37,6 g de phénol et 234 ml d'acide orthophosphorique à 85,8 /0, et on chauffe pendant 2 heures 1/2 supplémentaires à cette température. On refroidit alors brusquement le mélange réactionnel avec de la glace et on extrait le mélange résultant trois fois avec de liteau, on sèche et on concentre pour donner un résidu huileux de p-(1,3-diméthyl-cyclohexyl)phénol désiré que l'on purifie par distillation.Point d'ébullition 125-130 C/ 250 mm Hg et par cristallisation dans le n-hexane, point de fusion 56-660C. EXEMPLE 3 On ajoute successivement à une solution d'éthylate de sodium préparée par dissolution de 1,0 g de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu, 8 g de p-(1,2,3-triméthyl-cyclohexyl)-phénol et 8,2 g d'a-bromo-isobutyrate d'éthyle. On chauffe au reflux le mélange résultant pendant plusieurs heures, on concentre pour chasser le solvant et on mélange le résidu huileux obtenu avec 100 ml d'eau. On extrait le mélange aqueux convenablement avec de l'acétate d'éthyle, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on extrait à nouveau le mélange acidifié avec de l'acétate d'éthyle.On évapore à siccité les extraits combinés et le résidu qui est un mélange d'ester éthylique de 2 méthyl-2-tpS -triméthyl-cyclohexyl)-phénoxy]-propionique et de l'acide libre correspondant, est mélangé avec une solution de 7,6 g d'hydroxyde de potassium dans 85 ml de méthanol aqueux à 50 %. On chauffe au reflux le mélange résultant pendant une heure au bain-marie, on concentre pour chasser le méthanol et on dilue le concentré avec un volume d'eau équivalent au méthanol éliminé. On lave deux fois le mange aqueux avec de l'éther et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6 N. On extrait ensuite le mélange acidifié convenablement avec de l'acétate d'éthyle et on sèche l'extrait et évapore pour donner un résidu d'acide 2-méthyl-2-[p-(1,2,3-triméthyl-cyclohexyl) pthénoxy]propionique.Point de fusion 91-92 C à la suite de la cristallisation dans de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition et dans le n-hexane. On prépare comme suit le p-(1,2,3-triméthyl-cyclo hexyl)phénol utilisé comme matière première ci-dessus. On secoue un mélange constitué par 100 g de 3,4,5-triméthylphénol, 5 g de rhodium à 10 So sur charbon de bois et 500 ml de méthanol, avec de l'hydrogène à la température ambiante et sous pression initiale 3,5 kg/cm2 jusqu'à ce qu'il n'y ait plus absorption d'hydrogène (28 à 30 heures). On filtre le mélange pour éliminer le catalyseur et on concentre le filtrat à 300C pour donner un résidu huileux de 3,4,5-triméthyl-cyclohexanol qu'on purifie par distillation, point d'ébullition : 84-87 C/10-15 mm Hg. On agite un mélange de 67,2 g de ce produit intermédiaire, 44,5 g g de phénol et 245 ml d'acide orthophosphorique à 85,8 % et on chauffe à 105-110 C pendant 2 à 3 heures, puis on verse sur de la glace. On isole le solide qui précipite et on le dissout dans l'éther. On lave convenablement à l'eau la solution éthérée, on sèche et évapore pour donner un résidu solide de p-(1,2,3-triméthyl-cyclohexyl)phénol désiré. Point de fusion 106-1080C. EXEMPTE 4 On ajoute successivement à une solution d'éthylate de sodium préparée par dissolution de 1,1 g de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu, 9,8 g de p-(1,3-diméthyl-cyclopentyl)phénol et 10 g d'a-bromo-isobutyrate d'éthyle. On chauffe le mélange résultant au reflux pendant plusieurs heures et on concentre pour chasser le solvant. On mélange le résidu huileux obtenu avec 100 ml d'eau et on extrait convenablement le mélange aqueux avec de l'acétate d'éthyle. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique 6 N, on extrait également le mélange aqueux acidifié avec de l'acétate d'éthyle, on combine les extraits et on évapore à siccité. On mélange le résidu qui est un mélange d'ester éthylique d'acide 2-[p-(1,3-diméthyl-cyclopentyl) phénoxy]-2-méthyl propionique et de l'acide libre correspondant avec une solution de 6,6 g d'hydroxyde de potassium dans 70 ml de méthanol aqueux à 50 %, et on chauffe le mélange au reflux pendant une heure au bain-marie. On concentre ensuite le mélange pour chasser le méthanol et on dilue le concentré avec un volume d'eau équivalant au méthanol éliminé.On lave convenablement le mé lange aqueux résultant à l'éther, on acidifie avec l'acide chlorhydrique 6 N et on extrait plusieurs fois le mélange acidifié avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits d'acé- tate d'éthyle combinés et on évapore pour donner un résidu d'acide 2-Lp-(1 ,3-diméthyl-cyclopentyl)phénoxyj -2-méthyl-propio nique, point de fusion 59-610C à la suite d'une cristallisation dans le n-pentane. On ajoute à une solution de 2,8 g du produit d'acide libre ci-dessus dans 15 ml d'acétone, une solution de 1,1 g de diéthanolamine dans 5 ml d'acétone. On réchauffe brièvement le mélange résultant et on le traite avec une quantité suffisante d'éther de pétrole pour amener la précipitation par refroidissement du sel de diéthanolamine d'acide 2-[p-(1,3- diméthyl-cyclopentyl)-phénoxy]-2-méthyl-propionique. On obtient comme suit le p-(1,3-diméthyl-cyclopentyl)phénol utilisé dans le processus précédent comme matière première. On chauffe graduellement à 1100C en un laps de 30 minutes, un mélange constitué par 56 g de 2,5-diméthyl-cyclopentanol, 50 g de phénol, et 300 ml d'acide ortho-phosphorique à 85,8 %, et on chauffe à cette température pendant 2 heures 1/2 supplémentaires. On verse ensuite le mélange sur de la glace et on extrait le mélange aqueux obtenu avec de l'acétate d'éthyle.On lave convenablement l'extrait à l'eau, on sèche et concentre pour donner un résidu huileux de p-(1,3-diméthyl cyclopentyl)phénol désiré, que l'on purifie par distillation, point d'ébullition 880C/O,1 mm Hg; le distillat se solidifie au repos pour donner un solide, point de fusion 72-73 C à la suite d'une recristallisation dans le n-pentane. EtEKPIE 5 On ajoute goutte à goutte à un mélange constitué par 4,0 g de p-(1,2-diméthyl-cyclohexyl)phénol, 2,0 g d'hydroxyde de sodium et 100 ml d'acétone, une solution de 2,9 g de chloroforme dans 20 ml d'acétone alors qu'on chauffe lentement le mélange au reflux. Après l'achèvement de l'addition, on porte le mélange au reflux pendant 2 heures supplémentaires, on refroidit et on filtre. On lave le solide isolé par filtration avec de l'acétone et on le dissout dans l'eau. On acidifie la solution aqueuse à pH 3-4 avec de l'acide chlorhydrique 2 N, et on extrait le mélange acidifié avec de l'éther. On sèche l'extrait éthéré et on concentre pour donner un résidu d'acide 2-Lp-(1,2-diméthyl-cyclohexyl)phénoxy]-2-méthyl-propionique. Point de fusion 88-8qOC à la suite de la cristallisation dans l'éther de pétrole et le n-hexane. Dans le processus précédent, on obtient le même produit si on remplace le chloroforme par 4,0 g de chlorobutanol hémi-hydraté. - REVENDICATIONS 1 - Composés d'acide L-,p-(cycloalcogl)phénoxgj-- méthyl-propionique répondant à la formule et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R1 représente un groupe 1,3-diméthyl-cyclopentyle, 1,2-dimethylcyclohexyle, 1,3-diméthyl-cyclohexyle ou 1,2,3-triméthylcyclohexyle. 2 - L'acide 2-[p-(1,2-diméthyl-cyclohexyl)phénoxy]2-méthyl-propionique. 3 - L'acide 2-[p-(1,3-diméthy-cyclopentyl)phénoxy]- 2-méthyl-propionique. 4 - L'acide 2-[p-(1,3-diméthyl-cyclohexyl)phénoxy]- 2-méthyl-propionique. 5 - L'acide 2-méthyl-2-[p-(1,2,3-triméthyl-cyclo- hexyl)phénoxy]-propionique. O - A titre de médicament nouveau un composé d'acide 2-[p-(cycloalcoyl)phénoxy]-2-méthyl-propionique présentant la formule ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R1 représente un groupe 1,3-diméthyl-cyclopentyle, 1,2diméthyl-cyclohexyle, 1,@-diméthyl-cyclohexyle ou 1,2,3-triméthyl-cyclohexyle.