Brevet FR2146952A1 — publié le 19730309

La présente invention se rapporte à des nouveaux nicotinami des dérivés des phinyl-l pyrazolones. Les composés visés par l'invention sont définis par la formule générale I ci-après dans laquelle R représente un reste alcoyle léger; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; R" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; Z représente une ou deux substitutions facultatives choisies parmi les restes alcoyles légers, les restes trihalogénométhyle, les groupes alcoxy et les halogènes. Les composés visés par l'invention sont particulièrement intéressants, notamment en raison de leurs propriétés antiinflammatoires, antipyrétiques, analgésiques et antirhumatismales. L'invention vise donc aussi 11 emploi des dits composés en thérapeutique humaine ou animale et toutes les formes connues de présentations pharmaceutiques telles que comprimés, dragées, cachets, capsules, gélules, suppositoires, solutés buvables, solutés injectables, lotions, onguents, etc... L'invention vise aussi la fabrication des dits composés suivant un procédé consistant dans l'action d'un halogénure d'acide défini par la formule II suivante dans laquelle Z est comme il a été dit précédemment, X étant un halogène, sur une aminopyrazolone définie par la formule III suivante dans laquelle R, Rl et R" sont comme il a été dit précédemment. L'opération est effectuée préférablement, dans un liquide inerte servant de solvant ou support comme, par exemple, liteau un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un N,Ndialcoylamide, une cétone, ou leurs mélanges et en présence d'un accepteur d'acide tel que, par exemple, une base minérale ou organique tertiaire, le dit accepteur pouvant constituer tout ou une partie du solvant ou support. La réaction peut être effectuée à la température ambiante; on peut aussi opérer à une température différente en vue de ralentir ou accélérer la réaction et augmenter la qualité ou le rendement de l'opération. Quelques exemples de préparation sont do nés ci-dessous à titre purement illustratifs. EXEMPLE 1 [(trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-l pyrazolone-5 Technique A Dans 4 litres de chloroforme on dissout 203 grammes (1 mole) d'amino-4 diméthyl-2,3 phényl-l pyrazolone-5 et 100 grammes (1,25 mole) de pyridine; on ajoute, en une heure environ, 290 grammes (1 mole) de chlorure de (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoyle; on porte au reflux pendant deux heures puis refroi dit et lave avec 250 millilitres diacide chlorhydrique 2 M puis & l'eau distillée, puis avec 500 millilitres d'ammoniaque 3 X puis, enfin deux fois à l'eau distillée; on sèche sur sulfate de calcium; le chloroforme est éliminé sous pression réduite dans tui évaporateur rotatif et le résidu est lavé plusieurs fois au pentane et séché sous vide. Technique B Dans 5 litres de benzène anhydre, on introduit 203 grammes dtamino-4 diméthyl-2,3 phényl-l pyrazolone-5 et 101 grammes (1 mole) de triéthylamine séchée sur soude caustique; on ajoute en une heure environ 290 grammes (1 mole) de chlorure de (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoyle puis porte au reflux pendant 30 minutes; le chlorhydrate de triéthylamine est éliminé par filtration et le benzène est évaporé sous pression réduite; on lave deux fois au pentane et sèche sous vide. Technique C Dans 500 millilitres de soude caustique en solution aqueuse 2 N, on introduit 203 grammes (1 mole) d'amino-4 diméthyl-2,3 phényl-l pyrazolone-5 et ajoute 2 litres d'acétone; on ajoute peu à peu et en agitant, 290 grammes (1 mole) de chlorure de (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoyle et abandonne le mélan ge jusqu'au lendemain; on refroidit alors vers 20C puis essore et lave plusieurs fois à l'eau distillée glacée; og sèche sous vide. EXENPLE 2 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent, notamment, etre obtenus lorsque le chlorure de (trifluorométhyl -3 phénoxy)-2 nicotinoyle est remplacé dans les réactions de l'exemple 1 par un autre chlorure d'acide de formule II. Chlorure d'acide utilisé Composé obtenu Z H :(phénoxy-2 nicotinoylamino)-4 diméthyl-2,3 phényl-l pyrazolone-5 Dichloro-2,4 :[(dichloro-2,4 phénoxy)-2 nicotinoylamino] -4 diméthyl-2,3 phényl-l pyrazolone-5 Diméthyl-3,5 :[(diméthyl-3,5 phénoxy)-2 nicotinoylamino] -4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 Diméthyl-2,3 ::[(diméthyl-2,3 phéonxy)-2 nicotinoylamino] -4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 diméthyl-2,3 phényl-l pyrazolone-5 s EXEMPLE 3 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent, natamment, être obtenus lorsque l'amino-4 diméthyl-2,3 phényl-1-2,3 phényl-1 prazolone-5 est remplacée dans les réactions de l'exemple 1 par une autre aminopyrazolone de formule III. Pyrazolone utilisée Composé obtenu R R' R" Méthyl H H [(trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino] -4 méthyl-2 phényl-1 pyrazolone-5 Méthyl Ethyl H [(trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino] -4 éthyl-3 méthyl-2 phényl-1 pyrazolone-5 Méthyl Propyl H [(trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 méthyl-2 propyl-3 phénl(1 Pyrazolone-5 Méthyl Butyl H [(trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 butyl-3 méthyl-2 phényl-1 pyrazolone-5 Ethyl Ethyl H [(trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 diéthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 éthyl Méthyl H [(trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 s s s nicotinoylamino]-4 éthyl-2 méthyl-3 t s s phényl-l pyrazolone-5 Ethyl Butyl H [(trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 r s s @@@@@@@@@@@@@@@@@@]@ butyl-3 éthyl-2 phényl-1 pyrazolone-5 Méthyl H Méthyl [N-méthyl (trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino] -4 méthyl-2 phényl-1 pyrazolone-5 @@@@@@@@@@@ Méthyl Méthyl Méthyl [N-méthyl (trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino] -4 diméthyl-2 phényl-1 -1 pyrazolone-5 Méthyl Méthyl Méthyl [N-méthyl (trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl -1 pyrazolone-5 Méthyl Méthyl Ethyl [N-éthyl (trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl -1 pyrazolone-5 Méthyl Métyl Butyl [N-butyl (trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl -1 pyazolone-5 Méthyl Ethyl Méthyl [N-méthyl (trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 éthyl-3 méthyl-2 phényl-1 pyrazolone-5 REVENDICATIONS 10. Produits constitués par les composés définis par la formule générale I suivante dans laquelle R représente un reste alcoyle léger; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; R" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; Z représente une ou deux substitutions facultatives choisies parmi les restes alcoyles légers, les restes trihalogénométhyle, les groupes alcoxy et les halogènes. 20. Produit conforme à la première revendication constitué par la [(trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 diméthyl -2,3 phényl-l pyrazolone-5 30. Produits conformes à la première revendication constitués par les composés suivants (phénoxy-2 nicotinoylamino)-4 diméthyl-2,3 phényl-l pyrazolone-5 [(dichloro-2,4 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 [(dimethyl-3,5 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-l pyrazolone-5 [(diméthyl-2,3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-l pyrazolone-5 [(méthoxy-2 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 diméthl-2,3 phényl 1 pyrazolone-5 4 .Produits conformes à la première revendication constitués par les composes suivants [( (trichlorométhyl-3 phénoxy) -2 nicotinoylamino 7 méthyl-2 phényl-l pyrazolone-5 [(trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 éthyl-3 méthyl-2 phényl-1 pyrazolone-5 [(trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 méthyl-2 propyl-3 phényl-1 pyrazolone-5 [(trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 butyl-3 méthyl-2 phényl-l pyrazolone-5 [(trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 diéthyl-2,3 phényl-l pyrazolone-5 [(trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 éthyl-2 méthyl-3 phényl-1 pyrazolone-5 [(trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 butyl-3 éthyl-2 phényl-l pyrazolone-5 [N-méthyl (trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 méthyl-2 phényl-l pyrazolone-5 [N-méthyl (trichrométhyl-3 phéonxy)-2 nicotinoylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 [N-éthyl (trichlorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 [N-butyl (trichlorométhyl-3 phéoxy)-2 nicotinoylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 [N-méthyl (trichlorométhyl-, phénoxy) -2 nicotinoylamino~7-4 éthyl-3 méthyl-2 phényl-l pyrazolone-5 50. Procédé de fabrication consistant dans l'action d'un chlorure d'acide défini par la formule II suivante dans laquelle Z est comme il est dit dans la première revendication, sur une aminopyrazolone definiepar la formule III suivante t dang laquelle R, R1, R" sont comme il est dit dans la première revendication. 60. Procédé conforme à la revendication caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient une base organique ou minérale. 70. Procédé conforme aux revendications 5 et 6 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un liquide inerte servant de solvant ou support. 80. Présentation pharmaceutique contenant au moins un des compo- sés définis dans les revendications 1 à 4. 90. Présentations pharmaceutiques conformes à la revendication 8 constituant des comprimés, dragées, cachets, capsules, gélules, suppositoires, solutés buvables, solutés injectables, lotions ou onguents.