Brevet FR2155858A1 — publié le 19730525

la présente invention, à la réalisation de laquelle a participé le professeur SCHWARTZ Jean-Charles,a pour objet un nouveau médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par la L-méthylhistidine. La I,méthylhistidine ou L-(1-méthyl 4-imidazolyl) p-alanine répond à la formule Elle a déjà été décrite en tant que produit chimique. On en connaît diverses synthèses, et notamment celle de MARTIEN et al J. Org. Chem 33, 10, 3758, (1968). Cette synthèse consiste essentiellement à faire réagir l'hydro chlorure de l'acide &alpha;-amino p-méthylamino propionique avec l'orthoformiate detriéthyle pour obtenir le chlorhydrate de l'acide 3-méthyl4,5-dihydro imidazole 5-carboxylique que l'on estérifie en suite par l'alcool méthylique en présence d'une trace d'acide chlorhydrique, soumet l'ester méthylique de l'acide 1-méthyl 4,5 dihydro imidazole 4-carboxylique obtenu à une deshydrogénation, par le bioxyde de manganèse activé, puis à une hydrogénation par l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium, obtient le 1-méthyl 4-hydroxyméthyl imidazole que l'on peut soumettre à l'action du pentachlorure de phosphore, puis à l'action du chloroéthylmalonate (d'après F.I. PYMAN J. Chem. Soc. 99, 1386(1911) ou encore à celle du chloro acétamidomalonate de sodium (d'après N.F. AIBERTSON et J.J. ARCHER JA.C.S 67, 308, 1945) pour obtenir la AL-méthylhistidine. On obtient ainsi la méthylhistidine sous forme racémique que l'on peut dédou bler par l'acide tartrique, par exemple comme il est indiqué dans "Chemistry of amino acids" J.P. GREENSTEIN et M. WINITZ WILEY (New-York) 1961 3, 1991. la L-méthylhistidine n'avait jamais jusqu'ici été présentée comme médicament. On vient de découvrir que la L-méthylhistidine pouvait être utilisée en thérapeutique humaine, notamment en raison de ses propriétés préventives et curatives à l'égard des troubles causés par des excès d'histamine et l'invention a pour objet l'utilisation de la L-méthylhistidine comme médicament. On sait que l'excès d'histamine dans l'organisme peut conduire à des troubles divers, notamment à des oedèmes, à une augmentation du flot coronarien, à des contractions des muscles lisses, à des hypersécrétions gastriques, salivaires ou intestinales, à des phénomènes allergiques divers. C'est pourquoi depuis de nombreuses années, des médications antihistaminiques ont été recherchées dans le but de pallier ces inconvénients. Il est donc intéressant de disposer d'un nouveau médicament préventif et curatif à l'égard des processus pathologiques impliquant des excès d'histamine dans l'organisme. Ta L'histidine est le précurseur immédiat de l'histamine, l'histamine se forme dans l'organisme par décarboxylation de l'histidine sous l'action de l'enzyme, histidine décarboxylase,qui n'est pas normalement saturée par le taux endogène de son substrat. De nombreux chercheurs se sont efforcés de trouver un inhibiteur spécifique de l'histidine décarboxylase afin de réduire ou d'éviter la formation endogène d'histamine. IElheureusement ces inhibiteurs ne sont pas spécifiques, ils agissent par réaction avec le phosphate de pyridoxal (cofacteur de l'histidine décarboxylase) et inhibent donc les enzymes"pyridoxal dèpendent". Par contre, on vient de découvrir qu'il est possible d'éviter l'excès de formation d'histamine in vivo en substituant à son précurseur naturel la L-histidine, un homologue judicieusement choisi se comportant comme un faux métabolite. On a découvert en outre que la I-méthylhistidine était décarboxylée chez le rat en méthylhistamine dont l'activité biologique est négligeable puisque la méthylhistamine est environ 100 fois moins active que l'histamine dans les processus histaminiques. Donc par le jeu de l'inhibition compétitive et de la substitution, la D-méthyl histidine permet, grace à son métabolite, une diminution significative des effets nocifs de l'histamine endogène. Cette action de la l,méthylhistidine a été établie par les expérimentations ciaprès exposées. A/ Un groupe de 10 rats mâles (200g-250g) est traité par voie intraveineuse, par une dose de 1 g/kg de D-méthylhistidine par rat, à laquelle on ajoute une dose traceuse de 50 pC de I,méthyl- histidine 3 B. Au bout d'une heure les animaux sont sacrifiés et les estomacs prélevés. Le dosage de la méthylhistamine marquée indique un taux moyen de 1 m C # # 0,15 mpC par rat. On constate que la D-méthyl- histidine est bien décarboxylée in vivo en méthylhistamine. Un groupe de 10 souris mules (d environ 20 g) prétraité/une injection intrapéritonéale unique de 1 g/kg de L-méthylhistidine, reçoit 500 mg/kg de L-histidine (marquée 3H à 20 pC) par péritonéale. Par ailleurs, on injecte la même quantité de L-histidine marquée à un groupe témoin. On obtient les résultats suivants en taux d'histamine marquée TAUX D'HISTAMINE en m C FOIE ESTOMAC 1 traitées ,30 + 0,25 10 + I Témoins 2 + 0,5 [ 25 + 5 On constate que les taux d'histamine des animaux traités sont nettement inférieurs à ceux des témoins. B/ Parallèlement à ces effets métaboliques, on constate expérimentalement chez les animaux traités par la L-méthylhistidine une diminution significative des symptômes liés à une libération d'histamine endogène : - réduction de la sécrétion gastrique mesurée après ligature du pylore - réduction de ia fréquence des ulcérations gastriques expérimentales (ulcères de contrainte) - réduction de la mortalité et des manifestations pathologiques liées au choc anaphylactique expérimental - modifications de la motilité spontanée et du comportement des animaux d'expérience. par ailleurs on a recherché la toxicité de la L'méthylhistidine et trouvé que l'administration par la voie intrapéritonéale, à raison de 1 g par kg chez les souris n'entraînait pas de mortalité. On peut donc considérer que par cette voie, la méthylhistidine est dénuée de toxicité aiguë. les intéressantes propriétés pharmacologiques de la L'méthylhistidine justifient son application à titre de médicament, notamment au cours des processus pathologiques consé catins à un excès d'histamine. Le médicament selon l'invention permet ainsi de lutter contre les affections périphériques telles l'urticaire pigmentaire, l'hypersécrétion gastrique, les inflammations diverses, l'allergie. Le médicament selon l'invention permet également de lutter contre certaines affections du système nerveux central et peut être utilisé comme tranquillisant, sédatif ou hypnotique. Ta posologie utile par voie orale est de 1 à 10 g par jour. A ces fins thérapeutiques, la I-méthylhistidine sera administrée par voie digestive ou parentérale. Les compositions pharmaceutiques, à base de L'méthylhistidine, peuvent entre présentées sous forme de comprimés enrobés ou non, d'ampoules buvables ou injectables. les formes pharmaceutiques contenant comme principe actif la I-méthylhistidine sont préparées selon les techniques usuelles de la pharmacotechnie. il va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 On a préparé des comprimés de formule - L-méthylhistidine ........................................ 500 mg - Excipient (lactose, amidon, gomme arabique, stéarate de magnésie) q.s.p. 1 comprimé Exemple 2 On a préparé un soluté injectable - t-méthylhistidine ........................................ 250 mg - Excipient aqueux ...................................q.s.p. 5 ml en ampoules I.M. R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouveau médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par la L-méthylhistidine ou L(1-méthyl imidazolyl) p-alanine. 2. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment la I,méthylhistidine à titre de principe actiS. 3. Des modes de réalisations des compositions selon la revendication 2. se présentant sous forme de comprimés ou de préparations injectables ou buvables.