Brevet FR2181504A1 — publié le 19731207

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication de nouvelles uréides dérivées de l'acide amino-6 pénicillanique et aux composés ainsi préparés. Ces composés présentent des propriétés antibactériennes particulièrement remarquables. Les composés définis par l'invention sont définis par la formule I suivante dans laquelle R représente un reste azoté de formule II suivante dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste phényles R" étant un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ou un reste alcoxy léger. Le procédé de fabrication visé, met en oeuvre l'acide amino-6 pdnicillanique, un composé azoté de formule R-H dans laquelle R est comme il est dit plus haut, et un oxyhalogénure de carbone comme, par exemple, le phosgène Suivant un premier mode de préparation, on fait agir l'oxyhalogénure de carbone sur le composé azoté R-H de façon à former un halogenure de carbamoyle substitué de formule R-CO-X dans laquelle X représente un halogène; dans un deuxième temps, on fait agir l'acide amino-6 pénicillanique sur cet halogénure. Suivant un deuxième mode de préparation, on fait agir lSoxyhalogénure de carbone sur l'acide amino-6 pénicillanique puis, dans un deuxième temps, on fait agir le compose azoté R-H sur le composé formé. L'opération est effectuéc dans un solvant comme, par exemple un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un nitrile, une cétone, un hydrocarbure halogéné, ou un N,N-dialcoylamide. On opère, préférablement, en présence d'une base, destinée à fixer l'acide halohydrique formé dans la réaction; cette base est choisie, par exemple, parmi les carbonates métalliques ou les bases organiques azotées tertiaires. On peut aussi remplacer l'acide amino-6 pénicillanique par un de ses sels alcalins. On opère, préférablement à une température peu élevée comme, par exemple, une température comprise entre -5 C et +200cl mais il est parfois intéressant de chauffer pour terminer la réaction. I1 n'est pas indispensable, mais non plus interdit, d'isoler le composé formé dans le premier temps de la réaction; les deux temps de l'opération peuvent être menés avantageusement dans le même appareil et en conservant le même solvant. Le composé ainsi préparé, est séparé par un procédé connu tel que la cristallisation ou la dessication par évaporation partielle ou totale du solvant. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après afin de mieux faire comprendre ce qui précède et sans qu'il en résulte de limitation. EXEMPLE 1 r (carboxy-4 hydroxy-3 phényl)-3 uréido 7-6 pénicilline Mode .1 Dans 300 millilitres de toluène sec, on introduit 15,3 grammes (0,1 mole) d'acide amino-4 salicylique et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine; on porte à la température au voisinage de +50C et ajoute, goutte à goutte, une solution de 10 grammes (0,1 mole) de phosgène dans 100 millilitres de toluène sec.On agite encore pendant deux heures après l'introduction, en laissant remonter la température à celle de l'ambiante; on essore pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine et épuise le résidu au toluène sec qu'on ajoute au filtrat; on ajoute 21,6 grammes (o,l mole) d'acide amino-6 pénicillanique puis, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte, une solution de 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine dans 5D millilitres de toluène sec. On continue d'agiter, après addition, pendant 30 minutes, puis on porte progressivement, en deux heures environ, à la temperature du reflux du toluène; on filtre bouillant pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine puis évapore le solvant sous pression réduite. On peut recristalliser dans un mélange llexane / acétone. Mode II Dans 500 millilitres de méthyl-isobutylcétone, on introduit 25,5 grammes (0,1 mole) d'amino-6 pénicillanate de potassium en poudre fine; on agite fortement tout en faisant passer un courant de phosgène jusqu'à absorption de 10 grammes- (0,1 mole); on continue à agiter pendant 2 heures puis ajoute 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine suivis de 15,3 grammes (0,1 mole) d'acide amino-4 salicylique qu'on introduit par petites portions. On agite encore pendant 3 heures puis on lave deux fois à liteau; on épuise les eaux à la méthyl-isobutylcétone et réunit les fractions cétoniques; on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et passe sur charbon décolorant; le solvant est alors éliminé dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. EXEMPLE 2 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent, notamment, être obtenus lorsque l'acide amino-4 salicylique est remplacé dans les réactions de lrexemple 1 par un autre composé de formule R-H. Composé R-H utilisé Composé obtenu Rt s Rw H s H s [(carboxy-4 phényl)-3 uréidoJ-6 pénicilline Méthyle s H : L(méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido J -6 pénicilline Ethyle : H : [(éthoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido]-6 pénicilline Phényle : H : [(phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido]-6 : : pénicilline H :Méthoxy : [ (méthoxy-3 phényl)-3 uréido]-6 pénicilli ne H :Ethoxy : [ (éthoxy-3 phényl)-3 uréido]-6 pénicilline H :Butoxy : [(butoxy-3 phényl)-3 uréido]-6 pénicilline Méthyle :Hydroxy : [(hydroxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 : : uréido]-6 pénicilline Phényle :Hydroxy : [(hydroxy-3 phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 : : uréido]-6 pénicilline Butyle :Hydroxy : [(butoxycarbonyl-4 hydroxy-3 phényl)-3 : : uréido]-6 pénicilline Méthyle :Méthoxy : [(méthoxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 : : uréido]-6 pénicilline Phényle :Méthoxy : [(méthoxy-3 phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 : : uréido]-6 pénicilline : : REVENDICATIONS 10. Produits industriels constitués par les composés définis par la formule I suivante dans laquelle R représente un reste azoté de formule II suivante dans laquelle Rl est un atome dthydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste phényle, R" étant un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ou un reste alcoxy léger. 2 . Produit industriel constitué par la [(carboxy-4 hydroxy-3 phényl)-3 uréido]-6 pénicilline 3 . Produits industriels constitués par les composés suivants [(carboxy-4 phényl)-3 uréido]-6 pénicilline [(méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido]-6 pénicilline [(éthoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido]-6 pénicilline [(phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido]-6 pénicilline [(méthoxy-3 phéyl)-3 uréido]-6 pénicilline [(@@@@@@@ @ @@@@@@@) @ @@@@@@ ] @ - @@@@@@@@@@@ [(éthoxy-3 phényl)-3 uréido~7-6 pénicilline È(butoxy-3 phényl)-3 uréido]-6 pénicilline [(hydroxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido]-6 pénicilline g (hydroxy-3 phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréidoJ-6 pénicilline [(butoxycarbonyl-4 hydroxy-3 phényl)-3 uréido]-6 pénicilline [(méthoxy-3 méthoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido]-6 pénicilline [(méthoxy-3 phénoxycarbonyl-4 phényl)-3 uréido]-6 pénciclline 4 . Procédé de fabrication consistant à faire agir un oxyhalog6- nure de carbone sur un composé de formule R-H, dans laquelle R est comme il est dit dans la première revendication, cette action étant suivie de celle de l'acide amino-6 pénicillanique ou de l'un de ses sels alcalins. 5 . Procédé de fabrication consistant à faire agir un oxyhalogénure de carbone sur l'acide amino-6 pénicillanique ou l'un de ses sels alcalins, cette action étant suivie de celle d'un composé de formule R-H dans laquelle R est comme il est dit dans la première revendication. 60. Procédé conforme aux revendications 4 et 5 caractérisé en ce que ltoxyhalogénure de carbone est le phosgène. 70. Procédé conforme à l1une des revendications 4,5 et 6 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient une base minérale ou une base organique azotée tertiaire. 8 . Procédé conforme à l'une des revendications 4 à 8 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un solvant choisi parmi les hydrocarbures, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les nitriles, les cétones, les hydrocarbures halogénés, et les NsN"dialcoylamides.