Brevet FR2186241A1 — publié le 19740111

La présente invention concerne de nouveaux esters de ltacide N-(m-tri fluorométhylphényl)anthranilique et de l'acide N-(m-trifluorométhylphényl) amino-2 nicotinique, de formule générale (I) dans laquelle n représente un nombre entier au moins égal à 2 et au plus égal à 5; A représente un groupe CH ou un atome d'azote; B est soit un reste carbo-alcoxy dans lequel R est un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 6 atomes de carbone; soit un reste carboxamide dans lequel R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent soit un atome d'hydrogène, soit un reste alcoyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 5 atomes de carbone; R1 et R2 et l'atome d'azote de la fonction carboxamide peuvent également former ensemble un radical d'hétérocycle renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéro-atomes, par exemple les radicaux pipéridino, morpholino, thiomorpholino, etc... soit un reste nitrile -C=N; soit un reste acyle dans lequel R est un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 6 atomes de carbone. Les sels que forment les composés (I) lorsque A représente un atome d'azote font également partie de l'invention. La présente invention comprend également un procédé de préparation des composés de formule générale (I), suivant lequel on fait réagir un sel métallique, de préférence un sel alcalin, par exemple le sel de potassium ou le sel dé sodium, de l'acide N-(m-trifluorométhylphényl)anthranilique de formule (II) ou l'acide N-(m-trifluorométhylphényl)amino-2 nicotinique de formule (III) avec un composé de formule générale (IV) X - (CH2) - B (IV) dans laquelle B et n ont les mêmes significations que dans la formule générale (I); X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, ou un reste d'ester d'acide sulfonique. Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant, tel un hydrocarbure aromatique comme le benzène, ou, mieux, au sein d'un solvant à caractère très polaire, tel que le diméthylformamide. La température de la réaction est en général celle du reflux du solvant employé, la durée du chauffage étant de quelques minutes. L'invention comprend enfin les usages industriels et plus particulièrement les usages pharmaceutiques des composés (I). Ceux-ci possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui leur confèrent un intérêt thérapeutique. Ils sont notamment doués de propriétés anti-inflammatoires et analgésiques identiques à celles des acides N-(m-trifluorométhylphényl)anthranilique et N-(m-trifluorométhylphényl)amino-2 nicotinique, mais ils présentent sur ces derniers l'avantage-d'être beaucoup moins toxiques et de ne pas provoquer d'ulcères gastriques, même à doses fortes, ce qui leur confère un index thérapeutique exceptionnellement favorable.Ainsi, à titre d'exemple, le composé Ia, dont la préparation est décrite dans l'exemple 1, et le composé Ib, qui fait l'objet de l'exemple 2, se distinguent des acides dont ils dérivent par les caractéristiques mentionnées dans le tableau I ci-après (page 3). Les composés (I) sont utilisés dans le traitement de divers syndromes inflammatoires et rhumatologiques. TABLEAU I activité anti-inflammatoire DL 50 (*) DL 0 (*) (cedème de la patte du pouvoir composés per os per os Rat à la carragénine) ulcérogène (exprimée en acide, gastrique (mg/kg) (mg/kg) DE 50, mg/kg) La......................... > 1.000 > 1.000 10 0 Acide N-(m-trifluorométhylphényl) anthranilique...... 660 250 11 + (acide flufénamique) Ib......................... > 500 450 19 0 Acide N-(m-trifluorométhylphényl) amino-2 nicotinique (acide niflumique) ........ 500 250 25 +++ (*) DL 50 : dose provoquant la mort de 50 pour cent des animaux. (**) DL 0 : la plus forte dose ne provoquant pas de mortalité. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale ou rectale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c'est-à-dire les comprimés, gélules, cachets, etc..., la prise unitaire de composé (I) pouvant varier entre 100 et 500 mg et la dose quotidienne étant comprise entre 100 et 2.000 mg. Pour l'administration par voie rectale, on utilise des suppositoires renfermant 100 à 500 mg de composé (I) et administrés au patient à raison d'un à trois par 24 heures. Les exemples ci-dessous illustrent la présente invention mais n'ont aucun caractère limitatif, quant à sa portée générale. EXEMPLE 1. N-(m-trifluorométhylphényl)anthranilate de ss-hydroxypropionamide. On chauffe pendant 10 minutes à la température du reflux un mélange de 5,7 g (17,85 mmol) de N-(m-trifluorométhylphényl)anthranilate de potassium et 3,82 g (35,7 mmol) de ss-chloropropionamide dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse le solvant au bain-marie sous vide, on triture le résidu dans 100 ml d'eau, on ajoute de la soude concentrée jusqu'à réaction nettement alcaline, on essore l'insoluble, on le sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique et on le recristallise dans la quantité minimale d'alcool isopropylique. On recueille ainsi 1,3 g (rendement = 21 % ) de N-(m-trifluorométhylphényl) anthranilate de ss-hydroxypropionamide, sous forme d'un composé cristallisé blanc insoluble dans l'eau, qui fond à 113 . Analyse C17H15F3N2O3 (352) Calc. % : C 57,96 H 4,29 N 7,95 Tr. % : 57,93 4,27 8,12 57,90 4,45 7,99. Dans les eaux mères alcalines, on récupère, après acidification, 3,3 g de l'acide de départ. EXEMPLE 2. (Trifluorométhyl-3' anilino)-2 nicotinate de S-hydroxzpropionamide. On chauffe pendant 10 minutes à la température du reflux un mélange de 5,67 g (17,7 mmol) de (trifluorométhyl-3' anilino)-2 nicotinate de potassium et 1,9 g (17,7 mmol) de $-chloropropionamide dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse le solvant au bain-marie sous vide, on triture le résidu dans 50 ml d'eau, on ajoute de la soude concentrée jusqu'à pH nettement alcalin, on dilue au moyen de 500 ml d'eau, on essore le précipité, on le lave à l'eau, on le sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique et on le recristallise dans le volume minimal d'alcool isopropylique. On recueille ainsi 0,6 g (rendement = 10 %) de (trifluorométhyl-3' anilino) -2 nicotinate de ss-hydroxypropionamide sous forme d'un composé cristallisé blanc, insoluble dans l'eau, qui fond à 1490. Analyse C16H14F3N3O3 (353) Calc. /O : C 54,39 H 3,99 N 11,89 Tr. % : 54,44 4,08 12,03 11,94. REVENDICATIONS La présente invention a pour objet 1/- de nouveaux esters de l'acide N-(m-trifluorométhylphényl)anthranilique et de l'acide N-(m-trifluorométhylphényl)amino-2 nicotinique, de formule générale (I) dans laquelle n représente un nombre entier au moins égal à 2 et au plus égal à 5; A représente un groupe CH ou un atome d'azote; B est soit un reste carbo-alcoxy dans lequel R est un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 6 atomes de carbone; soit un reste carboxamide dans lequel R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent soit un atome d'hydrogène, soit un reste alcoyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 5 atomes de carbone; R1 et R2 et l'atome azote de la fonction carboxamide peuvent également former ensemble un radical d'hétérocycle renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéro-atomes, par exemple les radicaux pipéridino, morpholino, thiomorpholino, etc... soit un reste nitrile -CN; soit un reste acyle dans lequel R est un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 6 atomes de carbone. Les sels que forment les composés (I) lorsque A représente un atome d'azote font également partie de l'invention. 2/- un procédé de préparation des composés de formule générale (I), suivant lequel on fait réagir un sel métallique, de préférence un sel alcalin, par exemple le sel de potassium ou le sel de sodium, de l'acide N-(m-trifluoro méthylphényl)anthranilique de formule (II) ou l'acide N-(m-trifluorométhylphényl)amino-2 nicotinique de formule (III) avec un composé de formule générale (IV) X - (CH2)n - B (tir) dans laquelle B et n ont les mêmes significations que dans la formule générale (I); X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, ou un reste d'ester d'acide sulfonique. 3/- un procédé selon 21 ci-dessus, suivant lequel la réaction s'effectue au sein d'un solvant, tel un hydrocarbure aromatique comme le benzène, ou, mieux, au sein d'un solvant à caractère très polaire, tel que le diméthylformamide. 4/- un procédé selon 2/ et 3/ ci-dessus, suivant lequel la température de la réaction est en général celle du reflux du solvant employé, la durée du chauffage étant de quelques minutes. 5/- l'utilisation des composés (I) de l'invention comme médicaments antiinflammatoires et analgésiques, à toxicité réduite et pratiquement dénués de pouvoir ulcérogène, destinés notamment au traitement de divers syndromes rhumatologiques. 6/- l'utilisation des composés (I) comme principes actifs de toutes compositions pharmaceutiques renfermant en outre tous excipients appropriés à leur mise en forme pharmaceutique en vue de leur administration par les voies orale et rectale, les dites compositions pouvant également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles.