Brevet FR2164446A1 — publié le 19730803

L La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'imidazoline thérapeutiquement utiles, leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'am- monium quaternaire, des procédés pour les préparer et des préparations pharmaceutiques les contenant. Les nouveaux dérivés d'îmidazoline selon l'invention répondent à la formule générale : dans laquelle les symboles R1 à R10 sont semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, et R5 et R10 peuvent représenter ensemble également un groupe -CH2 -CH2-, -CH=CHal- (dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome) ou -CH=CH- de pontage entre, les noyaux benzénique et R11, R12 et R13 peuvent etre semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe- alkyle comportant 12 atomes de carbone au plus.Les termes "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" dans la présente demande concernent des groupes alkyle ou alkoxy à chaines droites ou ramifiées comportant au plus 6 atomes de carbone. Les dérivés d'imidazoline de formule générale ont des propriétés thérapeutiques intéressantes. Ils ont une forte activité diurétique et peuvent etre par conséquent utilisés comme diurétiques pour les humains et les animaux. Les composés provoquent une augmentation du rapport Na/K dans l'urine. Dans un but thérapeutique, on peut utiliser les composés de formule I tels quels ou leurs sels d'ammonium quaternaire ou d'addition d'acides non toxiques c'est-àdire des sels ne présentant pas de danger pour les organismes animaux lorsqu'on les utilise à doses thérapeutiques. Ces sels d'addition dTacides peuvent dériver d'acides inorganiques tels que les acides halogénhydriques (par exemple acide chlorhydrique et bromhydrique)etl'acide sulfurique, et d'acides organiques tel, les acides oxalique) maléique, tartrique, citrique, acétique, lactique, succinique et fumarique. Les bases ou leurs sels d'ammonium quaternaire ou d'addition d'acides non toxiques peuvent être administrés par voie orale ou parentérale dans un support pharmaceutiquement acceptable selon la pratique pharmaceutique. La dose et la méthode d'administration dépendent de l'espèce et de la maladie traitées. Pour des humains adultes5 la dose orale jSournalière est de 20 à 100 mg. Selon une caractéristique de l'invention, on prépare les dérivés d'imidazoline de formule I par réaction é cpmposés de formule générale : (dans laquelle R11, R12 et R13 sont tels que définis ci-dessus) avec des composés de formule générale : dans laquelle Y représente un atome d'halogène et les symboles R ont la signification donnée plus haut. On met en oeuvre de préférence la réaction par chauffage des corps réagissants dans un solvant organique inerte tel que benzène, toluène, xylène, ou dioxanne. On met en oeuvre, de préférence, la réaction en présence d'une base, qui peut être avantageusement un excès du composé de formule II. Cependant, on peut également utiliser d'autres bases telles que le carbonate de potassium ou des amines tertiaires (par exemple triéthylamine). Selon une autre caractéristique de l'invention, on prépare des composés de formule I dans lesquels R5 et R10 forment ensemble un groupe -CH=CHpar réduction, par un procédé connu, d'un composé correspondant dans lequel R5 et Rlo forment ensemble un groupe -CH=CHal-. On réalise de préférence la réduction par hydrogénation catalytique en utilisant un catalyseur tel que le platine ou le palladiumS en présence d'une base, par exemple en présence d'hydroxyde de sodium ou de potassium. Selon un autre procédé pouvant être utilisé pour la préparation des dérivés d'imidazoline de formule I, on fait réagir un sel d'un dérivé d'éthylènediamine de formule avec un nitrile de formule R13CN V On utilise de préférence un monosulfonate, par exemple le toluènep-sulfonate du composé de formule IV. On met en oeuvre de préférence la réaction par chauffage des composés réagissant ensemble à 80-2000C. Les sels d'addition d'acides et les sels d'ammonium quaternaire des composés de formule I peuvent être préparés par des procédés connus. Par exemple, on peut traiter la base avec la quantité équivalente d'acide, dans un solvant inerte pour obtenir le sel d'addition d'acide correspondant, ou on peut traiter la base avec la quantité équivalente d'un agent d'alkylation approprié (par exemple un halogénure d'alkyle ou un sulfate de dialkyle) dans un solvant ayant une constante diélectrique élevée, par exemple l'acéto- nitrile, pour obtenir le sel d'ammonium quaternaire. Le terme "procédé connu!' utilisé dans la présente description concerne des procédés utilisés jusqu'à présent ou décrits dans la littérature. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 On ajoute goutte à goutte une solution de 23,0 g (0,10 mole) de chlorure de dihydro-10,11 5H=dibenzo[a,d]-cycloheptényle-5 dans- 200 ml de toluène anhydre à une solution chauffée au reflux de 16,8 g (0,20 mole) de méthyl-2 - 2-imidazoline dans 200 ml de toluène anhydre. Lorsque l'addition est achevée, on chauffe le mélange au reflux pendant encore 5 mn puis on filtre. On concentre le filtrat et on ajoute de l'éther diéthylique au résidu huileux. On cristallise le précipité obtenu dans de l'éther de pétrole (domaine d'ébullition 100-1400C). On obtient la (dihydro-10,11 5H-dibenzo[a,d]-cycloheptényl-5)-1 méthyl-2 #2-imidazoline, de point de fusion 121-123 C. Exemple 2 On ajoute une solution de 11,9 g (0,05 mole) de chlorure de difluoro-454' benzhydryle dans 100 ml de o-dichlorobenzène à un mélange de 8,4 g (0,10 mole) de ntéthyl-2 # 2-imidazoline et 75 ml de o-dichlorobenzène. On chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures. On extrait le mélange réactionnel de couleur sombre 5 feis à l'eau, après quoi on extrait la couche organique avec de l'acide chlorhydrique 2N. On extrait successivement llex- trait acide avec de l'éther diéthylique et du chloroforme. On évapore le ahlcroforme et on ajoute au résidu une solution 2N d'hydroxyde de sodium et de l'éther diéthylique. On sépare la couche éthérée et on la sèche sur sulfate de sodium puis on évapore l'éther. On lave à l'éther diéthylique la substance solide obtenue et on la refroidit dans un mélange de dioxyde de carbone solide et d'acétone. On obtient la L bis - (p-fluorophényU tnéthyl/-l méthyl-2 A 2-imidazoline de point de fusion 128,5-129,5 C. Exemple 3 On ajoute goutte à goutte une solution de 13,2 g (0,06 mole) de chlorure de p-chlorobenzhydryle dans 100 ml de toluène anhydre à une solution chauffée au reflux de 13,5 g (0,12 mole) d'éthyl-2 méthyl-4 n 2-imidazoline dans 100 ml de toluène anhydre. On chauffe a alors le mélange au reflux pendant 24 heures. On extrait le mélange réactionnel 5 fois à l'eau après quoi on extrait la couche organique avec de l'acide chlorhydrique 2N On extrait la solution acide à l'éther diéthylique puis on la rend alcaline avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On extrait la couche basique à l'éther diéthyli que. On évapore l éther et on fait passer le résidu à travers une colonne de 1,25 m remplie de gel de silice dont la taille des particules est 0,05-0,2 mm. On utilise comme phase mobile un mélange de 50 parties déthanol, 50 parties de benzène et 1 partie d'ammoniac et ensuite un mélange de 90 parties d'éther de pétrole (domaine d'ébullition 100-1400C) et 10 parties de diéthylamine. On évapore les solvants et on réunit les fractions identiques (d'après le spectre de résonance magnétique nucléaire). On obtient la (p-chloro a-phénylbenzyl)-l éthyl-2 méthyl-4 n 2-imidazoline sous forme d'une huile. Exemple 4 On ajoute goutte à goutte une solution de 22,9 g (0,10 mole) de chlorure de dihydro-10,11 SH-dibenzo- a,d7-cycloheptényle-5 dans 100 ml de xylène anhydre à un mélange chauffé au reflux de 12,3 g (0,11 mole) d'éthyl-2 méthyl-4 A 2-imidazoline, 29,0 g (0,21 mole) de carbonate de potassium et 0,5 g d'iodure de potassium dans 150 ml de xylène anhydre. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure, puis on le refroidit et on l'extrait à l'eau. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium, on décolore à l'aide de charbon actif et on concentre par évaporation du solvant. On ajoute au résidu de l'acide oxalique et on sépare par filtration le prédpité formé, puis on le dissout dans l'eau chaude. Après refroidissement, on filtre la solution et on concentre le filtrat. On ajoute au résidu dey'éther diéthylique et une solution 5N d'hydroxyde de sodium. On sépare la couche éthérée et on ajoute de l'acide sulfurique éthéré. On sépare le précipité par filtration et on le cristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. On obtient de l'hydrogénosuîfate de (dihydro-10,11 5H-dibenzo| a,d7-cycloheptényl -5)-1 éthyl-2 méthyl-4 A 2-imidazoline de point de fusion 207-2080C. ExemEle 5 On ajoute goutte à goutte une solution de 23,2 g (0,1 mole) de chlorure de p-méthoxybenzhydrile dans 150 ml de o-dichlorobenzène à une solution chauffée au reflux de 16,8 g (0,2 mole) de méthyl-2 A 2-imidazoline dans 100 ml de o-dichlorobenzène. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On ajoute alors 50 ml d'eau, on sépare les phases et on filtre. On extrait la phase organique avec 100 ml d'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise l'extrait aqueux acide avec du carbonate de potassium et on extrait à l'éther diéthylique. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on élimine le solvant par distillation. On dissout le résidu dans l'éther diéthylique et on ajoute une solution éthérée d'acide oxalique, ce qui provoque la formation d'un précipité huileux que l'on cristallise 4 fois dans un mélange dicétone et d'éther diéthylique. On dissout alors le produit dans l'eau et on alcalinise la solution à l'aide d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium puis on extrait à l'éther diéthylique. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on élimine l'éther par distillation On obtient la (piméthoxy oc-phénylbenzyl)-l méthyl-2 A 2-imidazoline sous forme dlune huile. On confirme la structure de ce composé par l'étude de son spectre de masse et de son spectre RMN. L'invention concerne également des préparations pharmaceutiques contenantS comme ingrédient actif, au moins l'un des composés thérapeutiquement actif de formule générale I, ou l'un de leurs sels d'ammonium quaternaire où d'addition d'acide non toxique en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. Les préparation peuvent prendre toutes formes utilisées habituellement pour l'administration de substances thérapeutiques. On peut formuler les comprimés et pilules selon un procédé usuel avec un ou plusieurs diluants ou excipients pharmsceutiquement acceptables, par exemple le lactose ou l'amidon. Ces formulations peuvent contenir des substances lubréfiantes par exemple du stéarate de calcium ou de magnésium. Les capsules préparées à l'aide d'une substance absorbable, telle que la gélatine, peuvent contenir la substance active seule ou en mélange avec un diluant solide ou liquide. Les préparations liquides peuvent être sous forme de suspensions, émulsions, sirops ou élixirs de la substance active dans de l'eau ou tout autre milieu liquide utilisé habituellement pour la préparation des formulations pharmaceutiques administrables par voie orale5 telles que la paraffine liquide ou une base pour sirop ou élixir.On peut également mettre la substance active sous une forme appropriée à lladministration parentérale c'est-à-dire sous forme d'une suspension ou d'une émulsion dans de l!eau stérile ou dans un liquide organique utilisé habituellement pour les préparations injectables par exemple une huile végétale telle que l'huile d'olive, ou sous forme d'une solution stérile dans l'eau ou dans un solvant organique. L'exemple suivant illustre les compositionspharmaceutiques selon i invention. Exemple 6 On mélange ensemble 50 g de (dihydro-10,11 5H- d ib enzo a,d7-cyclo- hepényl-S7-l méthyl-2 A 2-imidazoline (après passage à travers un tamis d'ouverture de maille 0,42 mm), 50 g d'Avicel PH 101 (cellulose microcristalline) et 1 g d'Aerosil (dioxyde de silicium fortement purifié) et on remplit des capsules de gélatine chacune avec 101 mg du mélange de façon que chaque capsule contienne 50 mg de substance active. R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouveaux dérivés d'imidazoline caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle les symboles R1 à R10 peuvent être semblables ou différents et représentent chacun un atone d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur et R5 et R10 peuvent également former ensemble un groupe de pontage -CH2-CH2- > -CH=CHal- (dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome) ou -CH=CH- entre les noyaux benzéniques ét Rll,Rl2 et R13 peuvent etre semblables ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant au plus 12 atomes de carbone. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en (dihydro-10511 5H-dibenzo/ a,d/cycloheptényl-5)1 méthyl-2 imidazol ine. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en [bis-(p-fluorophényl)-méthyl]-1 méthyl-2 A 2-imidazoline. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en (p-chloro-o-phénylbenzyl)-l éthyl-2 méthyl-4 # 2 imidazoline. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en (dihydro-10,11 5H-dibenzo[a,d]cycloheptényl-5)-1 éthyl-2 méthyl-4 # 2-imidazoline. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en- ce qu'il consiste en (p-méthoxy-a-phénylbenzyl)-l méthyl-2 /aS 2-imidazoline. 7. Procédé de préparation des dérivés-d'imidazoline selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R11, R12 et R13 sont tels que définis dans la revendicatl.on 1 avec un composé de formule dans laquelle Y représente un atome d'halogène et les symboles R ont la signification donnée dans la revendication 1 et on transforme la base libre obtenue, si on le désire, en un sel d'ammonium quaternaire ou d'addition d'acide non toxique. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on chauffe les corps réagissants dans un solvant organique inerte. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 et 8, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'une base. 10. Procédé de préparation des dérivés d'lmidazoline selon la revendication 1 dans lesquels R5 et R10 forment ensemble un groupe CH=CH-, caractérisé en ce qu'on réduit le composé correspondant dans lequel R; et R10 forment ensemble un groupe -CHICHal- et on transforme la base libre obtenue, si on le désire, en un sel d'ammonium quaternaire ou d'addition d'acide non toxique. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction par hydrogénation catalytique. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on utilise comme catalyseur du palladium ou du platine. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, carac- térisé en ce qu'on effectue la réduction en présence d'une base. 14. Nouveaux médlcaments utiles notamment comme agents diur6tiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. et en leurs sels d'ammonium quaternaire et d'addition d'acides non toxiques. 15. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'ellescontiennent comme ingrédient actif un médicament selon la revendication 14. 16. Formes pharmaceutiques appropriées à l'administration des compositions selon la revendication 15, ces formes consistant notamment en capsules de gélatine contenant 50 mg de substance active.