Brevet FR2161776A1 — publié le 19730713

La présente invention se rapporte à des produits industriels nouveaux constitués par des amides dérivés de l'acide nicotinique et des aralcoylamines. Les composés visés par l'invention sont définis par la formule générale I ci-après (I) Dans cette formule, la fonction N-oxyde est facultative; Z représente un groupe hydrocarbon divalent saturé comprenant 1 i 5 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée. K représente une substitution facultative pouvant etre un halogène, un reste alcoyle léger ou un reste trifluorométhyle. R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger facultativement chloré ou cyané. Les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacodynamiques hypochnlessérolémiantes et anoréxigéniques. L'invention vise aussi les formes pharmaceutiques contenant au moins un des susdits composés comme par exemple, les dragées, comprimés, cachets, capsules, gélules, soluté buvable, solutés injectables et suppositoires. L'invention vise les procédés de fabrication des composés définis par la formule générale I ci-dessus. Ces procédés consistent dans l'action d'un halogénure de l'acide nicotinique ou de son N-oxyde sur une aralcoylamine de formule générale II suivante dans laquelle Z, X et R sont tels qu'ils ont été précisés précé- demmnent. La réaction est effectuée, de préférence, dans un liquide inerte servant de solvant ou support, comme, par exemple, un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un N,Ndialcoylamide ou leurs mélanges; on opère, de préférence a' une température supérieure à celle de l'ambiante comme, par exemple, celle du reflux du solvant ou support utilisé. On opère de préférence, en présence d'une base destinée à fixer l'acide halohydriqye déplacé dans la réaction , la dite base pouvant etre, par exemple, un hydroxyde ou un carbonate alcalin, une amine tertiaire ou un hétérocycle azoté tertiaire, ces derniers pouvant servir en partie ou en totalité de solvant des réactifs en présence. Parmi les amines précedemment défiries pouvant être mises en oeuvre dans les réactions, il peut être cite, à titre de composants préférés, mais d'une façon nullement limitative, les amines ci-après. Phényl-l amino-2 propane Chloro-2 phényl)-1 amino-2 propane (chloro-3 phényl)-l amino-2 propane (chloro-4 phényl)-l amino-2 propane (trifluorométhyl-2 phényl)-l amino-2 propane (trifluorométhyl-3 phényl) -l amino-2 propane (trifluorométhyl-4 phényl) -1 amino-2 propane Phényl-l amino-2 méthyl-2 propane (chloro-2 phényl)-l amino-2 méthyl-2 propane (chloro-3 phényl)-1 amino-2 méthyl-2 propane (chloro-4 phényl)-1 amino-2 méthyl-2 propane (trifluorométhyl-2 phényl)-l amino-2 méthyl-2 propane (trifluorométhyl-3 phényl)-l amino-2 méthyl-2 propane (trifluorométhyl-4 phényl) -l amino-2 méthyl-2 propane Ph6yl-1 méthylamino-2 propane (chloro-2 phényl)-l methylamino-2 propane (chloro-3 phényl)-1 méthylamino-2 propane (chloro-4 phényl)-1 méthylamino-2 propane (trifluorméthyl-3 phényl)-1 méthylamino-2 propane (trifluorméthyl-3 phényl)-1 méthylamino-2 propane (trifluorométhyl-4 pndnyl)-l méthylamino-2 propane Phényl-l éthylanlino-2 propane (chloro-2 phényl)-l éthylamino-2 propane (chloro-3 phónyl)-l éthylamino-2 propane (chloro-4 phenyl) -1 éthylamino-2 propane (trifluorométhyl)-2 phéyl)-1 éthylamino-2 propane (trifluorméthyl)-3 phényl)-1 éthylamino-2 propane (trit'luorométhyl- 4 phényl)-l éthylamino-2 propane Phényl-l (chloro-3 propylanino)-2 propane Phényl-l (cyano-2 éthylamino)-2 propane Pour permettre une illastration plus complète des Procédés de fabrication précédemment exposés, quelques exemples sont donnés, d'une façon non limitative, ci-après PLE 1 N-nicotinoyl phényl-l amino-2 propane 136 grammes (1 mole) ce phényl-l amino-2 propane et 101 grammes (1 mole) de triéthylal..ine sont introduits dans trois litres de benzène sec; on ajoute peu à peu 142 grammes (1 mole) de chlorure de nicotincyle; on agite pendant 30 minutes puis porte progressivement au reflux qu'on maintient pendant 30 minutes; on filtre, sans refroidir, pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine puis évapore le benzène sous pression réduite; on lave avec un peu d'hexane et sèche sous vide. En remplaçant le chlorure de nicotinoyle par 158 grammes de chlorure N-oxyde de nicotinoyle on obtient le N-(N-oxy nicotinoyle )phényi-l amine propane. EXEMPLE 2 N-nicotinoyl (chloro-2 phényl)-1 amino-2 méthyl-2 propane 145 grammes (1 mole) de (chloro-2 phényl)-l amino-2 méthyl-2 propane et 101 grammes (1 mole) de triéthylamine sont introduits dans 2,5 litres de dioxanne sec; on ajoute peu à peu 142 grammes (1 mole) de chlorure de nicotinoyle; on porte progressivement à ébullition en agitant constamment; on maintient au reflux pendant une heure puis filtre à chaud pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine; on évapore le dioxanne sous pression réduite et lave le résidu avec un peu d'eau froide; on sèche sous vine. En remplaçant le chlorure de nicotinoyle par 158 grammes de chlorure N-oxyde de nicotinoyle, on obtient 1 N-(N-oxy nicotinoyl) (chloro-2 phényl)-1 amino-2 méthyl-2 propane EXEMPLE 3 N-nic@tinoyl (trifluorométhyl-3 phényl)-1 éthylamino-2 propane 232 ranes (1 mole) de trifluorométhyl-3 phérXyl)-l étnylamino-2 propane sont introduits avec 250 millilitres de pyridine sèche dans 2 litres de trichloréthylène; on ajoute 142 grammes (1 mole) de chlorure de nicotinoyle; on abandonne à la tempéra- ture ambiante jusqu'au @endemain puis lave avec deux litres d'acide chlorhydrique 2M et, ensuite, avec un litre d'eau froide; on sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant sous pression réduite on ave le résidu avec un peu d'hexane et se- che sous vide. En remlayant le chlorare de nicotinoyle par 158 grammes de chlorure N-oxyde de nicotinoyle on obtient le N-(N-oxy- nicotinoyl) (trifluorométhyl-3 phényl)-1 éthylamino-2 propane. REVENDICATIONS 10. Produits industriels constitués par les composés définis par la formule générale I suivante (I) dans laquelle la fonction N-oxyde est facultative; Z représente un groupe hydrocarboné divalent saturé comprenant 1 à 5 atomes dc carbone en chaîne droite ou ramifiée; X représente une substitution facultative pouvant être un halogènem un reste alcoyle léger ou un reste trifluorométhyle R représente un atome dthydrogene ou un reste alcoyle léger facultativement chloré ou cyané. 20. Procédé de fabrication suivant lequel on fait agir un halogénure de ltacide nicotinique ou de son N-oxyde sur une amine de formule générale II suivante (II) dans laquelle Z, X et R sont tels qu'ils sont définis dans la première revendication. 30 Procédé de fabrication conforme à la revendication 2 caractérisé en ce que l'amine utilise est choisie parmi les suivantes: Phényl-l amino-2 propane (chloro-2 phényl)-l amino-2 propane (chloro-3 phényl)-l amino-2 propane (chloro-4 phényl)-l amino-2 propane (trifluorométhyl-2 phényl)-l amino-2 propane -(trifluorométhyl-3 phényl)-l amino- propane (trifluorométhyl-4 phényl)-l amino-2 propane Phényl-l amino-2 méthyl- propane (chloro-2 phényl)-l amino-2 méthyl-2 propane (chloro-3 phényl)-1 amino-2 motilyl-2 propane (chloro-4 phényl)-1 amino-2 méthyl-2 propane (trifluorométhyl-2 phényl)-1 amino-2 méthyl-2 propane (trifluoromethyl-3 phényl)-l amino-2 methyl-2 propane (trifluorométhyl-4 phényl)-l amino-2 méthyl-2 propane Phényl-1 méthylamino-2 propane (chloro-2 phényl)-1 méthylamino-2 propane (chloro-3 phényl)-l methylamino-2 propane (chloro-4 phényl)-1 methylamino-2 propane (trifluoromethyl-2 phényl)-l méthylamino-2 propane (trifluorométhyl-3 phenyl)-l méthylamino-2 propane (trifluorométhyl-4 phényl)-l méthylamino-2 propane phényl-1 éthylamino-2 propane (chloro-2 phényl)-l éthylamino-2 propane (chloro-3 phényl)- éthylamino-2 propane (chloro-4 phényl)-1 ethylamino-2 propane (trifluorométhyl-2 phéyl)-1 éthylamino-2 propane (trifluorométhyl-3 phényl)-1 éthylamino- propane (trifluorométhyl-4 phényl)-l ethylamino-2 propane phényl-1 (chloro-3 propylamino)-2 propane Phényl-1 (cyano-2 ethylamino)-2 propane 40. Procédé conforme à l'une des revendications 2 et 3 caract6- risé en ce que le milieu réactionnel contient une base minérale ou une amine tertiaire ou un hetérocycle azoté tertiaire. 5 . Produit industriel conforme à la première revendication et obtenu suivant un procédé défini dans l'une des revendications 3 et 4. 6 . Produit industriel conforme aux revendications 1 et 5 et choisi parmi les composés suivants le N-nicotinoyl phényl-1 amino-2 propane le N-(N-oxynicotinoyl) phényl-l amino-2 propane le N-(nicotinoyl (chloro-2 phényl)-l amino-2 propane le N-(N-oxynicotinoyl) (chloro-2 phenyl)-l amino-2 méthyl-2 propane le N-nicotinoyl (trifluoromethyl-3 phényl)-l ethylamino-2 propane le N-(N-oxynicotinoyl) (triflnorométhyl-3 phényl)-1 éthylamino-2 propane. 70. Forme industrielle contenant au moins un des composés définis dans les revendications 1, 5 et 6. 80. Forme industrielle conforme a la revendication 7 caracté risée en ce qu'elle est choisie parmi les additifs aux aliments et cosmétiques.