Brevet FR2158107A1 — publié le 19730615

La présente invention se rapporte à de nouveaux benzoxazinoindoles, à un procédé pour leur préparation et à leur application en thérapeutique. Les benzoxazinoindoles faisant l'objet de l'invention ont pour formule générale dans laquelle le radical R comprenant de 2 à 6 atomes de carbone désigne - soit une chaîne alkyle pouvant porter une fonction alcool primaire ou une fonction amine tertiaire; - soit une chaîne cycloalkylique. Selon le procédé de l'invention,les benzoxazinoindoles de formule (I) sont obtenus par réaction dans l'éthanol ou le dioxine d'une amine primaire de formule RNH2 (il) où R a la même signification que dans la formule (I) sur le méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-5 benzo (g) indole de formule en présence soit d'une solution aqueuse de formaldéhyde, soit de trioxyméthylène. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 - Allyl-3 éthoxycarbonyl-5 méthyl-6 benzo (g) 2H-4H oxazino (5,6e) indole (n" de code 71 223) 3 On prépare une solution de formaldéhyde à 40 % (18 cm3) dans 60 cm d'éthanol que l'on refroidit à une température comprise entre -5 et -100C. On introduit alors,sous agitation, 6,9 g d'allylamine en solution dans 10 cm3 d'éthanol, puis enfin 27 g de méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-5 benzo(g) indole. On laisse en contact, sous agitation, pendant 30 minutes, avec retour à la température ambiante. On chauffe alors 10 minutes à reflux jusqu'à dissolution totale. On refroidit. Le produit cristallise; il est essoré et séché. Point de fusion : 142" C Rendement : 69 % Formule brute : C21H22N2 03 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 71,98 6,33 8,00 Trouvé % : 71,85 6,13 7,86 EXEMPLE 2 - Isopropyl-3 éthoxycarbonyl-5 méthyl-6 benzo(g) 2H-4E oxazino (5,6e) indole -(n de code 71 221) La réaction est effectuée selon le procédé de l'exemple 1 en utilisant au lieu d'alkylamine 7,7 g d'isopropylamine. Le mélange est porté ensuite à reflux pendant 20 minutes. Après refroidissement, le produit précipite. I1 est cristallisé dans l'acétone. Point de fusion : 1580 C Rendement : 35 % Formule brute : C21H24N203 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 71,57 6,86 7,95 Trouvé 7 : 71,53 6,73 7,81 EXEMPLE 3 - Hydroxyéthyl-3 éthoxycarbonyl-5 méthyl-6 benzo (g) 2H-4H oxazino (5,6e) indole - (nD de code 71 228) Le mélange des réactifs est effectué selon le même procédé qu'aux exemples précédents avec 8 g d'éthanolamine et à une température comprise entre -5 et -10" C. On laisse ensuite sous agitation à froid pendant 30 mn. Après filtration, le composé obtenu est cristallisé dans la méthyléthylcétone. Point de fusion : 1600 C Rendement : 42 % Formule brute : C20H22N204 Analyse élémentaire: C H N Calculé % : 67,78 6,26 7,91 Trouvé % : 67,94 6,38 7,82 EXEMPLE 4 - Ethyl-3 éthoxycarbonyl-5 aéthyl-6 benzo (g) 2H-4n oxazino (5,6e) indole - (nO de code 71 232) Dans 100 cm3 de dioxanne, on introduit 7,8 g de trioxyméthylène, 5,9 g d'éthylamine en solution dans 20 cm3 de dioxanne, puis 27 g de méthyl-2 éthoxy carbonyl-3 hydroxy-5 benzo(g) indole. On porte à reflux 1 h. Après élimination du dioxanne par distillation, on cristallise le produit brut obtenu dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion : 134" C Rendement : 50 % Formule brute : C20H22N203 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 70,98 6,55 8,28 Trouvé % : 71,15 6,60 8,31 EXEMPLE 5 - Cyclohexyl-3 éthoxycarbonyl-5 méthyl-6 benzo (g) 2H-4H oxazino (5,6e) indole - (nO de code 71 229). Le mélange des réactifs est effectué comme à l'exemple 4 avec 13 g de cyclohexylamine. Puis il est chauffé à 80"C pendant 1 h 30. Après élimination du dioxanne, le produit brut est cristallisé dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion : 145 C Rendement : 40 % Formule brute : C24H28N203 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 73,44 7,19 7,14 Trouvé % : 73,59 7,22 7,15 EXEMPLE 6 - Diéthylamino-3 éthoxyearbonyl-5 méthyl-6 benzo (g) 2H-4H oxazino (5,6e) indole, hydrate - (n" de code 71 319). Le mélange des réactifs dans le dioxanne est effectué comme à l'exemple 4 avec 8,7 g de diéthylaminoéthylamine, puis il est porté à 800C pendant 10 mn, jusqu'à dissolution totale. Après refroidissement, le produit brut précipite; il est purifié par cristallisation dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion : 101"C Rendement : 48 % Formule brute : C24H33N304 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 67,42 7,78 9,83 Trouvé 7 : 67,66 7,80 9,85 Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, antiinflammatoires, antidépressives, spasmolytiques, diurétiques et hypotensives. 10) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I),administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemple, le pourcentage de diminution du nombre d'étirements douloureux consécutif à l'administration de 100 mg/kg/P0, s'agissant des composés n" 71 221, 71 228 et 71 232, est respectivement de 85 %, 45 % et 60 7. 2") Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogène tel la carraghénine chez le rat à la suite de l'administration orale des composés de formule (I). A titre d'exemple, le pourcentage de réduction d'un oedème sous-plantaire consécutif à l'administration de 100 mg/kg/P0, s'agissant des composés n" 71 228, 71 229 et 71 319,est respectivement de 45 %, 45 7 et 50 7. 3 ) Propriétés antidépressives Les composés de formule (I) administrés préventivement par voie orale chez la souris sont capables de s'opposer à la ptose provoquée par l'injection de réserpine. A titre d'exemple, le pourcentage de réduction de la ptose, consécutif à l'administration de 50 mg/kg/P0 du composé no 71 221 est de 40 7. 4" - Propriétés spasmolytiques Les composés de formule (I) introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour étalon. A titre d'exemple, l'activité spasmolytique du composé n" 71 221 équivaut à la moitié de celle de la papavérine, et l'activité du composé n" 71 232 équivaut à celle de la papavérine. 50) Propriétés diurétiques Tes composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemple, le pourcentage de l'élimination urinaire, consécutif à l'administration par voie orale de 20 mg/kg du composé nO 71 232 est de 60 7. 60) Propriétés hypotensives Les composés de formule (I), administrés par voie intraveineuse, provoquent un abaissement de la pression artérielle chez le rat anesthésié. A titre d'exemple, l'administration intraveineuse de 2 mg/kg du composé n" 71 232 ou 71 319 entraîne respectivement une réduction de la pression artérielle de 40 % et de 50 %, pendant 30 mn, chez le rat anesthésié. On a par ailleurs constaté que la toxicité des composés de formule (I) est extrêmement faible, puisqu'à la dose de 2 g/kg/voie orale chez la souris, on n'observe aucune mortalité. Dans ces conditions, ltécart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment important pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des douleurs inflammatoires et autres, des états dépressifs, des spasmes d'origines diverses et des oedèmes. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 500 mg de principe actif (1 à 5 prises par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 300 mg de principe actif (1 à 2 prises par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les benzoxazinoindoles de formule dans laquelle le radical R comprenant de 2 à 6 atomes de carbone désigne - soit une chaîne alkylique pouvant porter une fonction alcool primaire ou une fonction amine tertiaire; - soit une chaîne cycloalkylique. 2.- Composé selon la revendication 1, dans lequel R désigne le radical alkyle. 3.- Composé selon la revendication 1, dans lequel R désigne le radical isopropyle. 4.- Composé selon la revendication 1, dans lequel R désigne le radical éthyle. 5.- Composé selon la revendication 1, dans lequel R désigne le radical cyclohexyle. 6.- Composé selon la revendication 1, dans lequel R désigne le radical hydroxyéthyle. 7.- Composé selon la revendication 1, dans lequel R désigne le radical diéthylamino. 8.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs inflammatoires, des états dépressifs, des spasmes et des oedèmes, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9.- Procédé de préparation des composés de formule tl caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir dans l'méthanol ou le dioxanne une amine primaire de formule: RNH2 (II) où R a la même signification que dans la formule (I), sur le méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-5 benzo (g) indole de formule en présence soit d'une solution aqueuse de formaldéhyde, soit de trioxyméthy lène.