Brevet FR2146950A1 — publié le 19730309

La présente invention se rapporte à des dérivés N salicyloyl8s des quinazolinones-2. Les composés visés par l'invention sont définis par la formule générale I ci-après Dans cette formule R représente un reste phényle, furyle ou thienyle, ce reste pouvant porter un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les restes méthyle, les groupes méthoxy ou trifluoromAthyle et les halogènes; ' représente une substitution facultative choisie parmi les halogènes et le groupe méthoxy; R" représente un atome dthydrogène ou un reste alcanoyle léguer; R" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; Rnn représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; Les composés de l'invention sont intéressants principalement en raison de leurs propriétés pharmacodynamiques; ils possèdent notamment des propriétés analgésiques, antipyrétiques, antiinflammatoires et antirhumatismales. L'invention vise également les formes d'administration pharmaceutique telles que les comprimés, cachets, dragées, capsules, suppositoires, solutés buvables, solutés injectables et onguents. L'invention vise, par contre, la fabrication des composés sus définis suivant un procédé selon lequel on fait agir un halogénure d'acide dérivé de l'acide salicylique et défini par la formule générale II suivante dans laquelle X est un halogène, R", R"' et R"" étant comme il a été dit précédemment, sur une quinazolinone définie par la formule générale III suivante dans laquelle X et R' sont comme il a été dit précédemment. L'opération est effectuée, préférablement, dans un liquide inerte servant de solvant ou support comme, par exemple, un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un N,N- dialocylamide ou leurs mélanges; on peut aussi opérer en présence d'un accepteur d'acide tel que, par exemple, une base minérale ou organique tertiaire, le dit accepteur pouvant constituer tout ou partie du solvant ou support. La réaction peut être effectuée à la température ambiante; on peut aussi opérer à une température différente en vue de ralentir ou accélérer la réaction et augmenter la qualité ou le rendement de l'opération. Une variante intéressante consiste à utiliser un dérive Nmétallique de la quinazolinone comme, par exemple, ie dérivé sodé. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après; ces exemples sont purement illustratifs et ne limitent en rien l'invention. EXEMPLE 1 Salicylovl-l (thiényl-2 ) -4 quinazolinone-2 Dans 300 millilitres de benzène sec, on introduit 24,8 grammes (0,1 mole) de dérivé N-sodé de (thiényl-2)-4 quinazolinone-2; on agite et ajoute lentement 15,7 gramalles (0,1 mole) de chlorure de salicyloyle; après introduction, on perte au reflux pendant 90 minutes puis filtre le liquide chaud pour éliminer le chlorure de sodium; le filtrat es placé dans un évaporateur rotatif et le benzène est éliminé sous pression réduite; le résidu est lavé plusieurs fois avec un peu de pentane puis séché sous vide. EXEMPLE 2 Le tableau ci-après indique les composés qui peuvent, notamment être obtenus lorsque le chlorure de salicyloyle est remplacé dans la réaction de l'exemple 1 par un autre chlorure d'acide défini par la formule générale II. Chlorure utilisé Composé obtenu R" R"' R"" Acétyl H s H :(acétoxy-2 benzoyl)-l (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 Propionyl H : H :(propionoxy-2 benzoyl)-l (thiényl-2) -4 quinazolinone-2 H Méthyl H (méthyl-3 salicyloyl)-1 (thiényl-2) : : t -4 quinazolinone-2 H Ethyl H (éthyl- 3 salicyloyl)-1 (thiényl-2) : : : -4 quinazolinone-2 H Isopropyl H (isopropyl-3 salioyloyl)-1 (thiényl -2)-4 quinazolincone-2 H Isobutyl H (isobutyl-3 salicyloyl)-1 (thiényl : t : @2)-4 quinazolinone-2 H H Méthyl (méthyl-6 salioyloyl)-1 (thiényl-2) t s : -4 quinazolinone-2 H H Isopropyl (isopropyl-6 salicyloyl)-1 (thiényl i s : -2)-4 quinazolinone-2 H Méthyl Méthyl (diméthyl-3,6 salicyloyl) -1 (thiényl t : t -2)-4 quinazolinone-2 H Méthyl Ethyl (éthyl-6 méthyl-3 salicyloyl)-1 (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 H Méthyl Isopropyl (isopropyl-6 méthyl-3 salicyloyl)-1 s : : (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 H Isopropyl Isopropyl (di-isopropyl-3,6 aalicyloyl)-1 : : i (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 Acétyl Méthyl s H (acétoxy-2 méthyl-3 benzoyl)-l (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 Aoétyl Méthyl Méthyl (acétoxy-2 diméthyl-3,6 benzoyl)-1 (thiénl-2)-4 quinazolinone-2 Acétyl Méthyl Isopopyl (acétoxy-2 isopropyl-6 méthyl-3 benzoyl)-1 (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 EXEMPLE 3 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent, notamment,. être obtenus lorsque la (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 est remplacée dans la réaction de 11 exemple 1 par une autre quinazolinone de formule générale III. quinazolinone utilisée ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~: t Composé obtenu R R' Fluoro-2 phényl H (fluoro-2 phényl)-4 salicyloyl-1 : : quinazolinone~2 Pluoro-4 phényl H H .(fluoro-4 phényl)-4 salicyloyl-l quinazolinone-2 Chloro-4 phényl H (chloro-4 phényl)-4 salicyloyl-l : quinazolinone~2 Méthyl-2 phényl Chloro-6 (méthyl-2 phényl)-4 chloro-6 : : salicyloyl-l quinazolinone-2 Trifluorométhyl-3 H (trifluorométhyl-3 phényl) -4 phényl : : salicyloyl-l quinazolinone-2 Méthoxy-4 phényl Fluoro-6 (méthoxy-4 phényl)-4 fluoro-6 : : salicyloyl-l quinazolinone-2 Furyl-2 H (furyl-2)-4 salicyloyl-1 : : quinazolinone-2 Furyl-2 Chloro-6 (furyl-2)-4 chloro-6 salicyloyl-1 quinazolinone-2 Thiényl-2 Chloro-6 (thiénl-2)-4 chloro-6 salicyloyl : : -1 quinazolinone-2 Méthyl-5 thiényl-2 . H (méthyl-5 thiényl-2)-4 salicyloyl : : -1 quinazolinone-2 Méthyl-5 thiényl-2 chloro-6 (méthyl-5 thiényl-2)-4 chloro-6 : : salicyloyl-l quinazolinone-2 Méthyl-4 thiényl-2 Chloro-6 (méthyl-4 thiényl-2)-4 chloro-6 : : salicyloyl-l quinazolinone-2 Dlchloro-3,4 phényl Méthoxy-6 (dichloro-3,4 phényl)-4 méthoxy-6 s : salicyloyl-l quinazolinone-2 Chloro-4 méthyl-2 I Chloro-7 (chloro-4 méthyl-2 phényl)-4 phényl t : chloro-7 salicyloyl-l quinazolinone-2 Chloro-5 thiényl-2 : H :(chloro-5 thiényl-2)-4 salicyloyl -1 quinazolinone-2 REVENDICATIONS 10. Produits industriels constitués par les composés définis par la formule générale I suivante (I) dans laquelle R représente un reste phényle, furyle ou thiényle, ce reste pouvant porter un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les restes méthyle, les groupes méthoxy ou trifluorométhyle et le groupe métho; Rl représente une substitution facultative choisie parmi les halogènes et le groupe méthoxy; R" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcanoyle léger; R"' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; R"" représente un atome dlhydrogène ou un reste alcoyle léger; 20. Produit conforme à la première revendication constitué par le salicyloyl-l (thiényl-2) -4 quinazolinone-2. 3 . Produits conformes à la première revendication constitués par les composés suivants (acétoxy-2 benzoyl)-l (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 (propionoxy-2 benzoyl)-l (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 (méthyl-3 salicyloyl)l (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 (éthyl-3 salicyloyl)-1 (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 (isopropyl-3 salicyloyl)-l (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 (isobutyl-3 salicyloyl)-l (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 (méthyl-6 salicyloyl)-l (thiényl-2)-4 quinazoîinone-2 (isopropyl-6 salicyloyl)ll (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 (diméthyl-3,6 salicyloy)-1 (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 (éthyl-6 méthyl-3 salicyloyl)-1 (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 (isopropyl-6 méthyl-3 salicyloyl)-l (thiényl-2)4 quinazolinone -2 (di-isopropyl-3,6 salicyloyl)-l (thjiényl-2)-4 quinazolinone-2 (acétoxy-2 méthyl-3 benzoyl)-l (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 (acétoxy-2 diméthyl-3,6 benzoyl)-l (thiényl-2)-4 quinazolinone-2 (acétoxy-2 isopropyl-6 méthyl-3 benzoyll (thienyl-2)-4 quinazolinone-2 4 . Produits conformes à la première revendication constitués par les composes suivants (fluoro-2 phényl)-4 salicyloyl-l quinazolinone-2 (fluoro-4 phényl)-4 salicyloyll quinazolinone-2 (chloro-4 phényl)-4 salicyloyl-l quinazolinone-2 (méthyl-2 phinyl)-4 chloro-6 salicyloyl-l quinazolinone-2 (trifluorométhyl3 phényl) -4 salicyloyl-l quinazolinone-2 (méthoxy-4 phényl)-4 fluoro-6 salicyloyl-l quinazolinone-2 (furyl-2)-4 salicyloyl-1 quinazolinone-2 (furyl-2)-4 chloro-6 salicyloyl-l quinazolinone-2 (thiényl-2)-4 chloro-6 salicyloyl-l quinazolinone-2 (méthyl-5 thiényl-2) -4 salicyloyl-l quinazolinone-2 (méthyl-5 thiényl-2)-4 chloro-6 salicyloyl-l quinazolinone-2 (méthyl4 thiényl-2)-4 chloro-6 salicyloyl-l quinazolinone-2 (dichloro-3,4 phényl)-4 méthoxy-6 salicyloyl-l quinazolinone-2 (chloro-4 méthyl-2 phényl)-4 chloro-7 salicyloyl-l quinazolinone -2 (chloro-5 thiényl-2)-4 salicyloyl-l quinazolinone-2 50.Procédé de fabrication consistant dans l'action d'un halogénure d'acide défini par la formule II suivante dans laquelle X est un halogène, R", R"', et R"" étant comme il est dit dans la première revendication, sur une quinazolinone définie par la formule III suivante (III) dans laquelle R et Rl sont comme il est dit dans la première revendication. 60. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé par la présence dans le milieu réactionnel d'un solvant et/ou d'un accepteur d'acide constitué par une base minérale ou organique tertiaire. 70. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé N-métallique de la quinazolinone. 80. Formes pharmaceutiques contenant au moins un des composés définis dans les revendications 1 à 4. 90/ Forme pharmaceutique conforme à la revendication 8 choisie parmi les comprimés, cachets, capsules, dragées, suppositoires, solutés buvables, solutés injectables et onguents.