Brevet FR2186250A1 — publié le 19740111

La présente invention concerne des produits nouveaux constitués par les 2-alcoyl-4-halogéno-5-morpholino-3(2H)pyridazinones,ainsi que des procédés de préparation de celles-ci.- Ces composés (II) peuvent être utilisés, pour préparer, avec un rendement élevé, conformément à la présente invention, d'autres nouveaux composés à savoir les 2-alcoyl-4-alcoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinones (I) qui sont utilisables pour obtenir un médicament soluble dans lteau ,utile contre le catarrhe et ayant un excellent pouvoir calmant sans aucun effet toxique. Les composés (II) sont représentés par la formule dans laquelle R est un groupe alcoyle et X un atome dthalogène. Les composés (I) répondent à la formule générale suivante dans laquelle R1 est un groupe alcoyle et R2 un groupe alcoxyO Le passage des composés (II) aux composés (I) s'effectue en faisant réagir le composé (II), à peu près à la température de reflux de l'alcool, pendant 2 à 8 heures, avec un alcoolate correspondant à la substance recherchée (I).Parmi les groupes alcoyle (R1) on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, amyle, etc.,, et, parmi les groupes alcoxy, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, etc000 En particulier, la 2-méthyl-4-éthoxy-5-morpholino-3 (2H)- pyridazinone possède une très faible toxicité (DL50 supérieure à 1000 mg/kg, dans le cas de l'administration dans la cavité abdominale des souris) et un pouvoir calmant élevé égal à trois fois celui de l'aminopyrine, comme il résulte de la méthode d'Haffner perfectionnée, de sorte qu'il constitue des composés pharmacodynamiques très utiles. Conformément à la présente invention, les composés (II) peuvent être synthétisés par l'un ou l'autre des deux procédés généraux ci-après (1) Le premier procédé de synthèse des composés (II) peut être représenté par ltéquation suivante : où R1 représente un groupe alcoyle et X un atome d'halogène, On fait réagir le 2-alcoyl-4,5-dihalogéno-3(2H) pyridazinone (III) avec la morpholine, sous chauffage, en présence ou en l'absence d'un solvant, pendant 1 à 10 heures, de sorte que l'on obtient la 2-alcoyl-4-halogéno-5morpholino-3(2H)-pyridazinone (II)o Comme solvant, on peut utiliser veau, le méthanol, ltéthanol, le propanol, l'éther méthylique de glycol, l'éther éthylique de glycol, le propylène-glycol, etc0 ..La durée et les conditions de réaction dépendent de la nature du solvant et de sa température d'ébullition0 La réaction est de préférence effectuée à la température de reflux du solvant utilisé. Si l'on utilise l'éthanol comme solvant et que l'on effectue la réaction pendant 5 heures à 900C, le composé (II) peut entre obtenu substantiellement quantitativement. La réaction précitée, à environ 1400C et en l'absence de solvant, peut s'effectuer en une durée aussi courte que 1 à 3 heures. La substance (II) constitue aussi un nouveau composé qui a un pouvoir calmant similaire à celui de l'aminopyrine, comme il résulte des mesures par la méthode d'Haffner perfectionnée. (2) L'autre procédé de synthèse de la substance (II) peut être représenté par l'équation : O N\ X X X , O N X RX ou L AD L(R)9()( 6 N N- N H H R1 (IV) (V) (Il) En d'autres termes, on utilise pour ce procédé la 4,5-dihalogéno-3(2H)-pyridazinone (IV) qui peut être elle méme préparée par réaction, avec chauffage, de l'hydrate d'hydrazine et de l'acide muco-halogénique,qui sont obtenus à bas prix, ce qui contraste avec le procédé du paragraphe (1), où l'on utilise comme matière première la 2-alcoyl-4,5 dihalogéno-3(2H)-pyridazinone (III), qui a été obtenue par réaction, sous chauffage, de l'acide muco-halogéné et de l'alcoylhydrazine qui est difficile i synthétiser, méme si l'on consent un faible rendement. Ainsi, on fait réagir la substance (IV) avec la morpholine, selon ce procédé, pour synthétiser quantitativement un nouveau composé, à savoir la 4-halogéno-5-morpholino-3(2H)- pyridazinone (V). On fait ensuite réagir la substance (V), sous chauffage, avec l'halogénure d'alcoyle en présence d'alcoolate de méthyle, ou avec le sulfate de dialcoyle en présence d'alcali aqueux, de façon à obtenir la 2-alcoyl-4 halogéno-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone (II) avec un rendement élevé et à bas prix. Plus spécifiquement, la 4,5-dihalogéno-3(2H) est tout d'abord produite quantativement par réaction, sous chauffage, à 900C-1400C, pendant 2 à 3 heures, de l'acide muco-halogénaque avec lthydrate d'hydrazine au sein d'alcool ou d'eau ou au sein d'un acide minéral aqueux, et ensuite, la substance (V) est mise à réagir avec la morpholine, par chauffage à 900C-1800C, pendant 6 à 15 heures, au sein d'alcool ou d'alcool aqueux, ou en l'absence d'un tel solvant, de sorte que l'on synthétise quantitativement un mouveau composé, la 4-halogéno-5morpholino-3(2H)-pyridazinone (V). On fait alors réagir le composé obtenu (V) avec un halogénure d'alcoyle correspondant au groupe alcoyle de la 2-alcoyl-4-halogéno-5-morpholino-3 (2H) -pyridazinone (II), au sein d'alcoolate de méthyle, par chauffage à 800C-1000C pendant 3 à 8 heures, de sorte que l'on obtient la 2-alcoyl-4-halogéno-5-morpholino-3 (2H) pyridazinone (II) avec un rendement de 70 à 90%. Comme halogénure d'alcoyle utilisable dans le procédé précité, on peut citer I'iodure de méthyle, le bromure de méthyle, le chlorure de méthyle, l'iodure d'éthyle, le bromure d'éthyle, le bromure de n-propyle, le chlorure dtisopropyle, le bromure de n-butyle, le bromure d'isobutyle, le chlorure d'isobutyle, le chlorure de sec-butyle, le bromure de n-amyle, le bromure d'isoamyle, etc0.0 La substance (II) précitée ou la 2-alcoyl -4-halogéno5-morpholino-3(2H)-pyridazinone peut être aussi préparée dans un procédé tel que l'on ajoute une mole de 4-halogénd-5- morpholino-3(2H)-pyridazinone (V) à un alcali aqueux constitué par 10 moles d'eau et 1,5 à 3 moles d'alcali, la solution résultante étant chauffée à 130-1500C, dans le bain, sous agitation, tandis que l'on ajoute 1,5 à 3 moles de sulfate de dialcoyle* La réaction ci-dessus s'effectue pendant 3 à 7 heures en maintenant la température précitée et lorsqu'elle est terminée, on peut procéder à une extraction au moyen de chloroforme de façon à obtenir ainsi la 2-alcoyl-4-halogéno-5-morpholino-3 (2H) -pyridazinone (II) avec un rendement de 60 à 85%. Comme alcali à utiliser dans le procédé ci-dessus, on peut citer l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, tandis que comme sulfate de dialcoyle, on peut citer le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle, etc.00 Les figures 1 et 2 des dessins ci-joints montrent les spectres d'absorption infrarouge, respeativement de la 2-méthyl-4-éthoxy-5-morpholino-3 (2H) -pyridazinone et de la 2-éthyl-4-éthoxy-5-morpholino-3 (2H) -pyridazinone, ces substances ayant été préparées par le procédé de la présente invention (mesure effectuée en employant une paraffine liquide). Les exemples ci-après sont donnés, à titre non limitatif, pour illustrer la présente invention0 EXEMPLE 1 On ajoute 6 g de 2-méthyl-4-chloro-5-morpholino-3(2H) pyridazinone à 60 ml d'éthanol contenant 901 mg de sodium métallique, le mélange obtenu étant soumis, dans un bain-marie, à un chauffage à reflux pendant 3 heures0 Lorsque la réaction mentionnée plus haut est terminée, on chasse le solvantpar distillation pour obtenir un résidu que l'on dissout dans l'eau, la solution obtenue étant extraite au moyen de chloroforme0 La couche chloroformique est lavée avec de l'eau et séchée, à la suite de quoi le chloroforme est chassé par distillation, tandis que le résidu obtenu est recristallisé dans l'éther isopropylique, ce qui donne 50 g de 2-méthyl-4-éthoxy-5-morpholino-3 (2H) -pyridazinone qui se présente sous forme de cristaux incolores semblables à des écailles et ayant un point de fusion de 900-910C. La recherche des halogènes dans ce composé, selon la méthode de Beilstein, donne des résultats négatifs. L'analyse élémentaire calculée d'après la formule C11 H17 03 N3, est la suivante C: 55S21%; H : 7,16%; N: 17S57%; tandis que les valeurs expérimentales sont les suivantes C : 55,05%; H : 7,22%: N : 17,53%; le spectre d'Ebsorption infrarouge présente une absorption caractéristique à 1625 cml (groupe C=O) (figure 1). De plus, un nouveau composé, la 2-méthyl-4-chloro-5 morpholino-3(2H)-pyridazinone, peut être préparée par le processus qui suit : ce composé étant la matière première utilisée plus haut). On ajoute 10 g de 2-méthyl-4,5-dichloro-3(2H)pyridazinone dans 100 ml d'éthanol contenant 15 g de morpholine, le mélange obtenu étant soumis, au bain-marie, à un chauffage à reflux pendant 5 heures0 Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant par distillation ce qui donne un résidu qui est ajouté à de l'eau et extrait avec du chloroforme. On lave ensuite la couche chloroformique avec de l'eau et on la sèche de façon à donner un résidu qui peut être recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther isopropylique, pour donner 10 g de cristaux incolores, en forme d'aiguilles, de 2-méthyl-4 chloro-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone (point de fusion 134 -135 C)o La détection des halogènes dans ce composé, selon la méthode de Beilstein, se révèle donner des résultats positifs. L'analyse élémentaire correspondant à la formule Cg H12 N3 03 Cl est la suivante C : 47,06%; H : 5,27%; N : 18,30%, tandis que les valeurs obtenues expérimentalement sont C : 46,85%; H : 5,27%; N : 18,24%. Le sepctre d'absorption infrarouge présente une absorption caractéristique à 1648 cm 1 et 1632 cm 1 (groupe C=O). EXEMPLE 2 On ajoute 1 g de 2-éthyl-4-chloro-5-morpholino-3(2H) pyridazinone dans 12 ml de méthylate de sodium contenant 123 mg de sodium métallique et l'on soumet le mélange, dans un bain-marie, à un chauffage à reflux pendant 3 heures. Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant par distillation et l'on ajoute de l'eau, à la suite de quoi on extrait avec du chloroforme. On lave ensuite la couche chloroformique avec de l'eau et on la sèche, à la suite de quoi on chasse le solvant par distillation. Le résidu huileux est distillé à 143-145 C sous une pression de 0,04 mm de Hg, ce qui donne un composé huileux jaune clair constitué par la 2-éthyl-4-methoxy-5-morpholino-3(2H)- pyridazinone0 L'application de la réaction de Beilstein à ce composé se révèle négative, de même que la réaction au perchlorure ferrique. L'analyse élémentaire d'après la formule C11 H17 3 N3 donne les valeurs suivantes C : 55,21%; H : 7,16%; N : 17,56%; tandis que les valeurs expérimentales sont les suivantes C : 54,95%; H : 7,28%;N : 17, 44%0 Le spectre d'absorption infrarouge présente une absorption caractéristique à 1616 cm 1 (groupe C=O)4 De plus, le nouveau composé qu'est la 2-éthyl-4-chloro 5-morpholino-3 (2H) -pyridazinone, considéré comme matière première, peut être préparé par le processus ci-après On ajoute 10 g de 2-éthyl-4,5-dichloro-3(2H)-pyridazinone dans 50 ml de morpholine et l'on soumet le mélange obtenu à un chauffage à reflux, dans un bain-marie, à 1 450C pendant 1 heure.Lorsque la réaction est terminée, on distille l'excès de morpholine sous pression réduite et l'on ajoute de l'eau au résidu obtenu que l'on extrait ensuite par le chloroforme0 On lave alors le résidu avec de l'eau, puis on le sèche, on chasse le solvant par distillation et on recristallise le résidu dans l'éther isopropylique, ce qui donne 8,0 g de cristaux incolores, semblables à des écailles, de 2-éthyl-4-chloro-5-morpholino-3(2H)-pyridazi- rsne ayant un point de fusion de 79 C-81 C, La réaction de Beilstein appliquée à ce composé donne des résultats positifs, tandis que la réaction au perchlorure ferrique est négative L'analyse élémentaire d'après la formule C10 H14 2 N3 Cl correspond à : C : 49,29%; H : 5,79%; N : 17,24%; tandis que les valeurs mesurées sont les suivantes C : 48,96%; H : 5,48%; N : 17,17%. Le spectre d'absorption infrarouge présente une absorption caractéristique à 1637 cm 1 (groupe C=O) EXEMPLE 3 On ajoute 1,5 g de 2-n-propyl-4-chloro-5-morpholino-3 (2H)-pyridazinone dans 18 ml d'alcool éthylique contenant 200 mg de sodium métallique et l'on introduit le mélange dans un bain-marie, en le soumettant à un chauffage à reflux pendant 12 heures.Lorsque la réaction est terminée, on distille le solvant sous pression réduite ce qui donne un résidu qui est dissous par addition d'environ 15 ml d'eau à la suite de quoi on extrait au moyen de chloroforme, La couche chloroformique est lavée avec de l'eau, séchée et distillée pour éliminer le chloroforme; le résidu huileux est ensuite soumis à une distillation sous pression réduite pour obtenir 1,0 g d'une huile transparente incolore ayant un point d'ébullition de 1570C-1600C (sous 0,46 mm de Hg), cette huile étant la 2-n-propyl-4 éthoxy-5-mQrpholino-3 (2H) -pyridazinone0 La recherche des halogènes dans ce composé, par la méthode de Beilstein, donne des résultats négatifs0 L'analyse élémentaire calculée d'après la formule C13 H21 3 N3 est.la suivante C : 58,41%;H : 7,92%; N : 15,72%; tandis que les valeurs expérimentales correspondantes sont C : 58,2896; H : 8,22; N : 15,82%. Le spectre d'absorption infrarouge présente une absorption caractéristique à 1630 cm 1 (groupe C=O)O De plus, on peut préparer la 2-n-propyl-4-chloro-5 morpholino-3(2H)-pyridazinone, qui est un composé nouveau utilisable comme matière première dans le procédé donné ci-dessus en exemple, de la manière suivante On ajoute 10 g de 2-n-propyl-4,5-dichloro-3(2H)- pyridazinone dans 100 ml d'éthanol contenant 15 g de morpholine, et l'on soumet le mélange à un chauffage à reflux pendant 6 heures, avec une température externe d'environ 950C.Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et le résidu obtenu est dissous dans l'eau, puis soumis à une extraction avec du chloroforme, La couche chloroformique est lavée avec de l'eau, séchée et le solvant est distillé sous pression réduite; le résidu est recristallisé dans l'éther isopropylique pour donner 9,5 g de cristaux incolores ressemblant à des écailles, ayant un point de fusion de 840C-850C, qui sont constitués par un nouveau composé, la 2-n-propyl-4-chloro-5-mropholino-3(2H)pyridazinone. La recherche des halogènes dans ce nouveau composé, par la méthode de Beilstein, donne des résultats positifs0 L'analyse élémentaire d'après la formule C11 H16 02 N3 Cl donne les valseurs théoriques suivantes C : 51,26%; H : 6,21%; N : 16,31%; tandis que les valeurs expérimentales sont les suivantes C : 51,11%; H : 6,15 : N : 16,61% Le spectre d'absorption infrarouge présente une absorption caractéristique à 1642 cm 1 (groupe C=O). EXEMPLE 4 On ajoute 1,2 g de 2-isopropyl-4-chloro-5-morpholino-3 (2H)-pyridazinone dans 12 ml d'alcool éthylique contenant 161 mg de sodium métallique, à la suite de quoi on soumet le mélange à un chauffage d reflux à une température externe de 950C-i000C pendant 12 heures0 Lorsque le mélange a complètement réagi, , on chasse le solvant par distillation et l'on traite le résidu d'une manière similaire à celle de l'exemple 3, de sorte que l'on obtient 1,0 g dtune huile transparente incolore ayant un point d'ébullition de 1470C- 1490C (sous 0,08 mm de Hg), laquelle est constituée par la 2-isopropyl-4-éthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinoneO L'analyse élémentaire calculée d'après la formule C13 H21 3 N3 est la suivante C : 58,41%; H : 7,92%; N : 15,72%; tandis que les valeurs expérimentales sont les suivantes C : 57,92%; H : 8,04%;N : 15,80%; Le spectre d'absorption infrarouge présente une absorption caractéristique à 1630 cm 1 (groupe C=O)0 De plus, un nouveau composé, à savoir la 2-isopropyl 4-chloro-5-morpholino-3 (2H)-pyridazinone, qui est utilisée comme matière première pour le procédé ci-dessus, peut être préparée d'une manière telle que l'on fasse réagir la 2-isopropyl-4,5-dichloro-3(2H)-pyridazinone et la morpholine au sein d'alcool dans les mimes conditions que celles de l'exemple 3, de façon à donner une huile transparente incolore ayant un point d'ébullition de 1690C-1710C (sous 0,3 mm de Hg), laquelle huile est la 2-isopropyl-4-chloro5-morpholino-3(2H)-pyridazinone, que l'on obtient avec un rendement d'environ 80%o L'analyse élémentaire calculée d'après la formule C11 H16 2 N3 Cl est la suivante C : 51,26%; H : 6,21%; N : 16,31%; tandis que les valeurs expérimentales correspondantes sont C : 51,01%; H : 6,45%;N : 16,27%o Le spectre d'absorption infrarouge présente une absorption caractéristique à 1600 cm 1 (groupe C=O)O EXEMPLE 5 On ajoute 2 g de 2-n-butyl-4-chloro-5-morpholino-3(2H)pyridazinone dans 1 ml d'éthylate contenant 245 mg de sodium métallique et l'on introduit le mélange dans un bain-marie en le soumettant à un chauffage à reflux pendant 12 heures0 Lorsque le mélange a complètement réagi , on chasse le solvant par distillation et l'on traite le résidu d'une manière similaire à celle de l'exemple 3, ce qui permet d'obtenir 1,62 g d'une huile transparente incolore ayant un point d'ébullition de 1640C-1650C, qui est constituée par la 2-n-butyl-4-éthoxy-5-morpholino.-3 (2H) -pyridazinone L'analyse élémentaire calculée d'après la formule C14 H23 3 N3 est la suivante C : 59,70%; H : 8,24%; N : 14,94%; tandis que les valeurs expérimentales cqrrespondantes sont C : 59,60%; H : 8,25%; N : 14,71. Le spectre d'absorption infrarouge présente une absorption caractéristique à 1640 cml (groupe C=O). Le nouveau composé qu'est la 2-n-butyl-4-chloro-5morpholino-3(2H)-pyridazinone et qui est utilisée comme matière première pour le procédé décrit ci-dessus, peut être préparée par le processus suivant On ajoute 10 g de 2-n-butyl-4,5-dichloro-3(2H)pyridazinone dans 50 ml de morpholine et l'on soumet le mélange à un chauffage à reflux, avec une température du bain de 1450C, pendant 1 heure.Lorsque la réaction est terminée, on chasse par distillation sous pression réduite l'excédent de morpholine et l'on dissout le résidu dans 50 ml d'eau, à la suite de quoi on extrait la solution par le chloroforme0 La couche chloroformique est lavée avec de l'eau et elle est séchée0 Le résidu peut être distillé sous pression réduite pour obtenir 8,5 g d'un produit huileux transparent et incolore ayant un point d'ébullition de 1880C-1900C, (0,18 mm Hg), qui est constitué par la 2-n butyl-4-chloro-5-morpholino-3(2H)-pyridazinoneO L'analyse élémentaire calculée d'après la formule C12 H18 2 N3 Cl est la suivante C : 53,03%; H : 6,67%; N : 15,46%; tandis que les valeurs expérimentales correspondantes sont C : 52,81%;H : 6,8cri96; N : 15,73%; Le spectre d'absorption infrarouge présente des absorptions caractéristiques à 1660 cml et 1640 cm 1 (groupe C=Q). EXEMPLE 6 On ajoute 1,2 g de 2-méthyl-4-chloro-5-morpholino-3 (2H)-pyridazinone dans 15 ml-de méthylate de sodium contenant 156 mg de sodium métallique et l'on soumet le mélange, dans un bain-marie, à un chauffage à reflux pendant 3 heures0 Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant par distillation et l'on dissout le résidu dans l'eau, à la suite de quoi on procède à une extraction par le chloroforme0 On lave ensuite la couche chloroformique avec de l'eau et on sèche0 Le résidu est recristallisé dans l'éther isopropylique pour donner 1,0 g de cristaux incolores, en forme d'aiguilles, ayant un point de fusion de 700C-720C, ces cristaux étant le produit recherché, la 2-méthyl-4 méthoxy-5-morpholino-3(2H)-pyridazinoneO L'application de la réaction de Beilstein à ce composé donne des résultats négatifs, de même que la réaction au perchlorure ferrique, L'analyse élémentaire calculée d'après la formule C10 H15 3 N3 donne les valeurs suivantes C : 53,32%; H : 6,71%; N : 18,66%; tandis que les valeurs mesurées correspondantes sont C : 53,07%; H : 6,64%;N : 18,52%; Le spectre d'absorption infrarouge présente une absorption caractéristique à 1650 cm 1 (groupe C=O)0 De plus, le composé qui a été employé comme matière première dans le procédé ci-dessus, à savoir la 2-méthyl 4-chloro-Smorpholino-3 (2H) -pyridazinone, peut être préparé de la manière suivante On ajoute 3 g de 4-chloro-5-morpholino-3(2H)-pyrida zinone, pour la dissoudre, dans une solution constituée de 25 ml d'alcool méthylique et de 384 g de sodium métallique. On ajoute 3 g d'iodure de méthyle dans la solution précitée, à froid, et l'on soumet le mélange à un chauffage à reflux, dans un bain-marie, pendant 3 heures. Lorsque la réaction est terminée, on élimine le solvant et, après refroidissement, on ajoute 30 ml d'eau au rédidu, qui est alors extrait par du chloroforme0 La couche chloroformique pour extraction est lavée avec de l'eau , elle est séchée au moyen de sulfate de sodium,et elle est évaporée jusqu'à siccité, ce qui donne finalement 2,2 g de cristaux grossiers ayant un point d'ébullition de 1270C-1320C, ces cristaux étant constitués par la 2-méthyl-4-chloro-5-morpholino-3 (2H)-pyridazinoneO Ce composé peut être recristallisé dans un mélange d'alcool éthylique et d'éther isopropylique pour donner des cristaux incolores, en forme d'aiguilles, ayant un point de fusion de 1340C-1350C0 L'analyse élémentaire calculée d'après la formule Cg H12 O2 N3 Cl est la suivante C : 47,06%; H : 5,27%; N : 18,30%; tandis que les valeurs expérimentales correspondantes sont C : 46,85%; H : 5,27%; N : 18,23%; Le spectre d'absorption infrarouge présente une absorption caractéristique à 1630 cm-i (groupe C=O)0 De plus, on obtient de la manière suivante le nouveau composé qu'est la 4-chloro-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone, qui est la matière première pour la préparation de la 2 méthyl-4-chloro-5-morpholino-3 (2H) -pyridazinone On ajoute 24 g d'acide muco-chlorique dans 80 ml d'alcool éthylique, pour dissolution, et l'on ajoute à l'ensemble 8,9 g d'une solution aqueuse à 80% d'hydrate d'hydrazine, à la suite de quoi on ajoute encore 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%; on soumet la solution, dans un bain-marie, à un chauffage à reflux avec une température du bain de 950C, pendant 3 heures.Lorsque la réaction est terminée, le produit peut être refroidi, ce qui donne 22 g de cristaux incolores ayant un point de fusion de 2040C-2050C, qui constituent la 4,5-dichloro-3(2H)-pyridazinone. On ajoute ensuite 6 g de 4,5-dichloro-3(2H)-pyridazinone et Il g de morpholine dans 60 ml d'alcool éthylique et l'on soumet le mélange, dans un bain-marie, à un chauffage à reflux pendant 7 heures. Après refroidissement, des cristaux apparaissent dans la solution précitée et ils peuvent être séparés par filtration. Si ces cristaux sont lavés par un petit volume d'eau, on obtiendra 8,2 g de cristaux incolores, ayant un point de fusion de 2310C-23?OC, qui constituent la 4-chloro-5-morpholino-3(2H)-pyridazinoneO L'analvse élémentaire calculée d'après la formule C8 H10 02 N3 Cl est la suivante C : 44,54%; H : 4,64%; N : 19,48%; tandis que les valeurs expérimentales sont les suivantes C : 44,29%; H : 4,73%; N : 19,31. Le spectre d'absorption infrarouge présente une absorption caractéristique à 1650 cm 1 (groupe C=O)0 EXEMPLE 7 On ajoute dans 15 ml d'alcool propylique normal contenant 130 mg de sodium métallique, 1 g de 2-méthyl-4-ch70ro-5- morpholino-3(2H)-pyridazinone qui a été préparée par un procédé similaire à celui de l'exemple 6, et l'on chauffe la solution, dans un bain-marie maintenu à 1200C, pendant 5 heures0 Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant par distillation. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans l'eau et il est ensuite extrait par du chloroforme.La couche chloroformique est ensuite lavée à l'eau et séchée, de sorte que l'on obtient un résidu huileux0 Par distillation de ce résidu huileux sous pression réduite, on obtient un composé huileux jaune påle ayant un point d'ébullition de 1830C (sous 3,0 mm de Hg) qui est constitué par la 2-méthyl-4-n-propoxy-5 morpholino-3 (2H) -pyridazinone. La réaction de Beilstein donne des résultats négatifs, de même que la réaction au perchlorure ferrique. L'analyse élémentaire calculée d'après la formule C12 H19 03N2 donne les valeurs suivantes C : 56,9%; H : 7,56%; N : 16,59%; tandis que les valeurs expérimentales sont C : 56,68%; H : 7,48%; N : 16,37%. Le spectre d'absorption infrarouge présente une absorption caractéristique à 1645 cm1 et à 1630 cm 1 (groupe C=O). EXEMPLE 8 On ajoute 1 g de 2-méthyl-4-chloro-5-morpholino-3(2H) pyridazinone dans 15 ml de n-butylate de sodium (contenant 160 mg de sodium métallique) et l'on soumet la solution à un chauffage à reflux à une température du bain de 1450C 1500C, pendant 4 heures. Lorsque la réaction est terminée, on élimine le solvant, ce qui donne un résidu0 Ce résidu est ajouté à de l'eau et est ensuite extrait avec du chloroforme. La couche chloroformique est alors lavée à l'eau et le résidu est ensuite séché et distillé à 1890C-1900C, sous une pression réduite (3,2 mm de Hg) ce qui donne 0,9 g d'un produit huileux jaune pale qui est la 2-méthyl-4-n but oxy-5-morpholino-3 (2H) -pyridazinone. La réaction de Beilstein appliquée à ce composé donne des résultats négatifs. L'analyse élémentaire d'après la formule C13 H21 O3 N3 donne les résultats suivants C : 58,41%; H : 7,92%; N : 15,72%; tandis que les valeurs expérimentales correspondantes sont C : 57,91%; H : 8,29%; N : 15,46in Le spectre d'absorption infrarouge présente une absorption caractéristique à 1643 cm 1 (groupe C=O), De plus, la matière première pour le procédé ci-dessus, c'est-à-dire la 2-méthyl-4-chloro-5-morpholino-3(2H)pyridazinone peut être préparée par le procédé suivant On ajoute 21 g de 4-chloro-5-morpholino-3(2H)-pyridazi- none, qui a été préparée par un procédé comme celui de l'exemple 6, dans une solution aqueuse alcaline constituée par 10 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 180 ml d'eau, et l'on chauffe le mélange, avec une température du bain de 14O0C; on verse ensuite 31 g de sulfate de diméthyle sur le mélange, pendant environ 30 mn, tout en agitant la solution. Lorsque ce versement est terminé, la solution est chauffée à la même température pendant 6 heures, l'agitation étant poursuivie. Après refroidissement, on soumet la solution à l'extraction par le chloroforme, on sèche au moyen de sulfate de sodium,on ditSle 3 à sioeibé le mélange chloroformique, à la suite de quoi on recristallise le résidu dans un mélange d'alcool éthylique et d'éther isopropylique, ce qui donne 14,5 g de cristaux incolores en forme d'aiguilles, ayant un point de fusion de 1340C-1350C, qui représentent la 2-méthyl-4-chloro-5-morpholino-3 (2H) - pyridazinone. L'analyse élémentaire calculée d'après la formule Cg H12 2 N3 C1 donne les résultats suivants C : 47,06%; H : 5,27%; N : 18,30%; les valeurs expérimentales correspondantes étant les suivantes C : 46,81%; H : 5,43%; N : 18,27%. Le spectre d'absorption infrarouge présente une absorption caractéristique à 1630 cm 1 (groupe C=O)0 EXEMPLE 9 On ajoute 1,8 g de 2-éthyl-4-chloro-3morpholino-3(2H) pyridazinone, qui a été préparée par un procédé comme celui de l'exemple 8, à 20 ml d'éthanol (contenant 212 mg de sodium métallique) et l'on soumet le mélange à un chauffage à reflux, dans un bain-marie, pendant 3 heures. Lorsque la réaction est terminée, on élimine le solvant du milieu réactionnel ., ce qui laisse un résidu. Ce résidu est dissous dans l'eau et est extrait par le chloroforme. On lave ensuite la couche chloroformique avec de l'eau et on la sèche.Le résidu peut être recristallisé dans l'éther isopropylique, ce qui donne 1,35 g de cristaux incolores, en forme d'aiguilles, ayant un point de fusion de 610C-640C, qui constituent la 2-éthyl-4-éthoxy-5-morpholino-3(2H)pyridazinone. Là réaction de Beilstein appliquée à ce composé donne des résultats négatifs. L'analyse élémentaire d'après la formule C12 H19 03 N3 donne les valeurs suivantes C : 56,90%; H : 7,56; N : 16,59%; tandis que les valeurs expérimentales correspondantes sont C : 56,71; H : 7,42; N : 16,49%. Le spectre d'absorption infrarouge présente une absorption caractéristique à 1640 cm 1 (groupe C=O)(figure 2). Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'invention et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATiONS nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des 2-alcoyl-4-alcoxy-5-morpholino-3 (2H) pyridazinones répondant à la formule générale dans laquelle R1 est un groupe alcoyle et R2 un groupe alcoxy. 2.- Procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un alcoolate avec les 2-alcoyl-4-halogéno-5-morpholino-3( 2H) -pyridazinones de formule générale dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle et X un atome d'halogène. 3.- Procédé de préparation des 2-alcoyl-4-halogéno-5-morpholino-3(2H)-pyridazinones de formule générale dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle et X un atome d'halogène, par réaction de la morpholine avec une 2-alcoyl4,5-dihalogéno-3(2H)-pyridazinones de formule générale: caractérisé en ce qu'on effectue cette réaction en présence de solvant non aqueux ou en l'absence de solvant. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on opère par chauffage, pendant 1 à 10 heures, en utilisant un solvant choisi parmi le méthanol, ltéthanol, le propanol, l'éther méthylique de glycol, l'éther éthylique de glycol et le propylèneglycol, par exemple ltéthanol en chauffant alors pendant 5 heures à 900C. 5.- Procédé selon la revendication 3,caractérisé en ce qu'on opère en l'absence de solvant, en chauffant à environ 1400G pendant 1 à 3 heures. 6.- Procédé de préparation des 2-alcoyl-4-halogéno-5-morpholino-3(2H)-pyridazinones de formule générale dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle autre que le radical méthyle et X un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir sous chauffage et en présence d'alcoolate de méthyle,un halogénure d'alcoyle avec une 4-halogéno 5-morpholino-3(2H)-pyridazinone de formule générale le radical de l'halogène étant le radical R1 7.- Procédé de préparation des 2-alcoyl-4-halogéno-5morpholino-3(2H)-pyridazinones de formule générale dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle autre que le radical méthyle et X un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir sous chauffage et en présence alcali aqueux, un sulfate de dialcoyle avec une 4-halogéno-5morpholino-3(2H)-pyridazinone de formule générale le radical alcoyle du sulfate étant le radical R1 8.- Procédé de préparation des 4-halogéno-5-morpholino3(2H)-pyridazinones de formule générale dans laquelle X représente un atome d'halogène, par réaction de la morpholine avec les 4,5-dihalogéno-9(2H)-pyridazinones, caractérisé en ce qu'on opère soit en présence d'un solvant alcool aqueux, soit en l'absence de solvant. 9.- Produits obtenus par le procédé de la revendication 2. 10.- Produits obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 8.