Brevet FR2195427A1 — publié le 19740308

La présente invention vise l'administration par voie orale de l'héparine et de ses dérivés tels que sels, esters et autres combinaisons d'héparine. Les difficultés d'administration de l'héparine à l'homme et par voie orale résident dans - la nécessité d'éviter le contact avec les sécrétions stomacales et du proche duodénum; - la nécsssité de libération de l'héparine en un lieu anatomique déterminé du tube digestif. - Bien entendu une solution apparemment simple pour résoudre ces difficultés consisterait pour qu'elle soit administrable par voie orale, à présenter l'héparine sous une forme pharmaceutique gastro-résistante de manière qu'elle ou ses dérivés, après absorption au niveau digestif, agisse au niveau sanguin sans être détruite au niveau stomacal ou du duodénum proximal, sans aller jusque dans les zones de non résorption du tube digestif. Or, il-slavère que cette solution simple ne donne pas les résultats escomptés chez l'homme, car l'héparine serait insuffisamment absorbée pour atteindre des taux sanguins actifs. La littérature fait état d'essais effec- tués dans ce sens chez les animaux. La demanderesse s'est elle-meme livrée à ces essais et elle a constaté, par une série d'expériences,que, d'une part,la gastro-résistance des formes pharmaceutiques administrées étaient différentes chez les animaux et chez lthomme et que, d'autre part, 1'héparine n'était pas suffisamment absorbée au niveau sanguin pour que les doses administrées puissent être considérées comme efficaces. La voie d'admiiistration orale à l'homme sous la forme pharmaceutique gastro-résistante n'a dunc pas- été envisagée jusqu 'à ce- jour et, en ce qui concerne l'animal, la littérature cite aussi des études montrant que l'on pouvait faire absorber l'héparine à un animal à la condition que l'on associe à l'administration dc l'héparine, l'administration d'un agent mouillant par l'intermédiaire d'une sonde introduite au niveau approprié du duodénum (voir l'article de R.H. ENGEL et S.. RIGGI "Intestinal Asorption of Heparin Facilitated by Sulfated or Sulfonated Surfactants" - Journal cf Pharmaceutical Sciences, 1969 58-6, 706-710).Bien évidemment ce mode d-'administration ne saurait constituer une application thérapeutique pratique pour l'homme. Par ailleurs, les expériences effectuées sur l'animal ne pouvant servir, dans le cas particulier de l'objet de la présente invention, de modèle pour une ad r, istraticn orale, on s'est contenté, jusqu'à présent, d'administrar l'héparine ou ses dérivés , chez l'homme, uniquement par voie sublinguale (sous forme de comprimés), par voie parentérale (injections) ou par voie rectale (sots forme de suppositoires). Or la présente invention fournit un moyen simple et efficace d'administration à l'homme par voie orale de l'héparine et de ses dérivés connus et couvre donc une nouvelle forme pharmaceutique de l'héparine et de ses dérivés. Conformément à l'invention, cette nouvelle forme pharmaceutique est essentiellement caractérisée par le fait que c'est une forme gastro-résistante dans laquelle 1 t héparine se trouve associée à la fois à un composé gastro-résistant et à un agent augmentant le passage de l'hé- parine au niveau sanguin. Suivant d'autres caractéristiques - La forme pharmaceutique gastro-résistante est celle d'un comprimé à enrobage gastro-résistant, d'une gélule ou d'une capsule gastro-résistante, le composé gastro-résistant utilisé étant associé à l'agent augmentant le passage de l'héparine au niveau sanguin; - le composé gastro-résistant utllisé doit être choisi parmi ceux permettant un délitement jéjunal et se délitant à l'essai décrit dans l'U.S.P.XVII (chapitre de la mesure de délitement) en un temps compris entre 2h et 4h. - l'agent ayant la propriété d'augmenter le passage de l'héparine est choisi parmi ceux répondant à l'es- sai d'administration à un animal à l'aide d'une sonde oesophagienne tel que décrit par ENGEL et RIGGI (voir article rappelé ci-dessus); - l'agent ayant la propriété d'augmenter le passage de l'héparine est un agent mouillant ou se comportant comme tel - ledit agent mouillant est appliqué dans un rapport de 1/4 à 1/1 rapporté au poids de l'héparine. D'autres caractéristiques et les avantages de l'invention ressortiront plus clairement de la description qui va suivre. On a réalisé, conformément à l'invention, deux formules de comprimés d'héparine à enrobage gastro-résistant selon l'invention. la préparation de ces comprimés stest faite de façon classique qu'il est inutile de décrire ici et qui ne fait pas partie de l'invention. G'est ainsi que l'on pourra utiliser, en tant qu'agents d'enrobage gastro-résistants,des agents choisis parmi les suivants : gluten, copolymères de l'acide méthacrylique avec du styrène ou analogue, copolymère de l'acide maléique avec du styrène ou analogue, acétophtalate de cellulose, acétophtalates d'amidons, phtalate d'éthylhydroxyéthylcellulose et analogues. Il est bien entendu que cette liste nisst donne ici qu'à titre purement illustratif et nullement limitatif. 10 - Formule A Noyau : Héparine (sel de Na)* 250,00 mg Lactose 224,00 mg Fécule de pomme de terre 10,60 mg Empois d'amidon 20,00 mg Acide déhydrocholique** 75,40 mg Grain amidon-levilite 100,00 mg Stéarate de magnésium 13,40 mg Poids moyen théorique 693,40 mg Poids moyen observé 690,00 mg Dureté 7 Délitement à pH 6,3 - 40 mn Effritement : 0,8 % à 40 t/mn pendant 5 mn 1 , 79 % à 40 tAnn pendant 10 mn Enrobage : ncétophtalate de cellulose à 7,5 % dans de l'alcool isopropylique et de l'acétate d'éthyle. Poids moyen du comprimé enrohé : 697 mgX donc poids de l'enrobage : 7 ring. Délitement (test USP XVII) 2 heures 20 mn. *Héparine (sel de Na) titrant 138 U.I. au mg **Agent mouillant. 20 -Formule B Noyau : Héparine (sel de Na)* 250,00 mg Lactose 224,00 mg Fécule de pomme de terre 10,60 mg Empois d'amidon 12,50 mg Acide déhydrocholique ** 75,40 mg Grain anidon levilite 1 00, 00 mg Stéarate de magnésium 13,40 mg Poids moyen théorique 685,90 mg PoLis moyen observé 692,00 mg Dureté 7 Délitement à pH 6,3 - 50 mn Effritement 1, à 40 t/mn peildant 10 mn. Enrobage : Acétophtalate de cellulose à 7,5 dans de l'alcool isopropylique et de l'acétate d'éthyle. Poids moyen du comprimé enrobé 719 mg donc poids de l'enrobage : 27 mg. Délitement (USP XVII) 5 heures 07 mn. * Héparine (sel de Na) titrant 142 U.I. au mg ** Agent mouillant. Des essais ont été effectués chez l'homme avec les comprimés de formule ci-dessus. Ces essais ont été effectués de la manière suivante Choix des sujets Il s'est agi de volontaires adultes, hommes et femmes, à jeun depuis la veille au soir Le ou les compris més ont été pris le matin entre 8h.D0 et 9h. avec un grand verre d'eau. Le sang a été prélevé avant et à différents mo- ments après l'administration, sur une veine de l'avantbras ou du pli du coude, dans des tubes prélèvement. Critères étudiés: Facteur clarifiant Le .facteur clarifiant a été déterminé par la méthode classique exposé par A. AGASSE-LAFONT et Jean GRIMBERT (le Laboratoire Tomme III supplément 1952 - 1955 p. 141, 1956 Vigot frères édit.). Tcutefois l'émulsion des lipides a été réalisée à l'ultra Turrax et non par homogénéisation à haute pression. Temps de Howell Déterminé par la -technique décrite par H.R. OLIVIER (traité de biologie appliquée tomme III, 2ème partie p. 221 et 222, 1964 Librairie Maloine éditeurs). Le tableau suivant donne l'activité biologique des formes pharmaceutiques d'héparine selon l'invention administrées à l'homme. T A B L E A U Activité Biologique chez l'homme à jeun C R I T E R E : Type : Posologie : Nom du : Moment du Prélèvement aprés traitement E T U D I E : de : Nbre : mg d' : Sujet et : 0 : 1h : 2h : 3h : 4h : 5h :7h30 de :Héparine : Sexe : : Comprimés : comp. : : : : : : : : Y.P.# : -3 : -11 : -2 : -4 : - : - : Facteur : Type N A : 1 : 250 mg : J.C.C.# : -1 : -5 : -6 : 0 : 0 : - : clarifiant : Enborage =: : : Y.P.# : +7 : -3 :-34 : - : - : - : : 7 mg : 2 : 500 mg : J.C.C.# : +2 : -4 : -4 : 0 : - : -6 : (variation : : : : F.N. # : 0 : -12 : -22: -1 : - : -2 : de : Type N B : : : J.C.C. # : -4 : 0 : -6 : -11: - : -5 : densité optique) :Enrobage = : 2 : 500 mg : A.M.A. # : -5 : -5 : -6 : -3 : - : -4 : : 20 mg : : : C.D. # : -4 : -5 : -13: -3 : - : -2 : Temps de : Type N A : 1 : 250 mg : Y.P. # : 2,30 :2,45 :3,15:2,52: - : - : Howell : : : : J.C.C. # : 2,22 :2,15 :2,30:2,12:2,22: - : : : : : Y.P. # : 2,45 :3,45 :3,15: - : - : 4 : 3,30 : : 2 : 500 mg : J.C.C. # : 2,37 :2,45 : - : - : - : 3 : 2,30 (médiane de : : : : F.N. # : 2,30 :3,48 :3,45:4,21: - :2,45: 2 à 4 mesures : : : : J.C.C. # : 1,37 :1,30 :3,30:3,33:3,15: - : chaque fois) : Type N B : 2 : 500 mg : A.M.A. # : 2 :2,07 :4,22:3,45:3,07: - : C.D. # : 3,03 :3,07 :3,41: 3 : 3 : : Dc ce tableau il ressort qu pour une posologie de - 250 mg par suet : 1 sujet sur deux augmente d'environ 50% son temps de Ilowell; 500 mg par sujet avec les comprimés du type A: 2 su jets sur 3 augmentent d'au moins 50/ leur temps de Howell.Il est à noter que ie troisième sujet est le même qui a échoué avec une posologie de 250 mg(J.C.C.); - 500 mn par sujet avec des comprimés du type E: 2 su jets sur trois augmentent leur temps de IIowell dont le sujet J.C.( . Le troisième suet n'augmente que très peu son temps de Howell. On constate aussi que l'enrobage à 20 mg est plus favorable. La nouvelle forme d'administration selon l'invention s'avère être efficace et d'un emploi facile dans les applications thérapeutiques connues de ''héparine. La posologie est au moins égale à celle de l'administration de l'héparine par voie parentérale et les doses léthales maximales peuvent être considérées comme étant celles de l'héparine. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre illustratif et nullement limitatif et que toute modification utile pourra y être apportée sans sortir de son cadre tel que défini par les revendications ci-après. REVENDICATIONS 1. Forme pharmaceutique ne convenant qu'à l'usage hlImain d'administratlon orale de l'héparine et ses dérivés caractérisée par le fait que c'est une forme gastro-résistante dans laquelle l'héparine se trouve associée à la fois à un composé gastro-résistant choisi parmi ceux permettant un délitement jéjunal et se délitant à l'essai décrit dans l'USE RTII (chapitre de la mesure de délitement) en un temps compris entre 2 heures et 4 heures et in agent augmentant le passage de l'hé- parine au niveau sanguin. 2. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que c'est celle d'un comprimé à enrobage gastro-résistant, d'une gélule oei d'une capsule gastro-résistante, le composé gastro-résistant utilisé étant associé à l'agent augmentant le passage de l'héparine au niveau sanguin. 3. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que l'agent ayant la propriété d'augmenter le passage de l'héparine est choisi parmi ceux répondant à l'essai d'administration à un animal à l'aide d'une sonde oesophagienne tel que décrit par ENGEL et RIGGI. 4. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que l'agent mouillant est l'acide déhydrocholique. 5. Forme pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée par le fait que l'agent ayant la propriété d'augmenter le passage de l'héparine est un agent mouillant ou se comportant comme tel. 6. Forme pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisé par le fait que ledit agent mouillant est appliqué dans un dans un rapport de 1 à 1 rapporté au poids de l'héparine. 4 1