Brevet FR2187789A1 — publié le 19740118

La présente invention concerne un procédé de préparation de 4-hydroxy-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidine de formule ou des sels ou chélates de ce composé, avec des agents physiologicuement acceptables. Le procédé se caractérise en ce qu'on deshalogene une 4-hydroxy 6-halogeno-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidine de formule générale dans laquelle X représente un atome d'halogène, par action de l'hydrogène naissant et/ou catalytisuement activé. On sait que les dérivés de pyrimidine substitués par des halogenes peuvent être déshalogénés par voie chimique aussi bien aue catalytique ou électrochimique. Pour la deshalogénation par des avents chimiques, on utilise soit du zinc à des valeurs de pB variables soit un mélange de phosphore rouge et d'acide iodhydrique. La deshalogénation catalyti-e s'effectue soit à l-'aide de nickel de Raney soit avec un catalyseur au palladium sur charbon avec addition de substances supplémentaires basiques (triéthylamine, MgO) pour fixer l'acide halogéno-hydrique formé en cours de réaction, étant donné que la deshalogénation, en milieu acide conduit également à une hydrogénation du cycle pyrimidine. Une telle hydrogénation du noyau en milieu acide se produit aussi lors de la réduction électrolytimie. On sait déjà crue, pour les pyrimidines mais en particulier pour les systèmes cyclismes condensés correspondants, à savoir les purines, cet atome d'halogène entre les deux atomes du cercle pyrimidine (c'est-à-dire en position 2) est relativement résistant à une deshalogénation par réduction. On transforme ainsi la 2, 4-dichloro-pyfimidine par exemple avec le zinc en 2-chloro-pyrimidine (SOC.i951, 1220 ; Chem.Abstr. 44, 5886 (1950) et la 2,6,8-triobloro-purine soit avec du zinc, soit par étapes avec un catalyseur au palladium en 2-chloropurine (The Chernistr of Heterocyclic Compounds, Interscience Publ. 1971, Phsed Pyrimidines, 2e partie, Purines, pae 154). Dans le cas présent, il s'ait de la déshalogénation d'une classe de composés isomères des purines, dont le représentant cité dans les exemples de mise en oeuvre, à savoir la 4-hydroxy-6-chloro-lH-pyrazolo-(3,4-d)- pyrimidine, est en lui-même si instable qu'après quelques mois d'entreposage à la température ambiante, ce composé se transforme avec dégagement de HCl en un composé incolore très difficilement soluble. Cette décomposition est fortement accélérée par un réchauffement ainsi que par l'action des acides donc par certaines mesures, on peut appliquer les diverses réactions connues de déshalogénation. Pour une classe aussi instable de ce genre, il apparaissait improbable de pouvoir substituer l'atome d'halogène situé entre les deux atomes d'azote du noyau pyrimidine (ici en position 6) par l'hydrogène, sans simultanément attaquer l'ensemble de la molécule. Lors d'une expérience pour chauffer un composé de la formule générale II (avec X = cl) avec de la poudre de zinc uniquement dans l'eau distillée, au reflux, il se forme principalement le produit de décomposition, tandis que la solution prend une réaction acide. Si on fait la même réaction avec du zinc en solution ammoniacale, il ne se produit pratiquement aucune deshalogénation.Avec le mélange de phosphore et d'acide iodhydrique, le composé chloré est pratiquement décomposé, il n'est pas attaqué par le nickel de Raney et il ne se transforme que très lentement avec un catalyseur au palladium à la température ambiante (environ 20 % de l'absorption théorique de H2 en 24 heures). Or, de façon surprenante, il s'est avéré que cette classe de composés également, dans des conditions déterminées est deshalogénée aussi bien par le zinc que par un catalyseur au palladium. On peut par exemple obtenir une matière première de formule II dans laquelle X = Cl, de façon connue, par substitution sélective de l'atonie de chlore fixé en position 4 de la 4, 6-dichloro-pyrazolo-( 3,4-d)- ptrimidine, contre un groupe OH. (J. Am. Chem. Soc. 79,) 6407 (1957)). Le produit de formule I selon le procédé peut trouver son appli cation comme antimétabolite de la purine sous la forme de préparations pharmaceuticues. On le connait sous la désignation d"'Allopurinol" comme inhibiteur de la xanthine-oxydase ou comme médicament pour le traitement de la goutte. Le procédé selon la présente invention sera plus amplement expliqué à l'aide des exemples suivants, sans pour autant y être limité. Exemple 1 On agite un mélange de 3,41 g de 4-hydroxy-6-chloro-pyrazolo-(3,4-d)- pyrimidine récemment preparée, de 2 g de poudre de zinc et de 25 ml d'acide formique pendant 2 heures. Au début, la réaction est faiblement exothermique. On évapore la suspension obtenue, sous vide à siccité, on reprend le résidu dans 30 ml de diméthyl-sulfoxyde, on sépare par filtration le zinc non dissous et on avite le filtrat pendant 4 heures avec la forme H d'un échangeur de cations. On précipite du filtrat obtenu par aspiration à partir de l'échan geur, après lavage à l'eau, la 4-hydroxy-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidine sous forme finement divisée. On lave sur le filtre à l'eau et on sèche. Point de fusion > 3500C. Maximum de l'absorption en W en 250 nm (dans HC1 0,1 N). R f w 0,74 (éluant : épi-phase d'un mélange de n-butanol/acide acétique cristallisable/eau, 4:1:5, couche : gel de silice CF 254 Terok). On peut reprécipiter le produit dans le mélange NaOH/HCl. Par titrage potentiométrique de 4-hydroxy-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidine avec NaOH 0,1 N dans le mélange de dimêthylsulfoxyde et d'éthanol, on obtient une courbe caractéristique plate de virage. Tous les critères de puretés indiqués s'accordent complètement avec ceux d'un échantillon authentique. temple 2 On ajoute, en un laps de 1 h -rpar portions, 14,8 g du sel de sodium de 4-hydroxy-6-chloro-lH-pyrazolo-( 3,4-d)-pyrimidine à un mélange agité à 50 C de 6 g de poudre de zinc dans 20 ml de méthanol et 35 ml d'acide formique. On laisse encore réagir pendant 2 h i à 50 C et on évapore le mélange sous vide. On reprend le residu dans un peu de méthanol et on évapore à nouveau à siccité. On ajoute au résidu solide 50 ml de HCl concentré et on réchauffe le mélange après un dégagement gazeux initial, pendant -t heure au bain marie. Le dépit incolore est séparé par aspiration après refroidissement, on le lave à l'eau et on sèche. On obtient ainsi 5,75 g d'"Allopurinol" (70,4 % de la théorie). Exemple 3 On dissout 8,52 z de 4-hydroxy-6-chloro-1H-pyrazolo-(3,4-d)- primidine dans 50 ml d'éthanol et 15,15 g de triéthylamine, au bain marie, on ajoute à la solution 1 g de catalyseur (5 % de Pd sur charbon actif) et on secoue à 500C avec de l'hydrogène sous la pression normale. Après 3 heures, l'absorption de H2 est achevée. Le produit deshalogéne précipite presque totalement au cours de la réaction. On sépare le dépôt après refroidissement par aspiration et on reprend avec NaOH diluée. On sépare le catalyseur par filtration de la solution alcaline et on acidifie le filtrat avec HOl1 ce qui précipite 1"'Allopurinol". On reprécipite dans le mélange NaOH/HC1 (après filtration de la solution alcaline avec du charbon), on lave à l'eau distillée pour libérer du sel et on sèche sous vide. Rendement : 5,8 g (85,3 % de la théorie). Exemple 4 On procède conformément à l'exemple 3, à ceci près que le catalyseur est constitué par 5 % de Pd sur BaC03. Dans ce cas, l'absorption de H2 dure 10 heures à 500C1 Après le type de traitement indiqué à l'exemple 3, on obtient 5,4 g (79t4 % de la théorie) d"'Allopurinol". REVENDICA 1 IONS 1 - Procédé de pr-paratior de 4-hydroxy-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidine de formule I ou de ses sels et chélates, avec des aents physiologiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on deshalogène une 4-hydroxy-5-halogeno-pyrazolo- (3,4-d)-pyrimidine de formule II, dans laquelle X représente un atome d'halogène, par traitement avec de l'hydrogène naissant et/ou catalytiouement activé, et mouton transforme le cas échéant le produit obtenu en un sel ou un chélate. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme composé de formule Il, la 4-hydroxy-6-chloro-pyrazolo-(3,4-d)- pyrimidine. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que pour la deshalogénation de (II) en (I), on fait agir un acide carboxylique de faible poids moleculaire sur un métal non noble. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'après achèvement de la réaction, on élimine les ions métalliques à l'aide d'un échangeur de cations.