Brevet FR2166021A1 — publié le 19730810

La présente invention concerne de nouveaux esters hétérocycliques dérivés des benzopyrannopyridines, leur procédé de - préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. Les composés selon l'invention sont représentés par la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alcanoyle inférieur, cycloalkyl-alkyle inférieur, cycloalkylalcanoyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, halogénoalkényle inférieur, phénylalkyle inférieur, phénylalkényle inférieur ou phénylalkynyle inférieur ; R2 représente un groupe alkyle inférieur;R3 représente un groupe alkyle en C1-C20 ou un groupe cycloalkyl-alkyle inférieur Y représente un groupe alkylène en C1-C8 à chatne droite ou ramifiée, et R4 représente un groupe de formule générale dans laquelle a est un nombm entier compris entre let 4, b est un nombre entier compris entre I et 4, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe CH2 ou NR5, dans lequel R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, avec la condition que, lorsque X est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe a et b doivent tous deux être égaux à 2, et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur fixé à un atome de carbone du cycle l'invention concerne également les sels d'addition d'acides des bases de formule I. Dans la présente description, on entend par"alkyle inférieur" les groupes alkyle en Cl-C6 à chatne droite ou ramifiée, comprenant les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, tertbutyle, n-pentyle, isopentyle, néopentyle, n-hexyle et les analogues. On entend dans ce qui suit par"alkényle inférieur" les radicaux alkényle en C2-C6 à chatne droite ou ramifiée, par exemple vinyle, allyle, méthallyle, pentényle-l et les analogues. - rOar entend par'lkynyle inférieur" les groupes alkynyle en C2 C6 à chaîne droite ou ramifiée, par exemple éthynyle, propargyle, butynyile-2, pentynyle-l et les analogues. Le terme"halogénd'désigne des atomes de chlore, de fluor, de brome et d'iode. On entend par"alcanoyle inférieur" des radicaux aliphatiques monovalents saturés drivés d'diacides monocarboxyliques à chaîne droite ou ramifiée en Cl-C6, par exemple formyle, acétyle, propionyle, a-méthylpropionyle, butyryle, hexanoyle et les analogues. On entend par"cycloalkyle" dans la présente description, des radicaux aliphatiques saturés cycliques en C3-C8, tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclohexyle et cyclooctyle. On entend par"cycloalkyl-alkyle inférieuzf" des groupes tels que cyclopropylméthyle, méthyl-2 cyclobutyle et les analogues. Le terme"alkyl désigne ci-après des radicaux alkyle à chaîne droite ou ramifiée en Cric20, tels que méthyle, n-amyle, méthyl-3, octyle-2, nonyle-2, eicosanyle-2 et les analogues. L'expression"sels d'addition d'acide'désigne ci-après les sels non toxiques préparés par réaction des esters basiques de la formule générale I ci-dessu s avec un acide organique ou inorganique, ou par réaction des benzopyrannopyridines avec le sel d'un acide approprié. On peut citer, par exemple, les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, bisulfates, acétates, valérates, oléates, laurate, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maléate, succinates, tartrates, napsylates et les analogues. Ces sels sont bien connus dans la technique et considérés comme "pharmaceutiquement acceptables". Les composés selon l'invention sont utiles comme agents analgésiques 9des doses journalières de 5 à 20 mg/kg du poids ducorps. Chez les animaux d'essai, les composés semblent se situer dans la gamme de puissance de l'a-d-propoxyphène et de la codéine. L'activité analgésique a d'abord été établie par la méthode au coup de queue de rat de Harris et col., J. P. E. T., 169, 17 (1969) et les essais de spasmes à l'acide acétique et d'essais à l'assiette chaude sont bien connus. Les composés présentent en outre une légère activité tranquillisante chez les animaux d'essai à des doses de 0,1 à 2Omg/kg du poids du corps. Les composés actuellement préférés sont ceux dans lesquels R1 est un groupe alkényle, les deux substituants R2 sont des groupes méthyle, R3 est un groupe méthyl3 octyle-2, et, dans la définition de R4 donnée ci-dessus, n est égal à 3, X est un atome d'oxygène ou un groupe méthylène et a et b sont tous deux égaux à deux. D'une manière générale, les esters selon l'invention sont préparés par réaction de quantités équimoléculaires des benzopyrannopyridines correspondantes, de dicyclohexylcarbodiimide ede l'acide approprié ou de son sel dans un solvant approprié tel que chlorure de méthylène, chloroforme et les analogues. On filtre le mélange réactionnel pour séparer la dicyclohexyl urée formée comme sous-produit, et on peut distiller le solvant dans un évaporateur rotatif. On peut recristalliser directement le résidu dans des solvants appropriés, tels que benzèneXéther,ou bien le soumettre à une chromatographie et isoler la substance recherchée dans les fractions chromatographiques appropriées. Si l'on obtient les esters basiques, on peut préparer si on le désire les sels d'addition d'acides par des procédés bien connus. La réaction.ci isrsest représentée par le schéma réactionnel suivant dans lequel R1, R2, R33 Y et R4 sont tels que définis ci-dessus. Les benzopyrannopyridines de départ (I) et leur préparation sont décrits dans le brevet desEtats-Unis d'Amérique n 3.576.798. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Préparation du chlorhydrate de diméthyl-5,5 (méthyl-3 octyl-2)-8 (pipéridino-4 butyryloxy)-l0 propargyl2 tétrahydro-1,2,3,4 5H 5K/l7benzopyrann/3, 4-d7 pyridine On combine dans 250 ml de chlorure de méthylène 4,5 g (11,4 millimoles) de diméthyl-5,5 hydroxy-l0 méthyl-3 octyl-2)-8 propargyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 5H[1]benzopyrano[3,4-d]pyridine, 2,58 g (12,5 millimoles) de dicyclohexylcarbodiimide et 2,49 g (12,0 millimoles) de chlorhydrate d'acide -pipéridinobutyrique (Cruickshank et Sheehan, J. Am. Chem. Soc., 83, page 2891, 1961, F. 190-1920C), et on agite à la température ambiante pendant 16 h. On sépare la dicyclohexylurée insoluble par filtration et on élimine le chlorure de méthylène dans un évaporateur rotatif.On dissout le résidu dans le benzène ou dans des mélanges benzène-cyclohexane et on filtre plusieurs fois pour séparer une faible quantité de substance insoluble. On évapore le solvant et on dissout le résidu dans l'eau et on le lyophilise pour obtenir 2,3 g (rendement 27 %) du produit sous forme d'un solide jaune clair. La substance présente un Rf de 0,5 dans la chromatographia en couche mince, par élution avec un mélange chloroforme + 10 % de CH3OH ; le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont conformes à la structure composée. Analyse élémentaire : Calculé pour C35H53C1N203, 2 1/2 H20 (PM 630,27) C 66,70 H 9,29 N 4,46 Trouvé : C 66,58 H 8,93 N 4,54 EXEMPLE 2 Préparation du chlorhydrate de diméthyl-5,5 (morpholino-4 butyryloxy)-10 (méthyl-3 octyl-2)-2. proeargyl'2i tétrahydro-1,2,3,4 5H/5 7benzopyranno /3,4-d7pyridine On combine 0,6 g (1,51 millimole ) de diméthyl-5,5 hydroxy-l0 (méthyl-3 octyl-2)-8 proprr gyl-2 tétraliydro-1,2,3,4 5H/- 17benzopyranno/3, 4-d7 pyridine, 0,317 g (1,51 millimole ) de chlorhydrate de l'acide t-morpholino- butyrique (Cruickshank et Sheehan, J.A.C.S. 83, 2891, 1961) et 0,34 g (1,65 millimole)de dicyclohexylcarbodiimide dans 40 ml de chlorure de méthylène et agite pendant 16 h à la température ambiante. On sépare par filtration la dicyclohexylurée insoluble et on élimine le chlorure de méthylène au moyen d'une évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans une faible quantité de benzène et on ajoute de l'éther pour obtenir 0,4 g de substance. La recristallisation dans un mélange chlorure * méthylène-ligroYne (E. 100-1150C) donne 0,3 g (rendement 31 %) de produit sous forme d'un solide beige, F 158-161 C L'échantillon est purifié par chromatographie en couche mince (CHCî3 + 20 Z de CH3OH). Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont conformes à la structure proposée. Analyse élémentaire : Calculé pour C34HS51C1N2O4, 21/2 H20 (PN 632,26): C 64,60 H 8,93 N 4,43 Trové : C 64,32 H 8,54 N 4,31 EXEMPLE 3 Préparation du tartrate de diméthvl-55 (pipéridino-3 propionyloxy)-lO pentyî-8 propargyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 5H[1]benzopyranno[3,4-d]pyridine On combine 1 millimole de dimethyl-5,5 hydroxy-l0 pentyl-8 p r opa r gyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 5H[l]benzopyranno[3,4-d]pyridine, 1 millimole de dicylcohexylcarbodiimide et 1 millimole d'acide p-pipdridino- propionique dans 30 ml de chlorure de méthylène et on agite pendant 16 h. On sépare par filtration la dicylohexylurée insoluble, et on distille le chlorure de méthylène au moyen d'un évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans le benzène et on filtre pour séparer l'insoluble. On évapore le solvant et on chromatographie le résidu pour obtenir le produit désiré sous forme de la substance neutre que l'on peut transformer en tartrate par des procédés connus. EXEMPLE 4 En opérant comme à l'exemple 3, on prépare le composé suivant par réaction de la benzopyrannopyridine désirée avec l'acide ou le sel d'acide approprié : bromhydrate de diméthyl-5,5 (méthyl-3 octyl-2)-8 pr o p a r gyl-2 -tétrahydro-1,2,3,4 (thiamorpholino-4 butyryloxy)-l0 SH[1] benzopyranno-3,4-d pyridine, à partir de quantités équimoléculaires de diméthyl5,5 hydroxy-10 (méthyl-3 octyl-2)-8 pro p argyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 5H[-1] benzopyranno/3,4-d7pyridine, de bromhydrate d'acide Y thiamorpholinobutyrique et de dicyclohexylcarbodiimide. EXEMPLE 5 En opérant comme à l'exemple 4, on prépare le composé suivant par réaction de la benzopyrannopyridine désirée avec l'acide ou le sel d'acide approprié : dEéthyl-5,5 benzyl-2 (homopipéridino -2 acétoxy)-10 hexyl-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H/ 17benzopyranno/3,4-d7 pyridine, à partir de quantités équimoléculaires de diméthyl-5,5 benzyl-2 hexyl-8 hydroxy-l0 tétrahydro-1,2,3,4 5H[benzopyranno[3,4-d]pyridine, d'acide homopipéridinoacétique et de dicyclohexylcarbodiimide. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif l'un au moins des composés de l'invention en association avec un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. La préparation de ces compositions pharmaceutiques est bien connue dans la technique. Les composés de l'invention présentent leur activité a la fois par voie orale et par voie parentérale et on peut, en conséquence, les formuler en formes de dosage pour l'une l'autre voie d'administration. Les formes de dosage solides pour l'administration orale comprennent les capsules, tablettes, pilules, poudres, ou granulés et analogues. Dans ces formes de dosage solide le composé actif est mélangé avec au moins un diluant inerte, tel que saccharose, lactose ou amidon. Ces formes de dosage peuient également comprendre, selon la pratique habituelle, des substances additionnelles autrss que des diluants inertes, par exemple agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, agents édulcorants et parfums et les analogues. Les formes de dosage liquide pour l'adminitration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et analogues contenant des diluants couramment utilisés dans la technique tels que l'eau. Outre les diluants inertes, ces préparations peuvent également comprendre des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents émulsifiants et des agents de mise en suspension, des édulcorants et des parfums. Les préparations pour l'administration parentérale comprennent les solutions stériles aqueuses et non aqueuses. A titre d'exemples de solvants ou véhicules non aqueux, on peut citer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive et les esters organiques injectables tels qu'oléate d'éthyle. Les préparations parentérales sont stérilisées par les procédés classiques. On peut faire varier la quantité d'ingrédient actif dans les compositions suivant l'invention ; cependant, il est nécessaire que la quantité d'ingrédient actif permette d'obtenir une dose convenable. La dose choisie dépend de l'effet thérapeutique désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement. Par exemple, si l'on désire seulement un effet tranquillisant, on administre des doses journalières de 0,1 à 10 mg/kg du poids du corps, de préférence en doses fractionnées, c'est-à-dire 3 ou 4 fois par jour. Si l'on désire également un effet analgésique, on administre alors des doses journalières de 5 à 20 mg/kg de poids du corps, de préférence en doses fractionnées. REVENDICATIONS 1. Nouveaux esters basiques de la série des benzopyrannopyridines, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aîkyle inférieur, alcanoyle inférieur, cycloalkyl-alkyle inférieur, cycloalkylalcanoyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, halogénoalkényle inférieur, phénylalkyle inférieur, phénylaîkényle inférieur ou phénylaîkynyle inférieur ; R2 représente un groupe aîkyle inférieur ; R3 représente un groupe aîkyîe en C1-C20 ou un groupe cycloalkyl-alkyle inférieur ;Y représente un groupe alkylène en C1-C8 à chaîne droite ou ramifiée, et R4 représente un groupe de formule générale: dans laquelle a est un nanire entier appris entre let 4, b est tn nanbre entier compris entre 1 et 4, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe CH2 o NR5, dans lequel R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe aîkyle inférieur, avec la condition que, lorsque X est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NR5, a et b doivent tous deux être égaux à 2, et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur fixé à un atome de carbone du cycle. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un groupe propargyle, les restes R2 sont tous deux des groupes méthyle,Y contient 1a 4atomesdecarbone, a et b sont égaux à 2 et X est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe CH2 ou NR5. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que Y est un groupe éthylène ou triméthylène. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la diméthyl-5,5 pipéridino-4 butyryloxy-l0 (méthyl-3 octyl-2)-8 propargyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 5H/ 1 7benzopyranno/3,4-d7pyri- dine, la diméthyl-5,5 morpholino-4 butyryloxy-l0 (méthyl-3 octyl-2)-8 (propargyl-2)-2 tétrahydro-1,2,3,4 5R/ l 7benzopyranno/3,4-d7pyridine et leurs sels d'addition d'acides, de préférence les chlorhydrates. 5. Nouveaux médicaments utiles notamment comme analgésiques et tranquillisants, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 6. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 5, en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable. 7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une hydroxy-1O benzopyrannopyridine de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, avec un acide approprié de formule R4-Y-COOH (III) dans laquelle R4 et Y sont tels que définis ci-dessus, en présence d'un carbodimide, de préférence le dicyclohexylcarbodiimide.