Brevet FR2181505A1 — publié le 19731207

La présente invention se rapporte à un Procédé de fabrication de nouveaux esters dérivés de acide penicillanique et aux esters ainsi prépares. On connatt de nombreux acides pénicillaniques qui différent entre eux par le substituant acylamino présent en position 6; les esters acylamino pénicillaniques sont encore peu connus. Or, il a été trouvé par la demanderesse que certains de ces esters possédaient des propriétés antimicrobiennes couvrant un très large spectre, couvrant les souches Gram + et les souches Gram -. Parmi ceux-ci,certains résistent à la pénicillinase. Les esters visés par l'invention sont définis par la formule générale I suivante dans laquelle R représente un reste de formule II dans laquelle R" représente un à trois substituants facultatifs choisis parmi le reste nitro et les halogenes, R8tt représentant un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les halogènes Re représente un reste de formule III dans laquelle R"n représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi le reste mothoxy et l'atome de chlore, A représentant une liaison directe ou un groupe choisi parmi les groupes - CH2 -, - O- CH2 -, - O - CH(CH3) -* - O - CH(C2H5) - - O - CH (C6H5) -, - CH(OCH3) - et méthyl-5 isoxasolylène-34. Le procédé de fabrication visé consiste à préparer dans un premier temps un anhydride mixte par action d'un ester haloformique de formule X-CO-O-X', dans laquelle X est un halogène, tel que le chlore ou le brome, et X' est un reste alcoyle léger, sur un sel alcalin de l'acide pénicillanique choisi (composé de formule I dans laquelle R est un métal alcalin ). Dans un deuxième temps, on fait agir un composé de formule R-OH, dans laquelle R est un reste tel qutil a été défini précédemment, sur l'anhydride mixte formé. Il n'est généralement pas nécessaire dtisoler l'anhydride mixte avant de passer au deuxième temps de ltopération. L'opération est effectuée dans un solvant anhydre et inerte envers l'ester haloformique comme, par exemple, une cétone, un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hydrocarbure halogéné ou un N, N-dialcoylamide. I1 est généralement intéressant d'introduire une petite proportion d'une base azotée tertiaire dès le début de l'opéra- tion pour faciliter la réaction. I1 est préférable d'opérer à une température peu élevée, voisine par exemple, de OOC pendant toute la durée de l'addition des réactifs l'un à l'autre; on peut ensuite laisser remonter la température à celle de l'ambiante pour permettre à la réaction de s'achever. L'ester formé est séparé par un moyen connu comme, par exemple, la dessication ou la cristallisation par évaporation complète ou partielle du solvant. On peut purifier par un moyen connu comme, par exemple, la passage sur un charbon actif et/ou la recristallisation. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après pour permettre une meilleure compréhension de ce qui précède et sans qu'il en résulte de limitation EXEMPLE 1 Phénylacétylamino-6 pénicillanate de fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yle Dans 300 millilitres d'acétone anhydre, on introduit 37,2 grammes de phinylacétylamìno-6 pénicillanate de potassium et quelques gouttes de pyridine; on porte à la température de -5 C et ajoute doucement ll grammes (0,1 moles de chloroformiate d'éthyle; on agite pendant 30 minutes à -5 C puis ajoute 27 grammes (0,1 mole) de fluoro-2 hydroxy-4 nitro-3 chalcone en agitant; on laisse remonter à la température ambiante en 2 heures environ puis filtre; on évapore l'acétone dans un evaporateur rotatif sous pression réduite et lave le produit obtenu à l'éther. On peut recristalliser dans un mélange éther-acétate d'éthyle. EXEMPLE 2 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent autre, notamment, obtenus lorsque le sel de l'acide phénylacétylamino-6 pénicillanique utilisé dans l'exemple 1 est remplacé par un sel d'un autre acide acylamino-ó pénicillanique. Acide acylamino-: Composé obtenu pénicillanique : Composé obtenu Pénicilline V s Phénoxy acétylamino-6 pénicillanate de fluoro : -2 nitro-3 chalcone-4 yle Phénéticilline 2 (Phénoxy-2 propionylamino)-6 pénicillanate de : fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yle Propicilline : (Phénoxy-2 butyrylamino)-6 pénicillanate de : fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yle Phenbénicilline : (Phénoxy-2 phényl-2 acétylamino)-6 pénicilla s nate de fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yle Méthicilline t (Diméthoxy-2,6 benzoylamino)-6 pénicillanate s de fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yle Clométocilline : (Dichloro-3,4 a-méthoxy phényIacétylamino)6 : pénicillanate de fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 : yle Oxacilline : [(Méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4)-2 acétyl amino]-6 pénicillanate de fluoro-2 nitro-3 : chalcone-4 yle Cloxacilline : [[Méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-47 -2 acétylamino]-6 pénicillanate de fluoro-2 : nitro-3 chalcone-4 yle Dicloxacilline :[[Méthyl-5 (dichloro-2,5 phényl)-3 isoxa : zolyl-4]-2 acétylamino]-6 pénicillanate de : fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yle EXEtfPLE 3 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent être, notamment, obtenus lorsque la fluoro-2 hydroxy-4 nitro-3 chalcone utilisée dans l'exemple 1 est remplacée par une autre chalcone de formule R-OH. Chalcone utilisée --------------------------: Composé obtenu R" : R"' H : H : Phénylacétylamino-6 pénicillanate de : : chalcone-4 yle H : Cl(4') : Phénylacétylamino-6 pénicillanate de : : chloro-4' chalcone-4 yle N02(3) : H : Phénylacétylamino-6 pénicillanate de nitro-3 chalcone-4 yle N02(3) : C1 (4') : Phénylacétylamino-6 pénicillanate de : : chloro-4' nitro-3 chalcone-4 yle N02(3) :C12(2' ,4' ): Phénylacétylamino-6 pénicillanate de : : dichloro-2',4' nitro-3 chalcone-4 yle F(2); NO2(3) : C1 (4') : Phénylacétylamino-6 pénicillanate de chloro-4' fluoro-2 nitro-6 chalcone -4 : -4 yle C1(2); N02(3) : H : Phénylacétylamino-6 pénicillanate de : : chloro-2 nitro-3 chalcone-4 yle Br(2); N02(3) : H : Phénylacétylamino-6 pénicillanate de : : bromo-2 nitro-3 chalcone-4 yle C1(2); N02(3) : C1 (4') : Phénylacétylamino-6 pénicillanate de : : dichloro-2,4' nitro-3 chalcone-4 yle REVENDICATIONS 10. Produits industriels constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle R représente un reste de formule II dans laquelle R" représente un à trois substituants facultatifs choisis parmi le reste nitro et les halogènes, R"' représentant un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les halogènes, R' représente un reste de formule III dans laquelle R"" représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi le reste méthoxy et l'atome de chlore, A représentant une liaison directe ou un groupe choisi parmi les groupes -CH2I, O-CH2, O-CH(CH3)-, -O-CH(C2H5)-, o-CH(C6H5)-, -CH(OCH3) et méthyl-5 isoxazolylène-3;4 20.Produit industriel constitué par le phénylacétylamino-6 pénicillanate de fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yle. 30. Produits industriels constitués par les composés suivants: Phénoxy acétylamino-6 pénicillanate de fluoro-2 nitro-3 chalcone -4 yle (Phénoxy-2 propionylamino)-6 pénicillanate de fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yle (Phénoxy-2 butyrylamino)-6 pénicillanate defluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yle (Phénoxy-2 phényl-2 acétylamino)-6 pénicillanate de fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yle (Diméthoxy-2,6 benzoylamino)-6 pénicillanate de fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yle (Dichloro-3,4 a-méthoxy phénylacétylamino)-6 pénicillanate de fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yle g (Méthyl-5 phenyl-3 isoxazolyl-4)-2 acétylamino]-6 pénicillana te de fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yle / g Méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-47-2 acétylamino J -6 pénicillanate de fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yle gg Méthyl-5 (dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-4J -2 acétyl amino]-6 pénicillanate de fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yle 4 . Produits industriels constitués par les composés suivants Phénylacétylamino-6 pénicillanate de chalcone-4 yle Phénylacétylamino-6 pénicillanate de chîcro-4, ohalcone-4 yle Phénylacétylamino-6 pénicillanate de nitro-3 ohalcone-4 yle Phénylacétylamino-6 pénicillanate de chloro-4' nitro-3 chalcone -4 yle Phénylacétylamino-6 pénicillanate de dichloro-2',4' nitro-3 chalcone-4 yle Phénylacétylamino-6 pénicillanate de chloro-4' fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yle Phénylacétylamino-6 pénicillanate de chloro-2 nitro-3 chalcone-4 yle Phénylacétylamino-6 pénicillanate de bromo-2 nitro-3 chalcone-4 yle Phénylacétylamino-6 pénicillanate de dichloro-2,4' nitro-3 chalcone-4 yle 50. Procédé de fabrication consistant dans l'action d'un halogénoformiate d'alcoyle léger sur un sel alcalin d'acide aclamino-6 pénicillanique de formule I dans laquelle R est un métal alcalin, ladite action étant suivie de celle d'un composé de formule R-OH dans laquelle R est un reste défini par la formule II dans la première revendication. 60. Procédé conforme à la revendication 5 utilisant un solvant anhydre choisi parmi les cétones, les hydrocarbures, les éthersoxydes, les hydrocarbures halogénés et les ,N-dialcoylamide. 70 Procédé conforme aux revendications 5 et 6 utilisant une base azotée tertiaire en petite quantité pour favoriser la réaction.