Brevet FR2190433A1 — publié le 19740201

La présente invention concerne de nouveaux éthéroxydes du vincaminol correspondant à la formule générale (I), leurs sels d'addition aux acides-minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les procédés de préparation de ces composés et les médicaments qui en contiennent à titre de principe Dans cette formule, A représente un alcoylène à channe droite ou ramifiée renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R représente, soit soit un radical arylique R1 et R2 étant identiques ou différents et pouvant signifier l'hydrogène ou un radical alcoyle, droit ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentant l'hydrogène, un halogène, un groupe halogéno-alcoyle, un groupe N02, un radical alcoyle, droit ou ramifié, comportant de 1 à 3 atomes de carbone, ou enfin un radical alcoxy dont alcoyle, droit ou ramifié, renferme de 1 à 3 atomes de carbone, et -ND représentant un radical hétérocyclique contenant 5 à 7 chaînons et pouvant renfermer dans sa molécule un ou plusieurs autres hétéro-atomes, tels que l'oxygène, le soufre ou l'azote. Les produits de l'invention sont des médicaments utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire grâce à leur action sur la musculature lisse qui les rend hypotenseurs et/ou spasmolytiques et à leur action sur le coeur. Ils sont préparés par application de méthodes de synthèse connues et, notamment, suivant le schéma réactionnel suivant X représente un halogène, particulièrement le chlore. Le vincaminol est préparé par réduction de la vincamine, notamment au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium au sein du dioxanne. La transformation du vincaminol en son dérivé sodé est effectuée de préfé rence au sein d'un solvant apolaire anhydre, tel que le diméthylformamide, en l'absence d'oxygène, par action de l'hydrure de sodium. On peut alors passer directement à l'éthéroxyde final, sans isoler le sel sodique intermédiaire, en traitant ce dernier à température élevée (90-1500) par un dérivé de formule R-A-X, au sein du solvant qui a servi à préparer le sel sodique. On peut également isoler l'intermédiaire sodé si on le désire. Les sels des composés de formule (I) sont préparés par réaction de l'acide et de la base en solution polaire, notamment alcoolique, telle que l'éthanol. L'exemple non limitatif qui va suivre fera aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE. ss-pyrrol~dino-éthyl vincaminol et son ditartrate acide. (I, A = -CH2 CH2 , numéro de code 172) A une solution de 1/50 mol/g de vincaminol dans 40 ml de diméthylformamide que l'on agite et dans laquelle on fait passer un courant d'azote, on ajoute peu à peu 3/100 mol/g d'une suspension d'hydrure de sodium à 50 pour cent dans l'huile et on maintient l'agitation et le courant d'azote pendant 2 h 30 mn. On ajoute alors 3/100 de mol/g de F-chloro-éthylpyrrolidine dissoute dans 20 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange 3 h 30 mn à 1200, en maintenant l'atmosphère d'azote et l'agitation. On refroidit la masse réactionnelle dans un bain de glace, on ajoute de l'eau pour dissoudre le chlorure de sodium formé et extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle.L'extrait est lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium anhydre, puis concentré à sec. On recueille une huile, qui est dissoute dans la quantité minimale de chlorure de méthylène et l'on effectue une chromatographie de la solution sur colonne de silice mouillée avec du chloroforme. On élue, d'abord avec 4,5 1 d'acétate d'éthyle, puis avec 4,5 1 de méthanol. La base cherchée, contenue dans la fraction méthanolique, est isolée en évaporant le méthanol sous pression réduite. Elle est transformée en son ditartrate acide par réaction de proportions stoechiométriques d'acide tartrique (2 moles) et d'étheroxyde (Imqle) en solution dans l'éthanol. Le sel qui précipite es essoré puis lavé par le diéthyléther anhydre et séché dans un dessiccateur sous vide sur de l'anhydride phosphorique. I1 cristallise sous forme d'un monohydrate qui fond à 94 . D'autres composés de formule générale (I) ont été préparés de façon tout à fait similaire. Le tableau I rassemble les formules d'un certain nombre d'entre eux, ainsi que leurs points de fusion et les résultats de leurs analyses. Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'études pharmacologiques qui a mis en évidence, en particulier, leur activité sur la musculature lisse et sur le coeur. TABLEAU I a n a l y s e (%) n forme dont le de R A point de fusion P.F. C H N code est donné calc. tr. calc. tr. calc. tr. 159 O-N -CH2-CH2 ditartrate acide 127 55,20 55,31 6,67 6,78 5,68 5,77 54,86 6,81 6,02 172 N- -CH2-CH2- ditartrate acide monrtrate acide mono- 94 55,05 6,92 5,66 hydrate 54,69 6,89 5,98 H3C 173 N- -CH2-CH2- base libre 74 72,50 71,93 8,05 8,48 10,56 10,25 H3C H5C2 59,91 7,62 7,42 174 N- -CH2-CH2 dioxalate acide 76 59,49 7,15 6,93 H5C2 59,68 7,52 7,22 H5C2 175 N- -CH2-CH2-CH2- ditartrate acide 85 54,18 54,56 7,45 7,3 5,4 4,90 H5C2 dihydrate 56,82 6,14 7,05 176 N- -CH2-CH2- dioxalate acide 94 56,96 6,43 7,19 dihydrate 56,85 6,19 7,27 H5C2 178 N- -CH2-CH- ditartrate acide 78 52,95 52,72 7,49 7,58 5,29 5,44 H5C2 CH3 CH3-O 60,27 6,70 4,02 185 CH3-O-# -CH2- monotartrate acide 85 60,52 6,87 4,15 CH3-O 60,35 6,57 3,73 Dans l'ensemble, les éthéroxydes basiques ont des effets prédominants de type circulatoire et les éthéroxydes aryliques de type spasmolytique. A titre d'exemples, on donnera ci-après les résultats obtenus avec trois des composés (I), portant les numéros de code 159, 172 et 185. TOXICILE ALGUE. Elle a été déterminée chez des souris Mauschka-Mirand des deux sexes, d'un poids compris entre 19 et 23 g. La dose léthale 50 pour cent a été calculée selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. exp. Biol. Med., 1944, 57, p. 261). Les résultats sont rassemblés dans le tableau II. TABLEAU II composé DL 50 voie i.v. (mg/kg) 159 62,5 + 5,8 172 44,0 t 4,5 185 95,0 t 8,0 POSE MORTELLE MINIMALE. Elle a été déterminée chez le Rat Sprague-Dawley de 200-250 mg, par perfusion intraveineuse lente. Les résultats sont rapportés dans le tableau III. TABLEAU III composé dose mortelle minimale (mg-kg) 159 216,0 # 21,5 172 102,0 # 12,5 Les composés sont donc beaucoup mieux tolérés en perfusion lente qu'eu injection intraveineuse rapide. ACTION SUR LA PRESSION SANGUINE ET LE COEUR. 1/- Pression artérielle et veineuse. On a opéré sur des chiens anesthésiés par le nembutal ou le chloralose. Les composés sont injectés par la veine saphène et les pressions enregistrées grâce à des capteurs à la carotide, à l'artère fémorale et à la veine jugulaire. Le 159 provoque une hypotension aux doses de 2 à 3 mg/kg et le 172 aux doses de 2 à 8 mg/kg, l'effet étant proportionnel à la dose. 2/- Débit coronaire. -Selon la technique de Langendorff (Arch. f. die ges. Physiol., 1895, 61, p. 291), modifiée par Charlier (Coronary Vasodilatators, 1961, 10, p. 17), sur le coeur de lapin isolé et perfusé sous pression constante, pendant 3 minutes, on a trouvé avec le 159, à la concentration de 10 ssg/ml, une augmentation de 15,9 pour cent du débit coronaire; avec le 172, à la concentration de 50 Ag/ml, une augmentation de 43,5 pour cent du même débit, la force contractile du coeur étant, dans le même temps, nettement modifiée dans le sens inotrope négatif. 3/- Effet antifibrillant. Le 172, administré par voie intrapéritonéale chez la Souris, aux doses de 5 et 10 mg/kg, présente une activité antifibrillante. ACTION SPASMOLYTIQUE. On a opéré sur le duodénum isolé du Rat, suspendu dans un bain de solution de Tyrode, selon la technique de Magnus (Pflugers Arch., 1904, 102, p. 123). Le composé 159 présente une activité spasmolytique musculotrope (antagonisme vis-à-vis de l'effet contracturant du chlorure de baryum) aux concentrations de 0,5 et 0,75 mg/ml de bain. Cette action est plus forte dans le cas du 172, qui est actif dès la dose de 4 Mg/ml et présente également une activité spasmolytique neurotrope à la concentration de 8 ssg/ml. Mais l'effet le plus important est observé avec le 185. Cette substance possède une activité spasmolytique propre vis-à-vis des contractions spontanées du duodénum de Rat. Dès la dose de 2 x 10-7 7 g/ml de bain, le 185 relâche le tonus de l'intestin et diminue l'amplitude des contractions, et,à la concentra tion de 4 x 10 7 g/ml de bain, l'arrêt des contractions est immédiat. D'autre part, il possède également une activité spasmolytique musculorrope supérieure à celle de la papavérine et une activité spasmolytique neurotrope d'environ 10 pour cent de celle de l'atropine. Les résultats sont rassemblés dans le tableau IV. TABLEAU IV agent contracturant Composé DE 50 ( m/ml de bain) Cl2Ba chlorhydrate de 1,6 papavérine 0,32 100 g/ml 185 acétylcholine sulfate d'atropine 0,02 à 0,04 0,2 g/ml 185 0,02 à 0,6 Cet effet spasmolytique du 185 est accompagné d'une action anti-histaminique : une concentration de 0,6 ilg/ml de 185 suffit pour inhiber de moitié les contractions de l'iléon de cobaye dues à 0,5 g d'histamine/ml de bain de troue. Enfin, on observe également une action adrénolytique : la DE 50 est de 7 g/ml, envers la contraction de la vésicule séminale de cobaye, provoquée par l'addition de 3 jlg d'adrénaline par ml de bain de Tyrode. Les expériences qui précèdent montrent que les produits selon l'invention sont des vasodilatateurs et hypotenseurs, principalement dans le cas des étheroxydes basiques, utilisables dans le traitement des formes diverses dlhyperten- sion, le 172 présentant de surcroît un effet antifibrillant, et des spasmolytiques, principalement dans le cas des éthéroxydes aryliques, pour le traitement des spasmes douloureux du tractus gastro-intestinal, de la vésicule biliaire et aussi de la migraine, par exemple. L'administration se fera par voie orale, rectale ou parentérale, en association avec les excipients usuels de ces formes pharmaceutiques. La dose par unité de prise sera de 0,05-à 0,20 g par voie orale, 0,01 à 0,10 g par voie parentérale, 0,01 à 0,10 g par voie rectale, la dose quotidienne maximale ne devant pas dépasser 1 g par voie orale, 0,50 g par voie parentérale, 0,50 g par voie rectale. REVENDICATIONS 1/- Ethéroxydes du vincaminol, répondant à la formule générale (I) dans laquelle A représente un aîcoyîène à chaine droite ou ramifiée renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R représente soit un groupe aminé soit un hétérocycle soit un radical aryl:: R1 et R2 étant identiques ou différents et pouvant signifier l'hydrogène, ou un radical alcoyle, droit ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R3, R4 et R55 identiques ou différents, représentant l'hydrogène, un halogène, un groupe halogéno-alcoyle, un groupe N02, un radical alcoyle, droit ou ramifié, comportant de 1 à 3 atomes de carbone, ou enfin un radical alcoxy dont 1'alcoyle, droit ou ramifié, renferme de 1 à 3 atomes de carbone, et -ND représentant un radical hétérocyclique, contenant de 5 à 7 chainons et pouvant renfermer dans sa molécule un ou plusieurs autres hétéroatomes, tels que l'oxygène, le soufre ou l'azote. 2/- Sels d'addition des composés selon la revendication 1/ aux acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 3/- Le ss-diméthylamino-éthyl vincaminol et 86 selfs. 4/- Le ss-diéthylamino-éthyl vincaminol et ses sels, en particulier le dioxalate acide. 5/- Le y-diéthylaminopropyl vincaminol et ses sels, en particulier le ditartrate acide dihydrate. 6/- Le (diéthylamino)-2 méthyl-l éthyl vincaminol et ses sels, en particulier le ditartrate acide. 7/- Le ss-pyrrolidino-éthyl vincaminol et ses sels, en particulier le ditartrate acide monohydrate. 8/- Le 8-morpholino-éthyl vincaminol et ses sels, en particulier le ditartrate acide. 9/- Le ss-pipéridino-éthyl vincaminol et ses sels, en particulier le dioxalate acide dihydrate. 10/- Le triméthoxy-3,4,5 benzyl vincaminol et ses sels, en particulier le monotartrate acide monohydrate. 11/- Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1/ à 10/. 12/- Préparation des composés selon la revendication 1/, consistant à transformer le vincaminol, préparé par réduction de la vincamine, en son dérivé sodé et à faire réagir sur ce dernier un composé de formule R-A-X, dans laquelle R et A ont la même signification que dans la revendication 1/ et X représente un halogène, en particulier le chlore.