Brevet FR2191893A1 — publié le 19740208

dihydro-3,4 1H La présente invention concerne des composés dérivés de/ benzotriazépines-1,3,4 dione-2,5, et leur emploi dans la constitution de médicaments. les composés selon l'invention répondent à la formule gené- rale dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène ou d'halogène, soit un radical alkyle inférieur ou un groupement nitro, n peut être égal a 0, 1, 2, 3 ou 4, R2 représente soit un atome d'hydrogène dans le cas où n - 4, avec R1 = Cl, soit un noyau aromatique, substitué au moins si n = 0 par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieur ou alcoxy, ou par un ou plusieurs halogènes ou groupements nitro ou amino, soit un heterocycle tel que le furfuryle, le thiophène, le pipéronyle, R1 étant H si n est 1 et R2 est un noyau aromatique non substitué. De préférence, R2 a les significations suivantes - Si n = 0, R2 représente un noyau aromatique substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieur, alcoxy, par un ou plusieurs halogènes ou groupement nitro ou amino - si n = 1, R2 représente un noyau aromatique avec R1 = H, ou un noyau aromatique substitué par un ou plusieurs des radicaux cités ci-dessus, ou un hétérocycle tel que le furfuryle, le thio phène ou le pipéronyle - si n = 2, R2 représente un noyau aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy - si n = 3, R2 représente un hétérocycle - si n = 4, R2 représente un atome d'hydrogène et R1 est Cl. Des exemples préférés de composés selon l'invention sont les suivants - benzyl-l dihydro-3,4 1H benzotriazépine-1,3,4 dione-2,5 - phényléthyl-l dihydro-3,4 1H benzotriazépine-1,3,4 dione-2,5 - méthyl-7 benzyl-l dihydro-3,4 1H benzotriazépine-1,3,4 dione 2,5 - (diméthoxy-4' , 5') phényléthyl-1 dihydro-3,4 1H benzotriazépine 1,3,4 dione-2,5 - chloro-8 butyl-l dihydro-3,4 1H benzotriazépine-1,3,4 dione-2,5; - chloro-8 phényléthyl-l dihydro-3,4 1H benzotriazépine-1,3,4 dione-2,5 - (diméthyl-3' ,4 ')phényl-1 dihydro-3,4 1H benzotriazépine-1,3,4 dione-2,5 - furfuryl-l dihydro-3,4 1H benzotriazépine-1,3,4 dione-2,5. Les composés faisant l'objet de ce brevet sont des produits utiles du point de vue pharmacologique du fait qu'ils possèdent de remarquables propriétés analgésiques ainsi que des propriétés antiinflammatoires, anticonvulsivantes, hypnosédatives et tranquillisantes. La préparation de ces dihydro-3,4 1H benzotriazépine-1,3,4 dione-2,5 substituées fait intervenir la synthèse des ortho-amino benzoyl hydrazines N-substituées correspondantes. Ces dernières sont condensées avec l'urée. La préparation de certaines ortho amino benzoyl hydrazines N-substituées a été décrite dans un précédent brevet. Elle fait intervenir les trois stades suivants Préparation des acides anthraniliques N-substitués. a) si n = 0 et R2 = phényle substitué si n = 2 et R2 = phényle, éventuellement substitué si n = 4 et R2 = H si R2 = hétérocycle. L'acide anthranilique substitué se prépare par condensation de l'amine primaire de type H2N- (CH2) 2 - R2 correspondante et d'un acide chloro-2 benzoïque éventuellement substitué, selon le procédé décrit par Ullmann. b) si n = 1 et R2 représente un groupement phényle substitué ou un hétérocycle, l'acide anthranilique substitué est obtenu par condensation d'un acide anthranilique substitué ou non et de l'aldéhyde de type OHC - R2 correspondant, puis réduction du produit obtenu par le borohydrure de sodium dans le méthanol, selon le schéma réactionnel suivant : La condensation se fait en portant à reflux les deux produits dans le toluène ; l'eau formée dans la réaction est éliminée par entrarnement. Préparation des anhydrides isatorques N-substituées. L'acide anthranilique N-substitué obtenu par l'une ou l'autre de ces méthodes est ensuite cyclisé par le phosgène ou le chloroformiate d'éthyle selon la réaction Préparation des benzoyl hydrazines o-amino-substituées . Les anhydrides isatolques N-substitués ainsi obtenus réagissent sur l'hydrate d'hydrazine pour donner les benzoyl hydrazines o-amino substituées. Les dérivés de l'invention sont obtenus en faisant réagir l'urée sur ces benzoyl hydrazines o-amino substituées. La réaction est la suivante La réaction de condensation avec l'urée est avantageusement effectuee dans le diméthylformamide. Les dérivés de l'invention sont décrits ci-dessous de ma nière plus détaillée à l'aide de quelques exemples de réalisation qui ne sont donnés qu'à titre purement explicatif, nullement limitatif. Les propriétés de ces composés sont indiquées dans le tableau I ci-après. EXEMPLE I Méthyl-7 benzyl-l dihydro-3,4 1H benzotriazépine-1,3,4 dione-2,5 : composé nO 3. On porte à reflux dans le diméthylformamide pendant 2 heures 0,1 mole, soit 25,5 g de méthyl-5 N benzylamino-2 benzoylhydrazine et 7 g d'urée. I1 se produit un dégagement d'ammoniac. Au bout de 2 heures, on verse sur de l'eau légèrement chlorhydrique. On essore et on sèche le précipité puis on recristallise dans l'éthanol à 95. Selon le même mode opératoire, on prépare les dérivés suivants dont les caractéristiques physiques sont données dans le tableau - benzyl-l dihydro-3,4 1H benzotriazépine-1,3,4 dione-2,5 composé n l. En utilisant la N-benzylamino-2 benzoylhydrazine. - Phényléthyl-l dihydro-3,4 1H benzotriazépine-1,3,4 dione-2,5 : composé n 2. En utilisant la N-phényléthylamino-2 benzoylhydrazine. - (Diméthoxy-4',5')-phényléthyl-1 dihydro-3,4 1H benzotriazépine-1,3,4 dione-2,5 : composé n 4. En utilisant la N- (diméthoxy-4' '5') -phényléthylamino-2 dihydro-3,4 1H benzoylhydrazine. - Chloro-8-butyl-1 dihydro-3,4 1H benzotriazépine-1,3,4 dione-2,5 : composé nO 6. En utilisant la chloro-6 N-butylamino-2 benzoylhydrazine. - Chloro-8 phényl-éthyl-l dihydro-3,4 1H benzotriazépine-1,3,4 dione-2,5 : composé nO 5. En utilisant la chloro-6 N-phényléthylamino-2 benzoylhydrazine - (Diméthyl-3' , 4') phényl-1 dihydro-3,4 1H benzotriazépine1,3,4 dione-2,5 : composé nO 7. En utilisant la diméthyl-3',4' phénylamino-2 benzoylhydrazine. - Furfuryl-l dihydro-3,4 1H benzotriazépine-1,3,4 dione-2,5 composé nO 8. En utilisant la furfurylamino-2 benzoylhydrazine. EXEMPLE II Activité analgésique Cette activité a été mise en évidence par le test de Siegmund. Référence : SIEGMUND E.A. ; CADMUS R.A. ; COLU A method for evaluating both non narcotic and narcotic analgesies ; Pro. Soc. Exp. Biol. 1957, b, 729-731 Principe : L'injection d'un agent irritant, la phénylbenzoquinone (en solution à 0,02%), dans le péritoine de la souris, détermine des mouvements d'étirement ou de torsion (Writing Syndrom) dont la fréquence est diminuée par l'administration préventive d'analgésique. Les substances sont données par voie orale 30 minutes avant l'injection d'agent irritant. On compte le nombre d'étirements entre la 5ème et la 10ème minute après l'injection de phénylbenzoquinone. On calcule le pourcentage d'animaux protégés. Une souris est considérée comme protégée Si elle effectue moins de cinq étirements en 5 minutes. Résultats Composé Toxicité DL 50 Dose administrée Pourcentage nO souris per os per os d'activité mg/kg mg/kg par rapport aux témoins 8 > 1200 300 60% TABLEAU I Formule générale : tO c9 c9 In tD cV N n \o o\olDI 32 Ln ru ri ri ri 1 0 ri FI dPQ12fl\O 6 4 L 5 5 Ln n Ln H Composé R1 n - R2 o \a, N% 3 I-r Ln Ln ui E H - t 67,5 N 15,75 67,66 4,99 15,62 i 72 If= o; $1 U t m N 2 H -(CH2)2 m 68,25 5,37 s 4 C 4 X Ln u, In rd 3 s -CH2 W v X U co m lo lo lo o U X Il n > sr Er cci m X O 131 Q p 9 t$ U N X CS $ ~ g C) t C) X t t X o H N m v u cq N > H Compo R \Q) clP 4 4 n sé m -(CH2)n - R2 F0C Uz 5 Cl -(CH2)2- 120 60,75 m oo HIOZ 2 I Ln n ZI 6 Cl w cr N 03 u, cdP 4 5 7 KD -CH t0 68,31 t9 14,94 67,88 5,54 15,07 N Ln CH3 (Q 6 m' u;; r li 8 H > 146 > 4,31 16,35 60,5 4,38 16,11 UdP rJI cV m m rt sr In In sr U m H U U > o In ax o % ov o kD Lr} W u lo > > o N > O t H H H MS O vt U 1N Ú F0 MS ~ l I/ U $ = cs ~ U Uv I $u I X H H U U :t t o z In U: > 0) u Ce composé, de très faible toxicité, possède une remarquable activité analgésique. EXEMPLE III Activité antiinflammatoire. Cette activité est mise en évidence par le test de ltoedème à la carragénine décrit par WINTER C.A. ; RISLEY E.A. ; NUSS G.N. dans : Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for anti-inflammatory drugs. Proc. Soc. Exp. Biol. N.Y. 111, 544 (1962). Principe : Le rat reçoit en injection dans la voûte plantaire 0,05 ml d'une solution à 1% de carragénine dans le sérum physiologique. Le volume de la patte est mesuré avant et 3 heures après l'injection de l'agent phlogogène à l'aide du pléthysmographe APELAB. Toutes les substances sont administrées par voie orale, une heure avant l'injection de carFagénine. Résultats Composé Toxicité DL 50 Dose administrée Activité n0 per os mg/kg per os mg/kg 8 > 1200 300 nette EXEMPLE IV Forme pharmaceutique : gélules. On peut utiliser en thérapeutique humaine des gélules présentant avantageusement la composition suivante Pour 1 gélule Composé nO 8 0,200 g Les doses seront de 2 à 3 gélules par jour. EXEMPLE V Forme pharmaceutique : comprimés. On peut utiliser en thérapeutique humaine des comprimés présentant avantageusement la composition suivante Pour 1 comprimé Composé nO 8 0,100 g Kieselguhr 0,100 g Sucre 0,040 g Talc 0,015 g Amidon 0,015 g Stéarate de magnésium 0,015 g Les doses moyennes seront de 1 à 4 comprimés par jour. EXEMPLE VI Forme pharmaceutique : suppositoires. On peut utiliser en thérapeutique humaine par voie rectale des suppositoires présentant avantageusement la composition suivante Pour 1 suppositoire composé nO 8 0,100 g excipient q.s.p. 3 g Un suppositoire le soir au coucher, un deuxième éventuellement le matin. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter pour cela de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés dérivés de dihydro-3,4-1H benzotriazé pine-1,3,4 dione 2,5, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale : dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène ou d'halogène, soit un radical alkyle inférieur ou un groupement nitro, n peut entre égal à O, 1, 2, 3 ou 4, R2 représente soit un atome d'hydrogène dans le cas où n s4 avec R1 = Cl, soit un noyau aromatique, substitué au moins si n=0 par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieur ou alcoxy, ou par un ou plusieurs halogènes ou groupements nitro ou amino, soit un hétérocycle tel que le furfuryle, le thiophèneX le pipéronyle, R1 étant H si n est 1 et R2 est un noyau aromatique non substitué, et R1 n'étant pas H si n est 1 et R2 est un noyau aromatique substitué. 2o Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que - si n = O, R2 représente un noyau aromatique substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, inférieur, alcoxy, par un ouplusieurs halogènes ou groupement nitro ou amino; - si n = 1, R2 représente un noyau aromatique avec R1 = H ou un hétérocycle tel que le furfuryle, le thiophène ou le piné- ronyle, etc.; - si n = 2, R2 représente un noyau aromatique éventuelle- ment substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy; - si n = 3, R2 représente un hétérocycle; - si n = 4, R2 représente un atome d'hydrogène et R1 est C1. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par - benzl-1 dihydro-3,4-1H benzotriazépine-I,3,4 dione-2,5; - phényléthyl-1 dihydro-3,4-1H benzotriazépine-1,3,4 dione 2,5; - méthyl-7 benzyl-1 dihydro-3,4-1H benzotriazépine-1,3,4 dione-2,5 ; -(diméthoxy-4',5')phényléthyl-1 dihydro-3,4-lH benzotriazé pine-1,3,4 dione-2,5 -chloro-8 butyl-l dihydro-3,4-lH benzotriazépine-1,3,4 dio- ne-2,5 ; -chloro-8 phényléthyl-1 dihydro-3,4-1H benzotriazépine-1,3, 4 dione-2,5 ; -(diméthyl-3',4')phényl-1 dihydro-3,4-1H benzotriazépine, 1,3,4 dione-2,5 ;; -furfuryl-l dihydro-3,4-lH benzotriazépine-1,3,4 dione-2,5. 4. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il comporte la réaction d'une benzoylhydrazine ortho-amino- substituée de formule où R1, n et R2 ont la même signification que ci-dessus, avec de l'urée. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction avec l'urée s'effectue en présence de diméthyl-formamide. 6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que la benzoylhydrazine ortho-amino-substituée où n est 1 et R2 est un radical phényle substitué ou un hétérocycle, est préparée par condensation d'un acide anthranilique avec un aldéhyde OHC-R2, et réduction du produit obtenu par le borohydrure de sodium, cyclisation de l'acide anthranilique N-substitué ainsi obtenu par le phosgène ou le chloroformiate d'éthyle et réaction de l'anhydride isatoique N-substitué ainsi obtenu avec un hydrate d'hydrazine. 7. Nouveaux médicaments, notamment à propriétés analgésiques caractérisés en ce qu'ils comportent comme substance active, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 8. Médicaments selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils sont sous la forme de gélules, comprimés ou suppositoires.