Brevet FR2143520A1 — publié le 19730209

L'invention a pour objet une solution stérilisante aqueuse et un procédé pour stériliser avec cette solution des verres de contact. On sait qu'il existe certaines souches virulentes de bactéries Pseudomonas qui ne sont pas détruites par des concentrations de sels d'ammonium quaternaire bactéricides, lesquels sels aurait un effet bactéricide sur les souches de laboratoire des bactéries normalement utilisées pour contrôler la capacité de restérilisation de ces solutions. On sait également qu'une petite quantité d'acide éthylène diamine tétraacétique (EDTA) accroft considérablement ltefficacité des sels d'ammonium quaternaire en ce qui concerne la lutte contre ces souches sauvages de bactéries. De ce fait, une combinaison des sels d'ammonium quaternaire et de EDTA restérilise rapidement les solutions qui la contiennent, si elles sont accidentellement inoculées avec les bactéries lors de leur utilisation. On doit noter que ces sels d'amnonium quaternaire sont les produits antimicrobiens préférés que l'on emploie pour des préparations ophtalmologiques. La raison en est que, particulièrement dans le cas des solutions que l'on utilise de façon répétitive en les prélevant dans le même récipient, ces sels ont une action microbicide très rapide Siti les microbes qui sont accidentellement introduits dans le récipient. On a proposé d'autres agents antimicrobiens, tels que des composés mercuro-organiques, mais l'action de ces composés est principalement bactériostatique, leur action bactéricide étant beaucoup moins rapide que celle des sels d'ammonium quaternaire. On a précédemment utilisé le mXT., soit sous forme d'acide libre, soit sous forme de l'un de ses sels, par exemple les sels mono ou disodiques, dans des solutions utilisées avecdes verres de contact, ainsi que dans d'autres solutions ophtalmiques, ais jusqu'ici on n'avait utilisé le EDTA qu'à des concentrations comprises entre 0,05 et 0,2 0. Toutefois, le écanisme par lequel le EDTA augmente l'efficacité microbicide des sels d'aomnonium quaternaire n'est pas complètement élucidée, ais il est possible que sa fonction soit de rendre complexes des cations qui pourraient gêner l'activité microbicide des sels d'arnìoniuri quaternaire. Outre son activité microbicide, une autre fonction princi- pale de cette solution est de revêtir la iatière plastique emplqie dans les verres de contact d'un film qui rend ces verres plus sus et plus aisés à supporter lorsqu'ils sont mis en place. Cette propriété est obtenue par l'incorporation d'un produit polymère hydratable qui adhère à la matière plastique. Le produit polymère de loin le plus communément utilisé dans ce but est l'alcool de polyvinyle, qui est habituellement obtenu par hydrolyse de l'acétate de polyvinyle. Le produit complètement hydrolysé ne permet toutefois pas de mouiller le verre de contact et, de ce fait, on doit employer un acétate de polyvinyle incomplètement hydrolysé (c'est-à-dire comportant certains groupes acétate restants sur la chaine polymère). Selon l'invention, on a trouvé que, si l'on incorpore un alcool de polyvinyle partiellement hydrolysé dans une solution utilisée pour les verres de contact avec des sels d'ammonium quaternaire comme stérilisant, la quantité de EDTA employée doit être plus faible que les concentrations normalement utilisées, et doit être comprise entre 0,005 et 0,04 %, notamment environ 0,02. Lorsqu'on emploie un alcool de polyvinyle partiellement hydrolysé, il est nécessaire de maintenir la solution à un pH faible pour garantir la stabilité chimique des groupes acétate dans l'alcool de polyvinyle partiellement hydrolysé. Si l'on emploie une concentration de EDTA supérieure à 0,04 %, sa capacité de tamponnage tend à maintenir le pH à une valeur faible.Bien que ce soit satisfaisant du point de vue stabilité, le produit tend à irriter les yeux, aidé par les verres de contact ainsi traités, car il est difficile à la production de larmes d'élever le pH à un niveau acceptable du fait de la grande capacité de tamponnage d'une telle concentration de EDmA. Lorsque la concentration de EDTA utilisée est, comme le.préconise l'invention, faible, la capacité de tamponnage est plus faible et, comme la production de larmes ne se heurte pas à cette résistance à la variation de pH, le pli s'élève jusquàu point de confort de façon tellement rapide que l'utilisateur n'a pas à souffrir d'irritation. Si l'on essaie de supprimer l'inconvénient présenté par des concentrations de EDTA plus élevées en réalisant un pH neutre, l'on ne constate pas d'irritation initiale des yeux, nais il y a ane rapide hydrolyse de l'alcool de polyvinyle partiellement hydrolysé, ce qui provoque une perte de mouillabilité. n d'autres termes, la solution se détériore, car elle perd rapidement sa mouillabilité au cours du stockage. En outre, au repos, le pK de la solution tombe, du fait de la libération d'acide acétique en provenance de l'alcool de polyvinyle partiellement hydrolysé, et lors de l'emploi elle irrite à nouveau les yeux.On doit en outre noter que, dans le cas d'un pH neutre, il est pratiquement impossi- ble de stériliser la solution en autoclave, du fait que ce traitement à chaud accélérerait considérable.Lent l'hydrolyse des groupes acétate résiduels dans l'alcool de polyvinyle partiellement hydrolysé. En résumé, en utilisant le zD'' à une concentration compris se entre 0,005 et 0,4 /0, on obtient une solution stable dans laquelle l'alcool de polyvinyle partiellement hydrolysé est très stable, et qui conserve sa mouillabilité. La solution conserve très bien ses caractéristiques souhaitables lorsqu'elle est stockée longtemps et ne provoque par d'irritation des yeux. L'alcool de polyvinyle partiellement hydrolysé, à une concentration de 0,05 à ),0 SZ, et notamment de 0,5 à 2,5 @@ est essentiel pour le mouillage correct du polyméthacrylate de méthyle qui est habituellement utilisé pour les verres de contact. L'expression "alcool de polyvinyle partiellement hydrolysé" désigne un alcool de polyvinyle contenant de 1 à 20 , et notamment de 7 à 15 %, de groupes acétate non hydrolysés. Comme on l'a noté précédemment, il est nécessaire de maintenir un pH légèrement acide si l'on ne désire par qu'en souffre la stabilité de l'alcool de polyvinyle partiellewent hydrolysé.La plage te pH procurant une bonne stabilité de l'alcool de polyvinyle partiellement hydrolysé, tout en évitant une sérieuse irritation des yeux, s'étale de 5,0 à 6,7 et notamment de 5,8 à 6,5. Dans les solutions utilisées pour les verres de contact on emploie habituellementun agent conférant une certaine viscosité à la solution ; on peut utiliser tout agent épaississant physiologiquement acceptable, à condition qu il soit égale;ent chimique- ment compatible avec les autres constituants de la solution. Comme exemple on peut citer I'hydroxyéthjrlcellulose, la méthylcellulose et l'hydroxypropylcellulose. On doit noter Q1'il ne semble pas que ces adents épaississants participent de manière im-portante aux caractéristiques de mouillabilité, de ca-çcité de restrilisatlon élevée et de stabilité au stockage, dont le développement correct constitue la base de l'invention ; de tels 10 An ts ne sont as essentiels. Du fait Rue l'alcool de polyvinyle lui-même permet, dans une certaine mesure d'accroitre la viscosité, la quantité d'agent épaississant, si l'on en utilise, doit être fonction de la quantité d'alcool de polyvinyle.Autrement dit, lorsqu'on emploie de grandes quantités d'alcool de polyvinyle, on doit réduire la quantité d'agent épaississant, et vice versa, pour conserver la viscosité dans une plabe appropriée. La solution mouillante contient égalenent un sel physiologiquement acceptable pour rendre la solution compatible avec les tissus oculaires ; le chlorure de sodium convient à ce but. Ces sels ne participent, semble-t-il, en aucune manière, aux propriétés de mouillabilité, de capacité de restérilisation élevée et de stabilité au stockage. Pour formuler des solutions selon la présente invention, on emploie une combinaison de sels d'amminium quaternaire et de EDrlA. Les sels d'ammonium quaternaire peuvent être employés en concentrations comprises entre 0,002 et 0,02 p, notamment 0,004 et 0,015 o, tandis que le ESTA peut être employé en concentrations comprises entre 0,005 et 0,04 %. On peut eraployer tout sel d'aImlonium quaternaire antimicrobien, irais l'on préfère le chlorure de benzalkonium du fait zue l'on peut s'en procurer aisément et qu'il est largement accepté par la profession médicale. Comme autres sels appropriés, on peut citer le chlorure de cétylpyridinium, le cétréminium, le chlorure de benzéthonium, le sulfate de ir,thyltolytrimonium et le bromure de phénododéciniurn. L'invention est illustrée par les exemples suivants EXEMPLE 1 : Alcool de polyvinyle non hydrolysé à 11 % 2,Û Chlorure de benzalkonium 0,004 %0 Sel disodique de DmA 0,02 Hydroxyéthylcellulose 0,6 Chlorure de sodium o, Hydroxyde de sodium 0,1 N q.s. Eau purifiée USE q.s. 1U0 % la solution est traitée à l'autoclave à 1210C pendant 2G minutes et, ares refroidissement, le pH est ajusté à 6,5 par de l'hydroxyde de sodium 0,1 11. EXEMPLE 2 : Alcool de polyvinyle non hydrolysé à 15 % 0,1 % Chlorure de benzéthonium 0,002 ,o Sel sodique de EDTA 0,04 % Hydroxypropylméthylcellulose NF (faible viscosité) 1,0 Chlorure de sodium 0,9 cio Hydroxyde de sodium 0,1 N q.s. Eau purifiée USP q.s. 100 9t La solution est traitée à l'autoclave à 1210C pendant 20 minutes et, après refroidissement, le pH est ajusté à 5,0 par le l'hydroxyde de sodium 0,1 N. EXEMPLE / 3 Alcool de polyvinyle non hydrolysé à 5 % 3,0 do Chlorure de cétylpyridinium 0,02 % Sel disodique de EDTA 0,01 V HydroxypropylmEthylcellulose NF (viscosité élevée) 0,3 Chlorure de sodium 0,8 C/c Hydroxyde de sodium 0,1 N q.s. Eau purifiée USP q.s. 100% C; La solution est traités à l'autoclave à 1210C pendant 20 minutes et, après refroidissement, le pH est ajusté à 6,0 par de l'hydroxyde de sodium 0,1 N. EXEMPLE 4 Alcool de polyvinyle non hydrolysé à 1 ss 5,0 Cétrimonium (cétrimide-Erit.ph.) 0,01 % Sel disodique de EDTA 0,005 % Chlorure de sodium 0,9 Hydroxyde de sodium 0,1 N q.s. Eau purifiée USP q.s. 100 % Le pH est ajusté à 5,5 par de l'hydroxyde de sodium 0,1 N. Ensuite, la solution est stérilisée par filtration bactérielle à travers des filtres de 0,45 microns de dimensions de pores. EXEMPLE 5 Alcool de polyvinyle non hydrolysé à 15 ,0 1,0 V Chlorure de benzalkonium 0,015 ; Sel disodique de EDTA 0,015 ? Méthylcellulose (viscosité moyenne) 1,C Chlorure de sodium 0,4 Hydroxyde de sodium 0,1 N q.s. Eau purifiée USP q.s.100 % Le pli est ajusté à 6,2 par de l'hydroxyde de sodium 0,1 N. La solution est ensuite stérilisée par filtration bactérielle à travers des filtres de 0,45 microns de dimensions de pores. REVENDICATIONS 1. Solution stérilisante aqueuse utilisable pour des verres de contact, comprenant un sel d'ammonium quaternaire antimicrobien, de l'acide éthylène diaminetétraacétique ou un sel de cet acide physiologiquement acceptable, un alcool de polyvinyle et un sel physiologiquement acceptable, caractérisée en ce que l'alcool de polyvinyle contient de 1,0 à 20 % de son poids de groupes acétate, la solution ayant ainsi un pH compris entre 5,0 et 6,7 2.Solution selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient en poids de la solution de 0,002 % à 0,02 % de sel d'ammonium quaternaire, de 0,005 à 0,04 % d'acide éthylène diamine tétraacétique ou d'un sel de cet acide phvsiologiquement acceptable, et de 0,5 % à 5,0 % d'alcool de polyvinyle qui contient lui-même de 1,0 à 20% de son poids de groupes acétate, la solution avant ainsi un pH compris entre 5,0 et 6,7 3. Solution selon la revendication 2, caractérisée en ce que la teneur en acide éthylène diamine tétraacétique est comprise entre 0,005 % et 0,02 % en poids. 4. Solution selon la revendication 2 ou la revendication 3, caractérisée en ce que le sel d'ammonium quaternaire antimicrobien est le chlorure de benzalkonium présent suivant une proportion comprise entre 0,004 et 0,015 % en poids 5. Solution selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'alcool de polyvinyle contient de 7 à 15% de groupes acétate. 6. Solution selon la revendication 5, caractérisée en ce que la teneur en alcool de polyvinyle est comprise entre 0,5 et 2,5 % en poids. 7. Procédé de stérilisation d'un verre de contact, caractérisé par l'utilisation d'une solution stérilisante aqueuse selon l'une des revendications précédentes. 8. Procédé pour préparer une solution stérilisante aqueuse selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on mélange dans un ordre quelconque a) de 0,5 à 5,0 % en poids d'un alcool de polyvinyle contenant de 1,0 à 20% de son poids de groupes acétate b) de 0,002 à 0,02% enpoids d'un sel d'ammonium quaternaire antimicrobien c) de 0,005 à 0,04 % en poids d'acide éthylène diamine tétraacétique ou d'un sel de cet acide physiologiquement acceptable ; et d) un sel physiologiquement acceptable ; et en ce que l'on ajuste ensuite le pH de la solution résultante à une valeur comprise entre 5,0 et 6,7