Brevet FR2174710A1 — publié le 19731019

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du pyrazole qui présentent une activité anti-inflammatoire et analgésique particu lièrent intéressantes. Les nouveaux produits selon l'invention répondent à la formule gé nérale suivante dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur et R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe arylalkyle. Les sels d'addition de ces dérivés avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement utilisables tels que l'acide chlorhydrique, citrique,malique, oxalique, sont également un objet de l'invention. Le procédé de préparation des composés de formule I est caractérisé par ce qu'on fait réagir un sel d'amino guanidine substitué ou non par le radical R' avec le tétraéthoxy-1,1,3,3-propane substitué ou non par le radical R. Ces réactifs sont préparés de façon classique d'après les méthodes décrites dans la littérature. L'étape de condensation est effectuée en présence d'acide chlorhydrique ou iodhydrique,- et à chaud vers 400C pendant 3-4 heures. Les nouveaux produits sous forme libre sont obtenus alors par introduction d'ammoniac dans la solution du sel dans le chloroforme. Les exemples décrits ci-dessous illustrent la mise- en oeuvre de l'invention. 10 Synthèse du chlorhydrate de N-méthyl pyrazole carboxamidine-l. Dans une solution de 10,8 g d'iodhydrate de mé'hyl-3 amino-l guanidine dans 15 ml d'eau on additionne 6,7 ml d'acide iodhydrique à 57 % dans 3,3 ml d'eau. On porte ensuite à 400C et on ajoute en 3 heures 11 g de tétraéthoxy-1,1,3,3-propane. La solution est évaporée sous vide, le résidu dissous dans l'eau est alcalinisé par addition de soude à 10 i et extrait par le chloroforme. Puis après séchage on traite par l'éther chlorhydrique en vue d'obtenir le chlorhydrate désiré qui cristallise vers OOC. (rendement 65 %). PF : 1610C. 2" Synthèse du iodhydrate de N-benzyl pyrazole carboxamidine-l. A une solution de 18,4 g d'iodhydrate d'amino-l benzyl-3 guanidine dans 30 ml d'eau, on additionne 8,4 ml d'acide iodhydrique à 57 % dans 10 ml d'éthanol. Puis on introduit en 2-3 heures à 40"C 14 g de tétraéthoxy-1,1,3,3-propane. On évapore la solution à sec, et on reprend le résidu par l'etner. Les cristaux obtenus sont dissous dans l'acétone et reprecipités à l'éther. On obtient 11,35 g de produit (rendement 55 %) ayant un PF de 1700C. 30 Synthèse du chlorhydrate de butyl-4 pyrazole carboxamidine-l. On traite une solution de 6,8 g de carbonate d'aminoguanidine dans 14 ml d'eau par 8,5 ml HC1 pur. On porte à 500C et additionne en 2 heures 13,8 g de butyl-2 tétraéthoxy-1,1,3,3-propane. Après abandon d'une nuit on évapore à sec et reprend par l'acétone. Par addition d'éther anhydre, on obtient des cristaux du produit désiré (8 g rendement 80 % ) PF : 1390C. (recristallisé dans isopropanol). 40 De façon analogue à l'exemple 3, en ajoutant de ltéthyl-2 tétra e-thoxy-1,1,3,3-propane à la place du butyl-2 tétraéthoxy-1,1,3,3, on obtient le chlorhydrate d'éthyl-4 pyrazole carboxamidine-l ayant un PF de 119-200C. L'étude pharmacologique de ces dérivés a mis en évidence des propriétés anti-inflammatoire et analgésique intéressantes. Les produits décrits dans les exemples 1,2,3,4 sont appelés respectivement dans ce qui suit, A - B - C - D 10 Activité anti-inflammatoire Le test de l'oedème de la patte de rat à la carragénine (technique de Winter C.A. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544) est htilisé pour évaluer l'activité anti-inflammatoire. ( Produit ! Dose mg/kg ! Pourcentage d'activité (dimi- per os t nution du volume patte par rapport aux témoins) 2h 3h ! 4h ! 5h) ( ' I !-------! !-------!--------!-------!-----) ( A ! 90 ! 56 ! 40 ! 23 ! 20 ( ! ( B ! 90 ! 55 ! 50 ! 35 ! 25 ( ! ! ( C ! 90 ! 76 ! 64 ! 34 ! 27 ( D ! 90 ! 62 ! 55 ! 35 ! 25 ( ! ! ! 20 Activité analgésique : elle est mise en évidence par le test de l'analgésie à l'acide acétique sur souris (test de Koster R et Coll, Fed Proc. 1959, 18, 412). Les produits sont administrés per os aux doses de 60 et 120 mg par kg et montrent une activité allant de 35 a 80 % (activité calculée par la réduction du nombre de contorsions par rapport aux témoins). Dans l'application de ces nouveaux dérivés comme agents anti-inflammatoires et analgésiques chez l'Homme, par exemple, dans le traitement de l'arthrite et de différentes affections rhumatismales, la dose totale recommandée est de 100 à 1000 mg par 24 heures selon la voie d'administration choisie et la sensibilité du malade. Les nouveaux composés selon l'invention sont administrés aux malades sous forme de compositions pharmaceutiques dans lesquelles ils sont associés à un véhicule pharmaceutique acceptable, convenable -pour la voie orale, rectale ou parentérale, la dose unitaire de produit actif étant de 50 à 500 mg. REVENDICATIONS 10 Nouveaux dérivés du pyrazole de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur et R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou arylalkyle. 20 La N-méthyl pyrazole carboxamidine-l 30 La N-benzyl pyrazole carboxamidine-l 40 La butyl-4 pyrazole carboxamidine-l 50 L'ethyl-4 pyrazole carboxamidine-l 60 Sels d'addition des dérivés revendiqués en 10 avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables. 70 Compositions pharmaceutiques ayant des propriétés anti-inflammatoire et analgésique et contenant comme principe actif l'un au moins des dérivés revendiqués en 10 ou en 60.