Brevet FR2194419A1 — publié le 19740301

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Daniel FARGE, Mayer Naoum MESSER et Daniel REISDORF, concerne un nouveau dérivé de l'éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine de formule ses sels d'addiction avec les acides, sa préparation et les compositions médicinales qui le contiennent. Selon l'invention, lamino-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine de formule (I) peut être préparée à partir de l'acide de formule : ou de ses dérives, tels que l'amide, l'halogénure d'acide ou l'ester selon les méthodes qui permettent de transformer un radical carboxy, carbamoyle, halogénocarbonyle ou alcoyloxycarbonyle en radical amino sans toucher au reste de la molécule. Plus particulibrement, l'amide correspondant à acide de formule(II) peut être dégradé en amine de formule (I) par chauffage en présence de brome en milieu alcalin (réaction d'Hofnann). Plus particulièrement, un halogénure de l'acide de formule (II) ou un ester de ce même acide conduit à 11 amine de formule (I) par l'intermédiaire de l'azide (réaction de Curtius) ou de l'acide hydroxamique (réaction de Lossen). Plus particulièrement, l'acide de formule (II) traité par 11 acide hydrazotque (NsH) conduit à l'amine de formule (I) (réaction de Schmidt). L'acide de formule (il) ou ses dérivés peuvent être préparés par action d'un dihalogéno-1,2 éthane sur un produit de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant I à 4 atomes de carbone, préalablement traité par un dialcoylamidure de lithium au sein d'un mélange benzène-hexaméthylphosphotriamide. L'ester de l'acide de formule (II) ainsi obtenu peut être transformé selon les méthodes habituelles en acide, halogénure d'acide ou amide. L'ester de formule générale (III) peut etre préparé selon la méthode de A.D.-Yanina et coll., thym. Farm, Zh., 3, 7 (1969), [Chem. Abstr., 72, 12514 (1970)]. Le nouveau produit selon la présente invention peut être purifié selon des méthodes physiques ou chimiques (telles que formation d'un sel, cristallisation, décomposition du sel obtenu en milieu alcalin. Dans ces opérations, la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel obtenu soit bien défini et aisément cristallisable). Le nouveau produit selon l'invention peut être transformé en sel d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent astre obtenus par action du nouveau dérivé sur des acides dans des solvants appropriés. Comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers ou des solvants chlorés Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation. Le nouveau produit selon l'invention et ses sels d'addition avec les acides présentent des propriétés analgésiques intéressantes et une toxicité faible. Ils se sont montrés actifs au laboratoire,chez le rat, dans la technique de A. D'Amour et D. Smith, J. Pharmacol., 72, 74 (1941) et dans la technique de A. La Belle et R. Tislow, F. Pharmacol. 98, 19 (1950) à des doses de l'ordre de 60 m i,kg par voie sQus-cutanée et de l'ordre de 100 à 150 mg/kg par voie orale, et, chez la so'xris, dans la technique de E. Siegmund et Coll., Prou, Soc. Exp Biol. Med., 95, 729 (t957) à des doses de t à 2 mg/kg par voie sous-cutanée et de 5 à 10 mg/kg par voie orale. Dans le cas du nouveau produit, le rapport entre les doses actives par voie orale et les doses actives par voie sous-cutanée est en général nettement plus faible que dans le cas de la morphine par exemple (respectivement de 2 à 5 dans le cas de ce produit et de 6 à 65 dans le cas de la morphine), de sorte que le nouveau produits qui, par voie sous-cutanée, est de 3 à 40 fois moins actif que la morphine, exerce par voie orale une activité assez voisine de celle de cette dernière. L'intérêt du nouveau produit réside essentiellement dans le fait que son activité par voie orale n'est pas beaucoup plus faible que son activité par voie sous-cutanée et qu'il pourrait donc éventuellement & re envisagé pour l'usage oral. Pour l'emploi médicinal, il est fait usage du nouveau composé soit à l'étant de base, soit à l'état de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiqument acceptables peuvent ttre cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophylline-acétates salicylates, phénolphtalinates, méthylène- bis-p-oxy-naphtoates) ou des dérivés de substitution de ces acides. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, montre comment l'invention peut être mise en pratique Exemple i. A une solution de 369 cm3 de lessive de soude (d = 1,33) dans 860 cm3 d'eau on ajoute, entre O et 3eC, 110 gde brome, en trente minutes. On agite la solution à occ pendant trente minutes puis ajoute 135,5y de carbamoyl-4 éthano-i,4 dihydro-2,3 quinoléine. On agiteà 20PG jusqu'à dissolution puis on chauffe la solution à 60 C jusqu'à début de réaction exothermique. On laisse la solution entre 65 et 70 C pendant dix minutes puis on la chauffe à 750C pendant trente minutes On filtre un insoluble peu abondant puis on sature le filtrat avec 1 kg de carbonate de potassium puis extrait avec 1,2 litre de chlorure de méthylène. La solution organique est séchée sur carbonate de potassium anhydre, puis concentrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure). On obtient ainsi 78 g d'une huile jaune orangé qui est dissoute dans un mélange de 310 cm3 d'éthanol et 150 cm3 d'éther éthylique dans lequel on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux. On obtient ainsi 97,5 gde dichlorhydrate d1amino-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine se décomposant vers 260 Oc. La carbamoyl-4 éthanc-d,4 dihydro-2,3 quinoléine peut être préparée de la façon suivante A t litre d'ammoniaque concentrée (d = 0,84) on ajoute à 10 C, en cinq minutes, 354 g de chlorhydrate de chloroformyl-4 éthano-i 14 dihydro-2,3 quinoléine On agite à 20 C pendant trois heures. On ajoute 800 cm3 d'eau et sépare le précipité par filtration. On recristallise le solide humide dans 1,5 litre d'acétonitrile en présence de 5 g de noir décolorant. Par filtration et lavage avec 100 cm3 d'acétonitrile, on isole 240 g de carbamoyl-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine fondant à 2209C. On concentre les liqueurs mères sous pression réduite (25 mm de mercure) et on isole de nouveau, par filtration et lavage avec 150 cm3 d'oxyde d'isopropyle, 31 g de carbamoyl-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine fondant à 22OC. Le chlorhydrate de chloroformyl-4 éthano-1 '4 dihydro-2,3 quinoléine peut être préparé de la façon suivante : On chauffe à reflux pendant quinze heures 328 g de chlorhydrate de carboxy-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine, 4 litres de benzène et 975 cm3 de chlorure de thionyle. On sépare la phase liquide par décantation et on lave le précipité avec i litre de benzène. Le précipité brut ainsi obtenu est utilisé tel quel. Le chlorhydrate de carboxy-4 éthano-i 14 dihydro-2,3 quinoléine, peut être préparé de la façon suivante On chauffe à reflux 329 g de chlorhydrate d'éthoxyearbonyl-4 éthano1,4 dihydro-2,3 quinoléine dans 3,4 litres d'éthanol On ajoute à la solution bouillante 650 cm3 de solution aqueuse de soude 4 N en trente minutes. sous pression réduite sous pression réduite On chauffe à reflux pendant quatre heures puis concentre à sec/ (25 mm de mercure). On reprend le résidu avec 600 cm d'acide chlorhydrique 6 N. On chauffe à reflux et ajoute 300 cm3 d'eau jusqu'à dissolution. On traite la solution avec 5 g de noir décolorant puis la filtre. Par cristallisation puis filtration et séchage à l'air on isole 187 g de Chlorhydratc de carboxy-4 éthano-I 14 dihydro-2,3 quinoléine se décomposant vers 250 Oc. On concentre les liqueurs mères à 250 cm. On filtre et on isole un mélange de 97 g de chlorhydrate de carboxy-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine et de 108 g de chlorure de sodium. L'ensemble des 2 précipités est utilisé tel quel sans purification. Le chlorhydrate d'éthoxycarbonyl-4 1 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine peut être préparé de la façon suivante : On agite en atmosphère inerte (azote ou argon de préférence), entre O et 20 C 14 g de lithium, 500 cm3 dthexaméthylphosphotriamide, 500 cm3 de benzène et 146 g de diéthylamine, pendant 20 heures, jusqu'S disparition du métal. On refroidit le milieu rouge brun à OOC puis coule, entre oe et 30C, en une heure et trente minutes, 205 g d'éthoxycarbonyl-4 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine en solution dans 250 cm3 d'éther éthylique. Après la fin de l'addition on agite pendant trente minutes à 0 C, puis ajoute en cinq minutes, à -200C au départ, 188 g de dibromo-1,2 éthane. La température ne doit pas dépasser 1500. On agite encore pendant une heure à la température ambiante puis verse la solution sur 1 1,3 litre d'eau à 500. On décante la phase organique puis extrait la phase aqueuse avec 4 litres de cyclohexane. Les extraits organiques sont lavés avec 4 litres d'eau et séchés sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration et concentration sous pression réduite (25 mm de mercure) on isole 192,5 g d'une huile rouge orangé. On dissout cette huile dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie sur 800 g d'alumine. On élue avec 3 litres de chlorure de méthylène et après concentration sous pression réduite (25 mm de mercure) on isole 160 g d'une huile jaune orangé. On dissout cette huile dans un mélange de 350 cm3 d'éthanol et 100 cm3 d'éther éthylique dans lequel on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux. Par filtration, on isole 65 g de chlorhydrate d'éthoxycarbonyl-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine se décomposant vers 260 Oc. L'éthoxycarbonyl-4 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine peut entre préparée selon Yanina A.D., Mikhlina E.E., Zaitseva K.A., Mashkovskii M.D. et Yakhontov L.N., thym. Farm. Zh., 3 (8), 7-11 (1969); C.A., 72, 12514v (1970)]. Les compositions pharmaceutiques contenant le dérivé de formule (I) et/ou un de ses sels à llFtat pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme coSpositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensuions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, Edul- corants ou aromatisantst Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions selon l'invention peuvent être envisagées dans le traitement des douleurs thoraciques et abdominales, des douleurs d'origine vasculaire, des douleurs rhumatismales et des douleurs post-opératoires et cancéreuses. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles peuvent être comprises entre 100 et 200 mg par jour pour un adulte par voie orale. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention : Exemple 2 On prépare la solution ayant la composition suivante t - dichlorhydrate d!amino-4 éthano-?,4 dihydro-2,3 quinoléine . . e... 42,5 g - soluté injectable .....q.s.p. 500 cm3 Cette solvtìo est stérilisée par filtration sur un filtre bactério 3 logique plats est répartie en ampoules à raison de 5 cm par ampoule. Les ampou- les sUt scellées On obt2eat ainsi des ampoules contenant O 0,3 g de principe actif, REVENDICATIONS 1 - L'amino-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine et ses sels d'addition avec les acides. 2 - Un procédé de préparation du produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite l'acide de formule : ou un dérivé de cet acide selon les méthodes qui permettent de transformer un radical carboxy ou un radical dérivé du radical carboxy en radical amino puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel dsaddition avec un acide. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on traite l'amide de formule par le brome en milieu alcalin puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 4 - Composition médicinale caractérisée en ce qu'elle contient le produit selon la revendication 1 ou un de ses sels en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.