Brevet FR2175853A1 — publié le 19731026

La pressente invention concerne des compositions solides pouvant être absorbées par voie orale et elle a trait, en particulier, à des compositions solides aui se dissolvent ou se désintègrent rapidement dans la bouche, et qui contiennent une substance extraite de plantes du genre Avena, capable de réduire la dépendance envers le tabac. Conformément au brevet belge N 778 010, on peut réduire llassuétude envers le tabac en faisant absorber au fumeur un extrait d'une partie ou de la totalité d'une plante du genre Avena, de préférence la totalité de la plante verte à l'état de maturité. Conformément au brevet belge N 778 010 précité, l'extrait peut être fixé par absDrption ou par adsorption sur une matière absorbante acceptable du point de vue pharrnaceu- tique, qui peut ensuite être formulée en un comprimé par des opérations classiques. Toutefois, la plupart des comprimés doivent Entre avalés avec de l'eau ou un autre liquide, ce qui ut est pas toujours commode, notamment dans le cas de comprimés qui doivent être administrés plusieurs fois par jour. En outre, il est avantageux que la substance extraite de plantes du genre Avena soit administrée sous une forme telle qu'elle puisse exercer immédiatement- son effet de réduction de la dépendance vis-a-vis du tabac, par conséquent, qutelle puisse être adminis- trée au moment où ltenvie de fumer devient irrésistible, ctest-à- dire le moment où son effet désiré est le mieux approprié peut à ce moment, lteau ou un autre liqu,de/ne pas etre disponible. En conséquence, l'invention concerne une composition qui contient une ou plusieurs substances extraites dtune plante du genre Aven en en association avec un excipient hydrosoluble acceptable par veie orale et un agent de désintégration acceptable du point de vue phaémeceutique, sous la forme d'un comprimé GU cie granulés qui se dispersent rapidement lorsqu'ils sont plarés dans la savité buceale, Cette compection se dissant ou se disperse dans la salive en 70 secondes OU moine, et libère la ou les substances extraites de la plante du genre Avena en vue de son absorption immédiate, cette absorption débutant dans la cavité buccale et se poursuivant dans le tube digestif à mesure que la composition est avalée et transportée naturellement dans ltestomac, sans qutil soit nécessaire de la véhiculer avec de l'eau ou avec un autre liquide. La composition de ltinvention peut contenir toutes les substances extraites de la plante du genre Avena par un solvant particulier, ou bien des substances individuelles séparées de cet extrait, par exemple les avénaccosides, qui sont des glycosides stéroïdes présents dans la plante verte entière, notamment dans les feuilles. Pour incorporer cette substance ou ces substances dans les comprimés ou les granulés, on peut concentrer la phase d'extraction au solvant , par exemple par évaporation sous vide ou par lyophilisation, et la faire absorber par les ingrédients solides de la composition avant leur compression. A titre de variante, des substances séparées sous la forme solide, par exemple les avénacosides, peuvent être mélangées avec les autres ingrédients de la composition, avant la compression. Des fcrmes convenables d'excipients hydrosolubles acceptables par voie orale comprennent des sucres (par exemple glucose et fructose), des polyols solides (par exemple mannitol) et des amino-acides (par exemple glycine), tous ces composés ayant un goret sucré, étant très solubles dans l'eau et se dissolvant rapidement dans la salive.De préférence, ltexcipient hydrosoluble util.sé pour préparer la composition se présente sous la forme de particules de diamètre tel que ltexcipient traverse un tamis de 0,855 mm d'ouverture de maille, mais ne traverse pas un tamis de 0,149 mm d'ouverture de maille, bien que dans quelques cas, par exemple lorsquton utilise la glycine, une matière en particules plus petites puisse entre avantageu.se en permettant une dissolution plus rapide de la composition. La composition peut aussi renfermer d1autres excipients qui sont insolubles dans ltea.u ou qui nty sont que partiellement solubles, pour améliorer les caractéristiques de compression et en particulier la liaison de la composition par compression, et aussi pour uméliorer la dispersibilité de la composition dans la salive, @@@@ @@@@ proportion d'an moins 40 5 en poids de la composition deit être consituée par une matière soluble dans l'eau.Les excipients incolubles un très pou solables dans l'eau que l'on reut utiliser comprennent le ca.rbonat;e de calcium et le phesphate acide de calcimn (phosphate dicalcique). Les agents de désintégration que l'on peut utiliser avactageusement dans la composition de l'invention comprennent l'amiden de mans et la féculs de pomme de ter-re, l'acide alginique et la cellulose microcristalline. D'autres matières que lton peut incorporer dans la composition en quantités secondaires comprennent un edulcorant artificiel tel que le sel de sodium de la saccharine, le chlorure de sodium pour réduire l'arrière-goût laissé par l'édulcorant artificiel et un lubrifiant t pour compression, par exemple le stéarate de magnésium, l'acide stéarique ou le talc. Tous les ingrédients solides de la composition, excepté le lubrifiant qui favorise la compression, peuvent avantageuse- ment être amenés à traverser un tamis de 0,40 mm d'ouverture de maille, puis mélangés correctement ensemble. L'extrait liquide coucentré de plante du genre Avena peut ensuite être ajouté et absorbé par les matières solides.Le mélange formulé contenant la ou les substances extraites de la plante du genre Avena est ensuite granulé par des opérations classiques, en utilisant un agent de granulation tel que l'amidon, la gélatine ou la polyvinylpyrrolidone sous la forme d'une solution ou d'une pAte aqueuse, puis séché et tamisé pour éliminer les éléments fins. la matière tamisée est ensuite mélangée avec le lubrifiant pour compression et le mélange est transformé en comprimés, opération dans laquelle on doit prendre soin de de ne pas utiliser une pression tropélevée pour réduire la disper sibilité des compositions à un degré notable. La pression varie en fonction des ingrédients utilisés et de leur proportion ainsi .e de l'état physique, mais le spécialiste en ce domaine est à même, par quelques essais, de déterminer la pression qui convient dans chaque cas. four produire des granulés comprimés, conformément à l'invention, les comprimés peuvent être romques et tamisés pour éliminer les particules au-dessus et au-dessous de la gamme désirée de diamètre des granules, les particules éiiminées étant broyées et recyclées le cas échéant. L'invention est illustrée par les exemples suivants, dans lesquels le concentré d'extrait de plantes du genre Avena que l1on utilise est obtenu par le procédé suivant On prépare un extrait par mise en contact de 30 parties en poids (kilogrammes) de plantes vertes saines, fratches et entières de l'espèce Avena sativa (cueillie juste avant la moisson) avec 100 parties en volume (litres) d'éthanol aqueux à 90 % (10 0 d'eau) pendant trois jours à la température ambiante, puis filtration. L'extrait ainsi obtenu, qui contient 13,8 g de matières solides par litre, est concentré par évaporation sous vide, au dixième de son volume. Bien qu'on utilise l'éthanol aqueux à 90 % comme solvant dans cette extraction, on peut tout aussi bien utiliser d'autres solvants tels que le méthanol, l'isopropanol ou l'alcool dénaturé, attendu que le solvant est ensuite évaporé pendant les opérations subséquentes de formulation. Tout solvant miscible à l'eau, y compris ltéthanol, peut 8trie utilisé sous la forme d'un mélange aqueux contenant jusqutà 50 ffi en volume d'eau. Exemple 1 On formule des comprimés de manière que chacun contienne le poids de matières solides indiqué ci-après (1) Amidon de maïs (agent de désin mg tégration) 40,0 (2) Glycine 80,0 (3) Phosphate dicalcique (CaHPOd. 2H20) 50,0 (4) Sel de sodium de la saccharine 0,05 (5) Chlorure de sodium 0,20 (6) Pâte d'amidon de maïs (2,5 g/100 ml d'eau) 1,00 (7) Stéarate de magnésium (lubrifiant) 2,0 (8) extrait d'Avena (0,1 ml de concen tré) 13,8 Poids approximatif d'un comprimé 187 On fait passer les lagrédients (1) à (5) à travers un manis de 0,40 mm d'ouverture de maille et on les mélange correctement ensemble. On ajoute ensuite le concentré (8). lorsque le concentré a été absorbé par les ingrédients solides (1) à (5), on agite de nouveau le mélange, on ajoute la pâte d'amidon de maïs s (6) et on granule le mélange en le forant à passer à travers un tamis de 1,405 mm d'ouverture de maille. On sèche ensuite la matière granulée à 50 C et on la fait passer à travers un tamis de 1,003 mm d'ouverture de maille. On ajoute ensuite le lubrifiant de compression (7) et on charge la matière lubrifiée dans une pastilleuse classique où on la transforme en comprimés, en prenant soin de ne pas utiliser une pression assez forte pour réduire la disparsibilité des comprimés à un degré notable. Exemple 2 On formule des comprimés au moyen du procédé décrit dans l'exemple 1, de manière à obtenir cette fois des comprimés contenant chacun le poids de matières solides indiqué ci-après : (1) Amidon de maïs mg/40,0 (2) Mannitol 80,0 (3) Carbonate de calcium (grossier) (4) Sel de soGium de la saccharine 0,05 (5) Chlorure de sodium 0,20 (6) Pâte d'amidon de mais (2,5 g/100 ml d'eau) (Stéarate de magnésium) 2,0 (7), Acide stéarique ) lubrifiants 2,0 )Tale (8) Extraits d'Avena (0,1 ml de concen tré) 13,8 Poids aocroximatif d'un comprimé 185 Les chiffres placés à gauche de chacun des ingrédients correspondent à ceux qui ont été utilisés dans l'exemple 1 pour indiquer leurs fonctions. Exemples 3 et 4 On Porculc des comprimes comme dans l'exemple 1, mais en utilisant des poids égaux de fractose et respectivement de glucose pour remplacer la glycine. Exemples 5 et 6 On formule des comprimés comme dans exemple 1, mais on utilise des extraits concentrés (8) de plantes vertes entières des espèces Avena strigosa et respectivement kvena steritis, au lieu d'Avena sativa, les extraits étant obtenus de la même manière que dans exemple 1. les comprimés obtenus conformément à chacun des exemples 1 à 6 commencent à se disperser dans la salive, dans la bouche, en quelques secondes et ont vn goft sucré agréable. La dispersion complète des comprimés a lieu en 30 secondes et extrait d'Avena est immédiatement disponible pour-ltabsorp- tion et pour exercer sont effet de réduction de la dépendance envers le tabac. les comprimés de ltinventîon ont aussi dtautres avantages par rapport aux formes liquides : par exemple, la dose est plus facilement normalisée, parce qu'il nty a pas de perte de véhicule liquide par évaporation, pas de sédimentation de l'ingrédient actif dans le liquide, ni de variabilité de la dose par suite de l'utilisation de mesures non normalisées, de variations de viscosité, etc. les comprimés de l'invention peuvent entre convenablement mis en vente sous un emballage à plaquette et alvéoles, pour faciliter le conditionnement et pour permettre à l'utilisateur un transport pratique, en vue de l'auto-admInistration. REVENDICATIONS 1. Nouvelle composition, caractérisée par le fait qu'elle contient une ou plusieurs substances extraites d'une plante de @@@@@ Avena, ou association avec un excipient hydrosolable sans puable par voie orale et un agent de désintégration acceptable de point de vue pharmaccutique, sous la forme d'un comprimé ou de granulés qui. se dispersent rapidement lorsqu'ils sont placés dans la cavité buccale. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que l'excipient hyarcsoluble est un sucre, un polyol solide ou un amino-acide. 3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée par le fait q-o l'excipient est le glucose ou le fructose. 4. Composition suivant la revendication 2, caractérisée par le fait que l'excipient est le mannitol. 5. Composition suivant la revendication 2, caractérisée par le fait que l'excipient est la glycine 6. Composition cuivant l'une quelconque des revendications préeédentes, caractérisée par le fait qu'elle contient également un excipient insoluble dans l'eau, une proportion d'au moins 40 ss en poids de la composition consistant toutefois en matière hydrosoluble. 7. Composition suivant la revendication 6, caracté- risée par le fait que l'excipient insoluble dans l'eau est le carbonate de calcium ou le phosphate dicalcique. 8. Composition suivant l'une quelconque des revendica-tions précédentes, caractérisée par le fait que l'agent de désintégration est l'amidon de maïs ou la fécule de pomme de tee, 11 acide alginique ou la cellulose microcristalline. 9. Composition suivant l'une quelconque des reven dications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle cortient également un édulcorant artificiel et du chlorure de sodium. 10. Composition suivant l'une quelconque des reven dications précédentes. caractérisée par le fait que la ou les substances extraites d'une plante du genre Avena sont ex traites de la plante verte fraîche entière à l'état de maturité, le solvant d'extraction étant l'éthanol, le méthanol, l'isopropanol, l'alcool dénaturé, ou leurs mélanges avec au maximum 50 % en volume d'eau.