Brevet FR2186251A1 — publié le 19740111

La présente invention a pour objet de nouveaux benzoyléthyl-l alkyl-2 benzimidazoles, leur procédé de préparation, et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle - Ar représente un noyau phényle non substitué ou substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un ou plusieurs groupes alkyle ou alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et - R désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement porteur d'une ou deux fonctions hydroxyles. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir en milieu hydroalcoolique maintenu à reflux, le chlorhydrate d'un dérivé de la pipéridinométhylacétophénone répondant à la formule (II) : sur un benzimidazole 2-substitué de formule (III) : les symboles Ar et R ayant la même signification que dans la formule (I). La préparation suivante est donnée à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple. (benzoyléthyl) -l hydroxymiéthyl-2 benzimidazole Numéro de code : 70337 Un mélange de 0,06 mole d'hydroxyméthyl-2 benzimidazole, de 0,06 mole de chlorhydrate de pipéridinométhyl acétophénone, de 48 ml de méthanol et 72 ml d'eau est maintenu 2 heures au reflux. Après refroidissement à température ambiante, le composé attendu précipite ; on le filtre et le recristallise dans 30 ml d'éthanol. Point de fusion : 1490C Rendement : 66 % Formule brute : C17H16N 202 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 72,84 5,75 9,99 Trouvé % : 72,68 5,85 10,00 Les composés répertoriés dans les tableaux 1, 2, et 3 suivants, ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I N de code Formule Poids Point Rende- Analyse élémentaire du composé Ar brute molécu- de ment Calculé (%) Trouvé (%) laire fusion C H N C H N 71353 # C17H16N2O 264,31 106 C 50% 77,25 6,10 10,60 77,32 6,22 10,76 71354 #Cl C17H15ClN2O 298,76 160 C 57% 68,34 5,06 9,38 68,27 5,14 9,47 71361 #F C17H15FN2O 282,31 140 C 51% 72,32 5,36 9,92 72,25 5,41 10,12 71338 #CH3 C18H18N2O 278,34 124 C 39% 77,67 6,52 10,07 77,52 6,61 10,27 71339 CH3 C19H20N2O 292,37 90 C 37% 78,05 6,90 9,58 78,14 6,70 9,75 #CH3 71348 OCH3 C19H20N2O3 324,37 140 C 38 % 70,35 6,21 8,64 70,43 6,02 8,67 #OCH3 71386 OCH3 C20H22N2O4 354,39 157 C 69% 67,78 6,26 7,91 67,48 6,27 8,03 #OCH3 OCH3 71525 #OC4H9n C21H24N2O2 336,42 115 C 37% 74,97 7,19 8,33 75,00 7,15 8,22 TABLEAU II N de code Formule Poids Point Rende- Analyse élémentaire du composé Ar brute molécu- de ment Calculé (%) Trouvé (%) laire fusion C H N C H N 71314 #Cl C17H15ClN2O2 314,76 164 C 59% 64,86 4,80 8,90 65,06 4,77 8,90 70359 #F C17H15FN2O2 298,31 136 C 54% 68,44 5,01 9,39 68,29 5,15 9,36 71341 #CH3 C18H18N2O2 294,34 137 C 47% 73,45 6,16 9,52 73,65 6,22 9,48 71313 CH3# C19H20N2O2 308,37 140 C 70% 74,00 6,54 9,08 74,09 6,56 8,90 #CH3 71302 OCH3 C19H20N2O4 340,37 187 C 65% 67,04 5,92 8,23 66,84 5,75 8,04 #OCH3 70342 OCH3 C20H22N2O5 370,39 165 C 64% 64,85 5,99 7,56 64,86 6,19 7,55 #OCH3 OCH3 71325 #OCH3 C18H18N2O3 310,38 158 C 31% 69,66 5,85 9,03 69,69 6,05 9,13 71527 #OC4H9n C21H24N2O3 352,42 138 C 45% 71,57 6,86 7,95 71,57 6,92 8,13 TABLEAU III Numéro de Formula Poids Point Randa- Analys élémentaire code du com- Ar brute molécu- de ment Calculé (%) Trouvé (%) posé laire fusion C H N C H N 71318 -#- C19H20N2O2 308,37 123 C 62% 74,00 6,54 9,09 74,12 6,70 9,29 71362 -#-Cl C19H19ClN2O2 342,81 139 C 53% 66,56 5,59 8,17 66,62 5,74 8,01 71316 -#-F C19H19FN2O2 326,36 120 C 53% 69,92 5,87 8,58 70,01 5,86 8,67 71387 -#-CH3 C20H22N2O2 322,39 135 C 51% 74,51 6,88 8,69 74,64 6,89 8,81 CH3 71333 -#-CH3 C21H24N2O2 336,42 102 C 30% 74,97 7,19 8,33 75,16 7,16 8,46 OCH3 71401 -#-OCH3 C21H24N2O4 368,42 99 C 25% 68,46 6,57 7,60 68,43 6,50 7,80 OCH3 71417 -#-OCH3 C22H26N2O5 398,44 150 C 38% 66,31 6,58 7,03 66,19 6,47 6,85 OCH3 71536 -#-OCH4H9n C23H28N2O3 380,47 130 C 33% 72,60 7,42 7,36 72,69 7,50 7,31 Les composés de formule (I) ont été tests chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, antiinflammatoires, hypotensives, vasodilatatrices, analeptiques cardiovasculaires, analeptiques respiratoires, sédatives, anticonvulsivantes, anxiolytiques, spasmolytiques, antihistaminiques et diurétiques. 10) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intraperitonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, les résultats obtenus par administration de 100 mg/ Kg/P0 de différents composés de formule (I), sont répertoriés dans le tableau IV suivant TABLEAU IV N de code du Pourcentage de diminution du nombre des composé testé étirements douloureux (X) 71302 50 71313 50 71325 50 71527 80 70342 70 70359 60 71348 40 71525 65 71333 60 71362 55 2 ) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous plantaire d'un agent phlogogène tel la carragénine chez le rat à la suite de l'administration orale des composés de formule (I). A titre d'exemples, on donne dans le tableau V ci-dessous, les résultats obtenus avec différents composés de formule (I). TABLEAU V N0 de code du Dose administrée Pourcentage de réduction de l'oedème composé testé (mg/kg/PO) sous-plantaire 71302 100 40 71325 100 40 70342 100 45 71417 50 65 71401 1 50 45 3 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec différents composés de formule (I) sont indiqués dans le tableau VI suivant TABLEAU VI N de code du # Dose administrée Pourcentage de réduction Durée de composé testé (mg/kg/IV) de la pression artérielle l'effet (z) (mn) 70337 1 50 35 71341 2 55 40 70342 1 35 30 71338 1 60 # 30 71348 1 60 30 71354 1 30 30 71361 2 40 30 71386 1 40 30 71316 1 60 40 71318 1 75 30 71333 2 40 30 71362 1 50 30 71387 1 45 30 4 ) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec différents composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau VII ci-dessous TABLEAU VII N de code du Dose introduite dans le liquide Pourcentage d'augmentation du composé testé de perfusion (tag/ml) débit du coeur isolé de cobaye 71302 2,5 71313 2,5 40 71314 2,5 95 71325 2,5 35 71527 2,5 50 70337 2,5 30 71338 0,5 40 71386 0,5 70 71525 0,5 40 71316 2,5 85 71387 2,5 35 50) Propriétés analeptiques cardiovasculaires Ces propriétés se traduisent par une augmentation de l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur l'oreillette isolée de cobaye maintenue en survie par un milieu et des conditions expérimentales appropriées. A titre d'exemples, le tableau VIII ci-dessous donne les résultats obtenus avec différents composés de formule (I) TABLEAU VIII N de code du concentration du Pourcentage d'augmentatio composé testé composé testé (/ml) des battements sur l'oreillette isolée de coba e (%) 71341 40 55 71338 40 60 71525 20 50 6 ) Propriétés analeptiques respiratoires Les composés de formule (I), administrés par voie intraveineuse au cobaye anesthésié, sont capables de s'opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphine. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec différents composés de formule (I) sont indiqués dans le tableau IX ci-dessous TABLEAU IX N de code du # Dose administrée Pourcentage d'augmentation composé testé (mg/kg/IV) de la fréquence respiratoire (%) 71325 2,5 80 70337 2 70 71341 2,5 20 70359 2 75 71338 5 80 71348 1 45 71536 2,5 100 7 ) Propriétés sédatives Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion. A titre d'exemples, les résultats obtenus par administration de 100 mg/ kg/PO de différents composés de formule (I), sont répertoriés dans le tableau X suivant TABLEAU X N0 de code du Pourcentage de réduction du nombre d'explorations composé testé dans l'enceinte d'évasion (%) 71527 30 71386 40 71525 50 71333 35 80) Propriétés anticonvulsivantes et anxiolytiques Les composés de formule (I) possèdent la propriété d'inhiber par voie orale la mortalité provoquée chez la souris par l'administration de cardiazol. A titre d'exemple , l'administration de 100 mg/kg/P0 du composé de n" de code 71333 entraîne une protection de 45 % vis-à-vis de la léthalité due au cardiazol. 9 ) Propriétés spasmolytiques Les composés de formule (I), introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. A titre d'exemples, on donne dans le tableau XI ci-dessous les résultats obtenus avec différents composés de formule (I). TABLEAU XI N de code du DE 50 composé testé (Acg/ml) 71338 0,6 71348 2,5 71353 15 100) Propriétés antihistaminiques Les composés de formule (I), introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante de l'histamine sur l'iléon isolé de cobaye. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec différents composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau XII suivant TABLEAU XII N de code du DE 50 composé testé Gcg/ml) 71348 2,5 71353 2,5 71316 1,5 . 11 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemple, l'administration de 20 mg/kg/P0 du composé de n de code 71314 provoque une augmentation de l'élimination urinaire égale à 40 %. Comme il ressort des résultats exprimés ci-dessus dans l'étude des propriétés pharmacologiques des composés de formule (I), d'une part, et de ceux répertoriés dans le tableau XIII suivant, d'autre part, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment important pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU XIII N de code du Dose administrée Pourcentage de mortalité composé testé (g/kg/PO) (%) 71302 2 0 71313 2 0 71314 2 0 71325 2 0 71527 2 0 70337 2 0 71341 2 0 70342 2 0 70359 2 0 71338 2 0 71348 1,7 # 50 71353 1,1 . rJ 50 71354 2 0 71361 2,2 # 50 71386 2 . 0 71525 1,3 ~ 50 71316 3 # 50 71318 2 0 71333 2 0 71362 2 0 71387 2 0 71401 1,650 # 50 71417 2 0 71536 2 0 Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des hypertensions, des insuffisances circulatoires, des insuffisances respiratoires, de la dépression, de l'anxiété, des spasmes viscéraux, de l'asthme et des oedèmes. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 400 mg de principe actif (1 à 5 prises par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 250 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1. - A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale (I) : dans laquelle - Ar représente un noyau phényle non substitué ou substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un ou plusieurs groupes alkyle ou alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et - R désigne un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement porteur d'une ou deux fonctions hydroxyles. 2. - A titre de produits industriels nouveaux selon la revendication 1, les composés de formule générale (I) dans laquelle R désigne un groupe méthyle. 3. - A titre de produits industriels nouveaux selon la revendication 1, les composés de formule générale (I) dans laquelle R désigne un groupement hydroxyméthyle. 4. - A titre de produits industriels nouveaux selon la revendication 1, les composés de formule générale (I) dans laquelle R désigne un groupement hydroxypropyle. 5. - A titre de produits industriels nouveaux selon l'une quelconque des revendications 2, 3, ou 4, les composés de formule générale (I) dans lesquels Ar désigne un noyau phényle non substitué. 6. - A titre de produits industriels nouveaux selon l'une quelconque des revendications 2, 3 ou 4, les composés de formule générale (I) dans lesquels Ar désigne un noyau p-chloro ou p-fluoro phényle. 7. - A titre de produits industriels nouveaux selon l'une quelconque des revendications 2, 3 ou 4, les composés de formule générale (I) dans lesquels Ar-désigne.un noyau méthyl-4 ou diméthyl-2,4 phényle. 8. - A titre de produits industriels nouveaux selon l'une quelconque des revendications 2, 3 ou 4, les composés de formule générale (I) dans lesquels Ar désigne un noyau méthoxy-4, diméthoxy-2,4, triméthoxy-3,4,5 ou n-butoxy-4 phényle. 9. - A titre de médicaments utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des hypertensions, des insuffisances circulatoires, des insuffisances respiratoires, de la dépression, de l'anxiété, des spasmes viscéraux, de l'asthme et des oedèmes, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10. - Procédé de préparation des composés de formule générale (I), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir en milieu hydroalcoolique maintenu à reflux, le chlorhydrate d'un dérivé de la pipéridinométhylacétophénone répondant à la formule (II) sur un benzimidazole 2-substitué de formule (III) les symboles Ar et R, ayant la même signification que dans la formule (I).