Brevet FR2193582A1 — publié le 19740222

La présente invention concerne l'application en thérapeutie de l'acide 5-formylsalicylique de formule générale ainsi que des sels dérivés. 'acide 7-formylsalicylique est un produit chimique connu également dans le commerce sous le nom d'isophtaldéhyde acide 6-hydroxy qui n1a que peu d'application dans l'industrie Des études approfondies ont permis de découvrir que l'acide 5-formylsalicylique ainsi que ses sels dérivés constituaient des agents pharmacologiquement actifs notamment comme agents kératolytiques, bactéricides et fongicides et pouvaient entrer dans la composition de nombreuses substances médicamenteuses. b' invention a donc pour objet de proposer l'application en thérapeutie dudit acide, de sels dérivés de cet acide et à titre de produit industriel nouveau tout médicament contenant comme principe actif 11 acide 5-formylsalicylique et ses sels dérivés. L'acide )-formylsalicylique ou isophtaldéhyde acide o-hydrQy est préparé par la méthode de formylation de Duff : un mélange glycéral-acide borique est chauffé à 170 C pendant 50 minutes puis à ce mélange est ajouté de l'héxaméthylènetétramine. 'acide salicylique est introduit après dissolution complète de l'hexaméthy- lènetétramine et abaissement de la température à 400O. après dissolution de l'acide et refroidissement de la solution à 110 C et addition d'acide sulfurique à 3ayo, la solution est épuisée à la vapeur et extraite et lavée au chloroforme, lavée à l'eau puis au carbonate de sodium.Par séchage puis recrlstallisation dans l'éthanol, on obtient l'acide désiré de formule brute C6H6O4 et de point de fusion : @@@ 14. L'isophtaldéhyde acide 6-hydroxy est un produit peu soluble dans l'eau, légèrement soluble (1,) > 0) dans le propylène glycol et (1 So) dans le glycérol et plus soluble () à 4 ,) dans un mélange alcool éthylique bO iG - propylèneglycol 20 %. En présence d'eau ou de sérum il y a précipitation de la solution d'isophtaldéhyde. 'isophtaldéhyde ainsi préparé est doué de propriétés antibactériennes, bactériostatiques et fongicides. Ces propriétés ont été mises en évidence à la suite de nombreux essais dont on citera ci-après quelques exemples EXEMPLE I Dans une série de sept tubes témoins renfermant une gélose enrichie du type connu sous la dénomination commerciale Agar-tryp- tone Difco contenant du propylène glycol à 10 > /o, ont été ensemencées successivement les différentes souches suivantes - Vibrio Cholerae - nscherichia Coli - Klebsiella pneumoniae - Proteus mirabilis - Streptococcus aureus - Streptococcus fecalis - Pseudomonas aeruginosa On a alors constaté que ces sept cultures n'étaient pas inhibées par les géloses. Par ailleurs, on a préparé une solution à 1,5g /oo d'acide 5-formylsalicylique dans du propylène-glycol, et plusieurs fractions de cette solution ont été successivement introduites dans trois autres séries de tubes A, B, C contenant une gélose telle que définie ci-dessus de façon à respecter dans les tubes A, B, C les concentrations suivantes en acide 5-formylsalicylique Tubes h - 1,5g /oo : soit 1,5 mg d'acide par ml de gélose Tubes B - 0,75g /oo : soit 0,75 mg d'acide par ml de gélose Tubes G - 0,375g /oo : soit 0,375 mg d'acide par ml de gélose. Les géloses de ces trois séries de tubes A, B, C ont été successivement ensemencées à l'aide des différentes souches suivantes 1) - Vibrio Cholerae 2) - ssscherichia Coli 3) - Elebsiella pneumoniae 4) - Proteus kirabilis 5) - treptococcus aureus 6)- Streptococcus fecalis 7) - Pseudomonas aeruginosa l'es résultats obtenus ont été les suivants Dans les tubes i, les cultures 2, 5, 7 ont été totalement inhibées par l'acide 5-formylsalicylique. L'action sur les colibacilles a été retrouvée vingt fois de suite dans les mêmes conditions expérimentales. Par contre, dans les tubes B et C, l'acide 5-formylsalicylique n'a plus d'action. EXF:IUIP;C II Le cas des staphylocoques a été plus particulièrement étudié compte tenu de leur fréquente antibiorésistance : une sélection de six souches connues pour leur résistance vis-à-vis des pénicillines G, diméthylpénicilline, ampicilline et oxacilline a été effectuée. Ces souches ont été successivement ensemencées dans les conditions suivantes - Sur gélose des tubes A précités - Sur gélose des tubes B précités - Sur gélose en boîte de Pétri, la concentration en acide étant la mEme que celle des tubes A. Dans les tubes A et B, toutes les souches ont été inhibées tandis que sur gélose en boite de Pétri trois souches ont culturé après 46 heures. Il convient de souligner que le fait le plus intéressant concerne la sensibilisation des souches résistantes en présence d'acide 5-formylsalicylique à 0,75 mg/ml et de l'antibiotique auquel elles ne répondaient plus. Dans tous les cas, il y a eu inhibition totale. Par contre, il n'a été trouvé aucune activité sur le bacille tuberculeux à une concentration en acide 5-formylsalicylique de 1,5 mg/ml. K SLn III 'activité bactériostatique a été recherchée par la technique de diffusion en gélose en boite de Pétri. belon cette technique, on mesure le diamètre des cercles d'inhibition d'une culture d'un germe donné sur gélose, sous l'effet a'un volume connu d'une solution titrée, celle-ci étant placée dans des godets creusés dans la gélose. En pratique, on a utilisé des boites de Pétri en plastique de 10 cm de diamètre dans lesquelles a été coulée une première couche de 10 ml de gélose tryptone. Après solidification et sé chage de cette première couche, on a coulé et ensemencé une seconde couche. A chaque germe ont été affectées quatre boites. Dans six godets de 9 mm de diamètre creusés dans la gélose on a versé différentes concentrations en acide 5-formylsalicylique 10 mg (1 g 7o) ; 5 mg ( ,5 g %) ; 2,5 mg ; 1,25 mg ; 0,64 mg ; et 0,32 mg par ml dans du propylène glycol à 10 %. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant Germe Inhibition Inhibition par l'acide par par propylène- 5-formylsalicylique glycol pur (concentrations en mg/ml) 10 5 | O, I0,52 c) Candida Il 20 18 16 15 14 12 3 H Candida Il 18 17 16 15 14 12 H s Gitrobacter O 15 . 14 12 Il 10 c) Staphyloco- i que doré 0 12 Il 0 0 0 O O H 4 > H Entérocoque u Il 10 O 0 0 0 ~ H Timurium 10 20 0 19 18 7 16 ~ a > k Syocyanique O 14 13 12 11 1G O , (d -H k3higefla 0 20 19 1 17 16 15 Sounei q 18 17 16 15 S Germe Inhibition Inhibition par l'acide par propylène- 5-formylsalicylique glycol pur (concentrations en mg/ml) X 10 5 2,5 1,25 0, b4 0,52 0H Proteus 4 > kirabiliss U 1L O u O O aQ Klebsiella O 15 14 15 12 10 O dk i--oraxe lla c) s cul L W O O 0 0 O 0 O 4 > HH Escherichia 16 55 Goli O 16 15 14 13 12 10 EXEMPLE IV On a préparé une solution d'acide 5-formylsalicylique dans du propylène glycol à 5 % ; et a étudié son action sur les cultures de champignons suivants - Torula - Geotrichum - Candida ensemencées sur des géloses au mout de bière contenant de l'acide 5-formylsalicylique dans des concentrations respectives de 1,5 mg/ml (O,15 gzÓ) ; 1,75 mg/ml ; et 0,72 mg/ml : le Candida Albicans n'a pas été inhibé. Les témoins constitués par les géloses au moût de bière où de propylène glycol à 5 lo seul ont montré qu'il n'y avait pas inhibition de la croissance de ces champignons. Par contre, avec des témoins contenant du propylène glycol à 1G ,ç, les Torula et le Geotrichum ont été inhibé mais pas le Candida lilbicans. Une étude expérimentale ultérieure a permis de montrer qu'à la concentration de 1 g % ; le Candida Albicans est totalement inhibé. Rependant, le lihodotorula, Cryptococcus néoformans et éotrichum sont inhibés à la concentration de 1,5 mg/ml. A cette même concentration d'-autres champignons sont inhibés Sporotrichum Ghonlei, iflenagrophytes Sypseum. Il convient de noter que les concentrations en principe actif sont souvent minimales dans les études in-vitro. Par contre, il n'en est pas de même dans les études cliniques ou pharmacologiques puisqu'il est très courant d'utiliser des concentrations de 2 et 5 g ,v et davantage pour des lotions ou pommades antibactériennes ou antimycosiques. C'est poùr cette raison que dans cette description les concentrations expérimentales citées sont minimales et bien entendu, il faut entendre que les résultats négatifs observés ne sont plus valables lorsqu'on passe à des concentrations supérieures. Des essais de toxicité ont été tentg,sur des souris. Sur des souris traitées par voie intraparentérale ou sous-cutanée, l'admission de 0,10 ml d'une solution d'acide 5-formylsalicylique à 0,15 g v > o n'a provoqué aucun trouble. La valeur il 50 se situe à 1 g par Kilogramme environ chez les souris. Une étude clinique a consisté à traiter une dizaine de malades atteints : de mycose inguinale du type érythrasma, de pied de l'athlète de plusieurs espaces interdigitaux, d'infections cutanées staphylococciques, de kératose sur lichen plan, par une lotion ou crème à base d'acide 5-formylsalicylique. Dans tous les cas, tant les infections microbiennes que mycosiques ont disparu: le prurit, la douleur et les phénomènes objectifs ont été combattus en trois à quatre jours. La kératose a "fondu" petit à petit avec un -onguent à 5 Toutefois, une intolérance a été observée au début du traitement chez un des malades atteints d'érythrasma. il apparaît manifestement que l'acide 5-formylsalicylique dont l'application thérapeutique vient d'8tre révélée de façon surprenante exerce un effet intense bactéricide et fongicide tant en in-vitro qu'en clinique. Des essais analogues tentés sur les sels d'acide 5-formylsalicylique ont permis de constater que notamment le sel de zinc et le sel d'argent présentaient les mêmes propriétés curatives. Bien entendu, toutes les formes de médicaments (solution, crème, poudre, etc..) contenant l'acide 5-formylsalicylique sont envisageables. REVENDICATIONS 1) Àpplication en thérapeutie, notamment comme agent kératolytique, bactéricide et fongicide, de l'acide 5-formylsalicylique de formule générale et des sels dérivés. 2) kédicament, caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif au moins une substance choisie dans le groupe comprenant l'acide 5-formylsalicylique et ses sels dérivés.