Brevet FR2150747A1 — publié le 19730413

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'isoindole, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les 1-(8- hydroxy-phenethyl)-l-phenyl-2,3-dihydro-isoindoles répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représen tent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, et R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représen tent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, R3 et R4 ne devant cependant pas se trouver sur des atomes de carbone adjacents lorsqu'ils représentent tous deux le groupe trifluorométhyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule I-possèdent deux atomes de carbone asymétriques et peuvent par conséquent exister sous forme d'isomères optiques, de ra-cémiques et de mélanges de diastéréoisomères. Bien entendu, toutes ces formes font partie de la présente invention. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on réduit avec du diborane, dans un solvant organique inerte, des composés de formule II dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations déjà données et A représente un groupe hydroxy et B signifie l'hydrogène ou A et B représentent ensemble un groupe oxo, et soit X représente un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Y et Z forment ensemble une double liaison entre les atomes de carbone et d'azote auxquels ils sont attachés, soit X et Y représentent ensemble un groupe oxo et Z signifie un atome d'hydrogène. Comme solvant-organique inerte approprié, on peut utiliser un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène et le xylène, ou un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et le dioxanne; on utilise de préférence le tétrahydrofuranne. On effectue avantageusement la réduction à une température comprise entre O et 800, de préférence entre 20 et 300, par exemple pendant 1 à 5 heures. On peut ensuite isoler et purifier les composés de formule I ainsi obtenus, selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut ensuite transformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition d'acides; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Les racémiques et les mélanges de diastéréoisomères des composés de formule I, peuvent etre séparées en isomères optiques selon les méthodes habituelles. Lorsqu'on utilise dans le procédé de l'invention un composé de formule II dans laquelle A et B représentent ensemble le groupe oxo, on obtient un mélange d'isomères optiques. Lorsqu'on utilise d'autres composés de formule II, la forme du composé de formule I obtenu dépend de celle du composé de formule II mis en jeu. Pour préparer les composés de formule I selon l'invention, on utilise de préférence des composés de formule II dans laquelle A et B représentent ensemble le groupe oxo et X signifie un groupe alcoxy. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont des composés nouveaux. Ils font également partie de la présente invention,de même que leur procédé de préparation décrit ci-apres. Pour préparer les composés de formule II a) on réduit des composés de formule IIb dans laquelle R1, R2, R3, R4, X, Y et Z ont les significations déjà données, avec un hydrure de métal alcalin dans un solvant organique inerte, ce qui donne les composés de formule IIa dans laquelle R1, R2, R3, R4, X, Y et Z ont les significations déjà données. Comme hydrure de métal alcalin, on utilise par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium ou le borohydrure de sodium. Comme solvant, on utilise avantageusement un alcanol inférieur ou l'un des solvants déjà cités pour la préparation des composés de formule I. On peut effectuer la réduction dans les conditions déjà décrites pour la préparation des composés de formule I. b) On soumet des composés de formule IId dans laquelle R1, R2, R3, R4, A et B ont les significations déja données et R5 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à une hydrolyse acide dans un solvant organique inerte, ce qui donne les composés de formule lic dans laquelle R1, R2, R3, R4, A et B ont les significations déjà données. On effectue avantageusement l'hydrolyse à un pH inférieur à 3, de préférence compris entre 1 et 2. On utilise par exemple l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique ou, de préférence, I'acide chlorhydrique. On opère avantageusement dans un solvant miscible à l'eau, comme par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol et I'éthanol, et à une température comprise entre 40 et 1000, de préférence entre 40 et 800. c) On fait réagir des composés de formule III (formule III voir page suivante) dans laquelle R1, R2 et R5 ont les significations déjà données et M représente un atome de métal alcalin, avec des composés de formule IV dans laquelle R3 et R4 ont les significations déjà données et Hal représente un atome de chlore ou de brome, dans un solvant organique inerte, ce qui donne les composés de formule IIe dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont les significations déjà données. Comme solvant, on utilise par exemple le diméthylformamide. On effectue avantageusement la réaction à une température comprise entre O et 800, de préférence entre 20 et 300, par exemple pendant 1 à 5 heures. On peut ensuite isoler et purifier,selon les méthodes habituelles, les composés de formule II ainsi obtenus. Tout comme les composés de formule I, les composés de formule IIa possèdent deux atomes de carbone asymétriques et peuvent de ce fait exister sous forme d'isomères optiques, de racémiques et de mélanges de diastéréoisomères. Les composés de formule IIb ne possèdent qu'un seul atome de carbone asymétrique, et peuvent par conséquent se trouver sous forme d'isomères optiques ou de racémiques Bien entendu, toutes ces formes font partie de la présente invention. Le procédé a) conduit à des mélanges de diastéréoisomères, tandis que les procédés b) et c) fournissent des produits dont la forme dépend de celle des composés de départ. Les composés de formule III, utilisés comme produits de départ dans le procédé décrit sous c), peuvent être préparés par réaction des composés de formule V dans laquelle R1, R2 et R5 ont les significations déjà données, avec un hydrure de métal alcalin. Comme hydrures de métaux alcalins appropriés, on peut citer l'hydrure de sodium et l'hydrure de potassium. Les conditions de la réaction sônt celles déjà décrites sous c). Les composés de formule III ainsi obtenus peuvent ensuite etre isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule V sont connus. Pour les préparer, on fait par exemple réagir des composés de formule VI (formule VI voir page suivante) dans laquelle M, R1 et R2 ont les significations déjà données, avec un tétrafluoroborate de trialkyloxonium, de préférence le tétrafluoroborate de triéthyloxonium, dans un solvant organique inerte. Comme solvant, on utilise par exemple un hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène. On effectue la réaction à une température comprise entre 20 et 300, avantageusement pendant 2 à 16 heures. Les composés de formule V ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule VI et IV sont connus ou peuvent etre préparés selon des procédés connus, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 1- (ss-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-1-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro- isoindole a) 1-(2-chlorophénacyl)-1-(2-chlorophényl)-3-ethOxy-IH-isoindole Dans un ballon de 2t5 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant et ;6- ye -poule à brome, on intro- duit 5,4 g d'hydrure de sodium dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, puis on ajoute goutte à goutte 54,5 g de l-(p-chloro phényl)-3-éthoxy-lH-isoindole dans 500 ml de diméthylformamide anhydre. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante, puis on ajoute goutte à goutte 47 g de bromure de p-chlorophénacyle dans 500 ml de diméthylformamide anhydre.Après avoir agité le mélange pendant la nuit à la température ambiante, on évapore le résidu d'évaporation dans du chlorure de méthylène, on lave la phase organique à l'eau et on l'évapore. On obtient ainsi le 1-(p-chlorophénacyl)-1-(p-chlorophényl)-3-éthoxy-1H-isoindole qui fond à 99-101 . b) 1-(ss-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-1-(p-chlorophényl)-2,3- dihydro-isoindole A une solution refroidie au bain de glace de 22,5 g de 1-(p-chlorophénacyl)-1-(p-chlorophényl)-3-éthoxy-1H-isoindole dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte 100 ml d'une solution molaire de diborane dans du tétrahydrofuranne (solution du commerce). On agite la solution ainsi obtenue pendant 2 heures à la température ambiante, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute ensuite 100 ml d'eau et on extrait le mélange par du chloroforme. Après évaporation du chloroforme, on obtient le 1- (8 -hydroxy-p-chlorophéné- thyl)-1-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole qui fond à 157-160 . Exemple 2 En procédant comme décrit à l'exemple la), mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentes,on obtient les composés de formule II indiqués ci-dessous. En procédant comme décrit à l'exemple lb), mais en utilisant à la place du l-(p-chlorophénacyl)-l-(p-chlorophé- nyl)-3-éthoxy-lH-isoindole les composés de formule II ainsi obtenus en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composés de formule I suivants. Composés de formule II a) l-phénacyl-l-(p-chlorophé nyl)-3-éthoxy-lH-isoindole b) l-(p-fluorophénacyl)-l-(p chlorophényl) -3-éthoxy-lH- isoindole c) 1- (p-méthoxyphénacyl) -I- t- chlorophényl)-3-éthoxy-1H- isoindole Produits finals de formule I l-(ss-hydroxyphénéthyl)-l-(p- chlorophényl)-2,3-dihydroisoindole, F = 139-140 ; l-(B-hydroxy-p-fluorophénéthyl)- l-(p-chlorophényl)-2,3-dihydroisoindole, F = 154-1550; l-(ss-hydroxy-p-méthoxyphénéthyl)- l-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro- isoindole, F = 123-125 ;; d) l-(o-trifluorométhylphénacyl) 1-(p-chlorophényl)-3-éthoxy-1H- isoindole e) l-(m-trifluorométhylphénacyl) 1-(p-chlorophényl)-3-éthoxy-1H- isoindole f) l-(m-fluorophénacyl)-l-(p- chlorophényl) -3-éthoxy-lH- isoindole g) 1-(o-fluorophénacyl)-1-(p- chlorophényl) -3-éthoxy-lH- isoindole h) l-(p-trifluorométhylphénacyl) l-(p-chlorophényl)-3-éthoxy- lH-isoindole i) 1-(3,4-dichlorophénacyl)-1- (p-chlorophényl) -3-éthoxy-lH- isoindole j) 1-(p-méthylphénacyl)-1-(p- chlorophényl) -3-éthoxy-lH- isoindole k) 1-(o-chlorophénacyl)-1-(p- chlorophényl) -3-éthoxy-lH- isoindole 1) 1- 1-(m-chlorophénacyl)-1-(p- chlorophényl) -3-éthoxy-lH- i soindole m) 1- l-(p-chlorophénacyl)-l-phényl 3-ethoxy-lH-isoindole n) 1- l-(p-chlorophénacyl)-1-(3,4- dichlorophényl) -3-éthoxy-lH- isoindole l-(ss-hydroxy-o-trifluoro- méthylphénéthyl)-l-(p chlorophényl)-2,3-dihydro- isoindole; l-(ss-hydroxy-m-trifluoromE- thylphénéthyl)-l-(p-chloro- phényl)-2,3-dihydroisoindole; l-(ss-hydroxy-m-fluorophéné- thyl)-1-(p-chlorophényl)-2, 3-dihydro-isoindole; l-(ss-hydroxy-o-fluorophéné- thyl)-l-(p-chlorophényl)-2, 3-dihydro-isoindole; 1- (f3-hydroxy-p-trifluoromé- thylphénéthyl)-l-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro- isoindole; l-(B-hydroxy-3,4-dichloro- phénéthyl)-1-(p-chlorophé- nyl)-2,3-dihydro-isoindole, F = 140-142 ;; l-(ss-hydroxy-p-méthylphéné- thyl)-l-(p-chlorophényl)-2, 3-dihydro-isoindole; 1- (?-hydroxy-o-chlorophéné- thyl) -1- (p-chlorophényl) -2, 3-dihydro-isoindole; l-(P-hydroxy-m-chlorophéné- thyl)-1-(p-chlorophényl)-2, 3-dihydro-isoindole; 1- (hydroxy-p-chlorophéné- thyl)-l-phényl-2,3-dihydroisoindole; l-(B-hydroxy-p-chlorophéné- thyl)-l-(3,4-dichlorophényl)2, 3-dihydro-isoindole, F = 125-126 . Exemple 3 On dissout le 1-(ss-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-1-phényl 2,3-dihydro-isoindole obtenu à l'exemple 2m) dans du méthanol et on traite la solution ainsi obtenue par une solution métha noliqued'acide maléique, ce qui donne le maléate du 1-(ss- hydroxy-p-chlorophénéthyl)-l-phényl -2,3-dihydro-isoindole qui fond à 151-1530. En procédant comme decrit ci-dessus mais en utilisant à la place du l-(ss-hydroxy-p-chlorophénéthyDrl-phenyl-2,3-dihydro- isoindole les composés de formule I suivants, on obtient leurs maléates dont les points de fusion sont indiqués ci-après. Composé de formule I Point de fusion du maléate a) 1-(ss-hydroxy-o-trif 1- (I3-hydroxy-o-trifluorométhyl- phénéthyl)-l-(p-chlorophényl)- 182-184 2,3-dihydro-isoindole b) l-(p-hydroxy-m-trifluorométhyl phénéthyl)-l-(p-chlorophényl)- 162-1640 2,3-dihydro-isoindole c) 1-(ss-hydroxy-m-fluorophénéthyl)- l-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro- 192 194 isoindole d) 1- (p-hydroxy-o-fluorophénéthyl) - l-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro- 185-1860 isoindole e) l-(P-hydroxy-p-trifluorométhyl- phénéthyl)-l-(p-chlorophényl)- 178-180 2,3-dihydro-isoindole f) 1-(ss-hydroxy-o-chlorophénéthyl)- l-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro- 183-185 isoindole g) 1-( p-hydroxy-m-chlorophenéthyl )- 1-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro- 170-172 isoindole h) 1-(ss-hydroxy-p-méthylphénéthyl)- l-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro- 169-170 isoindole i) l-(p-hydroxy-3,4-dichlorophénéthyl)- l-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro- 197-199 isoindole Exemple 4 1-(ss-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-1-(p-chlorophényl)-2,3-dihydroisoindole a) 1-(ss-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-1-(p-chlorophényl)-3-éthoxy- IH-isoindole On ajoute 3 g de borohydrure de sodium à 10,4 g de 1-(p-chlorophényl)-1-(4-chlorophénacyl)-3-éthoxy-1H-isoindole dans 100 ml d'éthanol absolu. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante, on évapore le solvant sous pression réduite.On dissout ensuite le résidu d'évaporation dans du chlorure de méthylène, on lave la solution à l'eau jusqu'à neutralité et on la sèche sur carbonate de potassium. Après évaporation du solvant, on obtient 11,5 g d'un solide fondant à 120-123 qu'on chromatographie sur gel de silice, ce qui donne 6,3 g d'un premier mélange de diastéréoisomères A fondant à 144-146 et 1,8 g d'un second mélange de diastétéoisomères B fondant à 136-1380. b) 1-(ss-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-1-(p-chlorophényl)-2,3 dihydro-isoindole On laisse réagir pendant la nuit, à la température ambiante, 2,1 g de 1-(ss-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-1-(p-chloro- phényl)-3-éthoxy-lH-isoindole (mélange A obtenu ci-dessus, F = 144-146 ) dans 20 ml de tétrahydrofuranne, avec 6 ml d'une solution du commerce de diborane dans du tétrahydrofuranne Après traitement du mélange réactionnel, on obtient le composé du titre dont le maléate fond à 191-1920. En procédant de la même manière mais en utilisant 2,1 g du mélange B (F = 136-1380), on obtient le maléate du compose du titre sous la forme correspondante, fondant à 119-1210. Exemple 5 l-[S-hydroxy-p-chlorophénéthy -(p-chlorophe(nyl)-2t3-dihodr isoindole a) 3-(ss-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-3-(p-chlorophényl)- Ehtalimidine On chauffe à 55-60 , pendant 90 minutes, 1 g de 1-(ss-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-1-(p-chlorophényl)-3-éthoxy-1H- isoindole [mélange A de l'exemple 4a) dans 25 ml d'éthanol à 95% et 1 ml d'acide chlorhydrique 2N. On évapore ensuite le solvant, on filtre le résidu et on le lave à l'eau. Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, on obtient la 3-(ss-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-3-(p- chlorophenyl)-phtalimidine sous la forme correspondant au mélange A; elle fond à 211-2120. b) 1-(ss-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-1-(p-chlorophényl)-2,3- dihydro-isoindole On traite le produit obtenu sous a) par du diborane, en procédant comme décrit à l'exemple 4b). On obtient ainsi le l-(ss-hydroxy-p-chbrophénéthyl) p-chlorophenyl)-2,3-dihydro- isoindole. Exemple 6 1-(ss-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-1-(p-chlorophényl)-2,3-dihydroisoindole a) 3-(p-chlorophénacyl)-3-(p-chlorophényl)-phtalimidine On procède comme décrit à l'exemple 5a), mais en utilisant le 1-(p-chlorophényl)-1-(p-chlorophénacyl)-3-éthoxy- lH-isoindole à la place du l-(-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-l- (p-chlorophényl)-3-Ethoxy-lH-isoindole. On obtient ainsi la 3- (p-chlorophénacyl) -3- (p-chlorophényl) -phtalimidine fondant à 192-1940. b) 3-(ss-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-3-(p-chlorophényl- Ehtalimidine On traite le produit obtenu sous a) par du borohydrure de sodium, en procédant comme décrit à l'exemple 4a). Après chromatographie sur gel de silice, on obtient la 3-(ss-hydroxy-p- chlorophénéthyl)-3-(p-chlorophényl)-phtalimidine fondant à 211-212 . c) 1-(ss-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-1-(p-chlorophényl)-2,3- dihydro-isoindole On traite le produit obtenu sous b) par du diborane en procédant comme décrit à l'exemple 4b), ce qui donne le l-(ss- hydroxy-p-chlorophénéthyl)-l-(p-chlorophenyl)-2,3-dihydro- isoindole fondant à 159-161 ; le maléate fond à 191-1920. Exemple 7 1-(ss-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-1-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro- isoindole On traite le produit obtenu à l'exemple 6a) par du diborane en procédant comme décrit à l'exemple 4b). On obtient ainsi le l-(ss-hydroxy-p-chlorophenehyl)-l-(p-chlorophenyl)-2,3- dihydro-isoindole dont le maléate fond à 191-1920. Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d' intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en exerçant notamment une action hypocholestérolémiante. On a déterminé l'action hypocholestérolémiante des composés de formule I chez des rats albinos mâles, souche Wistar, pesant de 110 à 130 g. Après avoir reçu pendant 7 jours la nourriture du laboratoire, les animaux sont répartis pour l'essai par groupes de 8 à 10. A l'exception des groupes témoins, chaque groupe reçoit, pendant 6 jours, la substance à essayer mélangée à la nourriture. On anesthésie ensuite les animaux avec de l'hexobarbital sodique et on prélève du sang à partir de la carotide. On extrait les échantillons de sérum ou de plasma et on ajoute 1 ml de sérum à 9 ml d'isopropanol redistillé.On ajoute encore le contenu de deux godets de l'autoanalyseur remplis d'un mélange de zéolite, d'hydroxyde de cuivre et de réactif de Lloydds [G. Kessler et coll., Technicon Symposium, Mediad Inc., New-York, 345-347 (1965)J, et on agite le tout pendant une heure. On détermine le taux de cholestérol à l'aide du "Technicon Autoanalyser", selon la méthode N-24a. On calcule ensuite la valeur moyenne du taux de cholestérol et on compare cette valeur à celle obtenue avec les animaux témoins. Les composés de formule I exercent une nette action hypocholestérolémiante. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I suivant. TABLEAU I Dose administrée Baisse en % du taux Substance mg/kg (mélangée de cholestérol à la nourriture) 1-ss-hydroxy-3,4-di chlorophénéthyl) -1- 35 -2,3- 30 dihydro-isoindole l-(p-hydroxy-p-tri- fluorométhyl-phéné thyl)-l-(p-chloro- 30 26 phényl)-2,3,-dihydro isoindole TABLEAU I (suite) 1-(ss,-hydroxy-o-fluoro- phénéthyl)-l-(p-chlouo- 30 17 phényl)-2,3-dihydro- isoindole 1- ( -hydroxy-m-trifîuoro- méthylphénéthyl)-l-(p- 30 26 chlorophényl)-2,3,dihydro- 30 isoindole 1-(ss,-hydroxy-o-trifluoro- méthylphénéthyl)-1- (p- 30 17 chlorophényl)-2,3-dihydro- isoindole 1- (p -hydroxy-p-méthoxy- phénéthyl)-1-(p-chloro- 30 2 phényl)-2,3-dihydro- 30 21 isoindole 1- (p -hydroxy-p-chloro- phénéthyl)-1-(p-chloro- 30 25 phényl) -2, 3-dihydro- isoindole 1- ( -hydroxyphénéthyl) -i- (p-chlorophényl)-2,3- 250 ç35 dihydro-isoindole Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de la lipémie. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 25 et 2000 mg de substance active. Toxicité aiguë Pour déterminer la toxicité aiguë des composés de formule I, on administre le composé à étudier par voie intrapéritonéale chez la souris, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel, et par voie orale chez le rat. Le calcul de la dose létale 50% s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench dans Amer.J.Hyg. 27, 493 (1938), et par H.N. Wright dans J.Amer.Pharm.Assoc. 30, 177 (1941). Pour le 1-(ss- hydroxy-p-chlorophenethyl)-l-(p-chlorophenyl)-2,3-dihydro- isoindole, par exemple, la DL50 est supérieure à 800 mg/kg par voie intrapéritonéale chez la souris et par voie orale chez le rat. En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc.. Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastrointestinal et de produire ainsi un effet retard.Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxy-éthylènesorbitane, et Les - e--nts de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... Les formes médicamenteuses préférées sont les composi- tions solides, en particulier les comprimés et les capsules. La substance active peut etre mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de bases libres ou sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels, dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes, sont ceux formés par exemple avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou acide phosphorique, ou avec des acides organiques tels que l'acide succinique, l'acide benzofque, l'acide acétique, l'acide p-toluenesulfonique, l'acide maléique et l'acide benzènesulfonique. Du point de vue de leur application en thérapeutique, les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels le substituant R1 représente un atome de chlore en position para et R2 signifie l'hydrogène, en particulier le l-(f3.-hydroxy-p-chloro- phénéthyl) -1- (p-chlorophényl) -2 ,3-dihydro-isoindole, le 1- (j3- hydroxy-3#4-dichlorophénéthyl)-1-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro- isoindole, le l-(ss-hydroxy-m-trifluorométhylphénéthyl)-l-(p- chlorophényl)-2, 3-dihydro-isoindole et le l-(P -hydroxy-p-tri- fluoromethylphenethyl)-l-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole. Les formes isomères préférées sont celles obtenues à partir des composés de formule II dans laquelle A et B représentent ensemble un groupe oxo et X signifie un groupe alcoxy. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'isoindole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, et R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représen tent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluoromethyle, R3 et R4 ne devant cependant pas se trouver sur des atomes de carbone adjacents lorsqu'ils représentent tous deux le groupe trifluorométhyle, et les sels que ces composés forment avec des acIdes minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de l'isoindole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 représente un atome de chlore en position para, R2 signifie l'hydrogène, et R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, R3 et R4 ne devant cependant pas se trouver sur des atomes de carbone adjacents lorsqu'ils représentent tous deux le groupe trifluorométhyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux dérivés de l'isoindole, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le l-(f3-hydroxyphénéthyl) -1- (p- chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole, le 1- (p- hydroxy-p-fluorophénétyl) -1- (p-chlorophényl) -2, 3-dihydro- isoindole, le l-(p-hydroxy-p-méthoxyphénéthyl)-l (p-chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole, le 1- (p- hydroxy-o-trifluorométhylphenethyl)-l-(p-chlorophenyl)-2,3- dihydro-isoindole, le l-(p-hydroxy-m-fluorophénéthyl)-l-(p- chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole, le 1- (p-hydroxy-o-fluoro- phénéthyl)-1-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole, le 1- ( p- hydroxy-p-methylphenethyl)-l-(p-chlorophenyl)-2,3-dihydro- isoindole, le 1-(ss-hydroxy-o-chlorophénéthyl)-1-(p-chloro- phényl)-2,3-dihydro-isoindole, le l-(p-hydroxy-m-chlorophén- éthyl)-1-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole, le l-(ss- hydroxy-p-chlorophénéthyl) -l-phényl-2, 3-dihydro-isoindole et le l-(ss-hydroxy-p-chlorophenethyl)-1-(3,4-dichlorophenyl)-2,3- dihydro-isoindole, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Le 1-(p-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-1-(p-chloro- phényl)-2,3-dihydro-isoindole et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Le 1-(ss-hydroxy-3,4-dichlorophénéthyl)-1-(p- chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Le 1-(ss-hydroxy-m-trifluorométhylphénéthyl)-1- (p-chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Le l-(p-hydroxy-p-trifluorométhylphénéthyl) (p-chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 8.- Les dérivés de l'isoindole spécifiés à l'une quel conque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce qu'ils se trouvent sous forme d'isomères optiques, de racémiques ou de mélanges de diastéréoisomères. 9.- Nouveaux composés hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule II dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, et R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, R3 et R4 ne devant cependant pas se trouver sur des atomes de carbone adjacents lorsqu'ils représentent tous deux le groupe trifluorométhyle, A représente un groupe hydroxy et B signifie l'hydroqène ou A et B représentent ensemble un groupe oxo, et soit X représente un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Y et Z forment ensemble une double liaison entre les atomes de carbone et d'azote auxqu s ;Is sont attachés, soit X et Y représentent ensemble un groupe U et Z signifie un atome d'hydrogène. 10.- Nouveaux composés hétérocycliques, caractérises en ce qu'ils répondent à la fprmule II (Formule voir page suivante) dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents) représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, et R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluoro méthyle, R3 et Rq ne devant cependant pas se trouver sur des atomes de carbone adjacents lorsqu'ils repré sentent tous deux le groupe trifluorométhyle, A et B représentent ensemble un groupe oxo, Y et Z forment ensemble une double liaison entre les atomes de carbone et d'azote auxquels ils sont attachés, et X représente un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atones de carbone. 11.- Les composés spécifiés à la revendication 9 et répondant à la formule I, dans laquelle A représente un groupe hydroxy et B signifie l'hydrogène, caractérisés en ce qu'ils se trouvent sous forme d'isomères optiques, de racémiques ou de mélanges de diastéréoisomères. 12.- Les composés spécifiés à la revendication 10, caractérisés en ce qu'ils se trouvent sous forme d'isomères optiques ou de racémiques. 13.- Un procédé de préparation des dérivés de l'isoindole répondant à la formule I (Formule voir page suivante) dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représen tent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, et R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluoro méthyle, R3 et R4 ne devant cependant pas se trouver sur des atomes de carbone adjacents lorsqu'ils représentent tous deux le groupe trifluorométhyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit avec du diborane, dans un solvant organique inerte, des composés de formule II dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations déjà données et A représente un groupe hydroxy et B signifie l'hydrogène ou A et B représentent ensemble un groupe oxo, et soit X représente un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Y et Z forment ensemble une double liaison entre les atomes de carbone et d'azote auxquels ils sont attachés, soit X et Y représentent ensemble un groupe oxo et Z signifie un atome d'hydrogène, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 14.- Un procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on réduit des composés de formule IIe dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations déjà données et R5 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 15.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 13 et 14, caractérisé en ce qu'on sépare les isomères optiques à partir des racémiques et des mélanges de diastéréoisomères obtenus. 16.- Un procédé de préparation des composés répondant à la formule II dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, et R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, R3 et R4 ne devant cependant pas se trouver sur des atomes de carbone adjacents lorsqu'ils représentent tous deux le groupe trifluorométhyle, A représente un groupe hydroxy et B signifie l'hydrogène ou A et B représentent ensemble un groupe oxo, et soit X représente un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Y et Z forment ensemble une double liaison entre les atomes de carbone et d'azote auquels ils sont attachés, soit X et Y représentent ensemble un groupe oxo et Z signifie un atome d' hydrogène, caractérisé en ce que a) on réduit des composés de formule IIb dans laquelle 1, R2, R3, R4, X, Y et Z ont les significations déjà données, avec un hydrure de métal alcalin dans un solvant organique inerte, ce qui donne les composés de formule IIa dans laquelle R1, R2, R3, R4, X, Y et Z ont les signifi cations déjà données, ou b) on soumet des composes de formule IId dans laquelle R1, R2 R3, R4, A et B ont les significations déjà données et R5 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à une hydrolyse acide dans un solvant organique inerte, ce qui donne les composés de formule IIc dans laquelle R1, R2, R3, R4, A et B ont les significations déjà données, ou c) on fait réagir des composés de formule III dans laquelle R1, R2 et R5 ont les significations déjà données et M représente un atome de métal alcalin1 avec des composés de formule IV dans laquelle R3 et R4 ont les significations déjà données et Hal représente un atome de chlore ou de brome, dans un solvant organique inerte, ce qui donne les composés de formule IIe dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont les significations déjà données. 17.- L'application en thérapeutique des dérivés de 1'isoindole spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 8, à titre de principes actifs de médicaments. 18.- Un médicament exerçant notamment une action hypocholestérolémiante, caractérisé en ce qulil contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'isoindole répondant à la formule I dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, represen tent chacun un atome d'hydrogène de fluor ou de chlore, et R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, R3 et R4 ne devant cependant pas se trouver sur des atomes de carbone adjacents lorsqu'ils représentent tous deux le groupe trifluorométhyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 19.- Un médicament exerçant notamment une action hypocholestérolémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'isoindole répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome de chlore en position para, R2 signifie l'hydrogène, et R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, R3 et R4 ne devant cependant pas se trouver sur des atomes de carbone adjacents lorsqu'ils représentent tous deux le groupe trifluorométhyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 20.- Un médicament exerçant notamment une action hypo cholestérolemiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe action, un dérivé de l'isoindole choisi parmi le 1 (ss-hydroxyphénéthyl)-1-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole, le 1-(ss-hydroxy-p-fluorophénéthyl-1-(p-chlorophé- nyl)-2,3-dihydro-isoindole, le l-(p-hydroxy-p methOxyphenethyl)-l-(p-chlorophényl)-2,3-dihydrovisoindolet le 1-(ss-hydroxy-o-trifluorométhylphénéthyl)-1- (p-chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole, le 1-(ss-hydroxy-m- fluorophénéthyl)-1-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole, le 1-(ss-hydroxy-o-fluorophénéthyl)-1-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro- isoindole, le l-(p-hydroxy-p-méthylphénéthyl)-l-(p-chloro- phényl)-2,3-dihydro-isoindole, le 9-(p-hydroxy-o-chlorophéné- thyl)-1-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole, le l-(B-hydroxy- m-chlorophénéthyl)-l-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole, le 1-(ss-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-1-phényl-2,3-dihydro-isoindole et le l-(-hydroxy-p-chlorophenethyl)-l-(3,4-dichlorophenyl)- 2,3-dihydro-isoindole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 21.- Un médicament exerçant notamment une action hypocholestérolémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 1-(ss-hydroxy-p-chlorophénéthyl)-1-(p- chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 22.- Un médicament exerçant notamment une action hypo cholestérolémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 1-( p-hydroxy-3,4-dichlorophénéthyl)-l- (p-chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 23.- Un médicament exervar~ notamment une action hypocholestérolémiante, caractérisé en ce qatil contient, à titre de principe actif, le 1-(ss-hydroxy-m-trifluorométhylphénéthyl)- l-(p-chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole à l1état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 24.- Un médicament exercant notamment une action hypocholestérolémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 1- (e-hydroxy-p-trif luorométhylphénéthyl ) -f- (p-chlorophényl)-2,3-dihydro-isoindole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 25.- Un médicament exerçant notamment une action hypocholestérolémiante, caractérisé en ce qu'il contient le principe actif spécifié à l'une quelconque des revendications 18 à 24, sous forme d'isomère optique, de racémique ou de mélange de diastéréoisomères. 26.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconquedes revendications 18 à 25, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.