Brevet FR2166363A1 — publié le 19730817

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés thiazoliques, à un procédé de préparation de ceux-ci et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés suivant l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R1 et R2 représentent individuellement l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou bien forment ensemble un pont alkylène -(CH2)n- où n est un nombre entier de 2 à 6. Les radicaux alkyle inférieurs de R1 et R2 ont de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et sont notamment, des radicaux méthyle ou éthyle ; le pont alkylène -(CH2)n- est notamment un pont tétraméthylène -(CH2)4 L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) précités, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de l'acide 2-amino thiophène-3-carboxylique de formule dans lequel R1 et R2 sont tels que définis précédemment, avec la thiocyanatoacétone de formule OH3COH2-SCN. La réaction s'effectue de préférence à chaud en milieu alcoolique (butanol par exemple) en présence d'un faible volume d'acide minéral fort (acide chlorhydrique concentré par exemple). Les composés de départ de formule (II) peuvent être préparés d'après les procédés décrits par K. GEWALD (Ghem. Ber., 1965, 3571) et K. GEWALD, E. SCHINKE & H. BOTICHER (Chem. Ber.,99, 1966, 94). Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des composés suivant l'invention. EXEMPLE i - Préparation de la 1,6,7-triméthyl-5H-thiazolo / 2,3-b 7thiéno / 2,3-d 7-pyrimidine-5-one (dérivé n 1) 40 g d'ester éthylique de l'acide 2-amino-4,5-diméthyl-thiophène-3-carboxylique, préparé d'après le procédé de K. GEWALD et Coll., 40 ml de thiocyanatoacétone et 1 ml d'acide chlorhydrique concentré sont mélangés dans 400 ml de butanol et chauffés au reflux pendant 6 h. Au refroidissement, il se forme un précipité de 14,6 g de cristaux jaunâtres. Ces cristaux sont recueillis par filtration sous vide, lavés à ltéther et recristallisés dans l'acide acétique glacial. On obtient des cristaux incolores se décomposant à une température de 335" - 339 C. EXEMPLE 2 - Préparation de la 1-méthyl-6,7,8,9-tétrahydro-5H L-l 7 benzothiéno / 2,3-d 7-thiazolo g 2,3-bJ pyri midine-5-one (dérivé n 2) 78 g d'ester éthylique de l'acide 2-amino-4,5,6,7 tétrahydrobenzo[b]thiophène-3-carboxylique, 78 ml de thiocyana- toacétone et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré sont mélangés dans 750 ml de butanol et chauffés à reflux, pendant 4 à 5 h. Au refroidissement, il se forme un précipité qui fournit, après filtration sous vide, lavage à l'éthanol et séchage à l'é- tuve, 51 g de cristaux jaunâtres. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient des cristaux incolores dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 290 -293 C. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés, ci-après, mettent en valeur les intéressantes activités des dérivés de l'invention notamment anti-inflammatoire, antalgique et sédative qui les rendent précieux en thérapeutique. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant, en particulier, des activités anti-inflammatoire, antalgique et sédative, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule I précitée. I - TUDE TOXICOLOGIQUE Cette étude a porté sur la toxicité aigüe des composés de l'invention, leur toxicité chronique et retardée et leur tolé rance. Les résultats ont mis en évidence la faible toxicité des dérivés de l'invention. A titre indicatif, chez la souris, la DL 50/24 h/kg de poids corporel pour la voie intraveineuse est de 100 mg pour le dérivé nO 1 et de 165 mg pour le dérivé nO 2. Ces composés bénéficient, en outre, d'une excellente tolérance et ils n'ont jamais provoqué, chez les animaux d'expérience, de réaction locale, notamment au niveau des muqueuses gastriques, ou générale ou des perturbations dans les contrôles biologiques régulièrement effectués. II - ZTUDE PHARMACOLOGIQUE Cette étude a porté sur les actions anti-inflammatoire, antalgique et sédative 10) faction anti-inflammatoire Une nette action anti-inflammatoire a été mise en évidence. a) méthode de l'oedème localisé provogué par la carragéenine. L'injection d'un volume de 0,1 ml d'une solution aqueuse de carragéenine à 1 p. 100 dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite, chez le rat, produit une réaction oedèmateuse. L'expérimentation porte sur 2 lots de rats, le lot témoin recevant une injection de carragéenine, tandis que le lot traité reçoit, en plus, une heure avant et en même temps que l'injection de carragéenine, 100 mg/Kg du dérivé à tester. Les mesures effectuées à l'aide d'un micromètre de Roch, au temps O (injection de carragéenine) et 1h, 2h, 3h, 4h et 5h après cette injection sur les pattes des animaux témoins et des animaux traités, permettent de déterminer le pourcentage d'activité anti-inflammatoire des dérivés de l'invention en fonction du temps.Les résultats sont résumés dans le tableau suivant: Pourcentage de diminution de l'inflammation par rapport au lot témoin 1ère Heure 2è Heure 3è Heure 4è Heure 5è Heure Dérivé N01 28 35 42 49 29 Dérivé N02 ; 31 36 44 52 33 b) méthode de I'oedème généralisé provogué- Sar l'oval- bumine. Une injection intrapéritonéale de 1 ml d'ovalbumine provoque, chez le rat, une réaction -oedèmateuse. Les animaux du lot traité reçoivent, en plus, en même temps et une heure après I'injection d'ovalbumine, 100 mg du dérivé à tester par la voie orale. En attribuant arbitrairement la valeur 5 à l'oedème généralisé et la valeur 1 à l'oedème localisé au scrotum, les valeurs intermédiaires ayant été attribuées aux oedèmes des pattes, des oreilles et du museau, on constate que chez les animaux traités, les valeurs moyennes du syndrome inflammatoire sont nettement moins élevées que dans le lot témoin. les mesures, effectuées toutes les heures pendant 5 heures à partir de l'injection d'ovalbumine, sont rapportées dans le tableau ci-après Valeurs moyennes de l'intensité inflammatoire 1ère Heure 2è heure 3è heure 4è heure 5è heure Témoin 2,2 2,8 3,1 3,9 4,3 Dérivé n 1 n01 0,5 1,1 1,8 2,0 2,1 Dérivé n02 |0,8 1,2 1,6 1,7 1,9 20) Action antalgique a) méthode de la stimulation chimique (Koster, Anderson et de Beer, Feder. Procedings 18 et supp. Pharma cology, 1959, 412-426) Une injection intrapéritonéale de 60 mg d'une solution aqueuse d'acide acétique à 0,6 p. 100 provoque, chez la souris, des réactions douloureuses caractéristiques (étirements). Les animaux des lots traités ont reçu, un quart d'heure avant l'injection d'acide acétique, 100 mg/Kg du dérivé à tester, par la voie orale. Le nombre d'étirements provoqués par la douleur est compté pendant la demi-heure qui suit l'injection irritante, et on détermine pour chaque lot le nombre moyen d'étirements. Les pourcentages d'antalgie ainsi obtenus sont de 78 p. 100 (lot traité par le dérivé 1) et de 73 p. 100 (lot traité par le dérivé 2). b) méthode de la stimulation mécanique (Haffner, Deutsch Wisch., 1959, 55, 731-733) Une pince à forcipressure placée à la base de la queue de la souris provoque des réactions caractéristiques de l'animal, qui sous 11 effet de la douleur, mord la pince et essaye de s'en débarrasser. Les dérivés à tester sont administrés per os, à la dqse de 100 mg/Kg. A des temps variant de + 15 minutes à + 2 heures la pince à forcipressure est place et pendant 1 minute, le nombre de morsures est compté. On obtient ainsi, pour chaque lot, le nombre moyen de morsures, et on détermine pendant cette période les pourcentages d'antalgie produits qui sont de 71 p. 100 pour le dérivé 1 et de 68 p. 100 pour le dérivé 2. 30) Action sédative Cette étude a mis en évidence la nette action sédative des dérivés de l'invention. Administrés à la dose orale de 100 mg/gg, ils potentialisent considérablement l'action des barbituriques ; ainsi ils provoquent très rapidement l'endormissement des souris ayant reçu une dose infraliminaire de barbiturique. Ils exercent, en outre, une nette action anticonvulsivante vis-à-vis du pentétrazol chez la souris et des électrochocs chez le rat. Les résultats de cette étude montrent que les composés de l'invention possèdent des activités anti-inflammatoire, antalgique et sédative. Le médicament de l'invention peut être avantageusement formulé pour l'utilisation en thérapeutique sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes ou sirop pour l'administration orale. Il peut aussi être présenté, pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable et pour l'administration rectale sous forme de suppositoires. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,050 g à 0,500 g, les doses administrables par 24 heures pouvant varier de 0,050 g à 1,50 g. On donnera, ci-après, quelques exemples non limitatifs de formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention 1 - COMPRIMES DRAGEIFIES dérivé n 1 ...................... 0,100 g 2 stéarate de magnésium ............ 0,010 g Noyau ltalc 0,005 g saccharose ....................... 0,015 g colophane ........................ 0,002 g gomme laque ....... 0,005 g gélatine gélatine ......................... 0,002 g Enrobage 9 talc 0,010 g cire blanche ..................... 0,002 g oxyde de titane .................. traces érythrosine ...................... traces ucre .................. q. s. p.. 1 comprimé dragéifié 2 - COMPRIMES dérivé n 2 ...................... 0,150 g amindon .......................... 0,015 g cellulose ........................ 0,005 g stéarate de magnésium .. 0,002 g dioxyde de silicium .............. 0,005 g talc ............................. 0,003 g 3 - CAPSULES dérivé n 2 ...................... 0,100 g talc 0,005 g stéarate de magnésium ............ 0,005 g 4 - SIROP dérivé n 1 ...................... 3 g excipient aromatisé ..... q. s. p. 100 ml 5 - SOUTE INJECTABLE dérivé n 2 ...................... 0,80 g solvant isotonique ............... 3 ml 6 - SUPPOSITOIRES dérivé n 1 ...................... 0,100 g glycérides semi synthétiques q.s.p. 1 suppositoire Le médicament de l'invention peut être utilement administré en thérapeutique. En tant que sédatif, il produit une action neuroéquilibrante très utile dans le traitement de l'éréthisme nerveux,de la neurotonie, des états d'excitation avec insomnie, des insomnies nerveuses de ltenfant, des troubles de la dentition. Par ses actions anti-inflammatoire et antalgique, il est indiqué dans tous les états inflammatoires douloureux, quelle que soit leur étiologie. I1 peut être administré en cures courtes ou prolongées, grâce à son excellente tolérance dans les rhumatismes inflammatoires, les rhumatismes dégénératifs, les lombalgies, en traumatologie, en chirurgie odontostomatologique. REVENDICATIONS 1.- Composés de formule dans laquelle R1 et R2 représentent individuellement l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou bien forment ensemble un pont alkylène -(CH2)n- où n est un nombre entier de 2 à 6. 2.- Composés suivant la revendication 1, dans lesquels le radical alkyle inférieur a de 1 à 4 atomes de carbone. 3.- Composés suivant la revendication 1 ou 2 dans lesquels le pont alkylène est un pont tétraméthylène. 4.- 1 ,6,7-triméthyl-5H-thiazolo r2,3-b 7 thiéno L 9-d 7-pyrimidine-5-one. 5.- 1-méthyl-6,7,8,9-tétrahydro-5E L 1 7 ] benzothiéno L2,3-d7-thiazolo [2,3-b] pyrimidine-5-one. 6.- Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de l'acide 2-amino thiophène-3-carboxylique de formule dans lequel R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1, avec la thiocyanatoacétone de formule CH3CO~CH2-SCiZ. 7.- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à chaud en milieu alcoolique en présence d'un acide minéral fort. 8.- Médicament présentant notamment une activité antiinflammatoire, antalgique et sédative, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, associé à un véhicule thérapeutiquement administrable. 9.- Medicament suivant la revendication 8, caractérisé en ce qutil est présenté sous une forme appropriée à l'adminis- tration orale, parentérale ou rectale. 10.- Médicament suivant la revendication ,, présent sous forme de doses unitaires contenant notamment chacune de 0,050 g à 0,500 g de principe actif.