Brevet FR2150847A1 — publié le 19730413

La présente invention concerne un procédé de prpara- tion d'une suspension aqueuse contenant des cristaux stables, n'appartenant pas au type ss, d'un ester d'acide gras supérieur du chloramphénicol, la nature de cette suspension empêchant la transformation des cristaux n'appartenant pas au type P, en cristaux du -type P dont l'activité biologique est plus faible. En d'autres termes, l'invention concerne un procédé de préparation d'une suspension aqueuse contenant des cristaux stables, n'appartenant pas au type P, d'un ester d'acide gras supérieur du chloramphénicol, suspension qui empoche les cristaux ntappartenant pas au type P, de se transformer en cristaux du type ss; le procédé est caractérisé par le fait qu'on ajoute, soit un ester d'acide gras du saccharose, soit du dipalmitate de chloramphénicol, soit les deux, dans la p- paration de cette suspension. I1 est bien connu que les formes polymorphes des esters d'acide gras supérieur du chloramphénicol se subdivisent en trois types, à savoir le type amorphe, le type alpha et le type bêta. Parmi eux, le type amorphe et le type alpha sont correctement absorbds-par administration par voie orale en donnant une forté concGntration dans le sérum, tandis que le type beta est biologiquement inactif et n'exerce pratiquement pas d'effet thérapeutique. Des suspenions aqueuses contenant des cristaux, n'appartenant pas au type P, d'un ester d'acide gras supérieur du chloramphénicol, ont été obtenues jusqu'à présent au moyen de divers procédés de préparation. Toutefois, ces suspensions aqueuses présentent l'inconvénient que l'acti- vité biologique est réduite du fait que les cristaux d'ester acide gras supérieur de chloramphénicol en suspension croissent progressivement pendant la période de repos et passent finalement du type amorphe ou du type a au type P. De nombreux travaux de recherche ont été effectués pour trouver un procédé de préparation d'une suspension aqueuse d'un ester stable d'acide gras supérieur de chloramphénicol, qui stoppose remarquablement à la croissance des cristaux ou à la transformation en cristaux du type P par effet de polymorphisme.Le résultat de ces travaux réside dans la découverte du fait que dans la préparation d'une suspension aqueuse contenant des cristaux n'appartenant pas au type P d'un ester d'acide gras supérieur du chloramphénicol, les cristaux de l'ester étrangers au type P sont remarquablement stabilisés à l'égard de la croissance cristalline ou de la transformation en cristaux du type P, par l'addition d'un ester d'acide gras du saccharose ou de palmitate de chloramphénicol ou des deux. La présente invention est fondée sur cette découverte. Le procédé de préparation d'une suspension aqueuse contenant des cristaux, ntappartenant pas au type bêta, drun ester d'acide gras du chloramphénicol (désigné ci-après par l'abréviation CAPE) englobe, conformément à la présente invention, tous les procédés qui donnent une suspension aqueuse de cristaux de CPI? n'appartenant pas au type ss, à savoir A) Le procédé de préparation d'une suspension aqueuse de cristaux ntappartenant pas au type > dans lequel ces cristaux sont isolés après traitement, conformément aux procédés suivants, et remis en suspension dans l'eau i) le procédé du brevet japonais N 5798/1960 dans lequel l'ester CPI? est dissous à chaud dans un solvant hydrophile, et la solution est refroidie 2) le procédé de la République Démocratique d'Alle- magne N 54 685 ou du brevet Japonais N 33 199/1970, dans lequel l'ester CEF est dissous dans un solvant hydrophile, puis la solution est versée dans de l'eau 3) le procédé du brevet japonais N 33 199/1970 précité dans lequel l'ester CPI? > auquel de la polyvinylpyrrolidone a été ajoutée, est dissous à chaud dans un diol ou un triol ou du polyéthylène-glycol et la solution est refroidie ; et 4) d'autres procédés B) Le procédé décrit dans "Pharmazie" volume 21., page 757 (1966) dans lequel l'ester CPI? est dissous à chaud dans un solvant hydrophile miscible à liteau, puis la solution est dispersée dans l'eau C) Le procédé dcri-t dans les brevets japonais N 33 676/1970 et N 17 i53/1971, dans lequel l'ester C est émulsifié dans l'eau en présence d'un agent tensio-actif, à une température à laquelle l'ester CPI? n'est pas solidifié, puis l'émulsion est refroidie ; et D) D'autres procédés. En conséquence, la présente invention concerne un procédé de stabilisation de cristaux-de OPE n'appartenant pas au type P, dans une suspension aqueuse, préparée au moyen de l'un quelconque des procédés mentionnés ci-dessus, pour empocher la croissance des cristaux et la transformation en cristaux du type ss, par addition d'un ester d'acide gras du saccharose ou de dipalmitate de chloramphénicol, ou des deux. Des exemples d'esters dracides gras supérieurs du chloramphénicol que l'on peut utiliser dans la présente invention, comprennent, entre autres, le myristate, le palmitate et le stéarate de chloramphénicol. Les esters d'acides gras du saccharose utilisés dans la présente invention comprennent des esters d'acides gras supérieurs tels que les acides laurique, myristique, palmitique, stéarique, oléique, linoléique,-etc., et des esters d'acides gras mixtes tels que suif, lard, lanoline, huile de noix de coco, huile de remoulage de riz, huile de ricin, huile de carthame et les huiles durcies qui en dérivent. Les esters d'acides gras de saccharose dont le rapport des portions hydrophiles aux portions lipophiles (appelé ci-après rapport H/L) a des valeurs au minimum égales à 7, sont particulièrement préférables. Le dipalmitate de chloramphénicol (désigné ci-après par l'abréviation CPDP), utilisé dans la présente invention, est un composé connu dans la littérature, répondant à la formule suivante (Brevet britannique N 773 452) Les modes d'addition de 5 lester d'acide gras de saccha- rose dans le procédé de la présente invention ne sont pas particulièrement limités, et l'addition peut entre effectuée dans toute étape du processus de préparation de la suspension aqueuse, y compris la phase qui fait suite à la fin de la préparation de la suspension.Par exemple, dans le procédé A) mentionné ci-dessus, les cristaux isolés de CPI? n'appartenant pas au type P, auxquels un ester d'acide gras du saccharose a été ajouté, peuvent entre mis en suspension dans de l'eau, ou bien un ester d'acide gras du saccharose peut etre ajouté à la suspension qui a été préalablement préparée au moyen du procédé A), ou bien des cristaux de CPI? peuvent être mis en suspension dans de l'eau dans laquelle un ester d'acide gras du saccharose a été dispersé ou dissous auparavant. Dans le procédé B), un ester d'acide gras du saccharose peut entre préalablement dissous dans un solvant hydrophile, par chauffage en présence de CPI?, ou bien il peut être préalablement dissous dans de l'eau dans laquelle l'ester CPI? doit Outre dispersé, ou bien il peut être ajouté à la suspension de CPI? qui a été préparée au préalable, au moyen du procédé B). Dans le procédé C), un ester d'acide gras du saccharose peut être ajouté après l'émulsification de la masse fondue de CEF-dans de l'eau, ou bien il peut Etre ajouté à la suspension qui a été préalablement préparée au moyen du procédé C. En conséquence, en ce qui concerne l'addition des esters d'acides gras de saccharose, on peut utiliser l'un quelconque des modes opératoires convenables conformément au procédé de préparation de la suspension aqueuse contenant CPF, pour autant que ces modes opératoires ne sont pas contraires à l'objet de la présente invention. De même, les modes d'addition de CPDP dans le procédé de l'invention ne sont pas particulièrement limités, et l'addition peut être effectuée dans toute étape du procédé de pré paration de la suspension aqueuse, à ltexclusion de la phase qui suit la fin de la préparation de la suspension. Par exemple, dans le procédé A), les composés CPI? et CPDP sont dissous simultanément dans un solvant hydrophile, ou bien on les fait fondre ensemble, puis on les refroidit rapidement, pour séparer par cristallisation des cristaux de CPI? ntappartenant pas au type b8ta, et les cristaux formés sont mis en suspension dans l'eau. Dans le procédé B), les composés CES et CPDP sont dissous à chaud dans un solvant hydrophile puis dispersés dans l'eau. Dans le procédé C), le composé CPDP peut être ajouté au moment de l'émulsification de la masse fondue de CPI? dans l'eau, ou bien le composé CPI? peut Qtre fondu avec le composé CPDP et la masse fondue est ensuite émulsifiée dans l'eau. En conséquence, pour l'addition de CPDP, on peut utiliser l'un quelconque des modes opératoires convenables, conformément au procédé de préparation de la suspension aqueuse, pour autant que ces modes opératoires ne sont pas contraires à l t objet de l'invention. La quantité efficace d'esters acides gras du saccharose ou de CPDP n'est pas particulièrement limitée, bien quton donne la préférence à une quantité de 0,1 à 20 , en poids sur la base du poids de CPF. De plus, il est possible de préparer aisément un sirop qui convient pour l'administration par voie orale, par addition d'un agent de mise en suspension, d'un antiseptique, d'un édulcorant, d'un parfum, etc., à la suspension aqueuse de cristaux stables de CPF ntappartenant pas au type P, obtenue au moyen du procédé de la présente invention. Le fait que la transformation polymorphe de cristaux de CPI? par passage de cristaux ntappartenant pas au type P à des cristaux du type P est limitée très efficacement par un ester d'acide gras du saccharose ou le composé CPDP ou les deux, conformément à 11 invention, est illustré de façon concrEte par les exemples expérimentaux suivants. Exemple expérimental 1 On dissout à chaud, dans 90 ml dteau, un gramme de chacun des esters d'acides gras de saccharose ou des agents tensio-actifs généraux indiqués sur le tableau I (1 g de chaque lorsqu'on les utilise en combinaison) et on laisse refroidir ces solutions à la température ambiante. Ensuite, on ajoute à ces solutions 5 g de palmitate de chloramphénicol en cristaux ntappartenant pas au type P et on disperse uniformément cet ester au moyen d'un agitateur convenable, puis on ajuste le volume total des suspensions à 100 ml avec de l'eau. Exemple expérimental 2 On dissout à chaud dans 90 ml d'eau, un gramme de chacun des agents tensio-actifs généraux indiqués sur le tableau I et on laisse refroidir ces solutions à la température ambiante. Ensuite, on ajoute à ces solutions, un mélange de 0,25 g de CPDP et de 5 g de palmitate de chloramphénicol en cristaux ntappartenant pas au type 6, obtenu par refroidissement après mélange préalable et fusion des deux ingrédients, et on disperse uniformément le mélange au moyen d'un agitateur convenable, puis on ajuste le volume total de chacune des suspensions b 100 ml avec de l'eau. Exemple expérimental ) On dissout dans 90 ml d'eau un gramme de chacun des esters d'acides grasse saccharose et des agents-tensia-actifs généraux indiqués sur le tableau I, et on laisse refroidir ces solutions à la température ambiante. On ajoute ensuite à ces solutions un mélange de 0,25 g de CPDP et de 5 g de palmitate de chloramphénicol en cristaux ntappartenant pas au type ss, obtenu par refroidissement après mélange préalable et fusion des deux ingrédients, et on disperse uniformément le mélange au moyen d'un agitateur convenable puis on ajuste le volume total de chacune des suspensions à 100 ml avec de l'eau. On maintien ces suspensions à 700C pendant 24 heures ou à 600C pendant 72 heures, et on dose quantitativement les quantités résultantes de palmitate de chloramphénicol en cristaux du type P, par spectrophotométrie par absorption infrarouge, et on en déduit le pourcentage de formation de cristaux du type 0. TABLEAU I Pourcentage de formation de cristaux du type P de palmft a te de chloramphénicol - Cas de l'utilisation d'un ester d'acide gras de saccharose seulement - Nature de l'ester Rapport H/L Abré- 70 C, 60 C, d'acide gras du via- 24 h 72 h saccharose tion Stéarate + palmitate 7 SE-1 20 % 10 % Comme ci-dessus 9 SE-2 20 % 10 % Comme ci-dessus 11 SE-3 10 r 0 % Comme ci-dessus 14 SE-4 5 % O % Palmitate 17 SE-5 5 % O % Myristate 17 SE-6 5 % 0 % Oléate 17 SE-7 0 % 0 % Suif de boeuf 17 SE-8 5 % 5 % Lard 17 sE-9 0 % O % Lanoline 17 SE-10 40 % 20 % Huile de noix de coco 17 SE-11 0 % O % Huile de ricin 17 SE-12 o % O % mile de carthame 17 SE-13 0 % O % - Cas de l'utilisation d'un agent tensio actif général seulement - Agent tensio-actif Composition Rapport Abré- 700C, 60 C, H/L viation 24 h 72 h de l'a gent tensio actif Ester d'acide gras du sorbitanne Laurate 9 SL 100 % 80 % Ester d'acide gras de polyoxyéthylènesorbitanne Stéarate 15 US 70 f 60 % Comme ci-dessus Oléate 15 TO 80 % 50 % Ester d'acide gras de polyoxyéthylènesorbitol Laurate 16 GL 100 % 80 % (Suite) Agent tensio-actif Composition Rapport Abré- 700C, 600C, H/L viation 24 h 72 h de l'a gent tensio actif Ester d'acide gras polyoxyéthylénique Stéarate 17 MYS 100 % 100 ffi Ether d'alcool supérieur polyoxyéthylénique Alcool céty- 14 BC 100 % 100 % lique Ester glycérylique d'acide gras Stéarate 7 MGS 100 % 30 % Ester d'acide gras du propylène-glycol Stéarate 6 PMS 100 % 100 % Dérivé de polyoxyéthylène-sorbitol de la cire d'abeil- Cire le d'abeille 9 GBW 100 % 100 Dérivé polyoxyéthylénique de l'fraile Huile de de ricin ricin 14 CO 70 % 100 % Comme ci-dessus Huile de 14 HCO 100 % 100 % ricin durcie Ether alkylique de polyoxypropylène Alcool et polyoxyéthylène cétylique 16,4 PBC 100 % 60 % Copolymère polyoxyéthylénique et po- 16 X 80 % 55 % lyoxypropylénique Sulfate d'alkyle Alcool SLS 100 % 100 % laurylique Earcosinate N- N-lauroylacylique sarcosinate SAR 100 % 70 % de sodium -- Cas de l'utilisation combinée d'un ester d'acide gras du saccharose et/ou de CPDP avec un agent tensio-actif général - Combinaison Rapport 700C, 600C, H/L %-L 24 h 72 h TO + SE-1 11 20 % 10 % TO + SE-2 12 30 % 20 % (Suite) Combinaison Rapport 700C, 60 C, H/L 24 h 72 h TO + SE-3 13 30 % 10 % TO + 5E-4 14,5 20 X 10 % TO + SE-5 16 20 '/o 10 % TO + CPDP - 15 % 10 % MYS + CPDP - 20 % 10 % HCO + CPDP - 20 % 10 % TO + SE-4 + CPDP - 10 % 5 % Comme indiqué sur le tableau T, effet stabilisant des esters d'acide gras du saccharose sur la transformation du palmitate de chloramphénicol en cristaux du type bêta est extr8mement remarquable, comparativement aux agents tensioactifs non ionogènes ou ionogènes généraux, et il est très surprenant de constater que cet effet stabilisant doit entre attribué aux esters d'acide gras du saccharose, et qu'il n'est pas exercé par des agents tensio-actifs autres que ces esters. En outre, cet effet se manifeste aussi remarquablement lorsqu'on ajoute un ester d'acide gras du saccharose à une suspension aqueuse de palmitate de chloramphénicol, dans laquelle a été dissous un agent tensio-actif autre qu'un ester d'acide gras du saccharose comme indiqué sur le tableau I, par exemple un ester d'acide gras du polyoxy-éthylène-sorbitanne. Comparativement au cas de l'utilisation unique d'ester d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitanne, lorsqu'on utilise un ester d'acide gras du saccharose en association avec cet ester, le pourcentage de transformation de CPI? en cristaux du type b8ta est faible. Ainsi, il est évident que l'ester d'acide gras du saccharose limite remarquablement la transformation du palmitate de chloramphénicol en cristaux du type ss. Il ressort en outre du tableau I que l'effet stabilisant de CPUT sur la transformation du palmitate de chloramphénicol en cristaux du type bêta est aussi extrêmement remarquable. En effet, tandis que le palmitate de chloramphénicol se transforme aisément en cristaux du type bêta dans le cas de ses suspensions aqueuses préparées en utilisant un agent tensio-actif général tel que TO, MYS ou HCO, etc., sans addition de CPDP, la transformation en cristaux du type P est remarquablement limitée lorsqu'on ajoute le composé CPDP. Il va de soi que par l'utilisation combinée drun ester d'acide gras du saccharose et de CPDP, la transformation du palmitate de chloramphénicol en cristaux du type bêta est encore plus restreinte. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 On dissout 5 g de stéarate-palmitate de saccharose (rapport H/L 14) dans 50 ml d'eau en chauffant, et on laisse refroidir la solution à la température ambiante. Ensuite, on ajoute à cette solution, 25 g de palmitate de chloramphénicol en cristaux n'appartenant pas au type b8ta et on disperse uniformément ces cristaux au moyen dtun appareil dthomogénéisation à ultra-sons. Outre cette suspension, on dissout-dans 250 ml d'eau, 100 g de saccharose, 100 ml de solution de D-sorbitol, 0,5 g de sel de sodium de la saccharine, 0,5 g de sel de sodium de la carboxyméthylcellulose et des quantités convenables d:un antiseptique, d'un agent anti-mousse et dtun parfum. En mélangeant cette solution avec la suspension aqueuse indiquée ci-dessus, on obtient un sirop de palmitate de chloramphénicol en cristaux n'appartenant pas au type bêta. On maintient ce sirop à 600C pendant 7 semaines, ou à 500C pendant 20 semaines, puis on dose quantitativement la quantité de cristaux du type bêta. Le pourcentage de formation de ces cristaux est inférieur à 5 ffi dans les deux conditions de conservation. Exemple 2 On dissout à chaud dans 50 ml d'eau, 2,5 g de monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne (rapport H/L = 15) et 1,25 g de stéarate-palmitate de saccharose (rapport H/L = 7). Ensuite, on prépare comme dans l'exemple 1, un sirop de palmitate de chloramphénicol en cristaux nrappartenant pas au type bêta. On maintient ce sirop à 600C pendant 7 semaines ou à 5O0C pendant 20 semaines, puis on dose quantitativement les cristaux du type beta . Le pourcentage de formation de ces cristaux est inférieur à 5 ç dans les deux conditions de conservation. Exemple 3 On dissout à 70-800C, 5,75 g de palmitate de chloramphénicol dans un mélange de 20 g de propylène-glycol et de 0,5 g de mono-oléate de polyoxyéthylène-solbitanne (rapport H/L = 15). Outre cette solution, on dissout à chaud dans 35 g d'eau, 0,5 g de sel de sodium de carboxyméthylcellulose et 0,25 g de stéarate-palmitate de saccharose (rapport H/t = 14-) (contenant environ 70 ffi de mono-esters) et on laisse refroidir la solution à la température ambiante. On ajoute lentement à cette solution, la solution chauffée de palmitate de chloramphénicol en agitant pour disperser uniformément le palmitate. Ensuite, on ajuste le volume total de la dispersion à 100 ml avec de l'eau pour obtenir une suspension aqueuse de palmitate de chloramphénicol. Exemple 4 On dissout 5,75 g de palmitate de chloramphénicol et 0,23 g de CPDP dans un mélange de 20 g de propylène-glycol et de 0,5 g de mono-oléate de polyoxyé-tl1ylène-solbitanne (rapport H/L = 15) à 70-800C. On dissout en outre 0,5 g de sel de sodium de carboxyméthylcellulose dans 35 g d'eau, en chauffant, puis on laisse refroidir la solution à la température ambiante. Ensuite, on ajoute lentement à cette solution la solution chauffée de palmitate de chloramphénicol, tout en agitant pour disperser uniformément le palmitate. On ajuste ensuite le volume total de la dispersion à 100 ml avec de lTeau pour obtenir une suspension aqueuse de palmitate de chloramphénicol. Exemple comparatif 1 (sans utilisation d'ester d'acide gras du saccharose ou de CPDP). On dissout 5,75 g de palmitate de chloramphénicol dans un mélange de 20 g de propylène-glycol et de 0,5 g de mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitanne (rapport H/L = 15) à 70-800C. En outre, on dissout à chaud, dans 35 g d'eau, 0,5 g de sel de sodium de carboxyméthylcellulose. Après refroidissement de la solution à la température ambiante, on ajoute lentement la solution chauffée de palmitate de chloramphénicol, en agitant pour disperser uniformément le palmitate. Ensuite, on ajuste le volume total de la dispersion à 100 ml avec de liteau pour obtenir une suspension aqueuse de palmitate de chloramphénicol. On maintient la suspension ainsi obtenue à 700C pendant 24 heures ou à 60 C pendant 72 heures et on dose quantitativement par spectrophotométrie d'absorption infrarouge les cristaux du type beta du palmitate de chloramphénicol résultant, et on en déduit le pourcentage de formation. Les résultats de cet exemple comparatif 1 sont donnés sur le tableau Il où ils sont comparés avec ceux des exemples 3 et 4 qui ont été mis en oeuvre conformément au procédé de la présente invention. TABIMAU II Pourcentage de formation de cristaux du type bêta de palmitate de chloramphénicol Echantillon 7000 24 heures 600C. 72 heures Exemple comparatif t 100 ffi 100 % Exemple 3 30 0 20 ffi Exemple 4 20 fo 10 ffi Comme l'indique le tableau II, l'effet stabilisant qu'exerce 11 ester d'acide gras du saccharose ou le CPDP sur la transformation du palmitate de chloramphenicol en cristaux du type b8ta, est extrêmement remarquable.Dans ltexemple comparatif, de même que dans les exemples, des cristaux ntappartenant pas au type b-ta sont en suspension dans l'eau. Toutefois, attendu qu'on n'ajoute ensuite ni un ester d'acide gras du saccharose, ni le CPDP, une transformation extrême des cristaux de la suspension en cristaux du type b8ta est engendrée après repos à 700C pendan-t 24 heures ou à 600C pendant 72 heures. En contraste avec ce qui précède, dans les exemples dans lesquels on utilise un ester d'acide gras du saccharose ou le CPDP, la transformation en cristaux du type bêta est remarqua- blement limitée même dans des conditions identiques de conservation. Exemple 5 On dissout 5,75 g de palmitate de chloramphénicol dans un mélange de 20 g de propylène-glycol et de O,5 g de mono-stéarate de polyoxyéthylène-sorbitanne (rapport H/L = 15) à 7e800C. On dissout en outre 0,5 g de sel de sodium de car boxyméthylcellulose dans 35 g d'eau, en chauffant. Après avoir laissé refroidir la solution à la température ambiante, onajoute lentement la solution chauffée de palmitate de chloramphénicol, en agitant pour disperser uniformément les particules de ce palmitate. Ensuite, on ajoute une solution de 0,25 g de stéarate-palmitate de saccharose (rapport H/L = 11) (contenant environ 50 % de monoesters) dans 20 ml d'eau.La dispersion résultante, après agitation jusqurà consistance homogène, est ajustée à un volume total de 100 ml avec de l'eau pour obtenir une suspension aqueuse de palmitate de chloramphénicol. Exemple 6 On dissout 5 g -de palmitate de chloramphénicol dans 20 g de polydthylène-glycol 400 à 70-800C. En outre, on dissout à chaud dans 35 g d'eau, un mélange de 0,5 g de mono-oléate de polyoxyé thylène -s orb it anne (rapport H/L = 15) et de 0,25 g de stéarate-palmitate de saccharose (rapport H/L= 11) (contenant environ 30 ffi de monoesters). Après refroidissement de la solution à la température ambiante, on y ajoute lentement la solution chauffée de palmitate de chloramphénicol en agitant pour disperser uniformément les particules de ce palmitate. On ajuste ensuite le volume total de la dispersion à 100 ml avec de l'eau. Exemple 7 On fait fondre ensemble à chaud, 10 g de palmitate de chloramphénicol et un gramme de stéarate de polyoxyéthylène (rapport H/L = 17). On ajoute ce mélange à 80 ml d'eau chaude maintenue à 450C, en utilisant un appareil d'homogénéisatlon à ultra-sons de manière à faire cristalliser le palmitate de chloramphénicol. Ensuite, on ajoute une solution d'un gramme de stéarate-palmitate de saccharose (rapport H/i = 14) (contenarst environ 70 %de monoesters) dans 10 ml d'eau, et on ajuste à 100 ml avec de l'eau le volume total de la dispersion résultante pour préparer une suspension aqueuse de palmitate de -chloramphénicol. Exemple 8 On fait fondre ensemble en chauffant, 10 g de palmitate de chloramphénicol, un gramme de CPDP et un gramme de stéarate de polyoxyéthylène (rapport H/L = 17). On ajoute ce mélange à 80 ml d'eau chaude maintenue à 45 C, en utilisant un appareil d'homogénéisation à ultra-sons, de manière à faire cristalli- ser le palmitate de chloramphénicol. Ensuite, on ajuste à 100 ml le volume total de la dispersion avec de l'eau, pour préparer une suspension aqueuse de palmitate de chloramphénicol. Exemple comparatif 2 (sans utilisation d'ester d'acide gras du saccharose ou de CPDP). On fait fondre ensemble en chauffant, 10 g de palmitate de chloramphénicol et un gramme de stéarate de polyoxyéthylène (rapport H/L = 17). On ajoute ce mélange à 80 ml d'eau chaude maintenue à 450C, en utilisant un appareil d'homogénéisation à ultra-sons, de manière à faire cristalliser le palmitate de chloramphénicol. Ensuite, on ajuste à 100 ml le volume total de la disperaion avec de lteau, pour préparer une suspension aqueuse de palmitate de chloramphénicol. La suspension ainsi obtenue est maintenue à 700C pendant 24 heures ou à 600C pendant 72 heures , et on dose par spectrophotométrie par absorption infrarouge la quantité résultante de cristaux du type bêta de palmitate de chloramphénicol pour en calculer le pourcentage de formation. Les résultats de cet exemple comparatif 2 sont indiqués sur le tableau III où ils sont comparés avec ceux des exemples 7 et 8 qui ont été mis en oeuvre, conformément au procédé de la présente invention. TABlEAU III Pourcentage de formation de cristaux du type bêta de palmitate de chloramphénicol Echantillon 700C 24 h 600Cq 72 h Exemple comparatif 2 70 ffi 55 ffi Exemple 7 10 % 5 % Exemple 8 10 ffi 5 % Exemple 9 On ajoute 80 ml d'eau à un mélange de 10 g de palmitate de chloramphénicol et de deux grammes de mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitanne (rapport H/L = 15). On chauffe le mélange à environ 1000C en agitant énergiquement pour faire fondre et émulsifier le palmitate de chloramphénicol, puis on le refroidit lentement.On ajoute à cette dispersion une solution d'un gramme de stéarate-palmitate de saccharose (contenant environ 70 ffi de monoesters) dans 10 ml d'eau, et on ajuste le volume total de la dispersion à 100 ml avec de l'eau pour obtenir une suspension aqueuse de palmitate de chloramphénicol. Exemple 10 On ajoute 80 ml d'eau à un mélange de 10 g de palmitate de chloramphénicol, 1 g de CPDP et 2 g de mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitanne (rapport H/L = 15). On chauffe le mélange à environ 1000C en agitant énergiquement pour faire fondre et émulsifier le palmitate de chloramphénicol, puis on le refroidit lentement. On ajuste le volume total de la dispersion à 100 ml avec de l'eau pour obtenir une suspension aqueuse de palmitate de chloramphénicol. Exemple comparatif 3 (sans utilisation d'ester diacide gras du saccharose ou de CPDP). On ajoute 80 ml d'eau à un mélange de 10 g de palmitate de chloramphénicol et de 2 g de mono-o lé ate de polyoxyéthylène-sorbitanne (rapport H/L = 15). On chauffe le mélange en l'agitant à environ 1000C pour faire fondre et émulsifier le palmitate de chloramphénicol puis on le refroidit lentement. On ajuste le volume total de la dispersion à 100 ml avec de l'eau. On dose dans la suspension aqueuse ainsi obtenue les cristaux du type bêta de palmitate de chloramphénicol formés après conservation à des températures élevées, comme dans l'exemple comparatif 2. tes résultats sont indiqués sur le tableau IV, où ils sont comparés avec ceux des exemples 9 et 10 qui ont été mis en oeuvre, conformément au procédé de la présente invention. TABLEAU IV Pourcentage de formation de cristaux du type bêta de palmitate de chloramphénicol Echantillon 700C, 24 h 60 C 72 h Exemple comparatif 3 100 P 60 % Exemple 9 20 % 10 % Exemple 10 10 % 5 % Comme l'indiquent les tableaux III et TV, l'effet stabilisant qutexercellt les esters d'acide gras du saccharose ou le composé CPDP sur la transformation du palmitate de chloramphénicol en cristaux du type bêta, est extrêmement remarquable. Dans les exemples comparatifs 2 et 3, de même que dans les exemples 7, 8, 9 et 10, des cristaux n'appartenant pas au type bêta, de diamètre inférieur à 1 micron, sont mis en suspension dans de l'eau.Toutefois, attendu qu'on ntajoute ensuite ni un ester d'acide gras du saccharose, ni le composé CPDP, une transformation extr & e des cristaux de la suspension en cristaux du type bêta, a été provoquée après repos à 700C pendant 24 heures, ou à 60 C pendant 72 heures. En contraste avec ce qui précède, dans les exemples 7, 8, 9 et 10, dans lesquels on utilise un ester d'acide gras du saccharose ou le composé CP1)P, on ne note aucune transformation sensible en cristaux du type bêta, même dans des conditions identiques de conservation. Exemple 11 On fait fondre en un melange, en chauffant, 25 g de stéarate de chloramphénicol et 4 g de stéarate de polyoxy éthylène-(10)-sorbitanne. On ajoute cette masse fondue à une solution de deux grammes de stéarate-palmitate de saccharose (rapport I = 11) contenant environ 50 % de monoesters dans 250 ml d'eau chaude, maintenue à 45 C e utilisant un apparéil d'homogénéisation à ultra-sons, de manière à disperser uniformément les particules de stéarate de chloramphénicol. On ajuste ensuite le volume total de la dispersion à 500 ml avec de l'eau. EEVE11I)ICATI0NS 1. Composition pharmaceutique stable, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme d'une suspension aqueuse contenant des cristaux d'ester d'acide gras supérieur du chloramphénicol ntappartenant pas au type bêta, au moins un agent stabilisant choisi entre un ester d'acide gras du saccharose et le dipalmitate de chloramphénicol et de l'eau. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que l'ester d'acide gras du saccharose est un ester d'un acide gras supérieur, choisi entre les acides laurique, myristique, palmitique, stéarique, oléique, linoléique ou un ester d'acidesgras mixte$du suif, du lard, de la lanoline, de l'huile de noix de coco, de l'huile de remoulage de riz, de l'huile de ricin, de l'huile de carthame et des huiles durcies qui en dérivent. 3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que l'ester d'acide gras. supérieur du chloramphénicol est un ester d'acide gras supérieur choisi entre les acides myristique, palmitique et stéarique. 4. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que le rapport hydrophile/lipophile de l'es- ter d'acide gras de saccharose est supérieur à 7. 5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que le rapport des portions hydrophiles aux por tions lipophiles de e lester d'acide gras du saccharose est compris entre 0,1 et 20 % en poids sur la base du poids de l'ester d'acide gras supérieur du chloramphénicol. 6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que la quantité de dipalmitate de chloramph6- nicol est de 0,1 à 20 ffi en poids sur la base du poids de l'es- ter d'acide gras supérieur du chloramphénicol. 7. Procédé de préparation d'une suspension aqueuse de cristaux stables, n?appartenant pas au type bêta, d'un ester d'acide gras supérieur du chloramphénicol, procédé caractérisé par le fait qutil consiste à mettre en suspension des cristaux, ntapparsenant pas au type bêta, d'un ester d'acide gras supérieur du chloramphénicol avec au moins un agent stabilisant choisi entre un ester d'acide gras du saccharose ou le dipalmitate de chloramphénicol, dans l'eau. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que la suspension est préparée par dissolution dSun ester d'acide gras supérieur du chloramphénicol dans le propylène-glycol, à chaud, puis dispersion de la solution dans liteau. 9. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait qu'on prépare la suspension en émulsifiant la masse fondue d'ester d'acide gras supérieur de chloramphénicol dans l'eau avec un agent tensio-actif et en faisant refroidir l'émulsion. 10. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que la suspension est préparée par addition d'un agent tensio-actif. 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait que 11 agent tensio-actif est un ester d'acide gras du sorbitanne, un ester d'acide gras du polyoxyéthylènesorbitanne, un ester d'acide gras du polyoxyéthylène-sorbitol, un ester d'acide gras polyoxyéttylénique, un éther d'alcool supérieur polyoxyéthylénique, un ester d'acide gras de glycéryle, un ester d'acide gras de propylène-glycol, un dérivé de polyoxyé-thylène-sorbitol de la cire d'abeille, un dérivé polyoxyéthyléniquege l'huile de ricin, un éther alkylique de polypropylène et polyoxyéthylène, un copolymère de polyoxypropylène et de polyoxyéthylène, un sulfate d'allyle ou un sarcosinate N-acylique.