Brevet FR2143528A1 — publié le 19730209

La présente invention vise des composés nouveaux dérivés des acides pliénoxy-2 nicotiniques et des benzoylméthanols. Ces composés sont définis par la formule I ci-après Dans cette formule, R représente une ou deux substitutions facultatives choisies parmi les restes alcoyles inférieurs, les restes trihalogénométhyle, les groupes alcoxy et les halogènes; Z représente un reste alcoyle contenant un à dix atomes de carbone ou un reste cycloalcoyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; Zl représente un substituant facultatif choisi parmi les halogènes. Les composés ainsi définis possèdent des propriétés analgésiques, tranquillisantes, antipyrétiques, anti-inflammatoires et ou anti-rhumatismales. L'invention vise aussi les formes pharmaceutiques contenant au moins un des dits composés telles que.les comprimés, les dragées, les cachets, les capsules, le Gélules, les suppositoires, les solutés buvables, les solutés injectables et les onguents. L'invention vise aussi la Tabrication des composes précédem- ment définis; les procédés préconises par l'invention utilisent pour points de départ un acide phénoxy-nicotinique défini par la formule Il ci-après ou l'anhydride ou un halogénure d'acide correspondant dans laquelle R est comme il a déjà été dit, sur un benzoylméthanol de formule III ci-après dans laquelle Z et Z' sont comme il a été dit précédemment. Les procedés de fabrication visés par l'invention sont tous ceux connus comme procédés généraux d'estérification lorsqu'ils sont appliqués pour la préparation des composés de l'invention. Par exemple, suivant.un procédé préconisé par l'invention, on fait réagir un alcool benzoylméthylique défini par la formule III sur un acide, tel qu'il est défini par la formule II, en déplaçant l'eau de la réaction soit par entrainement azéotrope que en présence ou non d'un accepteur d'estérification, soit par l'action dtv.n agent déshydratant tel qu'un halogénure d'acide minéral. Suivant un procédé préféré, on fait réagir un alcool benzoyl méthylique défini par la formule III sur un halogénure de l'acide à estérifier tel qu'il est défini par la formule II, l'acide halohydrique formé dans la réaction étant éliminé comme gaz volatil ou étant fixé par une base inerale telle qu'un hydroxyde ou carbonate alcalin ou par une base organique telle qu'une amine tertiaire-ou un hétérocycle azoté tertiaire. Quelques exemples de preparation sont donnés ci-après; ces exemples sont purement illustratifs et ne limitent en rien 1 invention. EXEMPLE 1 (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate d'isobutyl-4 benzoyl mé méthyle Dans 3 litres de benzene se, on @troduit 19. grammes (1 mole d'isobutyl-4 benzoylmethanol et 101 @rammes (1 mole) de triéthylamine; on agite jusqu'à dissolution puis introduit peu a peu et en agitant, 290 grammes (1 mole) de chlerure de (trifluoro méthyl-3 phénoxy)-2 nicotinoyle; après additinn, on porte au reflux pendant 30 minutes puis refroidit et elimine le chlorhydrate de triéthylamine par filtration; le filtrat est évaporé sous pression réduite et le résidu est lave au pentane puis séché dans un courant d'air sec. EXEMPLE 2 Le tableau ci-après indique les composés qui @euvent être, notamment, obtenus lorsque le chlorure de (trifluorométhyl-3 p@énexy) -2 nicotinoyle est remplacé dans la réaction ae l'exemple 1 par un autre chlorure dérive d un acide de formule il. Chlorure utilisé R Coposé obtenu H phénoxy-@ nicotinate d'isobutyl-4 benzoyl méthyle Dichloro-2,4 (dichloro-2,4 phénoxy)-2 nicotinate d'iso butyl-@ benzoylmethyle Diméthyl-3,5 (diméthyl-3,5 phénoxy)-2 nicotinate d'isobutyl-4 benzoylméthyle Diméthyl-2,3 (diméthyl-2,3 phénoxy)-2 Ricotinate (d'isobutyl-4 benzoylméthyle Chloro-2 méthyl-3 (chloro-2 méthyl-3 phéxoxy)-2 nicetinate d'isobutyl-4 benzoylméthyle Méthoxy-3 (méthoxy-6 phénoxy)-2 nicotinate d'iso butyl-4 benzoylimétayle Diméthoxy-3,3 (diméthoxy-3,5 phénoxy@-@icotinate d'isobutyl-4 benzoylméthyle Exemple 3 Le tableau ci-après indique les composés qui peuvent, notamment, être obtenus lorsque l'isobutyl-4 benzoylméthanol est remplacé dans la réaction de l'exemple 1 par un autre alcool bezoylméthylique de formule générale III Alcool utilisé Composé obtenu Z Z' Méthyl H (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate : : de méthyl-4 benzoylméthyle Ethyl H (trifluorméthyl-3 phénoxy)-2 nicotinate d'éthyl-4 benzoylméthyle Isopropyl H (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate : : d'isopropyl-4 benzoylméthyle Sec-butyl H .(trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate : : de sec-butyl-4 benzoylméthyle Tert-butyl H (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate : : de tert-butyl-4 benzoylméthyle Butyl ti (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate : : de butyl-4 benzoylméthyle Tert-amyl J (triSluoroluéthyl-3 phénoxy)-2 nicotinate : : de tert-amyl-4 benzoylméthyle exyl : (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate : : dhexyl-4 benzoylméthyle Octyl : H ttrifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate : : d'octyl-4 benzoylméthyle Décyl : i I (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate : : de décyl-4 benzoylméthyle Cyclopentyl H (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate :: : de cyclopentyl-4 benzoylméthyle Cyclohexyl H (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicetinate de cyclohexyl-4 benzoylméthyle Isobutyl Chloro-3 (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate d'isobutyl-4 benzoylméthyle Cyclohexyl Chloro-3 (trifluoreméthyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de chloro-3 cyclohexyl-4 benzoylméthyle Cyclohexyl Fluoro-2 (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de fluoro-2 cyclohexyl-4 benzoylméthyle REVENDICATIONS 1 . Produits industriels nouveaux constitués par les composés définis par la formule générale I suivante dans laquelle R représente une ou deux substitutions facultatives choisies parmi les restes alcoyles inférieurs, les restes trihalogénométhyle, les groupes alcoxy et les halogènes; Z représente un reste alcoyle contenant un à dix aton:es de carbone ou un reste cycloalcoyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; Z' représente un substituant facultatif choisi parmi les halogènes; 20. Produit industriel nouveau constitué par le (trifluorométhyl -3 phénoxy)-2 nicotinate dtisobutyl-4 benzoyiméthyle. 30. Produits conformes à la première revendication constitués par les composés suivants Phénoxy-2 nicotinate d'isobutyl-4 benzoylméthyle (Dichloro-Z,4 phénoxy)-2 nicotinate d'isobutyl-4 benzoylméthyle (Dimétllyl-3,5 phénoxy)-2 nicotinate d'isobutyl-4 benzoylméthyle (Diméthyl-2,3 phénoxy)-2 nicotinate d'isobutyl-4 benzoylméthyle (Chloro-2 méthyl-3 phénoxy)-2 nicotinate d'isobutyl-4 benzoyl méthyle (Méthoxy-3 phénoxy)-2 nicotinate d' isobutyi-4 benzoylméthyle (Diméthoxy-3,5 phénoxy)-2 nicotinate d'isobutyl-4 benzoylméthyle 40. Produits conformes a la première revendication constitués par les composés suivants (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de méthyl-4 benzoyl méthyle (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate d'étbyl-4 benzoyl méthyle (trifluorométhyl-3 phenoxy)-2 nicotinate d'isopropyl-4 benzoylméthyle (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de sec-butyl-4 benzoylméthyle (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de tert-butyl-4 benzoylméthyle (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de butyl-4 benzoylméthyle (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de tert- amyl-4 benzoylméthyle (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate d'hexyl-4 benzoylmdthy- le (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate d'octyl-4 benzoylméthyle (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de décyl-4 benzoylméthyle (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de cyclo-pentyl-4 benzoylméthyle (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de cyclo-hexyl-4 benzoylméthyle (trifluorométhyl-3 phénoxy)-Z nicotinate d'isobutyl-4 benzoylméthyle (trifluorométhyî-3 phénoxy)-2 nicotinate de chloro-3 cyclohexyl -4 benzoylméthyle (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de fluoro-2 cyclohexyl -4 benzoylméthyle 5 . Procédé de fabrication consistant dans l'action d'un acide phénoxynicotinique défini par la formule il suivante dans laquelle It est comme il e:t dit dans la promière revendication, sur un alcool défini par la formule III suivante dans laquelle Z et Z' sont comme il est dit dans la première revendication. 60. Procédé conforme à la revendication 5 consistant dans llac- tion du chlorure d'un acide défini par la formule II sur uu alcool défini par la formule 111. 7 . Procédé conforme à la revendication ù utilisant ut accepteur d'acide tel qu'une base minérale ou organique 80; Formes pharmaccutiques contenant au moins uii des composés définis dans les revendications 1 à 4. 90. Formes pharmaceutiques conformes s la revendication 8 choisies parmi les comprimés, les dragées, les suppositoires, les cachets, les capsules, les gélules, les solutés buvables, les solutés injectables et les onguents.