Brevet FR2193597A1 — publié le 19740222

La présente invention concerne de nouveaux acides indényl-4-, 5-, 6- ou 7-acétiques substitués et leurs procédés de préparation. Plus spécialement, la présente invention concerne des composés ayant la formule générale suivante dans laquelle R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle, alcényle, aryle, haloalcoyle, alcoylthio, arylthio, aralcoylthio, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, N-hétérocyclique, céto, hydroxy, alcoxy, alcényl oxy, alcynyloxy, aralcoxy, haloaicoxy, cartoxy, alcoxycarbo nyle ou aralcoxycarbonyle ou Ri et R peuvent former ensemble un radical alcoyle; R3 peut être de l'hydrogène ou un radical alcoyle, haloalcoyle, alcényle, alcynyle ou trihalométhyle;; R4, R5, R6, R7, R8 et R9 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle, acyloxy, aryloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoylamino, dialcoylamino, alcényle, alcynyle, alcényloxy, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, acyle, halo, cyano, carboxyle, carboalcoxy, carbamido, halo alcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy ou aroyle; X représente un radical alcoylène, alcénylène, alcynylène, O, S, carbonyle, suliinyle, sulfonyle ou IER, R pouvant être de lthy- drogène ou un alcoyle; est un radical aryle ou hétéroaryle;; M est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, alcy nyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, diméthylaminoéthyle, &alpha; et ss glucoronide, glycéryle, alcoxyalcoyle, alcanoyloxy alcoyle, aroyloxyalcoyle, un cation métallique ou un cation ammonium, et n est 0 ou 1. Le substituant aryle ou hétéroaryle en position 1 du noyau indène peut comporter un système cyclique aryle comme ben zende, naphtalène ou biphényle ou un système cyclique hétWro- aryle comme pyrrole, furanne, thiophène, pyridine, imidazole, pyrazine thiazole, etc, et peut être substitué par l'un quelconque des substituants R6 et R7 précédemment cités. Dans les composés préférés selon l'invention, R1 et Ra peuvent être chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R3 est un alcoyle inférieur, R4, R5, R6 et R7 peuvent entre chacun de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, nitro, amino ou amino substitué comme dialcoylamino, acylamino, alcoylamino etc., R8 est un radical alcoylsulfinyle, R9 est de l'hydrogène, n est 0 ou 1, E est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur et est le radical phényle. Toutefois, les substituants sur le noyau indène ne sont pas limités à la classe préférée des substituants et englobent tous ceux qui sont indiqués dans la formule I, aussi bien que ceux qui sont thérapeutiquement équivalents à ceux qui sont spécialement énumérés. Des composés représentatifs de la présente invention sont les suivants acide 3-hydroxy-2-me'thyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène) -indényl- 6-acétique; acide 3-hydroxy- L'invention concerne aussi une méthode de traitement de la couleur, de la lièvre ou de l'inflammation chez cie patients par usage d'un compos: de formule I, particulièrement d'un composé préfére comme constituant actif. Les composés .selon la présente invention peuvent être utilisés pour traiter l'inflammation en récuisant l'inflammation et soulageant la couleur dans des affections comme l'arthrite rhumatoide, l'ostéoarthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale. bes composés de formule I ont aussi une activité anti-pyreticue et analgésique et peuvent être administrés et utilisé de la même manière et dans les mêmes dosages que s'ils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme on l'a exposé. Le traitement de l'inflammation selon la methode de la présente invention est réalisé en administrant topiquement, par voie orale, rectale ou parentérale à des patients une composition d'un composé de formule , en particulier d'un des composés prt- férentiels dans un support non toxique pharmaceutiquement acceptable. Le support pharmaceuticue non toxique peut par exemple être un solide ou un liquide. Des exemples de supports solides sont le lactose, l'aidon de mais, la elatine, le talc, le sté rotix, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la terra alba, le sucrose, l'agar, la pectine, le cab-o-sil, et la gomme acacia. De même, le support ou diluant peut contenii une subs- tance retard comme le monostéarate ou le distéarate de glycéryle, seul ou avec une cire. On peut utiiiser plusieurs formes pharnaceutiques des compositions thérapeutiquement utilisables. Par exemple, si on utilise un support solide, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés, capsules, poudres, trochisques ou pastilles, préparés par des technioues classicues. si on emploie un support liquide, la préparation peut se presenter sous la forme d'une capsule molle de C latine, d'un sirop, d'une solution aqueuse ou d'une suspension liquide. Les suppositoires sont prérarés de façon classique en mélangeant les composés selon l'invention avec un excipient convenable non irritant Qui est solide à la tempéature ambiante, mais liquide à la température rectale. De tels matériaux sont le beurre de cacao et le polyéthylèneglycol. Des el et lotions pour application topique peuvent être prkpa- res de façon classique. !es composés actifs de formule I et des composés selon l'invention sont administrés en quantité suffisante pour traiter l'inflammation, c' est-â-oire pour réduire l'inflammation. kvan tageusement les compositions contiendront l'ingrédient actif, à savoir les composés de formule I, en une quantité d'environ 0,1 mg à 50 mg par kg de poids par jour (5 mg à 3,5 g par patient par-jour), de préférence d'environ 1 mg à 15 mg par kg de poids pour (50 mg à 1 g par patient par jour). La methode de traitement selon l'invention comporte l'administration à un patient (animal ou humain) d'un composé de formule I, particulièrement un composé préférentiel, en mélange avec un support pharmaceutique non toxique comme exemplifié précédemment. les composes de formule I, et particulièrement les composés préférentiels, seront administrés en une quantité allant de C,1 mg/kg à 50 mg/kg de poids par jour, de préférence d'environ 1 mg à environ 15 mg/kg de poids par jour. L'effet anti-inflanslatoire le plus rapide et le plus efficace est obtenu par l'administration orale d'une dose allant d'environ 1 à environ 15 mg/kg/jour. Il doit être cependant entendu que, bien que les dosages préférés soient indiqués, le dosage pour un patient particulier dépend de l'activité du composé particulier utilisé. Egalement beaucoup d'autres facteurs qui peuvent modifier les actions des remèdes seront pris en considération par l'homme de l'art en matière d'emploi thérapeutique des agents médicinaux, en particulier ceux de formule I, par exemple l'âge, le poids, le sexe, le régime, la durée d'administration, la rapidité d'excrétion, l'association de remèdes, les sensibilités des reactions et la gravité de l'affection soignée. EXEMPLE 1 Acide 3-hydroxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl6-acétique A. 3-cyano-2-hydroxy-1,1-diéthoxybutane Du 3-cyano-2-oxo-1,1-diéthoxybutane préparé selon Bloch, Ann. Chim. 10 (11 - 12) 583 - 612 (1965) ou Ohemical Abstracts Vol. 65 184G4, a,b,c, (18,4 g, C,1 mole) dissous dans 30C ml de tétrahydrofuranne est ajout à une suspension agitée de borohydrure de sodium (1,G , 0,;3 mole) dans le tétrahydro- furanne (100 ml) maintenue à 00. On agite pendant 2 heures, acidifie la solution avec précaution avec de l'acide chlorhydrique 2,5 N, la solution dans le furanne est séparée, lavée à l'eau, de nouveau séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre.L'huile obtenue est isolée par distillation sous vide. B. 3-cyano-1 ,1-diéthoxy-butène Du 3-cyano-2-hydroxy-1,1-diéthoxybutane (0,1 mole) est agité dans le benzène avec du pentoxyde de phosphore (10 g) sous reflux pendant 3 heures. La solution est filtrée, le filtrat est lavé avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau, séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le produit, une huile jaune, est isolée par filtration et évaporation du solvant. C. 3-cyanocrotonaldéhyde Du 3-cyano-1,1-diéthoxy-2-butène (0,1 mole) est agité pendant une nuit dans un mélange 1 : 1 d'éthanol et acide chlorhydrique N. Le produit est isolé par séchage par congélation. D. 3-cyano-1,1-diacétoxy-2-butène On fait réagir du 3-cyanocrotonaldéhyde (0,1 mole) avec l'anhydride acétique (40 ml) pendant 0 heures à la température ambiante en présence de quelques gouttes d'acide sulfurique concentré. On ajoute de l'acétate de sodium finement pulvérisé (1,8 g) et on agite la solution pendant 5 minutes. le mélange réactionnel est évaporé à sec et le produit est distillé sous pression réduite pour donner le 3-cyano-1,1-diacétoxy-2-butène. E. 4-bromo-3-cyano-1,1-diacétoxy-2-butène On fait réagir du )-cyano-1,1-diacétoxy-2-butène (0,1 mole) et du IT-sromosuccinimide (0,1 mole) dans le tétrachlorure de carbone exactement comme décrit par Grob dans Helv. Chim. Jacta 3z, oC - 81 (1944). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous argon sec et on ajoute une cuillerée de peroxyde de dibenzoyle sous une lampe vive. On continue à chauffer pendant 3 heures et l'essai à l'iodure de potassium-amidon est négatif. Le mélange réactionnel est maintenu à 0 pendant le week-end, filtré et évaporé à sec sous vide. L'huile jaune orangé est sou mise à la distillation fractionnée sous vide élevé, à 110 sous 2 mm on obtient le 4-bromo-3-cyano-1,1-diacétoxy-butène. F. 4-acétoxy-3-cyano-1,1-diacétoxy-2-butène Le bromo butène (0,21 mole) et de l'acétate de potassium fraîchement fondu (G,3 mole) dans l'acide acétique glacial (50 ml) sont chauffés ensemble à 120 - 1250 sous agitation pn- dant 45 minutes. Le mélange réactionnel est refroidi à O avec de l'eau glacée (125 ml). La solution aqueuse est extraite à l'éther (3 x 100 ml) et les extraits éthérés réunis sont lavés avec une solution de carbonate de sodium à 8 % (3 x 50 ml), deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium (50 ml), puis séchés sur sulfate de magnésium anhydre.Après filtration le solvant est chassé et le résidu soumis à la distillation fractionnée pour donner le 4-acétoxy-3-cyano-1,1-diacétoxy-2- butène. G. 3-cis, 1-trans-3-cyano-1,4-diacétoxy butadiène Du 4-acétoxy-3-cyano-1,1-diacétoxy-2-butène (0,04 moles de l'hydrate d'acide p-toluène sulfonique (0,34 g) et de l'anhydride acétique (70 ml) sont chauffés reflux sous argon pendant 4 heures. L'anhydride acétique est chassé à 1120 sous 20 mm de pression de Hg et le résidu est transféré dans un appareil distillatoire et soumis à la distillation fractionnée sous vide élevé pour donner le 3-cis, 1-trans-3-cyano-1,4-diacétoxy-buta- diène pur. H. Réaction Diels-Alder du 3-cis-1-trans-3-cyano-1,4-butadiène avec le maléate de méthyle Du 3-cis, 1-trans-3-cyano-1,4-diacétoxy butadiène (0,03 mole) et du maléate de diméthyle (0,025 mole) dans le xylène (8 ml) sous argon sont chauffés ensemble à reflux pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite et soumis à la distillation fractionnée. On obtient une fraction principale, le 2,5-trans-diacétoxy-cyclohex-3-ène-1,6- dicarboxylate ae cis-diméthyle. I. 3-cyanophtalate de diméthyle On fait passer du 2,5-trans-diacétoxy cyclohex-3-ène 1,6-dicarboxtflate de cis-diméthyle (0,1 mole) sur une colonne de billes de verre (1/8 de pouce de diamètre) à 2000 puis on chauffe avec du carbonate de potassium anhydre à 10C . l'huile résiduelle est soumise à la distillation fractionnce sous pression réduite pour donner le 3-cyanophtalate de iméthyle avec un bon rendement. J. 5-cyano-2-méthyl-1,3-indanedione cn fait réagir du ,-cyanophtalate de dimçthyle (C,4 mole) et une dispersion de sodium (C,4 mole) exactement comme il est décrit pour le phtalate de diméthyle et le propionate å'é- thyle dans Ann. 252 80. J. Amer. Chem. Soc. 62, 560 pour donner la 5-cyano-2-méthyl-1,3-indanedione. K. 5-cyano-2-méthyl-1,3-indanedionemonoéthylène cétal De la 5-cyano-2-méthyl-1,3-indanedione (1 mole), de l'éthylène glycol (1 mole) et du monohydrate d'acide p-toluène sulfonique (1 g) sont chauffes dans le benzène (200 ml) sous reflux avec un collecteur d'eau Dean-Stark pendant 3 1/2 heures. La solution benzénique est lavée à l'eau, séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. La solution est filtre et le filtrat est évaporé à sec pour donner un mélange de 5-cyano-2- méthyl-1,3-indanedione monoéthylène cétals qui peut être séparé en les isomères de position Der chromatographie en colonne sur tel de silice ou mieux par chromatographie gazeuse sur une colonne Chromosorb W. Ce procédé donne la 5-cyano-2-méthyl-3,3éthylène dioxy-3-indanone et la 5-cyano-2-méthyl-3,3-éthylène dioxy-1-indanone en cuantités sensiblement gales avec de plus faibles quantités de 5-cyano-2-méthyl-3,3,1,1-diéthylènedioxy- indane. L. 2-méthyl-3,2,1,1-diéthylènedioxyindane-5-carboxaldéhyde Le nitrile (C,3 mole), de l'amalgame de nickel (1:1 5o,0 g) et de l'acide formique aqueux à 75 ; (750 ml) sont chauffés à reflux pendan une heure, filtrés et le mélange réactionnel est vers dans l'eau. On ajoute du chlorure de sodium åus- qu'- saturaticn et on extrait les produits organiques au chlorure de méthylène. Le chlorure de méthyl-ène est lav successivement avec de l'eau (- x 200 ml), du bicarbonate de sodium saturé (4 x 500 ml) et de l'eau (200 ml), séparé et séché sur sulfate de magnésium anhydre. La solution est filtre et evaporée à sec pour donner le 2-méthyl-3,3-1,1-diéthylènedioxyindane- 5-carboxaldéhyde. 2-méthyl-3,3-1,1-diéthylènedioxyindane-2-acétate de méthyle Le cocos de la réaction ci-dessus (0,5 mole), de la poudre de zinc (2 moles) et du bromoacétate de méthyle redistillé ;t,7 mole) avec un cristal d'iode sont chauffé à reflux dans le benzene (600 ml) pendant 18 heures ou jusqu'à disparition de l'aldéhyde de départ, par t.l.c. sur plaques de gel de silice. On filtre après ce temps et lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium (2 Z 20C ml) et de l'eau (50C ml) et la couche organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration la couche benzénique donne par évaporation une huile brute qui est distillée sur P205 sous vide élevé pour donner la fraction désirée du produit sous rubrique. N. c-méthyl-1,1-éthylènedioxy-3-oxo-indane-6-acétate de méthyle et 2-méthyl-3,3-éthylènedioxy-1-oxo-indane-6-acétate de mé thyle Le produit purifié. de M ci-dessus (0,2 mole) est agité à la température ambiante dans de l'acide chlorhydrique alcoolique (300 ml 1 N. 1:1) pendant une heure. L'alcool est évaporé à 0 sous vide élevé et la solution aqueuse est versée dans une solution saturée de bicarbonate de sodium. Les produits organiques sont extraits à l'éther (3 x 300 ml), les extraits éthérés sont réunis et lavés à l'eau (200 ml), la couche éthérée est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et filtrée.Le mélange de produits bruts obtenu par évaporation au solvant éther est séparé en les deux produits sous rubrique par chromatographie sur une colonne de gel de silice analysé Baker (60 - 100 mesh) de 3 ft. x 2 in., en utilisant des mélanges de benzène et n-hexane comme éluants. 0. 3 3-éthylènedioxy-2-méthyl-1 -(p-méthylsulfinylbenzylidène)- indane-6-acétate de méthyle A du 3,3-éthylènedioxy-2-méthyl-1-oxoindane-6-acétate de méthyle (0,1 mole) obtenu ci-dessus, dans l'éther sec (500 ml) on ajoute un réactif de Grignard préparé à partir de magnésium, (2,48 g, 0,12 mole) et du bromure de p-methylsulfinyl- benzyle (63,1 g, 0,1 mole) dans l'éther (200 ml) en agitant sous argon à la température du reflux modéré. L'addition est terminée en une heure. On ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium (iOC ml) et on filtre le mélange réactionnel, la couche éthérée est séparée, lavée à l'eau (2 x 100 ml) et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. La solution est filtrée et évaporée pour donner une huile qui est chromatographie sur gel de silice (Baker 60 - 100 mesh, colonne de 2 ft x 2 in.) en éluant avec du chlorure de méthylène. L'intermédiaire hydroxy ainsi obtenu est deshydraté par dissolution dans le benzène (300 ml) et agitation au reflux avec du pentachlorure de phosphore (100 g) pendant une heure. La solution benzénique filtrée est évaporée à sec pour donner le 3 ,3-éthylènedioxy-2-méthyl-1 (p-méthylsulfinylbenzylidène) indényl-6-acétate de méthyle. P. 5-hydroxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinYlbenzylidène)-indé 6-acétate de méthyle Le produit de la réaction ci-dessus est agité dans l'acide chlorhydrique hydroalcoolique 1:1 à 400 pendant 6 heures et isolé par évaporation à 200 sous vide élevé pour donner le 3-hydroxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-6acétate de méthyle. Q. Acide 3-hydroxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène) indényl-6-acétipue. Le produit de la réaction ci-dessus (0,01 mole) est agité dans la pyridine (0 ml) et l'eau (2 ml) à la température ambiante pendant 12 heures et versé dans l'acide chlorhydrique N. le précipité est séparé par filtration, séché et recristallisé dans le benzène. EXEMPLE 2 Acide 3-chloro-c-méth:jl-1 (-méthylsulfinylcinnamylidène) -indé- nyl-6-acétique A. 3-hydroxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylcinnamylidène)-indényl 6-acétate de méthyle Cn effectue la réaction de l'exemple 1 O en employant le bromure de p-méthylsulfinylcinnamyle au lieu du bromure de p-méthylsulfinylbenzyle et on répète le procédé de l'exemple 1 P pour obtenir le produit sous rubrique. B. 3-chloro-2-méthyl-1 (p-métylsulfinylcinnamylidène) -indényl- 6-acétate de méthyle Le produit préparé dans l'exemple 2 A (0,01 mole) est chauffé à reflux dans le chlorure de thionyle pendant 4 heures et la solution est alors évaporée à sec pour donner le chloroester. uand le chlorure de thionyle est remplacé par le fluorure de thionyle ou le bromure de thionyle, on obtient respectivement le 3-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylcinnamylidène)-indényl-6-acétate de méthyle et le 3-bromo-a-méthyl-1-(p- méthylsulfinylcinnamylidène)-indényl-6-acétate de méthyle. C. Acide 3-chloro-2'-méthyl-1 -(-méthyl nnamylidène) -indényl-6- acétique On répète les réactions et modes opératoires de l'exemple 1 sur l'ester obtenu ci-dessus pour obtenir le produit sous rubrique. Quand on fait réagir le 3-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylcinnamylidène)-indényl-6-acétate de méthyle et le 3bromo-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylcinnamylidène)-indényl-6acétate de méthyle selon le mode opératoire précédent, on obtient respectivement l'acide 3-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfi- nylcinnamylidène)-indényl-6-acétique et l'acide 3-bromo-2-méthyl 1-(p-méthylsulfinylcinnamylidène)-indényl-6-acétique. EXEMPLE 3 Acide 3-cyano-2-méthyl-1 -(p-méthylsulfinylbenzylidène) -indényl- 6-acétique A. 3-cyano-2-méth;Yl-1-(P-méthylsulfinylbenzylidène)-indénsYl-6 acétate de méthyle On répète la réaction décrite dans l'exemple 2 B sur le 3-hydroxy-2-méthyl-1 (p-méthylsulfinylbenzylidène) -indényl-6- acétate de méthyle et on chauffe à reflux le produit dans le diméthylformamide (200 ml) et du cyanure cuivreux fraîchement préparé (0,015 mole) pendant 8 heures sous argon sec. Le mélange réactionnel est chauffé à 450 avec une solution de chlorure ferrique (100 ml) contenant du chlorure ferrique (400 g), de l'acide chlorhydrique (100 ml) et de l'eau (600 ml), pendant 5 minutes. Le produit est extrait dans l'acétate d'éthyle et la vé à l'eau. l'évaporation de la phase organique donne le 3-cyano2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-6-acétate de méthyle. B. Acide 3-cyano-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène) indényl-6-acétique On fait réagir le produit ci-dessus comme décrit cans l'exemple 1 pour donner l'acide désiré. EXEMPLE 4 Acide 3-méthoxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylcinnamylidène) indçnyl-O-acétique Du 3-chloro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylcinnamylidène)indényl-6-acétate de méthyle (C,1 mole) est dissous dans 10C ml de méthanol sec. On ajoute de l'hydroxyde de sodium (0,1 mole) en agitant. Le mélange réactionnel est agit à 60 C pendant une heure, évaporé à sec et le solide est lavé à l'eau pour donner -le -méthoxy-c-méthyl-1-(p-méthylsulfinylcinnamylidène)-indényl 6-acétate de méthyle qu'on traite selon les modes opératoires de l'exemple 1 Q. EXEMPLE 5 Acide 3-chloro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl6-acétique On fait réagir le 3-hydroxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfi- nylbenzylidène)-indényl-6-acétate de méthyle avec le chlorure de thionyle selon les modes opératoires de l'exemple 2 B et le 3-chloro-c-méthyl-1 -(p-méthylsulfinylbenzylidène) -indényl-6- acétate de méthyle est acidifié comme dans l'exemple 1 Q pour obtenir l'acide libre. De façon analogue, quand le chlorure de thionyle est remplacé par le fluorure et le bromure de thionyle, on obtient respectivement le 3-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-6-acétate et le 3-bromo-2-méthyl-1-(p-méthylsulfi- nylbenzylidène)-indényl-6-acétate. EXEMPLE 6 Acide 3-méthoxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl6-acétique On effectue les réactions C à - de l'exemple 1 sur le 2-méthyl-1,1-éthylènedioxy-3-oxoindane-6-acétate de méthyle de l'étape l de l'exemple 1 au lieu du 2-méthyl-3,3-éthylènedioxy- 1-oxoindane-6-acétate ae méthyle pour prfparer le produit dési- re. n utilisant les modes opératoires décrits dans les exemples 2 et 4, on obtient les acides 3-chloro-2-méthyl-1-(p- méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-5-acétique, 5-fluoro-2-méthyl1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-5-acétique, 3-bromo-2méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-5-acétique-3méthoxy-2-méthyl-1-(p-méthylsufinylbenzylidène)-indényl-5-acétique, 3-chloro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylcinnamylidène)indényl-5-acétique, 3-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylcinnamylidène)-indényl-5-acétique, 3-bromo-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylcinnamylidène)-indényl-5-acétique et 3-méthoxy-2-méthyl-1-(pméthylsulfinylcinnamylidène)-indényl-5-acétique. EXEMPLE 8 Acide 3-p-fluorobenzylidène-2-méthylidényl-4-acétique A. Acide &alpha;-méthylhydrocinnamique Un mélange d'acide a-mathylcinnamique (100 g), acétate d'éthyle (400 ml) et Pd/C à 5% (5g) est hydrogéné sous 4,2 kg/cm à la température ambiante pendant 1/2 heure. Le catalyseur est séparé par filtration et l'acide &alpha;-méthylhydrocinna- mique est obtenu par évaporation sous vide. B. 2-méthylindanone Un mélange d'acide &alpha;-méthylhydrocinnamique (O,Cn1 mole) dans l'acide polyphosphorique (65 g) est agité et chauffé au bain de vapeur pendant 2 heures, versé dans l'eau glacée (300 ml) et extrait au chlorure de méthylène (3 x 100 ml). La couche organique est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de so- dium (2 x 50 ml), de l'eau (1 x 5C ml), séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. En filtrant la solution et évaporant, on obtient la 2-méthylindanone bouillant à 82 - 95 sous 1,2 à c,O mm de Hg. C. 4-, 6- et 7-nitro-2-méthylindanones Le produit ci-dessus (47,0 s;) est nitré à 0 en ajoutant lentement une solution de nitrate de potassium (35,3 g) dans l'acide sulfuricue concentré (8C ml) au produit dans l'acide sulfurique concentré (290 ml) en 3 heures. Le mélange réactionuel est versé dans l'eau glacée (5 litres) et extrait à l'éther (4 x 750 ml), la couche éthérée est lavée à l'eau (2 x 500 ml), avec une solution de bicarbonate de sodium (2 x 500 ml) et de nouveau à l'eau (2 x 300 ml), séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre.Le résidu, après filtra tion et évaporation du solvant sous vide, est chromatographié sur gel ae silice (Baker analysé 60 - 20 mesh, 3 ft. par 2 in.), en utilisant des mélanges d'éther de pétrole et d'éther comme éluant. On recueille les isomères cristallins de l'indanone nitrée. D. 7-amino-2-méthylindanone La 7-nitroindanone (31,5 g) préparée ci-dessus dans l'éthanol (200 ml) est hydrogénée sous 2,8 kg/cm à la température ambiante sur 0,2 g d'oxyde de platine. Le catalyseur est séparé par filtration et l'alcool est évaporé à la moitié de son volume, par refroidissement on cristallise la 7-amino-2-méthyl indanone fondant à 138 - 1400. E. 7-cyano-2-méthyl indanone De l'acide chlorhydrique concentré (15 ml) est ajouté à la 7-amino indanone (10,0 g) dans l'eau (25 ml) et la solution limpide est refroidie à 00. On ajoute en 60 minutes en agitant à 0 du nitrite de sodium (4,5 g) dans l'eau (50 ml) à 00. On ajoute du carbonate de sodium jusqu'à pli 7 et cette solution est ajoutée à du cyanure cuivreux (10,0 g), et du cyanure de sodium (15,0 g) dans l'eau à 0 (50 ml) contenant du toluène (50 ml). La solution est amenée à la température ambiante et chauffée à 500 pendant une heure, agitée pendant la nuit et le produit est extrait au benzène (2 x 200 ml). La couche benzé- nique est lavée à l'eau (2 x 50 ml), séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée à sec pour donner la 7cyano-2-méthyl indanone fondant à 80 - 850. F. 4-cyano-3,3-éthylènedioxy-2-méthylidanone Un mélange de l'indanone (10 g), éthylène glycol (50 g) et monohydrate d'acide p-toluène sulfonique (100 mg) est chauffé à reflux dans le toluène (CO mi) avec un piège à eau Dean Stark pendant 48 heures. La solution toluénique est lavée avec une solution diluée de bicarbonate de sodium (2 x 50 ml) et de l'eau (90 ml), séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. La couche organique est évaporée à sec après filtration pour donner le produit sous rubrique isolé par distillation fractionnée sous vide élevé. G. 1-bromo-4-cyano-3,3-éthylènedioxy-2-méthyl indanone Un mélange de l'indanone ci-dessus (0,46 g) et N bromosuccinimide (0,36 g) dans le tétrachlorure de carbone est chauffé à reflux pendant c heures. Le succinimide est séparé par filtration et le solvant est évaporé pour donner une huile qui peut être chromatographiée Jusqu a pure-té sur une colonne de gel de silice (1 ft. x 1 in.), en éluant avec le benzène-nhexane en proportions variables. H. 4-cyano-3,3-éthylènedioxy-2-méthylidène le produit ci-dessus (0,1 mole) est agité sous argon avec de la triéthylamine (0,2 mole) dans le tétrahydrofuranne (200 ml) au reflux pendant huit heures. Le solvant est lavé à l'eau (3 x 50 ml), séparé et séché sur sulfate de magnésium anhydre. La solution est filtrée et évaporée à sec. La chromatographie sur gel de silice (Baker analysé 60 - 200 mesh, colonne de 2 ft. x 2 in.) en éluant an n-hexane, donne le 4-cyano3,3-éthylènedioxy-2-méthylidène. I. 4-cyano-2-méthylindénone Le produit de la partie H ci-dessus est agité pendant 8 heures dans une solution d'éthanol (100 ml) et d'acide chlorhydrique 2,5 N (100 ml) à la température ambiante sous argon. L'al- cool est évaporé à 0 et les produits organiques sont extraits au chlorure de méthylène (c x 300 ml). Le solvant est séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré et évaporé soigneusement sous pression réduite à 00. J. 4-cyano-3-p-fluorobenzylidène-2-méthylindène On effectue la réaction de l'exemple 1, partie 0 en utilisant la 4-cyano-2-méthylindanone comme substrat et le bromure de p-fluorobenzyl magnésium comme réactif Grignard, d'une façon exactement semblable, pour donner le 4-cyano-5-p-fluoro- benzylidène-2-méthylindène. K. Acide 3-p-fluorobenzylidène-2-méthylindényl-4-acétique On répète les réactions de l'exemple 1, parties X, L et Q sur le 4-cyano-3-p-fluorobenzylidène-2-méthylidène et on obtient l'acide 3-p-fluorobenzylidène-2-méthylindényl-4-acé tique. EXEMPLE ) Acide 1-p-fluorobenzylidène-2-méthylindényl-4-acétique On répète les réactions de l'exemple 8 parties D à K sur la 4-nitro-2-méthyl-indanone obtenue dans 1 l'exemple 5 partie pour donner l'acide 1-p-fluorobenzylidène-2-méthylidényl-4- acétique. EXEMPLE 10 Acide 3-p-fluorocinnamylidène-2-méthylidenyl-4-acétique On répète l'exemple 1 partie C en utilisant la ry cyano-2-méthylindanone préparée dans l'exemple 8 E et le réactif Grignard entre le bromure de p-fluorocinnamyle e-G le magnésium pour obtenir le 4-cyano-3-p-fluorocinnamylidène-2-méthylindène. sur ce produit on répète les réactions décrites dans l'exemple 1 parties L, e et Q pour obtenir l'acide 3-p-fluorocinnamylidène- -méthylindényl-4-acétique. EXEMPLE 11 3-hydroxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-6acétate de sodium Du methoxyde de sodium (solution à 5 , dans l'eau) (7,4 ml) est ajouté à une solution agitée de l'acide (12,0 g, 0,033 mole) dans le tétrahydrofuranne (cOO ml). Le précipité est filtré et séché à 600 sous vide. EXEMPLE 12 3-hydroxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-5acétate d'ammonium On fait réagir de l'ammoniaque concentrée comme dans l'exemple 11 pour donner le sel d'ammomiun analogue. EXEMPLE 13 Esters de l'acide 2-méthyl-1-(p-méthylsufinylbenzylidène)indényl-6-acéticue (A) Esters simples. Un mélange ae 0,1 mole d'acide 2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-6-acétique, 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique, 100 ml d'éthanol absolu et 75 ml de benzène sec est chauffé au bain de vapeur tandis que le solvant distille lentement. après 17 heures, le solvant res- tant est chaussé sous pression réduite. Le résidu est lavé dans le bicarbonate de sodium aqueux et a l'eau juscu'à neutralité. l'ester éthylique résultant peut être recristatllisé dans des solvants organiques comme l'acétate d'éthyle, le benzène et analogues. Quand on emploie du méthanol, du propanol, du tbutanol et de l'alcool benzylique au lieu d'éthanol dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient les esters méthylique, propy lique, t-butylique et benzylioue correspondants. (B) Esters d'alcoxyalcoyle. Du chlorométhyl méthyl éther (0,055 mole) est ajout - une suspension d'aciae 2-méthyl- 1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-6-acétique (0,05 mole) et de carbonate de potassium anhydre (G,15 mole) dans 250 ml d'acétone anhydre. On agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. Cn ajoute du diéthyl éther (environ Oc ml) et on filtre le mélange. lie filtrat est lavé une fois avec 100 mi d'eau et séché sur sulfate de sodium anhydre. On filtre et chasse le solvant sous vide.Le résidu est chronatographié sur 200 g d'alunine lavée à l'acide en utilisant des mélanges d'éther de pétrole et éther (proportions de 10 à 6C % d'éther en volumes) comme éluant, pour donner le 3-hydroxy-2-méthyl-1-(p- méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-6-acétate de méthoxyméthyle. (C) 2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl6-acétate de phényle. Une solution de 0,0054 mole de i.,l.'-di- cyclohexylcarbodiimide dans 6 ml de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée à une solution d'acide -hxdroxy-2-méthyl-1-(p-méthyl sulfinylbenzylidène)-indényl-6-acétique (O,O05 mole) et de phénol (O,CC54 mole) dans 17 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange est agité vigoureusement et abandonné au repos pendant la nuit, bouché, à la température ambiante. On sépare par filtration la N,N'-dicyclohexylurée, ajoute 2 ml d'acide acétique glacial au filtrat et laisse le mélange reposer pendant une heure. Après filtration on ajoute 200 ml éther au filtrat et lave la solution éthérée avec 2 x 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3 x 100 ml d'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Le mélange est filtre concentré sous vide à 25 ml et chromatographié sur une colonne d'alumine lavée à l'acide en utilisant comme éluant des mélanges d'éther et éther de pétrole (10 - 60 en volumes) pour donner le 3-hydroxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indénil-6-acétate de phenyle. De façon analogue, en utilisant du 2-(2-méthoxyéthoxy)- éthanol, du glycol ou de la N-acéthyl-éthanolamine au lieu de phénol dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient respectivement les esters de 2-(2-méthoxyéthoxy)-éthyle, de ss-hydroxyéthyle et de ss-acétamidoéthyle. Un mélange de 0,06 mole de -méthyl-1-(p-m(îthylsulfi- nylbenzylidène)-indényl-6-acétate de sodium et 0,05 mole de bromure de trityle dans 100 ml de benzéne anhydre est chauffé à reflux sous vive agitation sous azote pendant 5 heures. Le mélange réactionnel chaud est filtr et le filtrat est concentré sous vide. L'huile résiduelle est recristallisée dans la méthyl éthyl cétone pour donner le 2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzyli- dène)-indényl-6-acétate de trityle. De même, quand les esters de phényle ou de trityle de l'acide 2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-6acétique ou de l'un quelconque des autres acides indényliques décrits dans les autres exemples sont utilisés à la place de l'acide décrit ci-dessus dans l'une quelconque des préparations précédentes, on obtient les esters correspondants. EXEMPLE 14 Acide 2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-7-acétique -ss-D-glucopyranosiduronique Le sel de sodium de l'acide indénylique est préparé comme dans l'exemple 11 ci-dessus. Le (tri-0-acétyl-&alpha;-D-glucopyranosylbromure) de méthyle est préparé selon un procédé décrit dans J. Amer. Chem. Soc. 2 , 3310, (1955) ou J. Am. Chem. Soc. 82, 2827, (1960). Le sel de sodium sec (0,1 mole) et le bromopyranoside (0,12 mole) sont chauffés dans le diméthylsulfoxyde sec à 600 pendant K heures sous agitation. le produit brut est utilisé, car l'impureté qu'il contient, à savoir l'acide libre, est un sous-produit de la réaction suivante. Le produit brut (13 g) dans le diméthoxyéthane (125 ml) et l'acidechlorhydrique ,5 N (62,5 ml) est chauffé à 90 pendant 3 heures. La solution est évaporée à 700 à la moitié de son volume et extraite avec du chlorure de méthylène (2 x 50 ml). la solution est alors saturée avec du chlorure de sodium et extraite de nouveau au chlorure de méthylène (50 ml), puis à l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml), séche sur sulfate de magncsium anhydre, filtrée et évaporée à sec. De cette façon le glucuronide peut être isole du produit de départ. EXEMPLE 16 2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylcinnamylidène)-indényl-6-acétate de pivaloyloxyméthyle On ajoute en 5 minutes de la triéthylamine (1,+ g) dans le diméthylformamide (1C ml) à une solution agitée de l'acide indénique (3,57 g) dans le diméthylformamide (100 ml) à la température ambiante.Après 10 minutes on ajoute du chlorure de pivaloyloxyméthyle (1,9 g) dans le disulfonamide (10 ml). La so- lution agitée est maintenue à 900 pendant 18 heures, versée dans l'eau (300 ml) et extraite à l'éther (2 x 300 ml). L'extrait éthéré est lavé avec une solution d'hydroxyde de sodium (r,5 N, 50 ml), avec de l'eau (50 ml), séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le produit brut, isolé par évaporation, est purifié par chromatographie en colonne sur gel de silice (Baker 80 - 100 mesh) dans une colonne de 60 cm x 2,5 cm (2 ft x 7 in.), en éluant au chlorure de méthylène. Le produit isolé est recristallisé dans un mélange de benzène et n-hexane. EXEMPLE 16 2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-4-acetmorpholide Un mélange d'acide 2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzyli- dène)-indényl-4-acétique (0,01 mole) et de chlorure de thionyle (0,03 mole) dans un ballon séché, avec un condenseur et un tube desséchant est chauffé au bain de vapeur, Jusqu'à cessation de dégagement gazeux. On chasse alors sous vide l'excès de chlorure de thionyle, reprend le résidu dans un léger excès d'éther anhydre et on ajoute lentement la solution à une solution glacée, vigoureusement agitée de morpholine sèche (0,055 mole) dans 100 ml d'éther.Le mélange est agité pendant une nuit à la température ambiante, filtré, le chlorhydrate de morpholine est lavé avec un excès d'éther, et les filtrats éthérés réunis sont lavés avec 2 x 100 ml d'eau, séchés sur sulfate de sodium anhydre, filtrés et l'éther est chassé sous vide. La chromatogra- phie du produit brut sur une colonne de gel de silice, en utilisant comme éluant -de l'éther à 5C - 100 ase dans l'éther de pétrole, donne le morpholide désiré. De même, quand la morpholine est remplacée par une quantité équivalente des amines suivantes, on obtient les amides correspondants. Diméthylamine Ethanolamine Benzylamine N,N-diéthyléthylènediamine Glycinate de benzyle Pipéridine Pyrrolidine N-méthylpipérazine N-phénylpipérazine N-hydroxyéthylpipérazine Pipérazine Diéthylamine Diéthanolamine Aniline p-Ethoxyaniline p-Chloroaniline p-Fluoroaniline p-Trifluorométhylaniline Butylamine Cyclohexylamine Méthylamine D-glucosamine Tétra-o-acétyl-d-glucosamine D-galactosylamine D-mannosylamine N,N-diméthyl-glycine amide N,N-dibutylglycine amide ss-Ethoxyéthylamine Di(ss-éhtoxyéthyl)amine ss-Phénéthylamine &alpha;-Phénéthylamine Dibenzylamine D-mannosamine. EXEMPLE 17 N-[2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-6-acétyl]glycine (A) N-[2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)indényl-6-acétyl]-glycinate de benzyle - On suit le mode opéra toire de l'exemple lo en utilisant l'acétate de beuzylamine au lieu de la :norpholine pour produire le composé sous rubricue. (B) Du N-[2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)indényl-6-acétyl]-glycinate de benzyle (0,003 mole) dans un mélange de 25 ml d'éthanol anhydre et 2,5 ml d'hydroxyde de sodium est abandonné au repos pendant 18 heures à la température ambiante. La solution est diluez avec de l'eau et extraite à l'éther. La couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et le produit organique est extrait à l'acé tate d'éthyle, lavé à l'eau et séché sur sulfate de sodium. L'é- vaporation du solvant donne la N-[2-méthyl-1-(méthylsulfinyl- benzylidène)-indényl-6-acétyl]-glycine. Quand l'un quelconque des autres acides 1-aralcoyli- dène indényl aliphatiques décrits dans les.autres exemples du présent mémoire est utilisé dans le mode opératoire ci-dessus à la place de l'acide 2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)indényl-6-acétique, on obtient l'indényl acyl glycine correspondante. t 18 Un mélange de 250 parties d'acide 3-fluoro-2-méthyl 1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-indényl-6-acétyque et 25 parties de lactose est granulé avec une quantité suffisante d'eau et on y ajoute 10C parties d'amidon de mais. La masse est passée à travers un tamis 16 mesh et le granulé est séché à une température inférieure à 60 C. Le granulé sec est passé à travers un tamis 16 mesh et mélangé avec ,8 parties de stéarate de magné sodium. On presse le tout en comprimés convenant à l'adninistra- tion orale selon la méthode de l'invention. - REVENDICATIONS s - Composé de formule dans laquelle R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle, alcényle, aryle, haloalcoyle, alcoylthio, arylthio, aralcoylthio, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, N-hétérocyclique, céto, hydroxy, alcoxy, alcényl oxy, alcynyloxy, aralcoxy, haloalcoxy, carboxy, alcoxycarbo nyle ou aralcoxycarbonyle ou R1 et R2 peuvent former ensemble un radical alcoylène; R3 peut être de l'hydrogène ou un radical alcoyle, haloalcoyle, alcényle, alcynyle ou trihalométhyle;; R4, R5, R6, R7, R8 et R9 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle, acyloxy, aryloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoylamino, dialcoylamino, alcênyle, alcynyle, alcényloxy, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, hycroxy, hydroxyalcoyle, acyle, halo, cyano, carboxyle, carboalcoxy, carbamido, halo alcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy; X représente un radical alcoylène, alcénylène, alcynylène, 0, , carbonyle, sulfinyle, suif onyle ou I2R, R pouvant être de l'hydrogène ou un alcoyle; est un radical aryle ou hétéroaryle;; M est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, diméthylaminoéthyle, a et P glucuronide, glycéryle, alcoxyalcoyle, alcanoyloxyalcoyle, aroyloxyalcoyle, un cation métallique ou un cation ammonium, et n est O ou 1. - - Composé selon la revendication 1 dans lequel R1 et R2 sont de l'hydrogène ou un radical alcoyle ou halo alcoyle; R3 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle; R4, R5, R6 R7, R8 et R9 représentent chacun de l'hydrogène, un radical alcoxy, alcoylsulfinyie, hydroxy ou un halogène; X est un radical alcoylène ou alcénylène; est un radical phényle; k peut être de l'hydrogène ou un alcoyle, et n peut être O ou 1. 3 - Acide 3-hydroxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzy- lidène)-indényl-6-acétique selon la revendication 2. 4 - Acide 3-chloro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylcinnamy- liaène)-indényl-6-acétique selon la revendication 2. 5 - Acide 3-cyano-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzyli- dène)-indényl-6-acétique selon la revendication 2. 6 - Acide 3-méthoxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinyl- cinnamylidène)-indényl-6-acétique selon la revendication 2. 7 - Acide 3-chloro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzy- lidène)-indényl-6-acétique selon la revendication 2. 8 - Acide 3-méthoxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzy- lidène)-indényl-6-acétique selon la revendication 2. 9 - Acide 3-hydroxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzy- lidène)-indényl-5-acétique selon la revendication 2. 10 - Acide 3-p-fluorobenzylidène-2-méthylindényl-4- acéticue selon la revendication 2. Il - Acide 3-p-fluorobenzylidène-2-méthylindényl-7- acétique selon la revendication 2. 12 - Acide 5-p-fluorocinnamylidène-2-méthylindényl-7- acétique selon la revendication 2. 13 - Procédé de traitement d'une maladie caractérisée par la douleur, la fièvre ou l'inflammation selon laquelle on administre à un hôte quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule dans laquelle R1 et ha représentent chacun de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle, alcényle, aryle, haloalcoyle, alcoylthio, arylthio, aralcoylthio, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, N-hétérocyclique, céto, hydroxy, alcoxy, alcényl oxy, alcynyloxy, aralcoxy, haloalcoxy, carboxy, alcoxycarbo nyle ou aralcoxycarbonyle ou R1 et R2 peuvent former ensemble un radical alcoylène; peut être de l'hydrogène ou un radical alcoyle, haloalcoyle, alcényle, alcynyle ou trihalométhyle;; t4, R5, Rb, X7, R8 et R9 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle, acyle, aryloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoylamino, dialcoylamino, alcényle, alcynyle, alcknyloxy, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfinyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, acyle, halo, cyano, carboxyle, carbamido, halo alcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy ou aroyle; x représente un radical lcoylène, alcenylène, alcynylène, 0, , carbonyle, sulfinyle, sulfonyle ou NR R pouvant tre de l'hydrogène ou un alcoyle; est un radical aryle ou hétéroaryle; est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alc nyle, alcynyle, cycloalcoyle, aryle, alcoyle, diméthylaminoéthyle, a et p glucuronide, glycéryle, alcoxyalcoyle, alcanoyloxyalcoyle, aroyloxyalcoyle, un cation métallique ou un cation ammonium, et n est 0 ou 1. n Composition pharmaceutique contenant un composé de formule dans laquelle R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle, alcényle, aryle, haloalcoyle, alcoylthio, arylthio, aralcoylthio, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, N-httcrocyclique, céto, hydroxy, alcoxy, alcényl- oxy, alcynyloxy, aralcoxy, haloalcoxy, carboxy, alcoxycarbo nyle ou aralcoxycarbonyle ou R1 et R2 peuvent former ensemble un radical alcoylène; peut être de l'hydrogène ou un radical alcoyle, haloalcoyle, alcényle, alcynyle ou trihalométhyle; R4, R5, R6, R7, R8, et R9 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle, acyloxy, aryloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoylamino, dialcoylamino, alcényle, alcynyle, alcényloxy, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, acyle, halo, cyano, carboxyle, carboalcoxy, carbamido, halo alcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy ou aroyle; X représente un radical alcoyle, alcénylène, alcynylène, O, carbonyle, sulfinyle, sulfonyle ou NR, R pouvant être de l'hydrogène ou un alcoyle; 8 est un radical aryle ou hétéroaryle;; X est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, diméthylaminoéthyle, a et ss glucuronide, glycéryle, alcoxyalcoyle, alcanoyloxyaicoyle, aroyloxyalcoyle, un cation métallique ou un cation ammonium et n est 0 ou 1, et un support pharmaceutiquement acceptable. 15 - Procédé de préparation d'un composé de formule : dans laquelle R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle, alcényle, aryle, haloalcoyle, alcoylthio, arylthio, aralcoylthio, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, l-hétérocyclique, céto, hydroxy, alcoxy, alcényl oxy, alcynyloxy, aralcoxy, haloalcoxy, carboxy, alcoxycarbo nyle ou aralcoxycarbonyle ou R1 et R2, peuvent former ensemble un radical alcoylène; R5- peut être de l'hydrogène ou un radical alcoyle, haloalcoyle, alcényle, alcynyle ou trihalométhyle;; R4, R5, R6, R7, R8, et R9 représentent chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle, acyloxy, aryloxy, alcoxy, nitro, amino, acylamino, alcoylamino, dialcoylamino, alcényle, alcynyle, alcényloxy, dialcoylaminoalcoyle, sulfamyle, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, acyle, halo, cyano, carboxyle, carboalcoxy, carbamido, halo alcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy; x représente un radical alcoylène, alcénylène, alcynylène, 0, S, carbonyle, sulfinyle, sulfonyle ou NR, R pouvant être de l'hydrogène ou un alcoyle; 0peut peut être un radical aryle ou hétéroaryle; M peut être un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoy le, aryle, alcoyle, diméthylaminoéthyle, glycéryle, alcoxy alcoyle, alcanoyloxyalcoyle ou aroyloxyalcoyle, et n peut être O ou 1; procédé dans lequel on hydrolyse l'ester alcoylique correspondant dans lequel K est OH pour former l'acide libre; et, si on le désire, on forme le sel duait acide libre et on fait réagir ledit sel avec le (tri-O-acétyl-a-D-glucopyranosylbromure) de méthyle, puis on ajoute un acide dilué pour former le composé désiré dans lequel E est le groupe glucuronide; et, si on le désire, on estérifie ledit acide libre pour former le composé désiré dans lequel M est un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, diméthylaminoéthyle, glycéryle, alcoxyalcoyle, alcanoyloxyalcoyle ou aroyloxyalcoyle; et, si on le désire, on fait réagir ledit acide libre avec une base pour former le composé désiré dans lequel M est un cation métallique ou le radical ammonium.