Brevet FR2197582A1 — publié le 19740329

L'invention est relative aux dispositifs et procédés anti conceptionnels, c'est-à-dire permettant d'empêcher la conception chez des femelles de mammifères, y compris de l'espèce humaine. L'invention concerne, plus particulièrement, un dispositif intrautérin et un procédé permettant d'empêcher la conception grace à l'utilisation d'un médicament irritant-toxique, anti-inflamma tirez antipaludéen ou antiamibien dans une matrice solide permettant une libération lente du médicament dans l'utérus d'un mammifère à des taux anticonceptionnels pendant un laps de temps d'une longue durée. Des procédés et dispositifs permettant de réaliser une limitation des naissances (un "contrôle des naissances") sur des êtres humains et d'autres mammifères ont fait l'objet, au cours de ces dernières années, de très nombreuses recherches et sont de plus en plus utilisés. Des dispositifs intra-utérins (ciaprès plus commodément désignés par l'abréviation DIU) pour la limitation des naissances, dispositifs tels que la boucle de Lippes* ont connu un grand succès et sont largement acceptés. Les méthodes anticonceptionnelles hormonales, y compris l'utilisation de combinaisons à faibles doses de progestogène et d'oestrogène. aussi bien que les techniques anticonceptionnelles consistant à administrer pendant un certain nombre de jours ou continuellement de faibles doses de progestogène, ont elles aussi été très largement adoptées. Des recherches ont abouti à la mise au point de DIU de divers types qui n'utilisent pas de substances médicinales. Un dispositif tel que la boucle de Lippes (couramment dénommée stérilet) est typique de ce genre de DIU. On pense que ces dispositifs purement mécaniques provoquent un transport plus rapide des ovules au travers du système reproducteur de la femelle. On pense aussi qu'une notable inflammation des tissus de l'utérus est provoquée par la présence du corps étranger, ce qui a pour résultat l'apparition de cellules inflammatoires qui interfèrent avec le passage du sperme et/ou de l'ovule, de manière à empêcher la conception. On pense aussi que les cellules inflammatoires peuvent également tuer l'ovule fécondé et peut-être bien aussi les spermatozoides. Des DIU tels que la boucle de Lippes, quand ils sont d'une dimension adéquate et s'ils se trouvent retenus dans l'utérus, sont efficaces à 97 X pour la prévention de la grossesse. Toute- fois, pour obtenir ce taux d'efficacité, il est nécessaire de mettre en place des boucles d'assez grandes dimensions qui provoquent, chez de nombreuses femmes, des phénomènes anormaux tels que des écoulements de sang et des crampes. Dans quelques cas, une perforation de l'utérus peut se trouver provoquée par le DIU. En outre, le DIU est souvent expulsé spontanément, avec pour conséquence la perte de son efficacité.Des dispositifs de plus petites dimensions ont été mis au point en vue de résoudre les problèmes posés par l'usage des boucles relativement grandes, mais ils sont moins efficaces et n'empêchent une grossesse que dans 70-80 X des cas. D'autre part, les DIU de plus petites dimensions sont plus facilement expulsés. La prévention de la conception par traitement hormonal pose aussi des problèmes : anomalies de la coagulation du sang, hypertension et d'autres effets secondaires indésirables. Ces problèmes ont fait l'objet de récentes études et, aux Etats-Unis d'Amérique, de la publication de règlements par l'administration compétente et responsable (Food and Drug Administration). Conformément àla présente invention, le DIU et le procédé anticonceptionnel tels que décrits en détail ci-après sont basés sur l'utilisation d'un médicament qui agit spécifiquement sur les processus de reproduction intervenant dans l'utérus, y compris sur le sperme et sur l'ovule fécondé (blastocyste), ou sur la muqueuse utérine (revêtement constituant la paroi interne de l'utérus), de façon à empêcher l'implantation de la blastocyste dans la muqueuse. Ceci est réalisable grâce à l'utilisation d'un médicament irritant-toxique qui soit toxique directement à l'égard de la blastocyste ou du sperme, ou qui puisse provoquer la production d'un nombre accru de leucocytes (cellules inflammatoires) qui migrent jusque dans les fluides utérins et qui à leur tour sont toxiques à l'égard de la blastocyste ou du sperme. Considérant d'abord l'aspect de l'invention consistant à mettre en oeuvre un médicament irritant-toxique, cet aspect est basé sur la découverte du fait que la conception chez les mammifères est empêchée si on établit la présence continue, dans l'utérus, d'un taux anticonceptionnel convenablement réglé d'un médicament irritant-toxique. Le médicament doit être du type capable de se disperser dans la muqueuse utérine, et il est considéré comme préférable qu'il soit administré par diffusion à partir d'une matrice contenant le médicament, cette diffusion s'effectuant à une allure constante et cliniquement efficace au cours d'un laps de temps d'une durée prolongée. Le médicament irritant-toxique est une substance provoquant une assez faible inflammation de la paroi interne de l'utérus. avec production concomitante de leucocytes. Des cellules inflammatoires se classent généralement en deux types : les leucocytes polymorphonucléaires et les cellules mononucléaires (macrophages et lymphocytes). On pense que les leucocytes polymorphonucléaires contiennent dans leur cytoplasme des substances ayant une nature anticonceptionnelle. On pense que le médicament peut aussi être toxique à l'égard du sperme et/ou de l'ovule fécondé comprenant la blastocyste. Le médicament produit un nombre accru de leucocytes qui, à leur tour, secrètent une substance toxique dont effet s'ajou- te à celui résultant de l'activité toxique directe dudit médicament sur le sperme et sur les ovules fécondés comprenant les blastocystes. Il convient que le médicament utilisé lors de la mise en oeuvre de la présente invention ne produise pas d'effets secondaires indésirables ; il ne doit pas non plus être toxique à l'égard du mammifère aux concentrations utilisées dans l'utérus. Parmi les substances qui se sont révélées adéquates à cet égard, on peut notamment citer : phytohémagglutinine. histamine. diméthylsulfoxyde. des polypeptides tels que le "Composé 48/80", pronase, protéase, albumen de lapin, gamma-globuline, méthotrexate sodique, actinomycine D, lécithine, colchicine. hydroxyurée, terramycine et palmitate de méthyle. D'autres substances similaires sont utilisables à condition que les critères susspécifiés soient satisfaits. On a découvert aussi que le degré d'inflammation obtenu à la suite de l'utilisation du médicament décrit ci-dessus peut être avantageusement réglé grâce à l'utilisation additionnelle d'un agent capable de calmer l'inflammation (anti-inflammatoire). Une substance de cette nature est l'hydrocortisone. En utilisant des combinaisons ou associations de l'hydrocortisone avec certains des médicaments sus-spécifiés, on peut utiliser, sans réactions secondaires nuisibles sur le mammifère, une dose plus élevée, et anticonceptionnellement plus efficace avec certitude, du médicament en question. Lors de la mise en oeuvre de ce premier aspect de l'inven tion, le médicament irritant-toxique est de préférence noyé alans une matrice d'un matériau solide inerte à l'égard des tissus et fluides du corps et qui soit capable de libérer lentement la substance médicamenteuse dans la paroi utérine à une allure continue uniforme pendant un laps de temps d'une durée assez longue. Un matériau qui s'est révélé adéquat est un véhicule du type siloxane tel que celui décrit dans le brevet E.U.A. nO 3.279.996 (Long et al.). On peut bien entendu, si on le désire, utiliser d'autres matériaux qui se comportent d'une manière identique ou similaire. Selon un mode de réalisation préféré de ce premier aspect de l'invention, le médicament irritant-toxique est mélangé en proportions convenables avec un polysiloxane liquide, puis on ajoute une proportion d'un durcisseur suffisante pour provoquer un durcissement dudit polysiloxane. On donne ensuite au produit la forme désirs et on lui permet de durcir. On peut, par exemple, extruder sous la forme de tiges cylindriques pleines (ou joncs) le mélange de médicament et de caoutchouc de silicone liquide. On peut ensuite couper les joncs extrudés en tronçons d'une longueur adéquate ; dans certains cas, la dose d'agent médicinal appliquée en un lieu donné est déterminable par la longueur de jonc extrudé utilisée. A titre de variante, on peut utiliser le polysiloxane liquide contenant le médicament irritant-toxique et le durcisseur pour former un revêtement sur une substance support constituée par du polyéthylène ou un métal. Le support peut affecter la forme d'une tige et être d'une configuration anticonceptionnelle adéquate quelconque, telle par exemple que celle décrite par Lippes dans son brevet E.U.A. nO 3.250.271 ou celle décrite par Birnberg et al. dans leur brevet E.U.A. nO 3.230.953. On peut ainsi obtenir les avantages combinés de la configuration du support, des caractéristiques de mémoire du matériau support, ainsi que de la matrice et du médicament mis en oeuvre selon ce premier aspect de la présente invention. L'efficacité de ce premier aspect de la présente invention a été démontrée sur des lapins et des rats. Les résultats d'une partie de ces travaux sont résumés dans les tableaux donnés ciaprès ainsi que sous forme de graphiques dans les dessins ciannexés. La fig. 1, de ces dessins, montre sous forme de graphique l'effet anti-fécondité de dispositifs intra-utérins (DIU) se présentant sous la forme de tiges en caoutchouc de silicone durci contenant de la phytohémagglutinine ; on a porté en abscisses la dose en microgrammes d'hémagglutinine que contient un DIU on a porté en ordonnées, à gauche, le nombre moyen de leucocytes 3 dans 1 mm de mucosités utérines ; on a porté en ordonnées, à droite, le pourcentage d'efficacité anticonceptionnelle des DIU. La fig. 2 montre sous forme de graphique les résultats d'une comparaison de l'effet anti-fécondité de DIU non-médicamenteux et médicamenteux ; on a porté en abscisses, de gauche à droite, des représentations de quatre types de DIU différents, à savoir : 10) DIU non-médicamenteux expérimenté sur des lapins, 20) DIU à lthydrocortisone (3666 pg), 3F) DIU à la phytohémagglutinine (1000 ug) , 4') DIU non-médicamenteux expérimenté sur des rats ; les ordonnées, à gauche et à droite, sont établies de la même manière que pour la fig. 1. La fig. 3 montre sous forme de graphique les effets anticonceptionnels, et calmants sur l'inflammation, de DIU contenant de l'hydrocortisone ; on a porté en abscisses, de gauche à droite, des représentations de quatre DIU différents comportant respectivement des doses d'hydrocortisone de 10 rgt îOOug* 1000 et 3666 rg ; les ordonnées, à gauche et à droite, sont établies de la meme manière que pour la fig. 1. La fig. 4 montre sous forme de graphique la corrélation existant entre le taux de fécondité et la quantité de leucocytes présents dans les fluides utérins ; on a porté en abscisses la représentation de deux séries d'essais respectivement effectués, àgauche, sur 33 lapins ne portant pas de DIU et, à droite, sur 33 lapins portant des DIU; on a porté en ordonnées, à gauche, le 3 nombre moyen de leucocytes présents dans 1 mm de mucosités uté- rines ; on a porté en ordonnées, à droite, une notation du rapport du nombre de sites d'implantation au nombre de corps jaunes. Une expérimentation très poussée sur des rats et des lapins a prouvé l'efficacité du procédé et des dispositifs compris dans la portée de ce premier aspect de la présente invention. Les exemples suivants, bien entendu non limitatifs, décrivent l'utilisation de divers médicaments du genre sus-spécifié sur des rats et des lapins. Exemple I.- A 1000 microlitres de "Dow Corning Silastic 382",qualité médicale d'élastomère du type polysiloxane durcis sable à la température ambiante ordinaire on incorpore de la phytohémagglutinine à diverses doses comprises entre 10 microgrammes et 5000 microgrammes par DIU. On ajoute 10 microlitres d'un catalyseur-durcisseur (octoate stanneux) et on extrude le mélange sous la forme de tiges cylindriques de 2 mm de diamètre. On découpe ensuite chaque tige en tronçons de 2 cm de longueur pour constituer des DIU. Ces dispositifs en forme de tige sont ensuite utilisés au cours d'essais de fécondité effectuée en utilisant comme animaux d'expériences des souris et des lapins. La fig. 1 illustre sous la forme graphique l'effet antifécondité des DIU contenant de la phytohémagglutinine préparés de la manière décrite ci-dessus. Le graphique de la fig. 1 résume les résultats obtenus au cours d'expériences portant 20 lapins. Sur 4 de ces animaux, on a utilisé des DIU contenant 10 Fg de médicament. tandis que pour 10 des lapins on a utilisé des DIU dosés à 1000 eg. Comme le montre la fig. 1, la présence de la phytohémagglutinine stimule la production de leucocytes comme le prouve l'examen des mucosités utérines. A la dose de 1000 pg,l'effet anti-fécondité est voisin de 100 %, sans que l'on ait pu constater d'effets secondaires défavorables quelconques sur les animaux. La fig. 2 résume les résultats d'essais qui ont été conduits pour comparer l'effet anti-fécondité de DIU de deux types: avec et sans substances médicamenteuses du type irritant-toxicple, Sur des lapins, la phytohémagglutinine produit un effet antifécondité d'à peu près 100 %, tandis que des DIU non-médicamenteux produisent un effet de moins de 60 %. La fig. 3 résume les résultats d'essais montrant l'efficacité anticonceptionnelle de DIU contenant de l'hydrocortisone. I1 convient de noter que, par elle-même, l'hydrocortisone diminue le nombre de leucocytes que l'on trouve dans les mucosités utérines, et que l'efficacité anticonceptionnelle augmente au fur et à mesure que la concentration du médicament augmente. Exemple II.- On prépare des DIU contenant chacun les médicaments spécifiés ci-après, en mettant en oeuvre le mode opératoire brièvement décrit dans l'exemple I : phytohémagglutinine, histamine, diméthylsulfoxyde, polypeptides, pronase, protéase, albumen de lapin, gamma-globuline, méthotrexate sodique, actinomycine D,lécithine, colchicine, hydroxyurée, terramycine et palmitate de méthyle. L'histamine est éprouvée sur des lapins à des doses de 12, 25, 100, 1000 et 5000 ,ug dthistamine par DIU. Le diméthylsulfoxyde est éprouvé sur des lapins à des doses de 1, 10 et 100 lug par DIU. Un mélange de polypeptides synthétiques du commerce, désigné sous la marque tt48/80tt (fabriqué par Burroughs Wellcome and Co.), est éprouvé sur des lapins à des doses de 5 > 10, 100 et 1000 pg par DIU. La pronase est éprouvée sur 16 lapins à des doses de 100 et 1000 pg par DIU. La protéase est éprouvée sur des lapins à des doses de 100 et 1000 g par DIU. L'albumen de sérum de lapin est éprouvé sur des lapins à des doses de 100, îooeet 1300 ug par DIU. La gamma-globuline est éprouvée sur des lapins à des doses de 100, 1000 et 1200 ug par DIU.Le méthotrexate sodique est éprouvé sur des lapins à des doses de 100 et 1000 g par DIU. L'actinomycine D est éprouvée sur des lapins à des doses de 100 et 1000 ug par DIU.La lécithine est eprouvée sur des lapins à des doses de 10,100 et 1000 ug parDIU. La colchicine est éprouvée sur des lapins à des doses de 100, 1000 et 1100 rg par DIU. L'hydroxyurée est éprouvée sur des lapins à des doses de 100 et 1000 ug par DIU. La terramycine est éprouvée sur des lapins à des doses de 100 et 1000 pg par DIU. Le palmitate de méthyle est éprouvé sur des lapins à des doses de 100 et 1000 Mg par DIU.Dans chaque cas, l'état physiologique de la cavité utérine ainsi que le fluide utérin se trouvent alté rés par la présence du médicament, et tous les médicaments provoquent un accroissement du nombre de leucocytes avec pour résultat une augmentation de l'action anticonceptionnelle. Par un choix appropriée de la dose de médicament, il est possible d'obtenir une efficacité anticonceptionnelle de 100%. Bien que l'efficacité anticonceptionnelle des médicaments du type irritant-toxique sus-spécifiés, telle qu'elle est démontrée sur des lapins 'et sur des rats, soit excellente} il est possible que dans quelques cas la nature irritante du médicament provoque des effets secondaires acceptables mais néanmoins indésirables tels qu'un saignement excessif. En raison de cette possibilité, il reste souhaitable d'apporter à l'arsenal médical un dispositif et un procédé anticonceptionnels qui ne produisent pas le degré d'irritation provoqué par l'utilisation des médicaments particuliers du type irritant-toxique sus-spécifiés. Ce be soin est satisfait par le deuxième aspect de l'invention. con sistant à utiliser un médicament antipaludéen. Ce deuxième aspect de l'invention est basé sur la découverte du fait que la conception chez les mammifères peut aussi être empêchée en assurant la présence continue, dans l'utérus, d'une dose anticonceptionnelle convenablement ajustée d'un médicament antipaludéen et antiamibien. Le médicament antipaludéen et antiamibien est essentiellement un toxique qui, à ce que l'onpense. exerce son effet anticonceptionnel en rendant l'ovule non-viable, ou en tuant l'ovule fécondé ou en tuant les spermatozoldes > et peut être en exerçant simultanément les trois actions. Les médicaments antipaludéens et antiamibiens produisent quelques leucocytes, mais le taux de production de leucocytes permettant d'atteindre un degré donné d'efficacité anticonceptionnelle est moindre que dans le cas des médicaments du type irritant-toxique sus-spécifiés. De plus, et plus spécialement en raison du fait que l'effet anticonceptionnel est produit essentiellement par la toxicité des médicaments antipaludéens et antiamibiens, on peut utiliser un suppresseur de l'effet irritant tel que de l'hydrocortisone pour amoindrir encore la production des leucocytes. Plus particulièrement. ce deuxième aspect de la présente invention englobe dans sa portée l'utilisation de proportions cliniquement efficaces d'un antipaludéen choisi parmi le groupe constitué par la pyriméthamine, le diphosphate de chloroquine, le chlorhydrate de quinacrine, et d'un antiamibien constitué par du chlorhydrate d'émétine. Ces composés sont souvent vendus dans le commerce respectivement sous les marques : "Daraprim", "Chloroquine" "Mepacrine" et "Emetine". Le médicament antipaludéen et antiamibien est de préférence noyé dans une matrice d'un matériau solide qui est inerte à l'égard des tissus et fluides du corps mais qui est capable de libérer lentement le médicament en le laissant parvenir jusque dans la cavité utérine à une allure continue uniforme au cours d'un laps de temps d'une durée substantielle. Un tel matériau est un véhicule ou support du type polysiloxane tel que décrit dans le brevet E.U.A. nO 3.279.996 sus-mentionné (Long et al.). Le médicament antipaludéen et antiamibien. comme c'est le cas pour les médicaments du type irritant-toxique sus-spécifiés > est de préférence incorporé en proportions convenables à un polysiloxane liquider après quoi on ajoute un durcisseur. Ensuite, on donne au mélanqe la forme désirée > ou bien on l'étend sous la forme d'un revêtement sur une substance support. L'effet anticonceptionnel résultant de la mise en oeuvre d'un dispositif et d'un procédé selon ce deuxième aspect de l'invention a été mis à l'épreuve sur des lapins. Ce deuxième aspect de l'invention est aussi illustré par les fig. 5 à 8 des dessins ci-annexés. La fig. 5, de ces dessins, illustre graphiquement l'effet anticonceptionnel du chlorhydrate de quinacrine. On a porté en abscisses la dose de chlorhydrate de quinacrine, en microgrammes, incorporée à un DIU ; on a porté en ordonnées, à gauche, le 3 nombre moyen de leucocytes dans 1 mm de fluides utérins ; on a porté en ordonnées, à droite. une notation du rapport du nombre de sites d'implantation du DIU au nombre de corps jaunes. La fig. 6 illustre graphiquement l'effet anticonceptionnel d'une association de chlorhydrate de quinacrine avec de l'hydrocortisone, ainsi que l'effet de suppression du développement des leucocytes exercé par l'hydrocortisone. On a porté en abscisses la dose de chlorhydrate de quinacrine par DIU qui est de 500 pg dans les deux cas, et la dose d'hydrocortisone par DIU qui est de 1000 pig dans les deux cas ; les ordonnées, à gauche et à droite, sont établies de la même manière que pour la fig. 5. La fig. 7 illustre graphiquement l'effet anticonceptionnel de la pyriméthamine. On a porté en abscisses la dose de pyrimé thiamine, exprimée en microgrammes, incorporée à chaque DIU ; les ordonnées, à gauche et à droite > sont établies de la même manière que pour la fig. 5. La fig. 8 > enfin, illustre graphiquement l'effet anticonceptionnel du diphosphate de chloroquine. On a porté en abscisses la dose de ce médicament, exprimée en microgrammes, qui a été incorporée à chaque DIU ; les ordonnées, à gauche et à droite, sont établies de la meme manière que pour la fig. 5. Avant de discuter en détail les fig. 5 à 8 et les exemples, bien entendu non limitatifs, décrits ci-après, il convient de décrire le mode opératoire d'essais à appliquer pour aboutir à l'obtention des résultats expérimentaux. Dans chaque cas, on utilise des lapins. Les lapins femelles possèdent deux cornes utérines. Sauf pour une série d'essais décrits en détail dans l'exemple VI, on place un DIU dans seulement une corne de l'utérus de chaque femelle. L'insertion d'un DIU dans une corne utérine s'effectue en ouvrant chirurgicalement la corne utérine, en y insérant un DIU. en suturant le DIU en place, puis en re fermant l'ouverture chirurgicale. Pour s'assurer du fait que la chirurgie n'affecte pas les résultats, l'autre corne utérine, ou corne utérine témoin, est elle aussi ouverte puis fermée de la même manière que la corne comportant le DIU.Après cette intervention chirurgicale, on laisse la femelle d'expériences se rétablir avant de lui faire subir l'accouplement. La dimension des DIU est telle que les DIU non-médicamenteux n'exercent qu'un effet anti-fécondité partiel. Par conséquent, l'effet antifécondité noté dans les figures et dans les exemples est produit à peu près entièrement par les médicaments particuliers spécifiés. Ches les femelles du lapin, l'ovulation n'intervient qu'après l'accouplement. Lors de l'accouplement, des corps jaunes se forment dans chaque ovaire. Les corps jaunes secrètent des hormones qui facilitent l'implantation des ovules fécondés. Le nombre des ovules présents dans les oviductes correspond au nombre des corps jaunes dans les ovaires. Ultérieurement, les ovules sont fécondés par le sperme, et les ovules fécondés se trouvent ensuite implantés dans l'endomètre. Les explications suivantes s'appliquent à la matière réunie dans les tableaux ci-après. Lorsque, dans la colonne "témoin" figurant sous "nombre d'implantations", il y a un zéro, on doit pouvoir admettre que le médicament antipaludéen et antiamibien a trouvé sa voie jusque dans la corne utérine témoin. probablement par le jeu de la circulation générale. Le poids des ovaires est en rapport direct avec le nombre de corps jaunes formés. La longueur de l'utérus affecte le nombre total de cellules inflammatoires. qui sont en prédominance des leucocytes polymor phonucléaires. Dans chaque cas, on détermine la concentration de leucocytes par un examen au microscope des fluides utérins. Exemple III.~ A 1000 microlites de "Dow Corning Silastic 382", élastomère du type polysiloxane de qualité médicale durcissable à la température ambiante ordinaire > on incorpore du chlorhydrate de quinacrine, ou dihydrochlorhydrate de 3-chloro 7-méthoxy-9-(1-méthyl-4~diéthylamino-butylamino)-acridine, com- posé ayant pour formule brute C23H30ClN30.2HC1.2H20, à deux valeurs de dosage distinctes > à savoir de 100 microgrammes et 1000 microgrammes par DIU. On ajoute 10 microlitres d'un catalyseur-durcisseur (octoate stanneux),et on extrude le mélange sous la forme de tiges cylindriques de 2 mm de diamètre. On coupe ensuite chaque tige en tronçons de 2 cm de longueur pour constituer des DIU.Une des tiges de 2 cm est insérée dans la corne utérine de chaque femelle qui doit recevoir un DIU, par mise en oeuvre du mode opératoire décrit ci-dessus. Le tableau I ci-après montre en détail, et la fig. 5 illustre sous une forme résumée, l'effet anticonceptionnel de DIU contenant du chlorhydrate de quinacrine. Les nombres de leucocytes dans le cas des DIU contenant 1000 ,ug de chlorhydrate de quinacrine sont bien compris dans les limites désirées, et l'efficacité anticonceptionnelle à cette dose est de 100 %. A la dose de 100 g, l'activité anticonceptionnelle du chlorhydrate de quinacrine est notable, mais il s'en faut de beaucoup qu'elle soit aussi bonne qu'à la dose supérieure. TABLEAU I DIU contenant du chlorhydrate de quinacrine Concentra- Nombre de Nombre Rapport du nombre Lapin tion du mé- corps jaunes d'implanta- d'implantations dicament tions au nombre de dans un corps jaunes DIU (en g) DIU témpin DIU témoin DIU témoin 1 100 3 3 1 3 0,33 1,00 2 100 7 5 3 5 0,43 1,00 3 100 5 8 4 8 0,80 1,00 4 100 5 6 3 6 0,60 1,00 5 1000 6 4 0 l 0,00 0,25 6 1000 3 3 0 2 0,00 0,67 7 1000 3 6 0 0 0,00 0,00 8 1000 5 6 0 3 0,00 0,50 Longueur Poids des ovaires Nombre de leucocytes Lapin de l'utérus (en g) dans les cornes utén0 (en cm) rines,~~~ mm3) DIU témoin DIU témoin DIU témoin 1 13 10 0,249 0a196 12t5 5 2 21 21 0t263 0,228 72,5 2*5 3 22,5 23,5 0,252 0,265 22,5 5 4 18 17,5 0,296 0,332 40 5 5 17 14 0,272 0,189 157,5 45 6 18 18,5 0,193 0,188 17,5 7,5 7 15 15 0,165 0,216 97,5 45 8 15,5 17 0X307 0,309 112,5 50 Exemple IV.~ On prépare des tiges en opérant de la manière décrite dans l'exemple III à l'exception du fait que l'on porte à 500 g la valeur de la dose minimum de chlorhydrate de quinacrine et que l'on ajoute, pour chaque DIU, une dose de 1000 g d'hydrocortisone. Le Tableau II ci-après montre en détail, et la fig 6 illustre sous une forme résumée, l'effet anticonceptionnel de DIU contenant chacun une association de chlorhydrate de quinacrine avec de l'hydrocortisone. Dans la deuxième en-tête portant sur une double colonne et intitulée "Concentration du médicament dans un DIU (en pg) Chlorhydrate de quinacrine-hydrocortisone". la sous-colonne de gauche donne la dose de chlorhydrate de quinacrine tandis que la sous-colonne de droite donne la dose d'hydrocortisone. I1 convient de noter que l'hydrocortisone diminue le nombre moyen de leucocytes. tel qu'on peut le déterminer par examen des fluides utérins au microscope. et dans le cas des doses de chlorhydrate de quinacrine de 1000 rg, depuis environ 100 par mm ) (fig. 5) jusqu'à environ 15 par mm (fig. 6). Ici encore, l'efficacité anticonceptionnelle de la dose de chlorhydrate de quinacrine de 1000 microgrammes est de 100 X. L'effet anticonceptionnel de la dosse de 500 g, toutefois est approximativement le même que celui de la dose de 100 g il lui tré dans le Tableau I et dans la fig. 5. Tableau II DIU contenant du chlorhydrate de quinacrine associé à de l ' hydrocortisone Concentration du Nombre de Nombre Rapport du médicament dans corps jau- d'implan- nombre d'im- Lapin un DIU (en g) nes tations plantations n Chlorhydrate de au nombre de quinacrine - corps jaunes h rocortisone DIU témoin DIU témoin DIU témoin DIU témoin 9 500-1000 6 4 3 4 0,50 1,CO 10 500-1000 6 6 4 6 0,67 1,00 11 500-1000 6 3 4 3 0,67 1,00 12 500-1000 8 5 3 5 0,38 1,00 13 500-1000 7 5 4 4 0,56 0,80 14 1000-1000 3 4 0 4 0 > 00 1,00 15 1000-1000 0 0 O 0 - 16 1000-1000 3 9 0 0 0,00 0,00 17 1000-1000 6 7 0 6 0,00 0,86 18 1000-1000 3 3 0 0 0,00 0,00 Longueur Poids des ovaires Nombre d leucocy Lapin de l'utérus (en g) tes dans les cor n (en cm) nes utérines (par m ) DIU témoin DIU témoin DIU témoin 9 17 16 0,187 0,179 5 2,5 10 21 22 0,214 0,247 50 22 Il 18 18 0,251 0,169 35 7,5 12 15,5 16 0,398 0,320 20 0 13 20 18,5 0s624 0,259 60 30 14 13 13 0,234 0,190 2 0 15 13,5 12,5 0,146 0,124 0 0 16 16 16 0,714 0,616 20 12 17 17 21 0,353 0,384 12 4 18 11 10 0,492 0,439 30 10 Exemple V.- Le présent exemple prouve l'effet anticonceptionnel de la pyriméthamine, ou 2,4-diamino-5-(p-chlorophényl) 6-éthylpyrimidine > composé ayant pour formule brute C12H13C1N4, incorporée à des DIU. Les résultats observés sont décrits en détail dans le Tableau III, et sont présentés sous une forme résumée fig. 7.A l'exception des concentrations notées et sauf l'utilisation de la pyriméthamine. on prépare les DIU comme dans l'exemple III. Cette fois encore, l'efficacité anticonceptionnelle augmente au fur et à mesure que les doses de médicament antipaludéen sont accrues. La concentration des leucocytes reste cette fois encore comprise entre des limites acceptables. Tableau III DIU contenant de la pyriméthamine Concentra- Nombre de Nombre Rapport du nombre tion du mé- corpsjaunes d'implants- d'implantations Lapin dicament ~~~~~~~~~~~~~ tions au nombre de n dans un corps jaunes DIU (en g) DIU témoin DIU témoin DIU témoin 19 500 2 3 1 3 0,50 1,00 20 500 6 4 4 4 0,67 1,00 21 500 5 6 4 5 0,80 0,83 22 1000 6 4 0 2 0,00 0X50 23 1000 4 4 3 4 0,75 1700 24 1000 5 4 0 0 0,00 0,00 25 2000 3 3 0 3 0,00 1,00 26 2000 4 5 0 0 0,00 0100 27 2000 5 4 2 3 0,40 0,75 28 2000 5 3 0 2 0,00 0,67 Longueur Poids des ovaires Nombre de leucocy de de l'utérus (en g) tes dans les cornes n0 (en cm) utérines (par mm3) DIU témoin DIU témoin DIU témoin 19 11 10 0,151 0,182 27 5 20 21 20 0,250 0,215 15 7 21 22 22*5 0s292 0,303 14 6 22 18,5 17 0*268 0,256 256 22 5 23 23 23 0,250 0,266 12 2 24 16 17,5 0,291 0,249 50 17 25 10 9,5 0 > 245 0,193 62 12 26 17 14 0,212 0,291 50 37,5 27 15 14 0,199 0,182 20 12 28 18 16 0,219 0 > 183 28 16 Exemple VI.- Le présent exemple montre, présenté d'une fa çon détaillée dans le Tableau IV ci-après > l'effet anticonceptionnel du diphosphate de chloroquine, ou diphosphate de 7-chlo ro-4-(4-diéthylamino-1-méthylbutylamino)-quinoléine, composé ayant pour formule brute C18H26ClN3.2H3PO4, incorporé à des DIU. Les résultats sont représentés d'une manière générale fig. 8. Ici encore, à l'exception des différences spécifiées de posologie et sauf l'utilisation du diphosphate de chloroquine, on prépare les DIU en opérant de la manière décrite dans l'exemple III. En général, l'efficacité anticonceptionnelle augmente au fur et à mesure que croit la concentration du diphosphate de chloroquine dans les DIU. Les concentrations de leucocytes restent comprises entre des limites acceptables. Il convient de considérer les résultats se trouvant dans le Tableau IV sans perdre de vue les points suivants : sur l'animal n" 37, le DIU n'étaitpas en place comme il avait été noté quand la femelle à été sacrifiée ; les femelles n05 45 et 52 n'étaient pas gravides. Il convient aussi de noter que > pour les animaux d'expériences nOS 59 à 68 > un DIU non-médicamenteux des mêmes dimensions et du même matériau (à l'absence du médicament près) que les DIU contenant du diphosphate de chloroquine est inséré dans l'autre corne utérine de chaque femelle. Dans la partie correspondante du Tableau IV, ce fait est signalé par la mention "simple".De l'examen des résultats de la colonne donnant le rapport du nombre d'implantations au nombre de corps jaunes il ressort clairement que l'efficacité anticonceptionnelle des DIU médicamenteux est très notablement meilleure que celle des DIU non-médicamenteux, aux doses spécifiées, TABLEAU IV DIU contenant du diphosphate de chloroquine Concentra- Nombre de Nombre Rapport du nombre tion du mé- corps jaunes d'implanta- d'implantations Lapin dicament ~~~~~~~~~~~~~~ tions au nombre de n dans un corps jaunes DIU (en g) DIU témoin DIU témoin DIU témoin 29 100 6 8 4 8 0,67 1,00 30 100 3 4 0 4 0,00 1,00 31 100 5 4 3 4 0,60 1,00 32 100 8 4 3 4 0,38 1,00 33 100 8 1 4 1 0,50 1,00 34 1000 6 5 0 4 0,00 0,80 35 1000 7 4 0 4 0,00 1,00 36 1000 4 5 0 4 0,00 0X80 37 1000 10 5 7 4 0l70 0,80 38 1000 3 3 0 2 0,00 0,67 Longueur Poids des ovaires Nombre de leucocytes Lapin de l'utérus (en g) dans les cornes utérins n0 (en cm) ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ (par mm3) DIU DIU témoin DIU témoin DIU témoin 29 23 23 0,448 0,459 20 o 30 12 14 0,266 0,266 10 0 31 18,5 18,5 0,477 0,431 32,5 5 32 16 17 0,642 0t516 50 5 33 15 17 0,385 0,258 77 22 34 14 19 0,361 0,328 30 17 35 18 14 0,634 0,501 45 2 36 12 14 0,479 0,503 77,5 7,5 37 23 18 0,877 0,633 18 5 38 14 16 0,288 0,321 80 20 TABLEAU IV (Suite) DIU contenant du diphosphate de chloroquine Concentra- Nombre de Nombre Rapport du nombre tion du mé- corps jaunes d'implanta- d'implantations Lapin dicament ~~~~~~~~~~~~~ tions au nombre de n dans un corps jaunes DIU (en g) DIU témoin DIU témoin D DIU témoin 39 200 6 6 3 6 0,50 1,00 40 200 8 5 3 4 0,38 0,80 41 200 8 8 4 8 0,50 1700 42 200 10 6 5 6 0,50 1,00 43 200 8 6 3 6 0,38 1,00 44 200 8 5 3 3 0,38 0,60 45 500 0 0 0 0 46 500 4 2 0 2 0,00 1,00 47 500 5 6 1 6 0?20 1,00 48 500 7 9 4 9 0,57 1,00 49 500 3 3 1 3 0,33 1700 50 500 10 5 0 3 0,00 0,60 51 500 4 9 0 6 0t00 0,67 Longueur Poids des ovaires Nombre de leucocytes Lapin de l'utérus (en g) dans les cor es utérines n (en cm) ~~~~~~~~~~~~~~~~ (par mm) DIU DIU témoin DIU témoin DIU témoin 39 17 15 0,417 0,383 22,5 4 40 18 18 0,455 0,415 15 3 41 20 21 0,522 0,452 32,5 2 42 22 20 0,732 0,643 25 0 43 2Q,5 21,5 0,440 0,391 22 0 44 14 13 0,463 0,356 35 5 45 11,5 10,5 0,128 0,120 3 0 46 14 14,5 0,282 0,299 122,5 37,5 47 12 14 0,422 0,358 124 2,5 48 22 22 0,512 0,578 15 8 49 18 18 0,231 0,243 30 0 50 11 12 0,632 0,538 212,5 22,5 51 15 16 0,356 0,463 92,5 22,5 TABLEAU IV (suite) DIU contenant du diphosphate de chloroquine Concentra- Nombre de Nombre Rapport du nombre tion du mé- corps jaunes d'implanta- d'implantations Lapin dicament tions au nombre de ne dans un corps jaunes DIU (en pg) DIU témoin DIU témoin DIU témoin 52 2000 0, 0 0 O - 53 2000 4 6 0 0 0,00 0,00 54 2000 5 9 0 9 0t00 1,00 55 2000 5 7 0 7 0,00 1,00 5-6 2000 4 5 0 4 0,00 0,80 57 2000 5 5 O 0 0,00 0,00 58 2000 8 3 0 0 0,00 0,00 Longueur Poids des ovaires Nombre de leucocytes Lapin de l'utérus (en g) dans les.cornes uté n (en cm) ~~~~~~~~~~~~~~~~ (par mm ) DIU DIU témoin DIU témoin DIU témoin 52 14 12 0,107 0,110 15 0 53 13 13 0,255 0,283 172,5 7,5 54 13 16 0,492 0,405 22,5 2 55 17 19 0,265 0,284 47,5 0 56 19 16 0,319 0,366 75 5 57 15 15 0,348 0,345 197,5 120 58 20 17 0,420 0,358 27,5 20 TABLEAU IV (fin) DIU contenant du diphosphate de chloroquine Concentration Rapport du nom Lapin du médicament Nombre de Nombre bre d'implanta n0 dans un DIU corps jaunes d'implanta- tions au nombre (en Eg) tions de corps jaunes DIU DIU DIU DIU DIU DIU DIU DIU simple simple simple simple 59 300 0 8 4 3 2 0,38 0,50 60 300 ' 9 6 4 3 0,44 0,50 61 300 " 7 5 3 3 0,43 0,60 62 300 " 8 7 3 4 0,38 0,57 63 300 n 8 8 4 4 0,50 0,50 64 500 n 5 7 0 1 0,00 0,13 65 500 " 4 5 0 0 0,00 0,00 66 500 n 5 6 1 3 0,20 0,50 67 500 n 5 5 0 2 0,00 0,40 68 500 n 4 5 0 0 0,00 0t00 Longueur Poids des ovaires Nombre de leucocytes Lapin de l'utérus (en g) dans les cornes uté n (en cm) en g) rines(en mm3) DIU DIU DIU DIU simple DIU simple DIU simple 59 20 15 0,279 0,253 40 37*5 60 19 17 0,378 0,347 42,5 42 61 22 21 0,354 0,286 55 14 62 20 19 0,328 0,327 16 22 63 19 18 0,258 0,280 42,5 30 64 16 18 0,194 0,253 20 24 65 15,5 14,5 0,274 0,299 64 40 66 17 22,5 0,360 0,512 81 12 67 14 14 0,165 0,159 35 30 68 16 15 0,235 0,295 55 45 Exemple VII.- Le présent exemple montre, présenté d'une ma nière détaillée dans le Tableau V ci-après. l'effet anticoncep tionnel de DIU contenant du chlorhydrate d'émétine ("Emetinel'), ledit effet étant mis en évidence à la suite d'une série d'essais effectués sur un groupe de lapins femelles. Le médicament ("Emetine") a été incorporé à du "Dow Corning Silastic 382 en opérant exactement de la même manière que pour les exemples précédents. Les concentrations du médicament et les résultats observés sont indiqués également dans le Tableau V. Les DIU antipaludéens et antiamibiens sont, comme le prouvent les exemples ci-dessus, anticonceptionnellement très efficaces. Les doses auxquelles l'efficacité anticonceptionnelle de 100 X est atteinte sont considérablement plus faibles que les doses administrées par voie orale pour combattre le paludisme. Il est connu que, aux doses efficaces pour combattre le paludisme, on n'observe au maximum que des effets secondaires insignifiants. On peut donc s'attendre à ne constater aucun effet secondaire lors de l'utilisation de médicaments antipaludéens dans des dispositifs intra-utérins (DIU). Le procédé et le dispositif réalisés conformément aux deux aspects de la présente invention sont intéressants à utiliser en vue de la prévention de la conception chez les mammifères. Il s'agit aussi d'un intéressant outil de recherches à utiliser sur des animaux d'expériences tels que des lapins i des souris et des singes. L'invention est susceptible d'applications aussi pour empêcher une reproduction prématurée d'animaux tels que des génisses et des chiens. L'utilisation la plus importante est, bien entendu, en vue de l'exécution de programmes de limitation des naissances dans l'espèce humaine. Tableau V (suite) DIU contenant de l'émétine Lapin Concentra- Nombre de Nombre d'im- Rapport du nombre Longueur Nombre de leucocyn tion du médi- corps jau- plantations d'implantations de l'uté- tes dans les cornes cament dans nes au nombre de rus utérines un DIU corps jaunes (en cm) (par mm ) (en g) DIU témoin DIU témoin DIU témoin DIU témoin DIU témoin 40 41 100 3 5 1 5 0,33 1,00 13,6 13,8 14 1 42 100 5 4 0 0 0,00 0,00 15,5 12,2 11 0 43 100 7 4 5 4 0,71 1,00 14,0 14,2 12 1 44 100 5 5 2 5 0,40 1,00 14,2 13,5 12 12 45 100 46 100 5 6 0 4 0,00 0,66 17,0 16,2 28 37 47 100 48 100 4 4 0 0 0,00 0,00 13,6 14,7 15 0 49 100 4 7 0 0 0,00 0,00 12,3 11,5 6 14 Tableau V (suite) DIU contenant de l'émétine Lapin Concentra- Nombre de Nombre d'im- Rapport du nombre Longueur Nombre de leucocyn tion du médi- corps jau- plantations d'implantations de l'uté- tes dans les cornes cament dans nes au nombre de rus utérines un DIU corps jaunes (en cm) (par mm ) (en g) DIU témoin DIU témoin DIU témoin DIU témoin DIU témoin 50 1000 5 4 1 4 0,20 1,00 18,3 18,3 90 8 51 1000 7 4 4 2 0,57 0,50 15,4 11,5 4 5 52 1000 7 4 2 3 0,28 0,75 18,4 17,6 73 2 53 1000 9 3 1 3 0,11 1,00 13,6 14,2 113 4 54 1000 6 5 3 2 0,50 0,40 21,0 20,0 87 18 55 1000 5 7 0 6 0,00 0,86 17,0 16,5 104 0 56 1000 6 6 0 6 0,00 1,00 16,0 16,8 53 5 57 1000 11 1 1 1 0,09 1,00 12,8 12,0 88 5 58 1000 6 5 2 5 0,33 1,00 15,2 15,0 64 3 59 1000 5 7 2 2 0,40 0,28 15,5 15,0 78 7 Tableau V (suite) DIU contenant de l'émétine Lapin Concentra- Nombre de Nombre d'im- Rapport du nombre Longueur Nombre de leucocyn tion du médi- corps jau- plantations d'implantations de l'uté- tes dans les cornes cament dans nes au nombre de rus utérines un DIU corps jaunes (en cm) (par mm ) (en g) DIU témoin DIU témoin DIU témoin DIU témoin DIU témoin 70 1000 13 5 2 3 0,40 0,31 13,3 17,3 15 12 71 1000 4 6 4 3 0,25 0,50 14,0 14,5 13 6 72 1000 9 4 2 4 0,00 1,00 11,5 15,5 70 29 73 1000 4 8 1 4 0,25 0,50 12,7 13,2 41 22 74 1000 7 5 3 5 0,43 1,00 15,5 16,0 17 4 75 1000 76 1000 8 6 2 5 0,25 0,83 13,5 17,2 13 10 77 1000 78 1000 12 8 0 3 0,00 0,37 15,0 14,2 74 36 79 1000 6 6 3 4 0,50 0,67 14,1 14,2 63 4 Tableau V (suite) DIU contenant de l'émétine Lapin Concentra- Nombre de Nombre d'im- Rapport du nombre Longueur Nombre de leucocyn tion du médi- corps jau- plantations d'implantations de l'uté- tes dans les cornes cament dans nes au nombre de rus utérines un DIU corps jaunes (en cm) (par mm ) (en g) DIU témoin DIU témoin DIU témoin DIU témoin DIU témoin 80 1000 6 4 0 4 0,00 1,00 10,5 12,7 11 4 81 1000 82 1000 83 1000 6 6 1 4 0,17 0,66 12,5 16,0 20 3 84 1000 4 6 0 5 0,00 0,83 12,0 15,0 2 3 85 1000 3 7 1 6 0,33 0,86 16,2 17,7 7 7 86 1000 87 1000 5 1 5 1 1,00 1,00 12,0 12,0 10 4 88 1000 5 3 3 3 0,60 1,00 15,2 14,6 17 2 89 1000 Tableau V (suite) DIU contenant de l'émétine Lapin Concentra- Nombre de Nombre d'im- Rapport du nombre Longueur Nombre de leucocyn tion du médi- corps jau- plantations d'implantations de l'uté- tes dans les cornes cament dans nes au nombre de rus utérines un DIU corps jaunes (en cm) (par mm ) (en g) DIU témoin DIU témoin DIU témoin DIU témoin DIU témoin 20 2000 21 2000 14 4 4 3 0,28 0,75 17,0 15,5 8 3 22 2000 4 5 3 2 0,75 1,00 14,5 16,7 27 1 23 2000 9 5 3 2 0,33 0,40 15,3 14,0 3 2 24 2000 11 1 4 1 0,36 1,00 18,0 16,0 28 6 25 2000 9 5 2 4 0,22 0,80 19,6 18,0 37 4 26 2000 10 3 5 2 0,50 0,67 20,4 15,0 8 0 27 2000 8 5 3 3 0,37 0,60 20,6 20,0 28 4 28 2000 8 5 1 5 0,12 1,00 17,0 13,5 44 0 29 2000 8 8 3 6 0,37 0,75 15,0 17,2 64 5 REVENDICATIONS 1. Dispositif intra-utérin thérapeutique caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement une matrice solide dans la masse de laquelle se trouve dispersé un médicament du type irritanttoxique ou un médicament antipaludéen ou antiamibien dispersible dans la muqueuse utérine d'un mammifère, ledit médicament du type irritant-toxique ou antipaludéen ou antiamibien étant diffusible au travers de la susdite matrice et jusqu'à la surface de cette matrice à une allure anticonceptionnellement efficace au cours d'un laps de temps d'une durée prolongée. 2. Dispositif selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comprend aussi un agent diminuant l'inflammation dispersé dans toute la masse de ladite matrice, cet agent diminuant l'inflammation étant dispersible dans la muqueuse utérine d'un mammifère et étant diffusible au travers de ladite matrice et jusqu'à la surface de cette matrice à une allure cliniquement efficace au cours d'un laps de temps d'une durée prolongée. 3. Dispositif selon la revendication 1 caractérisé en ce que le médicament du type irritant-toxique est choisi parmi le groupe constitué par la phytohémagglutininer l'histamine, le di méthylsulfatydes des polypeptides tels que celui vendu dans le commerce sous la marque "Compound 48/80", la pronase, la protéase, l'albumen de lapin, la gamma-globuline, le méthotrexate sodique, l'actinomycine D, la lécitine, la colchicine, l'hydre durée. la terramycine et le palmitate de méthyle. 4. Dispositif selon la revendication 1 caractérisé en ce que le médicament antipaludéen et antiamibien est choisi parmi au moins une substance du groupe constitué par le diphosphate de chloroquine, la pyriméthamine, le chlorhydrate de quinacrine et le chlorhydrate d'émétine. 5. Dispositif selon la revendication 3 ou 4 caractérisé en ce qu'il comprend aussi un agent diminuant l'inflammation dispersé dans toute la masse de ladite matrice, cet agent diminuant l'inflammation étant dispersible dans la muqueuse utérine d'un mammifère et étant diffusible au travers de ladite matrice et jusqu'à la surface de cette matrice à une allure cliniquement efficace au cours d'un laps de temps d'une durée prolongée. 6. Dispositif selon la revendication 5 caractérisé en ce que ledit agent diminuant l'inflammatIon est de I*hydrocortisone. 7. Dispositif selon la revendication 6 caractérisé en ce que la matrice est en caoutchouc de silicone. 8. Procédé pour empêcher la conception chez des mammifères caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à introduire. dans la paroi intérieure de l'utérus du mammifère femelle, une dose, suffisante pour empêcher laconceptiont d'un médicament du type irritant-toxique ou d'un médicament antipaludéen ou antiamibien. 9. Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que l'on utilise un médicament du type irritant-toxique choisi parmi le groupe spécifié dans la revendication 3, et on utilise comme médicament antipaludéen ou antiamibien au moins un de ceux appartenant au groupe spécifié dans la revendication 4. 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le médicament du type irritant-toxique ou le médicament antipaludéen ou antiamibien est libéré jusqu'à la paroi intérieure de l'utérus par migration au travers d'une matrice d'un support solide. 11. Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que l'on introduit en outre dans la paroi intérieure de l'utérus, un agent diminuant l'inflammation mis en oeuvre en une proportion cliniquement efficace. 12. Procédé selon la revendication il caractérisé en ce que l'on utilise, comme agent diminuant l'inflammation, de l'hydrocortisone. 13. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que le médicament en question est libéré jusqu'à la paroi intérieure de l'utérus à une allure sensiblement uniforme par migration au travers d'une matrice constituée en un matériau-support solide. 14. Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que l'on introduit aussi, dans la paroi intérieure de l'utérus, de l'hydrocortisone au travers de ladite matrice à une allure sensiblement uniforme et en proportions cliniquement efficaces pour diminuer et calmer l'inflammation de la paroi intérieure de l'utérus.