Brevet FR2180767A1 — publié le 19731130

L'invention concerne l'application de 1,3-oxazolidines substituées comme substances antimicrobiennes. On a trouvé que des composés re'-pondant à la formule générale : dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène, un radical CH3, C2H5, C3H7, (CH3)2CH, (C2H5)2CH, ou phényle, R2 un atome d'hydrogène, un radical CH3, C4Hg, (CH3)2CHCH2, (C2H5)2CHCH2, phényle ou benzyle, R3 et R4 un atome d'hydrogène, un radical CH3, C2H5 ou hydroxyméthyle et R5 un atome d'hydrogène, un radi cal CH3, C2H5, C3H7, C3H7, (CH3)2CH ou phényle, les substituants R1 à CH3, CH5, C3H7, (CH ) CH R5 ne pouvant toutefois en aucun cas représenter simultanément des atomes d'hydrogène, peuvent servir excellemment de substances antimicrobiennes. Pour préparer les 1,3-oxazolidines substituées utilisées selon l'invention, on peut faire réagir 1 mole d'un aldéhyde correspondant sur 1 mole d'un aminoalcool, comme l'indique Murray Senkus dans "Journal of the American Chemical Society" 67 (1945), pages 1 515 à 1 519. Comme oxazolidines substituées pouvant servir selon 1' invention, on citera donc les 1,3-oxazolidines à substituants 2isopropyle, 2-isopropyl-3-isobutyle, 2-phényl-4 ,4-diméthyle, 2 propyl-4,4-dinfthyl-5-propyle, 2-propyl-4-méthyl-4-hydroxyméthy- le, 2-phényl-4,4-diméthyl-5-propyle, 2-phényl-4-mèthyl-5-phényle, 2-phényl-3-benzyl-4-méthyl-5-phényle, 2-isopentyl-4,4-diméthyle, o-isobutyle, 3-butyl-4,4-diméthyl-5-propyle, 3-benzyl-4,4-dimé chyle, 3-benzyl-4,4-diméthyl-5-propyle et 4,4-åimethyle. Pour les utiliser dans des agents antimicrobiens, on peut incorporer les substances à ces compositions liquides, pâteuses au solides, par exemple à des solutions, suspensions ou mulsions aqueuses, à des solutions dans des solvants organiques ou à des huiles, onguents, crèmes, bâtons, poudres, savons qui peuvent être utilisés comme détergents, agents généraux ou spé ciaux de soins cutanés et autres compositions cosmétiques. Mais également dans des agents antimicrobiens de nettoyage, de désinfection et de conservation pour textiles, sols, appareils et instruments hospitaliers, installations commerciales comme les laiteries, brasseries et blanchisseries, ainsi que pour la conservation de produits techniques, on peut utiliser avantageusement les oxazolidines substituées.La teneur des agents antimicrobiens en substances utilisables selon l'invention est de 0,1 à 10 'S et de préférence de 0,5 à 5 c/Ó en poids. Dans les compositions où il est approprié d'ajouter des complexants, on peut aussi associer les oxazolidines substituées utilisables selon l'invention à des complexants qui présentent au test de Hampshire un pouvoir de fixation du carbonate de calcium supérieur à 230 mg par gramme de complexant. I1 est ainsi possible également d'augmenter encore l'activité. Par le brevet allemand nO 1 148 706, il est déjà connu d'utiliser comme désinfectant et conservateur pour émulsions d' huile à forer le produit donné par la réaction de quantités équimolaires de formaldéhyde et d'hydroxyéthylamine.- Le produit de réaction en question, que l'on obtient en faisant réagir le formaldéhyde et l'hydroxyéthylamine à 60"C, est un dérivé de s-triazine, plus précisément la 1,3,5-tris-(ss-hydroxyéthyl)-hexahydro- s-triazine et non une oxazolidine substituée. A côté de ses bonnes propriétés désinfectantes et conservatrices, ce produit présente de si grands défauts qu'il ne convient à l'utilisation pratique que dans des cas spéciaux.Ses solutions aqueuses sont thermiquement instables et présentent au chauffage de fortes modifications de couleur. Cette instabilité est encore notablement accrue dans des solutions à des pH de 7 à 10 de sorte que, dejà à la température ambiante, il se produit de fortes altérations de couleur qui excluent l'utilisation dans la plupart des détergents. Par contre, les oxazolidines substituées utilisables selon l'invention sont entièrelernt stables aussi bien au chauffage prolongé qu'à des pH de 7 c C et donnent la ,ossibilitC d'une utilisation universelle. Les exemples suivants visent à expliquer plus prcis- ment I'objet de 1' invention, mais sans le limiter. Exemples Dans les études sur l'efficacité antimicrobienne, on utilise les produits cités ci-après. La préparation s'effectue selon les indications du "Journal of the American Chemical Society" 67 (1945), pages 1 515 à 1 517, par chauffage au reflux de mélanges comprenant 1 mole d'aldénydes correspondants et 1 mole de l'aminoalcool correspondant, en solution dans le benzène. Une fois que l'élimination d'eau est terminée, on chasse le benzène par distillation et on peut utiliser directement le résidu pour les essais. A) 4,4-diméthyl-1,3-oxazolidine B) 2-isopropyl-1,3-oxazolidine C) 2-phényl-4,4-diméthyl-1,3-oxazolidine D) 2-propyl-4-méthyl-4-hydroxyméthyl-1,3-oxazolidine E) 2-phényl-4,4-diméthyl-5-propyl-1,3-oxazolidine F) 3-isobutyl-1,3-oxazolidine G) 3-benzyl-4,4-diméthyl-1,3-oxazolidine. Cn détermine les concentrations inhibitrices de chaque substance par le test des boîtes. Ce test constitue une variante du test de dilution servant à déterminer l'action microbiostatique et décrit dans les directives pour l'essai de désinfectants chimiques de la Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikroblolo- gie, parmi les méthodes d'essai préalable de ces agents et on peut l'utiliser avantageusement dans différents essais, au lieu des milieux nutritifs liquides qui sont indiqués. L'avantage des milieux nutritifs solides est évident, en particulier dans l'essai d'activité de substances vis-à-vis des champignons. Pour obtenir les concentrations d'essai désirées, on mélange des quantités mesurées des solutions de substance à concentration appropriée à des quantités mesurées d'agar-agar liquéfié au bouillon ou au moût de bière dans des boîtes de Petri stériles. On utilise toujours l'agar-aoar au bouillon ou au moût selon la norme I de Nerck. Les quantités de solutions de substance introduites à la pipette sont de 0,1 à 1 ml au maximum, le volume total dans les boîtes de Petri après le mélange avec le milieu nutritif est de 10 ml. après solidification du milieu nutritif, on ensemence la surface avec la suspension de germes à essayer dans du bouillon ou du n-eût qui contient, par millilitre, environ 1G qermes. On effectue l'incubation à 37 C et à 3000 à l'étuve et elle dure 8 jours. Ensuite, on détermine quelle concentration de substance, incorpore au milieu, peut encore tout juste inhiber complètelent la coi r-ce des germes un appelle concentration inhibitrice la valeur ainsi dterminée. Les re cherches sont effectuées avec les gradations suivantes de concentration, en parties par million : 5 000, 4 000, 3 000, 2 000, 1 500, 1 000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100, 50 et 10 parties par million. Dans cet essai en boîtes, on détermine pour les différentes substances actives les concentrations inhibitrices indiquées au tableau ci-après. Comme germes d'essai, on utilise 1) Staphylococcus aureus 2) Escherichia coli 3) Pseudomonas aeruginosa 4) Candida albicans 5) Epidermophyton Kaufmann-Wolf. Aux fins de comparaison, on introduit dans le test comme substance H un échantillon de la 1,3,5-tris-(p-hydroxyéthyl) hexahydro-s-triazine obtenue selon le brevet allemand n01 148 706 par réaction entre des quantités équimolaires de formaldéhyde et d'hydroxyéthylamine. Tableau Concentration inhibitrice au test en boîtes, parties par million Germe à essayer Substance 2 5 1 2 3 4 5 A 300 500 500 800 200 B 400 500 600 800 200 C 400 700 700 1 000 300 D 300 600 700 800 200 E 500 800 800 1 000 400 F 400 600 600 800 200 G 400 800 800 1 000 400 H 300 500 600 700 200 Les concentrations inhibitrices trouvées montrent que les substances utilisables selon l'invention ne sont aucunement in férieures, par leur activité antimicrobienne, au produit donné par la réaction du formaldéhyde et de lthydroxyéthylamine et connu comme un très bon agent antimicrobien. Pour démontrer que les substances selon l'invention sont supérieures quant à leur stabilité, on effectue les essais de stabilité suivants, toujours en comparaison de la 1,3,5-tris hydroxyéthyl)-hexahydro-s-triazine. Avec les solutions A, B, à la température ambiante, on prépare des solutions aqueuses à 45 5,0 qui sont limpides et incolores. Aux fins de comparaison, on utilise une solution aqueuse incolore à 45 ' d'une 1,3,5-tris-(ffi-hydroxyéthyl)-hexahydro-s- triazine (H) fraichement préparée. On chauffe pendant 100 heures à 600C les trois solutions aqueuses dans des flacons de verre bouchés. Les solutions des deux substances A et B restent limpides et incolores, tandis que la solution de H se colore déjà en jaune au bout de 46 heures et, qu'à la fin de l'essai, elle a pris une couleur brun-jaune. Dans l'essai suivant, à la température ambiante, on dissout 5 g de la substance A dans 50 ml de solution tampon (Titri- sol" de la firme Merck, pH = 7). La solution limpide obtenue présente à 200C un pH de 7,3. Au bout de 96 heures de chauffage à 600C dans un flacon de verre bouché, on ne peut constater aucune variation de couleur. De façon analogue, on dissout 5 g de substance H dans 50 ml de solution tampon à pH 7 et on chauffe à 60"C. La solution est déjà colorée en brun-jaune au bout de 20 heures. D'autre part, on conserve 6 jours à la température ambian te dans un flacon bouché une solution de 5 g de la substance H dans 50 ml de solution tampon à pH 7. Au bout de ce temps, la solution est colorée en brun-jaune, tandis qu'une solution de 5 g de substance A traitée de façon analogue présente une apparence entièrement inchangée. Les résultats d'essais ci-dessus montrent que les substances utilises selon l'invention se distinguent, relativement au produit connu donné par la réaction du formaldéhyde et de l'hy droxyèthylamine, par une stabilité incomparablement supérieure et une toxicité notaLlerent moindre, l'activité antimicrobienne é- tant également très bonne. On indique ci-après la composition de quelques agents antimicrobiens. Parties en poids Pâte désinfectante pour lavaqe des mains laurylsulfate de sodium 50,0 monoéthanolamide d'acide gras de coco 3,0 pierre ponce finement broyée 40,0 nitrilotriacétate de sodium 2,0 substance A 4,0 Bâton désodorisant alcool stéarylique 10,0 2-octyldodécanol 10,0 monoéthanolamide d'acide gras de coco 10,0 monoéthanolamide d'acide stéarique 15,0 cire de Carnauba 2,0 paraffine 720C 10,0 essence parfumée 2,0 1,2-propylèneglycol 38,0 substance B 3,0 Pulvérisation désodorisante 2-octyldodécanol 12,0 substance F 2,0 parfum 1,0 éthanol 85,0 propulseur 100,0 Détergent antiseptique pour blanchisseries sel de sodium de sulfate d'alcool gras de coco 22,0 tripolyphosphate de sodium 32,0 carbonate de sodium 9,0 sulfate de sodium 13,0 verre soluble 5,0 sodiumcarboxyméthylcellulose 1,0 substance A 7,0 eau 11,0 Shampooing antiseptique sel de sodium de sulfate d'éther laurylique (27 à 28 ó de substance surfactive) 0,0 diéthanolamide d'acide gras de coco 6,0 substance D 4,0 eau 50,0 Bain moussant sel de sodium de sulfate d'éther laurylique (27 à 28 ; de substance surfactive) 70,0 diéthanolamide d'acide gras de coco 5,0 substance G 2,0 eau 23,0 Savon antimicrobien Dans la préparation d'un savon de toilette tiré d'un mélange comprenant 60 vh d'acide gras de coco et 40 X d'acide gras de suif, on incorpore dans la presse à vis, en même temps que le colorant et le parfum, la substance A en quantité telle que le savon fini en contienne 3 fi en poids.L'action de la substance antimicrobienne est encore accrue si, en outre, on incorpore un complexant tel que l'acide nitrilotriacétique, l'acide éthylènediaminetétraacétique ou l'acide 1-hydroxyéthane-1,1-diphosphonique, en quantité suffisante pour que sa proportion dans le savon représente 8 ch en poids. Déterqent antimicrobien pour linqe fin dodécylbenzènesulfonate 30,0 toluènesulfonate 2,0 sel de sodium de sulfate d'alcool gras de coco 8,0 sulfate de sodium 30,0 sodiumcarboxyméthylcellulose 1,0 substance C 4,0 eau 25,0 Outre l'utilisation dans les détergents en vue d'une activité antimicrobienne du produit, les substances selon l'invention peuvent servir à conserver des cosmétiques, empois d'amidon, colles, colorants dispersés, huiles de coupe et de forage, etc..., comme par exemple dans les produits ci-après. Pour cette application, il suffit en général d'en ajouter 0,1 à 2 /0 sur le poids du produit à conserver. Crème de jour et lotion oléate de décyle 10,0 huile végétale 10,0 glycérine 28 Baume 5,0 mélange à l'état de dispersion colloïdale comprenant 90 parties d'alcool en C16 à C18 et 10 parties de laurylsulfate de sodium 15, O substance A 1,0 eau 59,0 Shampooinq en émulsion laurylsulfate de sodium (90 S de substance surfactive) 10,0 diéthanolamide d'acide gras de coco 3,0 stéarate d'éthylèneglycol 2,0 chlorure de sodium 1,0 substance D 0,5 eau 83,5 Shampooinq au iaune d'oeuf mélange de sulfates d'alcool gras en C12 à C18 (40 % de substance surfactive) 45,0 jaune d'oeuf liquide technique 2,0 chlorure de sodium 0,3 substance B 1,5 eau 51,2 Les oxazolidines substituées selon l'invention peuvent en outre servir de substance antimicrobienne dans les bains de nettoyage chimique à base de solvants organiques à faible teneur en eau. On ajoute les substances A à G aux bains de nettoyage à une concentration de 1 à 10 g/l. On ajoute habituellement aux bains de nettoyage les adjuvants de nettoyage à base de composés surfactifs anioniques et non ionogènes sous forme de concentrés qui, outre le composé surfactif, contiennent des solvants tels que des hydrocarbures chlorés ou de l'huile minérale et éventuellement des tiers solvants comme l'îsopropanol et l'eau. On peut incorporer les oxazolidines substituées à ces concentrés et les doser conjointement avec l'adjuvant de nettoyage. Dans le nettoyage chimique, on ajoute aux bains assez d'eau pour que, pendant le processus de nettoyage, l'humidité relative dans la poche de vapeur située au-dessus du bain soit d'au moins 70 . REVENDICATIONS 1.- Substances antimicrobiennes constituées par des oxazolidines substituées répondant à la formule générale dans laquelle Ri désigne un atome d'hydrogène, un radical CH3, CH5, C 3H7, (CH3)2CH, (C2H5)2CH, ou phényle, R2 un atome d'hydrogène, un radical CH3, C4Hg, (CH3)2CHCH2, (C2H5)2CHCH2 phényle ou benzyle, R3 et R4 un atome d'hydrogène, un radical CH3, C2H5 ou hydroxyméthyle et R5 un atome d'hydrogène, un radical CH3, C2H5, C3H7, (CH3)2CH ou phényle, les substituants R1 à R5 ne pouvant toutefois en aucun cas être tous à la fois des atomes d'hydrogène. 2.- Substances selon la revendication 1, utilisées pour la préparation d'agents antimicrobiens, à raison de 0,1 à 10 c; et de préférence 0,5 à 5 du poids total de l'agent antimicrobien. 3.- Substances selon la revendication 1, utilisées pour la conservation à raison de 0,1 à 2 ck du poids total du produit à conserver.