Brevet FR2190410A1 — publié le 19740201

La présente invention se rapporte ! des nouveaux composés utilisables comme médicaments et constitués par les sels forr..es entre une bis-(carboxychromone) et une aminoalcoyl-7 théophylline. I1 est connu d'utiliser des bis (carboxychromones) dans le traitement de l'asthme allergique; de tels composés ont été décrits dans le brevet britannique N 1144905 et l'un d'eux a fait l'objet de nombreuses publications scientifiques (PEPYS & FRANKLAND, Disodium Cromoglycate in allergic Airways Disease, BUTTERWORTHS, 1970; COX & Coll., Advances in Drug Research, 1970, 5, 115). - La forme d'administration courante de ce type de médicament est le sel de sodium. Or, il a été trouvé par la Demanderesse que certains sels dérivés des aminoalcoyl-7 théophyllines présentaient des avantages par rapport au sel de sodium comme, par exemple, une action spasmolytique accrue sur les muscles bronchiques et un effet prophylactique plus durable, L'invention vise donc, à titre de médicaments et produits industriels nouveaux, les sels définis par la formule suivante dans laquelle A représente un groupe divalent -CH2-CH2, -CH2-CH2 CH2-, -CH2-CH (OH) -CH2- ou -CH2-O-CH2-, B représente un groupe divalent -CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2 ou -CH2-CH(CH3)- et R représente un reste alcoyle léger. Parmi les sels ainsi dfini, il peut etre cité ceux formés entre les bis(carboxychromones) ct les aminoalcoyl-7 théophYllines suivantes Bis(carboxychromones) Bis (carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,2 éthane Bis (carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 propane Bis(carboxy-2 chromone-5 vloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 oxa-2 propane Aminoalcovl-7 theop t llines (Diméthylamino-2 éthvl)-7 théophylline (Diéthylamino-2 éthyl)-7 théophylline (Dipropylamino-2 éthyl)-7 théophylline (Dibutylamino-2 éthyl)-7 théophylline (Diméthylamino-3 propyl)-7 théophylline (Diéthylamino-3 propyl)-7 théophylline (Dipropylamino-3 propyl)-7 théophylline (Dibutylamino-3 propyl)-7 théophylline (Diméthylamino-2 propyl)-7 théophylline (Di--éthylamino-2 propyl)-7 théophylline (Dipropylamino-2 propyl)-7 théophylline (Dibutylamino-2 propyl)-7 théophylline Les composés visés par l'invention sont préparés par l'action d'une bis(carbonylchromone) sur une aminoalcoyl-7 théophylline telles qu'elles résultent des définitions précédentes. L'opération est. effectuée, de préférence, dans un liquide solvant des réactifs mis en présence comme, par exemple, l'eau, les alcools, les hydrocarbures aromatiques, les éthers-oxydes, les dialcoylamides et les hétérocycles oxygénés. Une telle préparation est décrite ci-après comme exemple et sans qu'il en résulte de limitation. Bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane, sel de (dffét.hlamino-2 éthyl)-7 théophylline Dans 500 millilitres de méthanol anhydre, on dissout 23,4 grammes (0.05 mole) de bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane; d'autre part, on dissout 28 grammes (0,1 mole) de (diéthylarnino-2 éthyl)-7 théophylline dans 500 millilitres de méthanol. On réunit les deux solutions et évapore le méthanol, dans un évaporateur rotatif, sous pression réduite. L'invention vise aussi toutes les formes pharmaceutiques connues contenant au moins un des composés précédemment définis. De telles formes sont, par exemple, des poudres, granulés, comprimés, dragées, cachets, capsules, gélules, suppositoires, solutés buvables, solutés injectables et solutés inhalables. rour la réalisation de ces formes pharmaceutiques, il peut titre ajoute aux composés suivant l'invention tout adjuvant habituellement utilisé dans l'industrie pharmaceutique tel que talc, kaolin, amidon, lactose, saccharose, glucose, graisses animales ou végétales, liants et colorants. Une forme particulièrement intéressante consiste dans une poudre très fine pouvant entre administrEe par inhalation ; une telle poudre est constituée d'un ou plusieurs composés de l'invention seuls ou accompagnés d'une charge soluble telle que le lactose ou le glucose. La finesse de la poudre doit etre préférablement telle que les grains soient d'une taille inférieure à 20 microns et que la majeure partie pressente une taille comprise entre 1 et 5 microns. Les doses journalières sont comprises entre 0,01 et 1 gramme et, de préférence, entre 0,04 et 0,4 gramme. Les doses unitaires d'administration sont comprises entre 10 et 100 milligrammes et, de préférence, entre 20 et 60 milligrammes. REVENDICATIONS 1- Produits industriels nouveaux constitués par les sels définis par la formule suivante dans laquelle A représente un groupe divalent -CH2 -CH2- ou -CH2-CH2-CH2- ou -CH2-CH(OH)-CH2- ou -CH2-0-CH2-, 3 représente un groupe divalent -CH2-CH2-- ou -CH2-CH2-CH2- ou -CH2-CH(CH3)- et R représente un reste alcoyle léger. 2- Produit industriel conforme à la revendication 1 constitué par le sel formé entre une des bis(carboxychromones) suivantes Bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,2 éthane Ss(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 propane Bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Bis-carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 oxa-2 propane et une des aminoalcoyl-7 théophyllines suivantes (Diméthylamino-2 éthyl)-7 théophylline (Diéthylamino-2 éthyl)-7 théophylline (Dipropylamino-2 éthyl)-7 théophylline (Dibutylamino-2 éthyl)-7 théophylline (Diméthylamino-3 propyl)-7 théophylline (Diéthylamino-3 propyl)-7 théophylline (Dipropylamino-3 propyl)-7 théophylline (Dibutylamino-3 propyl) -7 théophylline (Diméthylamino-2 propyl)-7 théophylline (Diéthylamino-2 propyl)-7 théophylline (Dipropylamino-2 propyl)-7 théophylline DDibutylamino-2 propyl)-7 théophylline 3- Produit industriel conforme à la revendication 2 constitué par la bistcarboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane, sel de (diéthylamino-2 éthyl)-7 théophylline. 4- Procédé de fabrication de sels conformes à l'une des revendications 1 à 3 consistant à faire agir une bis (carboxychromone) sur une (dialcoylaminoalcoyl)-7 théophylline. 5- Procédé conforme à la revendication 4 utilisant un liquide solvant des réactifs mis en présence. 6- Médicament comprenant au moins un des composés définis dans les revendications 1 à 3 et, facultativement, un adjuvant choisi parmi ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique. 7- Médicament conforme à la revendication 6 présenté sous une forme pharmaceutique connue. 8- Médicament conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que la forme est choisie parmi les poudres, les granulés, les comprimés, les dragées, les cachets, les capsules, les gélules, les suppositoires, les solutés buvables, les solutés injectables et les solutés inhalables. 9- Médicament conforme à la revendication 8 constitué par une poudre fine utilisable en inhalation et dont les particules présentent une taille inférieure à 20 microns. 10- Médicament conforme à l'une des revendications 7 à 9 présenté en dose unitaire de poids compris entre 10 et 100 milligrammes.