Brevet FR2197577A1 — publié le 19740329

La présente invention a pour objet de nouveaux acides diiodo3,5 (iodo-3 carboxyalcoxy-4 phénoxy)-4 phényl alcoyl carboxyliques, leurs esters et leurs sels minéraux ou organiques, qui sont utiles comme médicaments. Ces composés ont la formule générale suivante dans laquelle n = 1 ou 2 R = -CH2-, -CH2-CH2-, R1 et R2 identiques ou différents = H, CH3, C2H5, C3H7 et ils incluent les sels correspondants de lithium, sodium, potassium, morpholine, éthanolamine, diéthanolamine, triéthanolamine. Un autre objet de l'invention est un procédé de préparation de ces composés. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on condense à chaud un ester d'un acide diiodo-3,5 (iodo-3 hydroxy-4 phénoxy)-4 phényl alcoyl carboxylique (B) avec un ester d'un acide halogéno alcoyl carboxylique, en presence d'un solvant convenable et d'un agent de fixation de l'acide halogéné libéré par la réaction selon le schéma suivant avec R' et R" identiques ou différents = CH3, O2H5 ou CH7 et X = Cl ou Br. On obtient ainsi des esters C, qui sont les composés de la formule A dans laquelle R1 = R' et R2 = R". Ces produits cristal lisent très difficilement et restent souvent sous forme amorphe. Pour obtenir un acide correspondant de la formule A dans laquelle R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, on hydrolyse à chaud l'ester au moyen d'un agent basique dans un solvant appro prié. Après acidification à froid, on isole l'acide par filtra tion. 'les acides sont purifiés par récristallisation dans un sol vanttgénéralement, l'acide acétique) et les produits purs sont titrés par acidimétrie. On peut facilement préparer toute une gamme de sels de ces acides A, par simple neutralisation d'une suspension ou d'une solution de l'acide dans un solvant,au moyen d'une base minérale ou organique. L'intérêt de ces nouveaux acides réside justement dans le fait qu'ils forment facilement des sels bien solubles dans l'eau, contrairement aux sels des acides correspondant à B quisontpeu solubles. 'les esters B et ceux des acides halogéno alcoyl carboxyliques sont de préférence des esters méthyliques, éthyliques ou propyli ques. Bes esters B peuvent facilement se préparer à partir des aci des carboxyliques correspondants en utilisant les méthodes clas siques d'estérification, par exemple par réaction avec les alcools en présence d'un catalyseur tel que l'acide paratoluène sulfoni que. L'halogène du dérivé halogéno alcoyl carboxylique sera généralement le chlore ou le brome, mais on pourra éventuellement ajouter au milieu réactionnel de l'iodure de sodium qui agira comme catalyseur. Be solvant sera le plus souvent l'acétone, la méthyléthyl cétone ou la diméthylformamide. En fin de réaction, le solvant est souvent récupéré par distillation sous pression réduite. L'agent de fixation de l'acide halogéné sera de préférence un carbonate alcalin, par exemple le;carbonate de potasse. Pour l'hydrolyse, l'agent basique sera un hydroxyde alcalin tel que la potasse, par exemple, et on utilisera le plus souvent un alcool aliphatique simple comme solvant. 'les sels des acides se préparent généralement dans liteau, dans le méthanol ou dans un mélange de ces deux solvants et sont récupérés quantitativement par évaporation de la solution sous pression réduite. Les exemples suivants illustrent le procédé suivant l'invention. Les pourcentages et autres taux sont en poids sauf indication contraire. Exemples 1) Diiodo-3,5 (iodo-3 hydroxy-4 phénoxy)-4 phénylacétate d'eth-,r- le Formule B avec n = I et R'= -C2H5 C16H13O4I3 10 g d'acide hydroxy triiodo phénoxy phénylacétique sont dissous dans 40 ml d'éthanol absolu contenant 0,1 g d'acide paratoluène sulfonique. On chauffe pendant 4 heures à reflux, puis on refroidit et on filtre. On obtient environ 7,3 g de produit cristallisé blanc, fondant à 140 - 141 OC. On peut encore récupérer du produit par concentration de la solution alcoolique. Analyse élémentaire Calculé : 29,56 2,01 58,57 C16 13 4 3 %C Trouvé : 29,48 2,11 58,49 2) Diiodo-3,5 (iodo-3 éthoxycarbonylméthoxy-4 phénoxy)-4 phényl acétate d'éthyle Formule C avec n = 1, R = -CH2-, R' = R" = -C2H5 C20H1906I3, dénommé T 134 On charge 6,5 g du produit préparé dans exemple 1), 2,76 g de carbonate de potasse, 60 ml d'acétone et 1,47 g de chloracétate d'éthyle et on chauffe à reflux pendant 7 heures. On filtre le sel insoluble et on évapore l'acétone sous pression réduite. Be résidu est recristallisé dans 60 ml d'alcool. On obtient ainsi 5,4 g de produit cristallisé blanc fondant à 82-830C. Analyse élémentaire Calculé : 32,63 2,60 51,72 C20H19O6I3 . % C %H %I Trouvé : 32,65 2,58 51,67 3) Acide diiodo-3,5 (iodo-3 carboxyméthoxy-4 phénoxy)-4 phényl acétique Formule A avec n = 1, R = -CH2- et R1 = R2 = H C16H110 i dénommé T 101 3 2,5 g de produit préparé dans l'exemple 2) sont mélangés à 30 ml de méthanol. On y ajoute 5,5 ml d'une solution de potasse w 10 ffi dans le méthanol. On laisse un peu réagir à froid, puis on chauffe environ 3 heures à 600C. Tout est dissous. On peut alors neutraliser le mélange avec de l'acide acétique, par exemple ; le sel monopotassique cristallise (1,7 g). En effet, le groupe phénoxyacétique est plus acide que le groupe phénylacétique surtout en présence de l'iode en ortho (position 3' sur A). Ce sel peut être facilement isolé par filtration. il est peu soluble dans l'eau. On pourra l'utiliser directement pour préparer le sel dipotassique par neutralisation de la deuxième acidité vers pH 7,5 avec une solution aqueuse de potasse diluée. Après évaporation de la solution sous vide, on obtient, quantitativement, un solide blanc bien soluble dans l'eau. Au lieu de précipiter le sel monopotassique, on peut aussi acidifier le mélange avec un acide fort, comme l'acide chlorhydrique ou sulfurique, puis distiller la plus grande partie de l'alcool et filtrer le diacide insoluble. Après recristallisation dans l'acide acétique, le diacide pur fond instantanément à 235-236 C. Un dosage acidimétrique, réalisé dans un mélange de diméthylformamide et d'eau, indique environ 101 % (calculé sur M = 680). La pureté est contrôlée par chromatographie sur couche mince sur gel de silice Kieselgel F 254 MERCK (support plastique, épaisseur 0,25 mm) en éluant avec un mélange chlorobenzène - acide acétique 85-15 (en volume). Be produit est révélé aux U.V. ou devient visible à la lumière du jour après exposition quelques heures aux U.V. R f = 0,32. La structure est confirmée par analyse élémentaire et par spectrométrie de RMN (résonance magnétique nucléaire) au moyen d'un appareil VARIAN T-60. Les déplacements chimiques sont mesurés en # par rapport au TMS (tétraméthylsilane, corps de référence en résonance magnétique nucléaire). Le solvant est le diméthylsulfoxyde D6 (DMSO D6). 'les notations suivantes ont été adoptées s = singulet d = doublet t = triplet q = quartet o = octet m = multiplet RMN : 3,65 : CH2(a)(s) ; 4,73 : CH2(a')(s) ; 6,83 : H5', H6' (m) 7,20 : H2,(d) ; 7,88 : H2, H6(s) ; 8-13,5 : 2H échangeables 2 (bosse) Analyse élémentaire Calculé : 28,26 1,63 55,98 @16H11O6I3 % C % H trouvé : 28,21 1,72 55,73 Les sels de lithium, sodium, potassium, diéthanolamine et morpholine sont préparés, quantitativement, par neutralisation à pH 7,5 environ d'une suspension du diacide dans l'eau, au moyen d'une solution de la base correspondante. On sépare l'insoluble éventuel par filtration et on évapore l'eau sous vide. Les sels obtenus sont solubles dans l'eau. Calc, : 55,01 Sel de lithium C16H9O6I3Li2 % I Tr. : 54,95 Calc,: 52,50 Sel de sodium C16H9O6I3Na2 % I Tr. : 52,45 Calc,: 53,02 Sel monopotassique C16H10O6I3K % I Tr, : 52,86 Calc,: 50,35 Sel dipotassique C16H9O6I3K2 % I Tr. : 50.28 Calc,: 42,77 Sel de diéthanolamine C24H33N2O10I3 % I Tr. : 42,48 Calc.: 44,58 Sel de morpholine C24H29N2O8I3 % I Tr : 44.49 dénommé T 121 4) Acide diiodo-3,5 (iodo-3 &alpha;-carboxyéthoxy-4 phénoxy)-4 phényl acétique Formule A avec n = 1, R = -CH- et R1 = R2 = H CH3 17 H1306T3 dénommé T 102 2,5 g d'ester préparé à l'exemple 1) sont dissous dans 25 ml d'acétone. On y ajoute 1,08 g de carbonate de potasse et 0,84 g d'&alpha;-bromopropionate d'éthyle.On chauffe à reflux pendant 10 heures. Après filtration et évaporation de l'acétone, on obtient un produit huileux que l'on hydrolyse directement en reprenant le tout par 20 ml d'éthanol auxquels on ajoute 7 ml d-'une solution alcoolique de potasse à 10 %. On chauffe à reflux pendant 6 heures puis on neutralise avec de l'acide acétique et on évapore l'alcool sous- vide. On redissout le résidu dans 60 ml d'eau contenant quelques ml de potasse à 10 %. On filtre avec un adjuvant de filtration pour éliminer un léger trouble éventuel, puis on acidifie avec de l'acide sulfurique dilué. Par filtration et séchage, on obtient 2,1 g de produit brut fondant très peu nettement -vers 150 C. Après recristallisation dans acide acétique, il reste 1,5 g de produit blanc fondant instantanément à 245-2460C. Un dosage acidimétrique, enregistré au pH mètre, indique 99,7 % (calculé sur M = 694). La pureté est contrôlée par chromatographie sur couche mince par la même méthode que dans l'exemple 3. Rf = 0,39. Analyse élémentaire Calculé : 29,42 1,89 54,86 C17H13O6I3 % C % H % I Trouvé : 29,35 1,83 54,68 RMN : 1,52 : CH3(d) ; 3,61 : CH2(s) ; 4,76 : CH(q) ; 6,83 : H5',H6' (m) ; 7,11 : H2,(d) ; 7,86 : H2,H6(s); 11,5-13,6 : 2H échangeables (bosse) Les sels solubles dans l'eau suivants ont été préparés Calculé : 53,92 Sel de lithium C17H11O6I3Li2 % I dénommé T 104 7 3 Trouvé : 53,79 Calculé : 51,58 Sel de sodium C17H11O6I3Na2 Trouvé : 51 ,52 Calculé : 49,44 Sel de potassium C17H11O6I3K2 % I dénommé T 113 Trouvé : 49,35 Calculé : 42,11 Sel de diéthanolamine C25H35N2010I3 % I Trouvé : 41,98 Calculé : 43,86 Sel de morpholine C25H31N208I3 % I @@ @@ @@@ Trouvé : 43,53 5) Acide diiodo-3,5 (iodo-3 &alpha;-carboxypropoxy-4 phénoxy)-4 phényl acétique Formule A avec n = 1, R = -CH- et R1 = R2 = H CH2-CH3 C18H15O6I3 2,5 g d'ester préparé à l'exemple 1), 25 ml d'acétone, 1,08 g de carbonate de potasse et 0,9 g de a-bromo butyrate d'éthyle sont chauffés à reflux pendant 10 heures, puis on continue comme dans l'exemple précédent. On obtient ainsi 2,1 g de diacide brut qui donne, après recristallisation dans 4 parties d'acide acétique, 1,5 g de produit pur blanc, fondant instantanément à 218-2190C. La pureté a été contrôlée par chromatographie sur couche mince comme dans les exemples 3 et 4. Rf = 0,42 Un dosage acidimétrique indique 101,7 % (calculé sur M = 708). Analyse élémentaire Calculé : 30,53 2,13 53,77 C18H15O6T3 % C % H % I Trouvé : 30,49 2,18 53,72 RMN : 1,05 : CH3(t) ; 1,90 : CH2(a,)(o); 3,63 : CH2(a)(s) ; 4,65 : CH(t) ; 6,73 : H5',H6, (m) ; 7,16 : H2,(d) 7,88 : H2,H6(s) ; 11,5-13,5 : 2H échangeables (bosse) Ce diacide se salifie de la même manière que les autres, pour donner, par exemple,les sels solubles dans l'eau suivants Calculé : 52,87 Sel de lithium C18H13O6I3Li2 % I Trouvé : 52,55 Calculé : 50,62 Sel de sodium C18H13O6I3Na2 % I Trouve : 50,56 Calculé : 48,56 Sel de potassium C18H13O6I3K2 % I dénommé T 143 Trouvé : 48,49 Sel de diéthanolamine Calculé : 41,47 @26@37@2@10@3 dénommé T 144 Trouvé : 41,29 Calculé : 43,16 Sel de morpholine C26H33N2O8I3 % I dénommé T 145 Trouvé ; 43,10 6) Diiodo-3,5 (iodo-3 éthoxycarbonyl méthoxy-4 phénoxy)-4 phényl propionate d'éthyle Formule C avec n = 2, R = -CH2-, R' = R" = -C2H5 C21H21O6I3 1,9 g d'acide hydroxy-4' trtiodo-3,5,3' phénoxy-4 phényl propionique sont estérifiés avec 10 ml d'éthanol contenant 0,05 g d'acide paratoluène sulfonique, en maintenant à reflux pendant 4 heures. Après évaporation de l'alcool sous vide, on reprend le résidu par 40 ml d'acétone et on rajoute 0,9 g de carbonate de potasse et 0,44 g de chioracétate d'éthyle. On chauffe 10 heures à reflux puis filtre et évapore l'acétone sous vide. On reprend le résidu huileux avec 20 ml d'éthanol chaud.Après refroidissement et abandon pendant 24 heures, on peut recueillir par filtration 1 ,0 g de produit pur cristallisé blanc, fondant à 77 C. Analyse élémentaire Calculé : 33,63 2,81 50,76 C21H21O6I3 % C % H % I Trouvé : 33,50 2,68 48,92 7) Acide diiodo-3,5 (iodo-3 carbox;yméthoxY-4 phénoxy)-4 phényl propionique Formule A avec n = 2, R = -CH2- et R1 = R2 = H C17H13O6I3 0,5 g de l'ester préparé dans l'exemple (6) sont repris avec 10 ml de méthanol et 4 ml de solution méthanolique de potasse à io %. On chauffe 4 heures à 60 C puis on neutralise à pH 4,5 avec de l'acide acétique et on évapore le méthanol sous vide. On reprend avec de 11 eau froide et un peu de potasse à 10 % pour tout dissoudre, puis on acidifie avec de l'acide sulfurique dilué. Par filtration, on obtient 0,45 g d'acide fondant vers 200 C. Après recristallisation dans 2 ml d'acide acétique, on obtient 0,4 g de produit cristallisé blanc, fondant instantanément à 222-223 C. Par dosage acidimétrique on trouve 100,8 % (calculé sur M = 694) Contrôle par chromatographie sur couche mince dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 3). Rf = 0,35. Analyse élémentaire Calculé : 29,42 1,88 54,86 C17H13O6I3 . % C % H % I Trouvé : 29,38 1,92 54,49 RMN : 2,30-3,15 : CH2(a) et CH2(b) massif mal résolu - contient les pics du DMSO D5 4,75 : CH2(a')(s) ; 6.85 : H5',H6,(m) ; 7,21 : H2'(d) 7,90 :H2,H6(s) ; 11,6-13,3 : 2H échangeables (bosse) 'les sels solubles dans l'eau suivants ont été préparés Calculé : 53,92 Sel de lithium C17H11O6I3Li2 % I Trouvé : 53,69 Calculé : 51,58 Sel de sodium C17H11O6I3Na % I Trouvé . 51.49 Calculé : 49,44 Sel de potassium C17H11O6I3K2 % I @ @@ @ @ @ Trouvé : 49,40 Sel de diéthanolamine Calculé : 42,11 C25H N O1 0I 35 2 3 Trouvé : 41,86 Calculé : 43,86 Sel de morpholine C25HD1N208I3 % I dénommé T 124 Trouvé : 43,75 Propriétés pharmacdlogiques et applications thérapeutiques L'invention a également pour objet les médicaments ou compositions thérapeutiques contenant au moins l'un des composés suivant l'invention comme substance active et contenant les véhicules,supports et excipients habituels, pharmaceutiquement acceptables. Dans ces compositions, les composés suivant l'invention peuvent être associés avec d'autres substances thérapeutiquement actives et/ou avec des substances accroissant leur efficacité. Les composés suivant l'invention ont des propriétés hypocholestérolémiantes, antiathéromateuses, et, en outre, ils activent le métabolisme de l'alcool éthylique et de l'aldéhyde acétique. Un grand nombre d'analogues de la thyroxine et de la 3,5,3'triiothyronine ont été synthétisés et la plupart manifestent des propriétés biologiques complètement différentes de celles des hormones naturelles. Il est connu que le groupement hydroxyle OH doit occuper la position 4', sinon l'activité physiologique disparatt. Or, la présente invention a trait à des corps qui précisément modifient la structure habituelle des hormones thyroïdiennes ou de leurs métabolites. Le carbone en 4' porte une chaîne R202C-R O- / voir la formule (A) ci-dessus 7. On a cependant constaté, de façon inattendue que les propriétés pharmacologiques et toxicologiques de ces composés sont intéressantes et permettent d'envisager leur emploi en tant que médicaments. Administrés per os à des rats de 200 g, les composés suivant la demande présentent une toxicité comparable -à molarité égale- à l'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique considéré comme élément de référence. La DS 50 en aigu se situe entre 80 mg et 120 mg par kg d'animal per os. Les principales propriétés pharmacologiques de l'acide 3,5, 3'-triiodothyroacétique se retrouvent inchangées. On retrouve notamment les propriétés découplantes des phosphorylations oxydatives des homogénats de mitochondries. De plus, il a été établi que ces dérivés activaient le métabolisme de l'alcool éthylique et de l'aldéhyde acétique -qui est lui-même un métabolite toxique de l'alcool éthylique-. Par voie intraveineuse et à des doses comprises entre 1 mmg/ kg et 2,5 mmg/kg tous ces composés protègent le cobaye contre l'anoxie provoquée en caisson à dépression Çà titre comparatif, il est à noter que, dans les mêmes conditions expérimentales, 1v,2 mmg/ kg du sel de Na de l'acide 3,5,3'-triiodothyroacétique sont nécessaires). Avec les dérivés de l'acide diiodo-3,5 (iodo-3 carboxy méthoxy-4 phénoxy)-4 phényl-propionique, il a été fait quelques recherches complémentaires notamment sur le métabolisme basal du rat. Celui-ci n'est modifié que d'une façon brève et fugace. Ainsi, il faut dépasser la dose de 1 mg par kg d'animal administrée per os pour obtenir des variations s'écartant de zéro d'une manière significative. Le composé T 124 a été administré durant 2 mois consécutifs per os à un lot de 10 rats soumis à un régime athérogène enri- chi en cholestérol. A l'autopsie, il n'a été constaté aucune altération histologique (sauf chez 1 animal) et aucune modification des constantes biochimiques comparativement aux observations effectuées chez les témoins et portant sur le foie, l'aorte, la thyroïde, la cholestérolémie, l'urée et les paramètres hématologiques. Des poulets soumis à un régime athérogène enrichi en cholestérol ont reçu per os 0,8 mmg/kg de T 124, les uns en même temps que le régime, les autres après le régime. Cholestérol en mg par 100 ml Jours Poulets témoins Poulets recevant Poulets recevant régime athérogène régime athérogène et recevant T 124 0 131 125 130 122 45 160 303 195 275 + T 124 90 158 365 218 210 135 187 415 275 145 On constate sur ce tableau l'effet protecteur de ce composé sur la cholestérolémie. 'les mensurations de la crête n'ont pas permis de déceler ure influence hormonale; On constate un développement de la crête plus important chez les poulets soumis au seul régime athérogène. Les poulets recevant T 124 ont une crête comparable à celle des témoins. Le poids des poulets traités est légèrement inférieur à celui des animaux témoins soumis à un régime normal, mais l'évolu tion staturo-pondérale est normale. Des essais cliniques ont été pratiqués avec diverses formes pharmaceutiques des composés suivant la demande, seuls ou en asso ciation entre eux. L'administration peut se faire - en comprimés destinés à la voie orale, dosés entre 0,1 mg et 1 mg de substance active, préparés avec un véhicule approprié tel qu'un mélange de lactose, amidon, carbonate de calcium, stéarate de magnésium, par exemple, présentés nus ou enrobés, - en gélules, dosés entre 0,1 mg et 1 mg de substance active avec un excipient fluidisant, tel que gel de silice déshydraté, par exemple, - en comprimés ou gélules, préparées avec les composés suivant l'ln- vention, fixés sur un support, microencapsulés ou enrobés au moyen d'excipients appropriés, tels que méthylcellulose ou éthylcellulo se, dans le but d'obtenir un effet étendu dans le temps et retardé, et dosés entre 0,5 et 5 mg (administration journalière unique), - en suppositoires renfermant 0,250 mg à 1,5 mg de substance acti ve avec un excipient du type glycérides semi-synthétique3, - en ampoules injectables à la dose unitaire de 0,5 à 1,5 mg de substance active en soluté aqueux ou en ampoules sèches, - en préparations pour usage local à la dose de 0,1 g à 1 g de substance active pour mille grammes avec un excipient anhydre du type polyoxyéthylène glycol ou un excipient huile dans eau (stéarates de polyglycol par exemple) en proportions variables pour obtenir soit une crème soit un lait, ou en liniment à base de Labrafil (mélange de glycérides polyoxy éthylénés) toutes ces préparations locales peuvent être préparées avec les -composés suivant l'invention, seuls ou en association entre eux ou en association avec des corps facilitant la pénétration percu tanée tels que nicojates vasodilatateurs, p-cymène, par exemple. Les indications thérapeutiques sont les suivantes - Hypercholestérolémie, maladie athéromateuse, hyperlipidémie, obésité, surcharges lipidiques localisées, cellulite - éthylisme, névrites et névropathies alcooliques, délire alcooli que, cure de désintoxication. Posologie : Les doses journalières de substance active à administrer à comme sont comprises dans les gammes suivantes, pour l'ensemble des composés - voie orale, 0,5 à 15 mg sous forme de comprimés, 0,5 à 10 mg " " " " retard, 5 à 15 mg " " " gélules, 0,5 à 10 mg . " " " " retard, 5 à 15 mg - voie rectale, 0,25 à 5 mg - voie parentérale, 0,5 à 3 mg - voie percutante, 5 à 50 mg 'les doses journalières ci-dessus s'entendent,suivant le cas, soit pour l'unique composé, soit pour la totalité des composés constituant la substance active. Essais cliniques - BEN... Jules Sexe : M Age : 42 ans Taille : 1,72m Antécédents : Maladie athéromateuse confirmée menace d'artérite - gros surmenage professionnel et diététique essouflement. Traitement : 6 comprimés de 0,3 mg de T 101/jour, durée : 3 semaines, traitement associé : aucun, mais régime alimen taire hypocalorique hyposodé traitementsantériéurs : hypolipémiants - clofibrate il y a un an avec de bons résultats. Examen avant traitement : poids 89 kg - appétit très fort pouls 72 - T.A. (tension artérielle) 17/14 - E.C.G. (électrocardiogramme) normal - cholestérol total 3,6 - urée 0,61 - glycémie 1,10 - M.B. (métabolisme de base) + 16 Examen au 30e jour : poids 87 kg - appétit modéré pouls 72 - T.A. 16/14 - E.C.G. aucune modification des ondes P et T -cholestérol total 2,9 - urée 0,61 - glycémie 1,10 - MB. + 12, Résultats : Bons résultats Tolérance bonne - R P Sexe : M Age : 33 ans Taille : 1,75 m Antécédents : Hypercholestérolémie et obésité chez un gros mangeur et grand fumeur - hypertension à surveiller asthénie progressive. Traitement : 5 comprimés de 0,4 mg de T 121, durée : 2 mois, traitement associé : alcaloïdes du Rauwolfia prescriptions diététiques : réduction de l'alimentation et de l'usage du tabac. Examen avant traitement : poids 93 kg - pouls 68 - T.A. 16/12 E.C.G. hypertrophie gauche, S profond en V2 - cholestérol total 3,5 urée 0,50 - glycémie 1,15. Examen au 30e jour : poids 89 kg - pouls 70 - T.A. 15/12 - E.C.G. idem - cholestérol total 3,0 - urée 0,51 -glycémie 1 ,20. Examen au 60e jour : poids 87 kg - pouls 70 - T.A. 15/12 E.C.G. idem - cholestérol total 2,80 - urée 0,50 - glycémie 1,20. Résultats : bcns résultats sur le poids malgré aucun effort diététique - Tolérance bonne. - VAL... Denise Sexe : F Age : 23 ans Taille : 1,60 m Antécédents : surcharge lipidique localisée Infiltration cellulitique importante. Traitement : Crème de T 134, durée : 3 périodes de 20 jours avec 2 applications journalières. Traitement associé : restriction alimentaire - régime hypochloruré et désodé. Traitement antérieur : anorexigènes. Examen avant traitement : poids 72 kg - sommeil excellent appétit excellent - pouls 68 - T.A. 12/7 - E.C.G normal cholestérol total 2,6 - urée 0,40 - glycémie 1. Examen au 60e jour : poids 68 kg - sommeil excellent pouls 70 - T.A. 12/7 - E.C.G. normal - cholestérol total 2,4 urée 0,40 - glycémie 1. Résultats : Bons résultats sur la morphologie Tolérance bonne - VIL ... Louis Sexe : 14 Age : 60 ans Taille 1 ,65 m Antécédents : Surcharge pondérale sans autres troubles apparcnts - dyspnée d'effort. Traitement : 5 comprimés de 0,3 mg de T 102/jour, durée : 3 semaines, traitement associé : restriction alimentaire et hydrique - régime hyposodé. Examen avant traitement :- Poids 84 kg - sommeil bon - pouls 69 - T.A. 16/12 - E.C.G. normal - urée 0,55 - glycémie 1,05. Examen au 21e jour : poids 74 kg - sommeil bon - pouls 70 - T.A. 16/12 - E.C.G. normal - urée 0,50 - glycémie 1,05, Résultats : Bons résultats sur le poids et la stature. Le malade affirme "se trouver mieux. Tolérance excellente. Le traitement est poursuivi favorablement. - FRA ... Joseph Sexe : M Age: : 45 ans Taille : 1,62 m Antécédents * : Hypertension - hypercholestérolémie- maladie hypertensive ancienne parfois mal tolérée accompagnée de syndromes urémiques. Traitement : 8 comprimés de 0,3 mg de T 113, durée : 5 semaines, traitement associé : réserpiniques et diurétiques thiaziniques la restriction alimentaire est mal acceptée par le malade. Examen avant traitement : poids 83 kg - sommeil mauvais et agité - pouls 84 - T.A. 19/15 - cholestérol total 4,10 - urée 0,6S triglycérides 2,30. Examen après la 3e semaine : poids 78 kg - sommeil meilleur pouls 80 - T.A. 17/15 - cholestérol total 3,70 - urée 0,55 triglycérides 1,80, Examen après la 5e semaine : poids 74 kg - pouls 80 - T.A. 16/14 - cholestérol total 3,40 - urée 0,60 - triglycérides 1,70. Résultats : bons sur le poids, le cholestérol et les triglycérides - Tolérance bonne. - COL.... Jeanne Sexe F : F Age : 72 ans Taille : 1,52 m Antécédents : @ Hypertension artérielle anciennemalade opérée de glaucome - hystérectomie totale à l'age de 34 ans- hyperchoiestérolémie sans autres troubles apparents. Traitement : 7 comprimés à 0,3 mg de T 104, durée ; 1 mois, traitement associé : régime déchloruré et hypo- sodé - réserpiniquesl0 jours par mois - rutine et papavérine. Examen avant traitement : poids 58 kg - sommeil bon appétit médiocre - pouls 69 - T.A. 23/14 - E.C.G. Ondes Cl anormale:;- cholestérol total 3,90. Examen au 30e jour : poids 55 kg - sommeil semble moins bon - appétit médiocre - pouls 73 - T.A. 23/14-E.C.G. inchangé. cholestérol total 3,80. Résultats : Très légère amélioration de la cholestérolémie. Tolérance médiocre, la malade se plaint de douleurs gastriques peut-être d'origine psychique. - PEL .... Simone Sexe : F Age : 51 ans Taille : 1,69 m Antécédents : Malade obèse, boulimique, faisant des crises de dépression à répétition - mauvais régime alimentaire dyspnée d'effort. Traitement : 10 comprimés à 0,25 mg de T 143, durée : l mois, traitement associé : chlordiazépoxide -lévomépromazine-diazépam, en alternance avec phénobarbital et méprobamate. Examen avant traitement : poids 92 kg - sommeil mauvais pouls 64 - T.A. 15/10 - E.C.G. normal au repos - cholestérol total 2,90 - urée 0,35 - glycémie 1,30. Examen au 30e louer : poids 84 kg - sommeil meilleur pouls 67 - T.A. 15/10 - E.C.G. normal au repos, perturbé à l ' ef- fort - cholestérol total 2,80 - urée 0,35 - glycémie 1,30. Résultats : Très bons résultats sur le poids. La malade dort mieux et prend spontanément moins de somnifères. Bon effet sur le psychisme. La dyspnée d'effort s'est atténuée sans disparaître totalement. Bonne tolérance. La malade demande spontanément à poursuivre ce traitement. LOU... Arlette Sexe : F Age : 48 ans Taille : 1,65 m Antécédents : placards cellulitiques douloureux obésité avec retentissement psychique - tabagisme et alcoolisme Traitement : 6 comprimés à 0,5 mg de T 144, durée 2 mois - traitement associé : restriction du tabac et suppression de l'alcool - application locale de crème de T 134 en massages quotidiens - anorexigènes. Examen avant traitement : poids 97 kg - sommeil mauvais pouls 74 - T.A. 19/15 - E.C.G. normal - cholestérol total 3,10 urée 0,55 - glycémie 1,15 Examen au 30e jouir : poids 90 kg - sommeil semble amélioré - pouls 75 - T.Â. 17/14 - E.G.. normal - cholestérol total 3,00 - urée 0,50 - glycémie 1,20. Examen au 60e jour : poids 84 kg - sommeil inchangé pouls 78 - T.A. 17/14 - E.C.G. normal - cholestérol total 2,40 urée 0,50 - glycémie 1 ,20. Résultats : Excellents résultats sur le poids et l'aspect morphologique d'où amélioration de l'état psychique résultat appréciable sur le taux du cholestérol. Les tests hé2ati- ques ne sont pas améliorés (alcoolisme léger mais ancien). Bonne tolérance. - GRE... Colette Sexe F F Age : 25 ans Taille I ,50m Antécédents : Placards cellulitiques inesthéti ques chez une personne d'aspect maigre. Traitement : application journalière de crème de T 134 complétée par 5 comprimés à 0,25 mg de T 145-durée : 2 mois Examen avant traitement : poids 43 kg - sommeil excellent appétit bon - pouls 64 - T.A. 12/7 - E.C.G. normal - cholestérol total 2,50 - glycémie 1. Examen au 30e jour : poids 42 kg - pouls 64 - T.Â. 12/7 E.C.G. normal - cholestérol total 2,50 - glycémie 1 ,05 Examen au 60e jour : poids 41 ,5 kg - pouls 64 - T.Â. 12/7 - E.C.G. normal - cholestérol total 2,50 - glycémie 1. Résultats : bon résultat sur la cellulite, dis parition de l'aspect de peau d'orange et assouplissement des tissus. Tolérance excellente. - DUC.... Michel Sexe : M Age : 47 ans Taille : 1,80 m Antécédents : gros mangeur et gros buveur - al coolisme et athéromatose - hypertension modérée. Traitement : 5 comprimés T 124 à 0,4 mg, durée 2 mois, traitement associé : règles d'hygiène alimentaire. Examen avant traitement : poids 107 kg - sommeil bon appétit excellent - pouls 68 - T.A. 18/16 - réflexogramme achilléen 25/100e de sec. - cholestérol total 3,80 g - lipides totaux 11,5 g - triglycérides 3,50 g - Burstein 120. Examen au 30e jour : poids 98 kg - sommeil bon - appétit excellent - pouls 65 - T.A. 17/15 - réflexogramme achilléen 28/100e de sec. - cholestérol total 2,90 g - lipides totaux 9 g triglycérides 3,10 g - Burstein 105. Examen au 60e jour : poids 97 kg - sommeil bon - appétit bon - pouls 70 - T.A. 19/16 - réflexogramme achilléen 27/100e de sec. - cholestérol total 2,60 g - lipides totaux 7,80 g - trigly cérides 2, gO g - Burstein 80. Résultats : Bons résultats - normalisation du cholestérol, des lipides totaux et des triglycérides, amélioration -passagère- de la T.h. - diminution sensible des effets de l'imprégnation alcoolique post-prandiale - Tolérance : bonne - aucun effet du type thyroïdien. - JEZ .... Jeanne Sexe : F Age : 63 ans Taille : 1,45 m Antécédents : Hypertension et hyperlipidémie circulation sanguine défectueuse - varices importantes aux membres inférieurs. Traitement : 6 comprimés T 124 à 0,4 mg, durée 2 mois, traitement associé : hypotenseurs majeurs, diurétiques, barbituriques légers, traitement antérieur : inchangé. Examen avant traitement : poids 84 kg - sommeil mauvais d'où barbituriques - appétit bon - pouls 7E - T.A. 22/18 réflexogramme achilléen 30/100e de sec. - cholestérol total 3,60 lipides totaux 10,5 g - triglycérides 2,2 g - urée 0,60 glycémie 1,20. Examen au 30e jour : poids 79 kg - sommeil mauvais d1 d'où barbituriques - appétit bon - pouls 76 - T.A. 20/17- réflexogramme achilléen 29/100e de sec. cholestérol total 3,10 g lipides totaux 8 g - triglycérides 1,90 g - urée 0,55 - glycémie 1 ,20. Examen au 60e jour : poids 76 kg - sommeil semble meilleur - appétit bon - pouls 76 - T.A. 20/16 - réflexogramme achilléen 30/100e de sec. - cholestérol total 2,90 g - lipides totaux 7 g - triglycérides 1,60 - urée 0,60 - glycémie 1,20 Résultats : Bons résultats d'ensemble sur les paramètres lipidiques qui tendent à se normaliser. Tolérance excellente, notamment aucun effet de type thyroïdien (réflexogramme inchangé). Bonne tolérance gastrique. - DES .... Jeanne Sexe : F Age : 40 ans Taille : 1,55 m Antécédents : Syndrome hépato-ovarien - surcharge lipidique disgracieuse aux cuisses - fatigabilité anormale. Traitement : 5 comprimés de T 124 à 0,4 mg complétés par deux applications quotidiennes de crème de T 132 dosée à 1 pour mille, Durée : 1 mois. Arrêt 1 mois du traitement per os, reprise ensuite 1 mois. Be traitement local a été suivi 1 mois seulement. Examen avant traitement : poids 83 kg - sommeil mauvais appétit bon - pouls 60 - T.A. 14/9 - réflexogramme achilléen 25/100e de sec. - cholestérol total 2 g - lipides totaux 6,5 g triglycérides 0,70 - urée 0,50 - iode protidique 1 g. Examen au 30e jour : poids 73 kg - sommeil bon - appétit bon - pouls 56 - T.A 13/9 - réflexogramme achilléen 27/100e de sec. - cholestérol total 2,10 g -lipides totaux 6,50 gtriglycérides 0,70 - urée 0,50 - iode protidique 1 g. Examen au 90e jour : poids 68 kg - sommeil bon - appétit bon - pouls 60- - T.A. 13/9 - réflexogramme achilléen 27/ 100e de sec. - cholestérol total 1,90 g - lipides totaux 6 g triglycérides 0,60 - urée 0,45 - iode protidique 1 g. Résultats : excellents résultats sur le poids et la morphologie - diminution de 8 cm de la circonférence des cuisses. La malade très satisfaite demande à poursuivre le premier traitement, ce qui a été fait après 1 mois d'arrêt. Les bons résultats se sont encore améliorés - aucune modification du rythme cardiaque ni du réflexogramme achilléen, donc tolérance excellente au point de vue thyroldien. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Composés de formule générale dans laquelle n = 1 ou 2 R = -CH2-, -CH2-CH2-, R1 et R2 identiques ou différents = H, CH3, C2H5, C3H7 et les sels correspondants de lithium, sodium, potassium, morpholine, éthanolamine, diéthanolamine, triéthanolamine, 2.- Procédé de préparation des composes suivant la revendication 1, caractérisés en ce que l'on condense à chaud un ester d'un acide diiodo-3,5 (iodo-3 hydroxy-4 phénoxy)-4 phényl alcoyl carboxylique de formule avec un ester d'un acide halogéno alcoyl carboxylique de formule X-R-C02-R", les radicaux R' et R" étant identiques ou différents et représentant les groupes CH3.C2H5 ou C 3H7 et X désignant un atome de chlore ou de brome, en présence d'un solvant et d'un agent de fixation de l'acide halogéné libéré, pour obtenir un ester de formule dans laquelle R' et R" ont les significations sus-indiquées, cet ester étant le composé de ia formule A dans laquelle R1 = R' et R2 = R", en ce que I'on.hydrolyse à chaud l'ester dans un solvant au moyen d'un agent basique, puis en ce qu'on acidifie a froid le mélange réactionnel, pour obtenir l'acide de la formule A dans laquelle R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, en ce qu'on isole l'acide par filtration et le purifie par recristallisation dans un solvant, et en ce qu'on neutralise cet acide en solution ou en suspension dans un solvant au moyen de la base minérale ou organique appropriée, pour obtenir les sels correspondants de lithium, sodium, potassium, morpholine, éthanolamine, diéthanolamine ou triéthanolamine. 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on acidifie le mélange réactionnel avec un acide faible pour obtenir un monoacide. 4.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on acidifie le mélange réactionnel avec un acide fort pour obtenir un diacide. 5.- compositiond thérapeutiques ayant des propriétés hypocholestérolémiantes, antiathéromateuses, et activant le métabolisme de l'alcool éthylique et de l'aldéhyde acétique, utiles notamment pour traiter llhypercholestérolémie, la maladie athéromateuse, l'hyperlipidémie, l'obésité, les surcharges lipidiques localisées, la cellulite, l'éthylisme, les névrites et névropathies alcooliques, le délire alcoolique, et pour les cures de désintoxication, caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un composé suivant la revendication 1 comme substance active et les véhicules, supports et excipients habituels pharmaceutiquement acceptables. 6.- Compositions thérapeutiques suivant la revendication 5, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en association avec les composés suivant la revendication 11 d'autres substances thérapeutiquement actives et/ou des substances accroissant l'efficacité desdits composés. 7.- Compositions thérapeutiques suivant la revendication 5 ou 6, présentées en comprimés, en comprimés à effet étendu dans le temps et retardé, en gélules, en gélules à effet étendu dans le temps et retardé, en suppositoires, en ampoules injectables, en préparations pour usage local telles que liniments, crèmes et laits. 8.- Utilisation d'au moins un composé suivant la revendi cation 1 comme médicament ayant des propriétés hypocholestérolémiantes, antiathéromateuses, et activant le métabolisme de l'alcool éthylique et de l'aldéhyde acétique, éventuellement en association avec d'autres substances thérapeutiquement actives et/ou des subs tances accroissant son efficacité et conjointement avec les véhi cules, supports et excipients pharmaceutiquement acceptables, dans des compositions thérapeutiques utiles notamment pour traiter l'hypercholestérolémie, la maladie athéromateuse, l'hyperlipidémie, l'obésité, les surcharges lipidiques localisées, la cellulite, l'éthylisme, les névrites et névropathies alcooliques, le délire alcoolique et pour les cures de désintoxication, les doses journa lières de substance active pour l'homme étant de 0,5 à 15 mg par la voie orale, de 0,25 à 5 mg par la voie rectale, de 0,5 à 3 mg -par la voie parentérale et de 5 à 50 mg par la voie percutanée.