Brevet FR2201898A1 — publié le 19740503

La présente invention concerne un nouveau composé chimique, sa préparation et son application en médecine humaine au titre de médicament à action prolongée dans le traitement des affections cérébro-vasculaires. Ce composé est 1' arabogalactane- sulfate de vincamine qui est un sel orig, l de la vincamine qui n'avait jamais été décrit jusqu'à ce jour. Le chlorhydrate de vincamine est bien connu comme médicament rutile pour le traiterrint de l'artériosclérose cérébrale et des syndromes vasculaires en général. PHARMACOLOGIE L. SPZORNY et Coll. - Arch. Exptl. Path. Pharmak. 236 296 (1959) R. HAMET - C.R. Soc. Biol. 148, 1082 ( l954) EMPLOIS CLINIQUES . Dictionnair(? VIDAL ( FRANCE) Pharmazeutische STOFFLISTE ( SUISSE Cependant, on constate tique le produit ayant une brève durse d'action, il faut multiplier les traitements au cours de la journée : 6 à 8 comprimés par vingt quatre heures. En conséquence il est apparu utile de disposer d'un sel de vincamine à plus longue durée d'action permettant d'instaurer une posologie journalière plus commode et surtout donnant l'assur-1,ce que le traitement est continu. On fait la découverte que par réaction de double décomposition entre un sel soluble de vincamine, tel que le chlorhydrate, et un arabogalactane-sulfate également soluble, tel que l'arabogalactano sulfate de calcium, il se forme, par fixation de la vincamine base sur les groupements ester -O-SO3H et l'arabogalactane-sulfate, un composé insoluble qui précipite et que l'on peut ainsi recueillir, et dont la propriété essentielle, liée à son insolubilité, est * gérer très lentement le principe actif c'est-à-dire la vincamine au cours du transit digestif quand il est administré par voie orale. A titre d'exemple non limitatif de mise en oeuvre de ce procédé; on donne ci-après un mode opératoire utilisable pour obtenir le composé selon 1' illVt ItSon EXEMPLE On dissout, au bain marie à 50"C, 45g de vincamine base dans un mélange de 1 litre d'eau et 12,6 ml d'HCl concentré, Par ailleurs on dissout 45g d'arabogalactane-sulfate de calcium dans 225 ml d'eau déminéralisée, On vers- sous agitation modérée la solution d'arabogalactane-sulfate de calcium dans la solution de chlorhydrate da vincamine, en maintenant la température à 500C. A mesure de l'addition, il se forme de l'arabogalactanesulfate de vincamine qui précipite. Après avoir maintenu l'agita tion pendant 1 heure, on laisse décanter pendant 1 heure, à tempé rature ambiante, on recueille le produit insoluble obtenu par essorage, et on le lave 4 fois par 50 ml d'eau déminéralisée en essorant chaque fois, et pour éliminer complètement les sels minéraux, on remet le produit en suspension dans 100 ml d'eau déminé ralisée, on le laisse en contact pendant une nuit et à nouveau on l'essore et on le lave 4 fois par 100 ml d'eau déminéralisée en essorant chaque fois. On sèche la fraction insoluble ainsi obtenue sous vide à 45-500C. On obtient environ 60g de produit. L'arabogalactane-sulfate de vincamine est une poudre beige clair, insoluble dans l'eau et les solvants organiques. Sa teneur en vincamine base combinée est de 55 à 65% selon le nombre de radicaux sulfate fixés sur- l'arabogalactane. Cette insolubilité est à l'origine de l'intérêt du produit en médecine. On sait en effet que, si la vincamine pré sente en elle-même un intérêt, du fait de ses effets rappelés plus haut, son principal inconvénient est d'être éliminée très rapidement après administration, ce qui impose de l'utiliser par prises très rapprochées pour le maintien d'un niveau relativement constant. Or, on a pu constater que, par administration per os du composé nouveau selon l'invention, on obtient une action plus régulière, ce qui permet de l'administrer d'une part sous forme plus commode et d'autre part à des intervalles de temps plus espacés. Ainsi, des études in vitro, consistant à faire subir à des gelules un " lessivage " continu'^ par des solutions à pH croissant de manière à reproduire artificiellement le transit digestif, et à dos le principe actif libéré en expf-,*nant les résultats en fonction du temps, ont montré que l'arabotalactane sulfate de vincamine est ainsi libérée de façon progressive et régulière. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci-après qui rapporte les pourcentages de vincamine libérée lorsque le médicament, sous forme de gélules est introduit dans un milieu gastrique artificiel. Dans ces conditions le chlorhydrate de vincamine, sous forme de gélules, est libéré en moins de vingt minutes et comme tel, disponible en totalité pour l'organisme. Au contraire, le médicament de l'invention se libère lentement puisqu'il faut dix heures pour que la totalité du principe actif soit mis à la disposition de l'organisme. TEMPS en VINCAMINE LIBEREE (%) HEURE Pendant 1'heure considérée total 1 15,1 15,1 2 10,9 26 3 10,35 36,35 4 4 10,40 46,75 5 10,70 57,45 6 10,40 67,85 7 9,8 77,65 8 8,4 86,05 9 7,1 9315 10 4,2 97,35 Dans ces conditions, le produit libérant très lentement et progressivement la vincamine permet à ce principe actif d'as surer de manière continue son action pharmacologique. En clinique humaine, le composé selon l'invention sera administré sous forme de gélules dosés à 10 mg à raison de 4 par jour, REVENDICATIONS 1 - Nouveau médicament pour le traitement des affections céréhro-vasculaires, caractérisé en ce qu'il consiste dans l'ara bogalactane-sulfte de vincamine. 2 - Médicament selon 1, caractérisé en ce qu'il résulte d'une double décomposition entre un sel soluble de vincamine et un arabogalactane-sulfate soluble, et a une teneur de 55 à 65% en vincamine base. 3 - Médicament selon 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est administré sous forme de gélules dosés à 10 mg, à raison de 4 gélules par 24 heures.