Brevet FR2172948A1 — publié le 19731005

L'invention a pour objet de nouvelles 2-arylamino-imidazolines -(2) substituées de formule générale dans laquelle les substituants R1, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents les une des autres , représentent des atomes d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou des radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou cyano et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables. L'invention vise également l'application des susdits dérivés en tant que médicaments. On fabrique les composés de formule I par réaction a) d'une 2-arylamino-imidazoline-(2) de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations susindiquées, avec un halogénure de formule générale dans laquelle "Hal" représente un atome de chlore, de brome ou diode et R4 a la signification susindiquée b) d'un composé de formule générale dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 ont les et A représente un groupe cyano ou le significatios sus indiquées radical -C NH X dans lequel Y désigne un groupe alcoxy ou alcoylthio, comportant de l à 4 atomes de carbone, ou- un-groupe sulfhydryle ou amino, avec de l'éthylènediamine ou des sels d'addition avec des acides de cette dernièreS c) d'un sel métallique d'une 2-arylamino-imidazoline-(2) de formule générale avec un halogénure de formule III. Dans la réaction d'alcoylation de 2-arylamino-imidazolines (2) de formule II selon le procédé a), la substitution se produit exclusivement sur l'atome d'azote formant un pont entre les deux cycles, comme on peut le vérifier à l'aide de la spectroscopie de RMN: dans le cas d'une substitution sur l'atome d'azote formant le pont, les protons méthyléniques du noyau d'imidazoline se présentent, en effet, sous la forme d'un singulet à environ 6 ppm (échelle) dans le cas de la réaction selon le procédé b), la constitution du composé final est déterminée par la synthèse. Lorsqu'on travaille selon le procédé c), il se forme, de préférence, les dérivés d'imidazoline substitués sur l'atome d'azote du noyau d'imidazoline et, avec un rendement plus faible, les composés isomères substitués sur l'atome d'azote formant le pont. On effectue la réaction selon les procédés a) et b), avan tageusement, par chauffage des réactifs, le cas échéant en pré sence d'un solvant organique, à des températures d'environ 50 d 1500C. Les conditions de réaction particulières dépendent, dans une large mesure, de la réactivité des réactifs mis en oeuyre; il est indiqué de les déterminer avec précision par des essais préliminaires. Dans le cas de l'alcoylation selon le procédé a), il est recommandé de mettre en oeuvre un excès de l'halogénure et d'effectuer la réaction en présence d'un agent fixant les acides.Dans le cas de la réaction selon le procédé b), il est avantageux de mettre en oeuvre un excès de l'éthylènediamine utilisée en tant que réactif ou de son sel d'addition avec un acide, qui constitue l'un des réactifs. flans le cas du procédé c), la meilleure façon consiste à travailler dans un solvant organique non polaire, par exemple dans du tétrahydrofuranne, à des températures supérieures à la te.pérature ambiante allant jusqu'à environ 1500C. La durée de la réaction varie généralement de i à 2 heures. On peut convertir les 2-arylamino-imidazolines-(2) de formule générale I conformes à l'invention de la façon habituelle en leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement suppor tables. Parmi les acides appropriés à la salification, on peut citer par exemple les acides chlorhydrique, bromhydr.ique, iodhy drique, fluorhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, acé tique, propionique, butyrique, valérique, caprorque, caprique, oxalique, malonique, succinique, glutarique, maléique, fumarique, lactique, tartrique, citrique, malique, gluconique, galacturoni que, b enzoque, p-hydroxybenzoVque, phtalique, cinnamique, sa)li, ascorbique, la 8-chlorothéophylline et des acides analogues. Les composés de formule générale I conformes à l'invention et leurs sels d'addition avec des acides présentent des propriétés analgésiques de grande valeur et peuvent, de ce faits trouver une application intéressante dans le traitement de diverses for mes d'états douloureux, comme par exemple la migraine. Ainsi lors des essais pharmacologiques réalisés sur des animaux d'ex périence, tels que les souris et les rats, les nouveaux dérivés selon l'invention ont montré une activité analgésique remarqua blement élevée, notamment dans l'essai avec une plaque chaude ou "hot-plate testa (J. Pharmacol. Exp. Therap. Vol 80, page 300 (1944) ou dans l'essai selon Writhing (J. Pharmacol. Exp. Therap. vol. 154, page 319 (1966). Il est surtout remarquable que les dérivés renfermant le groupe furyméthyle n'exercent pratiquement aucune action sur la tension artérielle alors qu'il s'agit de dérivSadbphinylamino-imidazolines substituées. On peut administrer les composés de formule générale I et leurs sels d'.addition avec des acides par voie orale, entérale ou aussi parentérale. La dose pour l'administration orale se situe dcen- viron 0,1 à 80 mg, de préférence de 1 à 30 mg. On peut mettre en oeuvre les composés de formule I ou leurs sels d'addition avec des acides conjointement avec d'autres produits analgésiques ou encore avec des substances actives à effets différents, telles que des substances à effets spasmolytique, antihypertonique, sé datif, tranquillisant ou analogues.Parmi les modes de présenta tionsgaléniques appropriés, on peut citer par exemple les tablettes, capsules, suppositoires, solutions, émulsions ou poudres, qu'ou peut préparer à l'aide des adjuvants, excipients, désintégrants, produits facilitant le glissement ou substances à effet de dépôt habituellement utilisés dans la préparation galénique. La fabri cation de telles formes d'administration galéniques s'effectue de la façon habituelle et selon les techniques de fabrication connues. Les exemples suivants, non limitatifs, décriront l'inven tion d'une façon plus détaillée; exemple 1 : La 2-t 2-méthyl-furylmethyl-(3)-N-(26-dichlorophényl)-aminog imidazoline-(2) On chauffe à reflux durant 3 heures un mélange constitué de 2,3 g (0,01 mole) de 2-(2,6-dichlorophénylamino)-imidazoline (2), de 1,43 g de 3-chlorométhyl-2-méthylfuranne, de 3 ml de triéthylamine et de 25 ml de toluène absolu. Après refroidissement (par de la glace), on sépare par filtration le précipité formé et on le dissout dans de l'acide chlorhydrique 1 N, puis on alca linise la solution au moyen d'hydroxyde de sodium 2 N et on ex trait la base constituée par le dérivé d'imidazoline au moyen d'éther. On sèche les extraits éthérés réunis sur du Mus04 anhy dre et on élimine l'éther sous vide. Le résidu se présente sous la forme d'une huile visqueuse qui se transforme, après un certain temps, en une masse cristalline. On la malaxe avec de lté- ther de pétrole (40-800C), on la sépare par essorage, on la lave sur filtre avec de ltether de pétrole et on la sèche. Rendement : 1,95 g correspondant à 60,2% de la théorie; P.F: 96 - 98 C. La liaison à singulet des 4 protons méthyléniques du noyau d'imidazoline à environ 6,5 ppm (échelle tffl ) confirme la position du radical 2-méthylfurylméthyle dans la molécule de la 2-arylamino-imidazoline. Le composé est soluble dans l'éthanol, le méthanol et l'éther, et insoluble dans l'eau. Il se dissout, sous la forme de chlorhydrate, également dans une quantité équivalente d'acide chlorhydrique dilué. Exemple 2 : La 2-Z4-(2-éthyl-furylméthyl-(3)-N-(2,6-dichlorophényl)-aminQJ imidazoline- (2) On chauffe à reflux durant 5 heures un mélange constitué de 2,3 g (0,01 mole) de 2-(2,6-dichlorophénylamino)-imidazoline- (2), de 1,58 g (110%) de 3-chlorométhyl-2-éthylfuranne, de 3 ml de triéthylamine et de 25 ml de toluène absolu. Après refroidissement (par de la glace) on essore le précipité contenant le nouveau composé, on le lave sur filtre avec du toluène et de l'éther de pétrole et on le dissout dans de 11 acide chlorhydrique dilué. On extrait la solution chlorhydrique plusieurs fois avec de l'éther et on alcalinise la couche aqueuse au moyen d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium.On l'extrait ensuite à nouveau avec de l'éther,on réunit les extraits éthérés de cette seconde extraction, on les sèche sur du MgSO4 anhydre et on évapore le solvant sous vide. Le résidu se présente sous la forme d'une huile visqueuse qui se transforme après un bref laps dé temps en une masse cristalline. Le rendement en produit pur est de 1,8 g correspondant à 53, 2% de la théorie. P.F: 96 - 98 C. La structure du composé est vérifiée par le spectre de RMN qui présente pour les 4 protons méthyléniques une liaison à singulet à environ 6,5 ppm (échelle). Exemple 3 La 2-[N-(furylméthyl-(3)-N-(2,6-dichlorophényl)-amino]-imidazoline- (2) tr. chauffe é reflux durant 3 heures un mélange constitué de 2,3 g (0,01 mole) de 2-(2,6-dichlorophénylamino)-2-imidazoline- (2), de 1,3 g (110%) de 3-chlorométhylfuranne, de 3 ml de triéthylamine et de 25 ml de toluène absolu, puis on évapore sous vide jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique I N. On sépare ensuite le nouveau composé des produits initiaux non altérés et des impuretés par extraction fractionnée avec de l'éther à différentes valeurs de pH.On réunit les fractions éthérées contenant le composé désiré (vérification par chromatographie en couche mince de silicagel G; éluant: benzène/dioxanne/éthanol/ammoniaque concentrée = 50/40/5/5; révélateur : iodoplatinate de potassium), on les sèche sur du MgS04 anhydre et on évapore sous vide. On obtient ainsi 1,1 g de 2-tN-( furylméthyl-( 3)-N-C 2, 6-dichlorophényl-aminoj-2-imidazo- line correspondant à un rendement de 35,5% de la théorie. P.F: 126 - 127 C. Exemple 4 La 2- 3-furylméthyl-(2)-N-(2,6-dichlorophdnyl)-amino;r-imidazoline- (2) On chauffe à reflux durant 3 heures un mélange constitué de 3,35 g (0,015 mole) de 2-(2,6-dichlorophénylamino)-lmidazoline- (2), de 2,1 g(110%) de chlorure de furfuryle, de 4,5 ml de triéthylamine et de 40 ml de toluène absolu. Après refroidissement (par de la glace), on essore le précipité solide et on le dissout dans de l'acide chlorhydrique 1 N. On élimine de la solution acide l'imidazoline initiale non altérée et les impuretés par extraction, plusieurs fois répétée, avec de l'éther, puis on effectue l'extraction fractionnée de la solution aqueuse à différentes valeurs de pH qu'on réalise par additions successives de NaOH 2 N (8 fractions).On réunit les fractions éthérées, qui, suivant le chromatogramme en couche mince, s'avèrent pures, on les sèche sur du MgS04 anhydre et on les évapore sous vide jusqu'à siccité. Le résidu se présente sous la forme dune huile qui se transforme après un bref laps de temps en une masse cristalline. Rendement : 1,7 g correspondant à 36,6% de la théorie; P.F: 116 - 118 C. Suivant le chromatogramme en couche mince, le composé formé constitue une substance pure qui se dissout dans une quantité équivalente d'acide chlorhydrique dilué, dans de lté- thanol, dans du méthanol, dans du chloroforme et dans de l'éther, mais qui est insoluble dans de l'eau. La substance est de couleur blanche. Conformément à il exemple précédent, on peut synthétiser les substances suivantes : La 2--( furfuryl- (2) -N-( 2-chloro-4-méthylphényl > -amino7-imidazo- line-(2) Rendement : 13,8% de la théorie P.F: 108 - tlOeC La 2-[N-(furylméthyl-(2)-N-(2-chloro-6-méthylphényl)-amino]-imi- dazoline-(2) Rendement : 44,9% de la théorie P.F: 97 - 99-C Exemple 5 La 2-[N-2-méthyl-furylméthyl-(3)-N-(2,6-dichlorophényl)-amino]- 2-imidazoline On chauffe à une température de-165 à 1700C, durant 15 minutes et en agitant, un mélange de 11,5 g (0,025 mole) d'iodure de N'-(2,6-dichlorophényl)-N'-z2-méthylfuryl-méthyl-(3)J-S- méthyl-isothio-uronium, fabriqué par réaction de 2-méthyl-3-chloro-méthyl-furanne avec de l'iodure de N-(2,6-dichlorophényl)-S mdthyl-isothio-uronium,et de 2,25 g (157%) dwéthylènediamine à 98%. En traitant ensuite, après refroidissement, le mélange réactionnel de la façon susindiquée, on isole l'imidazoline désirée de P.P. 99'C avec un rendement de 6 g.Le produit est identique à l'imidazoline décrite dans l'exemple 9. Le point de fusion à l1épreuve de mélange avec le produit authentique ne présente pas de dépression. Il est de 99'C. Le bromnydrate fond à 236 - 237-C. Exemple 6 : (procédé a) La 2-[N-(2,4-dichlorophényl)-N-(2-méthyl-furyl-(3)-méthyl)-amino] -2- Inidazoline On chauffe à reflux durant 4 heures un mélange constitué de 4,6 g (0,02 mole) de 2-(2,4-dichlorophénylamino)-2-imidazoline, de 2,86 g (110%) de 3-chlorométhyl-2-méthylfuranne, de 6 ml de triéthylamine et de 50 ml de toluène absolu. Après refroidissement, on essore la substance précipitée,on la dissout dans une faible quantité de méthanol et on alcalinise la solution, en refroidissant avec de la glace, au moyen d'une solution dshydro- xyde de potassium. On sépare par centrifugation l'imidazoline huileuse qui se sépare sous la forme de base, on la dissout dans de l'éther et on purifie la solution éthérée en l'extrayant avec de l'eau.Après séchage de la solution éthérée sur de la driérite, on l'évapore sous vide. Le résidu, qui se présente sous la forme d'une huile, se transforme après un bref laps de temps en une masse cristalline. On obtient le dérivé d'imidazoline à l'état pur de P.F: 58 -6O0C avec un rendement de 3,5 g correspondant à 57,7% de la théorie. D'une façon analogue (procédé a) on fabrique les nouveaux composés de formule I, représentés dans le tableau suivant Exemple No. R1 R2 R3 Radical P.F. Rendement furyle (% de la théorie) 7 2-Cl 6-CH3 H 74,5-76,50C 41,2 HT 3 8 2-Cl 4-Br 6-Cl p 181-1834C 55,8 HÉ 9 2-CH30- 5-CH30- H 71 7 huile 27,0 3 10 2-F 5-F H HÉ huile 25,7 11 2-CF3 H H p huile 45,4 12 H H H 3 p huile 313 13 4-CN H H H3 159-161 C 8,6 À 14 2-C2H5 6-C2H5 H H3 79 - 82"C 48,1 15 2-C1 3CH3 H H3 70 - 73 C 52e7 3 Exemple No. R1 R2 R3 Radical P.F. Rendement furyle (% de la théorie) 16 2-CH3 5-F K D I] huile 40,0 H3C 17 2CH3 5-Cl H D il huile 50,3 H3C 18 2-Cl H H v huile 43,6 19 2-Cl 4-C1 H g 97-990C 37,0 20 2-Cl 3-CH3 H X 107-llOC 27,6 Exemple 21 (procédé b). La 2-iN-( 2-chloro-4-méthylphényl) -N- ( 2-méthylfuryl-( 3) -méthyl) - aminoi-2-imidazo i ine On chauffe à une température de 165 à 170"C, durant 15 minutes et en agitant, un mélange constitué de 10,9 g (0,025 mole) d'iodure de N'-(2-chloro-4-méthylphdnyl)-N'-(2-méthylfuryl-(3)- métyl)-S-méthylisothio-uronium, fabriqué par réaction de 2-méthyl3-chlorométhylfuranne avec de l'iodure de N-(2-chloro-4-méthylphényl)-S-méthylisothio-uronium, et de 2,5 ml (150X) d'éthylènediamine à 98%.A partir du mélange réactionnel, traité, après refroidissement, de la façon susindiquée, on isole le dérivé d'imidazoline désiré avec un rendement de 4,7 g correspondant à 62% de la théorie. Après chromatographie sur de l'alumine et élution avec du chloroforme, la substance de très grande pureté (contrôlée par chromatographie en couche mince) présente un P.F. de 85 - 870C. Le point de fusion à l'épreuve de mélange avec le produit fabriqué selon le procédé a) ne présente pas de dépression et se situe également à 85 - 87'C. Exemple 22 (procédé c). La 2-[N-(2-méthylfuryl-(3)-méthyl)-N-(2,6-dichlorophénylamino)]- 2-inidazol ine Dans une solution de 4,6 g (v,02 mole) de 2-(2,6-dichloro- phényl-amino)-2-imidazoline dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu, on introduit, à une température de 10 à 200C, 0,87 g (0,02 mole) d'une dispersion à 58% d'hydrure de sodium. On agite le mélange à la température ambiante durant 2 heures, puis on ajoute, à la même température goutte à goutte et en poursuivant l'agitation, un mélange de 2,75 g (105%) de 3-chlorométhyl-2-méthylfuranne et de 10 ml de tétrahydrofuranne absolu.On laisse la réaction se poursuivre d'abord durant 2 heures à la température ambiante, puis, durant encore 2 heures, à la température~de reflux. Après ce laps de temps, le mélange contient (suivant le chromatogramme en couche mince) environ 70% de dérivé d'imidazoline substituée sur l'atome d'azote du noyau, environ 10% du dérivé isomère substitué sur l'atome d'azote formant le pont et environ 20% de l'imidazoline initiale. La séparation des divers constituants est réalisable par chromatographie sur du silicagel par élution avec le système benzène/dioxanne/éthanol/ammoniaque concentrée = 50/40/5/5. Les points de fusion des deux dérivés isomères d'imidazoline se situent à 291 - 292"C pour le chlorhydrate de 1-(2-méthylfuryl (3)-méthyl)-2-(2,6-dichlorophényl-amino)-2-imidazoline et à 96 - 980C pour la 2-fN-(2,6-dichlorophényl)-N-(2-méthylfuryl-63)- méthyl)-amino7-2-imidazoline sous la forme de base libre. Les exemples suivants décriront la fabrication de quelques uns des modes de préparation pharmaceutiques contenant, comme substance active, un produit selon l'invention ExemPle A. Tablettes. 2-Z-(2s6-dichlorophényl)-N-(furfuryl)-amino- imidazoline-(2) 10 mg lactose 65 mg amidon de mals 125 mg phosphate dicalcique 40 mg amidon soluble 3 mg stéarate de magnésium 3 mg acide silicique colloldal 4 mq 250 mg Fabrication on mélange la substance active avec une partie des adjuvants, on malaxe le mélange énergiquement avec une solution aqueuse de l'amidon soluble et on granule la masse de façon habituelle à l'aide d'un tamis. On mélange le granulé avec le reste des adjuvants et on forme, par compression, des tablettes de 250 mg, Suivant la même technique on peut fabriquer des noyaux de dragées qu'on dragéifie ensuite de la façon habituelle à l'aide sucre, talc et gomme arabique. Exemple, Ampoules. 2-CN-(2,6-dichlorophényl)-N-(furfuryl)-amino -imidazoline-(2) 1,0 mg chlorure de sodium 18,0 mg eau distillée q.s.p.f. 2,0 ml Fabrication : on mélange la substance active et le chlorure de sodium dans l'eau et on ittrodait la solution sous une nappe d'azote et sous des conditions stériles dans des ampoules de verre. Exemple C. Gouttes buvables Bromhydrate de 2-LR-(2 chloro-6-méthylphényl)-N-(furfuryl)- amino7-imidazoline -(2) 0,02 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,07 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,03 g eau déminéralisée q.s.p.f. 100 ml Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Nouvelles 2-arylamino-imidazolines-(2) substitue'es de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3, qui peuvent-être identiques ou différents les uns des autres, représentent des atomes d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, des radicaux méthyle, éthyle, méthoxy ou trifluorométhyle ou des groupes cyano et R4 désigne un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, ainsi que les sels d'addition avec des acides des composés définis ci-dessus. 2. Procédé de fabrication de composés de formule générale I selon la revendication 1, lequel procédé. est carac térisé par le fait qu'on fait réagir a) une 2-arylamino-imidazoline-(2) de formule générale II dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations susindiquées, avec un halogénure de formule générale III dans laquelle "Hal" représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R4 a la signification susindiquée; b) un composé de formule générale IV lequel Y désigne un groupe alcoxy ou alcoylthio, comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe sulfhydryle ou amino, avec de l'éthylènediamine ou avec des sels d'addition avec des acides de cette dernière;; c) un sel métallique d'une 2-arylamino-imidazoline-(2) de formule générale V avec un halogénure de formule III et qu'on convertit, le cas échéant, le produit final fabriqué selon l'un desmodesdere'alisa- Fin a) à c) en un sel d'addition avec un acide. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant organique. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction à des températures d'environ 50 à 1500C. dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les et A représente un groupe cyano ou le significations susindiquées radical dans NH 5. Procédé selon 1 tU32 quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par le fait qu'on met en oeuvre un excès de l'halogSnure de formule III ou de l'éthylènediamine ou du sel d'addition de cette dernière avec un acide. 6. Préparation pharmaceutique, caractérise par le fait quelle contient, en tant que substance active, un ou plusieurs des composés de formule générale I définis à la revendication 1 ou des sels d'addition de ces composés avec des acides. 7. Procédé de fabrication de médicaments selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on prépare des formes pharmaceutiques telles que des tablettes, capsules, suppositoires, solutions ou poudres en combinant un ou plusieurs composés de formule générale I ou leurs sels d'addition avec des acides avec des adjuvants, excipients, désintégrants, produits facilitant le glissement ou substances génératrices d'un effet de retard,utilisés habituellement dans les préparations galéniques. 8. Médicament, notamment pour le traitement 'd'états douloureux, caractérisé par le fait qu'il contient au moins un composé de formule générale I tel que défini à la revendication 1 ou les sels d'addition de ces composés avec des acides physiologiquement supportables. 9. Médicament selon la revendication 8, caractérisé par le fait que, pour l'administration orale, la dose posologique unitaire en substance active est de 0,1 à 80 mg. 10. Médicament selon la revendication 9, caractérisé par le fait que la dose posologique unitaire en substance active est de 1 à 30 mg.