Brevet FR2186470A1 — publié le 19740111

La présente invention concerne des nitrates de nucléosides puriques de la formule générale dans laquelle R représente un groupe amino ou hydroxy, R1 et R2 indépendamment l'un de l'autre chacun un atome dthydrogène ou un groupe nitro et R3 un groupe nitro. Les composés selon l'invention agissent sur le muscle cardiaque, en réduisant sa consommation d'oxygène et en améliorant sa tolérance à l'anoxie. Ils conviennent par conséquent au traitement thérapeutique de l'insuffisance coronaire. les composés selon l'invention peuvent se préparer par un traitement des nucléosides puriques correspondants par l'acide nitrique fumant ou par un mélange de celui-ci et d'anhydride acétique. Lors de la préparation des composés selon l'invention, on part d'un nucléoside correspondant, c'est-à-dire d'un composé de la formule ci-dessus indiquée dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène. Selon la rigueur des conditions réactionnelles, on peut introduire un, deux ou trois groupes ester d'acide nitrique. Le premier groupe acide nitrique entre à R3, le deuxième à R2 et le troisième à R1. La préparation des composés selon l'invention s'effectue avantageusement à basses températures, de préférence comprises entre -70 C et la température ordinaire. En général, on délaye simplement le nucléoside purique dans de 1' acide nitrique fumant refroidi et on laisse le mélange à basse température jusqu'à 1' achèvement de la réaction. Dans de telles conditions douces, la liaison glucosidique sensible à l'hydrolyse acide est ménagée dans une très large mesure. Si le nucléoside purique contient un groupe amino ( ou un groupe imino tautomère de ce groupe), il est recommandé d'ajouter à l'acide nitrique - avant l'addition du nucléoside - de l'urée afin de protéger celui-ci oontre la désamination par de l'acide nitreux.Dans la région de température indiquée, la réaction qui passe par l'estérlfication du groupe hydroxy en 5' et progresse rapidement jusqu a la formation de dinitrates-3',5', et de trinitrates-2'i 3', 5' s'achève en l'espace de peu d'heures. Â des températures autour de -70 C, on réussit d'arrêter la réaction au stade du mononitrate-5'. Pour le traitement ultérieur, le mélange réactionnel est versé sur de la glace et neutralisé à l'aide d'hydrogénocarbonate de sodium solide. Le mélange des nitrates est éliminé de ia phase aaueuse par extraction, par exemple à l'aide d'acétate d' éthyle, et ensuite soumis à la cristallisation fractionnée et/ou divisé par chromatographie à colonne. Le rendement en nitrates est presque quantitatif. Comme la formule ci-dessus le montre, les nucléosides puriques se composent d'une partie purique et d'une partie glucidique. Dans le cas de la partie glucidique, il s'agit d'un pentose sous forme furannique. Comme on le sait, il existe quatre pentoses, à savoir le ribose, l'arabinose, le xylose et le lyxose. Ces quatre composés ne se distinguent que par la disposition spatiale des groupes OH. En outre, tous les quatre sucres peuvent se présenter sous forme lévogyre et -sous forme dextrogyre. La partie glucidique des composés selon l'invention peut sistre constituée par tous les quatre sucres mentionnés aussi bien sous forme lévogyre que sous formedextrogyre. La fonction nitrate des composés selon l'invention est relativement stable vis-à-vis de l'hydrolyse acide et alcaline. La liaison ester est cependant facilement sécable par hydrogénolyse à l'aide d'hydrogène catalytiquement activé. Les composés selon l'invention s'utilisent par conséquent avantageusement dans la chimie des nucléosides puriques. Dans le cas de composés correspondants utilisés jusqu'à présent pour le but indiqué dont les groupes OH de la partie glucidique des nucléosides puriques sont protégés par d'autres groupes tels que des groupes tosyle ou mé- syle, l'élimination des groupes protecteurs s'averse considérablement plus difficile. Exemele~2, Dinitrate-3' 5' et trinitrate-2'L3',5' d'adénosine On ajoute avec précaution, en refroidissant par de la glace, 25 ml d'acide nitrique fumant (d = 1,52) à 1,5 g d'urée. Fuis on introduit dans la solution froide par portions 4 g d'adénosine. La progression de la réaction peut eAtre observée aisément par chromatographie en couche mince (sur gel de silice F 254 ;véhi- cule chloroforme/méthanol - 9 t 1). près 2 heures d'agitation à OOC, le mélange réactionnel est versé sur 220 g de glace/eau, recouvert de 100 ml d'acétate d'éthyle et neutralisé à l'aide de NaHCO3 solide.La majeure partie (3,1 g) du dinitrate-3',5' précipite alors et est essorée par aspiration. le filtrat est extrait plusieurs fois à l'aide de portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont séchés au-dessus de Na2SO4 et concentrés à 50 ml, ce qui fait précipiter de nouveau 1,1 g de dinitrate, au total donc 4,2 g correspondant à un rendement de 79 %. Le produit brut ainsi obtenu donne, après recristallisation dans de l'eau chaude additionnée de méthanol jusqu'à la dissolution, des cristaux incolores d'un P.F. de 178 - 18300 (décomp.). ClOHllN7 8 (357,25) Analyse élémentaire : Calculé : C 33,62 % H 3,10 c/o N 27,44 % Trouvé : C 33,64% H 3,01 % N 27,7 % Après la séparation du dinitrate-3',5', on concentre la solution dans l'acétate d'éthyle filtrée qui contient principalement le trinitrate 2',3',5' de l'adénosine et l'on soumet le résidu à la chromatographie sur 250 g de sel de silice dans le mélange de solvants acétate d'éthyle/méthanol. A l'aide de 0,5 % de méthanol dans de l'acétate d'éthyle, on -élue 950 mg (corres- pondant à un rendement de 16 %) de trinitrate pur qui fond, recristallisé dans du méthanol, à 137 C (décomp). ClOHlON8010 (402,26) Analyse élémentaire : Calculé : C 29,86 % H 2,51 % ii 27,86 % Trouvé : C 30,07 % H 219 % N 27,88 % L'identification comme dinitrate-3',5' et comme trinitrate2',3',5' résulte sans équivoque des résultats de la spectroscopie RMN des composés, en particulier du déplacement chimique du H-2' du dinitrate par rapport à sa position dans le trinitrate. Exemple 2 Nitrate-5' d' adénosine Pour préparer le mononitrate-5' d'adénosine, on procède de manière analogue à l'exemple 1, à la différence près que l'on maintient la température de réaction à -70 C. Cristaux incolores d'un point de fusion de 105 C. C10H12N6O6 (312,26) Analyse élémentaire : Calculé C 38,46 % H 3,96 % N 26,91 % Trouvé C 38,28 % H 4,06 % N 27,07 % REVENDICATIONS 1. Nitrates de nucléosides puriques caractérisés par la formule générale dans laquelle R représente un groupe amino ou hydroxy, R1 et R2 indépendamment l'un de l'autre chacun un atome d'hydrogène ou un groupe nitro et R3 un groupe nitro. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé par le traitement d'un nucléoside purique correspondant par de l'acide nitrique fumant ou par un mélange de celui-ci et d'anhydride acétique. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par 1' exécution de la réaction à des températures comprises entre -70 C et la température ordinaire.