Brevet FR2145402A1 — publié le 19730223

la présente invention concerne un composé magnésien, le médicament constitue par ce composé e ȯn procède de fabrication. On connaît des composés magnésiens utilisés comme médicaments pour le traitement des affections justiciables de l'administration de magnésium, telles que la spasmophilie par hypomagnésémie, les principes actifs de ces médicaments connus sont notamment le chlorure de magnésium et le lactate de magnésium. sium. L'inconvénient majeur du chlorure de magnésium est sa mauvaise tolérai: ce gastrique. Le lactate de magnésium ne permet pas une importante pénétration de magnésium dans le milieu intracellulaire, de sorte que le médicament dont il est constitué doit être administré à des doses importantes et fréquentes. L'orotateglycinate de magnésium dérive de l'acide orotique et on sait que ce dernier agit sur le foie, en produisant une dégénération cytoplasmique et des stéatoses, ce qui est un grave inconvénient et peut entraîner des contre-indications nombreuses. La présente invention a pour but de fournir un nouveau médicament pour le traitement des affections justiciables de l'administration de l'ion magnésium, ce médicament ne présentant pas les inconvénients des composés magnésiens cités ci-dessus. Suivant la présente invention, le composé magnésien est constitué par l'acétyl-glycinate de magnésium. Ce sel correspond à la formule : (CE, - CO - NH - CH2 - CO2)2, Mg Bien entendu, on connaît déjà l'acétyl-glycine, sa préparation s'effectue à partir de la glycine selon des méthodes rature, il se décompose. Sa solubilité dans l'eau est très grande, donnant une solution limpide. Une solution aqueuse à 10 % en poids d'acétylglycina te de magnésium a un pH compris entre 6,3 ci 8. Ce sel est assez soluble dans la diméthylformamide et dans l'acide acétique, mais il est, par contre, très peu soluble dans l'alcool à 90. et dans l'éther et il est insoluble dans le chloroforme. Le magnésium de l'acétyl-glycinate de magnésium est dosée par protométrie en solution acétique. L'acétyl-glycinate de magnésium visé par l'invention constitue un médicament particulièrement intéressant pouvant être utilisé pour toute affection justiciable de l'ion magnésium. On exposera d'abord les caractéristiques pharmacologiques de l'acétyl-glycinate de magnésium telles qu'elles ont été établies à la suite d'essais qui ont donné les résultats suivants : Toxicité aiguë L'étude de la toxicité aiguë a été effectuée sur souris femelles du type "swiss EOPS" de 19 à 21 g. La voie d'administration était la voie orale. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau suivant : La DL50 de l'acétyl-glycinate de magnésium, calculée 1,190g/kg de Mg++. Dans les mêmes conditions, la DL50 du chlorure de magné- faible et elle est inférieure à la fois à celle du chlorure et à celle du lactate de magnésium. L'étude de la toxicité subaiguë a été effectuée sur quatre lots de six rats mâles du type "wistar EOPS", chacun des lots recevant, per os, respectivement, chaque jour et pendant 30 jours, une même quantité d'ion magnésium, soit : - 1 ml par 100 g 'le poids corporel d'eau distillée (lot témoin) - 1 ml par 100 g (le poids corporel d'eau distillée et 4,5 g/kg - 1 ml par 100 g de poids corporel d'eau distillée et 2,55 g/kg de chlorure de magnésium. - 1 ml par 100 (le poids corporel d'eau distillée et 3.2 g/kg de lactate de magnésium. Après traitement, les animaux sont sacrifiés, puis on prélevé l'estomac et une partie du duodénum. Les coupes histologiques de ces organes ont donné les résultats suivants : - Les estomacs des rats traités à l'acétyl-glycinate de magnésium présentent de petites dilatations capillaires superficielles peu étendues 'Il la surface de la muqueuse. - Les muqueuses stomacales des rats traités au chlorure de magnésium présentent superficiellement des congestions capillaires ainsi que des suffusions hémorragiques. La congestion capillaire, de plus, s'étend souvent dans le chorion sous-muqueux. - Dans le cas des rats traités au lactate de magnésium, on observe les mêmes phénomènes qu'avec les deux produits précédents, mais d'une plus grande importance. Sur certains rats, la muqueuse stomacale a subi une abrasion importante. Dans les trois cas, la mu u̇euse duodénale n'a subi aucunetransformation. Comme en témoignent ces résultats, la tolérance gastrique de l'acétyl-glycinate de magnésium est supérieure à celle du lactate et du chlorure de magnésium. Pénétration du magnésium dans le sérum et dans la masse globulaire sanguine Cette étude a été effectuée sur des lots de six lapins "fauves de Bourgogne", d'un poids de 2.4 à 3 kg. mis à jeun la veille au soir de chaque expérience. Chaque lapin reçoit une charge en ion magnésium de marginale de l'oreille aux temps : 0,30 mn, 60 mn, 2 heures et 4 heures. On dose le magnésium dans le sérum par la méthode colo- rimétrique à l'azo 1 hydroxy 2 (diméthyl 2,4 carboxanilido) 3 naphtalène (hydroxy 2 - benzène sulfonate 5 de sodium) 1'. Les densités optiques sont lues sur le spectrophotomètre à 512 m . On obtient ainsi la magnésémie sérique. On dose également le magnésium dans le sang total selon la méthode précédente après dilution de la prise d'essai dans cinq volumes d'eau distillée contenant 0,5 % d'héparine. Les densités optiques sont dans ce cas lues à 490 mMicro. La magnésémie globulaire s'obtient par différence entre le taux de magnésium trouvé dans le sang total et la magnésémie sérique. Les résultats de ces expérimentations sont consignés dans le tableau suivant, les chiffres indiqués correspondant à la moyenne de 6 à 12 dosages et e désignant l'écart type. Les taux d'augmentation de la magnésémie sérique et globulaire, après 60 et 240 mn, sont indiqués dans le tableau suivant : Ces résultats permettent de conclure que la pénétration du magnésium dans le sérum va dans l'ordre croissant : lactate, acétyl-gly- dernier, cependant, elle décroit un peu plus rapidement après quatre heures. En ce qui concerne le lactate de magnésium, on n'observe aucune augmentation de la magnésémie globulaire, celle-ci au contraire, di- magnésémie sérique et globulaire d'un façon voisine de celle du chlorure et d'une façon très supérieure à celle du lactate. En conclusion, l'acétyl-glycinate de magnésium, permet une thérapeutique magnésienne dans des conditions réunies d'efficacité et de bonne tolérance. Essais cliniques Les essais cliniques ont confirmé la valeur de l'acétyl-glycinate de magnésium en tant que médicament. 1er cas : Monsieur D., 45 ans, se plaint d'un ensemble de troubles apparus progressivement depuis plusieurs mois. Il souffre d'insomnies, de phénomènesde striction oesophagienne, ces derniers ne cédant pas aux anti-spasmodiques habituels. Il se plaint aussi d'une dyspnée coeur est un peu rapide avec quelques extrasystoles et on trouve un signe de Chvosteck particulièrement net du coté droit. Les résultats des examens effectués (calcémie, glycémie, azotémie, cholestérolémie, uricémie) sont tous dans les limites normales. On envisage alors la possibilité d'une spasmophilie par hypomagnésémie. Les résultats de,; dosages du magnésium sont les suivants : élan). les valeurs normales. Après 20 jours de traitement, à raison de 300 mg d'ion magnésium dosages sont redevenus normaux et l'état de Monsieur D. est très amélioré. Par ailleurs, la tolérance du médicament a été excellente. 2ème cas : Le jeune R., 10 ans, souffre d'une instabilité psychomotrice depuis six mois et la croissance est pratiquement arrêtée depuis un an. Il existe un tremblement des paupières et des myoclonies fugaces apparaissent sur plusieurs .groupes musculaires. On trouve un signe de Chvosteck au niveau des deux hémifaces. On diagnostique une spasmophilie idiopathique, probablement secondaire à une carence relative d'apports au cours d'une forte poussée de croissance. Bien que les dosages de la magnésémie sérique et globulaire soient pratiquement normaux, le patient est traité pendant 10 jours à raison de 16C mg d'ion magnésium par jour, puis, pendant 10 jours, à raison de 80 mg d'ion magnésium par jour administrés sous forme d'acétyl-glycinate de magnésium. Revu un mois après, l'état de l'enfant est très amélioré. Le médicament a été très bien toléré à l'exception de selles plus molles et plus nombreuses des trois premiers jours du traitement. Indications Le médicament à base d'acétyl-glycinate de magnésium est donc indiqué, en raison de sa très faible toxicité et de son pouvoir de pénétration élevé, pour le traitement d'un certain nombre d'affections ou d'états pathologiques, notamment : la spas- nes, les manifestations de la sénescence, certains troubles cardio-vasculaires, neuro-musculaires, osteo-articulaires, certaines tumeurs, etc... tion en thérapeutique humaine peut être présenté sous forme d'un magnésium. Posologie En général, la posologie journalière sera comprise suivant l'âge, l'état du malade et la nature de l'affection, entre 0,4 et 9,6 g de substance active. Procédé de fabrication de l'acétyl-glycinate de magnésium Suivant l'invention également, le procédé de fabrication de l'acétyl-glycinate de magnésium est caractérisé en ce que l'on neutralise une solution aqueuse d'acétyl-glycine par le carbonate de magnésium, on laisse cristalliser la solution obtenue et on sépare des eaux mères les cristaux d'acétyl-glycinate de magnésium. De préférence, la neutralisation de la solution aqueuse d'acétyl-glycine est effectuée par addition à cette dernière de carbonate de magnésium jusqu'à pH 4,5 - 5, puis d'oxyde de magnésium jusqu'à pH 6,3 - 6,5. D'une manière préférée, la solution obtenue après neutralisation est concentrée sous vide avec chauffage à une température ne dépassant pas 60[deg]C. Selon une version préférée, la solution obtenue après neutralisation est concentrée jusqu ';1 réduction de plus de 50 % du volume initial. Avantageusement, la solution concentrée est laissée à cristalliser après amorçage de la cristallisation avec quelques cristaux d'acétyl-glycinate de magnésium préparés au laboratoire. De préférence, les cristaux d'acétyl-glycinate de magnésium sont séparés des eaux mères par filtration, essorés, lavés à l'alcool, puis séchés sous vide avec chauffage à une température de l'ordre de 70 à 80[deg]C. Suivant une réalisation particulière de l'invention donnée à titre d'exemple numérique, l'acétyl-glycinate de magnésium est obtenu da la façon suivante : Dans un récipient ouvert à l'atmosphère ambiante, muni d'un bon agitateur, on met en suspension 21 kg d'acétyl-glycine dans 120 litres d'eau distillée. On ajoute très lentement, pendant 6 à 12 heures environ, 10 kg de carbonate de magnésium technique jusqu'à pH compris entre 4,5 et 5. Toujours sous agitation énergique après départ des derrières mousses de CO2, on complète la neutralisation par addition d'oxyde de magnésium jusqu'à pH 6,3 à 6,5. On ajoute alors un décolorant et un agent de filtration constitué par un mélange comprenant 1 % de noir de fumée et 3 % de terres de diatomées; on laisse sous agitation pendant 2 à 3 heures et on laisse décanter pendant une nuit. Le jus est alors siphonné et filtré sur buchner comportant un lit épais de masse filtrante de cellulose et le filtrat est recueilli dans un ballon de verre. Ce dernier est concentré de 120 à 55 litres sous vide de 12 torr et par chauffage à une température de 35 à 45[deg]C au début et de 55 à 60[deg]C à la fin. On introduit dans la solution quelques cristaux d'acétylglycinate de magnésium préparés au laboratoire pour amorser la cristallisation et on laisse reposer la solution pendant 48 heures. Les cristaux obtenus sont essorés dans une turbine, lavés avec deux litres d'alcool dénaturé, puis séchés sous vide à 70 - 80[deg]C, pendant une nuit. On obtient ainsi 7 kg de cristaux et on récupère environ 5C litres d'eaux mères. Ces dernières sont à nouveau concentrées, de 50 à 30 litres et après cristallisation, on obtient 9,7 kg de cristaux. Les eaux mères récupérées sont encore concentrées, permettant d'obtenir 11,9 kg de cristaux supplémentaires. On obtient ainsi au total 28,6 kg d'acétyl - glycinate de magnésium, ce qui correspond à un rendement de 88 %. Le tableau ci-dessous donne les résultats d'analyse effectuées sur le produit obtenu à l'issue des deux premières, cristallisations. - REVENDICATIONS - 1 - Composé magnésien, caractérisé en ce qu'il est. constitue 3 - Médicament conforme à la revendication 2, caractérisé en ce que le médicament est présenté en ampoules injectables. 4 - Médicament conforme à la revendication 2, caractérisé en ce que le médicament est présenté en sirop. 5 - Médicament conforme à la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est dosé, pour l'usage au poids médicinal, à un poids de substance active qui soit compris entre 0,4 et 9,6 g. sium, caractérisé en ce que l'on neutralise une solution Boueuse d'acétyl-glycine par le carbonate de magnésium, on laisse cristalliser la solution obtenue et on sépare des eaux mères les gnésium .jusqu'à pH 4,5-5, puis d'oxyde de magnésium jusqu'à pH 6,3-6,5. 8 - Procédé conforme à la revendication 6, caractérisé en ce que la solution obtenue après neutralisation est concentrée sous vide avec chauffage à une température ne dépassait pas 60[deg]C. 9 - Procédé conforme à la revendication 6, caractérisé en caractérisé en ce que la solution concentrée est laissée à crista User après amorçage de la cristallisation avec quelles 11 - Procédé conforme à l'une des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que les eaux mères recueillies après séparation en vue d'une nouvelle cristallisation. 12 - Procédé ce forme à l'une des revendications 6 à 11, sium soit séparés des eaux mères par filtration, essorés, lavés à l'alcool, puis séchés sous vide avec chauffage a une température de l'ordre de 70 à 80[deg]C.