Brevet FR2167217A1 — publié le 19730824

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Claude COTREL, Claude JEANMhRT et Mayer Naoum NESSER, concerne de nouveaux drivés de l'isoindoline de formule générale leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent. Dans la formule générale (I), les symboles X représentent des atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes dthydro- gène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et nitro, et les symboles Y représentent des atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant- 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano et nitro. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent eAtre prépares selon l'une des méthodes suivantes 10 - par action de la chlorocarbonyl-l mérhyl-4 pipérazine sur un sel alcalin, éventuellement préparé in situ, d'un dérivé de llisoindoline de formule géné- rale dans laquelle X et Y sont définis comme précédamment. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre, tel que le diméthylformamide, à une température inferieure à 5ooC. Le dérivé de l'isoindoline de formule générale (lI) peut être obtenu par réduction partielle d'un phtalimide de formule gÉnérale dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment. Cénéralement la réduction s'effectue au moyen d'un borohydrure alcalin en solution hydroorganique. Lorsque le radical phtalimido est substitué de fanon dissymétrique, la réduction partielle d'un produit de formule générale (IIi) peut conduire à des produits isomères qui peuvent être sépares par des méthodes physico-chimiques telles que la cristallisation fractionnée ou la chromatographie. La phtalimide de formule générale (III) peut être obtenue par action d'une aminoquinoléine sur un anhydride phtalique de formule générale dans laquelle X est défini comme précédemment. 20 - par action de la méthyl-l pipérazine sur un carbonate mixte de formule générale : dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment et Ar représente un radical phenyle éventuellement substitué, par exemple par un radical alcoyle contenant 1à 4 atomes de carbone. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel que I'acetonitrile et à une température voisine de 200cl Le carbonate mixte de formule générale (V) peut être préparé par action d'un chloroformiate de formule générale Cl -CO-O-Ar (VI) dans laquelle Âr est défini comme précédemment, sur un dérivé de l'isoindoline de formule générale (II). La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique basique tel que la pyridine et à une température inferieure à 10 C. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être even- tuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin ; dans ces opérations, la nature de L'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et a--sement cristallisable). Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être transformds en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent etre obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropries ; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés ; le sel forme précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés particulièrement actifs comme tranquillisants et anticonvulsivants. Chez l'animal (souris), ils se sont montres actifs à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg p.o. en particulier dans les tests suivants - bataille électrique selon une technique voisine de celle de Tedeschi et colt. (J. Pharmacol., 125, 28 (1959)] - convulsion au pentetrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards (J. Pharmacol., 81, 402 (1944)] - électrochoc supramaximal selon la technique de Courvoisier (Congrès des MZdecins Aliénistes et Neurologistes - Tours - (8/13 Juin lg59)J. Pour l'emploi médicinal, il est fait usage des nouveaux composés soit à ltétat de bases, soit à l'état de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléetes, tartrates, thEophylline- acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis--oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces acides. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut autre mise en pratique. Exemple 1 A une suspension de 1,35 g d'hydrure de sodium (enrobé à 50 7. dans l'huile minérale) dans 65 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute une solution de 7 g d'hydroxy-3 (quinolyl-2)-2 isoindolinone-l dans 90 cm3 de diméthylformamide anhydre en maintenant la température au voisinage de 20du. Lorsque le dégagement gazeux est terminé, on ajoute une solution de 4,6 g de chlorocarbonyl-l méthyl-4 pipérazine dans 16 em3 de diméthylformamide anhydre. On agite encore pendant 2 heures après la fin de l'addition puis on verse le mélange réactionnel dans 1000 cm3 d'eau glacée. Le produit qui cristallise est séparé par filtration, puis lavé avec 150 cm3 d'eau.Après séchage, on obtient 10 g d'un produit fondant à 155 C. Par recristallisation dans 1150 cm3 d'oxyde d'isopropyle on obtient 7 g de (méthyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-3 (quinolyl-2)-2 isoindolinone-l fondant à 1600C. L'hydroxy-3 (quinolyl-2)-2 isoindolinone-l peut être préparée en ajoutant, sous agitation et en maintenant la température au voisinage de 150C, 2,2 g de-borohydrure de potassium à une suspension de 13,6 g de phtalimido-2 quinoléine dans 500 cm3 de méthanol. Après une heure d'agitation à une température voisine de 200C, le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 25 cm3 de méthanol. Après séchage, on obtient 11,3 g d'un produit fondant à 1720C qui est dissous dans 400 cm3 de chlorure de méthylène. Après séparation d'un léger insolublela solution obtenue est filtrée sur 200 g de gel de silice contenus dans une colonne de 4,2 cm de diamètre. On élue ensuite avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène. Cet éluat est rejeté. On élue encore avec 6250 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 6,2 g d'hydroxy 3 (quinolyl-2)-2 isoindolinone-l fondant à 176 C. La phtalimido-2 quinoléine peut être préparée selon la méthode décrite par A.E. PORAI-KOSHITS et coll., C.R. Acad. Sci. U.R.S.S., 16,453 (1937). Exemple 2 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 17,4 g de (chloro-7 quinolyl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-l et de 10,05 g de chlorocarbonyl-l méthyl-4 pipérazine, on obtient 15,6 g de (méthyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-3 (chloro-7 quinolyl-2)-2 isoindolinone-l fondant à 1740C. La (chloro-7 quinolyl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-l fondant à 2030C peut être préparée comme à l'exemple 1 par action du borohydrure de potassium sur la chloro-7 phtalimido-2 quinoléine en milieu hydrométhano lique à une température voisine de 200C. La chloro-7 phtalimido-2 quinoléine peut être préparée en chauffant à reflux pendant 15 minutes un mélange de 18,1 g dtamino-2 chloro-7 quinoléine et de 14,9 g d'anhydride phtalique dans 330 cm3 d'oxyde de phényle. Après refroidissement à 600C on ajoute 330 cm3 d'oxyde d'isopropyle au mélange réactionnel. Le produit qui cristallise est séparé par filtration puis lavé avec 150 cm3 d'oxyde d'isopropyle, Après séchage, on obtient 28,2 g de chloro-7 phtalimido-2 quinoléine fondant à 22700. L'amino-2 chloro-? quinoléine peut être préparée en chauffant dans un autoclave, à 1250C pendant 25 heures, un mélange de 36,7 g de dichlorow2,7 quinoléine et de 700 cm3 d'a:inoniaqua 16 N. Après refroidissement, un produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 120 cm3 d'eau. Après séchage on obtient 34 g d'un produit fondant vers 115*120 C. Par recristallisation dans 150 cm3 de benzène, on obtient 10 g d'amino-2 chloro-7 quinoléine fondant à 17500. La dichloro-2,7 quinoléine peut castre préparée selon la méthode décrite par R.E. LUTZ et collez J. Am. Chem. Soc., 68, 1322 (1946). Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) et/ou un de leurs sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale ou parentérale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent titre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvantsen particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également eAtre préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire, En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 50 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante - (méthyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-3 (chloro-7 quinolyl-2)-2 isoindolinone-l ere 0,025 g - amidon 9^ 0,090 g - silice précipitée .., 0,030 g - stéarate de magnésium ... o, 005 g R E V E N D I C A T I O N S 1 - Un dérivé de l'isoindolinone caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle les symboles X représentent des atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomas à'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et nitro, et les symboles Y représentent des atomes ou radicaux, idantiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atones de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano et nitro, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir la chlorocarbonyl-l méthyl-4 pipérazine sur un sel alcalin, éventuellement préparé in situ, d'un dérivé de I'isa- indoline de formule générale dans laquelle X et Y sont définis comme dans la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir la méthyl-1 pipérazine sur un carbonate mixte de formule générale dans laquelle X et Y sont définis comme dans la revendication 1 et Ar repré sente un.radical phényle éventuellement substitué, puis transforme éven- tuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 4 - Compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeutique caractérisées en ce quelles renferment comte produit actif au moins un produit selon a revendication 1.