Brevet FR2160293A1 — publié le 19730629

La présente invention concerne un médicament contenant en tant qutagent actif un composé organosilicique. On connaît en particulier le poly (diméthyl-l,lr-sila-1- dioxa-2, 6-hexanol-4). On sait que ce composé est remarquable par sa solubilité dans l'eau et peut être utilisé comme agent de démoulage des matières plastiques. On sait aussi que ce composé organosilicique peut être préparé en faisant réagir en chauffant la glycérine avec les diméthyldialkoxysilanes ou les diméthylsilazanes. Par distillation à 135-155 C on isole un produit de formule En refroidissant, ce produit se polymérise spontanément pour donner le poly (diméthyl-l,l'-sila-l-dioxa-2,6-hexanol 4) dont l'indice de réfraction à 250C est égal à 1,44su. On a maintenant découvert suivant l'invention que ce dérivé organosilicique est doué de propridtds thérapeutiques particulib- rement intéressantes : ce composé agit principalement sur le tissu conjonctif, stimule le système réticulo-endothélial, et possède des propriétés anti inflammatoires. Conformément à l'invention, le médicament est caractérisé en ce qutil contient en tant qutagent actif un dérivé organosilicique, hydrosoluble constitué par le poly (diméthyl-l,l'sila-l-dioxa-2,6-hexanol 4). Ce composé organosilicique répond à la formule (Me2 - Si - O - CH2 - CHOH - CH2O) x oh x est un nombre supérieur à 1 et Me un groupement méthyle. On indiquera tout dtabord les résultats des essaims de toxicité effectués sur des animaux. Ltadministration, par voie sous-cutanée du dérivé conforme à l'invention sur des rats blancs tWistar" à la dose de 1 g/kg d'animal n'entraîne aucune modification apparente du comportement. De même, aucune modification organoleptique des viscères n'est relevée sur des coupes histologiques observées au microscope. De plus, aucune modification de ces organes n'est constatée après injection par voie intra-veineuse d'une dose de dérivé organosilicique égale å 0,15 g/kg d'animal. Les essais de toxicité chronique ont été effectués sur des lapins. A la dose de 0,08 g/kg, aucune mortalité ntest relevée et aucun trouble quel qu'il soit n'est observé. L'examen anatomopathologique effectué sur les animaux ayant subi les essais, ne permet pas de relever la moindre modification relativement à des animaux témoins. A l'observation au microscope de coupes de tissu conjonctif prélevé sur les animaux ayant subi les essais de toxicité chronique on note ce résultat remarquable, que la densité des faisceaux de collagènes a augmenté ainsi que le diamètre moyen de fibres élastiques. On a également étudié sur des cobayes, l'absorption du dérivé conforme à l'invention ainsi que son pouvoir de pAnOtration cutanée. On a notamment comparé sur cea animaux la pénétration par électrophorèse d'une solution aqueuse & 1% en poids de composé organosilicique associé avec une mEme quantité dtacide salicylique relativement à une solution contenant uniquement une meme quantité d'acide salicylique. L'intensité du courant mis en jeu dans cette électrophorèse était de 10 mA. On a ainsi constaté après analyse des coupes de tissu conjonctif prélevées dans la zone où a été effectuée ltélectrophorèse, que le composé organosilicique confère à l'acide salicylique un très haut pouvoir de pénétration. On a également constaté que le composé organosilicique avait une action sur le métabolisme du calcium. Deux lots de lapins ont subi le traitement suivant - Un lot recevant quotidiennement pendant dieux mois une injection intraveineuse de 4 ml de solution contenant 0,5% en poids de composé organosilicique. - Un autre lot recevant quoditiennement pendant deux mois une injection intraveineuse identique et 2 g de cholestérol mélangé à l'alimentation. Après dosages du calcium effectués sur ces deux lots, on a constaté chez les lapins appartenant au second lot > une forte baisse de l'ostéolyse du calcium. On a constaté d'autre part que le composé organosilicique joue un rôle de protection vis-à-vis des rayonnements radioactifs, des particules ionisantes et des rayons X. L'absence de toxicité du composé organosilicique conforme à l'invention, son action stimulante du tissu conjonctif qui permet ainsi de stopposer à sa dégénérescence, et son intense pouvoir de pénétration cutanée indique tout particulièrement l'utilisation de ce dérivé en tant qu'agent thérapeutique. Selon une version préférée de l'invention, le dérivé organosilicique peut être associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable. On peut citer à titre indicatif, les acides salicylique, ascorbique, pénicillique et citrique. Le médicament conforme à l'invention contenant en tant que substance active un dérivé organosilicique associé ou non à des véhicules pharmaceutiquement acceptables peut etre administré contre tous les phénomènes inflammatoires, les réactions articulaires aigu8s, les algies dentaires, sinusiennes, etc., les lithiases vésiculaires et rénales, les disfonctionnements hépatiques et gastro-intestinaux, le diabète, l'hypertension, les affections oculaires (ulcérations de la cornée, taies cornéennes, uvéites, cataracte, glaucomes), les affections circulatoires artérielles ou veineuses, artérites des membres inférieurs, oblitération des gros vaisseaux, les syndrômes coronariens, les séquelles de thrombose artérielle, et d'accidents vasculaires cérébraux, le ramolissement cérébral, l'ostéoporose, la protection contre les rayonnements radioactifs, les particules ionisantes et les rayons X, ainsi que leurs effets, le dérbgle- ment des mitoses cellulaires, la sénescence, les brûlures et tous les processus cicatriciels, etc. Les produits sont également utilisables dans les applications cosmétologiques telles que le traitement de la cellulite, des vergetures et des rides. Le médicament contenant comme substance active le dérivé organosilicique précité, associé ou non à un véhicule pharmaceutiquement acceptable peut être administré par électro-phorèse, par voie intramusculaire, intraveineuse, percutanée, ou en compresses ou massages ou en collyre ou bains d'yeux. Le gros avantage de ce composé est de pouvoir traverser facilement la peau, seul ou associé à un véhicule pharmaceuti quement acceptable, par compresse ou mieux par électrophorèse. En effet pour les affections où l'irrigation sanguine est mal assurée, ce qui rend difficile l'apport du médicament administré par voie intramusculaire ou intraveineuse (maladies cardiovasculaires, phénomènes inflammatoires, etc.) ou celles pour lesquelles une concentration importante de médicament est indispensable pour être efficace dans une zone très localisée (lithiases vésiculaires et rénales, diabète, affections occulaires > brûlures, etc.) seule l'application locale, par compresses ou par électrophorèse permet d'obtenir des résultats satisfaisants et reproductibles. De préférence, le médicament est dosé pour l'usage au poids médicinal à un poids de substance active compris entre 0,01 et 0,1 g. On donne ci-après, quelques exemples non limitatifs, de formulation et de posologie du médicament conforme à l'invention EXEMPLE I Ampoules injectables par voie intra-veineuse, contenant 10 ml d'une solution aqueuse isotonique dosée à 0,025 ou 0,05 g de substance active. Ces ampoules peuvent être administrées tous les deux jours. EXEMPLE II Ampoules injectables par voie intra-musculaire, contenant 5 ml d'une solution aqueuse dosée à 0,025 ou 0,05 g de substance active. Ces ampoules peuvent être administrées à raison d'une injection par jour. EXEMPLE III Administration par électrophorèse d'une solution dosée à 1% en poids de substance active, avec un courant de 5 à 30 mA å raison d'une séance d'une demi-heure tous les deux jours et même sans contre-indication tous les jours. On donne ci-après, quelques exemples de cas clinique illustrant l'intérêt du médicament conforme à l'invention. Cas nO 1 Monsieur E..., 63 ans, est hospitalisé pour une artérite du membre inférieur gauche. Son périmètre de marche est limité à 20 mètres. L'artériographie montre une importante surcharge diffuse aorto ilio-fémoro-poplitée avec à droite, une sténose de lliliaque externe à gauche, une thrombose segmentaire de la fémorale superficielle, une thrombose de la tibiale antérieure et une sténose ostiale de la fémorale profonde. Après avoir procédé à une thrombo-endarteriectomie ilio fimorale, on prescrit le traitement médical suivant - 2 injections intraveineuses par semaine d'une ampoule de 10 ml dosée à 0,05 g de substance active durant deux mois, - 1 injection intraveineuse par semaine les deux mois suivants et - 1 injection intraveineuse tous les 15 jours les deux mois suivants. A la fin de ce traitement, on a pu constater sur le patient la disparition des troubles et son périmètre de marche est devenu pratiquement illimité. Cas nO 2 Monsieur L..., 69 ans, est hospitalisé pour une artérite des deux membres inférieurs au stade III, avec un périmètre de marche limité à 150 mètres et on note des plaques de nécrose au niveau du pied gauche. L'artériographie montre une surcharge diffuse aorto-ilio-fémorale avec thrombose des iliaques internes et thrombose fdmoro-poplité e bilatérale. On prescrit le traitement suivant - 2 injections intraveineuses par semaine d'une ampoule de 10 ml dosée à 0,05 g de substance active durant deux mois, - 1 injection intraveineuse par semaine, les deux mois suivants et, - 1 injection intraveineuse tous les 15 jours les deux mois suivants. A la fin de ce traitement, le périmètre de marche est porté å 00 mètres et les plaques de nécroses sont cicatrisées. Cas nO 3 Monsieur B..., 59 ans, est hospitalisé pour artérite du membre inférieur droit. L'artériographie montre une surcharge aorto-iliaque bilatérale avec thrombose segmentaire de la fémorale superficielle droite. On effectue une sympathectomie lombaire droite et on prescrit un traitement par les médicaments suivants : Dedyl, Duvadilan, citrate de bétaine et kalléonicit. Revu quatre ans après, on ne note aucune évolution notable, ni sur le plan radiologique, ni sur le plan clinique. On prescrit alors le traitement suivant - 2 injections intraveineuses par semaine d'une ampoule de 10 ml dosée à 0,05 g de substance active conforme à l'invention durant trois mois et - 1 injection par semaine les trois mois suivants. A la fin de ce traitement, le périmètre de marche du patient est devenu illimité. Ces exemples de cas clinique ne sont pas limitatifs. Sur 57 malades arthéroscléreux traités avec le médicament conforme å l'invention on a noté 41 résultats positifs. Les 16 échecs ont été relevés chez des malades ayant un passé, soit de diabétique, soit de gros fumeur, soit d'éthylique et pour lesquels tous les traitements chirurgicaux et médicaux ont échoué. On donne encore ci-après un exemple de cas clinique dans lequel le médicament est administré par électrophorèse. Cas nO 4 Monsieur 0..., 45 ans, atteint de troubles coronariens est traité de la manière suivante Une électrode de carbone de 200 cm2 de surface entouréed'un coton imprégné dtune solution aqueuse dosée & 1% en poids de substance active est appliquée sur la peau du patient au niveau des coronaires. L'électrode est reliée au pôle négatif d'un générateur de courant continu. Uoeautre électrode semblable entou rée d'un coton imprégné d'une solution aqueuse & 7% en poids de chlorure de sodium reliée au pale positif du générateur est tenue par le patient par la main. L'intensité du courant est portée progressivement A 10 mA et est maintenue & cette valeur pendant 30 minutes. On répète ce traitement pendant un mois à raison dtune séance tous les 2 jours. A la fin du traitement les crises angineuses du malade se sont considérablement espacées et ltélectrocardiogramme ne présente plus d'anomalies notables. REVENDICATIONS 1. Médicament pour les traitements justiciables de l'administration de composes organo-siliciques à ltorganisme, caractérisé en ce quril contient en tant qutagent actif un dérivé organo-silicique, hydrosoluble constitué par le poly (diméthyl-1,1'-sila-1-dioxa-2,6-hexanol 4). 2. Médicament conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qutil est associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 3. Médicament conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est dosé pour l'usage au poids médicinal à un poids de substance active compris entre 0,01 et 0,1 g.