Brevet FR2151044A1 — publié le 19730413

La présente invention a pour objet de nouvelles isoquinoléinethiones, ainsi que des agents hypolipémiants en contenant. Il s'agit plus précisément de 3,4-dihydro-2H-isoquinoléine- 1 -thiones répondant à la formule générale dans Iquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un reste alkyle ayant de I à 6 atomes de carbone, ou bien R1 représente un reste phényl-alkyle ayant 7 ou 8 atomes de carbone ou un reste phényle, et R2 représente simultanément un atome d'hydrogène, un reste alkyle ou alcényle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un atome de carbone pouvant être remplace par un atome d'oxygène ou de soufre, ou un reste phényle, ou encore R1 et R2 forment également, conjointement avec l'atome de carbone en position 4, un noyau carbocyclique saturé ayant 5 ou 6 maillons, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou forme, conjointement 4 avec R3, un groupe 6, 7-ozyméthylène, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un reste alkyle ayant de 1 à 6, et, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone. Dans les définitions qui précèdent, et dans celles qui suivront, les termes de "restes alkyes" et de "restes alcényles" englobent les restes de ce genre ayant des chaines droites ou ramifiées. La présente invention concerne également un procédé de préparation de ces composés, ainsi que des préparations pharmaceutiques en contenant. le procédé de préparation des composés conformes à la présente invention est caractérisé en ce que a) ou bien on cyclise des composés répondant à l'une des formules générales dans lesquelles R1 à R ont les significations indiquées plus haut et Y représente un groupe amino éventuellement substitué, un radical 0- ou S-alkyle ou un radical 3-phényle, par traitement à l'aide de catalyseurs acides, ou bien b) on remplace, dans des composés répondant à la formule générale III l'atome d'oxygène par un atome de soufre. La préparation des substances de départ IIa et IIb utilisées dans le mode opératoire a) s'effectue en passant par les aminés répondant à la formule générale IV Les amines répondant à la formule IV dans lesquelles R5 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparées pcbr hydrogénation catalytique des nitriles correspondants V On prépare ces nitriles de formule V, par exemple en aikylant les diphényl- cétonitriles ou cyanures de benzyles correspondants VI (R représente un atome d'hydrogène ou un reste phényle) à l'aide d'un halogénure d'alkyle, en présence d'amidure de sodium, au sein d'un solvant inerte, par exemple selon la méthode (désignée dans le présent texte sous le nom de méthode h) décrite dans Liebigs Annale, vol. 561 (1949), pages 52 sqq. La préparation des diphényl-acétonitriles qui portent des substituants sur l'un des noyaux phényliques s'effectue selon un procédé décrit par T. Kametani et coll. dans J. Org. Chem., 6, 327 (1971). Selon ce procédé, on fait réagir des ortho-halogénoalcoxy-benzènes avec NaNH2 au sein d'un solvant inerte tel que le benzène, le toluène ou le tétrahydrofuranne, ce qui donne les déhydrobenzènes correspondants, lesquels fixent in situ par addition le cyanure de benzyle et donnent les dérivés substitués souhaités (méthode B). Dans le t@bleau 1 sont rassemblé les nitriles préparés, avec indication de la méthode utilisée. TABLEAU 1 Nitrile Méthode Fb ou F. 1-cyano-1,1-diphénylpropane A 1830 /13 mm 1-cyano-1,1-diphényléthane A 130 - 1340 /0,1 mm 4-cyano-4,4-diphénylbutène-1 A 122 - 1290 /0,1 rnm 1-cyano-1,1-diphényl-3-méthyl-butane A 145 - 1470 /0,3 mm 1-cyano-1,1-diphényl-pentane A 158 - 1700 /0,4 mcn 1-cyano-1,1-diphényl-heptane A 154 - 1580 /0,02 min 1-cyano-1,1,2-triphényléthane A F : 123 - 1240 1-cyano-1,2-diphényléthylène *) F : 85 - 870 3-éthoxyphényl-phénylacétonitrile B F : 55 1-cyano-1-(3'-éthoxyphényl)-1-phényl- B,A 155 - 1600 / 0,5 mm propane 1-cyano-1-éthyl-1-(3'-méthoxyphényl)- A 148 - 1520 /0,9 min propane ABLFAU 1 (suite) Nitrile Méthode Eb. ou F. 1-cyano-1-éthyl-1-(3',4'-méthylènedioxy-phényl)-propane A 138 - 1450 /0,9 mm 1-cyano-1-phényl-cyclopentane A 900 / 0,5 mm 1-cyano-1-(3',4'-méthylènc-dioxy-phènyl)- A 160 - 1650 /0,5 mm cyclopentane 1-cyano-1,1-diphényl-3-méthoxy-propane A 145 - 1550 /0,1 mm 1-cyano-1,1-diphényl-3-éthoxy-propane A 1640 /0,1 mm 2-cyano-2-phényl-butane A 118 - 1190 /18 mm 3-cyano-3-phényl-heptane A 129 - 1330 / 6 mm 2-cyano-2-phényl-octane A 113 - 1180 / 2 mm *) d'aprxès Org, Synth. 29 83 (1949) Les nitriles (V) ainsi préparés sont alors hydrogénés, par exemple dans méthanol ou le méthanol saturés d'ammoniac, avec du nickel de Raney comme catalyseur, sous une pression de 70 à 120 atmosphères relatives et à une température de 100 à 1250, pendant une durée de 8 à 36 heures, ce qui donne les amines (IV) On opère avantageusement selon les prescriptions données dans Org. Synth.23, 71 (1943).Les amines (IV) préparées sont indiquées dans le tableau 2 TABLEAU 2 Amine F ou Eb 2,2-diphénylbutylamine HCl F: 191-193 2,2-diphényléthylamine HCl F: 168-169 2,2-diphénylpropylamine HCl F: 260-262 2,2-diphénylpentylamine HCl F: 205-208 2,2-diphényl-4-méthyl-pentylamine HCl F: 193-197 2,2-diphényl-hexylamine HCl F: 188-190 2,2-diphényloctylamine HCl F: 142-146 2,2,3,-triphénylpropylamine HCl F: 310 2,3-diphénylpropylamine HCl F: 194-197 2-(3'-éthoxyphényl)-2-phényléthylamine HCl F: 165-168 2-(3'-éthoxyphinyl) -2-phénylbutylamine HCl F: 1730 2-éthyl-2-(3'-méthyoxyphényl)-butylamine HCl F: 183-184 2-éthyl-2-(3',4'-méthylène-dioxy-phényl)- Bb. 115-120 (0,4mm) butylamine Cyclopentyul-1-phényl-méthylamine HCl F: 182 Cyclopentyl-1-(3',4'-métl1ylène-dioxyphényl)- F.: 600 méthylamine 4-méthoxy-2,2-diphényl-n-batylamine Eb : 169-175 /1, 4-éthoxy-2,2-diphényl-n-butylamine Eb : 158-164 /0, 2-méthyl-2-phényl-n-butylamine ROI F | 176-178 2-éthyl-2-phényl-n-hexylamine HCl F: 160-167 2-méthyl-2-phényl-n-octylamine HCl F: 20 C Pour la préparation d'amines de formule IV qui donnent dans l'étape réactionnelle ultérieure des dérivés de l'inoquinoléine substitués en position 3, on peut partir per exemple du diphénylacétonitrile que l'on fait réagir, selon la méthode décrite dans Org.Synth. Coll. Vol. 5, 552 (1951), avec un composé de Grignard, ce qui donne la cétone, ou encore par exemple partir du chlorure de l'acide diphénylacétique qui, par réaction avec un composé orgcnno-cadmien, donne également une cétoine. On réduit ces cétones de manière connue, par exemple au moyen d'hydrogène en présence d'ammoniac, sous pression, pour obtenir les amines de formule IV souhaitées. On prépare selon ces procédés la 1,1-diphényl-butyl-amine-2 Eb = 138-145 /2 torrs la 1,1-diphényl-hexyl-amine-2 F = 61 On transforme les amines (IV), selon des méthodes connues, en les dérivés de l'acide isothiocyanique (lIa) et (IIb) aptes à la fermeture du cycle. La préparation des isothiocyanates (IIb) s'effectue par exemple selon le procédé décrit dans J. Am. Chem. doc. 81 (1959), page 4228. Selon ce procédé, on transforme les amines (IV), à l'aide de CS2 et d'une base (par exemple 1 triéthylamine), en présence d'esters de l'acide chloroformique, en esters d'acides dithoicarbamique, lesquels, avec un excès de base (par exemple la triéthylamine) donnent les isothiocyanntes correspondants. On peut également faire réagir l'amine (IV), ou son chlorhydrate, avec le thiophosgène, en présence d'une base telle que Na2CO3 ou CaCo3, en milieu aqueux (cf. houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", vol. IX, 875 (1955)). Pour la préparation des esters d'acides thiocarbamiques (IIYdésignant OR), le procédé le plus avantageux consiste à partir des isothiocyanates (IIb) que l'on fait réagir avec an alcool ou un alcoolate pour obtenir les composés souhaités, à des températures comprises entre 20 et 800, sans solvant ou avec l'alcoolate dissous dans l'alcool correspondant. Ces méthode, sont décrites pr exemple dans J. hm. Chem, oc. 77, 581 (1955) ou 69, 900 (194v). De même, on peut obtenir les esters dithio-carbamiques (Ila, Y désignant S-R) à partir des isothiocyanates (IIb), en faisant réagir ceux-ci avec des mercaptans. On opère alors de la façon suivante : on dissout le mercaptan dans une lessive de soude à 20-30% , on ajoute goutte à goutte l'isothiocyanate, puis on acidifie (cf. Chem. Abstr. (1910), 910). Pour préperer les thio-urées (IIa, Y désignant NH2), on part, par exemple, de l'amine (IV), que l'on fait réagir avec ne thiocyanate d'ammonium dans l'eau, en présence d'un acide minérai (par exemple HC1), à température élevée, ce qui donne la thiourée (cf. Arzneimittel Forschg. 2, 125 (1952)), mais on peut aussi opérer dans un solvant inerte, par exemple le chlorobenzène, qui est saturé de HCl. On peut également faire réagir l'isothio- cyanate (IIb), à la température ambiante, dans une solution aqueuse/alcoolique d'ammoniac, pour obtenir la thio-urée (cf. Chem. Ber. 80, 275 (1947)). Pour la préparation des thio-urées différemment substituées (IIa, Y = NH-R), on suit les indications données dans J. Am. Chem. oc. 51, 1909 (1929) : on fait réagir l'amine (IV) avec un isothiocyanate, ou l'isothiocyanate (IIb) avec une amine, sans solvant ou en solution dans l'alcool, ceci au reflux. Pour les thio-urées (IIa, Y = NRR'), on fait réagir l'isothiocyanate (IIb) avec une amine secondaire, à 0 ou à la température de reflux, au sein d'un solvant inerte, tel que le benzène, le toluène, le chlorobenzène ou l'acétate d'éthyle (cf. Chem. Ber.28, 2935 (1895)). Des composés préférés répondant à la formule IIa sont des esters thioenrbemiques dans lesquels Y représente un radical 0alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical O-phényle, ainsi que des dérivés de k thio-urée dans lesquels Y représente un radical N-alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical N-phényle. La réaction selon le mode opératoire a) est réalisée de manière connue. On fait réagir les composés répondant EUX formules IIa ou IIb en présence d'un cat-lyseur, en mettant ou non en jeu un solvant. Comme catalyseurs, on envisage avant tout des cat: lyseurs anhydres ou pratiquement anhydres, par exemple l'acide polyphosphorique, l'oxychlorure de phosphore, l'acide sulfurique concentré ou des acides de Lexis, par exemple le trichlorure d'aluminium. Comme solvants, on envisage -sitant est qu'on en utilise pour la réaction - des solvants organiques anhydres inertes, entre autres des hydrocarbures chlorés, par exemple le tétrachlorure de carbone ou.le trichloréthylène, également CS2 ou des hydrocarbures aromatiques, comme le benzène, le toluène et le xylène.Les tempéretures utilisées sont fonction des p rtenaires réactionnels mis en jeu et varient entre -15 et +1500. Les substances de départ, répondant à la formule III, utilisées pour le mode opératoire b) sont également préparées selon des procédés connus. Comme substances de départ, on envisage des composés répondant aux formules générales IIa et IIb, zizis qui contiennent un atome d'oxygène à la place de l'atome de soufre, c'est-à-dire des dérivés de 1'acide isocyanique répondant à la formule IIb, des urées et des dérivés de l'acide carbamique répondans à la formule IIa, à cette différence près que ces formules comportent un atome d'oxygène au lieu d'un atome de soufre. La préparation s'effectue de façon analogue à partir des amines répondant à la formule IV. On prépare les isocyanates, par exemple à partir des amines (IV) et du phosgène, au sein d'un solvant inerte tel que le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle ou le chlorobenzène. Il y a avantage à suivre les prescriptions données dans Org. ;3ynth. Coll., Vol. II, 453 (1943) ou dans Liebigs Ann. Chem. 562, 105,106 (1949). On prépare de la manière la plus simple les esters de l'acide carbamique (Y = OR) selon une méthode modifiée décrite dans Org. Synth. Coll. Vol. II, 278 (1943). En présence d'une bse (pr exemple lia2CO) ou NaOH), on fit réagir l'amine avec un ester de l'acide chloroformique, à température élevée, au sein d'un solvant inerte tel que le toluène, le benzène, le chlorobenzène, l'acétate d'éthyle, ou un hydrocarbure chloré tel que le té-trachlorure de carbone. On peut également partir des isocyanates (IIb), et chauffer ceux-ci rvec la quantité calculée d'alcool, vec ou sans addition d'un solvant inerte, qui est, par exemple le benzène ou l'acétate d'éthyle (cf. J. Am. Chem. jonc. 62, 218 (1940 . Pour préparer les urées, on suit par exemple les indications données dans J. Am. Chem. boc. 51, 1797 (1929) : on fait réagir l'amine (IV) avec la nitro-urée, dans l'eau ou dans un mélange eau/alcool, à le température ambiante ou avec chauffage doux, ce qui donne l'urée. On prépare les urées alkylées (Y désignant NHR ou NHR') en faisant réagir des isocyanates (IIb) avec une aminesprimaire ou secondaire, au sein d'un solvant inerte, tel que le benzène, le toluène, le chlorobenzène ou un hydrocarbure aliphatique chloré, selon R. 51, 432 (1932). Pour transformer les composés répondant à la formule III en les composés soufrés correspondan-ts, répondant à r formule I, selon le mode opératoire b), on utilise des réactions bien connues. Un procédé particulièrement approprié consiste à faire réagir avec P4S10 dans 1 pyridine ou le toluène, avec ou sans addition d'un accepteur d'acides, par exemple CaO. On peut également frire réagir le composé (III) avec P CL5, dans la pyridine, le benzène ou le -toluène, pour obtenir le chlorure d'imide, lequel donne, avec H23 ou une thio-urée, éventuellement après hydrolyse du sel d'isothio-uranium formé comme produit intermédiaire, des composés répondant à 1 formule I. Les 3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thiones et les composés correspondants portant comme substituant un reste alkyle en position 4 ont été cités pour la première fois dans le 1er fascicule publié de la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemages n 1 911 519 à titre de subst.ances intermédiaires pour la préparation de substances agissant sur la pression sanguine. Les 3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thiones portant, en position 4, au moins un radical aryle ou deux subetituants alkyliques sont par contre des composés nouveaux. Comme composés conformes à l'invention, on peut, en dehors de ceux décrits dans les exemples, préparer de préférence les composés suivants 4-phényl-4-isopropyl-3 , 4-dihydro-2H-isoquinoléine- I -thione 4-phényl-4-sec.butyl-3,4-dihydro-2H-isoquiroléine-1-thione 4-phényl-4-(pentyl-3')-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione 4-phényl-4(2'-méthyl-butyl-1')-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1thione 4-phényl-4(3'-méthyl-butyl-1')-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1thione 4-phényl-4(n-pentyl-2')-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione 4-phényl-4(3'-méthyl-butyl-2)-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1thione 4-phényl-4(2',2'-diméthyl-propyl)-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine1 -thione 4-phényl-4(n-pentyl-1')-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione 4-phényl-4-(n-hesyl-2')-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione 4-phényl-4-(n-hexyl-3')-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione 4-phényl-4(2'-méthyl-n-pontyl-1')-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine1 -thione 4-phényl-4(3'-méthyl-n-pentyl-1')-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine1-thione 4-phényl-4(2'-méthyl-n-pentyl-3')-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine1-thione 4-phényl-4(4'-méthyl-n-pentyl-2')-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine1-thione 4-phényl-4(2',2'diméthyl-n-butyl-1')-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine t-thione 4-phényl-4(3',3'diméthyl-n-butyl-1')-3,4-dihydro-2H-isoquino léine-1 -thione, 4-phényl-4(3',3'-diméthyl-n-butyl-1')-3,4-dihydro-2H-isoquinoléi ne-1-thione 4-phényl-4(2'-éthyl-n-butyl-1')3,4-dihydro-2H-isoquinoléine1 -thione 4-spiro-1'-cycLohexano-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione 4,4-di-(n-propyl)-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione 4,4-di-isopropyl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thiene 4,4-di-n-butyl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione 4,4-di-sec.butyl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione 6-méthOxy-4,4-di-n-propyl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione 6-méthoxy-4,4-di-isopropyl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione 6-méthoxy-4,4-di-n-butyl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione 6-méthoxy-4,4-di-sec.butyl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione 6,7-méthyllène-dioxy-4,4-di-n-propyl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine 1-thione 6,7-méthylène-dioxy-1,4-di-isopropyl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine1-thine 6,7-méthylène-dioxy-4,4-di-n-butyl-5,4-dihydro-2H-isOquincnéia 1 -thione 6,7-méthlène-dioxy-4,4-di-sec.butyl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine1-thine 3-isopropyl-4-phényl-3, 4-dihydroxy-2H-isoquinoléine-1 -thione 4-éthoxyméthyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione 4-éthyl-thicéthyl-4-phéyl0-3,4-dihydroxy-2H-isoquinoléine-1-tbione. Ces composés conformes à l'invention présentent de précieuses propriétés thérapeutiques. Dn dehors d'effets anti-inflammatoires et hypoglycémiants, ils provoquent avant tout un abaissement des taux sériques du cholestérol et des triglycérides. Ce dernier point sera exposé plus en détail dans ce qui suit. Il est bien connu que, pour la genèse de cardiopathies coronaires, une élévation du t us des lipides sanguins constitue le "facteur de risque" le plus important. D'une façon tout à fait générale, des taux élevés des lipides sériques sont des facteurs de risque importants pour l'apparition de phénomènes artérioscléreux ayant d'autres localisations, non limitées au domaine des coronaires. L baissement du tux des lipides sériques présente donc une importance capitale pour la prophylaxie et le traitement de l'athérosclérose, en particulier dans le domaine des vaisseaux coronaires.Les substances qui ont été décrites ci-dessus de façon plus précise sont:capables d'abaisser, chez l'animal, les taux de lipides sériques normaux ou trop élevés, de telle minière que l'on peut les utiliser, chez l'homme et chez l'animal, pour le traitement et la prévention des maladies dues à l'artériosclérose, plus p?rticulièrement dans le domaine des vaisseaux coronaires, mais aussi dans d'autres domaines vascuiaires. Les propriétés hypolipémiantes des composés conformes à l'invention étaient gbso- lument imprévisibles, car on ne connaissait pas jusqu'à présent de composés de structure analogue qui aient une activité hypolipémiante. Sur les types d'animaux ci-dessous, les composés indiqués présentent une activité hypolipémiante associée à une toxicité qui est, par comparaison, extrêmement besse. 1) Rats mules ayant une teneur normele en lipides sériques. Les valeurs indiquées dans les tableaux roprésentent les modifications des concentrations sériques de clisses de lipides détermi- nées, après traitement pendant une seine avec les différents dosages quotidiens qui y sont consignés. L'administration s'effec- tue par voie orale, cu moyen d'une sonde oesophagienne, à une dose de 100, 30, 10 ou 3 mg/kg/jour. En règle générale, on fait des prélèvements de sang avant et après le traitement ;; on mesure dans le sérum lr concentration du cholestérol selon la méthode de Lauber et Richterlich, celle des triglycérides selon 1 méthode de Eggstein et Kreutz, et celle des phospholipides d'après la méthode de Boahdringer/Mannheim. Dans les exemples qui sont rapportés dans le tableau 3cidessous, les modifications des lipides sériques qui apparaissent par suite du traitement avec les substances, sont définies de la manière suivnte a) les modifications en , > de la voleur ultérieure du groupe traité, rapportées à la valeur antérieure du groupe traité, la valeur anlérieure étant considérée comme 100% et b) les modifications de la valeur ultérieure du groupe traité, rapportées à la valeur ultérieure d'un groupe témoin non-traité dans un essai parallèle, la valeur du groupe non-traité étent posée égale à 100% La valeur avant un tiret oblique représente donc la modification en % par rapport à la valeur initiale, et la valeur après un tiret oblique, la modification en % du groupe traité, par rapport à un groupe témoin non traité. 2) Chez des rats femelles ovariectomisés les composés montrent également une ctivité hypolipémiante. 2) L'hyper-triglycéridéme induite par les glucides, chez le rat mâle, déclenchée par l'administration de fructose, est forsement réduite pr un traitement préalable de trois jours à l'aide des substances indiquées, par rapport à celle de témoins non traités. 4) Les substances sont capable, à des degrés variables, de diminuer la teneur en lipides du foie. Dans les exemples rapportés, il est indiqué la diminution en % de divers lipides dans les foies de rats mâles, par rapport à des témoin non-traités. Les substances citées sont appliquées per os pendant 16 jours, à raison de 30 mg/kg/jour. (TABLEAU 3 page suivante ) T A B L E A U 3 Nos des exemples 1.) 2.) 13.) 9.) 12.) 20.) 21.) DL50 souris p.os (mg/kg) > 8000 1500 > 8000 2000 350 Hypertriglycéridémie du rat mâle induite par les glucides 100 mg/kg -68% -82% -16% -69% -65% 33,3 " -65 -75 -45 10,0 " -54 -40 -7 -17 -12 3,3 " -40 -8 -7 Rat mâle normolipémique cholestérol -19/-12 -12/ -22/-8 -31/-15 -29/-20 100 mg/kg triglycérides -79/-60 -49/ -66/-31 -69/-46 -37/-40 30 mg/kg cholestérol -13/ -12/-12 -10/ -4/-2 -21/-13 -7/-9 triglycérides -54/-56 -56/-47 -29/-12 -48/-30 -48/-40 -24/-37 phospholipides /-15 /-8 /-4 10 mg/kg cholestérol -8/-18 -12/-5 -8/+1 +3/ -35/-41 -8/-13 triglycérides -23/-14 -41/-20 -17/ -4/ 3 mg/kg cholestérol -15/-19 -11/-3 -9/-11 -29/ triglycérides -17/-15 -13/-19 -10/-16 Rat femelle cholestérol -14/ -5/ -34/ -17/ -30/ ovarieetomisé triglycérides -64/-48 -48/-41 -14/-8 -21/-10 10 mg/kg 30 mg/kg cholestérol -9/-18 -11/-18 -9/-16 -5/-14 triglycérides -56/-30 -32/-49 -25/-17 -16/-22 phospholipides /-12 /-21 Lipides hépatiques cholestérol /-16 /-15 /-3 16 applications triglycérides /-35 /-41 /-3 de 30 mg/kg phospholipides /-7 /-22 /-8 Les nouveaux composés peuvent être utilisés, soit isolément, soit en mélange avec des excipients admissibles du point de vue pharmacologique. On préfère une forme applicable par voie orale. A cette fin, on mélange les composés actifs avec les substances couramment utilisées à cet effet et on les amène, selon des méthodes connues, à l'état de formes d'administration appropriées, telles que comprimés, capsules, suspensions aqueuses ou huileuses, solutions aqueuses ou huileuses. Comme excipients, on peut utiliser par exemple le carbonate de magnésium, le lactose ou l'amidon de mals, avec addition d'autres substances, par exemple le stearate de magnésium. Dans ce ces, la préparation peut se faire sous la forme de granulés secs ou humides. Comme véhicules ou solvants huileux, on envisage plus p'rticulièrement des huiles d'origine végétale ou animale, par exemple l'huile de tournesol et l'huile de foie de morue.Comme dose unitaire, on envisage à peu près 1 à 200 mg-/kg/jour. Une application particulière des nouveaux composés est leur emploi en combinaison avec d'autres substances actives. in dehors d'autres substances appropriées, on citera plus spécialement Des antidiabé~tiques, par exemple le glycodi.zine, le tolbutemide, le glibenclamide, des modificateurs de la circulation, dans le sens le plus général du terme, mais surtout des coronarodilatateurs, comme le chromonar et la prénylamine, ainsi que des hypotenseurs, comme la réserpine, l'&alpha;-méthyl-dopa et la clonidine d'autres hypolipémiants, comme le clofibrate ; des médicaments psychotropes, par exemple le chlordiazépoxyde, le diazépan et le méprobamate, ainsi que des vitamines. Les exemples qui suivent ont pour b ut d'illustrer la présente invention. sauf indication contraire expresse, les parties et pourcentages s'entendent en poids. Les températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1.4-éthyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione a) Ester éthylique de l'acide N-(2,2-diphényl-n-butyl) carbamique. On met en suspension 65,4 g (soit 0,25 mole) de chlorhydrate de 2,2-diphégyl-butylamine dans 650 ml de toluène et on ajoute 71,6 g (soit 0,68 mole) de carbonate de sodium anhydre. Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte 46,4 g (soit 0,43mole) de chloroformiate d'éthyle, puis on fait bouillir au reflux pendant 5 heures. On sépare par essorage de la substance minérale et on concentre le filtrat par distillation sous pression réduite. On recristallise la fraction restante dans l'éther de pétrole. On obtient 67,1 g du produit (rendement : 90%). pF = 67-69 ; Eb0,3 = 182 - 1850. b) 4-éthyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-one On introduit 59,4 g (soit 0,2 mole) de l'ester éthylique de l'acide N-(2,2-diphényl-butyl)-carbamique dans 500 g d'acide poly0- phosphorique chaud (1300) et agité, de telle manière que la ternpérature se maintienne entre 130 et 1400. On maintient la température à 1400 pendant 10 minutes, puis, après refroidissement à 70-80 , on verse le tout dans 2,0 litres d'eau glacée. Après abandon jusqu'au lendemain, on élimine l'eau par décantation et on extrait la fraction restante, à deux reprises, par l'eau. On reprend par le benzène la résine qui ne s'est pas dissoute, on la sèche et on la concentre sous pression réduite.On dissout l'huile qui reste dans environ 40 ml de méthanol et on la fait cristalliser par addition de germes. Après recristallisation dans le méthanol, on sèche le produit sous pression réduite à une température de 70 à 750. On obtient 24,4 g du produit (rendement : 48%). pF =(frittage à 114 ) 118-121 . c) 3-éthyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione On dissout 22,6 g (soit 90 millimoles) de 4-éthyl-4-phényl3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-one dns 35 ml de pyridine, puis on ajoute, tout en agitant, 9,0 g (soit 40 millimoles) de pentasulfure de phosphore. On chauffe la solution au reflux pendant 4 heures, puis, après refroidissement, on la verse dans 400 ml d'eau. On ajuste le pH à 8-8,5 au moyen d'une lessive de potasse à 10% et on continue d'agiter pendant 4 heures. Après essorage, on lave à 11 eau. On sèche le produit à l'air et on le recristellise dane un mélange à 4:1 d'éthanol et de diméthylformamide. On obtient 11,2 g du produit (rendement : 47C%) pF = 171-173 (frittage à 1680) d) 4-éthyl-4-phényl-3,4-diLydro-2.-T-isoquinoléine-1-thione On introduit, tout en agitant, 5,0 g (soit 20 millimoles) de 4-éthyl-4-phényl-D,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-one (cf. lb) dans une suspension de 1,8 g (soit 8 millimoles) de pentasulfure de phosphore et 1,8 g (soit 32 millimoles) d'oxyde de calcium dans 50 ml de toluène, puis on chauffe au reflux pendant 6 heures. On sépare par filtration la solution toluénique chaude de la fraction résineuse restante après quoi on épuise encore à deux reprises la résine avec, à chaque fois, 50 mi de benzène.On concentre sous pression réduite les fractions organiques réunies, on triture l'huile qui reste avec de l'éthanol, puis on la recristallise dans un mélange à 4:1 d'éthanol et de diméthylformamide. On obtient 3,0 g de produit (rendement : 560si) pF = 171-173 (frittage à 1680). e) 4-éthyl-4-phényl-3,4-dihydro-2E-isoquinoléine-1-thione On introduit 5,0 g (soit 20 millimoles) de 4-éthyl-4-phényl 3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-one (cf. lb) dans une suspension de 4,2 g (soit 20 millimoles) de pentachlorure de phosphore dans 20 mi de toluène, puis on fait bouillir au reflux pendant 3 heures. On fait passer ensuite, à la température ambiante, du sulfure d'hydrogène jusqu a ce que le dégagement d'HCl ait cessé. On chasse le solvant sous pression réduite et on triture la fraction restante avec de l'éthanol. On obtient, après recristallisation dans un mélange d'éthanol et de diméthylformamide, 2,6 g du produit (rendement : 48%). pP = 168-1720 (frittage à 1600). f) Isothiocyanate de 2,2-diphényl-butyle. On ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 107 mi (soit 0,77 mole) de triéthylamine à une solution de 92,0 g (soit 0,35 mole) de chlorhydrate de 2,2-diphényl-butylamine dans 140 ml de chloroforme anhydre. A la température de -100, on introduit, tout en agitant, dans la solution en 30 minutes, une solution de 25,0 ml (soit 0,41 mole) de tétrachlorure de carbone dans 100 ml de chloroforme, puis on continue d'agiter pendant 1 heure. On amène ensuite goutte à goutte, en 30 minutes, à la température de 00, une solution de 40,0 ml (0,41 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 70,0 mi de chloroforme, et on agite , à la température ambiante, également pendant une heure.On joute ensuite, en 15 minutes, une solution de 57,0 ml (0,41 mole) de triéthylemine dans 140 mi de chloroforme, et on agite de nouveau pendant une heure. Après addition de 420 mi de chloroforme, on obtient une solution limpide, que lton lave à deux reprises, avec d'abord 250 ml d'une lessive de soude à 5S, puis avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 5,. Après séchage sur Na2S04, on concentre par évaporation sous pression réduite et on fait réagir immédiatement l'isothiocyanate brut. On obtient 95,0 g de produit brut. g) 4-éthyl-4-phénl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione En 30 minutes, on introduit, tout en mitant et en refroidissant, 95 g d'isothiocyanate de 2,2-diphényl-butyle brut dans 500 ml d'acide sulfurique concentré, lc température réactionnelle ne devant pas monter au-dessus de 400. On continue d'agiter pendant 1 heure à la température ambiante. On verse ensuite, en mince filet, la solution réactionnelle sur 5,0 litres d'eau glacée, puis on extrait le produit par le chloroforme. On sèche la solution sur Na2SO4, on la concentre par évaporation, puis on triture la fraction restante avec de méthanol. On obient 52 g d'un produit brut cristallin (pF : 168-172 ). On recristallise ensuite ce dernier dans un mélange d'éthanol et de diméthylformamide. On obtient 41,0 g (44S0 du rendement théorique rapporté au chlorhydrate de 2,2-diphényl-butylamine). pF = 170-171 . h) 4-éthyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione On introduit goutte à goutte, à la température ambiante, 2,7 g (soit 10 millimoles) d'isothiocyanate de 2,2-diphényl-butyle (cf. 1f) dans une suspension de 2,0 g (soit 15 millimoles) de chlorure d'aluminium dans 3,0 ml de sulfure de carbone, puis on fait bouillir au reflux pendant 15 minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte, tout en agitant, 10 ml d'eau. On extrait le produit par le benzène, on le sèche, puis on chasse le solvant pr évaporation sous pression réduite. On triture la fraction restante amorphe avec de l'acétate d'éthyle et on sépare les cristaux par essorage. On obtient 0,6 g du produit (rendement : 225). pF = 170-173 (frittage à 1650). 1) 4-éthyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-tbione On triture bien ensemble 1,0 g (soit 3,7 millimoles d'iso thiocynate de 2,2-diphényl-butyle (cf. 1 f) et 1,0 g (soit 7,5 moles) de chlorure d'aluminium, puis on laisse le tout 24 heures å la température ambiante. On ajoute ensuite, prudemment et en refroidissant, de l'eau, on extrait par le benzène, on sèche et on concentre. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 0,15 g du produit (rendement : = = 165-170 (frittage à 1580). k) Isocyanate de 2,2-diphényl-butyle. On introduit 26,2 g (soit 0,1 mole) de chlorhydrate de 2,2-diphényl-butyl-amine dans 200 ml d'une solution 1-molaire de phosgène dans le toluène, puis on chauffe au reflux pendant 10 heures. Après refroidissement, on élimine les fractions insolubles, on concentre par évaporation sous pression réduite et on distille. On obtient 17,8 g du produit (rendement : 71%). Eb0,1 = 123-127 . 1) 4-éthyl-4-phényl-3,4-dihydro-2h-isoquinoléine-1-one On introduit goutte à goutte, en 15 minutes et tout en agitant, 5,0 g (soit 20 millimoles) d'isocyanate de 2,2-diphénylbutyle dans une suspension de 2,9 g (soit 22 millimoles) de chlorure d'aluminium dans 20 ml de 1,2-dichloréthane, tout en maintenant la température en dessous de 300. On continue d'agiter pendant 1 heure à la température ambiante, puis on ajoute, avec prudence, 30 ml d'eau. Après addition de 20 ml de dichloréthane, on sépare la phase organique, on la sèche et on la concentre. On dissout la fraction restante dans 20 ml de méthanol, on la sépare de l'insoluble par filtration et on chasse le solvant par évporation. On obtient des cristaux à partir d'un peu de méthanol. Rendement : 2,3 g (46'/c). pF = 116-119 (frittage à 1120). m) 4-éthyl-4-phényl-3,4-dihydro-2E-isoquinoléine-1-thione (Pour la réaction, cf. 1 d) Exemple 2.4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione a) Ester éthylique de l'acide N-(2,2-diphényl-éthyl)-carbamique. Réaction selon la à partir de la 2,2-diphényléthylamine Rendement : 95%. pF = 69-700 b) 4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-one Réaction selon lb à partir de l'ester éthylique de l'acide N-(2,2-diphényl-éthyl)-carbamique. Rendement : 55%. pF = 170-173 (frittage à 1670). c) 4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione Réaction selon 1c à partir de 4-phényl-3,4-dihydro-2Hisoquinoléine-1-one. Rendement : 47%. pF = 126-128 (frittage à 1240). Exemple 3.4-méthyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione a) Ester éthylique de l'acide N-(2,2-diphényl-propyl)- carbamique Réaction selon la à partir de 2,2-diphényl-propylamine; Rendement : 91%. pF = 110-112 (frittage à 1060). b) 4-méthyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-one Réaction selon lb à partir de l'ester éthylique de l'acide N-(2,2-diphényl-propyl)-carbamique. Rendement : 60%. pF = 165-169 (ramollissement à 1550). c) 4-méthyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione Réaction selon le à partir de 4-méthyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H isoquinoléine-1-one. Rendement : 41%. pF = 186-189 (frittage à 1820). Exemple 4. 4-phényl-4-propyl-3,4-dihydro-2E-isoquinoléine-1-thione Réactions selon 1f et ensuite îg à partir de 2,2-diphénylpentylamine. Rendement : 40%, par apport à l'amine de départ. pF = 198-200 . Exemple 5.4-isobutyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione a) Isothiocyanste de (2,2-diphényl-4-méthyl)-pentyle. Réaction selon 1f à partir de (2,2-diphényl-4-méthyl)-pentylamine. Rendement : 64%. Eb0,6 = 162-167 . b) 4-isobutyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione Réaction selon lg à partir de l'isothiocyanate de (2,2-diphényl-4méthyl)-pentyle. Rendement : 53% pF o 161-163 (frittage à 1580). Exemple 6.4-butyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione a) Ester éthylique de l'acide N-(2,2-diphényl-hexyl)-carbamique Réaction selon la à partir de la 2,2-diphénylhexylamine Rendement : 919. pF = 132-134 . b) 4-butyl-4-phényl-3,4-dihydro-2E-isoquinoléine-1-one Réaction selon lb à partir de l'ester éthylique de acide N-(2,2- diphényl-hexyl)-carbamique. Rendement : 52%. pF = 119-122 C (frittage à 112 ). c) 4-butyl-4-phényl-3,4-dillydro-2H-isoquinoléine-1-thione Réaction selon lc à partir de 4-butyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-iso- quinoléine-l -one. Rendement : 47% pF = 155-157 . Exemple 7.4-hexyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione Réactions selon If et ensuite lg à partir de 1,2-diphényloctylamine. Rendement : 35% par rapport à l'amine de départ. pF = 120-122 . Exemple 8.4-benzyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione a) Ester éthylique de l'acide N-(2,2,3,-tri-phényl-propyl) carbamique. Réaction selon la à partir de 2,2,3,-triphénylpropylamine. Rendement : 58%. pF = 145-148 . b) 4-benzyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-one Réaction selon lb à partir de l'ester éthylique de l'acide N-(2,2,3, triphényl-propyl)-crbamique. Rendement : 10%. pF = 1490. c) 4-benzZl-4-phényl-3,4-dShydro-2E-isoquinoléine-1-thione. Réaction selon lc à partir de 4-benzyl-4-phényl-,4-dihydro- isoquinoléine-1-one. Rendement : 43%. pF = 15B-160 . Exemple 9.4-hezyl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione. a) Ester éthylique de l'acide N-(2,)7-diphényl-propyl)- carbamique. Réaction selon la à partir de 2,--diphénylpropylamine. Rendement : 91%. Eb. 0,2 = 190-193 . b) 4-benzyl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-one Réaction selon lb à partir de l'ester éthylique de acide N-(2,3diphényl-propyl)-carbamique. Rendement : 47%. pF = 123-124 . c) 4-benzyl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione Réaction selon 1c à partir de 4-benzyl-3,4-dihydro-2H-isoqu inoléine1-one. Rendement : 60%. pF = 125-126 . Exemple 10. 6-éthoxy-4-phényl-3,4-dihydro-21-i-isoquinoléine-1-thione Réactions selon If puis lg à partir de 2-(3'-éthoxypllényl)-2- phényl-éthylamine. t réaction selon l'exemple Ig e déroule bien même à -15 . Rendement : 30,ó par rapport à I' amine de de dép rt. pF = 175-176 . Exemple 11.6-éthoxy-4-éthyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione Réactions selon 1f puis lg à partir de la 2-(3'-éthoxyphényl)- 2-phényl-butylamine Rendement : 36% par rapport à l'amine de dép;rt. pF = 1840. Exemple 12.4,4-diéthyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione a) Ester éthylique de l'acide N-[2-éthyl-2-(3'-méthoxyphényl) butyl]-carbamique Réaction selon la à partir de la 2-éthyl-2-(3'-méthoxyphényl)-butyl- amine. Rendement : 95%. pF : 69-70 . b)4,4-diéthyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2H-isoquioléine-1-one On fait bouillir au reflux pendant 7 heures 500 g (soit 1,08 mole) de l'ester éthylique de l'acide N-[2-éthyl-2-(3'-méthoxy- phényl)-butyl]-carbamique dans 2,2 litres d'oxychlorure de phosphore. On chasse l'oxychlorure de phosphore en excès sous pression réduite et on verse 1. fraction restante dans de l'eau glacée. On rend le pH alcalin au moyen d'une lessive de soude concentrée. On épuise le produit par le benzène, on le lave à l'eau, on le sèche et on le concentre. On reprend k fraction rest-nte pcr l'éther. On sépare par essorage les cristrux qui ont précipité et on les recristallise dans méthanol. Rendement : 124,6 g (50%) pF = 130-132 . c) 4,4-diéthyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione Réaction selon le à partir du 4,4-diéthyl-6-méthoxy-3,4-dihydro- 2H-isoquinoléine-1 -one. Renement : 73% . pF : 145-146 . Exemple 13.4,4-diétyl-6,7-méthylène-dioxy-3,4-dihydo-2H-isoquinoléine-1thione 2) Ester éthylique de l'acide N-[2-éthyl-2-(3',4'-méthylène dioxyphényl)-butyl]-carbamique Réaction selon la à partir de la 2-éthyl-2-(3,4-méthylène-dioxi- phényl)-butylamine. Remdemet : 89% Eb. 0,4 = 183-185 . b) 4,4-diéthyl-6,7-méthylène-dioxy-3,4-dihydro-2H-isoquinéine 1 donne Réaction selon 12b à partir de l'ester$éthylique de l'acide N-12- éthyl-2-(3',4'-méthylène-dioxy-phényl)-butyl]-carbamique. Rendement : 61%. pF = 1690. c) 4,4-diéthyl-6,7-méthylène-dioxy-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine 1-thione Réaction selon 1c à partir de la 4,4-diéthyl-6,7-néthyldioxy-D,4- dihydro-2H-isoquinoléine-1-one. Rendement : 717o pG = 176-177 . Exemple 14.4-spiro-(1'-cyclopentano)-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thiene Réactiorsselon 1f et lg à partir de la cyclopentyl-1-phényl-1- méthylamine. Rendement : 39%, par rapport à l'aine de départ. pF = 1120. Exemple 15. 6,7-méthlène-dioxy-4-spiro (1'-cyclopentane)-3,4-dihydro 2H-isoquinoléi n e-1-thione Réactions selon if puis 1g à partir de la cyclopentyl-1-(3' ,4'- méthylène-dioxyphényl)-l-néthylunine, Rendement : 25%, Pa rapport à l'amine de départ. pF = 1380. exemple í6.- 4-éthoxyéthyl-4-phényl-3,4-dlhydro-2H-isoquinoléine-1-thione Réactions selon 1f, puis 1g à partir de la 4-éthoxy-2,2-diphényl- butylamine. Rendement : 32%, par rapport à l'amine de départ. p@ = 127-129 . Exemple 17.4-méthoxyléthyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione Héactionsselon if nuis à partir de la 1-méthoxy-2,2-diphényl- butylamine. Rendement : 86%. par rapport à l'amine de départ pF = 144 . Exemple 18. 3-éthyl-4-phényl-3,4-dihdro-2H-isoquinoléine-1-thione Réactions selon 1f @min@ 1g à partir de la 1,@-diphènylbutylamine-2. Rendement : 65% par rapport à l'amine de départ. pF = 175 . exemple 19.- 3-n-butyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione Réatctiosasselon 1f pais 1g à partir de 1, 1,1-diphéyl-n-hexylamine2. Rendement : 71%, par rapport à l'amine de départ. pF = 1120. Exemple 20. 4 éthyl-4-métyl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione Réactione selon if puis ig à partir de la 2-méthyl-2-phényl-n- butylamine. Rendement : 55%, par rapport à l'amine de départ. = 76-78 . exemple 21.4-éthyl-4-n-buthyl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione Réactionssselon 1f puis 1g à p@rtir de la 2-éthyl-2-phényl-nhexylamine. Rendement : 45%, par rapport à l'amine de départ. pF = 96-98 . Exemple 22.4-n-hyexyl-4-méhyl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione Ré@ctions selon 1f puis 1g à partir de la 2-méthyl-2-phényl-n- octylamine. Rende sant : 78%, par r@pport à l'a@ine de départ. pF = 85-87 . exemple 23. 4-allyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione a) Zester éthylique de l'acide N-(2,2-diphényl-pentène-4)- carbamique Réaction selon la à partir de la 2,2-diphényl-pentène-4-amine. Rendement : 93%. pF = 70-72 . b) 4-allyl-4-phényl-3,4-dihydro-2E-isoquinoléine-1-one Réaction selon lb à partir de l'ester éthylique de l'acide N-(2,2-diphényl-pentène-4)-carbamique. Rendement : 7870. pF = 1670. c) 4-a1lyl-4-phényl-3,4-dihydro-2g-isoquinoléine-1-thione Réaction selon lc à partir de la 4-allyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H- isoquinoléine-1-one. Rendement : 635. pF = 216-219 . REVENDICATIONS 1. 3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thiones répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un reste alkyle ayant de 1 à 6 atomes de -carbone, ou bien R1 représente un reste phényl-lkyle ayant 7 ou 8 atomes de carbone ou un reste phényle, et R2 représente zimulte- nément un atome d'hydrogène, un reste alkyle ou alcényle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un atome de carbone pouvant être remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre, ou un reste phényle, ou encore R1 et R2 forment également, conjointement avec l'atome de carbone en position 4, un noyau carbocyclique saturé ayant 5 ou 6 maillons, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou forme conjointement avec R3, un groupe 6, 7-oxyméthylène, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un reste alkyle ayant de 1 à 6, et, de préférence, de i à 4 atomes de carbone. 2. Composé selon la revendication í pris dans l'ensemble comprenant la 4-éthyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione, la 4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione, la 4-isobutyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione, la 4benzyl-4-phényl-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine-1-thione, la 4,4-diéthyl-6,7-méthylène-dioxy-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine 1 -thione, la 4-splro-(1'-cyclopentano)-3,4-dihydro-2H-isoquinoléine 1-thione, la 4-éthyl-4-méthyl-3,4-dihydro-2H-isoauinoléine-1-thione et la 4-éthyl-4-n-butyl-3,4-dil1ydro-2h-isquinoléine-1-thione. 3. Procédé de préparation de composés répondant à la formule I, selon la revendication 1), caractérisé en ce que l'on cyclise des composés répondant à l'une des formules générales dans lesquelles R1 à R5 ont les significations indiquées à la revendication 1 et Y représente un groupe amino éventuellement substitué, un radical 0- ou 3-alkyle ou un radical S-phényle, par traitement à l'aide de catclyseurs acides. 4. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on remplace, dans des composés répondant à la formule générale III l'atome d'oxygène par un atome de soufre. 5. Procédé de préparation de produits pharmaceutiques ayant notamment une action hypolipémiante, caractérisé en ce que l'on met des composés répondant à 1? formule I, selon la revendication 1, éventuellement en association avec des excipients ou des st bilisants acceptables du point de vue pharmaceutique, sous une forme d'administration convenant pour les applications thérapeutiques. 6. Médicaments doués notamment d'une activité hypolipémiante, caractérisés en ce qu'ils contiennent un composé selon la revendication 1. 7. Application des composés selon 1,: revendication 1 comme hypolipémiants.