Brevet FR2146212A1 — publié le 19730302

La présente invention concerne un procédé pour la prépa rationd'azétidin-2-ones substituées, qui sont des composés intéressants comme intermédiaires dans la synthèse des céph-3sèmes substitués ayant une activité antimicrobienne. L'invention concerne également les nouvelles azétidin-2-ones pouvant autre obtenues par ce procédé et également un procédé pour la préparation de céph-3-èmes substitués en utilisant des azétidin-2ones comme intermédiaires0 Suivant un de ses aspects, l'invention concerne un procédé pour la préparation d'azétidin-2-ones substituées de formule (I) dans laquelle n représente O ou 1; X représente un groupe amino ou un groupe amino substitué; R représente de l'hydrogène ou un radical organique;A représente un groupe carbonyle > c=O ou un groupe cétal dans lequel R représente nn groupe alcoyle en C1-C3; et B représente (i) de l'hydrogène; (ii) un groupe de formule (II) dans laquelle R2 représente un groupe acide carboxylique estérifié; (iii) un groupe de formule (III) ou (IIIA) dans lesquelles R3 est un groupe acide carboxylique estérifié et Ra Rb et Rc désignent chacun un groupe alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle, dont l'un quelconque peut être substitué; ou bien (iv) un groupe de formule (IIIB) dans laquelle Ra et Rb sont des groupes alcoxy ou aralcoxy substitués ou non substitués, ce procédé consistant (i) (quand un composé de formule (I) dans laquelle A est un groupe carbonyle doit autre préparé) à faire réagir un composé de formule (IV) dans laquelle n, X, B et R ont la même signification que dans la formule (I) avec une amine primaire ou secondaire et, si l'énamine intermédiaire résultante ne subit pas d'hydrolyse spontanée, à soumettre ensuite cette énamine intermédiaire résultante à une hydrolyse acide pour former le composé désiré de formule (I) ou (ii) (ici encore quand un composé de formule (I) dans laquelle A est un groupe carbonyle doit autre préparé) à faire réagir un composé de formule (IV) ci-avant avec de l'eau en présence d'une source d'ions mercuriques comme catalyseur ou (iii) (quand un composé de formule (I) dans laquelle A est un groupe cétal doit être préparé) à faire réagir un composé de formule (IV) ci-avant avec un alcanol inférieur en présence d'une source d'ions mercuriques comme catalyseur. La'réaction du composé acétylénique (IV) avec l'amine primaire ou secondaire au cours du stade (i) ci-avant peut produire une des deux énamines intermédiaires possibles ou un mélange des deux, c'est-à-dire: En outre, il semble que la formation des énamines à partir des composés acétyléniques (IV) puisse (au moins dans certains cas) passer par un allène intermédiaire Le procédé décrit dans le paragraphe précédent produit des azétidin-2-ones substituées de formule CI). Dans la formule (I), le groupe X a été défini comme étant un groupe amino ou amino substitué, L'expression groupe amino substitué" comprend les groupes amino mono- et bi-substitués. Les composés de formule (I) sont préparés à partir des composés de formule (IV) comme matières de départ. Le groupe X dans les composés (IV) doivent résister aux conditions de réaction pour former finalement le groupe X des composés (I)o Etant donné que les groupes amino libres ou les groupes amino protonés tendent à autre quelque peu réactifs, il n'est pas toujours désirable d'effectuer la réaction en utilisant des composés (IV) dans lesquels X désigne l'un ou l'autre de ces groupes. De préférence, la matière de départ (IV) est du type dans lequel le groupe X est un groupe amino substitué.L'identité des substituants n'est pas critique, mais ils doivent naturellement être tels que l'ensemble du groupe amino substitué X soit stable dans les conditions de réaction particulières choisies, Si le groupe amines substitué particulier choisi est du type pouvant autre converti en un groupe amino libre sans rupture du cycle bêta-lactame des composés (I), il peut alors autre préférable de préparer des composés (I) dans lesquels X est un groupe amines libre en partant du composé (IV) dans lequel X est un groupe amino substitué, puis en éliminant les substituants.Comme exemples de groupes amino substitués X qui peuvent être présents dans les matières de départ (IV) et qui, après la réaction pour produire des composés (I), peuvent autre convertis en groupes amino libres, on peut citer les groupes triphénylméthylamino (le groupe triphénylméthyle pouvant être éliminé par hydrolyse acide ou par hydrogénation catalytique); t-butoxycarbonylamino (pouvant être éliminé par traitement avec,un acide anhydre); trichloréthoxycarbonylamino (pouvant être éliminé par réduction avec du zinc et de l'acide acétique); et les groupes acylamino, par exemple phénylacétylamino ou phénoxyacétylamino (éliminables si désiré par des processus enzymatiques ou par des processus chimiques connues), Si l'on se réfère de nouveau aux produits obtenus par le procédé décrit ci-avant, c'est-à-dire aux azétidin-2-ones substituées (I), on note que le groupe B est de l'hydrogène ou l'un des groupes (II), (III), (IIIA) ou (IIIB). Quand B est un groupe de formule cil), (III), (IIIA) ou (IIIB), les groupes R2 et R3 ont été définis comme étant des groupes acides carboxyliques estérifiés.Ici encore, ce groupe acide carboxylique estérifié ne participe pas à la réaction décrite ci-avant, et son identité à cet égard n'est pas critique. Toutefois, les composés les plus généraux (I) sont obtenus quand R et R sont des groupes acides carboxyliques estérifi6s qui peuvent être convertis facilement en groupes acides carboxyliques libres sans dommage pour le reste de la molécule. Comme exemples de ces esters, on peut citer les esters t-butylique et p-méthoxybenzylique Stous deux éliminables par un acide anhydre fort comme l'acide trifluoracétique).Toutefois, dans certains cas, d'autres esters, peut-etre moins facilement éliminables, peuvent être utilisés, notamment des esters ou thioesters d'alcoyles inférieurs (par exemple des esters ou thioesters méthyliques, éthyliques ou propyliques)g des esters ou thioesters aralcoyliques (par exemple des esters ou thioesters benzyliques, benzyliques substitués ou benzhydryliques); des esters ou thioesters aryliques (par exemple des esters ou thioesters phényliques ou phényliques substitués); des esters acyloxyalcoyliques (par exemple des esters acétoxyméthyliques ou pivaloyloxymdthyliques). Le groupe R des matières de départ de formule (IV) (et ainsi également des produits terminaux de formule (I) a été défini en termes larges comme étant de l'hydrogène ou un groupe organique. On constate qu'en choisissant soigneusement les conditions de réaction et les matières de départ, la réaction décrite ci-avant peut être effectuée avec toute une gamme de groupes organiques R présents dans les matières de départ. On donnera plus loin des indications supplémentaires à propos de la relation entre le groupe R et les conditions de réaction, mais il suffit d'indiquer ici qu'en général R peut être de l'hydrogène, un alcoyle substitué ou non substitué, un aralcoyle substitué ou non substitué, un aryle substitué ou non substitué ou un groupe hétérocyclique qui peut porter des substituants sur le noyau. En particulier, R peut autre un groupe alcoyle en C1 à C6 ou cycloalcoyle non substitué, un groupe phényle, un groupe phénylalcoyle dans lequel la fraction alcoyle renferme de 1 i 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe hétérocyclique monocyclique. Dans les paragraphes précédents, on s'est référé à la rela- tion entre les conditions de réaction et l'identité des divers groupes présents sur la matière de départ (IV). Avant d'examiner cette relation d'une façon plus détaillée, on notera que des "sources d'ions mercuriques" convenables utilisables au cours des stades Cii) et (iii) du procédé décrit ci-avant comprennent le sulfate mercurique dans l'acide sulfurique dilué, le chlorure mercurique dans la pipéridine, la morpholine ou la pyrrolidine, l'acétate mercurique, l'acétamide de mercure, le p-toluènesulfonamide de mercure et une résine polystyrène imprégnée de mercure dans l'acide acétique aqueux.Avec l'eau comme réactif, c'est-à-dire au stade (ii) du procédé décrit ci-avant, il est judicieux d'incorporer au mélange réactionnel un solvant organique de la matière de départ (iv), comme un alcanol inférieur, l'acide acétique, l'acétone, le dioxanne, l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou le tétrahydrofuranne. En général, l'addition d'eau à la triple liaison se produit plus facilement que celle d'un alcanol. Par suite, quand de l'eau et un alcanol sont présents, la cétone (I:A = C=O) est habituellement le produit principal, bien qu'une certaine quantité de cétal puisse également autre formé, en particulier si la quantité d'alcanol présente dépasse largement la quantité d'eau. Quand il est désirable d'obtenir le cétal comme produit principal, la quantité d'eau présente doit autre maintenue à une valeur minimum et il est judicieux d'employer l'alcanol comme solvant, de meme que comme réactif. L'addition de l'alcanol à la triple liaison du composé (IV) peut autre catalysée par les composés de mercure mentionnés précédemment0 Suivant une variante, un catalyseur spécifique qui réduit au minimum le risque d'hydrolyse peut autre formé en chauffant ensemble de l'oxyde de mercure momentanément rouge, un complexe éthertrifluorure de bore, de l'acide trichloracétique et l'alcanol inférieur approprié, L'addition d'eau ou d'alcanol inférieur à la triple liaison peut autre réalisée à des températures comprises entre 0 C et 100 C, mais elle évolue plus rapidement aux températures plus élevées. On voit que le procédé décrit ci-avant définit deux méthodes pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle A désigne le groupe carbonyle. Selon la première méthode, on fait réagir le sulfure ou le sulfoxyde acétylénique (IV) avec une amine primaire ou secondaire pour former un composé énamine qui subit ensuite une hydrolyse spontanée pour donner le produit désiré, ou on le soumet à une hydrolyse acide pour former le produit désiré. Parfois, l'hydrolyse est effectuée en soumettant simplement l'anamine à une chromatographie sur gel de silice.Selon la seconde méthode, on soumet le sulfure ou le sulfoxyde acétylénique (IV) à une hydratation par l'eau en présence d'ions mercuriques0 Quand on fait réagir le sulfure ou le sulfoxyde (IV) avec une amine primaire ou secondaire, on constate que la réaction évolue beaucoup plus rapidement avec le sulfoxyde (IV: n=1) qu'avec le sulfure (IV: n.O). Les amines préférées comprennent les amines secondaires cycliques comme la pipéridine, la morpholine et la pyrrolidine, mais d'autres amines secondaires comme la diméthylamine, la diéthylamine, la dialcoylamine et les amines primaires comme ltéthylamine, la n-butylamine, la benzylamine, la cyclohexylamine et la t-butylamine peuvent autre utilisées occasionnellement, en particulier avec des sulfoxydesO Quand on fait réagir le sulfure ou le sulfoxyde (IV) avec de l'eau en présence du catalyseur au mercure, on a déjà indiqué que l'identité des groupes X, B et R dans les matières de départ influence le choix du catalyseur. Quand le catalyseur est du type sulfate mercurique/acide (dans le méthanol par exemple) la présence d'acide exige que les groupes X et R des composés (IV) soient stables aux acides. La résine polystyrène imprégnée de mercure dans l'acide aqueux semble autre utilisable en principe dans les mimes circonstances que HgS04/H+ bien qu'elle soit moins active, Quand le catalyseur est formé par de l'acétate mercurique, de l'acétamide de mercure ou du p-toluène-sulfonamide de mercure, les groupes X et R de la matière de départ (IV) n'ont pas besoin d'entre stables aux acides, mais ces catalyseurs semblent autre efficaces simplement quand R = H. Le catalyseur formé en chauffant ensemble de l'oxyde mercurique momentanément rouge, du complexe éther-trifluorure de bore, de l'acide trichloracétique et l'alcanol inférieur approprié semble autre efficace simplement avec les composés (IV) lorsque X est stable aux acides et lorsque R = Ho Si désiré, des sels mercuriques peuvent également être présents lors du processus qui consiste à traiter le dérivé acétylénique (IV) avec une amine primaire ou secondaire pour donner une énamine, qui à son tour subit une hydrolyse pour donner une cétone (I : A = CO). Un tel processus correspond par exemple à l'utilisation de chlorure mercurique dans la pipéridine.Dans certains cas, en particulier quand R = H et n = O, les réactions qui ne se produisent que par chauffage quand la pipéridine est utilisée seule ont lieu à la température ambiante quand du chlorure mercurique est présent. Dans d'autres cas, en particulier quand R est un radical organique, l'emploi d'un sel de mercure en combinaison avec une amine primaire ou secondaire semble ne présenter que peu ou pas d'avantages par rapport à l'emploi d'amine seule. En résumé, le processus qui est le plus généralement utilisable pour convertir le dérivé acétylénique (IV) en cétone correspondante (I,A = CO) est la réaction avec une amine primaire ou secondaire, seule ou en presence d'un sel de mercure, cette réaction étant suivie d'une hydrolyse acide très douce de l'éna- mine intermédiaire. Ce processus est particulièrement avantageux quand X est un groupe labile aux acides comme la tritylamine.L'addition à la triple liaison se produit plus rapidement quand n u 1 que lorsque n = O et, dans certains cas, par exemple lorsque R est un méthyle, un éthyle ou un benzyle, elle ne se produit à une vitesse appréciable que lorsque n = L'addition directe d'eau à la triple liaison en présence d'un composé du mercure comme catalyseur est principalement utile quand R = H et, si des conditions acides sont utilisées, quand X est stable aux acides. En outre, HgCl2/pipéridine n'est pas efficace avec des composés (IV) dans lesquels B = Ho S'il est de toute façon désirable de préparer des composés (I) dans lesquels n=O (c'est-à- dire le sulfure) et si le procédé décrit ci-avant ne permet que la préparation des composés correspondants quand n=1 (c'est-à- dire le sulfoxyde), ce sulfoxyde peut ensuite etre converti en sulfure par des méthodes connues pour réduire les pénicillines- ou céphalosporines-sulfoxydes en pénicillines ou céphalosporines mères. De telles méthodes sont décrites par exemple dans le brevet belge NO 737 121 Les matières de départ de formule (IV) sont obtenues de diverses manières, comme cela apparaîtra à la lecture de ce qui va suivre Les composés de formule (IV) dans laquelle n=O, B est un groupe de formule (II), X est un groupe amino substitué et R a la même signification que dans la formule (I) peuvent être préparés par un procédé consistant à faire réagir un dérivé d'acide pénicillanique de formule (V) :: dans laquelle X est un groupe amino substitué et R2 a la mdme signification que dans la formule (I) dans un milieu liquide sensiblement anhydre avec une base forte qui ne provoque pas la rupture du cycle b8ta-lactame du dérivé d'acide pénicillanique (V) et un réactif de formule (VI) dans laquelle A est tel que défini pour la formule (I) et Z est un atome ou un groupe réactif capable d'assurer l'introduction du groupe # # CH2 - C C - R 7 sur l'atome de soufre.Cette réaction donne généralement une matière de départ de formule (IV) dans laquelle n - O, B est un groupe de formule (II) et X et R ont la mdme signification que dans la formule (I). Toutefois, avec certaines bases et certains composés (IV), un réarrangement de la liaison multiple peut se produire, de sorte que le produit résultant est en réalité un mélange de matières de départ (IV) et IVA) dans laquelle n=O, B est un groupe de formule (II) et X et R ont la signification indiquée pour la formule (I). Ces deux produits peuvent être identifiés par spectroscopie et, si désiré, ils peuvent être séparés par des moyens classiques, par exemple par chromatographie.Toutefois, il peut ne pas autre nécessaire d'isoler les isomères étant donné que le mélange peut parfois autre utilisé au cours du procédé suivant l'invention. Les bases fortes convenables qui peuvent être utilisées pour ouvrir le cycle thiazolidine des composés (V) comprennent les hydrures de métaux alcalins, en particulier l'hydrure de sodium, les alcoolates tertiaires de métaux alcalins, par exemple, le t-butylate de potassium, et les dérivés organiques des métaux alcalins comme le diméthylsulfoxyde de sodium, En général, les mélanges des composés (IV) et (IVA) sont obtenus plus communément avec des alcoolates tertiaires de métaux alcalins qu'avec d'autres bases, mais il n'est pas possible jusqu'ici de genéraliser. L'atome ou le groupe réactif Z présent dans le composé (vif) peut être un atome d'halogène, en particulier de brome ou d'iode. Le milieu anhydre dans lequel la réaction est effectuée peut être du tétrahydrofuranne, du diméthylformamide, du diméthyl sulfoxyde ou un mélange de t-butanol et de tétrahydrofuranne. Les matière-s de départ de formule (IV) dans laquelle n=1, B est un groupe de formule (II) et X et R ont la signification indiquée pour la formule (I) peuvent être obtenues par oxydation du composé sulfuré correspondant (n = O). Cette oxydation peut être effectuée en utilisant les techniques -connues pour convertir les pénicillines en pénicillines-sulfoxydes, par exemple par traitement du sulfure avec H202 ou un péracide (en particulier 1 acide m-chloroperbenzoîque). Les matières de départ de formule (IV) dans laquelle n = 0, B est de l'hydrogène et X et R ont la même signification que dans la formule (I) peuvent être préparées par traitement du composé correspondant dans lequel B est un groupe de formule (II) avec un réactif capable de réaliser une addition par oxydation à une double liaison, par exemple avec du tétroxyde d'osmium ou de préférence du permanganate de potassium. Cette réaction élimine le groupe (II) de l'atome d'azote du cycle azétidin-2-one et donne le composé désiré (IV) dans lequel B = H. / Une réaction secondaire qui peut avoir lieu est l'oxydation produite sur l'atome de soufre pour former une sulfone. Cette réaction secondaire peut autre réduite au minimum en utilisant des conditions réactionnelles douces]. Quand le réactif est constitué par du permanganate de potassium, la réaction peut être effectuée dans divers solvants comme l'acétone, l'acétone aqueuse, la pyridine et la pyridine aqueuse, à une température allant de - 20 C à + 10. C. Les matières de départ de formule (IV) dans laquelle n = 1, B est de l'hydrogène et X et R ont la meme signification que celle indiquée pour la formule (I) peuvent autre obtenues par oxydation du composé sulfuré correspondant en utilisant H202 ou un peracide-tel que l'acide m-chloroperbenzoSque. Les matières de départ de formule (IV) dans laquelle n = 0, B est un groupe de formule (III) ou (IIIA) ou bien (IIIB) et X et R ont la signification indiquée peuvent autre préparées par un procédé consistant à faire réagir les composés (IV) correspondants dans lesquels n = 0, B est de l'hydrogène et X et R ont la signification indiquée pour la formule (I) avec un ester d'acide glyoxylique, en produisant ainsi un composé de formule (VII) dans laquelle X et R ont la mdme signification que dans la formule (I) et R3 est un groupe acide carboxylique estérifié ; à faire réagir le composé (VII) avec du chlorure de thionyle pour produire un composé de formule (VIIA) : (VOIR FORMULE PAGE SUIVANTE) dans laquelle X, R et R3 ont la signification indiquée, puis à faire réagir le composé de formule (VIIA) avec une phosphine de formule (IIIC) : dans laquelle Ra, Rb et Rc ont la signification indiquée pour la formule (III) ou (IIIA), ou bien une phosphine de formule (IIID) : dans laquelle R1a, R1b et R1c sont des groupes alcoyx ou aralcoxy substitués ou non substitués. Le premier stade au cours du procédé précité, c'est-à-dire la réaction avec l'ester de l'acide glyoxylique, peut autre effectué par chauffage au reflux des constituants de la réaction dans un benzène anhydre, en assurant une élimination continue de l'eau. Le second stade, c'est-à-dire la réaction avec le chlorure de thionyle, doit autre effectué dans un solvant inerte, par exemple dans le tétrahydrofuranne anhydre et tou) le dioxanne anhydre en présence d'un agent fixateur d'acide comme la pyridine, dans une atmosphère inerte.Du chlorure de thionyle doit entre ajouté au mélange réactionnel goutte à goutte, Le troisième stade, c'est-à-dire la réaction avec la phosphine (IIIC) ou (IIID), doit autre également effectué dans un solvant inerte comme le tétrahydrofuranne et (ou) le dioxanne en présence d'un fixateur ou accepteur d'acide. D'autres détails de ces stades opératoires sont donnés dans le brevet britannique n 1.248.130. Les matières de départ de formule (IV) dans laquelle n = 1, B est un groupe de formule (III), (IIIA) ou (IIIB) et X et R ont la signification indiquée peuvent tre préparées par oxydation du composé approprié de formule (VISA) en utilisant, par exemple, H202 ou un peracide tel que l'acide m-chloroperbenzolque, et en traitant ensuite le sulfoxyde résultant avec la phosphine appropriée de la manière habituelle. Les azétidin-2-ones substituées de formule (I) ci-avant sont des intermédiaires intéressants pour la synthèse des céph-3-èmes substitués ayant une activité antimicrobienne. Ainsi, suivant un autre de ses aspects, l'invention concerne une classe d'azétidin-2-ones substituées de formule (I) dans laquelle n représente 0 ou 1 ; X représente un groupe amino ou amino substitué ; R représente de l'hydrogène ou un radical organique ; A représente un groupe carbonyle 33- C = O ou un groupe cétal où R1 représente un groupe alcoyle inférieur ; et B représente (i) de l'hydrogène, (ii) un groupe de formule (II) : dans laquelle R2 représente un groupe acide carboxylique estérifié ; (iii) un groupe de formule (III) ou (IIIA) dans laquelle R3 est un groupe acide carboxylique estérifié et Ra, Rb et R c désignent chacun des groupes alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle, dont l'un quelconque peut autre substitué, ou (IV) un groupe de formule (IIIB) dans laquelle R1a et R1b sont des groupes alcoxy ou aralcoyx substitués ou non substitués. Les définitions des symboles qui apparaîssent dans les formules précitées (I), (II), (III), (IIIA) et (IIIB) ont été examinées plus en détail ci-avant et le procédé de préparation des composés (I) a également été étudié. Toutefois, bien que tous les composés de formule (I) ciavant soient utilisables comme intermédiaires dans la synthèse des céph-3-èmes substitués, certains sont utilisables à des stades différents de la synthèse relativement à d'autres. Ainsi, seuls les composés de formule (I) dans lesquels X est un groupe amino ou amino substitué, n 0 0, R est un groupe organique et B est un groupe de formule (III), (IIIA) ou (IIIB) sont utilisables comme précurseurs directs des céph-3-èmes désirés.Les composés restants de formule (I) sont utilisables en vue d'une conversion en ces précurseurs directs et constituent par suite des intermédiaires à un stade précédent au cours de la synthèse, comme cela apparaStra à l'examen des schémas réactionnels typiques ci-après. Les schémas I et II ne sont donnés ici qu'd titre d'exemples et on comprendra que l'ordre dans lequel les différents stades sont effectués peut être modifié, selon l'identité des divers intermédiaires. (voir schémas pages suivantes) Pour chacun des schémas précités, les stades opératoires individuels ont été décrits d'une façon générale ci-avant. Dans ces deux cas, les stades terminaux ont été représentés par la réaction de l'intermédiaire chloré (formé après l'addition du chlorure de thionyle) avec la phosphine (dans ce cas R b et R ont la méme signification que dans Ra, Rb et Rc les formules (III), (IIIA) et (IIIB) suivie de l'addition d'une base (la base étant nécessaire pour convertir le composé de phosphonium en phosphorane neutre désiré).Si, au lieu de la phosphine on a utilisé une phosphine différente SCHEMA I SCHEMA II (R1a, R1b et R1c étant des groupes alcoxy ou ralcoyx), le produit final va répondre à la formule : En plus des stades indiqués dans les schémas I et Il, il serait possible si désiré de changer l'identité du groupe X.Par exemple, Si X était initialement un groupe amino substitué convenable tel qu'un groupe trityle, il serait possible d'éliminer le groupe trityle à n'importe quel stade pour produire un groupe amino libre qui pourrait ensuite, si désiré, être acylé (par exemple pour produire le groupe phénoxyacétylamino) ou converti en un groupe amino substitué différent d'une autre manière quelconqueO Toutefois, en général, on préfère conserver le mdme groupe X pour la totalité du schéma réactionnel. Les deux schémas réactionnels I et II comprennent un stade qui correspond au procédé suivant 11 invention tel que décrit ci-avant, àsavoir l'hydratation de la triple liaison du substituant sur S. Toutefois, le composé cétal donne de meilleurs rendements après l'élimination par oxydation du groupe isopropylidène, que ne le fait la cétone correspondante. Les cétals peuvent, bien entendu, être préparés avec des rendements élevés à partir de la cétone correspondante et ils peuvent autre reconvertis en cétone par traitement avec un acide. Ainsi, dans de tels cas, le groupe X doit autre stable aux acides. Etant donné qu'ils sont les précurseurs immédiats des structures céph-3-èmes désirées, une classe préférée de composés suivant l'invention répond à la formule (IA) ou (IB) (voir formules page suivante) dans laquelle X est un groupe amino, un groupe amino protoné ou un groupe amino substitué; R est de l'hydrogène ou un radical organique; R3 est un groupe acide carboxylique estérifié; Ra, Rb et R désignent chacun des groupes alcoyle inférieur, c aryle ou aralcoyle, dont l'un quelconque peut être substitué; et Ra et Rb sont chacun des groupes alcoxy inférieur ou aralcoxy, substitués ou non substitués. Les composés (IA) et (IB) peuvent exister sous plusieurs formes stéréoisomères.La configuration préférée est celle indiquée dans les formules (IA1) et (IB ) ci-après : (voir formules page suivante) L'utilité des composés des formules IA ou IB apparattra à la lecture de la description donnée ci-après, qui se rapportera également à ces composés. Il a été indiqué ci-avant que la classe spécifique des azétidin-2-ones substituées de formule (IA) ou (IB) constitue des précurseurs immédiats des céph-3-èmes substitués. Ainsi, sous un autre de ses aspects, l'-invention concerne un procédé pour la préparation de céph-3-èmes substitués de formule (VIII) (voir formule page suivante) dans laquelle X est un groupe amino ou un groupe amino substitué R3 est un groupe acide carboxylique estérifié et R est de l'hydrogène ou un radical organique, ce procédé consistant à préparer d'abord un composé de formule (IA) ou (lB) dans laquelle X, R et R3 ont la même signification que dans la formule (VIII) ci-avant ; Ra, Rb et Rc sont des groupes alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle substitués ou non substitués ;Ra et Rb sont des groupes alcoxy ou aralcoxy substitués ou non substitués ; puis à chauffer ce composé de formule (IA) ou (IB) ou à permettre sa cyclisation spontanée pour donner le composé désiré de formule CVIII). Les composés de formule (IA) ou (IB) peuvent être préparés de deux manières. Selon la première méthode, on fait réagir un composé de formule (IX):- dans laquelle X, R et R3 ont la mdme signification que dans la formule (VIII) et Z est un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy organique avec (i) une phosphine de formule (IIIC) si un composé de formule (IA) doit autre produit, dans laquelle Ra Rb et Rc ont la même signification que dans la formule (IA), et si nécessaire, on convertit un composé formé par un sel de phosphonium résultant à titre d'intermédiaire en composé désiré de formule (IA) par l'élimination des éléments de l'acide HZ, ou (ii) un composé de formule (IIID) si le composé de formule (IB) doit autre produit dans laquelle R1a, R1b et R1c sont des groupes alcoxy ou aralcoxy substitu6s ou non substitués. Le groupe réactif Z de la formule (IX) peut autre un atome d'halogène, de préférence du chlore ou du brome, ou bien un groupe sulfonyloxy organique, par exemple p-toluène-sulfonyloxyO Les radicaux Ras Rb et R dans la phosphine de formule c (IIIC) peuvent être des radicaux alcoyle inferieur, éventuellement substitués, par exemple, n-butyle, ou des radicaux phényle, et les radicaux R1a, R1b et R1c de l phosphine (IIID) peuvent être des radicaux alcoxy éventuellement substitués, par exemple des radicaux méthoxy ou éthoxy. Si l'on obtient un composé de phosphonium à titre d'intermédiaire pendant la préparation des composés (IA), les éléments de l'acide HX peuvent autre éliminés par traitement avec une base faible, par exemple avec la pyridine. Selon la seconde méthode de préparation des composés de formule (IA) ou (IB), on fait réagir un composé de formule (X): dans laquelle X, R et R3 ont la même signification que dans la formule (VIII) et Z à la meme signification que dans la formule (IX), avec une phosphine de formule (IIIC) ou (IIID) et, si nécessaire, on convertit un composé formé par un sel de phosphonium résultant à titre d'intermédiaire, par élimination des éléments de l'acide HZ, en un composé de formule (XI) ou (XIA) selon le cas:: (voir formules page suivante) 1 1 X, R, R3, Ra, Rb' Rc, Ra et R1 ayant la meme signification que précédemment, puis on traite le composé de formule (XI) ou (XIA) avec de l'eau en présence d'une source d'ions mercuriques, ou bien suivant une variante avec un alcanol inférieur en pré sence d'une source d'ions mercuriques, cette opération étant suivie d'un traitement avec un acide. On comprendra, bien entendu, que le procédé décrit ci-avant correspond simplement au procédé décrit précédemment, appliqué à un composé (XI) ou (XIA)o Dans les composés (IA) et (IB) ci-dessus, le groupe X est un groupe amino ou un groupe amino substitué. L'expression "groupe amino" est destinée à couvrir le groupe amino protoné tel qu'il se trouve dans les sels d'addition avec un acide des composés amino. L'expression "groupe amino substitué comprend à la fois des groupes amino mono- et bi-substitués.Après la cyclisation de (IA) ou (IB), spontanément ou par chauffage, le groupe X demeure inchangé pour se retrouver en position 7 du céph-3-ème substitué (VIII). Etant donné que les céphalosporines connues ayant une activité antibactérienne comportent des groupes acylamino en position 7, il est évidemment désirable que le groupe X des composés (VIII) soit un groupe acylamino.On peut parvenir à ce résultat par cyclisation des composés (IA) ou (IB) dans lesquels X est le groupe acylamino désiré ou bien (lorsque le groupe acylamino désiré ne reste pas présent après la cyclisation ou gene l'efficacité de 11 opération de cyclisation) par cyclisation du composé (IA) ou (IB) dans lequel X est un groupe amino protégé, en formant ainsi un composé (VIII) dans lequel X est un groupe amino protégé, puis en éliminant le groupe de protection et Sa effectuant l'acylation du groupe amino libre par l'une quelconque des méthodes connues pour l'acylation de l'acide 7-aminocéphalosporanique.Un troisième mode opératoire parfois moins satisfaisant, pour former les composés,(VIII) dans lesquels X est un groupe acylamino, consiste à effectuer la cyclisation de (IA) ou (lB) dans laquelle X est un groupe amino, en formant ainsi un composé (VIII) dans lequel X est un groupe amino libre, puis à effectuer l-'acylation du composé (VIII) de la manière usuelle. Comme exemples de groupes amino substitués non-acylamino X qui peuvent autre présents dans les composés (IA) ou (IB) et qui habituellement supportent le stade de cyclisation, on peut citer les groupes triphénylméthylamino, t-butoxycarbonylamino et trichloréthoxycarbonylamino. Les groupes acylamino qui semblent supporter le stade de cyclisation comprennent les groupes phénoxyacétylamino et 2-thiénylacétylamino, bien qu'en théorie il n'existe pas de raisons pour qu'en principe n'importe quel groupe acylamino connu dans les pénicillines et les céphalosporines ayant une activité antibactérienne ne puisse pas être présent dans les composés (IA) ou (IB). Le groupe R3 des composés (IA) et (IB) est un groupe acide carboxylique estérifié. Bien que l'on puisse utiliser presque n'importe quel groupe acide carboxylique estérifié, on a noté une tendance des esters fortement électrophiles à réduire le rendement en produit cyclisé (VIII). Ainsi, en général, les esters fortement électrophiles comme l'ester trichloréthylique doivent de préférence être évités. Par analogie avec les péni- cillines et les céphalosporines connues ayant une activité antîbactérienne, on peut s'attendre à ce que les composés de formule (VIII) dans lesquels R3 est un groupe acide carboxylique estérifié soient moins actifs que les composés correspondants dans lesquels R3 est le groupe acide libre ou un sel d'un groupe acide libre.Ainsi, il est préférable que le groupe R3 des composés (IA) ou (IB) (qui bien entendu demeure inaltéré après le stade de cyclisation) soit du type facilement converti en un groupe acide carboxylique libre, Bien que de nombreux esters puissent être désestérifiés facilement, les types préférés comprennent les esters t-butylique et p-méthoxybenzyliqueO Le groupe R des composés (IA) et (IB) ci-avant est de lthydrogène ou un groupe organique.Etant donné que le groupe CH2R se retrouve finalement dans la position 3 des composés (VIII) et du fait que l'identité des groupes dans la position 3 des céphalosporines connues a comme on le sait un effet sur l'activité antibactérienne des céphalosporines, le procédé suivant l'invention présente une grande importance et une large possibilité d'application. I1 permet d'introduire un groupe ÇH2R dans lequel R est de l'hydrogène ou presque n'importe quel groupe organique en position 3 du cycle céph-3-ème, tandis que les méthodes existantes pour modifier les groupes occupant cette position permettaient simplement le remplacement du groupe 3acétoxy des céphalosporines naturelles par de l'hydrogène ou par des groupes nucléophiles.Parmi les groupes organiques R qui peuvent être présents dans les composés (IA) ou (lB) (et par suite dans le composé (VIII) ) on peut citer les groupes alcoyles et alcoyles substitués, par exemple : méthyle, éthyle, n- et iso-propyle, n-, sec- et tert-butyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; alcoxyalcoyles, par exemple : méthoxyéthyle, éthoxyéthyle ; les groupes acyloxy, par exemple : acétoxy ; les groupes aryles, par exemple phényle, naphtyle ; les groupes phényles et naphtyles substitués, par exemple ceux dans lesquels les substituants sont des groupes hydroxy, alcoxy, aralcoxy, acide carboxylique, sel, ester ou amide de groupes acide carboxylique, nitro, amino, amino substitué, halogène ou alcoyle inférieur les groupes aralcoyles, par exemple benzyle, benzyle substitué, phényléthyle et phényléthyle substitué0 Etant donné que le processus de cyclisation indiqué ci-avant est étudié de façon à produire des céph-3-èmes à activité antibactérienne, la configuration préférée des matières de départ (IA) et (IB) ci-avant est celle que l'on trouve dans les cépha losporines actives -d'origine naturelle, à savoir celle indiquée dans les formules (lA') et (IB') ci-avant. On voit à la lecture de la description qui précède que le processus de cyclisation indiqué permet la formation d'un grand nombre de céph-3-èmes substitués. De nombreux composés qui peuvent être formés par ce procédé sont des esters des céphalosporines connues, mais certains des composés (VIII) sont des composés nouveaux en soi, qui ne pouvaient pas être obtenus jusqu' ici par les processus connus. On se réfèrera à ces nouvelles structures dans la suite de la description. On a décrit ci-avant un procédé pour la préparation de certains céph-3-èmes substitués. Certains de ces céph-3-èmes sont des composés nouveaux en soi dont certains ont une activité antimicrobienne, le reste étant utilisable comme intermédiaires en vue d'une conversion en composés ayant une activité antimicrobienne. Ainsi, suivant un autre aspect, l'invention concerne une classe de composés de formule (VillA) dans laquelle X est un groupe amino substitué ; R est un groupe acide carboxylique ou un sel, ester ou thioester d'un groupe acide carboxylique et R est un groupe alcoyle inférieur ou alcoyle substitué, phényle, phényle substitué, benzyle ou benzyle substitué. Dans la formule (VIIIA) ci-avant, X est un groupe amino substitué. Les substituants préférés sont ceux qui peuvent autre éliminés facilement pour laisser un groupe amino non substitué, sans affecter le reste de la molécule. Comme exemples de groupes amino substitués convenables de ce type, on peut citer les groupes triphénylméthylamino (le groupe triphénylméthyle pouvant autre éliminé par hydrogénation catalytique ou par traitement avec un acide) ; t-butoxycarbonylamino (éliminable par traitement avec un acide anhydre) et trichloréthoxycarbonylamino (éliminable par réduction avec du zinc et de l'acide acétique). Un autre type préféré de groupes amino substitués comprend les groupes acylamino, en particulier ceux tels que le groupe phénoxyacétamido, que l'on trouve dans les pénicillines et les céphalosporines à activité antibactérienne. Egalement dans la formule (VIIIA), le groupe R est un groupe alcoyle inférieur ou alcoyle substitué, par exemple méthyle, éthyle, n- et iso-propyle, n- sec- ou tert -butyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; phényle, phényle substitué, benzyle ou benzyle substitué, des exemples de substituants pouvant autre présents étant un halogène, ou des groupes amino et amino substitués, nitro, acide carboxylique et acide sulfonique, et les groupes formyle, acyle, hydroxy, alcoxy et hydroxy estérifié. Les composés de formule (IIIA) ci-avant dans lesquels R3 est un groupe acide carboxylique ou un sel de celui-ci ou bien un ester qui est facilement hydrolysable dans le corps, par exemple acétoxyméthyle ou pivaloyloxyméthyle, et dans lesquels X est un groupe acylamino, sont habituellement actifs sur le plan antibactérien.Quelques composés restants de formule (VIIIA) dans lesquels la stéréochimie du noyau azétidine est celle indiquée dans la formule (IA 1) ont un faible degré d'activité antibactérienne, mais leur utilisation principale est leur emploi comme intermédiaires pour la conversion en analogues de la céphalosporine à activité antibactérienne (céph-3-èmes substitués) 0 La nouveauté principale des composés de formule (I) ci-avant réside dans l'identité du groupe Ro Jusqu'ici, la gamme de réactions qui permettait la modification du noyau des céphalosporines naturelles dans la position 3 du cycle contenant le soufre était sévèrement limitée. Aucune des réactions disponibles jusqu'ici ne permettait la préparation de composés de formule (VIIIA) dans lesquels R avait la signification indiquée ici0 On a décrit ci-avant une classe de nouveaux dérivés des céph-3-èmes substitués comportant un groupe amino substitué en position 7 du système cyclique céph-3-èmeO Suivant un autre aspect encore, l'invention concerne une classe de composés de formule (VIIIB) et les sels d'addition avec les acides de ces composés : (VOIR FORMULE PAGE SUIVANTE) dans laquelle R3 est un groupe acide carboxylique ou un sel, ester ou thioster d'un groupe acide carboxylique ; et R est un groupe alcoyle inférieur ou alcoyle substitué, phényle ou phényle substitué, benzyle ou benzyle substitué. Dans la formule (VIIIA) également, le groupe R est un grou- p. alcoyle inferieur ou un groupe alcoyle substitué, par exemple méthyle, méthyle, n- et iso-propyle, n-, sec- ou tert-butyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; phényle, phényle substitué, benzyle ou benzyle substitué et on peut citer à titre d'exemples de substituants pouvant autre présents un halogène, les groupes amino ou amino substitué , nitro et acide carboxylique et sulfonique et les groupes formyle, acyle, hydroxy, alcoxy et hydroxy esté rifié. Des composés de formule (VIIIB) peuvent autre prépares à partir de composés de formule (VIIIA, décrits ci-avant) par l'élimination du substituant à partir du groupe amino substitué X et, si désiré, nouvelle modification du groupe R . Les modifications qui sont possibles sur le groupe R3 des composés de formules (VIIIA) et (VIIIB) apparattront aisément aux techniciens spécialisés dans la chimie des pénicillines et des céphalosporines, par exemple par élimination du groupe ester ou thioester pour donner un acide libre, conversion du groupe acide libre en un sel ou en un nouveau dérivé ester. L'invention concerne encore un procédé pour la préparation d'analogues de la céphalosporine de formule (VIIIC) : (VOIR FORMULE PAGE SUIVANTE) dans laquelle R1 est un groupe acyle organique ; R est un groupe alcoyle inférieur ou alcoyle substitué, phényle ou phényle substitué, benzyle ou benzyle substitué ; R3 est un groupe acide carboxylique ou un sel, ester ou thioster dérivé d'un groupe acide carboxylique ; ce procédé consistant à faire réagir un composé de formule (VIIIB) ci-avant ou un sel d'addition avec un acide ou encore un dérivé silylé de celui-ci avec un dérivé d'acylation réactif de l'acide approprié (XII) R1 OH et, si un dérivé silylé d'un composé de formule (VIIIB) est utilisé, à éliminer le groupe silyle pour former le composé désiré de formule (VIIIB). Dans les formules (VIIIB) (VIIIC) et (XII) ci-avant, le groupe R1 est un groupe acyle organique. Les groupes acyles convenables comprennent ceux que l'on trouve dans les pénicillines et les céphalosporines à activité antibactérienne (y compris les pénicillines et les céphalosporines semi-synthétiques). Ces groupes comprennent les groupes phénylacétyle et 3-thiénylacétyle ainsi que phénoxyacétyle. Les conditions réactionnelles pour la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention sont toutes analogues aux conditions utilisées pour la préparation des pénicillines et des céphalosporines semi-synthétiques. Ainsi, des dérivés réactifs convenables de l'acide (IV) sont les halogénures d'acides, par exemple le chlorure ou le bromure, l'anhydride les anhydrides mixtes et les intermédiaires réactifs formés à partir de l'acide et d'un carbodiimide ou d'un carbonyldiimidazole. I1 est évident que si un groupe réactif tel qu'un groupe amino est présent dans le radical R , il va devoir autre protégé au cours de la réaction. Dans un tel cas, on peut utiliser n1 importe lequel des groupes de protection mentionnés dans la littérature se rapportant à la synthèse des alpha-aminobenzylpénicillines ou alpha-aminobenzylcéphalosporines. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permettront de mieux comprendre 11 invention. Dans chacun de ces exemples, quand un cycle azétidin-2-one est représenté, la configuration stéréochimique du cycle est la méme que celle que l'on trouve dans les pénicillines à activité antibactérienne naturelles (notamment la configuration représentée dans la formule (lA1) ci-avant). EXEMPLE 1 (A) Préparation de la l-(l-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-l- propényl)-3-ttriphénylméthylamino)-4-(propargylthio)azétidin-2- one (II) et de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-l-propényl)- 3-(triphénylméthyl-amino)-4-(allénylthioazétidin-2-one (III). On agite du 6-bdta-(triphénylméthylamino) pénicillanate de benzyle (I) (5,48 g.) dans un mélange de tétrahydrofuranne-butanol tertiaire anhydre (1:1 ; 100 ml) sous une atmosphère d'azote et on ajoute du bromure de propargyle (2,38 g). On ajoute goutte à goutte en deux heures et demie une solution de t-butylate de potassium (1,30 g) dans le butanol tertiaire (12 ml) et le tétrahydrofuranne (12 ml). Après encore 15 minutes, on fait évaporer le mélange sous vide jusqu'à un faible volume et on ajoute de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau et avec de la saumure, on sèche (Na2S04) et on fait évaporer à siccité.On effectue la chromatographie du résidu sur de la silice (150 g), en assurant I'élution avec de acétate d'éthyle pétrole léger (1 : 9 ; 2 litres), ce qui donne le composé (III) sous forme d'une mousse (1,58 g). Vmax (CHCI3) 1940 (allène), 1970 (hêta-lctame), 1715 (ester), 1625 (double liaison) cm-. ppm (CDCI3) 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) 2,84 (large singulet 1H, changé avec D20), 4,43 (signal élargi, affaissement en un doublet 1H, J=5Hz après changement avec D20), 4,76 (d, 1H, J=5Hz), 5,07 (quartet AB, 2H, J-12Hz), 4,63-5,5 (m, 3H), 7,10-7,66 (m, 20H). Une nouvelle élution de la colonne avec de l'acétate d'éthyle - éther de pétrole (2 : 8 ; 500 ml) donne (II) (2,85g) Fp. 86-88 (Trouvé : C, 75,45 ; H, 6,19 - N, 4,45 ; S, 5,23% Calculé pour C36H34N2O3S : C, 75,25 ; H, 5,96 ; N, 4,88, ;S, 6,58%) Vmax (CHCI3) 3250 (tripole liaison C-H) ; 1759 (bêta-lactame) 1718 (ester) ; 1622 cm- (double liaison). # ppm (CDCI3) : 1,98 (s, 3H, 2,28 (s, 3H), (le c-H acétylénique se trouve au-dessous de ces deux signaux0, 2,67 (t, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,53 (d, 1H, J=5Hz), 4,83 (d,1H J=5Hz), 5,08, (q, 2H, J=12Hz), 7,0-7,7 (m, 5H). (B) Préparation de la 3-(triphénylméthylamino)-4-(propargylthio)azétidin-2-one (IV) (i) On fait dissoudre le lactame (II) (288 mg) dans la pyridine (3 mi) et on refroidit la solution à environ 0-5 C dans un bain glacé. On ajoute de l'eau (0,2 ml), puis du permanganate de potassium (118 mg) et on agite le mélange pendant une heure à 0-5 C. On ajoute de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de la saumure (20 ml) et on agite vigoureusement le mélange pour coaguler le bioxyde de manganèse. On élimine ce dernier par infiltration sur du kieselguhr, et on lave soigneusement le gateau de filtration avec de 11 acétate d'éthyle. On sépare la couche organique, on la lave avec de l'acide chlorhydrique -N et de l'eau, on sèche et on fait évaporer jusqu'à obtenir une huile (244 mg).Une chromatographie sur de la silice donne une matière de départ inchangée (95 mg) et le composé (IV) sous forme d'une mousse (62 mg). #max 3395 (NH), 3295 (C - H ac6thylénique), 1768 (bêta-lactame cm-. #ppm (CDC13), 2,22 9t, 1H, J = 2,5 Hz), 3,03 (d, 2H, J =2,5Hz), 3,00 (large singulet, 1H, changé avec D20), 4,62 (large singulet, 2H), 6,43 (large singulet, 1H, changé avec D20), 7,3 (M, 15H). (ii) On fait dissoudre le bêta-lactame (II) (288 mg) dans l'acétone (7ml) contenant de la pyridine (0,25 ml) et on refroidit la solution dans un bain de glace à 0-5- C. On ajoute goutte à goutte, en trois heures du permanganate de potassium (118 mg) dissous dans de leau (5 ml).'Le traitement comme indiqué sous (i) et la chromatographie sur de lasilice donnent la matière de départ (43 mg) et le composé (IV) (23 mg). (C) Préparation de la 1-(1-hydroxy-1-méthoxycarbonyl- méthyl)-3-(triphénylm6thylamino)-4-(proprgylthio)azétidin-2 one (V). On chauffe au reflux de la 3-(triphénylméthylamino)-4 (propargylthio) azétidin-2-one (IV) (56 mg) et du glyoxylate de méthyle (177 mg) dans du benzène (3 ml), en assurant l'élimination de l'eau. Après une heure et demie, on fait évaporer le solvant et on soumet le résidu à une chromatographie sur de la silice, ce qui donne le composé (V) sous forme d'un solide amorphe (49 mg). max (CHC13) 3450 (-OH), 3250 (C-H acétylénique) 1770 (beta- lactame), 1750 (ester) cm o R.M.N. (CDC13). Ceci montre clairement que le produit est un mélange de deux épimères qui diffèrent au point de vue configuration par l'atome de carbone asymétrique nouvellement introduit. Les signaux obtenus à 4,62 # et 4,70 S (après changement avec D20) correspondent au proton méthine voisin du groupe hydroxyle de chaque isomère. (D) Préparation de la 1-(1-chloro-1-méthoxycarbonylméthyl)- 3-(triphénylméthylamino)-4-(propargylthio) azétidin-2-one (VI). On refroidit le lactame (V) (188 mg) selon un mélange 1:1 dans le tétrahydrofuranne anhydre et le dioxanne(6ml) à moins 10 C, sous une atmosphère d'azote. On ajoute ensuite de la pyridine (98 mg) dans le dioxanne anhydre (1,5 ml > , puis on ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (0,09 ml) dans le dioxanne anhydre (1,5 ml) en 2-3 minutes. Après encore quinze minutes, on filtre le solide précipité et on fait évaporer le filtrat à siccité. On ajoute du toluène anhydre et on décante ensuite pour séparer les solides. On fait évaporer la solution organique, ce qui donne le composé (VI) sous forme d'un solide amorphe (190 mg). max3280 (C - H acétylénique, 1770 (large, bêta-lactame et ester) cm (E) Préparation de la 1-(1-méthoxycarbonyl-1-triphényl- phosphoranylidèneméthyl)-3-(triphényl-méthylamino)-4-(propArgy thio)azétidin-2-one (VII). On fait dissoudre le produit brut provenant du stade (D) ci-avant (VI) (190 mg) dans un mélange 1:1 de tétrahydrofuranne anhydre et de dioxanne (6 ml) et on ajoute de la triphénylphosphine (210 mg) et de la pyridine (65 mg) sous une atmosphère dtazote anhydre. On chauffe le mélange à 500 pendant 7 heures, puis on fait évaporer à siccité. On reprend le résidu dans le toluène anhydre et on fait évaporer à nouveau. On effectue la chromatographie du résidu sur de la silice, ce qui donne le composé (VII) sous forme d'un solide amorphe (158 mg). max (CHCI3) 3260, 1750 (large), 1610 (large) cl 1. # ppm (CDC13) 7,9 (m, 1H, changé avec D20), 7,6 (m, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,48 (s, 3H), 5,6 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 2,3 (m, 30H). (F) Préparation de la 1-(méthoxycarbonyl-1-triphénylpbhnos- phoranylidèneméthyl)-3-(triphényl-méthylamino)-4-(acétonylthio) azétidin-2-one (VIII). (voir formule page suivante) On traite le lactame (VII)(124 mg) dans la pipéridine humide (2 ml), avec du chlorure mercurique (88 mg) sous une atmosphère d'azote. On agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures et on filtre sur de la célite, on lave soigneusement le gateau de filtration avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique dilué et de la saumure, on sèche et on fait éva porer, ce qui donne un solide amorphe (137 mg). Une chromatographie sur de la silice donne le produit CVIII) sous forme d'un solide amorphe (117 mg). #max(CHCI3) 1750, 1740, 1720, 1615 cm On procède exactement comme décrit précédemment, mais en utilisant de la pipéridine anhydre et en supprimant le chlorure mercurique. On obtient le produit (VIII). EXEMPLE 2 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-3-(triphényl- méthylamino)-4-(acétonylthio) azétidin-2-one (II). METHODE 1 On agite le lactame (I) préparé comme indiqué dans l'exemple IA (574 mg) et du chlorure mercurique (544 mg) dans la pipéridine humide (4,5 ml) à la température ambiante, pendant 16 heures. On filtre le mélange sur de la célite, et on lave soigneusement le gâteau de filtration avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique dilué et de la saumure, on sèche et on fait évaporer pour obtenir un solide amorphe (618 mg). Une chromatographie sur de la silice donne le produit (II) sous forme d'un solide amorphe (534 mg). #max (CHCI3) 1760 (bêta-lactame), 1710 (large, ester et cétone), 1620 (double liaison) cm- S ppm (CDC13) 1,98 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,70 (2H, quartet AB, J = 16Hz), 2,94 (singulet large, 1H, changé avec D20), 4,6 (multiplet, 2H, s'affaissant en deux doublets à 4,48, J P 5Hz), et 4,63 (J = 5Hz, changement avec D20), 5,12 (quartet AB, 2H, J = 12Hz), 7,1-7,6 Cm, 20H). METHODE 2 On agite le lactame (III) préparé comme décrit dans l'exemple (IA) (288 mg) et du chlorure mercurique (272 mg) dans la pipéridine humide (2 ml) à la température ambiante pendant 22 heures. Le traitement comme indiqué pour la méthode 1 donne un solide amorphe dont on effectue une chromatographie sur de -la silice, ce qui donne le composé (III) inchangé (26 mg) et le produit (II) sous forme d'un solide amorphe (195 mg). METHODE 3 (voir formules page suivante) On agite le mélange brut des composés (I) et (III) préparé comme décrit dans l'exemple (IA), provenant de la réaction de 6-bêta-triphénylméthylaminopénicillanate de benzyle avec du bromure de propargyle/t-butylate de potassium dans le t-butanol/ tétrahydrofuranne, dans la pipéridine humide (4,5 ml) contenant du chlorure mercurique (544 mg) pendant 20 heures à la tempéra ture ambiante.Le traitement comme indiqué pour la méthode i et une chromatographie du produit brut sur de la silice donnent le composé (III) inaltéré (17 mg) et la cétone requise (II) sous forme d'un solide amorphe (410 mg) METHODE 4 On dissout le lactame préparé comme décrit dans l'exemple (1A) (585 mg) dans du THF (20 ml) et de l'eau (1 ml) et on ajoute de l'acétate mercurique (1,6 g). On agite le mélange à la temperature ambiante pendant 48 heures, on ajoute de l'ace- tate d'éthyle, et on fait passer de l'acide sulfhydrique pendant deux minutes. On agite le précipité noir à la température ambiante pendant 20 minutes, puis on filtre sur de la célite et on lave soigneusement avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer. On effectue la chromatographie du résidu sur de la silice en assurant l'élution avec 10 % d'acétate d'éthyle/éther de pétrole ce qui donne la matière de départ inchangée (I) (117 mg) et le produit (II) sous forme d'un solide amorphe (140 mg)O EXEMPLE 3 (A) Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl -1propényl)-3-(triphénylm6thylamino)-4-(3-phénylprop-2-ynylthio) azétidin-2-one (II). METHODE 1 On agite du 6-bêta-(triphénylméthylamino)pénicillenate de benzyle (2,74 g) dans le tétrahydrofuranne anhydre (50 ml) contenant de la 1-bromo-3-phénylprop-2-yne (1 g) sous une atmosphère d'azote. On ajoute de l'hydrure de sodium (0,48 g de dispersion dans l'huile à 60%) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 48 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on lave la couche organique avec de la saumure et de l'eau. On fait évaporer l'extrait dans l'acétate d'éthyle séché à siccité et on triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle. La filtration donne la matière de départ inchangée (1,05 g).Une chromatographie des liqueurs-mères sur de la silice, en effectuant l'élution avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:9), donne encore l'ester de départ inchangé (I; 230 mg) et le produit (II) sous forme d'une mousse (905 mg)e y (CHC13) 1760 (beta-lactame), 1715 (ester), 1625 (double liaison. # ppm (CDC13) 2,07 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,95 (quartet AB, J = 17Hz), 2,95 (large, 1H, changé avec D20), 4,55 (signal élargi s'affaissant en un doublet, 1H, J = 5Hz, après changement avec D20), 4,93 (d, J = 5Hz), 4,98 (s, 2H), 7-7,7 (m, 25H). METHODE 2 On agite du 6-bêta-(triphénylméthylamino)pénicillanate de benzyle (I) (2,74 g) dans un mélange de tétrahydrofuranne anhydre et de butanol tertiaire (1:1; 50 ml) sous une atmosphère d'azote et on ajoute de la 1-bromo-3-phénylprop-2-yne (1 g). On ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de t-butylate de potassium (0,65 g) dans le butanol tertiaire (6 ml) et le tétrahydrofuranne (6 mi). Après encore 10 minutes, le traitement comme indiqué dans l'exemple 1 donne une mousse. On soumet cette dernière à une chromatographie sur de la silice (100 g), en effectuant l'élution avec de l'acétate-éther de pétrole (1:9), ce qui donne la matière de départ inchangée (260 mg) et le produit (II) sous forme d'une mousse (2,15 g). (B) Préparation de la 1-(1-benzyloxyzarbonyl-2-méthyl-1- propényl)-3-(triphénylméthylamino)-4-(3-phényl-prop-2-onethio) azétidin-2-one. On fait dissoudre le lactame (II) (326 mg) dans la pipéridine humide (2 ml) et on ajoute du chlorure mercurique (272 mg). On agite le mélange à la température ambiante pendant 48 heures, puis à 850 C pendant deux heures et demie. On filtre le mélange sur de la célite et on lave soigneusement le gâteau de filtration avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique dilué et de la saumure, on sèche et on fait évaporer jusqu'à obtenir un solide amorphe (310 mg). Une chromatographie sur de la silice (10 g) donne la cétone (III) sous forme d'une mousse (192 mg). #max (CHCI3) 1765 (hêta-lactame), 1720 (ester et cétone0, 1630 (double liaison) cm-. # ppm (CDC13) 1,97 (s, 3H), 2,2 (s,3H), 2,72 (quartet AB, J = 15 Hz), 2,84 (large singulet, 1H, changé avec D20), 3,62 (s,2H), 4,45 (m, 1H s'affaissant en un doublet, J = 5Hz, par changement avec D20), 4,65 (d, 1H, J = 5Hz), 5,08 (quartet AB, J P 12Hz), 6w9-7,6 (m, 25H). On procède comme décrit précédemment, en utilisant de la pipéridine anhydre et en l'absence de chlorure mercurique. Ici encore, on obtient le produit (III). EXEMPLE 4 (A) Préparation de la 3-(triphénylméthylamino)-4-(3-phényl- prop-2-ynyl-thio) az6tidin-2-one (II). On fait dissoudre le lactame (I) préparé comme indiqué dans l'exemple (IIA) (3,24 g) dans la pyridine (30 ml) et l'eau (2 ml) et on refroidit le mélange dans un bain glacé. On ajoute du permanganate de potassium solide (1,19 g) et on agite le mélange pendant une heure. On ajoute de l'acétate d'éthyle et de la saumure et on secoue vigoureusement le mélange pour coaguler le bioxyde de manganèse. On élimine ce dernier par filtration sur du kieselguhr et on lave soigneusement le gâteau de filtration avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique, on lave avec de l'acide chlorhydrique N et de l'eau, on sèche et on fait évaporer ce qui donne une mousse (2,67 g).Une chro matographie sur de la silice donne la matière de départ inchangée (I) (826 mg) et le composé (II) sous forme d'une mousse (674 mg)O La trituration de ce dernier avec 10% d'acétate d'éthyle / éther de pétrole 60-80 donne un solide blanc (576mg). Un échantillon recristallisé à partir d'acétate d'éthyle / éther de pétrole 60-80 a un point de fusion de 109-110 . # (CHCI3) 3300, 3230, 1765 cm- max (B) Préparation de la 1-(1-hydroxy-1-méthoxycarbonylméthyl) -3-(triphénylméthylamino)-4-(3-phénylprop-2-ynylthio)azétidin2-one (III). On chauffe le lactame (II) (526 mg) et du glyoxylate de méthyle (1,17 g) dans le benzène anhydre (25 ml) en assurant l'élimination de l'eau. Après une heure et demie, on fait évaporer le solvant et on soumet le résidu à une chromatographie sur de la silice, ce qui donne le composé (III) sous fore d'un solide amorphe (399 mg) # (CHCI3) 3475 (-OH), 1770 (bête-lactame), 1750 (ester)cm-. max (C) Préparation de la 1-(1-chloro-1-méthoxycarbonylméthyl)- 3-(triphénylm6thylamino)-4-(3-phénylprop-2-ynylthio)azétidin-2 one (IV) On fait dissoudre le lactame (IV) (395 mg) dans un mélange 1 : 1 de tétrahydrofuranne et de dioxanne anhydres (14 ml) et on refroidit la solution, sous une atmosphère d'azote, à moins loto On ajoute ensuite de la pyridine (176 mg) dans du dioxanne anhydre (1 ml) puis, goutte à goutte, du chlorure de thionyle (0,153 ml) dans du dioxanne anhydre (4 ml), en 2-3 minutes. Après encore 15 minutes, on sépare le solide précipité par filtration et on fait évaporer le filtrat à siccité. On ajoute du toluène anhydre et on décante pour séparer les solides. On fait évaporer la solution organique, ce qui donne le composé (V) sous forme d'un solide amorphe (419 mg) après séchage pendant une nuit sous vide. # (CHCI3) 1770 (large, bêta-lactame et ester) cm- max (D) Préparation de la 1-(1-méthoxycarbonyl)-1-triphénylphosphoranylidèneméthyl)-3-(triphényl-méthylamino)-4-(3-phénylprop-2-ynylthio)azétidin-2-one (VI) : On fait dissoudre le chlorure (V) (419 mg) dans un mélange 1 : 1 de tétrahydrofuranne et de dioxanne anhydres (12 ml) sous une atmosphère d'azote. On ajoute de la triphénylphosphine (370 mg) et de la pyridine anhydre (111 mg) et on chauffe le mélange à 554 pendant 13 heures. On filtre le mélange réactionnel et on fait évaporer le filtrat. On reprend le résidu dans le toluène anhydre et on fait évaporer de nouveau. Une chromatographie sur de la silice donne le composé (VI) sous forme d'un solide blanc (429 mg). 9 (CHC13) 1750 (large), 1615 (large) cm max (E) Préparation de la 1-(1-méthoxycarbonyl-1-triphénylphos- phoranylidèneméthyl)-3-(triphénylméthylamino-4-(3-phényl-prop2-onethio)azétidin-2-one (VII) On chauffe le lactame (VI) (346 mg) au reflux dans la pipéridine humide (8 ml) contenant du chlorure mercurique (242 mg) pendant huit heures et demie0 Le traitement comme décrit dans l'exemple (1F) donne une huile. Une chromatographie sur de la silice donne le composé (VII) sous forme d'un solide blanc (245 mg). # (CHCI3) 1755 (large), 1720 (large), 1615 (large) cm- max On procède comme décrit précédemment, en utilisant de la pipéridine anhydre et en l'absence de chlorure mercurique0 On obtient de nouveau le produit (VII). EXEMPLE 5 (A) Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1- propényl)-3-(triphénylméthylamino)-4-(but-2-ynylthio)azétidin- 2-one (II) On traite du 6-bêta-(triphénylméthylamino)pénicillanate de benzyle (I) (1,1 g) dans le tétrahydrofuranne anhydre (40 ml) contenant de la 1-bromobut-2-yne (0,3 g) (sous N2) avec de l'hydrure de sodium (0,2 g de dispersion à 50%) et on chauffe au reflux pendant 7 heures, puis on laisse sous agitation pendant une nuit à la température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (150 ml) et on lave avec de la saumure et de l'eau. On fait évaporer l'extrait dans l'acétate d'éthyle séché à siccité et on triture le résidu avec de l'acétate d'éthyle.La filtration donne le composé (I) inchangé (0,5 g). La chromatographie des liqueurs-mères sur de la silice, en effectuant l'élution avec de l'acétate d'éthyle pétrole léger (3 : 7) donne la matière de départ inchangée (0,11 g) puis le produit (II) sous forme d'une mousse (0,25 g). y (CHCI2) 1760 cm- (carbonyle du bêta-lactame), 1720 cm- max (ester), 1625 cm (C = ppm (CDCI3) 1,67 (t,3H, J-2,5Hz) ; 2,00 (S,3H) ; 2,22 (s,3H) ; 2,63 (q,2H, J=2,5Hz) ; 2,92 (d, 1H, NH changé) 4,50 (dd, 1H, affaissement en un singulet J = 5H par addition de D20) ; 4,75 (d, 1H, J=5Hz) ; 5,08 (q, 2H, J=12Hz) ; 7,1-7,6 Ar, 20H). (B) Préparation du sulfoxyde de 1-(1-benzyloxycarbonyl-2- méthyl-1-propényl)-3-(triphénylméthylamino)-4-(but-2-ynylthio) azétidin-2-one (III) On fait dissoudre le lactame ( (0,6 g) dans le chloroforte (10 ml) et on refroidit dans un bain glacé. On ajoute goutte à goutte en 20 minutes de l'acide m-chloroperbenzolque (0,18 g) dans le chloroforme (5 ml). Après avoir laissé encore pendant 20 minutes à o. c, on lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (5%), puis avec de l'eau. On fait évaporer la couche chloroformique séchée, ce qui donne une mousse.La cristallisation à partir d'éther pétrole léger donne le sulfoxyde cristallin (III) (0,376 g), point de fusion 133-135 (Trouvé : C, 73,5 ; H, 6,0 ; N, 4,4 S, 5,3% ; Calculé pour C38H36N204S, C, 74,0 ; H, 5,9 ; N, 4,5 S, 5,2%). y (CHCI2) 1770, 1725, 1620 cm-. max (C) Préparation du sulfoxyde de 1-C1-benzyloxycarbonyl-2 méthyl-1-propényl)-3-(iniphénylméthylamino)-4-(2-oxobutylthio) azétidin-2-one (IV) On traite le sulfoxyde (III) (200 mg) dans la pipéridine humide (3 ml) avec du chlorure mercurique (177 mg) et on laisse sous agitation à la température ambiante pendant 4 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (40 ml), et on lave avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec de l'eau. On fait évaporer la phase organique séchée à siccité et on effectue la chromatographie du résidu sur de la silice, ce qui donne le produit (IV) sous forme d'une mousse (142 mg). # (CHCI2) 1770 (bêta-lactame), 1710 (ester et cétone élargis) max -1 1620 (double liaison) cm ppm (CDCI3) 0,97 (t, 3H, J=7Hz) ; 2,1-2,4 (8H, 2 x CH3 recouvrant CH2 du groupe éthyle) ; 3,33 (-1 1H changé) ; 3,43 (q, 2H, J=14Hz) ; 4,46 (signal élargi, 1H, s'affaissant lentement en un doublet J = 5Hz par changement avec D20) ; 4,66 (d, 1H, J=5Hz) ; 5,11 (q, 2H, J=12Hz) ; 7,0-7,5 (Ar, 20H). On procéde comme décrit précédemment en utilisant de la pipéridine anhydre et en l'absence de chlorure mercurique. Ici encore, on obtient le produit (IV). EXEMPLE 6 (A) Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl) -3-(triphénylméthyl-amino)-4-(pent-2-ynylthio)azétidin-2-one (II) : VCIR FORMULE PAGE SUIVANTE On traite du 6-bêta-(triphénylméthylamino)pénicillanate de benzyle (I) (1,1 g) dans le tétrahydrofuranne anhydre (40ml) o contenant de la l-bromopent-2-yne (0,32 g) sous N2 avec de l'hydrure de sodium (0,2 g d'une dispersion à 50X) et on laisse sousagitation pendant une nuit à la température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (150 ml) et on lave avec la saumure et de l'eau.On fait évaporer l'ex- trait dans l'acétate d'éthyle séché à siccité et on effectue une chromatographie sur de la silice en assurant l'élution avec de l'acétate d'éthyle-pétrole léger (3:7), ce qui donne le produit (II) sous forme d'une mousse (0,54 g). #max (CHCI3), 1959 cm- (carbonyle du bêta-lactame), 1718 cm- (ester), 1625 cm (C - C). # ppm (CDCI3) 1,03 (t, 3H, J=7Hz); 1,99 (s, 3H); 2,08 (multiplet, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,68 (q, 2H, J,2Hz); 2,91 (d, 1H changé J , 8Hz); 4,48 (d,d,1H s'affaissant en un singulet J=5Hz par addition de D20); 4,78 (d, 1H, J=5Hz); 5,07 (q, 2H, J = 12Hz); 7,1-7,6 (20 Ar). (B) Préparation du sulfoxyde de 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl- 1-propényl)-3-(triphénylméthylamino)-4-(pent-2-ynylthio) azétidin -2-one (III) On traite le lactame II (614 mg) avec de l'acide m-chloro perbenzolque (190 mg) comme dans l'exemple (5B). On effectue la chromatographie du produit brut sur de la silice, ce qui donne le sulfoxyde (III) sous forme d'une mousse blanche (480 mg). max(CHCI3) 1770, 1718, 1620 cm (C) Préparation du sulfoxyde de l-(l-benzyloxyçarbonyl-2-méthyl- 1-propényl)-3-(triphénylméthylamino)-1-(2-oxopentylthio) azétidin-2-one (VI) On agite le lactame (III) (210 mg) et le chlorure mercurique (181 mg) dans la pipéridine humide (3 ml) pendant 5 heures à la température ambiante. On ajoute de l'acétate d'éthyle (50ml) et on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué puis avec de lieu. On fait évaporer la phase organique séchée à siccité. La chromatographie du résidu brut donne le produit (IV) sous forme d'une gomme (80 mg). #max(CHCI3) 1770 (bta-lactame), 1710 (ester et cétone), 1620 (double liaison) cm # ppm (CDCI3) 0,87 (t 3H, J=7Hz) ; 1,1-1,7 (m, 2H), 2,23 (s, 6H); 2,28 (t, 2H J 2 8Hz); 3,31 (d, 1H, changé avec D20); 3,40 (q, 2H, J =-14Hz); 4,46 (signal élargi 1H, s'affaissant lentement en un doublet J = 5Hz par changement avec D20); 4,65 (d, 1H, J - 5Hz); 5,09 (q, 2H, J = 12 Hz); 7,1-7,5 (Ar, 20H). On procède comme décrit précédemment en utilisant de la pipéridine anhydre et en l'absence de chlorure mercurique. Ici encore, on obtient le produit (IV). EXEMPLE 7 (A)- Préparation du sel d'acide p-toluène-sulfonique de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-3-amino-4-(propargylthio)azétidin-2-one (II) On fait dissoudre le lactame (I) dans l'acétone (20 ml) et on refroidit la solution à -20 C. On ajoute goutte à goutte une solution d'acide p-toluène-sulfonique (3,03 g) dans l'acétone (10 ml) en 5 minutes et on laisse le mélange réactionnel pendant une nuit N O' C, ce qui donne de fines aiguilles blanches (6,48 g) de p-toluènesulfonate de la base (II) ; point de fusion 175-179 . #max (suspansion pâteuse) ; 1780 (bêta-lactame) ; 1685 (ester) ; 1625 cm- (double liaison) # ppm [(CD3)2SO] : 1,98 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,16 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 3,5 (d, 2H, J - 2,5 Hz), 4,95 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,25 (s, 2H), 5,43 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,0-7,7 (m, 9H). (B) Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl] 3-phénoxyacétamido)-4-(propargylthio)azétidin-2-one (III). On forme une pâte à partir du sel d'acide p-toluène-sulfonique de (II) (2,58 g) dans le chlorure de méthylène anhydre (40 ml) et on ajoute de la triéthylamine (1,1 g). On refroidit la solution à -20 et on ajoute une nouvelle quantité de triéthylamine (1,1 g). On ajoute goutte à goutte tout en agitant une solution de chlorure de phénoxyacétyle (950 mg) dans le chlorure de méthylène (10 ml). Après 5 minutes environ, on lave le mélange avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer pour donner une mousse. Une chromatographie sur gel de silice, en assurant l'élution avec 30% d'acétate d'éthyle/éther de pétrole 60-80 donne le composé (III) sous forme d'une mousse (1,85 g). #max (3375 (NH), 3260 (triple liaison C-H), 1768 (bêta-lactame) max 1720 (ester), 1690 (amide), 1630 (double liaison) cm # ppm (CDCI3) : 2,07 (s, 3H), 2,11 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 2,30 (s, 3H), 3,08 (d, 2H, J = 2,5Hz), 4,58 (s, 2H), 5,22 (q, 2H, J = 12Hz), -5,43 (m, 2H), 7,5 (m 11H). (C) Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl) -3-(phénoxyacétamido-4-(acétonylthio) azétidin-2-one (IV) On fait dissoudre le lactame (III) (638 mg) dans du méthanol (10 ml) et on ajoute de l'eau (1 ml). On ajoute une solution saturée de sulfate mercurique dans l'acide sulfurique dilué (0,4 ml) et on agite le mélange au reflux pendant une heure. On verse le mélange réactionnel dans l'acétate d'éthyle et on lave la couche organique avec de l'eau jusqu'à ce que les lavages ne soient plus acides. On sèche la couche organique et on fait évaporer, ce qui donne une gomme (640 mg) qui est soumise à une chromatographie sur de la silice, en effectuant l'élution avec 30% d'acétate d'éthyle/éther de pétrole 60-800, ce qui donne le composé (IV) sous forme d'une mousse (449 mg). max (CHCI3) 3360 (NH), 1770 (bêta-lactame), 1720 (ester), 1705 (cétone), 1690 (amide), 1630 (double liaison) cm # ppm (CDC13) 2,07 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,12 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,23 Cm, 4H), 7,31 (m, 11H). EXEMPLE 8 (A) Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl) -3-(phtalimido)-4-(propargylthio) azétidin-2-one (II). On forme une pdte à partir du sel d'acide p-toluène-sulfo- nique (4,75 g) de la base (I) dans l'acétate dtéthyle (100 ml) et on agite le mélange avec une solution de bicarbonate de so diun (5%) jusqu'à ce que la totalité du sel soit dissoute. On zépare la phse organique, on lave avec de l'eau, on sèche et on fiat évaporer, ce qui donne l base libre (VI,R5 = CH2C6H5 R4 = R3 , H, R6 - propargyle) sous forme d'un solide 3,12g. On fait dissoudre ce dernier dans le chlorure de méthylène anhydre (25 ml)et on ajoute du carbéthoxy-phtalimide (2 g).On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures, puis on ajoute une nouvelle quantité de carbéthoxy-phtalimide (2 g), et ensuite du chlorure de méthylène anhydre (15 ml), et après encore 6 heures à la température ambiante on lave le mélange réaction- nel avec de l'acide chlorhydrique N et de l'eau (x 2 > et on sè- che et on fait évaporer la couche organique, ce qui donne une mousse On reprend cette dernière dans le méthanol (100 ml) et on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (4 ml). Après deux ou trois minutes, il se forme un précipité abondant qui est repris dans l'acétate d'éthyle. On lave la cou che organique avec de l'eau, on sèche soigneusement et on fait évaporer, ce qui donne un solide.Une chromatographie sur de la silice en utilisant 30 d'acétate d'éthyle/éther de pétrole donne le produit VI,R5 = CH2C6H5 ; R4 + 43 = phtaloyle ; R6 = propargyle) sous forme d'aiguilles blanches (3,41 g), point de fusion 119 (Trouvé : c, 65,3; H, 4,69; N, 5,6; S, 7,59% ; calculé pour C26H22N2S05 : C, 65,82; H, 4,67, N,5,91; S, 6,76%). max (Nujol) 3220 (C-H acétylénique), 1762, 1722, 1705, 1625 (double liaison) cm-. # ppm (CDCI3), 2,07 (t, 1H, J = 2,5 Hz), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,05 (d, 2H, J - 2,5 Hz), 5,28 (q, 2H, J = 12 Hz), 5,53 (d, 1H J = 5 Hz), 5,71 (d, 1H J = 5Hz), 7,43 (s, 1H), 7,84 (4H, schéma phtalimido-aromatique caractéristique)0 (B) Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl) -3-(phtalimido)-4-(acétonylthio) azétidin-2-one (III) et de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-3-(phtalimido)-4 (2,2-dim6thoxypropylthio) azétidin-2-one (IV) On fait dissoudre le lactame (II) (2,37g) dns le méthanol (50 ml) et on ajoute une solution saturée de sulfate mercurique dans l'acide sulfurique dilué (1 ml).Après trente minutes, on traite le mélange réactionnel comme indiqué dans l'exemple 5, ce qui donne une mousse que l'on soumet à une chromatographie sur de la silice, en effectuant l'élution avec 30% d'acétate d'éthyle/éther de pétrole 60-80 , ce qui donne le composé (IV) sous forme d'une mousse (747 mg). # (CHCI3) 1770, 1725, 1628 (double liaison) cm max # ppm (CHCI3) 1,11 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 5,26 (q, 2H, J = 12Hz), 5,37 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,61 (d, 1H, J = 5Hz), 7,39 (s, 5H), 7,84 (schéma phtalimido-aromatique caractéristique). Une nouvelle élution de la colonne donne le composé (III) sous forme de petites aiguilles blanches (1,35 g), point de fusion 128,5-129 . (Trouvé : C, 63,45, H, 5,04 ; N, 5,59 ; S, 5,96%. Calculé pour C26H24N2SO6 : C, 63,40 1 H, 4,91, N, 5,69; S, 6,51X) # max (Nujol 1765, 1725, 1710, 1620 cm- # ppm (CDCI3) 2,07 (s, 3H), 2,32 (s,3H), 2,3l4 (s, 3H), 3,10 (s,2H), 5,28 (q, 2H, J = 12Hzj), 5,31 (d, 1H, J = 5Hz), 5,75 (d, 1H, J - 5Hz), 7,41 (s, 5H), 7,83 (4H, schéma phtalimido-aromatique caractéristique). EXEMPLE 9 (A) Préparation de la 3-(phtalimido)-4-(propargylthio)azétidin2-one (II) On fait dissoudre le lactame (I) (184 mg) dans l'acétone (2 ml) et on refroidit la solution à -20 . On ajoute goutte à goutte en 5 minutes de l'acide p-tolubnesulfonique (110 mg) dans l'acétone (1ml) et on laisse le mélange réactionnel au réfrigérateur pendant 6 heures. On verse le mélange dans l'acétate d'éthyle on lave avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et de la saumure, on sèche et on fait évaporer. On reprend le résidu dans le chlorure de méthylène anhydre (5 ml) et on ajoute du N-carbéthoxy-phtalimide (214 mg).Après agitation à la tempé- rature ambiante pendant 6 heures, on lave le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique N- et de l'eau et on sèche et on fait évaporer la couche organique pour donner une mousse. On reprend cette dernière dans le méthanol (3 ml) et on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (4 gouttes). Après 2-3 minutes, on verse le mélange dans l'acétate d'éthyle et on lave la couche organique avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer. Une chromatographie sur de la silice (5 g), en effectuant l'élution avec 30% d'acétate d'éthyle / éther de pétrole (150 ml), puis avec de l'acétate d'éthyle, donne le produit (II) sous forme d'un solide (30 mg). Le spectre de masse révèle l'ion moléculaire attendu à m/e 286. # (Nujol) 3270, 3200, 1783, 1760, 1730, 1712 cmlo # ppm max [(CED3)2SO] 6,98 (t, 1H, J=2,5Hz), 6,67 (d,2H,J=2,5Hz), 4,29 (d,d,1H), 4,73 (d, 1H, J=4,5Hz), 2,05 (s,4H), 1,00 (singulet large, 1H changé avec D20). (B) Préparation de la 3-(phtalimido)-4-(acétonylthio) azétidin-2-one (III) On fait dissoudre le lactame (II) (20 mg) dans le méthanol au reflux (3 ml) contenant de l'eau (0,1 ml) et on ajoute une goutte de solution saturée de sulfate mercurique dans l'acide sulfurique dilué. Après 3 heures au reflux, on traite la réaction comme dans l'exemple 2, méthode I, ce qui donne une mousse dont on effectue la chromatographie sur de la silice en assurant lélution avec 70% d'acétate d'éthyle / éther de pétrole, ce qui donne le composé (IV), (14 mg). EXEMPLE 10 (A) Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1propényl)-3-(triphénylméthylamino)-4-(4-méthoxybut-2-ynylthio) azétidin-2-one (II) :- On agite du 6-bêta-(triphényulméthylamino)pénicillanate de benzyle (I) (7,17 g) dans le tétrahydrofuranne anhydre (75 ml) contenant de la 1-bromo-4-séthoxy-but-2-yne (2,14 g) sous une atmosphère d'azote et on ajoute goutte à goutte en trois heures une solution de t-butylate de potassium (1,4 g) dans le t-butanol (12,5 ml) et le tétrahydrofuranne (10 ml).Après agitation pendant encore deux heures, on fait évaporer le mélange réactionnel (sous vide) à un faible volume et on ajoute de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure, on sèche (Na2SO4) et on fait évaporer à siccité. On effectue la chromatographie du résidu sur de la silice (100 g), en assurant l'élution avec de l'acétate d'éthyle - pétrole léger (1 : 9 ), ce qui donne le composé (II) sous forme d'un solide amorphe (4,18 g). # (CHCI3) 1760 (bêta-latctame), 1715 (esten), 1625 (double max liaison) cm % ppm (CDC13) 2,0 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,72 (2H, quartet AB, J=lSHz, chaque signal étant en outre dissocié avec J=1,5Hz), 2,82 Cm, 1H, changé avec D20) 3,30 (s, 3H), 3,97 (t, 2H,J=1,5Hz), 4,53 (d, 1H,J=5Hz), 4,77 (d, 1H, J-5Hz), 5,08 (q, 2H, J=12Hz), 7,1-7,6 (m, 20H). (B) Préparation de la 1-1(1-benzyloxycarbonyl-2-nméthyl-1- propényl)-3-(triphénylméthylamino)-4-(4-méthoxy-2-oxobutylthio) azétidin-2-one (III) :- (VOIR FORMULES PAGE SUIVANTE) On fait dissoudre le lactame (II) (189 mg) dans la pipéridine humide (5 ml) et on ajoute du chlorure mercurique (162 mg) à la solution agitée. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures, on refroidit et on dilue avec de 11 acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique dilué et de la saumure, on sèche et on fait évaporer pour obtenir un solide amorphe. La chromatographie sur de la silice (10 g) donne la cétone (II) sous forme d'un solide amorphe (82 mg). # (CHCI3) 1760 (bêta-lactame), 1715 (large, ester et cétone), max -1 1625 (double liaison) cm-. ppm (CDCI3) 2,0 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,67 (t,2H,J=6,5Hz), 2,76 (q, 2H, J=16Hz) 2,95 (m, 1H, changé avec D20), 3,3 (s,3H), 3,54 (t, 2H, J=6,5Hz), 4,48 (m, 1H, s'affaissant en un doublet J=4, 5Hz parchangement avec D20), 4,63 (d, 1H, J=4,5Hz), 5,13 (q, 2H, J=12Hz), 7,1-7,6 (m, 2OH). On procède comme décrit ci-avant en utilisant de la pipéridine anhydre et en l'absence de chlorure mercurique. Ici encore on obtient le produit (III). EXEMPLE 11 (A) Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1- propényl)-3-9triphénylméthylamino)-4-(4-tétrahydropyranyloxybut2-ynylthio)azétidin-2-one (IV) :- On agite du 6-bêta-(triphénylméthylamino)-pénicillanate de benzyle (I) (7,17 g) dans le tétrahydrofuranne anhydre (60 ml) renfermant de la l-bromo-4-tétrahydropyranyloxy-but-2-yne (3,19) sous une atmosphère d'azote et on ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de t-butylate de potassium (1,4 g) dans le t-butanol (12,5 ml), dans le tétrahydrofuranne anhydre (10 m1). Après agitation pendant encore une heure, on traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 10 (A). On effectue la chromatographie du produit brut sur de la silice (100 g) en assurant solution avec de l'acétate d'éthyle / éther de pétrole (1 : 9), ce qui donne le composé (IV) sous forme d'un solide amorphe (4,05 g). #max (CHCI3) 1755 (bêta-lactame), 1715 (ester), 1620 (double liaison) cm-. # ppm (CDCI3) 1,6 s, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,72 (2H, quartet AB, J-15Hz, chaque signal étant en outre dissocié avec J=1, 5Hz), 2,9 (m, 1H, changé avec D2o), 3,55 (m, 1H), 4,98 (t,2H,J-1,5Hz), 4,5 (m, 1H, s'affaissant en un doublet J=5Hz par changement avec D2o), 4,75 (d,1H,J=5Hz), 5,07 (q,2H,J=12Hz), 7,1-7,6 (n, 20H). (B) Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1- propényl-3-(triphénylm6thylamino)-4-(4-tétrahydropyranyloxy-2oxobutylthio)azétidin-2-one (V) : On fait dissoudre le lactame (IV) (347 mg) dans la pipéridine humide (2,5 ml) et on ajoute à la solution sous agitation du chlorure mercurique (280 mg). On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures, puis on traite comme dans l'exemple 10(B) Une chromatographie sur de la silice (10 g) donne le composé (V) sous forme d'un solide amorphe (146 mg). # (CHCl3) 1758 (bta-lactame), 1710 (ester), 1625 (double max liaison) cm-. # ppm (CDCl3) 1,55 (m,6H), 1,97 (s;3H), 2,20 (s,3H), 2,58 (t,2H, J=6,5Hz), 2,75 (q,2H,J=14Hz), 2,93 (m, 1H, changé avec D20), 3,65 (m,4H), 4,57 (m,3H, qui par changement avec D20 donne 2 doublets à 4,45 et 4,6 chacun avec J=4,5Hz), 5,1 (q, 2H, J=12Hz), 7,1-7,6 (m, 20H). Le processus précité est répété en utilisant de la pipé- ridine anhydre et en l'absence de chlorure mercurique. Ici encore on obtient le produit (V). EXEMPLE 12 (A) Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propé- nyl)-3-(triphénylamino)-4-(2-oxobutylthio) azétidin-2-one (II) On refroidit le sulfoxyde (I) (0,6 g) dans fe diméthylformamide (6 ml) à (O'C) et on traite par de la triphénylphosphine (0,45g) et du chlorure d'acétyle (0,22 g). Après repos à 100 C. pendant 5 heures, on dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on lave avec de l'eau. On fait évaporer la phase organique séchée et on passe le résidu à la chromatographie sur de la silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle-pétrole léger (3 : 7), ce qui donne le produit (II) sous forme d'une mousse homogène (ccm) (0,44 g). #max (CHCI3) 1760, 1710 (Iarge), 1625 cm- # ppm (CDCI3), 0,95 (t,3H,J = 7,5 Hz) ; 1,98 (s, 3H), 2,21 (s, 3H) ; 2,31 (g,2H,J - 7,5Hz), 2,68 (q,2H,J = 14Hzj) ; 2,96 (1H, changé) ; 4,46 (d, 1H, J = 5Hz) ; 4,65 (d, 1H, J = 5Hz); 5,13 (d, 2H, J = 12Hz) ; 7,1 - 7,6 (Ar, 20H). (B) Préparation de la 3-(triphénylméthylamino)-4-(2-oxobutyl- thio) az6tidin-2-one (III) On refroidit (bain glacé) le lactame (II) (240 mg) dans de la pyridine (4 ml3 et de l'eau (0,4 ml). On ajoute du permanganate de potassium (92 mg) et on agite le mélange pendant une heure à 0-5 C. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et de la saumure et on sépare le bioxyde de manganèse par filtration sur du kieselguhr. On lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, on sèche et on fait évaporer.La chromatographie du résidu donne le produit de départ inchangé (140 mg) et le produit (III) sous forme d'une mousse (30 mg). #max (CDCI3) 3340, 1768, 1693 cm- # ppm(CDCI3) 1,05 (t,3H, J = 7,5Hz) ; 2,50 (q, 2H, J = 7,5Hz); 3,06 (q,2H,J = 15Hz) ; 3,2 (1H, changé) ; 4,38 (d,1H, J = 5Hz); 4,53 (d,1H, J = 5Hz) ; 6,4 (1H changé) ; 7,1-7,6 (Ar, 15H). EXEMPLE 13 (A) Préparation de la 1-#-benzyloxycarobnyl-2-méthyl-1-propé- nyl)-3-(triphénylméthylamino)-4-(3-p-fluorophénylprop-2-ynyl- thio)-azétidin-2-one On agite du 6-bêta-(triphénylméthylamino) pénicillanate de benzyle (I) (6,1 g) dans du tétrahydrofuranne sec (100 ml)sous azote et ajoute de la 1-bromo-3-p-fluorophénylprop-2-yne (3,04gl On ajoute, goutte à goutte, en un laps de temps de 2,5 heures, du t-butylate de potassium (11,1 ml d'une solution 1,1 M dans le butanol tertiaire, dilué avec 10 ml de tétrahydrofuranne sec). Après agitation pendant 2,5 heures supplémentaires, on dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on lave la couche organique avec de la saumure, on sèche et on fait évaporer.On obtient, par trituration avec de l'acétate d'éthyle, le produit de départ inchangé (0,81 g) sous forme de cristaux blancs. La chromatographie des liqueurs-mères sur de la silice, avec élution par l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1 : 9) donne une quantité supplémentaire de l'ester de départ inchangé (I ; 0,525 g) ainsi que le produit (II) (3,78 g) que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle/éther de pétrole, ce qui donne des cristaux blancs, Fp = 123-4 C. #max (CHCI3) 1758 (bêta-lactame), 1718 (ester), 1625 (double liaison) cm-. # ppm (CDC13) 2,02 (s,3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,94 (q,2H, J=î6Hz, recouvrant 1H, changé avec D20) ; 4g54 (m,lH, affaissement en un doublet, J = 5Hz, changement avec D2O) ; 4,9 (d,lHw J = 5Hz); 4,97 (q, 2H, J = 12 Hz) ; 6,8-7,6 (24 Ar). (B) Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propé- nyl)- 3 - (triphénylméthylamino)-4-(3-p-fluorophényl-prop-2-one thio)-azxétidin-2-one On dissout le lactame (II) (69 mg) dans de la pipéridine (2 ml) et on ajoute du chlorure mercurique (54 mg). On chauffe le mélange au reflux pendant 2,5 heures et on filtre ensuite sur de la célite en lavant le gâteau de filtration avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique normal et de la saumure, on sèche et on fait évaporer, ce qui donne une gomme (80 mg). La chromatographie sur silice (5g) donne la cétone (III) (40 mg). #max (CHCI3) 1760 (bêta-lactame), 1718 (ester et cétone), 1625 double liaison) cm- # ppm (CDCI3) 1,94 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,71 (q, 2H, J - 14Hz), 2,85 - 3,17 (1H, changé avec D20), 3,6 (s, 2H), 4,49 (m, 1H, affaissement en doublet, J = 5Hz, changé avec D20), 4,66 (d, 1H, J = 5Hz), 5,11 (quartet AB 2H, J = 12 Hz), 6,93 - 7,6 (m, 24 H). EXEMPLE 14 (A) Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propé- nyl)-3-(triphényl-méthylamino)-4-(4,4-diéthoxybut-2-ynyithio) az6tidin-2-one (I) On agite du 6-bêta-(triphénylméthylamino) pénicillanate de benzyle (I) (765 mg) dans le tétrahydrofuranne sec (15 ml) renfermant de la 1-bromo-4,4-diéthoxybut-2-yne (330 mg) sous azote, et on ajoute goutte à goutte,en un laps de temps de 20 minutes, une solution de t-butylate de potassium (1,25 ml ; 1,1 N) dans le tétrahydrofuranne sec (10 ml). Après agitation pendant 15 minutes supplémentaires, on traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 10 (A). On passe le produit brut à la chromatographie sur de la silice G (20 g), avec élution par l'acétate d'éthyle/ éther de pétrole (1 : 9), ce qui donne le composé (II) sous forme d'un produit solide amorphe (277 mg). #max (CHCI3), 1760, 1718, 1625 cm- # ppm (CDC13), 1,2(t, 6H, J = 6Hz), 1,99 (s, 3H), 2,22 (s , 3H) 2,72 (m, 2H), 2,95 (m, 1H, changé avec D20), 3,6 (m, 4H), 4,47 (m, 1H, affaissement en doublet, J = 5Hz changé avec D20) 4,74 (d, 1H, J 5 5Hz), 5,11 (q, 2H, J = 12Hz) , 5,20 (M, 1H), 7,1-7,7 (m, 20H). (B) Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propé nyl)-3-(triphényl-méthylamino)-4-(4,4-diéthoxy-2-oxobutylthic) azétidin-2-one (III) On dissout le lactame (II) (128 mg) dans de la pipéridine (2ml) renfermant du chlorure mercurique (101 mg). Après 4 jours à la température ambiante, on traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 10 (B). La chromatographie sur de la silice (5g) donne le produit inchangé (II) (5 mg) et (III) sous forme d'un solide amorphe (51 mg). max (CHCI3) 1758, 1715, 1622 cm- # ppm (CDCI3) 1,17 9t, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,7 (m, 4H), 3,0 (m, 1H, changé avec D20), 3,66 (m, 4H), 4,6 (m, 3H), 5,13 (q, 2H, J = 12 Hz), 7,1 - 7,6 (m, 20H). EXEMPLE 15 Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl) -3-(triphényl-méthylamino)-4-(ac6tonylthio) az6tidin-2-one (II) MDde opératoire t On agite le lactame (I) (287 mg) préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 1 (A) et du chlorure mercurique (136 mg) dans de la morpholine (1,5 ml) à la température ambiante pendant 5 heures. Le traitement comme décrit dans l'exemple 2 (A) et la chromatographie sur de la silice (6 g) donnent le composé (II) sous forme d'un solide amorphe (126 mg). Mode opératoire 2 On agite le lactame (I) (287 mg) et du chlorure mercurique (136 mg) dans de la pyrrolidine (1,5 mi) à la température ambiante pendant 5 heures. Le traitement comme dans l'exemple 2 (A) et la chromatographie sur de la silice (5 g) donnent le composé (II) sous forme d'un produit solide amorphe (96 mg). Mode opératoire 3 - absence de chlorure mercurique (A) On chauffe le lactame (I) (250 mg) dans de la pipéridine sèche (3 ml) au reflux pendant 2 heures. On fait évaporer le solvant à la trompe à eau, les dernières traces étant enlevées par évaporation répétée à partir de toluène sec. On obtient les) produit(s) à base d'énamine sous forme de produit solide amorphe. #max (CHCI3) 1750 (bêta-lactame), 1710 (ester), 1620 (double liaison), 1560 (énamine) cm-. La chromatographie sur de la silice (5g) avec élution par l'acétate d'éthyle/éther de pétrole a pour effet d'hydrolyser l'énamine(s)en cétone (II) (156 mg). (B) On chauffe le lactame (I) (287 mg) au reflux dans de la pipéridine sèche (5 ml) pendant 2 heures. On ajoute de l'acétate d'éthyle et on lave la couche organique avec de l'acide chlorhydrique dilué et de la saumure, on sèche et on fait évaporer. La chromatographie sur de la silice donne le composé (II) (192 mg). (C) On chauffe le lactame (I) (150 mg) au reflux dans de la pyrrolidine sèche (3ml) pendant 1 heure 1/4. Le traitement suivant le mode opératoire (A) donne I'énamine(s). 9 max(CHC13) 1750 (bêta-lactame), 1715 (ester), 1630 (double liaison), 1560 (énamine ) cm La chromatographie sur de la silice (5 g) donne la cétone (II) (92 mg). EXEMPLE 16 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-3-(triphénylméthylamino)-4-(3-phényl-prop-2-onethio)-azétidin-2-one (II) (voir exemple 3B) (A) On chauffe le lactame (I) (150 mg) au reflux dans de la pyrrolidine (1 ml) pendant 1 heure 1/4. Le traitement suivant l'exemple 16, mode opératoire 3 (B) donne par ccm la cétone pure (II) 50 mg). (B) On chauffe le lactame (I) (221 mg) au reflux dans de la diéthylamine pendant 24 heures. Le traitement suivant le mode opératoire (A) ci-dessus et la chromatographie sur de la silice (10 g) donnent le produit (I) inchangé et la cétone (II) (50mg). (C) On chauffe le lactame (I) (50 mg) dans de la pipéridine (1 ml) au reflux pendant 2 heures. Le traitement suivant le mode opératoire (A) ci-dessus et la chromatographie sur de la silice donnent (II) (40 mg). EXEMPLE 17 (A) Préparation du sulfoxyde de l-(l-benzyloxycarbonyl-2-méthyl- 1-propényl)-3-(phénoxy-acétamino)-4-(propargylthio) azétidin-2one (II) (voir formules page suivante) On traite le lactame (I) (1,066 g) dans du chloroforme (20 ml) par de l'acide m-chloroperbenzoïque (420 mg) suivant le mode opératoire de l'exemple 5B. On passe le produit brut à la chromatographie sur de la silice, ce qui donne le sulfoxyde (II) sous forme d'une mousse blanche (805 mg). #max(CHCI3), 3300, 3250, 1792, 1720, 1690, 1622 cm # ppm (CDCI3). La RMN indique la présence d'un mélange de deux isomères possibles du sulfoxyde. La chromatographie du mélange (614 mg) sur de la silice G (30 g), avec élution par de l'acétate d:éthyle/éther de pétrole 1/1, donne l'isomère (57 mg) à écoulement plus rapide (c.c.m.), des fractions mixtes (342 mg) et l'isomère à écoulement plus lent (139 mg). (B) Préparation du sulfoxyde de 1-(1-benzyloxycarbonyl-2- méthyl-1-propényl)-3-(phénoxyacétamido)-4-(acétonylthio) azétidin2-one (III) Mode opératoire 1 On fait dissoudre le sulfoxyde (10 mg) (II) dans le volume minimum d'une amine secondaire ou primaire (environ 0,2 ml). Le traitement par addition d'acétate d'éthyle et un lavage avec de l'acide chlorhydrique dilué (x 2) et de la saumure donnent le sulfoxyde cétonique (III) avec un rendement sensiblement quantitatif. Avec les amines suivantes, on effectue un traitement ultérieur de la réaction après 2-3 minutes.Diméthylamine (solution à 33% dans l'éthanol), éthylamine (solution à 33% dans l'éthanol), n-butylamine, benzylamine, cyclohexylamine, diéthylamine, pyrrolidinespipéridine et morpholine. La di-allylamine et la t-butylamine exigent chacune environ 5-10 minutes. L'aniline ne semble pas donner de très bons résultats. Mode opératoire 2 On fait dissoudre le sulfoxyde (25 mg) (II) dans le benzène (0,2 ml) et on le traite par une amine secondaire ou primaire (5 équivalents) à la température ambiante. Le traitement suivant le mode opératoire 1 donne le composé (III) avec un rendement sensiblement quantitatif. Les amines réactives mentionnées précédemment exigent environ 10 minutes et la diéthylamine et tbutylamine exigent 1 heure et 6 heures respectivement. Un autre traitement par évaporation du solvant permet d'obtenir l'énamine (s). Produit énamine de diéthylamine max Produit énamine de n-butylamine 9 (CHCI3). 3360, 3270, 1775, 1718, 1685, 1620, 1588 max (énamine) cm-1. (C) Préparation du sulfoxyde de 1-(1-benzyloxycarbonyl-2- méthyl-1-propényl)-3-(phénoxyacétamido)-4-(2-t-butylaminoprop-1énylthio)azétidin-2-one (II) : On traite l'isomère du sulfoxyde le moins polaire (43 mg) (I) (voir Exemple 18A) dans du benzène sec (0,5 mi) par de la tbutylamine (30 mg). Après 6 heures, on fait évaporer le solvant et on sèche le produit sous un vide poussé. Le produit, qui se présente sous forme blanche amorphe solide, est sensiblement pur (II) (48 mg). # (CHCI3), 3350, 1770, 1715, 1682, 1625, 1590 (énamine)cm max # ppm (CDCI3), 1,2 (s,6H), 1,95 (s, 3H), 2,29 (s,3H), 2,37 (s,3H), 4,05 (singulat large, 1H), 4,58 (s,2H), 4,91 (d,1H, J=5Hz), 5,01 (s,1H), 5,20 (q,2H, J=12Hz), 5,82 (q,1H,J=5Hz et 10Hz), 6,8-7,5 (m, 10H), 1,66 (d,1H,J=10hz). (D) Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-m6thyl-1propényl)-3-(phénoxyac6tamido)-4-(allénylthio)azétidin-2-one (II) Mode opératoire 1 On fait dissoudre le sulfoxyde (I) (342 mg) dans du benzène sec (2,5 ml) et on ajoute de la t-butylamine (0,37 ml). Après 15 minutes, on fait évaporer le solvant ce qui donne une mousse amorphe. La chromatographie sur de la silice (30 g) donne le composé (II) (122 mg) sous forme d'un mélange d'isomères. #max (CHCI3). 3360, 1950, 1930 (faible, allène), 1780, 1720, 1690, 1620, 1068 cm-. Mode opératoire 2 On fait dissoudre le sulfoxyde (I) (12 mg) dans du benzène sec (0,2 ml) et on ajoute de la cyclohexylamine (10 mg). Après 30 secondes, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec du HCI dilué et de la saumure, on sèche et on fait évaporer, ce qui donne un mélange de (I) et (II). Mode opératoire 3 On traite le sulfoxyde (34 mg) dans du benzène sec (0,5 ml) par de la triéthylamine sèche (30 mg). Après 5 minutes, on fait évaporer la solution, ce qui donne l'allène-sulfoxyde (II) (34 mg) sous forme d'un produit solide amorphe. EXEMPLE 18 (A) Préparation du sulfoxyde de 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl- 1-propényl)-3-(triphénylméthylamino)-4-(3-phénylprop-2-ynylthio) azétidin-2-one (II) On traite le lactame (I) (663 mg) dans du chloroforme (20 ml) par de l'acide m-chloroperbenzoïque (190 mg) comme dans l'exemple 5B, ce qui donne le composé (II). s max(CHC13). 1775, 1719 1630 cm , 1070 cm . (B) Préparation du sulfoxyde de 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl- 1-propényl)-3-(triphénylméthylamino)-4-(3-phényl-prop-2-onethio) azétidin-2-one (III) (voir formule page suivante) Mode opératoire t On traite le lactame (II) (41 mg) dans du benzène (0,2 ml) par de la diéthylamine (40 mg). Après 1 heure 3/4, on fait évaporer le solvant, ce qui donne le(s) produit(s) énaminé(s). #max (CHCI3). 3300, 1760, 1715, 1625, 1555 (énamine) cl 1. On dissout la totalité du produit dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué (x 2) et de la saumure, on sèche et on fait évaporer, ce qui donne la cétone (III). max (CHCl3). 1770, 1715 (large), 1625 @@- Mode opératoire 2 On dissout le lactame (II) (30 mg) dans de la cyclohexylamine (0,3 ml) et on traite la solution après 2 minutes par addition d'acétate d'éthyle et d'acide chlorhydrique dilué. On lave encore une fois la couche organique avec HCI dilué et de la saumure, on sèche et on fait évaporer ce qui donne la cétone CIII) (30 mg) pure Toutes les autres amines mentionnées dans l'exemple 18B sont également satisfaisantes. EXEMPLE 19 (A) Sulfoxyde de 3-(triphénylméthylamino)-4-(propargylthio) azétidin-2-one (II) (voir formule page suivante) On traite le lactame (I) (118 mg) dans du chloroforme (5 ml) par de l'acide m-chloroperbenzoïque (59 mg) comme dans l'exemple 5 B, ce qui donne après chromatographie sur de la silice (5 g), le composé (II) (79 mg) #max (CHCI3). 3300, 3240, 1780 cm-. (B) Sulfoxyde de 3-(triphénylméthylamino)-4-(acétonylthio) azétidin-2-one (III) On traite le sulfoxyde ( (77 mg) dans du benzène sec (0,2 ml) par de la diéthylamine (70 mg). Après 10 minutes, on fait évaporer le solvant, ce qui donne l'intermédiaire(s) énaminé(s) sous forme d'un produit solide amorphe (80 mg) (CHC13). 3300, 3250, 1765, 1552 (énamine) cm o max Cc On reprend le produit dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué et de la saumure. On sèche la couche organique et on fait évaporer, ce qui donne la cétone (III) (36 mg). EXEMPLE 20 (A) 3-Benzyl-7-tritylamino-3-céphèm-4-carboxylate de méthyle (II) (voir formule page suivante) On chauffe le lactame (I) (135 mg) doucement au reflux dans du dioxanne sec (20 ml) pendant 60 heures sous azote. L'évaporation du solvant et la chromatographie du résidu sur de la silice donnent (II) sous forme d'un produit solide blanc (66 mg). La cristallisation dans le méthanol donne des lamelles blanches, Fp. = 1630 C. max(CHCI3) 3480 (NH), 1775 (bêta-lactame), 1720 (ester), 1630 (double liaison) cm-. # ppm (CDCI3) 2,98 (d, 1H, J = 1OHz, changé avec D2O), 3,07 (s, 2H), 3,77 (centre de quartet AB, J P 15Hz), 3,83 (s, 3H), 4,3 (d, 1H, J = 5Hz), 4,71 (q, 1H, J = 5Hz, 1OHz, attaissement en doublet, J = 5Hz, changé avec D2O), 7,1-7,7 (m, 20 H). (B) Préparation du 3-benzyl-7-amino-3-céphèm-4-carboxylate de méthyle (III) On dissout du 3-benzyl-7-tritylamino-3-céphèm-4-carboxylate de méthyle (II) (111 mg) dans de l'acétone (1,5 ml) et on refroidit la solution à -20 C. On ajoute goutte à goutte, en un laps de temps de quelques minutes, de l'acide p-toluène- sulfonique (40 mg) dans l'acétone (0,5 ml) et on abandonne la solution à 0 C pendant 16 heures. La c.c.m. indique qu'une certaine quantité de (II) inchangé est encore présente. On ajoute une quantité supplémentaire d'acide p-toluèneaulfonique (10 mg) et on abandonne la solution à la température ambiante pendant 4 heures. On ajoute de l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux dilué et de la saumure.L'évaporation de la couche organique séchée donne la base libre (III) contaminée par de l'alcool tritylique. (C) Préparation du 3-benzyl-7-phénoxyacétamido-3-céphèm-4carboxylate de méthyle (IV) On dissout la base libre brute (III) obtenue selon (B) ci-dessus dans du chlorure de méthylène sec (3 ml) et on refroidit la solution à -20 C. On ajoute de la triéthylamine sèche (22 mg) dans du chlorure de méthylène. (0,5 ml), suivie de chlorure de phénoxyacétyle (36 mg) dans du chlorure de méthylène (0,5 ml). Après 15 minutes, on lave la solution avec de l'eau (x 2), on sèche et on fait évaporer. La chromatographie sur de la silice donne (IV) sous forme d'un produit solide blanc (61 mg) Un échantillon recristallisé dans l'acétate d'éthyle/éther de pétrole 60-80 C présente un point de fusion de 161-162 C. 9 (Nujol) 3215, 1775, 1718, 1670, 1625 cm # ppm (CDC13) 3,27 (quartet AB, J = 19Hz); 3,03 (quartet AB, J = 15Hz), 3,9 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,03 (d, 1H, J = 5Hz), 5,88 (q, 1H, J = 5Hz, 10Hz), 6,8-7,5 (m, 11H). Les concentrations minimales de ce composé nécessaires pour inhiber la croissance de cinq bactéries typiques Grampositives sont indiquées dans le tableau ci-dessousO (voir tableau page suivante) organisme : C.I.M. ( g/ml) gélose B. subtilis 1,95 Staph. aureus Oxford 0,98 Staph. aureus Russel 15,6 : Bêta-haemolytic Strep. CN10 : 1,95 XStrep. pneumoniae CN33 0,98 q EXEMPLE 21 (A) Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1- propényl)-3-triphénylméthylamino-4-(4-phénylbut-2-ynylthio) azétidin-2-one On agite du 6-bêta-(triphénylméthylamino) pénicillanate de benzyle (1,64 g) dans du tétrahydrofuranne sec (60 ml) renfermant de la 1-bromo-4-phénylbut-2-yne (0,69 g, 1,1 eq., obtenue par traitement du composé hydroxylé correspondant par PBr3) sous N2. On ajoute une solution 0,778M de t-butylate de potassium dans du t-butanol (4,3 ml, dilué avec 15 ml de tétrahydrofuranne) en un laps de temps de 45 minutes et on poursuit l'agitation pendant 1 heure 1/2.On effectue le traitement ultérieur comme dans l'exemple 1, ce qui donne 639 mg (32%) d'un produit amorphe purifié par chromatographie. #max (CHCI3) 1755 cm- (bêta lactame), 1718 cm@@ ester). # ppm (CDCI3) 1,99 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,75 (m, 3H, changé un H), 3,50 (t, 2H, J = 2Hz), 4,50 (m, 1H, affaissement en doublet J = 5Hz avec D20), 4,81 (d, 1H, J = 5Hz), 5,01 (q, 2H) 7,0-7,8 (aromatique) Sulfoxyde du composé ci-dessus (II). On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (1,1 eq., 190 mg) dans du chloroforme (5 ml) en un laps de temps de 15 minutes à une solution sous agitation du composé (II) (676 mg; 1 eq.) à 0 C. Après 15 minutes supplémentaires à 0 C, on dilue le mélange avec du chloroforme (10 ml), on le lave avec du bicarbonate de sodium aqueux, on sèche (MgSO4) et on fait évaporer à siccité sous vide.On passe le produit brut (683 mg) à la chromatographie sur de la silice, avec élution par l'acétate d'éthyle/éther de pétrole, ce qui donne 480 mg (69%) du sulfoxyde pur sous forme d'une mousse solide jaune. max (CHCI3) 1775 (bêta-lactame), 1720 (ester). (B) Préparation du sulfoxyde de 1-(1-benzylcarbonyl-2-méthyl- Ipropényl)-3-( triphénylméthylamino) -4-(2-oxo-4-phénylbutylthio) azétidin-2-one On agite le sulfoxyde du bêta-lactme (III) (150 mg) dans de la pipéridine (4 ml) pendant 3 heures à la température ambiante. On ajoute de l'acétate d'éthyle (20 m;) et on lave la solution avec HCI N/1 et ensuite avec de la saumure, puis on sèche complètement (MgS04), après quoi on fait évaporer, ce qui donne une gomme (135 mg)O On purifie la gomme par chromatographie sur gel de silice, avec élution par des mélanges d'acétate d'éthyle/éther de pétrole. On fait évaporer la fraction principale, ce qui donne une mousse solide (99 mg, 64%) de la cétone recherchée (IV)o max (CHC13) 1775 (bêta-lactame), 1715 (ester et cétone) # ppm (CDCI3) 2,22 (s, 6H), 2,5 - 2,9 (m, 4H), 3,15 - 3,55 (m, 3H, un H changé avec D20), 4,4 - 4,8 (m, 2H), 4,9-5,3 (quartet AB, 2H), 7-7,6 (multiplet aromatique). EXEMPLE 22 (A) Préparation de la 2-(1-benzyloxycarbonyl-2-m6thyl-1-pronényl) -3-(triphénylméthylamino)-4-[3-(3-pyridyl)prop-2-ynylthio] azétidin-2-one On agite du 6-bête-(tripbénylméthylamino)pénicillanate de benzyle (I ; 1,1j g) sous azote dans du tétrahydrofuranne sec (40 ml) renfermant du bromhydrate de 1-bromo-3-(3-pyridyl)prop- 2-yne (0,61 g, 1,1 éq., obtenu à partir de la 3-éthynylpyridine par réaction successive avec le bromure d'éthylmagnésium, le formaldéhyde et finalement le tribromure de phosphore). On ajoute une solution 0,778M de t-butylate de potassium dans du t-butanol (5,7 mi dilué avec 10 ml de tétrahydrofuranne) en un laps de temps de 30 minutes et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On effectue le traitement ultérieur comme dans l'exemple 1, ce qui donne 0,187 g (14X) d'un produit amorphe purifié par chromatographie. max(CHCI3) 1755 cm@@ (bêta-lctame), 1715 cm (ester), # ppm (CDC13) 2,02 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,8-3,1 (m, 3H, un H changé avec D20), 4,8-5,25 (m, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,9-8,8 (multiplet aromatique). (B) Préparation de la 1-(1-benzyloxycarbonyl-2-m6thyl-1-propényl) -3-triphénylméthylamino-4-[2-oxo-3-(3-pyridyl)propylthio] azétidin-2-one. (voir formule page suivante) On chauffe le beta-lactame (III ; 150 mg) au reflux dans la pipéridine (3 ml) pendant 2 heures et on dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle (20 ml), après quoi on lave avec HCI N/1 suivi de saumure.On fait évaporer la solution d'acé tate d'éthyle séchée (MgSO4) et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice, avec élution par des mélanges d'acétate d'éthyle/éther de pétrole, ce qui donne la cétone recherchée (IV) sous forme d'une mousse solide (41 mg, 27%) #max (CHCI3), 1760 (bêta-lactame), 1715 (ester et cétone) # ppm (CDCI3), 1,99 (s,3H), 2,20 (s,3H), 2,4-3,1 (m, 3H, affaissement en quartet AB, 1H changé avec D20), 3,63 (s,2H), 4,4-4,8 (m,2H), 5,08 (centre du quartet AB, 2H), 7,0-8,7 (multiplet aromatique). EXEMPLE 23 Préparation de la 1-(1-t-butoxycarbonyl-1-triphénylphos- phoranylidineméthyl)-3-(triphénylméthylamino)-4-(3-phényl-prop2-onethio)azétidin-2-one (II) On chauffe une solution du lactame (I) (3,19) dans de la pipéridine (50 ml) au reflux pendant 4 heures. Après reiroi- dissement, on dilue la solution avec de l'acétate d'éthyle (250 ml), on lave avec HC1 2M afin de séparer la pipéridine, et ensuite avec de l'eau, après quoi on sèche (MgSO4). L'évaporation du solvant donne le lactame (II) sous forme d'une mousse. 3 max (CHCl3) 1750, 1740, 1720, 1630 cm . Des modifications peuvent autre apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Azétidin-2-one substituée de formule (I) dans laquelle n représente O ou 1 ; X représente un groupe amino ou amino substitué ; R représente de l'hydrogène ou un radical organique ; A représente un groupe carbonyle ou un groupe cétal ou R1 représente un groupe alcoyle en C1 à C3 ; et B représente (i) de l'hydrogène ; (ii) un groupe de formule (II) : dans laquelle R2 représente un groupe acide carboxylique estérifié ; (iii) un groupe de formule (III) ou (IIIA) : dans laquelle R est un groupe acide carboyxlique estérifé et Rat R b et R désignent chacun des groupes alcoyle inférieur, c aryle ou aralcoyle, dont l'un quelconque peut autre substitué ou (IV) un groupe de formule (IIIB) : dans laquelel R1a et R1b sont des groupes alcoxy ou aralcoxy substitués on non substitués, et R3 est un groupe acide carboxylique estérifié. 2.- Azétidin-2-one substituée suivant la revendication 1, carac térisée en ce que le groupe R est un groupe alcoyle en C1à C6 9u cycloalcoyle non substitué ; un groupe phényle ; un groupe phénylalcoyle dans lequel la fraction alcoyle renferme de 1 à 4 atomes de carbone ; un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; ou un groupe hétérocyclique monocyclique. 3.- Azétidin-2-one substituée suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R est un groupe phényle ayant un ou plusieurs substituants sur le noyau, choisis parmi les groupes hydroxy, les groupes alcoxy en C1 à C4 , les groupes acide carboxylique, ou les sels, esters ou amides dérivés de groupes acide carboxylique, les groupes nitro, les groupes amino ou amino substitué, les groupes halogènes et les groupes alcoyles en C1 à C4. 4,- Azétidin-2-one substituée suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le groupe X est un groupe triphénylméthylamino, t-butoxycarbonylamino ou trichloréthoxy-carbonylamino. 5.- Azétidin-2-one substituée suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le groupe X est un groupe acylabïino. 6.- Azétidin-2-one substituée suivant la revendication 5, caractérisée en ce que le groupe X est un groupe phénylacétylamino ou phénoxyacétylamino. 7.- Azétidin-2-one substituée formée par un élément du groupe comprenant les composés ci-après 1-(MéthOxyCarbonyl-1-triphénylphosphoranylidéneméthyl)-3- (triphénylméthylamino)-4-(acétonylthio) azétidin-2-one 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-3-(triphénylméthylamino)-4-(acétonylthio) azétidin-2-one ; 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-3-(triphénylméthy lamino)-4-( 3-phényl-prop-2-onethio) azétidin-2-one 1-(1-Méthoxycarbonyl-1-triphénylphosphoranylidéneméthyl)-3 (triphénylméthylamino)-4-(3-phényl-prop-2-onethio) azétidin2-one Sulfoxyde de 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-m6thyl-1-propényl)-3 (triphénylméthylamino)-4-(2-oxobutylthio) azétidin-2-one ; sulfoxyde de 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-3 (triphénylméthylamino)-4-(2-oxopentylthio) azétidin-2-one ; 1-(1-Benzyloxyearbonyl-2-méthyl-1-propényl)-3-(phénoxy- acétamido)-4-(acétonylthio) azétidin-2-one 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-3-(phthalimido)-4 (acétonylthio) azétidin-2-one 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-3-(phthalimido)-4 (2,2-dimethoxypropylthio) azétidin-2-one 3-(Phthalimido)-4-(acétonylthio) azétidin-2-one; 1-(1-Benzyloxycarobnyl-2-métyl-1-propényll)-3-(triphénylméthylamino)-4-(4-méthoxy-2-oxobutylthio) azétidin-2-one 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-3-(triphénylméthyla mino)-4-(4-tétrahydropyranyloxy-2-oxobut azétidin-2-one; 1~(1-BenzyloxyCarbonyl-2-méthylZlpropényl)-3-(triphénylméthy- lamino)-4-(2-oxobutylthio) azétidin-2-one 3-(Triphénylméthylamino)-4-(2-oxobutylthio) azétidin-2-one ; 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-3-(triphénylméthylamino)-4-(3-p-fluorophényl-prop-2-one-thio) azétidin-2-one ; 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1 propényl)-3-(triphénylméthylamino)-4-(4,4-diéthoxy-2-oxobutylthio) azétidin-2-one Sulfoxyde de 1-@-Benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-3- (triphényl-méthylamino)-4-(2-oxo-4-phénylbutylthio) az6tidin2-one 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-méthyl-1-propényl)-3-triphénylméthyl amino - 4 - [2-oxo-3-(3-pyridyl) propyl thioJ/a;étidin-2-one. 8.- Azétidin-2-one substituée suivant l'une quelconque des re vendications précédentes, caractérisée en ce que la configuration stéréochimique du cycle azétidin-2-one est celle indiquée dans la formule (La) s 9.- Azétidin-2-one substituée suivant la revendication 1, caractérisée en ce que n représente 0 ; R représente de lthy- drogène et B représente un groupe de formule (II) telle que définie dans la revendication 1. 10.- Azétidin-2-one substituée suivant la revendication 1, caractérisée en ce que n représente O ; R représente de l'hydro- gène ou un groupe alcoyle en C1 à 'c6, un groupe aryle ou un groupe aralcoyle. 11.- Procédé pour la préparation d'une azétidin-2-one substituée suivant la revendication 1 caractérisé par les stades opéra toires ci-après (i) (quand on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle A est un groupe carbonyle) on fait réagir un composé de formule IV :: dans laquelle n, X, B et R ont la meme signification que celle indiquée pour la formule (I) avec une amine primaire ou secon daire et, si l'énamine intermédiaire résultante ne subit pas d'hydrolyse spontanée dans les conditions de réaction choisies pour la réaction du composé de formule (IV) avec l'amine pri maire ou secondaire, on soumet ensuite l'énamine intermédiaire résultante à une hydrolyse acide pour former le composé désiré de formule (I) ou (ii) (ici encore quand on doit préparer un composé de formule (I) dans lequel A est un groupe carbonyle) on fait réagir un composé de formule (IV) avec de l'eau en présence d'ions mercuriques comme catalyseur ou (iii) (quand on doit préparer un composé de formule (I) dans lequel A est un groupe cétal) on fait réagir un composé de formule (IV) avec un alcanol en C1à C3 en présence d'ions mercuriques comme catalyseur. 12.- Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que l'amine utilisée au cours du stade (i) est une amine secondaire cyclique. 13.- Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que l'amine est de la pipéridine, de la morpholine ou de la pyrro lidine. 14.- Procédé suivant la revendication il, caractérisé en ce que les ions mercuriques utilisés au cours des stades (ii) et (iii) sont dérivés de l'un des systèmes ci-après : - chlorure mercurique plus base organique - sulfate mercurique plus acide - acétamide de mercure plus solvant organique - acétate mercurique plus solvant organique ; - p-toluènesulfonate de mercure plus base organique ; - résine polystyrène imprégnée de mercure plus acide acétique aqueux. 15.- Azétidin-2-one substituée suivant la revendication 1, carac térisée en ce qu'elle est préparée par le procédé suivant l'une quelconque des revendications Il à 14.