Brevet FR2180593A1 — publié le 19731130

La présente invention concerne de nouveaux composés antimitotiques, clest-à-dire des composés qui inhibent la mitose, et qui sont actifs contre les virus du type DNA, ctest-à-dire des virus qui contierment de l'acide désoxyribonucléique, par exemple le virus de l'herpès simple et le virus vaccinal. t'invention concerne un composé nouveau qu'elle a affecté du numéro de code I.C.I. 69653, son monoacétate et son hémisuccinate, et leurs sels acceptables du point de vue phar mac eut ique. te composé I.C.I. 69653 répond à la formule (I) ou à son image spéculaire. Ce composé peut être appelé, en systématique, 3&alpha;,9ss-dihydroxy-4&alpha;,9&alpha;-bis(hydroxyméthyl)-4ss,11bss-di- méthyl-2,3,4,4aa,5,6,6ass,7,8,9,10,11,11a,11b-tétradécahydro- 8ss,11ass-méthano-1H-cyclohepta[a]naphtalène (ou l'image spéculaire dans laquelle a et ss sont intervertis). Le système de utilisé numérotation/est représenté sur le squelette carboné (II). Ce composé répond à la formule brute C20H3404. te mono-acétate du composé I.C.I. 6965)7, affecté du numéro de code I.C.I. 79743, répond à la formule brute 022U3605. L'hémisuccinate de I.C.I. 69653, affecté ci-après du numéro de code I.C.I. 79744, répond à la formule brute C24H38O7. A titre de sels convenables du composé I.C.I. 79744, on peut mentionner, par exemple, les sels de métaux alcalins tels que le sel de sodium. Selon une autre particularité, l'invention concerne un procédé de préparation du composé I.C.I. 69653, procédé qui consiste à cultiver une souche de Cephalosporium aphîdicola, produisant le composé I.C.I. 69653, dans un milieu nutritif convenable, puis à isoler du milieu de culture le composé I.C.I. 69653 ainsi produit. te procédé peut être mis en oeuvre dans des conditions de culture en surface ou de culture en immersion. Toutefois, il y a lieu de remarquer que certaines desdites souches de Cephalosporium aphidicola ne donnent le composé I.C.I. 69653 que par culture en surface, tandis que d'autres donnent ce composé par culture en immersion. Une souche de Cephalosporium aphidicola Petch I.M.I 68689(ii), qui donne le composé I.C.I. 69653 par culture en surface, a été déposée au "Commonvealth Mycological Institute'', Ferry Lane, Kew, Surrey, Grande-Bretagne, et elle est accessible au public, sans aucune limitation. On donne ci-après une description de cette souche Aspect de la colonie Sur milieuélosés, à la température ambiante (20-220C), la croissance est lente et ne dépasse pas 2 cm en cinq jours. La culture est blanche etfloconneuse sur tous les milieux expérimentés et forme un feutre épais, souvent ridé, sur le milieu "Raper-Steep and Isolation. La croissance est moins vigoureuse sur la gélose Czapek-Box ou Raulin-Thom, à la pomme de terre et au dextrose, renfermant 2 % de malt. Pas de production de pigment. Mycélium végétatif Mycélium cloisonné, ramifié, hyalin. Sporulation Conîdiophores simples, de 20 à 40 microns de longueur, partant en volutes de 2 ou 3 (parfois davantage) d'hyphes procombants différenciés,dépassant souvent une longueur de 300 microns. tes conidiophores se rétrécissent habituellement vers un point duquel partent des phialospores en tettes qui peuvent atteindre 20 microns de diamètre, mais qui s'amincissent à maturité. tes conidies ont une forme ovale allongée, cylindrique ou, rarement, un peu pyriforme, et présentent toujours des extrémités obtuses de 4-8 x 1,5-2,5 microns. tes milieux utilisés sont le plus souvent ceux qui ont été décrits dans la littérature, excepte que le milieu uIsolation" également utilisé répond à la description donnée dans le "Journal of General Microbiologyst (1953) 2 (2), 316, dans lequel le "Rose benal" a été omis. Une souche de Cephalosporium aphidicola qui donne le composé I.C.I. 69653 par culture en immersion, est la souche Cephalosporium aPhidicola Petch I.M.I. 68689 (iii), qui a été déposée de même au "Commonwealth Mycological Institute" et qui est accessible au public sans aucune limitation. On donne ci-après une description de cette souche : Aspect de la colonie Par culture sur gélose à la température ambiante (20-220C), la croissance est lente et ne dépasse pas deux centimètres en cinq jours. Culture blanche, floconneuse sur tous les milieux expérimentés, avec formation d'un feutre épais, un peu ridé, sur gélose 'Raper-Steep and Isolation". Croissance moins vigoureuse sur gélose Czapek-Dox et Raulin Thom à la pomme de terre et au dextrose à 2 % de malt. Pas de production de pigment. Mycélium végétatif Cloisonné, ramifié, hyalin. Sporulation Conidiophores simples, de 20 à 40 microns de longueur, montant en volutes de 2 ou 3 (parfois davantage) depuis des hyphes procombants différenciés, dépassant souvent 300 microns de longueur. tes conidiophores se rétrécissent vers un point où bourgeonnent des phialospores qui produisent des tettes pouvant atteindre 20 microns de diamètre, mais s'amincissant à maturité tes conidies sont de forme ovale allongée, cylindrique, rarement pyriforme, de 3-7 x 1-2,5 microns. te procédé de culture en surface ou en immersion de la présente invention est mis en oeuvre de manière classique. te milieu nutritif renferme des sources assimilables de carbone, d'azote, de phosphore, de magnésium, de soufre et de potassium. De même, le milieu nutritif contient, de préférence, de petites quantités d'éléments à l'état de traces, cXest-à-dire le fer, le manganèse, le zinc, le molybdène et le cuivre. ta source de carbone peut & re par exemple un sucre tel que le glucose, et cette source peut être présente dans le milieu à une concentration comprise dans la gamme de 0,1 à 30 % en poids, et, de préférence, de 5 à 15 Xo en poids. La source d'azote peut Btre une source minérale ou une source organique, par exemple le nitrate de sodium le tartrate d'ammonium ou extrait solublesse mais. La source d'azote peut autre présente dans le milieu en quantité suffisante pour fournir 0,01 à 0,5 % en poids d'azote élémentaire et, de préférence, 0,05 à 0,3 % en poids drazote élémentaire. Les sources de phosphore, de magnésium, de soufre et de potassium peuvent consister, par exemple, en phosphate monopotassique, sulfate de magnésium, sulfate soluble tel que le sulfate de magnésium, et, respectivement, chlorure de potassium. te procédé peut autre mis en oeuvre à une température de 18 à 380C et de préférence de 20 à 270C. Lorsque la culture est terminée, le composé I.C.I. 69653 présent dans le milieu de culture peut autre isolé par filtration de ce milieu, ajustement du pH du filtrat à environ 6,5, extraction du filtrat de culture avec un solvant organique convenable, par exemple le chloroforme, séchage de la solution organique, élimination du solvant par évaporation et, le cas échéant, cristallisation du composé I.C.I. 69653 ainsi obtenu, dans un solvant convenable tel que l'acétate éthylique ou une solution aqueuse d'acide acétique à 50 fo en volume/volume. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne un procédé de préparation du composé I.C.I. 79743, qui consiste à traiter le composé I.C.T. 69653 par mono-acétylation. A titre agent convenable d'acétylation, on peut men tisonner, par exemple, l'ahydride acétique. La réaction peut être conduite dans un solvant organique convenable, par exemple la pyridine anhydre. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne un procédé de préparation du composé I.C.I. 79744 et de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, procédé qui consiste à faire réagir le composé 69653 avec un agent d'acyls.tion dérivé de l'acide succinique, par exemple l'anhydride succinique. ta réaction peut Etre conduite dans un solvant organique convenable, par exemple la pyridine anhydre. tes activités biologiques des composés de l'invention ont été mises en évidence par des essais biologiques normalisés. En particulier, leur activité antimitotique a été mise en évidence par exposition de cellules cultivées de mammifères (souche Earles L de fibroblastes de souris) à diverses concentrations du composé pendant 24 heures. tes cellules sont ensuites fixées et colorées et examinées au microscope, ce qui permet de déterminer lteffet exercé par le composé sur le taux de multiplication par mitose. t'activité contre des virus contenant de l'acide désoxyribonucléique a été mise en évidence in vitro et in vivo (dans l'oeil du lapin). Lorsqutun-composé de l'invention doit autre administré par voie parentérale à un cette, par exemple un autre humain, Si lSon désire qu'il exerce son action antimitotique ou son action contre un état ou une maladie causé , au moins en partie, par un virus du type tNA, la dose quotitienne totale peut autre de 10 à 100 mg/kg du ccmposé. A-titre de variante, ltun desdits composés, par exemple à une concentration de 1-10 mg/ml, peut etre appliqué localement, suivant les nécessités, à lth8te en question. Selon une autre de ses particularités,l'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant l'un des composés I.C.I. 69653, I.C.I. 79743 ou I.C.I. 79744 ou l'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique, et un diluant ou véhicule inerte non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique. tes compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent etre présentées sous une forme qui convient pour l'administration parentérale, par exemple des solutions ou suspensions injectables stériles, ou sous une forme qui convient pour l'administration en gouttes dans les yeux, par exemple une suspension formée au broyeur à billes en présence dtun agent dis persif, une suspension additionnée / 1 % d'hydroxypropylméthyl- cellulose ou une solution dans le diméthylsulfoxyde. tes compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être obtenues d'une manière classique avec des diluants et des véhicules usuels, et elles peuvent contenir entre 10 et 80 0 en poids d'ingrédient actif. tes compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent contenir entre 10 et 250 mg d'ingrédient actif. Des suspensions et des solutions peuvent contenir entre 0,1 et 50 mg par ml d'ingrédient actif. tes compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent contenir, outre l'ingrédient actif mentionné ci-dessus, au moins un agent connu pour son activité contre les virus du type DNA, par exemple l'idoxuridine (5-iodo-2r-déoxyuridine). B'invention est illustrée par les exemples suivants. Exemple 1 On prépare un milieu nutritif contenant les ingrédients suivants Nitrate de sodium 2,0 g Phosphate monopotassique 1,0 g Sulfate de magnésium heptahydraté 0,5 g Chlorure de potassium 0,5 g Sulfate ferreux heptahydraté 0,01 g Glucose ( vendu sous la marque $tCerelosett) 50,0 g Extrait de levure (vendu sous la marque 'tOsoid") 1,0 g Concentré d réléments secondaires (voir ci-dessous) 1,0 ml Eau distillée Quantité suffisante pour 1 litre te concentré d'éléments secondaires est préparé de la façon suivante tes composés Sulfate ferreux heptahydraté 1,0 g Sulfate de cuivre pentahydraté 0,15 g Sulfate de zinc 1,0 g Sulfate de ma-sanèse tétrahydraté 0,1 g Molybdate de potassium 0,1 g sont dissous dans de 11 eau distillée, la solution est additionnée d'une quantité suffiselte d'acide chlorhydrique concentré pour former une solution limpide, et cette solution est diluée à un litre avec de l'eau distillée. te pH du milieu nutritif est ajusté à 5,8 avec une solution aqueuse 10N d'hydroxyde de potassium, puis le milieu est autoclavé pendant 25 minutes sous pression de 1,05 bar. La souche Cephalosporium aPhidicola Petch I.M.I. 68689(ii) est cultivée à une température de 250C par culture en surface dans 200 bouteilles (d'une capacité d'environ 190 mî) contenant chacune 30 ml du milieu nutritif. te produit est récolté au bout de 31 jours. te filtrat de culture (2,73 litres) est acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N à un pH égal à 6,5 et extrait quatre fois avec du chloroforme (560 ml à chaque fois). tes extraits chloroformiques rassemblés sont séchés sur du sulfate anhydre de sodium puis évaporés à environ 100 ml, à 500C/60 mm. te concentré est maintenu à 20C pendant 16 heures et les cristaux incolores qui se sont formés sont recueillis. par filtration. te résidu solide est cristallisé dans de l'acide acétique en solution aqueuse à 50 % en volume/volume et les cristaux résultants sont séchés à 400C/2 mm. Une recristallisation de ces cristaux dans l'acétate éthylique donne le composé I.C.I. 69653. te composé a les caractéristiques suivantes (a) point de fusion 227-2320C 27 (b) [&alpha;]D = +11,840 (concentration de 1 g/100 ml dans du méthanol (c) formule brute C20H34O4 (d) analyse :C Calculé pour C20H34O4 : 70,97 10,13 O Trouvé : 70,6 10,0 0 (e) spectre de masse : maximum à m/e 307 (019113103) et m/e 320 (C20H3203). Ces maximums correspondent respectivement à C20H3404 moins -CH2OH et moins -H20 (f) spectre infrarouge : maximums à 3490, 3410, 3330, 1077, 1049, 1027 et 966 cm (dans le Nujol) (g) spectre ultraviolet : pas d'absorption dans la région de 200 à 400 nm (2,13 mg dans 100 ml de méthanol) (h) chromatographie en couche mince :R F 0F35 ' sur gel de silice GF (solvant : 2 % en volume/volume d'acide acétique cristallisable, 3 i0 en volume/volume d'acétone, 5 % en volume/ volume de méthanol et 90 0 en volume/volume d'acétate éthylique indicateur : acide chromique, avec chauffage subséquent la tache est d'abord rose, puis noircit) (i) par traitement à l'anhydride acétique dans la pyridine à 220C pendant 50 minutes, le composé I.C.I. 69653 forme un diacétate fondant à 163,5-165,50C. Analyse : C % H % Calculé pour C24H38O6 68,2 9,1 Trouvé : 67,9 8,9 (j) par traitement à l'anhydride acétique dans la pyridine pendant 16 heures à 220C, le composé I.C.I. 69653 forme un triacétate fondant à 145-1470C. Analyse : C % H % Calculé pour C26H4007 : 67,2 8,7 Trouvé : 67,2 8,8 (k) par traitement à l'acide periodique dans l'acide acétique en solution aqueuse, comme décrit ci-dessous, le composé I.C.I. 69653 donne un dérivé fondant à 152-1560C. On ajoute 0,87 ml d'une solution à 50 % en poids/poids d'acide periodique (H5 106 H20) dans l'eav, à un mélange sous agitation de 200 mg du composé I.C.I. 69653 dans de l'acide acétique cristallisable (12,4 ml) et de l'eau (6,2 ml) , ce mélange étant maintenu à 220C. Au bout de 10 minutes, on dilue le mélange avec 120 ml d'eau et on l'extrait avec quatre fois 120 ml de chioroforr. On dés1rdrate les extraits sur du sulfate anhydre de sodium puis 011 les concentre sous pression réduite pour obtenir une huile qu'on sépare par chromatographie sur gel de silice (25 g).Un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole à 9:1 (point d'ébullition 60-80 C) permet d'éluer une substance solide qui, après troishristaiiisaticns dans un mélange d'éther de pétrole (point d'ébullition & -800C) et d'acétate éthylique, a un point de fusion de 152 à 15600. (l) par traitement avec le trioxyde de chrome dans 11- cide acétiqv.e, comme décrit ci-dessous, le composé I.C.I. 69653 donne un dérivé fondant à 172-1750C. On ajoute goutte à goutte, en 40 minutes, 15 ml d'une solution contenant 2 g de trioxyde de chrome et 3,02 g d'acide sulfurique concentré dans 20 mi dteau à une solution sous agitation du composé I.C.I. 69653 (500 mg) dans 20 ml d'acide acétique cristallisable, à 220C. Après avoir encore agité le mélange réactionnel pendant une heure à 220C, on ajoute 10 mi d'éthanol et on extrait le mélange avec quatre fois 100 ml d'éther. On sèche les phases d'extraction à éther sur du sulfate anhydre de sodium, puis on les concentre pour obtenir une huile qui se solidifie.Deux cristallisations de la substance solide dans un mélange d'acétate éthylique et d'éther de pétrole (bouillant dans la gamme de 60 à 800C) donnent des aiguilles incolores fondant à 72-1750C. Exemple 2 On utilise Cephaiosporium aphidicola Petch I.M.I. 68689(iii) pour inoculer de la gélose inclinée contenant les ingrédients suivants Saccharose 3 g/i Dextrine 15 g/l Urée 0,1 g/l Chlorure de sodium 0,5 g/l Phosphate monopotassique 0,5 g/l Extrait de levure 1,0 g/l Peptone 5,0 g/l Sulfate ferreux hepta hydraté 0,01 g/l Gélose 20,0 g/l On stérilise le milieu par autoclavage sous pression de 1,05 bar pendant 20 minutes avant d'ajuster le prI. Le pH final est égal à 6,5-6,6. On riait incuber la gélose inclinée à 2500 pendant 4 à 7 jours. On utilise des portions aliquotes de l'organisme tiré des plaques inclinées de gélose pour inoculer 100 mi de milieu nutritif contenu dans des fioles coniques de 500 ml. Le milieu contenu dans les fioles a la même composition que celui qui est décrit dans l'exemple 1. On stérilise les fioles par autocavage sous pression de 1,05 bar pendant 20 minutes. On fait incuber les fioles à 250C pendant trois jours sur une secoueuse rotative à course de 5,08.cm, tournant à 240 tr/mn. On utilise le contenu d'une fiole pour inoculer un appareil de fermentation équipé d'un agitateur et contenant 70 litres du milieu suivant. Saccharose 40 g/l Nitrate de sodium 2,2 g/l Phosphate monopotassique 5 g/l Sulfate de magnésium heptahydraté 1g/l Chlorure de potassium 0,5 g/l Concentré d'éléments se condaires 0,2 % (volume/volume) On stérilise le milieu sous pression de 1,05 bar pendant 30 minutes. Stappareil de fermentation est un récipient entie- rement équipé de chicanes, dont l'agitateur tourne à 320 tr/mn, avec introduction d'air stérile à un débit de 15 l/mn. On fait incuber la culture à 25 C-pendant 17 jours. On sépare le mycélium par filtration, ce qui donne 22 1 de filtrat de pH égal à 4,1. On ajuste le pH à 6,5 avec de l'hydroxyde de sodium 5 et on extrait deux fois le filtrat avec 5,5 litres de chloroforme. On sèche l'extrait chloroforme mique sur du sulfate de sodium. On concentre le filtrat à environ 450C sous vide, à un volume approximatif de 100 ml et on le laisse reposer pendant environ 16 heures à la température a::i- biante. On filtre le mélange résultant et on obtient ainsi le composé I.C.I. 69653. Exemple 3 On ajoute 0,302 g d'anhydride acétique dans 5 tîl de pyridine anhydre, à une solution sous agitation d'I.C.I. 69653 (2 g) dans 25 ml de pyridine anhydre. On agite le mélange à la température ambiante pendant 17 heures avant d'ajouter une autre portion de 0,302 g d'anhydride acétique dans 5 ml de pyridine anhydre. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant trois heures. On ajoute ensuite 10 mi d'eau et on agite le mélange pendant encore trois heures. A la fin de cette période de temps, on ajoute 5 ml d'eau et 17,3 ml d'une solution aqueuse à 50 do en poids/poids d'acide periodique. On agite le mélange pendant 15 minutes, on l'acidifie à un pH égal-à 2 avec de l'acide sulfurique à 30 % et on extrait avec cinqfois 20 ml d'acétate éthylique. On rassemble les extraits organiques, on les lave successivement avec de lthydroxyde de sodium 3N (4 x 15 ml) et de l'eau (2 x 25 ml), puis on les déshydrate sur du sulfate de sodium.Par évaporation de ira cétate éthylique, on obtint une substance solide aui, après deux recristallisations dans l'acétate éthylique, donne le 9a-acéJoxyméthyl-3a,95-dihydroxy-4a-hydroxyzéthyl-4ss,11b- diméthyl-2,3,4,4a&alpha;,5,6,6ass,7,8,9,10,11,11a,11b-tétradécahydro- 8ss,11ass-méthano-1H-cyclohepta[a]naphtalène (ou son image spéculaire, dans laquelle a et P sont intervertis) , portant le numéro de code I.C.I. 79743, sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 193,5-196 C. Analyse : C % H % Calculé pour C22HL605 : 69,4 9,5 Trouvé : 69,3 9,3 ExemDle 4 On ajoute par portions, en 24 heures, 1,48 g d'anhydride succinique à une solution sous agitation de 5 g d'I.C.I. 69653, dans 75 ml de pyridine anhydre, à la température ambiante. Après agitation du mélange pendant encore 22 heures, on ajoute 50 ml d'eau et 42,5 ml de solution aqueuse d'acide periodique à 50 % en poids/poids. On agite la solution pendant 20 mn, on l'acidifie à un pH égal à 2 avec de l'acide sulfurique à 30 % et on texturait avec une portion de 200 ml et deux portions de 150 mi d'acétate éthylique. On lave les extraits rassemblés avec 100 mi d'eau, puis on effectue une extraction avec une solution saturée de carbonate de sodium (deux fois 100 ml). On lave avec 100 ml dtacétate éthylique les extraits alcalins rassemblés et on jette la liqueur organique de lavage.On acidifie la phase alcaline à un pH égal à 2 avec de l'acide sulfurique à 30 ç puis on l'extrait avec de l'acétate éthylique (une fois 200 mi et deux fois 150 ml). On lave les extraits organiques rassemblés avec deux fois 200 ml d'eau, on les déshydrate sur du sulfate de sodium, puis on les concentre à 500C sous vide/pour obtenir une huile de couleur jaune pâle (4,6 g) qu'on redissout dans un faible volume d'acétate éthylique, et on laisse reposer la solution, pour permettre la cristallisation.On obtient de cette façon le 9&alpha;-(3-carboxypropionyloxyméthyl)-3&alpha;,9ss-dihydroxy-4&alpha;- hydroxyméthyl-40-11bp-diméthyl-2,3,4,4a,5,6,6ass,7,8,9,10,11, 11a,11b-tétradécahydro-8,11ass-méthano-1H-cyclohepta[a]naphtalène (ou l'image spéculaire dans laquelle a et P sont intervertis) affecté du numéro de code I.C.I. 79744, sous la forme de cristaux incolores fondant à 142-146 C. On titre une solution sous agitation de 0,2 g d'I.C.I. 79744 dans 50 ml de solution aqueuse de méthanol à 50 % avec 4,55 ml dthydroxyde de sodium 0,1N jusqu'à ce que le pH de la solution soit égal à 8,0. On élimine la majeure partie du mé- thanol sous vide à 3000 et on filtre la solution résultante puis on la lyophilise. On obtient ainsi le sel de sodium du composé I.C.I. 79744 sous la forme d'une substance solide incolore. Exemple 5 On prépare un agent dispersif de composition suivante Produit de condensation du nonylphénol et de l'oxyde d'éthylène ("Lissapol" EX "Lissapol" est une marque déposée) 1 ml Sel de sodium du mélange sulfurique d'alcool cétylique et d'alcool oléylique (',tissapol" C) 1 g Ricinoléate de polyglycéryle, à 30 % en poids/ volume dans l'eau ("Dispersol" O.G. ; "Disper sol" est une marque déposée) 3,3 ml Eau, quantité suffisante pour 1 litre On met en suspension 0,1 g du composé I.C.I. 69653 dans 10 ml de l'agent dispersif indiqué, et on traite la suspension au broyeur à billes pendant 18 heures à 40C. On dilue ensuite la suspension dantte rapport de 1:10 dars une solution aqueuse à 1 io en poids/volume d rhydroxypropylméthylcellulose , de manière que la suspension finale contienne 1 mg/ml d'I.C.I. 69653 et 0,1 ç en poids/volume d'hydroxypropylméthyIcellulose, HEVE ICAT IOS 1. te 3&alpha;,9ss-dihydroxy-4&alpha;,9&alpha;-bis(hydroxyméthyl)-4ss,11bss- diméthyl-2,3,4,4aW,5,6,6a,7,8,9,10,11,11a,1lb-tétradécahydro-Z0, 11ass-méthano-1H-cyclohepta[a]naphtalène, son image spéculaire dans laquelle a et P sont intervertis, son monoacétate, son hémisuccinate et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Procédé de préparation drun composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu?il consiste à cultiver une souche active de Cephalosporium aphidicola, dans un milieu nutritif convenable, puis à isoler du milieu de culture le produit désiré. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait quXil est mis en oeuvre dans des conditions de culture en surface. 4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il est mis en oeuvre dans des conditions de culture en immersion. 5. Procédé de production du mono-acétate suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qutil consiste Wono- acétyler le composé hydroxylique approprié. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que l'agent d'acétylation est l'anhydride acétique. 7. Procédé de production de l'hémisuccinate et des sels dthémisuccinate suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir le composé hydroxylique approprié avec un agent d'acylation dérivé de l'acide succinique. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que l'agent d'acylation est l'anhydride succinique. 9. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé suivant la revendication 1, associé avec un diluant ou véhicule inerte non toxique, acceptable du point de vue pharmaceutique. 10. Composition suivant la revendication 9, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un agent connu pour son activité contre les virus contenant de l'acide désoxyribonucléique.