Brevet FR2150603A1 — publié le 19730413

La La présente invention concerne à titre de médicaments nteveaux, des alkanoylaminonitrothiazoles inférieurs qui permettent dtçaooindrir efficacement l'effet biologique de la testostérone sur les extrémités (effet "anti-testostérone"). Elle comprend également des compositions pharmaceutiques contenant ces alknoylaminonitrothiazoles comme constituants actifs et les formes d'administration de ces compositions. Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être utilisées dans la thérapeutique des endocrinopathies en relation avec une production endogène excessive ou une hyper--sensibilite des extrémités à la testostérone. Les médicaments selon l'invention sont des composés répondant à la formule générale dans laquelle R représente un radical alkanoyle inférieur. Parmi les composés qui répondent à cette définition, on citera par exemple le 2-acétylamino5-nitrothiazole, le 2-propionylamino-5-nitrothiazole et le 2-butyrylamino 5-nitrothiazole. Les 2-alkanoylamino-5-nitrothiazoles inférieurs composants actifs selon l'invention sont en général des matières solides cristallines de couleur jaune-verdtre, jaune-orangée ou jaune, relativement insolubles dans l'eau. Les composés qui constituent les médicaments selon l'invention sont bien connus et ont déjà été décrits dans la littérature mais antérieurement on n'a jamais mentionné leur utilisation comme antagenistes de la testostérone. On trouvera des procédés permettant de préparer ces composés dans la littérature technique, par exemple dans les brevets des E.U.A. n 2 531 756 et 2 631 963. La demanderesse a trouvé que ces 2-alkanoylamino 5-nitrothiazoles inférieurs présentaient une grande efficacité dans une limitation de l'effet biologique de la testostérone chez les mammifères, par exemple les rats et les souris. Les doses auxquelles les effets se manifestent vont d'environ 1 à 64 mg/kg/jour, c'est-à-dire des doses nettement inférieures aux doses thérapeutiques efficaces sur les trichomoniases.A cet égard et comme indiqué récemment dans "Advances in Chemotherapy" Vol. 3, 1968, Academic Press, New-York et Londres, par Eds.A.Goldin, F.Hawking et R.J.Schnitzer, la dose curative vis-à-vis de Trichomonas vaginalis, par voie orale, est superieure à 300 mg/kg/jour. Dans "Experimental Chemotherapy" Vol. 1, 1963, Academic Press, New-York, R.J.Schnitzer et F.Hawking indiquent, sur le même microorganisme, des doses curatives de 300 à 400 mg/kg. Les médicaments selon l'invention ne possèdent aucun effet secondaire durable ou sérieux et les doses efficaces du point de vue thérapeutique sont très inférieures aux doses toxiques chez les mammifères. La découverte (cf. exemples 1 à 4 ci-après) que ces composés sont capables de réduire l'hypertrophie de certaines extrémités résultant de l'administration de la testostérone présente une importance pratique dans le traitement des syndromes provoqués par une production excessive de testos térore. Les compositions thérapeutiques selon l'invention contenant le composant actif et un véhicule non toxique sont prévues pour l'administration "tepique" Lorsqu'on indique dans la présente demande que les compositions thérepeutiques melon l'invention sont prévues pour l'administration topique, an eet priser qu'il s'agit d'une administration locale, s'opposant à erele, interse e systémique, selon des définitions classiques des arts médicaux, pharmaceutiques et apparentes.En d'autres termes, l'administration topique est l'application sur la peau ou sur le tégument, en vue d'un effet topique, s'opposant une UPI administration orale, parentérale ou à une autre administration interne L'expression "dose unitaire" ou "unité de dosage" telle qu'elle e utilisée den-s la présente demande, s'applique à des quantités physiques séparées contenant le proportion déterminée de composant actif calculée pour provoquer l'effet thérapeutique recherché en association avec le diluant ou éhicule pharmaceutique nécessaire , Une dose unitaire appropriée peut contenir de 25 à 250 mg du eoposert actif. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples les indications de parties et de % s'entendent en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1. Dans cet exemple, on utilise des modes opératoires d'essai spécifique mettant en évidence les propriétés antagonistes de la testostérone du 2-acétylamino-5-nitrothiazole en particulier, selon des techniques d'essai biologique reconnues Les études cliniques décrites ci-apres ont été conduites sur des individus volontaires du sexe masculin présentant un état de santé normal. On a mesuré sur le front de ces individus une fois par semaine pendant 6 à 9 semaines avant début du traitement et pendant 12 semaines après début du traitement la production des lipides de la peau ou sébum. Les mesures ont été pratiquées de la manière suivante on a éliminé avec soin les lipides superficiels du front par essuyage à l'aide de tampons de gaze secs. On a défini une aire de 25,4 x 25,4 mm au moyen de bandes de ruban adhésif. Sur cette aire, on a appliqué 4 couches de papier à cigarettes lavé au préalable dans l'éther afin d'éliminer les lipides et on les a maintenus en place à l'aide de carrés de gaze repliée et d'une large bande de caoutchouc entourant la tête. On abaisse les papiers à cigarettesen place pendant 15 mn puis on les a rejetés. On a répété cette opération une fois. Finalement, on a laissé les papiers à cigarettes en place pendant 3 heures. La zone des papiers à cigarettes en contact avec la peau et contenant les lipides de la peau a été découpée ; on a extrait les lipides.L'extraction a été effectuée avec 20 ml d'ether anhydre dans une coupelle d'aluminium tarée pendant 5 mn. On a ensuite lavé les papiers 3 avec 3 portions d'éther : 10,10 et 20 cm . A partir des extraits combinés, on a évaporé l'éther et on a pesé les coupelles d'aluminium après équilibrage de température ; on a déterminé la quantité de lipides par différence. Les résultats ont été exprimés en mg de lipides sécrétés en 3 heures sur 2 10 cm de peau. Cette méthode de mesure des sécrétions lipidiques de la peau est décrite dans Journal of Investigative Dermatology, volume 36, pages 293-298, avril 1961, et les résultats de plusieurs études ont été décrits dans des articles ultérieurs. Durant la période précédant le traitement, on a recueilli le sébum environ une fois par semaine pendant 6 à 9 semaines. Le traitement a consisté en applications de 0,1 à 0,2 g de creme deux fois par jour (50 à 100 mg de 2-acétylamino-5-nitrothiazole) sur le front, pendant des durées de 9 à 12 semaines. Au cours de la période de traitement, on a mesuré la production de sébum pendant une période de 3 heures, à une fréquence d'environ 1 fois par semaine. On a noté la différence entre la production moyenne de sébum avant le traitement et la production moyenne de sébum au cours du traitement (à l'exclusion des valeurs correspondant à la période d'une à quatre semaines après le début du traitement, car les etudes antérieures ont montré que la réduction minimale de la production de sébum se produit au cours de cette période avec les composés actifs) et on a exprimé les résultats en diminution globale % de la production des lipides de la peau au cours de la période de traitement.Ces résultats sont rapportés dans le tableau ci-après Production de sébum (mg de lipides/lO cm/3 h) Sujet n avant durant différence variation % de 1 3,29 2,39 -0,90 27,4 2 2,60 2,09 - 0,51 19,6 3 2,25 1,78 - 0,47 20,9 4 2,20 1,87 - 0,34 15,4 5 1,57 1,09 - 0,48 30,6 6 1,47 1,05 - 0,42 28,6 7 1,40 1,21 - 0,19 13,6 8 1,36 1,10 - 0,26 19,1 9 1,35 1,12 - 0,23 17,0 10 1,34 0,98 - 0,36 26,9 11 1,09 1,02 - 0,07 6,4 moyenne 1,81 1,43 -0,38 21,0 (p 0,001 La production de sébum a été réduite en moyenne de 21 % chez les onze sujets qui ont subi 12 semaines du traitement d'étude.Le taux de diminution va de 6,4 % à 30,6 % La diminution de production est significative en statistique à niveau de probabilitë inférieur à 0,001 Les résultats rapportés ci-dessus montrent que le 2-acétyl amino-5-nitrothiazole, sous la forme d'une crème à 25 % de composant actif, provoque une diminution significative en statistique de la production de sébum par la peau sur laquelle on l'applique deux fois par jour pendant une durée allant jusqu'à 12 semaines. EXEMPLE 2. On peut incorporer le composé actif 2-acétylamino-5-nitrothiazole dans une gelée topique selon la formule suivante composant concentration, g/l 2-acétylamino-5-nitrothiazole 10 "Méthocel 4.000" 27S5 composant concentration, g/l Paraoxybenzoates (mélange 4:1 de l'ester méthylique et de l'ester propylique) Propylèneglycol 200 Eau distillée complément à 1 litre On dissout les paraoxybenzoates et le "Methocel" dans les 2/3 environ de l'eau distillée à 80oC sous agitation. On refroidit le gel au-dessous de 400C puis on ajoute sous agitation une solution du composant actif dans le priopylèneglycol Le gel final est reglé à volume d'un litre par de l'eau distillée. Un portion de 5 ml de ce gel contient 50 mg de 2-acétylamino5-nitrothiazole. EXEMPLE 3. On peut préparer une crème contenant du 2-acétylamino-5nitrothiazole selon la formule suivante composant concentration, g/l 2-acétylamino-5-nitrothiazole (en fine division) 200 Huile de vaseline 200 Alcool cétylique 50 Paraoxybenzoates (mélange 4:1 de l'ester méthylique et de l'ester propylique) Agent émulsifiant 50 Glycérine 50 Eau distillée complément à t litre Les paraoxybenzoates sont dissous dans les 2/3 environ de la quantité totale d'eau distillée à 80"C sous agitation. On refroidit la solution à 500C environ et on ajoute de la glycérine. On chauffe ensemble par ailleurs à 50"C environ l'huile de vaseline, l'alcool cétylique et l'agent émulsifiant ; on mélange avec soin et on ajoute sous agitation à la solution aqueuse chaude. On refroidit l'émulsion à température ambiante et on ajoute le composant actif sous agitation. On règle au volume final par l'eau distillée. R E V E N D I C A T I O N S 1. A titre de produit cosmétique utile notamment pour diminuer la production de sébum chez les individus puberes, les composés répondant à la formule dans laquelle R est un radical alkanoyle inférieur. 2. prodait cosmétique selon la revendication l, caractérise en ce que le composé actif est le 2-acétylamino-5-nitrothiazole, le 2-propienyismine 5-nitxothiasole ou le 2-butylamino-5-nitrothiazole 3, Composition cosmétique contenant au moins 25 mg d'un composé selon la revendication E ou 2, en mélange avec un véhicule convenable pour l'applcation Lopîque sur la peau. @@@mpoaétion cosmétique présentée sous la forme de gelée, répontant à la formule suivante; sox@@@@@n: Concentration, g/1 a 10 Nécnocel 4.00 27,5 Parcoxybenzoates (mélange 4:1 de l'eacer méthylique et de l'ester } 1 propylique) Propylèneglycol 200 au distillée complément à 1 litre 5. composition u cosmétique présentée sous la forme de crème, répendant à la termale suivante composant concentration, g/l 2-acétylamino-50nieothiazole (en fin- division) 200 utile de vaseline 200 élcool cétylique 50 Paraoxybenzoate (mélange 4: :1 de l'ester méthylique et de l'ester propylique) Agent émulsifiant 50 Glycérine 50 Eau distillée complément à 1 litre