Brevet FR2154312A1 — publié le 19730511

La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, les anilides présentant une fonction amidine, ainsi que leurs dérivés qui résultent de la modification de ladite fonction amidine. L'invention concerne également un procédé de préparation desdits produits ainsi que leur utilisation en thérapeutique. Les nouveaux produits selon l'invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les anilides de formule générale dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C5, un groupe phényle susceptible d'être mono- ou polyhalogéné, un groupe benzyle dont le noyau est susceptible d'être mono- ou polyhalogéné; n est un nombre entier ayant pour valeur 1, 2 ou 3; R3 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3;R2 représente l'atome d'hydrogène, le groupe OH ou un groupe alkyle inférieur en C1-C3; et, R1 représente l'atome d'hydrogène, R1 et R2 considérés ensemble pouvant former avec les deux atomes d'azote et l'atome de carbone de la fonction amidine un groupe 2-2-imidazolinyle ou 2-(1,4,5,6- tétrahydropyrimidinyle), R3 étant dans ce cas un atome d'hydrogène; et, b) leurs sels d'addition d'acides. Pour préparer les composés de formule I on procède comme suit a) on condense un W-anilinonitrile de formule avec un chlorure d'acide de formule R - CO - C1 (fiv) dans lesquelles n et R sont définis comme ci-dessus pour obtenir un anilide cyané b) on fait réagir dans de l'éther ledit anilide cyané V avec de l'éthanol, et c) on condense l'imino-éthyle éther ainsi obtenu avec une amine de formule HNR R (VI) où R2 et R3 identiques ou différents représentent-chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1-C3, le composé de formule I dans laquelle R1 = R2 = R3 = H étant susceptible de réagir avec l'hydroxylamine, l'éthylène- diamine, la propylènediamine pour transformer, respectivement, la fonction amidine en le groupe R1 = alkyle étant introduit, si nécessaire, selon une méthode connue en soi. Les sels d'addition d'acides selon l'invention sont ceux que l'on obtient à partir des acides minéraux, notamment les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, nitrique, phosphoriques, et à partir des acides organiques, notamment les acides oxalique, fumarique, maléique, citrique, ascorbique, cyclohexylsulfamique, benzotque. Selon une caractéristique de l'invention pour préparer les composés de formule dans laquelle R'1 représente l'atome d'hydrogène et R'2 le groupe hydroxyle, R'1 et R'2 considérés ensemble pouvant former avec les atomes d'azote de la fonction amidine un groupe 2-(2-îmidazolinyle) ou 2-(1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidinyle), R étant défini comme ci-dessus; on prépare dans un premier stade le chlorhydrate de l'amidine de formule dans laquelle R est défini comme ci-dessus et dans un deuxième stade on fait réagir ledit chlorhydrate d'amidine de formule Ia dans l'éthanol ou le méthanol, pendant au moins 1 h avec un composé choisi parmi l'ensemble constitué par l'hydroxylamine, l'éthylènediamine et la propylènediamine. Les composés selon l'invention sont utiles en thérapeutique, notamment comme agents antalgiques. Selon l'invention, on propose des compositions thérapeutiques renfermant en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un composé de formule I, de préférence de formule II, ou l'un de leurs sels d'addition d'acides non toxiques comme ingrédient actif. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs qui ont été donnés à titre d'illustration. EXEMPLE 1 Chlorhvdrate de N-t3-(N'-hvdroxy)-amidinoprepyl/-propionanilide On prépare une solution d'hydroxylamine en traitant à froid 5,25 g (0,075 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine ensolution dans 100 ml de méthanol par 4,1 g (0,075 mole) de méthylate de sodium en solution dans 50 ml de méthanol On filtre le précipité de chlorure de sodium et ajoute au filtrat 12,7 g (0,05 mole) de chlorhydrate de N-3 amidinopropyl-propionanilide, on agite 1 h et laisse une nuit au repos, évapore à sec sous vide, ajoute 50 ml d'eau et essore. On recristallise la base dans l'éthanol : 9,2 g. Point de fusion : 146 - 148 C. On obtient le chlorhydrate avec un rendement de 70 % (9,5 g) par addition d'éthanol chlorhydrique et précipitation à l'acétone. I1 se présente sous la forme d'une poudre blanche très soluble dans l'eau, le méthanol} l'éthanol, insoluble dans l'éther et le benzène. I1 présente un point de fusion instantané de 146 - 150"C, mais se décompose lentement à partir de 125 C. Le rendement global est de 45 %. EXEMPLE 2 N-~Z-(2-imidazolinyléthal/-propionanilide A une solution de 7,7 g (0,03 mole) de chlorhydrate de N-3 amidinopropyl-propionanilide dans 55 ml d'éthanol on ajoute 2 ml (0,03 mole) d'éthylènediamine et chauffe 4 h au bain-marie. On évapore à sec sous vide, reprend avec HC1 2 N, filtre et ajoute au filtrat du chlorure de sodium à saturation, puis NaOH concentrée pour libérer la base que l'on essore, lave à l'éther et sèche. On récupère une partie du produit en extrayant le filtrat au chloroforme, sèche, évapore, reprend à l'éther et essore. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le N-/2-(2-imidazolinyl)éthyl/-propionanilide avec un rendement de 72 %. Ce produit se présente sous la forme de paillettes blanches fondant à 127"C, il est soluble dans l'eau (50 g/l), l'éthanol, le chloroforme, l'acétone peu soluble dans l'acétate d'éthyle à froid, et insoluble dans l'éther méthylique et l'éther de pétrole. EXEMPLE 3 Chlorhvdrate de N-/2-(2-imidazolinyl)éthyl/-benzanilide On ajoute 0,67 ml (0,6 g) (0,01 mole) d'éthylènediamine à une suspension de 3,04 g (0,01 mole) de chlorhydrate de N-3 amidinopropyl-benzanilide dans 20 ml d'éthanol, on chauffe lentement au bain-marie jusqu'à légère ébullition que l'on maintient pendant 4 h jusqu'à la fin du dégagement d'ammoniac. On évapore sous vide, reprend avec HC1 2 N, filtre, ajoute au filtrat du chlorure de sodium à saturation, puis NaOH concentrée, essore, lave avec 5 ml d'eau glacée et à l'éther. On obtient 2,3 g de base (point de fusion : 110-112"C) que l'on traite en solution alcoolique avec de l'éthanol chlorhydrique en excès, on ajoute de l'éther, essore et lave à l'éther. On obtient ainsi le chlorhydrate de N-/2-(2-imidazolinyl)éthyl/-benzanilide avec un rendement de 66 2 sous forme d'une poudre blanche fondant à 198-200"C. Ce produit est soluble dans l'eau (100 g/l), l'éthanol, le méthanol, insoluble dans l'éther et l'acétate d'éthyle. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de N-/2-(2-imidazolinyl)éthyl/parachlorobenzanilide a) Chlorhydrate de N-3 éthoxyiminopropyl-parachlorobenzanilide On ajoute goutte à goutte 38 g (0,22 mole) de chlorure de p-chlorobenzoyle à une solution violemment agitée de 29 g (0,2 mole) de -anilino- propionitrile dans 100 ml de pyridine. On agite après addition pendant encore 1 h, puis verse dans un mélange glace-HCl concentré. On essore et sèche. On obtient 55 g (0,19 mole) (rendement 96 %) de N-cyanoéthyl-pchlorobenzanilide que l'on met en solution dans 250 ml d'éther et 40 ml d'éthanol et sature avec HC1 gazeux sec. On abandonne 2 jours froid et essore. On-obtient le chlorhydrate de l'imino-éthyle éther avec un rendement de 75 %, point de fusion : 120-125 C (décomposition); b) Chlorhydrate de N-3 amidinopropyl-parachlorobenzanilide On sature d'ammoniac une solution de 44 g (0,12 mole) du chlorhydrate d'imino-éthyle éther a) dans 150 ml d'éthanol. On laisse reposer une nuit à froid, puis évapore à sec sous vide, reprend à l'éther, essore, lave à l'acétone et à l'éther. On obtient le chlorhydrate amidine (point de fusion : 168-170"C) avec un rendement de 85 3/0, c) Condensation de l'éthylènediamine On chauffe 5 à 6 h à reflux une solution de 13,6 g (0,04 mole) du chlorhydrate d'aminine b) et de 2,4 ml (0,04 mole) d'éthyiènediamine dans 60 ml d'éthanol. On évapore à sec sous vide, reprend à l'eau, ajoute HC1 jusqu'à pH 1 environ, filtre, précipite la base avec NaOH concentrée, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre, ajoute au filtrat de méthanol chlorhydrique et essore.On recristallise le chlorhydrate de N-/2-(2-imida- zolinyl)éthyl/-parachlorobenzanilide dans le mélange éthanol-acétate d'éthyle Rendement final 32 %. Ce produit se présente sous la forme d'une poudre blanc crême, légèrement hygroscopique fondant avec décomposition à 128-1300C. I1 est très soluble dans l'eau et les alcools, peu soluble dans l'acétone et l'acétate d'éthyle, insoluble dans l'éther et le benzène. On a résumé ci-après les résultats des essais pharmacologiques qui ont été effectués. En ce qui concerne la toxicité aiguë on a indiqué les doses létales 50 par voie buccale dans le tableau I. T A B L E A U i Produit DL-50 par voie buccale chez la souris Exemple 1 675 mg/kg Exemple 2 575 mg/kg Exemple 3 375 mg/kg Les propriétés antalgiques ont été mises en évidence chez la souris par le test à l'acétylcholihe d'une part et, le test à l'acide acétique d'autre part. Comme les twists antalgiques sur l'animal sont soumis aux mêmes difficultés d'appréciatitn que ceux pratiqués chez l'homme, les observations ont été effectuées selon la méthode du double aveugle.Pour les essais à l'acétylcholine et à Placide acétique les animaux témoins n'ont reçu qu'un soluté de NaCl à 7 g/l ou qu'une suspension de gomme arabique. TEST A L'ACETYLCHOLINE T A B L E A U II Produit Dose Voie Nombre % Protection mgtkg animaux Témoins 20 mn 40 mn 60 mn 80 mn - - - 20 - 10 10 10 5 5 Amidopyrine 80 VB 20 17 61 11 16 16 Exemple 1 200 VB 10 11 89 67 79 47 Exemple 1 50 SC 10 11 56 44 37 26 - - - ~ 20 15 5 5 O O Amidopyrine 80 VB 20 O 58 53 40 30 Exemple 1 13,5 VB 20 0 O O 0 0 Exemple 1 27 VB 20 0 5 0 10 5 Exemple 1 67,5 VB 20 0 21 37 15 10 Exemple 1 135 VB 20 0 63 63 60 45 T A B L E A U II (Suite et fin) Produit Dose Voie Nombre % Protection mg/kg animaux Témoins 20 mn 40 mn 60 mn 80 mn - - - 20 0 5 O 5 O Amidopyrine 80 VB 20 15 53 40 32 20 Exemple 2 200 VB 20 15 53 65 68 70 - - - 20 15 O 5 0 5 Amidopyrine 80 VB 20 6 50 47 35 21 Exemple 2 12 VB 20 O O 0 5 0 Exemple 2 24 VB 20 O 5 11 20 11 Exemple 2 60 VB 20 6 30 21 50 32 Exemple 2 120 VB -20 6 45 58 65 68 - - - 20 0 5 0 5 0 Amidopyrine 80 VB 20 15 53 40 32 20 Exemple 3 200 VB 20 15 84 85 84 95 - - - 20 30 15 0 10 10 Amidopyrine 80 VB 20 0 53 55 56 17 Exemple 3 8 VB 20 O 12 20 0 6 Exemple 3 16 VB i 20 0 18 10 6 O Exemple 3 40 VB 15 4 6 20 33 26 Exemple 3 80 VB 20 O 53 55 67 57 Dans le tableau II la colonne témoins correspond à l'observation des animaux de chaque lot avant l'administration des principes actifs. Une telle précaution était nécessaire du fait du rôle "placebo" joué par l'excipient. Pour le produit de l'exemple 1, la dose minimale active par voie buccale dans le test à l'acétylcholine est de 67,5 mg/kg. I1 faut utiliser 135 mg/kg, soit le 1/5e de la DL 50, pour obtenir une action nette et prolongée. L'effet apparaît rapidement et se prolonge plus de 80 mn. Pour le produit de l'exemple 2 une activité protectrice vis-à-vis de l'acétylcholine apparaît à 60 mglkg. La DE 50 évaluée sur l'ensemble des résultats est voisine de 62 mg/kg. Le produit de l'exemple 3 exerce un effet protecteur des contractions produites par l'acétylcholine à partir de 40 mg/kg V.B ( ## du 1/10e de la DL 50). L'effet de 80 mg/kg est comparable à celui exercé avec 80 mg/kg d'amidopyrine. Dans le tableau III on a consigné les résultats relatifs au test de l'acide acétique, la protection des animaux étant mesurée 20 mn après l'administration des ingrédients actifs. TEST A L'ACIDE ACETIQUE T A B L E A U III Produit Dose Voie Nombre Tout ou rien Protec- Réponse graduée Protec- mg/kg animaux Nbre de souris tion Nbre de contrac tion protégées % tions/souris - - - 15 0 0 11,73 - Aspirine 108 VB 15 11 73 0,73 94 Exemple 1 13,5 VB 15 O O 11,20 5 Exemple 1 27 VB 15 1 7 7,20 39 Exemple 1 67,5 VB 15 2 13 7,13 39 Exemple 1 135 VB 15 5 33 4,87 58 - - - 15 2 13 10,80 - Aspirine 54 VB 10 3 30 5 54 Aspirine 108 VB 10 6 60 1 91 Exemple 2 12 VB 15 2 13 8,87 18 Exemple 2 24 VB 15 5 33 5,13 53 Exemple 2 60 VB 15 5 33 5,33 51 Exemple 2 120 VB 15 5 33 4,73 56 - - VB 20 O 0 10,30 - Aspirine 54 VB 20 12 60 1,55 85 Exemple 3 8 VB 20 4 20 8 22 Exemple 3 16 VB 20 4 1 20 7,70 25 Exemple 3 40 VB 20 5 25 7,40 28 Exemple 3 80 VB 20 8 40 5,85 43 Le produit de l'exemple 1 diminue le nombre de contractions provoquées par l'injection I.P d'acide acétique à partir de 27 mg/kg V.B (1/25e de la DL 50), mais même au 1/5e de la DL 50 (135 mg/kg) son activité reste inférieure à celle de l'acide acétylsalicylique utilisé au 1/25e de la DL 50 (108 mg/kg). Avec le produit de l'exemple 2, une action protectrice apparaît à la dose de 24 mg/kg (1/25e de la DL 50) et se maintient à ce niveau lorsqu'on augmente les doses; cette activité est voisine de celle exercée par l'acide acétylsalicylique à la dose de 54 mg/kg (environ 1/50e de la DL 50). Le produit de l'exemple 3 diminue le nombre des contractions provoquées par l'acide acétique à la dose de 80 mg/kg V.B; cet effet est inférieur à celui produit par 54 mg/kg V.B d'acide acétylsalicylique. On a également effectué des essais complémentaires. Dans le test d'Haffner le produit de l'exemple 1 à la dose de 200 mg/kg V.B n'exerce au cune protection vis-à-vis de la douleur produite par pincement de la base de la queue chez la souris, le produit de l'exemple 2 à la dose de 100 mg/kg V B n'exerce aucune protection vis-à-vis de la douleur provoquée chez la souris comme ci-dessus, et le produit de l'exemple 3 à la dose de 100 mg/kg V.B procure une légère protection pendant 30 mn. Avec le test de la plaque chauffante, le produit de l'exemple 3 aux doses de 8 et 16 mg/kg par voie gastrique n' exerce aucun effet protecteur vis-à-vis de la douleur produite par brûlure; par contre, aux doses de 40 et 80 mg/kg il prolonge le temps de réaction proportionnellement à la dese; cet effet apparaît en 30 mn et semble s'accroître avec le temps pour atteindre, 2 h après l'administration, un allongement du temps de protection de 28 % pour la dose de 40 mg/kg et de 42 % pour la dose de 80 mg/kg. Chez l'homme les produits des exemples 1 à 3 se sont révélés actifs à la dose de 0,25 g à 0,50 g par prise, à raison de 3 à 4 prises par jour. R E V E i D I C A T I O N S 1 - Nouveaux composés c-hoisis parmi l'ensemble constitué par a) les anilides de formule générale dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C5 un groupe phényle susceptible d'être mono- ou polyhalogéné, un groupe benzyle dont le noyau est susceptible d'être mono- ou polyhalogéné; n est un nombre entier ayant pour valeur 1, 2 ou 3; R3 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3;R2 représente l'atome d'hydrogène, le groupe OH ou un groupe aikyle inférieur en C1-C3; et, R1 représente l'atome d'hydrogène, R1 et R2 considérés ensemble pouvant former avec les deux atomes d'azote et l'atome de carbone de la fonction amidine un groupe 2- A -imidazolinyle ou 2-(1,4,5,6- tétrahydropyrimidinyle), R3 étant dans ce cas un atome d'hydrogène; et, b) leurs sels d'addition d'acides. 2 - N-S3-(N'-hydroxy)amidinopropyl/-propionanilide et ses sels d'addition d'acides. 3 - N-ss2-(2-imidazolinyl)éthyl/-propionanilide et ses sels d'addition d'acides. 4 - N-L2-(2-imidazolinyl)éthyllbenzanilide et ses sels d'addition d'acides. 5 - N~/2-(2-imidazolinyl)éthyl/p-chlorobenzanilide et ses sels d'addition d'acides. 6 - Procédé de préparation d'un composé de formule I, caractérisé en ce que a) on condense un t-anilinonitrile de formule avec un chlorure d'acide de formule R - CO - C1 (Iv) dans lesquelles n et R sont définis comme ci-dessus pour obtenir un anilide cyané b) on fait réagir dans de l'éther ledit anilide cyané V avec de méthanol, et c) on condense l'imino-éthyle éther ainsi obtenu avec une amine de formule HNR2R3 (VI) où R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1-C3, le composé de formule I dans laquelle R1 = R2 = R3 = H étant susceptible de réagir avec l'hydroxylamine, l'éthylènediamine, la propylènediamine pour transformer, respectivement, la fonction amidine en le groupe R1 = alkyle étant introduit, si nécessaire, selon une méthode connue en soi. 7 - Procédé selon la revendication 6 pour la préparation d'un composé de formule dans laquelle R'1 représente l'atome d'hydrogène et R'2 le groupe hydroxyle, R'1 et R'2 considérés ensemble pouvant former avec les atomes d'azote de la fonction amidine un groupe 2-(t -imidazolinyle) ou 2-(1,4,5,6-tétrahydro- pyrimidinyle), R étant défini comme ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorhydrate d'une amidine de formule dans laquelle R est défini comme ci-dessus dans l'éthanol ou le méthanol, pendant au moins 1 h, avec un composé choisi parmi 'ensemble constitué par l'hydroxylamine, l'éthylènediamine et la propylèndiamine. 8 - Compositions thérapeutiques renfermant en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels d'addition d'acides non toxiques.