Brevet FR2165797A1 — publié le 19730810

La présente invention concerne des dérivés imidazolinyl-amino-alcoyliques de la phénothiazine, ainsi que leurs sels d'addition aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et les médicaments qui renferment ces composés. Les produits de l'invention répondent à la formule générale I dans laquelle n représente un nombre entier allant de 1 à 4 et, plus particulièrement, 2 ou 5. Les nouveaux composés sont utilisables en médecine humaine et vétérinaire, notamment comme broncholytiques. On peut les préparer par application de méthodes de synthèse connues pour les amino-2 imidazolines et, en particulier, selon le schéma réactionnel suivant composé I L'amine de départ peut être préparée par réduction catalytique (sur nickel de Raney par exemple), ou chimique (à l'aide de Li Al H4 par exemple) du nitrile ou de l'amide correspondant. La transformation de l'amine en amino-2 imidazoline est tout à fait classique ; on opère en général à l'é- bullition au sein d'un solvant polaire, tel qu'un alcool. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut titre réalisée. EXEMPLE 1 [(imidazolinyl-2 amino)-2-éthyl]-10 phénothiazine et ses sels (CnH2n = CH2-CH2-) (numéro de code 70-160 R & C). On prépare le (phénothiazir.i1-10)-2 acétamide de formule par réaction de la phénothiazine avec-l'iodo-2 acétamide. Le produit fond à 2340. Cet intermédiaire est réduit en amine à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium, au sein du tétrahydrofuranne anhydre. La base huileuse brute n'a pas été purifiée. On chauffe alors au reflux pendant 1 heure 1/2 un mélange de 8,3 g d'(amino-2 éthyl)-10 phénothiazine, 8,4 g d'iodhydrate de (méthyl-thio)-2 imidazoline et 9 ml de méthanol. On entrasse le méthanethiol formé, par un courant d'azote, dans un bain d'hydroxyde de sodium 5N. Après 1 heure environ, on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient un résidu gommeux qu'on reprend par du chloroforme et une solution 2N d'hydroxyde de sodium, en excès de O %. On lave la solution organique 1 fois avec une solution N d'hydroxyde de sodium, 2 fois avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant. On obtient la base sous la forme d'une huile colorée qui se décompose à la distillation. On prépare le chlorhydrate par action de l'acide chlorhydrique dilué. On n'a pas pu le faire cristalliser. Par contre, si on dissout 8 g de base dans 16 ml d'éthanol, qu'on ajoute en agitant une solution de 2,7 ml d'acide maléique dans 40 ml d'eau, on obtient un maléate acide qui cristallise par trituration. On l'essore et on le purifie par recristallisation dans de l'eau avec du charbon actif. Le sel fond à 1700. Analyse dosage de la base Equivalent théorique 426 trouvé 429 La chromatographie sur couche mince indique la pureté du produit. Il est soluble à environ 0,5 % dans l'eau en présence d'une solution molaire de bicarbonate de sodium, le pH de la solution saturée étant alors de 7,5 à 8. EXEMPLE 2 g(imidazolinyl-2 amino)-3 propylJ-1O phénothiazine et ses sels (CnH2n = -CH2-CH2 -CH2-) (numéro de code 91-52 R & C). Le (phénothiazinyl-1O)-3 propionitrile de départ est préparé par réaction de la phénothiazine et d'acrylonitrile. Il fond à 158-159 . On le réduit en (amino-3 propyl)-1O phénothiazine à 1000, dans un réacteur sous pression d'hydrogène et d'ammoniac, en présence de nickel de Raney et au sein du méthanol. Le chlorhydrate de l'amine fond à 2260. On porte alors au reflux pendant 1 heure un mélange de 14,5 g de l'amine précédente et de 13,8 g d'iodhydrate de (méthylthio)-S imidazoline dans 14 ml de méthanol, en entratnant le méthanethiol formé, par un courant d'azote, vers un absorbeur contenant une solution 5N d'hydroxyde de sodium. On refroidit ènsuite, on évapore le solvant sous pression réduite ; on reprend le résidu par du chloroforme et on libère la base par extraction avec un excès d'une solution N d'hydroxyde de sodium 2N. On lave la solution chloroformique, d'abord avec une solution d'hydroxyde de sodium N, puis par deux fois, avec de l'eau ; on la sèche sur Na2S04 et on évapore à siccité.On obtient 20 g de cristaux légèrement colorés en rose qu'on recristallise dans un mélange de benzène et d'alcool (8/2) et on essore, lave et sèche. Ces cristaux contiennent du solvant de cristallisation et se décomposent au chauffage vers 1200 environ. Le chlorhydrate n'est pas cristallisé et l'acide chlorhydrique colore le produit en vert. Par contre, le maléate acide se prépare facilement et est bien cristallisé. Il fond à 1640. Analyse Dosage de base équivalent théorique 440 trouvé 438 Il n'est soluble dans l'eau qu'en présence d'un équivalent molaire de bicarbonate de sodium. La solubilité est alors de 0,5 % environ, le pH de la solution étant de 8. Le tartrate neutre, préparé extemporanément, est très soluble dans l'eau ( > 10 %) mais on n'a pas pu le recristalliser. Le sel amorphe fond à 1250 environ. Les produits de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence des propriétés intéressantes sur la musculature lisse, en particulier celle des bronches. Le composé 70-160 R & C a été utilisé sous la forme de son maléate acide et le composé 91-52 R & C sous la forme de son tartrate neutre ; les résultats sont exprimés en poids de sel. Toxicité aiguë. Les essais ont portés sur des souris des deux sexes, de couche Swiss d'un poids compris entre 18 et 22 g. Les doses létales 50 %ont été calculées selon Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261). Les résultats sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I DL 50 (mg/kg) Produit R & C voie orale voie t.p. voie i.v. 91-52 800 37 25 70-160 2000 91 ~ Activité spasmolytique sur des organes isolés. On a opéré selon la technique classique de Magnus (Pflüger's Arch. 1904, 102, 123). On a recherché la concentration inhibant de 50 ,o (DE 50), le spasme provoqué par divers spasmogènes comparativement à l'effet exercé par des substances de référence. Les résultats sont notés dans le tableau Il. (voir tableau II page suivante) T A B L E A U II organe Spasmogène ; DE 50 ( g/ml) Produits de référence 91-52 R & 70-160 R & Produit DE 50 ( g/ml) duodénum chlorure de rat de baryum 0,2 0,5 | papavérine 5 duodénum acétyl- 0,5 i atropine 0,01 de rat choline iléon de histamine 0,2 0,02 prométhazine 0,05 cobaye Activité bronchomotrice. 1 - Action sur le tonus des bronches de cobaye in situ. On a opéré selon la technique de Konzett et Roessler (Arch. Exp. Pathos Pharmakol. 1940, 195, 71), reprise par Halpern(Arch. int. Pharmacodyn. 1942, 68, 339) et Schaepdryver (ibid. 1950, 82, 207). Les produits sont injectés par voie i.v., soit seuls, soit un peu avant l'administration, par la même voie, de spasmogènes divers. Les résultats sont rassemblés dans le tableau III. 20 - Action sur la dyspnée provoquée par aérosol chez le cobaye On a soumis les animaux à des aérosols d'histamine à 0,2 %, d'acétylcholine à 2 % ou à des aérosols mixtes (acétylcholine 120 mg, histamine 60 mg, glycérine 10 g, eau q.s.p. 100 ml). On a étudié le pourcentage d'augmentation du temps de résistance à l'effet nocif (dyspnée suivie de chute du cobaye). On a opéré selon Halpern (référence citée ci-dessus). Les résultats sont rapportés dans le tableau IV. (voir tableau IV page suivante) T A B L E A U III 91-52 R & C C || 70-160 R & C Dose i.v. Effets Dose i.v. Effets 1 mg/kg Légère broncho 100 g/kg Effet de l'histamine constriction. inhibé 15 mn Histamine inhi bée pendant 15 mn 500 g/kg Histamine inhibée 45 mn Fugace inhibition 2,5 mg/kg Id. + de la sérotonine. diminution de l'effet de la sérotonine 1 mg/kg Histamine inhibée Sérotonine inhibée 15 mn 2,5 mg/kg Inhibition prolongée des bronchospasmes dus à histamine, acétylcholine et sérotonine. T A B L E A U IV Type d'aé- 70-160 R & C 91-52 R & C rosol % augmen- % augmen Dose voie i.p. Dose voie i.p. tation tation effet aérosol 18 mg/kg + 538 % 7 mg/kg + 43 % mixte acétyl- 18 mg/kg + 119 % - choline histamine 18 mg/kg Protection 7,5 mg/kg + 32% totale chez les 2/3 des animaux id. 1 mg/kg + 952 % Action sur le système nerveux central. Les produits de l'invention contiennent le noyau de la phénothiazine. Ce mAeme noyau est retrouvé dans divers composés à propriétés sédatives ou neuroleptiques. Il a été recherché si, par analogie, la structure phénothiazinique des produits de l'invention était susceptible de leur donner une activité sédative. 10 - Renforcement de l'hypnose due aux barbituriques selon la technique de Boissier (Actualités Pharmacol. 1959, 12, 1). On a trouvé que les deux produits ne prolongeaient pratiquement pas le temps du sommeil provoqué par l'hexobarbital chez la souris. 2" - Antagonisme vis-à-vis de llamphétamine.-Des études suivant le protocole de Janssen (Arzn. Forsch. 1961, 11, 932 et 1965J 15, 104), ont révélé une action antagoniste nulle des composés vis-à-vis des mouvements stéréotypés provoqués par l'amphétamine chez le rat. Les produits de l'invention ne sont donc ni hypnotiques ni neuroleptiques. 3 - Technique du déplacement libre du rat dans une enceinte standard ("openfild"). Les expériences ont été réalisées selon Boissier, Pagny et Font du Picard (Thérapie 1960, 16, 279). Les résultats, présentés dans le tableau V montrent que, sans 8trie sédatifs, les deux produits diminuent l'angoisse des animaux placés dans une enceinte vaste et inconnue, ce qui est un facteur favorable dans le traitement des malades asthmatiques, par exemple de ceux chez qui la composante psychique revit une importance réelle. (voir tableau V page suivante) TABLEAU V Produit Dose mg/kg i.p. pourcentage de dimi- pourcentage de dimi nution du nombre de nution du nombre de déplacements redressements 91-52 R & C 7,5 60 78 70-160 R & C 18,2 81 87 halopéridol 2 94 92 chlorproma zine 5 93 92 Action sur la pression-sanguine. On a recherché cette activité sur des rats anesthésiés. Après dégagement de la carotide, on y a introduit une canule et enregistré la pression à l'aide du manomètre de Condon (Brit. J. Pharmacol. 1951, 6, 19). Les deux produits ont montré une certaine activité hypotensive, ce qui est normal chez un spasmolytique mais seul le 91-52 R & C présente un léger effet adrénolytique. Les résultats qui précèdent montrent que les produits de l'invention et notamment le 70-160 R & C sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, comme broncholytiques pour le traitement de l'asthme, de la bronchite chronique, de ltemphysème, des dyspnées, de l'anasarque etc... La voie d'administration sera orale, rectale ou parentérale. La dose par unité de prise sera, par voie orale, de 0,1 à 0,5 g, la dose maximale quotidienne étant de 2 g ; par voie rectale ces quantités seront respectivement 0,1 à 1,0 g et 3 g et, par voie parentérale 0,05 à 0,2 g et 0,2 g. Dans les exemples ci-dessous sont indiquées des formes pharmaceutiques possibles. Comprimés 70-160 R & C (maléate acide) ...... 0,20 g excipient q.s.p. 1 comprimé de .... 0,50 g Suppositoires 70-160 R & C (maléate acide) ...... 0,40 g excipient d'Immhausen q.s.p. 1 suppositoire adulte Solutions injectables 70-160 R & C (maléate acide) ...... 0,05 g soluté isotonique tamponné q.s.p... 2 ml. REVENDICATIONS l.- Dérivés de la phénothiazine, répondant a la formule générale I dans laquelle la chaîne alcoylénique CnH2n est linéaire ou ramifiée et n représente un nombre entier allant de l à 4 à l'exception de n = 3 quand la chaine alcoylène C CnH2n est linéaire. 2.- Sels d'addition des composés selon la revendication l à des acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 3.- L' [(imidazolinyl-2 amino)-2 éthyl]- 10 phénothiazine, son chlorhydrate et son maléate acide. 4.- Médicaments renfermant comme principe actif l'un au moins des composés définis dans l'une quelconque des revendications l à 3. 5.- Procédé de préparation des composés définis dans l'une quelconque des revendications l à 3, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule avec la (méthyl-thio)-2 imidazoline, n ayant la signification donnée dans la revendication l.-.