Brevet FR2168852A1 — publié le 19730907

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pipéridine, leurs sels d'addition aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables,lour proCé- dé de préparation et les médicaments qui en contiennent. Ces composés répondent à la formule générale I dans laquelle R représente un radical phényle, p-chloro-phényle ou cyclohexyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle R2 représente soit un radical hydroxyle pouvant être estérifié par un radical acyle de faible masse moléculaire, en particulier un radical propionyle, soit le radical -0 - COO C2H5, soit le radical COOC2H5 à l'exclusion de F = H et R2 = COOC2H5 lorsque R représente soit un phényle non substitué soit un cyclohexyle, L'invention concerne plus particulièrement les produits dans ou cyclohexyle et R2 =OH ou O CO C2H5 20)R1 = CH3 , R = C6H5 et R2 = OH, OCOC2H5 , OCOOC2H ou COOC2H Les formes diastéréoisomères des composés font partie de l'in- vention. Ces produits sont des médicaments utilisables en médecine humaine et vétérinaire en particulier comme analgésiques et spasmolytiques. Les dérivés de pipéridine de l'invention peuvent être préparés par diverses méthodes dont la principale est représentée par le schéma suivant La réaction. (1) est effectuée de préférence à froid et au-sein d'un solvant apolaire, d'un hydrocarbure aromatique tel que le benzène en particulier, le dérive magnésien étant préparé de façon extemporanée. La réaction (2) est réalisée en général par action de l'hydroxyde de potassium à la température d'ébullition de ltéthylène-glycol. La réduction (3) peut eAtre catalytique ou chimique. Il est souvent avantageux d'utiliser l'hydrure de lithium et d'aluminium et d'opérer dans de 11 éther éthylique. L'halogénation (4) est effectuée de façon classique. On peut choisir comme agents bromurants, quand X = Br, cas le plus fréquent, un mélange d'acide bromhydrique et de tribromure de phosphore. La condensation finale (5) est réalisée en particulier à chaud au sein d'un solvant -cétonique. Pans le cas où R2 = O - CO - alcoyle ou 0 - COOC2H5, on peut préparer tcut d'abord le composé I correspondant avec R2 = OH et effectuer une substitution sur la fonction alcool à l'aide d'un acide ou d'un de ses dérivés fonctionnels (chlorure notamment) ou de chloroformiate d'éthyle. Les sels sont préparés à tartir des bases, par réaction avec l'acide correspondant, en général en solution alcoolique, atonique ou éthérée ou d-ns un mélange de ces solvants. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention lheut être réalisée. EXEMPLE 1 : (cyclohexyl-3 phényl-3 propyl) - 1 hydroxy-4 phényl-4 pipéridine (R = C6H11, R1 = H, R2 = OH numéro de code 72-108 R & C) (1) Dans un ballon à 3 tubulures de 2 litres, on introduit 26 g de tournures de magnésium puis 100 ml d'éther anhydre et 15 g de chloro-cyclohexane. On chauffe prudemment quelques minutes avec un cristal d'iode afin de faire démarrer la réaction ; puis on ajoute, à froid (O - 10 ), une solution de 105 g de chloro-cyclohexane (1 mole en tout de ce produit), à une vitesse permettant de maintenir un léger reflux. On chauffe finalement pendant 20 minutes.On ajoute, à la tem pérature de 100 environ,une solution de 190 g (0,95 mole) de benzylidène -2 oyanacétate éthyle (Freemann, J A C S 1947, 69, 858) dans 500 mi de benzène anhydre, à vitesse telle qu'il se maintienne une douce ébullition.En agitant vigoureu sement,on porte ensuite au reflux pendant 1 heure. te mélan ge jaunâtre s1 épaissit ; après hydrolyse à l'aide de 2 litres de solution aqueuse froide de chlorure d'ammonium, on sépare les phases,on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfite de magnésium et on évapore à siccité après distillation de huile résiduelle sous pression réduite, on obtient 150 g (soit un rendement de 55%) d'une huile jaunâtre, eb. 170-175 /0,2 mm. C'est le cyano-2 cyclohexyl -3 phényl-3 propionate d'éthyle. (2) On introduit 150 g (C,525 mole) du produit précédent, 210 g (3,7 moles) d'hydroxyde de potassium anhydre et environ 1000 ml de glycol dans un ballon de 3 litres. On chauffe 30 heures au reflux en éliminant l'éthanol obtenu pendant la saponification. Le mélange final est versé dans 3 litres d'eau glacée, puis acidifié avec de acide hlorhydrique et extrait par trois fois avec un mélange (i/i) d'éther et de benzène. On évapore à siccité et dissout le résidu dans une solution aqueuse de carbonate de sodium. Après extraction des impuretés organiques à l'aide de chloroforme, on acidifie la solution aqueuse par un excès d'acide chlorhydrique. L'acide cyclohexyl-3 phényl-3 propionique, huileux, de couleur orangée, cristallise. On lave 3 fois avec de l'eau et }'con obtient 112 g d'acide cristallisé, orangé, f. 1020. Le rendement est donc de 92 %. (3) Dans un réacteur de 4000 ml, on introduit 27 g (0,7 mole) de Li Al H4 et 1000 ml d'éther anhydre ; sous agitation, en refroidissant extérieurement avec de la glace, on ajoute goutte à goutte une solution de 110 g (ou475 mole) de l'acide précédent dissous dans 500 ml du meme solvant, de façon à maintenir un léger reflux. L'opération est effectuée sous atmosphère d'azote. Après 4 heures de reflux, on hydrolyse, toujours sous azote, par 60 ml d'une solution à 10 ss dans 11 eau de tartrate de sodium et de potassium. On filtre, lave le précipité avec de l'éther et évapore à siccité les filtrats réunis. On obtient une huile brune de cyclohexyl-3 phényl-3 propanol. On la distille sous pression réduite. On obtient 85,5 g de produit incolore, soit un rendement de 83 %, eb. 140 145 /0, 1 mm. (4)Dans un ballon de 500 ml, contenant 110 ml d'acide bromhydrique à 48 % et 25 ml d'acide sulfurique concentré, on ajoute, à température ambiante et en agitant vigoureusement, 85 g (0,39 mole) de l'alcool obtenu sous 3. On chauffe 5 heures au reflux (150 - 155 ). On verse le milieu réactionnel sur un excès d'eau glacée. Après addition de 500 ml de benzène, on lave la phase organique 3 fois avec de l'eau bicarbonatée, puis avec de l'eau pure. On sèche la solution benzénique sur du sulfate de magnésium et on la traite à froid par 15 ml de tribromure de phosphore. On chauffe 3 heures au reflux. Après hydrolyse dans un excès d'eau glacée, la couche orga nique est lavée et séchée comme précédemment. On évapore à siccité et distille l'huile résiduelle sous pression réduite. On obtient 94,5 g (rdt 87 %) de bromo-1 cyclo hexyl-3 phényl-3 propane, huile Jaune pale bouillant à 135 - 1380/0,1 mm. (5) Dans une fiole d'Erlenmeyer de 500 ml, on introduit 5,3 g (0 > 03 mole) de phényl-4 pipéridinol-4, 2 g de carbonate de sodium, 80 ml de méthyl isobutylcétone et quelques cristaux d'iodure de sodium. Tout en agitant, on chauffe vers 800 et on ajoute goutte à goutte 8,4 g (0,03 mole) du dérivé bromé obtenu sous 4 dissous dans 20 ml de méthyl-isobutyl-cétc,ne. On suit la progression de la réaction par chromatographie d'échantillons sur couche mince. La réaction est totale au bout de 15 heures de reflux. On évapore alors à siccité, on reprend le résidu avec de l'eau et on extrait la base avec de l'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, on la sèche sur MgS04 et on l'évapore à siccité résidu est une huile Jaunâtre qu'on cristallise dans éther de pétrole, puis l'heptane. On obtient ainsi 8 g de cris taux blancs de (cyclohexyl-3 phényl-3 propyl ) -1 hydroxy-4 phényl-4 pipéridine fondant à 1200. Le rendement est de 71 %. Le chlorhydrate de la base est préparé en solution dans un mélange d'éther et d'acétone. F. 2070. EXEMPLE 2 /Çchloro-4 phénylp3 phényl-3 propyg-1 hydroxy-4 phényl-4 pipéridine. R1 = H , R2 = OH : numéro de code 71-365 R & C) De façon similaire à celle qui est décrite dans l'exemple 1, on prépare successivement le cyano-2 (chloro-4 phényl- 3 phényl-3 propionate d'éthyle, f. 1110, avec un rendement de 81%, puis l'acide (chloro-4 phényl)-3 phényl-3 propionique (f. 1020, rdt 81 %), le(chloro-4 phényl)-3 phényl-3 propanol (rdt 75 %, eb. 1550/0,2 mm), le bromo-1 (chloro-4 phenyl)3 phényl-3 propane (rdt 87,5 %, eb. 140-145 /0,05 mm) et le dérivé de pipéridine voulu dont le chlorhydrate, obtenu avec un rendement de 92 %, fond à 2450. EXEMPLE 3 (Diphényl-3,3 propyl) -1 éthoxycarbonyloxy-4 méthyl-3 phényl-4 pipéridine (R = C6H5 0 R1 = CH3 R2 = - COOC2H,; numéro de code 71-339 R & c) Dans une fiole d'Erlenmeyer de 100 ml, équipée d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on dissout 3,8 g (0,01 mole) de(diphényi-3,3 propyl)-1 hydroxy-4 méthyl-3 phényl-4 pipéridine (71-325 R & C, préparé de façon similaire à celle qui est décrite dans l'exemple 1) dans 20 ml de chloroforme et on ajoute 1,1 g de chioroformiate d'éthyle. On chauffe 20 heures au reflux. On évapore ensuite à siccité, on reprend par une suspension de bicarbonate de sodium dans l'éther.On décante, on lave avec de l'eau, on sèche sur MgS04 et on évapore le solvant. On dissout le résidu huileux dans 10 ml de chloroforme, on ajoute 0,3 ml de chloroformiate d'éthyle et on chauffe 9 heures au reflux. Après une nouvelle évaporation à siccité, on reprend l'huile obtenue par de l'éther et on la traite avec de l'acide chlorhydrique dissous dans le même solvant. Le chlorhydrate du produit voulu est obtenu cristallisé avec un rendement de 72 %. Il fond à 2250. EXEMPLE 4 (Diphényl-3,3 propyl) -1 méthyl-3 phényl-4 propionyloxy-4 pipéridine (R = C6H5, R1 = CH3, R2 = OCOC2H5 ; numéro de code 71-354 R & C) 5 Dans une fiole d'Erlenmeyer de 100 mh punie d'un agitateur magnétique, d'un réfrigérant et dtun tube de garde contenant du chlorure de calcium, on introduit 7,7 g (0,02 mole) de(diphényl-3,3 propyl)-1 hydroxy-4 méthyl-3 phényl-4 pipéridine (71-325 R & C) dissous dans 20 ml de chloroforme. On ajoute alors goutte à goutte 2,2 ml (0,026 mole) de chlorure de propionyle. On laisse au repos pendant une nuit, puis on chauffe de nouveau pendant 9 heures au reflux.On laisse refroidir, on évapore à siccité, on reprend le résidu par un mélange d'éther et de solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On décante, on sèche sur BIgS04, on filtre et on évapore. On dissout le résidu huileux dans 20 ml de chloroforme auxquels on ajoute 0,3 ml de chlorure de propionyle. On porte de nouveau au reflux pendant 9 heures. On répète 3 fois cette opération. L'amino-alcool de départ a presque totalement disparu ; on évapore finalement à siccité, on reprend l'huile résiduelle par de l'éther, et l'on forme, par addition d'HCl, le chlorhydrate cristallisé que l'on filtre et sèche. On obtient 8,7 g du sel, soit un rendement de 90 . Il fond à 195 - 196". EXEMPLE 5 (Diphényl-3,3 propyl ) -1 méthyl-3 phényl-4 éthoxycarbonyl-4 pipéridine, forme ss-diastéréoiso- mère (R = G6H5 ' R1 = CH3 , R2 2 G00C2H5; numéro de code 71-364 R & C) Dans une fiole d'Erlenmeyer rodée de 100 ml, munie d'un réfrigérant, on porte à reflux un mélange de 3,1 g (0,013 mole) de méthyl-3 phényl-4 pipéridine-carboxylate d'éthyie-4 (forme -diastéréoisomère, eb. 1200/0,03 mm), 3,57 g (o, 013 mole) de bromo-1 diphényl-3,3 propane, 1,27 g (0,012 mole) de carbonate de sodium, 36 ml de méthyl-isobutyl-cétone et quelques cristaux d'iodure de sodium. On chauffe 8 heures environ.On laisse revenir à la température ambiante, on filtre, on lave soigneusement le précipité avec de la méthyl-isobutyl-cétone et on évapore les filtrats réunis. L'huile résiduelle, qui pèse 5,8 g, est dissoute dans de l'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, on la sèche sur gS04 et on l'évapore. On dissout l'huile résiduelle dans de éther de pétrole, on filtre une impureté insoluble et l'on évapore le filtrat. On obtient la base voulue huileuse. On la transforme alors en son chlorhydrate au sein de éther. Le sel, obtenu avec un rendement de 61 %, fond à 1900. EXEMPLE 6 (Diphényl-3,3 propyl)-1 méthyl-3 phényl-4 éthoxyearbonyl-4 pipéridine, forme a-diasté réoisomère. (R = C6H5 , R1 = CH3 , R2 = COOC2H5 ; numéro de code 71-363 R & C). Dans des conditions similaires à celles qui sont décrites dans l'exemple 5, mais en partant de la forme adiastéréoisomère de méthyl-3 phényl-4 pipéridine-carboxylate d'éthyle-4 (oxalate, f. 1420) on obtient le composé 71-363 R & C (base huileuse, chlorhydrate f. 2140) avec un rendement de 91 %. Dans le tableau I sont rassemblés les dérivés répondant à la formule générale I, avec leurs caractéristiques. TABLEAU I Numéro de Point de Point de fu code R R1 R Rdt(%) fusion sion des R & C 1 2 de la sels base 71-325 C6H5 CH3 OH 86 106-107 Chlorhydrate 258,9o 71-339 C6H5 CH3 O-COOC2H5 72 huile Chlorhydrate 2250 71-354 C6H5 CH3 0-COC2H5 90 huile Cblorhydrate 1956o (1) 71-363 C6H5 CH3 CO0C2H 91 huile Chlorhydrate 3 S 2140 (2) 71-364 C6H5 CH3 C C2H5 61 huile Chlorhydrate 1900 71-365 Cl- > H OH 92 95" Chlorhydrate 245" 71-366 Cl > H O-CO^C2H5 89 huile Maléate 1800 25 72-108 C6H11 H OH 71 1200 Chlorhydrate 2070 72-109 G6H11 H O-CO-C2B5 79 huile Maléate 1820 notes (1) a-diastéréoisomère (2) ss-diastéréoisomère Les produits de l'invention, sous la forme de leurs sels présentés dans la dernière colonne du tableau I, ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont révélé leurs propriétés notamment de spasmolytiques et d'analgésiques. Toxicité aiguë Les essais ont porté sur des souris de souche Swiss des deux sexes, d'un poids variant entre 18 et 22 g. Les doses létales 50 %, sont calculées selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944, 57, 261). Les résultats sont rassemblés dans le tableau II T A B L E A U II Produit R a C DL 50 mg/kg voie I.P. 71-325 150 71-359 728 71-354 110 71-363 440 71-364 1200 71-365 110 71-366 72-108 75 72-109 300 Activité analgésique Selon le protocole de Siegmund (Proc. Soc. Exp.Biol. Med. 1957,96,729), modifié par Cheymol (C.R. Soc. Biol. 1963, 157,521) et Brittain (Nature, London, 1963,20,895), on a étudié, en comparaison de ltamido-pyrine, choisie comme substance de référence, le pourcentage de diminution du nombre des contorsions douloureuses de souris soumises à une injection de phényl-paraquinone. Les résultats sont présentés dans le tableau III. (Voir tableau III page suivante) T A B L E A U III Produit Dose % de diminution R & C mg/kg du nombre des voie orale contorsions 71-325 50 40 71-339 25 58 71-354 1,56 62 71-363 6,25 48 71-364 6,25 65 71-365 25 51 71-366 6,25 47 72-108 25 50 72-109 3,12 55 Amido-pyrine 50 53 Action sur le transit intestinal On a utilisé la méthode de Macht (j. Am. Pharm. Assoc. 1931,20,550) qui permet de suivre le transit intestinal d'un repas de charbon ingéré par la souris. Les résultats, exprimés en pourcentage de diminution de la vitesse de ce transit, sont rassemblés dans le tableau IV. La substance de référence est le diphénoxylate. T A B L E A U IV Produit Dose % de diminution Ric mgA du voie orale transit intestinal 71-325 15 o 71-339 15 53 71-354 15 79 71-363 15 18 71-364 15 41 71-365 15 11 71-366 15 36 72-108 15 15 72-109 3,75 55 Diphénoxylate 15 50 Les résultats qui précèdent montrent que les produits de l'invention sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, comme analgésiques et spasmolytiques. Ils peuvent être utilisés en particulier pour le traitement des algies musculaires, des céphalées, des douleurs post-opératoires, des coliques hépatiques ou néphrétiques, pour certaines interventions en vue de diagnostic ou de soin etc... et également pour le traitement des spasmes de la musculature lisse et notamment du tractus gastro-intestinal. Ce sont également des produits utilisables dans la pré-médication chirurgicale. La voie d'administration sera surtout orale ou rectale. Pour l'administration orale on peut utiliser des comprimés, dragées, gélules et capsules3 pour l'administration rectale des suppositoires, en association avec les excipients usuels pour ces types de médicaments. La dose par unité de prise, par voie orale, sera comprise entre 20 et 500 mg, la dose quotidienne maximale étant de 2 g ; par voie rectale, ces quantités seront, respectivement de 20 à 1000 mg et de 3 g. Les exemples non limitatifs suivants présentent des formes pharmaceutiques possibles. Comprimés 71-354 R & G 25 mg Excipients usuels q.s.p. un comprimé de 200 mg Ces comprimés pourront être dragéifiés ou enrobés. Gélules 71-339 R C 50 mg incorporés, avec des excipients usuels, dans une gélule de gélatine. Suppositoires 71-364 R & C 50 mg Excipient Immhausen q.s.p. un suppositoire pour adulte, REVENDICATIONS 1.- Dérivés de pipéridine répondant à la formule générale dans laquelle R représente un radical phényle, cyclohexyle ou p-chloro-phényle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente soit un radical hydroxyle pouvant être estérifié par un radical acyle de faible masse moléculaire, soit le radical éthoxy-carbony loxy, soit le radical éthoxy-carbonyle, ainsi que leurs formes diastéréoisomères à l'exclusion des composés dans lesquels R1 -H > R2 = GOOC H et R représente un phényle non substitué ou un cyclohexyle. 2.- Sels d'addition des produits spécifiés dans la revendication 1 aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 3,- La(cyclohexyl-3 phényl-3 propyl ) -1 hydroxy-4 phényl-4 pipéridine, et son chlorhydrate. 4.- La (cyclohexyl-3 phényl-3 propyl)-1 phényl-4 propionyloxy-4 pipéridine et son maléate. 5.- La /Tchloro-4 phényl)-3 phényl-3 propyl7"1 hydroxy4 phényl-4 pipéridine et son chlorhydrate. 6.- La chloro-4 phényl)-3 phényl-3 propyl 7-1 phényl-4 propionyloxy-4 pipéridine et son maléate. 7.- La (diphényl-3,3 propyl)-1 hydroxy-4 méthyl-3 phényl-4 pipéridine et son chlorhydrate. 8.- La (diphényl-3,3 propyl)-1 éthoxycarbonyloxy-4 méthyl-3 phényl-4 pipéridine et son chlorhydrate. 9.- La (diphényl -3,3 propyl)-1 méthyl-3 phényl-4 propionyloxy-4 pipéridine et son chlorhydrate. 10.- La (diphényl-3,3 propyl)-1 méthyl-3 phényl-4 éthoxycarbonyl-4 pipéridine, son chlorhydrate et les formes a et rs diastéréoisomériques de ce composé. 11.- Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des produits spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12.- Procédé de préparation des produits selon la revendication 1, procédé caractérisé par le fait que l'on traite le benzylidène-2 cyanacétate d'éthyle par un dérivé magnésien R - Mg -Cl, préparé de préférence extemporanément, on transforme l'intermédiaire obtenu en acide phényl-3 R-3 propionique par action d'un hydroxyde de métal alcalin, on réduit cet acide en propanol correspondant, puis on remplace l'hydroxyle de l'alcool par un halogène et on condense finalement lth logéno-1 propane disubstitué en position 3 avec une pipéridine de formule les symboles R, R1 et R2 ayant les significations spécifiées dans la revendication 1. 13.- Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que, lorsque R2 représente O - CO C2H5, on condense le produit correspondant dans lequel R2 représente OH avec l'acide propionique ou l'un de ses dérivés fonctionnels, tel que son chlorure d'acide. 14.- Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que, lorsque R2 représente O -GOOC2H5, on condense le produit correspondant dans lequel R2 représente OH, avec le chioroformiate d' éthyle.