Brevet FR2157944A1 — publié le 19730608

La présente invention a pour objet comme composés nou veaux des esters aminoéthyliques N-disubstitués de l'aciôe vincaminiclue de formule générale (I) dans laquelle les groupes R sont les radicaux alcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont fixés un groupe hétérocyclique substitue ou non, par exemple un groupe pipéridino, mortholino, pyrrolidinc, N-métbyl-pipérazinc. Ces esters utilisables en thérapeutique, peuvent être obtenus pdr differents procédés. Les formules sont reproduites au dessin annexé qui illustre le schéma réactionnel des différents procédés. I. Préparation des esters au dénart d'acide vincaminique. L'acide vincaminique (II) peut être obtenu par saponification soit de la vincamine (III) soit de l'épi-6-vincamine (IV). L'acide vincaminique est isolé directement sous forme de zwitterion du mélange de saponification par précipitation au pH isoélectrique. L'insolubilité du zwitterion dans le mélange de saponification permet d'éviter les pertes et accroît le rendement. Par ailleurs, l'acide est obtenu dans un grand état de pureté les sels minéraux et organiques restent an solution. Ce procédé est remarquable notamment an ce qu'il consiste à faire réagir l'acide vincaminique sous forme de zwitterion avec un halogénure d'amino-éthane substitué de formule dans 12quelle R a la signification précitée et X est un halogene, au sein d'un solvant organique en présence d'un carbonate alcalin insoluble dans le milieu réactionnel. La réaction est avantageusement effectuée par chauffage à reflux des réactifs, de préférence sous atmosphère inerte. Comme solvants organiques utilisables, on peut clter les alcools anhydres et en particulier l'isopropanol. Tout autre solvant organique ne dissolvant pas les carbonates alcalins peut néanmoins être utilisé. Le carbonate alcalin préféré est le carbonate de potassium. I1 a pour but de fixer l'acide halohydrique Er libéré au cours de la réaction. Ceci déplace l'équilibre dans le sens désiré et accroît par suite le rendement. Selon une variante du procédé, il est possible de faire réagir directement le chlorhydrate de l'halogénure d'aminoéthane substitué de formule avec un sel alcalin de l'acide vincaminique en présence d'un accepteur d'acides insoluble dans le milieu et d'acétate de potassium sec, dans-un solvant tel que lisopropanol, à la température de reflux du solvant, on filtre le chlorure alcalin formé et on fait précipiter le produit cherché par addition d'acide chlorhydrique gazeux sec ou d'acide chlorhydrique concentré pour obtenir le chlorhydrate désiré. Les exemples suivants illustrent le procédé sans toutefois le limiter. R IPLE 1 Dichlorhydrate de diméthylaminoéthylvincaminate. 3,4 g d'acide vincaminique obtenus au départ de vincamine ou d'épi-16-vincamine, 100 ml d'isopropanol anhydre, 1,2 g de carbonate de sodium anhydre sont portés à reflux sous atmosphère inerte avec 1,1 g de diméthylaminochloréthane. Peu à peu le zwitterion passe en solution. A la fin de la réaction, on filtre le précipité que l'on lave avec un peu d'isopropanol sec. On acidifie le filtrat par l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à ce que l'on obtienne un pH d'environ 2. I1 se forme un précipité blanc. Le précipité est recristallisé dans un mélange d'isopro panol et méthanol. Dichlorhydrate de diméthylaminoéthylvincaminate Fus. : 201-2020C (a)D : +90 (c = i) (H20) U.V. : max. à 228 et 280 mp I.R. carbonyle d'ester à 1745 cm Analyse : C24H35N3O3Cl2 % C % H % N Calculé 59,50 7,23 8,67 Trouvé 59,48 7,19 8,69 Diméthylaminoéthylvincaminate : Fus. : 103-1040C (a)D : + 2 (c = 1) (MeOH) U.V. : Max. à 228 et 280 I.R. : carbonyle d'ester à 1745 cm-1 Analvse : C24H33N3O3 Calculé 70,24 7,85 10,02 Trouvé 70,14 7,06 10,31 EXEMPLE 2 Dichlorhydrate de diméthylaminoéthylvincaminate. 3,79 g de vincaminate de potassium, 0,98 g d'acétate de potassium sec, 1,7 g de carbonate de potassium sec sont mis en suspension dans 150 ml d'isopropanol. Le mélange est refroidi entre 5 et 10 C en le plaçant dans un bain de glace et on ajoute par petites fractions 1,58 g de chlorhydrate de diméthylamino chloréthane. Une fois l'introduction terminée on porte la suspension à reflux et l'on maintient pendant une heure. Ensuite, on la refroidit et on filtre le précipité que l'on lave avec un peu d'isopropanoOrÈacidifie le filtrat par l'acide chlorhydrique gazeux jusqu'à ce que l'on obtienne un pH d'environ 2. Il se forme un précipité blanc, Le précipité est recristallisé dans un mélange isopropanol-éthanol. Mêmes constantes physiques que dans l'exemple 1. II. Préparation des esters au départ de vincamine par trans estérification Cette méthode permet d'obtenir les esters en une seule étape avec un bon rendement et un temps de réaction assez court. Le produit de départ est la vincamine (III). Comme catalyseur on peut employer un alcoolate de metal alcalin mais la préférence ira à un alcoolate d'amino-alcool (un des réactifs) ou au méthylate de sodium. Le solvant peut être un hydrocarbure aromatique. Le méthanol, formé au cours de la réaction, peut être éliminé par des tamis moléculaires étant donné que ces derniers peuvent absorber en géneral des alcools inférieurs à chaine droite. De cette façon, l'équilibre est déplacé dans le sens désiré et le rendement augmente. Le tamis moléculaire n > est pas toujours nécessaire et il peut être remplacé par d'autres moyens de capter le méthanol. La réaction s'effectue géneralement sous atmosphère inerte. Le produit peut être isolé par lavage à l'eau de la phase organique afin d'éliminer l'alcool non transformé. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium et distillée à sec sous vide. Le résidu ainsi obtenu est dissous dans un solvant organique et traité par l'acide chlorhydrique gazeux sec ou l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir le chlorhydrate désiré. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 A une solution de 8,9 g de diméthylaminoéthanol dans 150 ml de benzène sec, on ajoute 0,023 g de sodium. Au mélange obtenu, on ajoute 3,5 g de vincamine et l'on porte à reflux sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, lavé à l'eau. La phase benzénique est ensuite séchée sur sulfate de sodium anhydre et distillee à sec sous vide. Le résidu est repris dans l'alcool isopropylique et acidifie par l'acide chlorhydrique gazeux. Fus : 201-2020C (a), : + 9 (c = 1) (H2Q) U.V. : maximum à 228 et 280 mp I.R. : carbonyle d'ester à 1745 cm Analvse : C24H35N303 Cl2 Calculé : 59,50 7,23 8,67 Trouvé : 59,48 7,19 8,69 EXEMPLE 2 La réaction se fait dans un soxhlet. Dans le ballon, on introduit 3,9 g de chlorhydrate de vincamine, 8,9 g de diméthylaminoéthanol, 0,54 g de méthylate de sodium et 150 ml de benzène sec. Dans la cartouche en papier filtre du soxhlet, on place 10 g de tamis moleculaire du type 4 A. Le mélange est chauffé à reflux pendant 7 heures sous un courant d'azote. La transestérification est complète. Le mélange est ensuite refroidi, lavé à l'eau. La phase benzénique est ensuite séchée sur sulfate de sodium anhydre et distillée à sec sous vide.Le résidu est repris dans l'alcool isopropylique et acidifié par l'acide chlorhydrique gazeux. Mêmes constantes physiques que dans l'exemple 1. III. Constantesphysiques des esters. Les composés suivants ont été préparés par l'une quelconque des méthodes décrites ci-dessus 1) dichlorhydrate de morpholino-éthylvincaminate. Fus : 205-2060C (a)D : + 7 (c = 1) (H20) U.V.:Max. à 222 et 272 I.R. : carbonyle d'ester à 1745 cm-1 Analvse : C26H37N3O4Cl2 Calcule : 59,09 7,01 7,95 Trouvé : 59,12 7,04 7,87 2) dichlorhydrate de pyrrolidinoéthylvincaminate Fus : 195-1960C : : + 18 (c = 1) (H20) U.V. : max à 223 et 272 I.R. : carbonyle d'ester à 1745 cm-1 Analvse : C26H37N303C12 Calculé : 61,17 7,25 8,23 Trouvé : 61,09 7,29 8,19 3) dichlorhydrate de pipéridino éthylvincaminate Fus : 194-1950C ( )D + 50 (c = 1) (H20) U.V. max à 222 et 272 mu -1 I.R. carbonyle d'ester à 1745 cm Analyse : C27H39N303Cl2 % C % H % N Calcule j 61,83 7,44 8,01 Trouvé : 61,78 7,50 8,04 Les composés selon la présente invention possédent une activité vasodilatatrice et peuvent être utilisés en thérapeu tique notamment pour améliorer la microcirculation cérébrale. REVENDICATIONS 1. Nouveaux esters amino-éthyliques N-disubstitues de l'acide vincaminique de formule générale dans laquelle les groupes R sont des radicaux alcoyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino, N-méthylpipérazino. 2. Procédé d'obtention d'esters amino-éthyliques Ndisubstitués de l'acide vincaminique suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'acide vincaminique sous forme de Zwitterion avec un halogénure d'amino éthane substitué de formule générale dans laquelle R a la signification mentionnée à la revendication 1 ; et X est un halogène au sein d'un solvant organique en présence d'un carbonate alcalin insoluble dans le milieu réactionnel. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée par chauffage à reflux des réactifs, de préférence sous atmosphère inerte. 4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que comme solvants organiques, on peut utiliser tout solvant organique ne dissolvant pas les carbonates alcalins : par exemple les alcools anhydres et en particulier l'isopropanol. 5. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le carbonate alcalin préféré est le carbonate de potassium. 6. Variante du procédé suivant la revendication 2, caractérisée en ce que l'on fait réagir directement le chlorhydrate de l'halogénure d'amino-éthane substitué de formule avec un sel alcalin'de l'acide vincaminique en présence d'un accepteur d'acides insoluble dans le milieu et d'acétate de potassium sec, dans un solvant tel que l'isopropanol, à la temperature de reflux du solvant, on filtre le chlorure alcalin formé et on fait précipiter le produit cherché par addition d'acide chlorhydrique gazeux sec ou l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir le chlorhydrate désiré. 7. Procédé suivant la revendication 2 d'obtention d'esters amino-éthyliques N-disubstitués de l'acide vincaminique, caractérisé en ce que la réaction a lieu avec passage par l'acide vincaminique (III) mais au départ d'épi-16-vincamine (II), l'acide vincaminique obtenu par saponification de l'épi-16-vincamine étant isole directement sous forme de Zwitterion du mélange de saponification par précipitation au pH isoélectrique. 8. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que les esters sont obtenus par voie directe à partir de la vincamine par transestérification de la vincamine (III). 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que à une solution dans un hydrocarbure aromatique d'un alcoolate de métal alcalin ou de préférence d'un alcoolate d'amino alcool ou de méthylate de sodium, on ajoute de la vincamine et l'on fait réagir en chauffant en géneral sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumiere pendant environ 7 heures ; il peut être procédé à une filtration sur tamis moléculaire ; le mélange est ensuite refroidi et lavé à l'eau, la phase solvant organique est séchée par exemple sur sulfate de sodium anhydre et distillée à sec sous vide ; le résidu est repris dans l'alcool isorpopylique et acidifié par l'acide chlorhydrique gazeux. 10. A titre de composés nouveaux suivant la revendication 1, préparés par lune quelconque des méthodes décrites a) dichlorhydrate de morpholino-éthylvincaminate b) dichlorhydrate de pyrrolidinoéthylvincaminate c) dichlorhydrate de pipéridino éthylvincaminate d) dichlorhydrate de diméthylaminoéthylvincaminate. il - Médicament ayant notamment une activité vasodilatatrice caractérisé en ce qu'il comprend à titre de principe actif un composé selon la revendication 1.