Brevet FR2186223A1 — publié le 19740111

La présente invention concerne des halocyclopropanes utiles comme anesthésiques et un procédé de leur préparation ainsi que des compositions anesthésiques les renfermant permettant de provoquer l'anesthésie chez les mammifères. Bien qu'un certain nombre d'hydrocarbures halogénés soient venus récemment s'ajouter au groupe des anesthésiques utiles, la compréhension des modes d'action des composés chimiques dans cette activité physiologique a peu progressé et la relation entre les différences de composés très semblables et leurs propriétés toxiques ou thérapeutiques demeure pratiquement inconnue. Pour cela la découverte de substances additionnelles présentant une combinaison. souhaitable de propriétés permettant l'anesthésie dépasse encore le cadre de l'activité de routine. La demanderesse a découvert que les composés de formule générale (I) où X représente un atome d'hydrogène ou un atome de brome (c'est-à-dire le dibromo-l,l difluoro-2,2 cyclopropane et le bromo-l difluoro-2,2 cyclopropane, ce dernier étant un nouveau composé faisant partie de l'invention) possèdent une activité élevée comme anesthésiques généraux lorsqu'on les administre à des organismes (tels que des mammifères) qui sont sensibles aux anesthésiques par inhalation. On peut donc provoquer l'anesthésie d'animaux en leur administrant un composé de formule générale (I). On peut préparer le nouveau composé de l'invention en faisant réagir un CF2-carbène avec une oléfine selon le procédé de Sargent (J. Org. Chem., 1970, 35 (3), 678-82). On obtient le CF2-carbène par décomposition thermique de l'oxyde d'hexafluoropropylène qui est un composé qu'on peut synthétiser relativement facilement (J. Org. Chem., 1966, 31, 2312). La réaction peut être représentée comme suit Il convient de noter que cette synthèse ne fournit pas toujours le composé désiré sans doute parce que dans certains cas il ne se produit pas de cycli sation ou que, si cette cyclisation se produit,le composé cyclo obtenu est instable aux températures de formation du carbène. L'invention concerne également un procédé de préparation du composé de formule générale (I) où X représente un atome d'hydrogène par réaction du difluorocarbène et de bromoéthylène. On peut préparer le dibromo-l,l difluoro-2,2 cyclopropane par réaction de l'halocarbène approprié avec le fluorure de vinylidène. On forme le carbène en présence du fluorure de vinylidène par décomposition thermique du composé de phényl(trihalométhyl)-mercure correspondant selon le procédé de Seyferth et coll. (J. Am. Chem. Soc., 1956, 87, 4259-70). On peut résumer la réaction globale de la façon suivante Benzène 80-90 C C6H5HgCBr3 + CF2=CH2 Autoclave CBr2.CF. CH2 + C6H5HgBr Les composés de l'invention sont liquides à la température ordinaire.On peut les conserver dans des récipients du type couramment utilisé pour les anesthésiques classiques de points d'ébullition comparables tels que le bromochlorotrifluoroéthane (halothane) et on peut les administrer au moyen d'un appareil ou d'une machine conçus pour vaporiser les anesthésiques liquides et les mélanger avec de l'air, de l'oxygène ou d'autres combinaisons gazeuses en quantité permettant d'entretenir la respiration. On peut également utiliser les composés en mélange avec des diluants convenant en pharmacie et des stabilisants (tels que le thymol) ou en combinaison avec un ou plusieurs anesthésiques par inhalation connus tels que l'oxyde nitreux, l'éther, l'halothane, le chloroforme et l'oxyde de dichloro-2,2 difluoro-l,l éthyle et de méthyle (méthoxyfluorane). L'invention concerne donc une composition anesthésique constituée d'un composé de formule générale (I) et d'un autre composé anesthésique et/ou d'oxygène en quantité permettant d'entretenir la respiration. Ces compositions peuvent renfermer 0,5 à 10 % en volume du composé de formule générale (I) ; les faibles teneurs provoquent rApidement une anesthésie légère et les teneur élevées produisent rapidement une anesthésie profonde. D'autres halocyclopropanes apparentés utiles comme anesthésiques font l'objet de la demande de brevet français intitulée "Nouveaux halocyclopropanes utiles comme anesthésiques et procédé de leur préparation" déposée le même jour par la demanderesse sous le n" 73 L'..nvention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels les parties sont exprimées en poids. EXEMPLE 1. - On introduit dans un autoclave en acier inoxydable à entrainement magnétique sans garniture, 30 parties de phényl(tribromométllyl)-mercure On ferme l'autocLave, on y crée le vide et on Lntradflit 66 parties de benzène On porte alors la pression de l'autoclave à 15,5 bars avec 43 parties de fluorure de vinylidène.On chauffe alors l'autoclave fermé entre 80 et 90"C pendant 24 heures On refroidit le mélange réactionnel à la température ordinaire et on dégage les matières volatiles dans l'atmosphère, On purifie tout d'abord le liquide restant qui contient le cyclopropane avec une colonne à bande tournante à joint annulaire en Teflon puis par chromatographie préparative en phase vapeur en obtenant le dibromo-l,l difluoro-2,2 cyclopropane ; p m 236 ; p.e. 110-111 C ; d4 = 2,147 g/ml. EXEMPLE 2. - On introduit une partie de tert-butyl-4 pyrocatéchol dans un autoclave en acier inoxydable. On ferme l'autoclave, on y crée le vide et on le refroidit à -780C. On introduit alors dans l'autoclave 116,2 parties de bromure de vinyle-l et 46,4 parties d'oxyde d'hexafluoropropylène. On chauffe le mélange pendant 8 heures à 185"C. Après refroidissement à la température ordinaire, on transfère le contenu de l'autoclave dans un piège à -1960C. On laisse s'échapper les matières bouillant en dessous de la température ordinaire et on purifie le résidu par chromatographie préparative en phase vapeur en obtenant le bromo-l difluoro-2,2 cyclopropane; p.m 157 p.e 68-68, 50C ; d20 1,725 g/ml. 4 EXEMPLE 3.- On met en évidence l'effet physiologique des deux cyclopropanes de l'invention en utilisant un essai standard de détermination de l'activité anesthésique par inhalation semblable à celui décrit par Robbins (J. Pharmacology and Experimental Therapeutics,l946, 86, 197). On expose des souris à l'anesthésique pendant 10 minutes dans un tambour tournant. On observe le réflexe de pincement, le réflexe cornéen, et le retour du réflexe de redressement. On utilise au moins 4 doses étagées pour déterminer la concentration minimale nécessaire pour anestbésier 50 % des souris utilisées (AC50) et la concentration minimale nécessaire pour tuer 50 % des souris (LC50). On calcule l'indice anesthésique (AI) à partir de ces concentrations minimales. Le résultat de ces essais figure dans le tableau I. TABLEAU I Cyclopropane AC50 IC50 AI en en volume) (LC50/AC50) I dibromo-l,l difluoro 2,2- 0,25 3,0 12 II bromo-l difluoro-2,2- A titre comparatif, on observe que l'anesthésique classique qu'est l'halothane (trifluoro-l,l,l bromo-2 chloro-2 éthane) présente un AI de 3,2 lorsqu'on le soumet à une détermination dans les mêmes conditions I1 est évident que les composés de formule générale (I) constituent des anes thésiques puissants de faible toxicité. EXEMPLE 4 Les compositions anesthésiques renfermant les concentrations indiquées dans le tableau II des composés de formule générale (I) conviennent en pratique. T A B L E A U II Cyclopropane Concentration (volume %) I 0,1 - 5 II 0,5 - 10 Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'inven tion. REVENDICATIONS 1. Nouveau halocyclopropane, caractérisé en ce qu'il es-t le bromo-l difluoro-2,2 cyclopropane 2. Procédé de préparation du bromo-l difluoro-2,2 cyclopropane; caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le disluorocarbene avec le bromoéthylène. 3. Bromo-l difluoro-2,2 cyclopropane, caractérisé en ce qu'on l'a préparé selon le procédé de la revendication 2. 4, Nouveaux médicaments utiles notamment comme anesthésiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé de formule générale (I) où X représente un atome d'hydrogène ou un atome de brome. 5. Compositions anesthésiques, caractérisées en ce qu'elles renferment de 0,5 à lO 7. en volume d'un anesthésique selon la revendication 4, un autre anesthésique et/ou de l'oxygène.