Brevet FR2170901A1 — publié le 19730921

Préconisé la première fois par CADE en 1949, dans le traitement des cycles maniaco-dépressifs, le lithium a été très étudié ces dernières années en thé- rapeutique psychiatrique en même temps que se précisaient les connaissances de son méthbolisme. Les sels utilisés ont été l'acétate, le bromure, le carbonate et le citrate trilithique (1, 3, 7). Le bromure ds lithium, premier sel utilisé par CADE s'est montré le moins ectif (1) , les autres sels sont d'égale efficacité à dose équivalente de lithium. Pratiquement le seul actuellement utilisé sn thérapeutique est le carbonate qui ranforme 18,9 pour 100 de lithium. L'absorption du lithium est rapide et complète par voie orale X son excrétion est essentiellement urinaire X moins de 1 p. cent est éliminé par les fèces et uns faible partie par la sueur. L'excrétion débute 15 minutes seulement après l'ingestion et atteint son maxi mum en 1 heure à 1 heure 1/2, la lithémie marque un pic en 2-4 heures (7) @ en 6 heures la moitié du lithium ingéré est excrétée, puis l'élimination se poursuit plus lentement (3). C'est pourquoi, dans le traitement des états maniaques, les doses de lithium à edninistrer doivent être élevées ; jusqu'à 3,5 g de carbonate par jour dans la phase d'attaque qui sont réduits ensuite à 0,75 g à 1 g dans la phase d'entretien (1, 5, 6) 1 le taux de lithémie à obtenir est de 0,5 à 1,5 mEq/ litre (3). L'absorption rapide du lithium est la cause d'effets indésirables, en particulier gestro-intestinaux, coïncidant avec l'apperition du pic de lithémie (7). On peut donc reprocher, aux sels ds lithium actuellement utilisés, une absorption trop brutale avec comne conséquence une élimination rapide. Par ailleurs, le carbonate de lithium, le sel le plus utilisé, présente l'inconvénient de neutraliser l'acidité gastrique, d'éroder les muqueuses digestives et de modifier l'équilibre acido-basique (3]. Le besoin d'une préparation de lithium d'absorption graduée s'est donc fait sentir (7) et le British pharmaceutical Codex en 1971 fait mention de slow Lithium carbonate tablets" 12). D'autre part, l'étude de sels de lithium mieux tolérés que le carbonate méritait d'être entreprise. La présente invention a pour but des sels de lithium répondant à ce exigences thérapeutiques d'absorption progressive, de plus longue durée d'action avec réduction des fluctuations de la lithémie et, enfin, de bonne tolérance géné- rale. A) La présente invention concerne l'emploi pour la première fois en thérapeutio que, de sels de lithium à longue durée d'action : pbosphate de lithium ; pamoate de lithium. PHOSPHATE DE LITHIUM Phosphate tri-lithique P04Li3, 1/2 H20 " 124,81 titrant 16,7 % de Li i Poudre blanche cristalline, très peu soluble dans l'eau (1 : 2500) présentant les caractéristiques analytiques des ions phosphate et lithium. PAMOATE OE LITHIUM (emoonate dl-lithique] teneur en Li " 3,50 % Poudre cristalline jaune clair j obtenue par action de l'acide pamorque sur le carbonate de lithium ; peu soluble dans l'eau (3 p. 100) 1 la solution aqueuse saturée donne les réactions analytiques des ions pamoates et lithium. L'essai in vitro suivant mst en évidence la vitesse de dissolution lente de ces sels en milieu gastrique artificiel, expliquant leur action pharmacologique progressive et étalée dans le temps. Des prises d'essais correspondant à 35 mEq de Li de chacun des sels suivants carbonate de lithium, phosphate de lithium et pamoate de lithium, sont placées à l'intérieur de filtres plongeant dans une solution chlorhydrique aqueuse à 6 p. mille et agités verticalement au sein de cette solution. A intervalles réguliers, des prélèvements des solutions sont effectués et l'on détermine la quantité de lithium passé en solution chlorhydrique à partir de chacun des sels. Li dissous en mg Temps Carbonate Phosphete Pemoate 30 minutes 3,8 mg 2,2 mg 1,1 mg 60 minutes 6,6 mg 4,8 mg 1,8 mg 120 minutes 11,2 mg 8,7 mg 2,7 mg 180 minutes 16,0 mg 12,4 mg 3,2 mg Le passage du lithium en solution chlorhydrique est donc très lent dens le cas du pamcate, lent avec le phosphate, plus rapide pour le carbonate. B) La présente invention concerne remploi, pour la première fois en thérapeuti- que, d'un sel de lithium à toxicité réduite : le pyruvate de lithium. Poudre blanche cristalline, répondant à la formule CH3 t co - COU Li " 94 Teneur en Li " 7,45 p. cent. Soluble dans l'eau; la solution donne les réactions analytiques de l'ion pyruvate et de l'ion Li. C) La présente invention concerns l'emploi pour la première fois en thérapau- tique de préparations instantanées-retard de lithium à absorption graduée par mélange en proportions convenables d'un sel peu toxique de lithium, le pyruvate de lithium, avec un ou plusieurs sels à action retard, le phosphate tri-lithique et/ou le pamoate de lithium. Les proportions relatives du sel soluble et du ou des sels retards peuvent différer selon les malades à traiter et selon qu'il s'agit de la phase d'attaque du syndrome meniaco-dépressif eu de la phase d'entration. PROPIETES PNARMACOLOGIQUES Phosphste et pamoate de lithium Le toxicité de cas deux sels est très faible : DL50 Par voie orle chez le sourie : phosphate 3,85 g/kg ; pamoate 2,35 g/kg. Dans le domaine pharmacologique, il est possible de nettre en évidence l'antegonisme classique avec les sels de potassium sur le cosur isolé de grenouille, l'auricule de lapin ou le coeur d'escargot. Ces mêmes sels agissent comme sffecteurs négatifs sur la phosphotransacéthylese lors de la réaction de l'acétylphosphate sur le coenzyme A. Pyruvate de lithium La toxicité aigus est également très faible : DL50 chez la souris par voie orale : supérieure à 4 g/kg. L'étude pharmacologique montre une activité du pyruvate liée à sa teneur en lithium - phénomènes asphyxiques avec arrêt respiratoire lors des essais de toxicité, réversibles par les excitants bulbaires, - hypotension par injection I.V., - action dépressive sur l'intestin isolé, - action diurétique modérée chez le rat, - antagonisme avec les sels de potassium sur le coeur, la pression artérielle, les muscles lisses et striés. APPLICATIONS THERAPEUTIQUES A titre d'exemple non limitatif, on icrit ci-après l'utilisation clinique d'une préparation comprenant (sous forme de comprimés sécables) - Pyruvate de lithium ........... 100 mg - Phosphate de lithium .......... 200 mg - Pamoate de lithium ......... 100 mg - Excipient q.s.p. .......... un comprimé. Monsieur 5AL .,. Maurice, 54 ans, présentant une psychose maniaco-dépressive, avec des accès de manie, alternant avec des accès dépressifs, de type mélancolique. Le traitement par la préparation de lithium est commencé au cours d'un accès de manie : on lui associe dans les premières 24 heures un neuroleptique injectable (chlorpromazine) : 2 ampoules par jour à 25 mg en intra-musculaire et on continue ensuite avec le lithium seul : d'abord 6 comprimés de la préparation ci-dessus puis 4 répartis dans le courant de la journée sous contrôle hebdomadaire de la lithémie. La sédation est apparue très rapidement, après 48 heures, avec retour à un état normothymique, le malade se trouvant replongé dans les réalités affectives. Ce bon résultat se maintient, le recul atteint est de presque un an, sans aucun accès maniaque ou dépressif dans cet intervelle. La tolérance au médicament a été parfaite, le seul effet secondaire rencontré a été une polyurie. Les dosages de lithémie au cours de la journée montrent une constance remarquable, comprise entre 0,65 et 0,75 mEq. BIBLIOGRAPHIE (1) BOISSIER (J.R.) - Actualités pharmacologiques, 1958, 11, p. 5 (2) British Pharmaceutical Codex, 1968, supplément 1971, p. 38 (3) CHAZOT et coll. - Journal de Médecine de Lyon, 20 octobre 1971, p, 1297 Lyon Médical, 1971, 225, p. 525 t4) DAVIS [J.M.) et FANN (W.E.) - Annual Review of pharmacology, 1971, p. 285 (5) GERSHON (S.) - Clin. Phermacol. Therap., 1970, 11, p. 168 (6) Gazette Médicale de France, 1971, 78, p. 5897 (7) SCHOU tM.) - Psychopharmacology, 1968. p. 701 (8) STOKES (P.E.), STOLL (P.M.), SHAMDIAN (C.A.) et PATTON [M.J.) The Lancet, 1971 (26 juin), p. 1319 REVENDICATIONS il La présente invention concerne l'emploi pour la première fois en thérapsuti- que de sels ds lithium - à absorption progressive et de longue durés, d'action phosphate tri-lithique, pemoate dilithique. - de toxicité réduite : pyruvate de lithium. 2) La présents invention a trait à l'utilisation thérapeutique desdits sels de lithium soit séparément, soit associés dans une imposition permettant à l'erganieme l'absorption immédiate du lithium amené par le sel soluble, le pyruvete, relayée par l'absorption progressive, étalée dans le temps, du lithium des sels psu solubles phosphate et/ou pamoate ss la composition ainsi réalisée est une préparation instantanée-retard, produisant des lithémies en plateau exemptes de pics. 3) A titre d'exemple non limitatif, la composition associant Pyruvate de lithium ....... 100 mg Phosphate tri-lithique ......... 200 mg Pemeste de lithium .......... 100 mg Excipient q.s.p. ........ un comprimé sécable.