Brevet FR2154341A1 — publié le 19730511

La présente invention se rapporte à des nouveaux amides phènylalcanoïques dérivés des phényl-1 pyrazolones. Les com@osés viz@s par l'invention sont défin@s par la formule générale I ci-apres : dans laquelle R représente un reste alcoyle léger; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; R" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; Y représente un reste acyle défini par la formule II suivante dans laquelle A représente in groupe hydrocarboné divalent saturé ou éthylénique en chaîne droite ou ramifié Y' représente une ou deux substitutions facultatives choisies parmi les suivantes : les restes alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, aryle, alcoyle et Zou aralcényle et/ou un ou les halogenes et/ou un ou les groupes cyano, nitro, alcoyloxy, aryloxy, aralcoyloxy, alcoylthio, arylthio, aralcoylthio, aryloxyméthyle, arylthiométhyle et/ou trifluoreméthyle. Les composés visés par l'invention sont particulièrement int@ressants, notamment en raison de leurs propriétés antiinflammatoires, anti@yrétiques, analgésiques et antirhumatismales. L'invention vise donc auasi l'omplci des mits composés on taérameutique bumeine ou animale et toutes les formes connues de présentations @@ormacentiques leilés que codprie@@@,, @ra@ées, cachcts, ca sales, élutes, @@@@oritoires, solatés t@vables, solatés indoctables, lotions, @@quense, etc... L'invention v@sc aussi la fabrioation @es dite cem@osés suivant un procédé conaistant @ane l'action d'un halogénure d'acide derini uer la @or@@lie @- A, dans laquelle Y est conforme à la forrule II, A dtont un raloacne, sur uno aminopyrazolone définic par la form@ule ill suivante : ans laquelle ', A' et R" sent comme il a été dit précédemment. L'opération cst effectuée, préférablement, dans un liquide inerte servant de solvant ou support comme, par exemple, l'eau, un hydrocarbure, un ether-oxyde, un hétérocyole oxygeéné, un N,Ndialcoylamide, une cétone, ou leurs mélanges et en présence d'un accepteur d'acide tel que, par exemple, une base minérale ou organique tertiaire, ledit accepteur pouvant constituer tout ou une partie du solvant ou support. La réaction peut ctre effectuée à la température ambiante; on peut aussi opérer à une température différente en vue de ralentir ou accélérer la réaction et augmenter la qualité ou le rendement de l'opération. Quolques exemples de préparation sont donnés ci-dessous à titre pur ement illrstratifs. EXEMPLE 1 [(isobutyl-4 phényl)-2 propioylamino 7-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolonc-@ Technique A Dans 2 litres de chloroforme on dissout 203 grammes (1 mole) d'amino-4 diméthyl-4,3 phéhyl-1 pvrazolone-5 et 100 grammes (1, @3 @ol@) de pyridi@e; on ajoute, en une heure environ, @ll grammes (1 mole) de chlor@re d'(isobutyl-4 phényl)-2 propionyle, en porte au reflux pendant deux heures puis refroidit et lave avec @@@ millilitres d'acide @@lorhydrique 4 @ puis à l'eau distillée, puis avec @@0 millilitres d'ammoniaque 3 M puis, enfin deux fois à l'eau distillée; on s@che sur sulfate de calcium ; le chloroforme est éliminé sous pression réduite dans un évaporateur rotatif et le résidu est lavé plusieurs fois au pentane et séché sous vide. Technique @ Dans 4 litres de benzène anhydre, on introduit 203 grammes d'amino-4 diméthyl-2,3 @@@nyl-1 pyrasolon@-5 et 101 grammes (1 mole) de triéthylamine séchée sur soude caustique ; on ajoute en une heure environ @@@ grammes (1 mole) de calorure d'(iso butyl-4 phé@yl)-@@ propionyle puis porte au reflux pondant 30 minutes ; L@ chlorhydrate de triéthylamine est éliminé par filtration et le benzene est évaporé sous pre@sion réduite ; on lave deux fois au pontane et sèche sous vide. T@@@@@@@@@ @ Dans @@@ millilitres de soude caustique en solution aqueuse 2 @, on introduit 263 grammes (1. mole) d'amino-4 diméthyl-2,3 phényl-@ @yrazo@one-5 et ajoute 1,3 litre @l'acéto@e; on ajoute @eu a peu et en agitant, 211 grammes (1 mole) de chlorure d'(isobutyl-@ @@nyl)-@ propionyle et aba@aomne e @@lange jusqu' au lende min; on refroidit alors vers 2 @ pais essore et lave plusieurs fois à l'eau distillée glacée ; on @@@ic sous vide. @@@@@@@@@@ 2 @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ent, @@@@@@@@@@@@@@@@@@ @ @ @@@ @@ @ @ [@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@]-4 @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@-@ Diméthyl-2,4 : - CH2 - : [(dimethyl-@,4 phenyl) acétylemino]-4 : : diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 Cyclohexyl-4 : - CH2 - : [(cyclohexyl-4 phényl) acétylamino]-4 : : diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 Chloro-3 : - CH2 - : [(chloro-3 cyclohexyl-4 phényl) acétyl cyclohexyl-4 amino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 Phénoxy-4 - CH2 - [(phénoxy-4 phényl) acétylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 Phénylthio-4 - CH2 - [(phénylthio-4 phényl) acétylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 Benzyl-4 - CH2 - [(benzyl-4 phényl) acétylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 Trifluoro- - CH2 - [(trifluorométhyl-4 phényl)acétyl méthyl-4 amino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyra@olone-5 Isopropoxy-4 - CH2 - [(isopropoxy-4 phényl) acétylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 Méthylthio-4 - CH2 - [(méthylthio-4 phényl) acétylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 Isobutyl-4 - CH2 - [(isobutyl-4 phényl) acétylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 Cyclohexyl-4 -CH(CH3)- [(cyclohexyl-4 phényl)-2 propionyl amino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 Chloro-3 -CH(CH3)- [(chloro-3 cyclohexyl-4)-2 propionyl cyclohexyl-4 amino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 Phényl-4 -CH(CH3)- [(biphényl-4)-2 propionylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 @yrazolone-5 Isobutyl-4 -C(=CH2)- [(isobutyl-4 phényl)-@ acryloylamino] -4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 Cyclohexyl-4 -C(=CH2)- [(cyclohexyl-4 phényl)-2 acryloyl amino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 EXEMPLE 3 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent, notamment, être obtenus lorsque l'amino-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 est remplacée dans les réactions de l'exemple 1 par une autre aminopyrazolone de formule III. Pyrazolone utilisée: Composé @@@@enu R : R' : R" : Méthyl : H : H : [(isobutyl-4 phényl)-2 propionylamino]-4 méthyl-2 phényl-1 pyrazolone-5 Méthyl : Ethyl : H : [(isobutyl-4 phényl)-2 propionylamino]-4 éthyl-3 méthyl-2 phényl-1 pyrazolone-5 Méthyl : Propyl : H : [(isobutyl-4 phényl)-2 propionylamino]-4 méthyl-2 propyl-3 phényl-1 pyrazolone-5 Méthyl : Butyl : H : [(isobutyl-4 phényl)-2 propionylamino]-4 butyl-3 méthyl-2 phényl-1 pyrazolone-5 Ethyl : Ethyl : H : [(isobutyl-4 phényl)-2 propionylamino]-4 diéthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 Ethyl : Méthyl: H : [(isobutyl-4 phényl)-2 propionylamino]-4 éthyl-2 méthyl-3 phényl-1 pyrazolone-5 Ethyl : Butyl : H : [(isobutyl-4 phényl)-2 propionylamino]-4 butyl-3 éthyl-2 phényl-1 pyrazolone-5 Méthyl : H : Méthyl [N-méthyl (isobutyl-4 phenyl)-@ propionyl amino]-4 méthyl-2 phényl-1 pyrazolone-5 Méthyl : Méthyl: Méthyl [(@-méthyl (isobutyl-4 phényl)-2 propionyl amino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolo ne-5 Méthyl : Méthyl: Ethyl: [@-éthyl (isobutyl-4 phényl)-2 propionyl amino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 Méthyl : Méthyl: Butyl: [N-butyl (isobutyl-4 phényl)-2 propionyl amino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolo ne-5 Méthyl : Ethyl : Méthy: [N-méthyl (isobutyl-4 phényl)-2 propionyl amino]-4 éthyl-3 méthyl-@ phényl-1 pyrazlone-5 REVENDICATIONS 1 . Produits constitués par les composés définis par la formul générale I suivante : dans laquelle R représente un reste alcoyle léger; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; R" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; Y représente un reste acyle défini par la formule II suivante 20. Produit conforme à la première revendication constitué par 1' [(isobutyl-4 phényl)-2 propionylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-l pyrazolone-5 30.Produits conformes a la première revendication constitués par les composés suivants [(secbutyl-4 phényl) acétylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 [(diméthyl-2,4 phényl) acétylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-3 [(cyclohexyl-4 phényl) acétylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 [(chloro-3 cyclohexyl-4 phényl) acétylamino]-4 diméthyl-2@3 phényl-1 pyrazolone-5 [(phénoxy-4 phényl) acétylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 [(phénylthio-4 phényl) acétylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 [(benzyl-4 ph@nyl) acetylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 [(trifluorométhyl-4 phényl) acétylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl -1 pyrazolone-5 [(isopropoxy-4 phényl) acétylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 [(méthylthio-4 phényl) acétylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 [(isobutyl-4 phényl) acétylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 [(cyclohexyl-4 phényl)-2 propionylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl -1 pyrazolone-5 [(chloro-3 cycloh@xyl-4)-2 propionylamino]-4 diméthyl-2,3 phenyl-1 pyrazolone-5 [(biphényl-4)-@ proplonylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 [(isobutyl-4 phényl)-2 acryloylamino]-4 diméthyl-@,@ phényl-1 pyrazolore-5 [(cyclonexyl-@ phényl)-@ @@@yloylamino]-4 @@@éthyl-2,3 phényl -@ pyrazolone-5 4 .Produits conformes a la @@@@@@@ @@@@@@ation constitués par les @@@@@@@@@ @@ivests : [(isobutyl-@ phényl)-@ @@@@@onylamino]-4 méthyl-2 phenyl-1 pyrazolone-@ [(isobutyl-4 phényl)-4 pro@onylamino]-4 éthyl-@ méthyl-2 phényl-1 pyrazolone-@ [(isobutyl-4 phényl)-@ @@@@@@@@@@@@mino]-4 méthyl-2 propyl-@ phényl-1 @@@@@@@@@@@-@ [(isobutyl-@ p@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@]-4 @@@@yl-3 @@@@yl-@ phényl-@ @@@@@@@@@@@@@@ [(@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@]-@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ [(@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@]-@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ [(@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@]@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ [(@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@ [N-méthyl (isobutyl-4 phényl)-2 propioylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone-5 [N-éthyl (isobutyl-4 phényl)-2 propionylamino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrasolone-5 [N-butyl (isobutyl-4 phényl) -2 propionylemino]-4 diméthyl-2,3 phényl-1 pyrazolone -5 [N-méthyl (isobutyl-4 phényl)-2 propionylamino]-4 éthyl-3 méthyl-2 phényl-1 pyrazolone-5 5 . Procédé de fabrication consistant dans l'action d'un chlorud'acide defini par la formule Y - X dans laquelle Y est conforme à la formule II, X étant un halogène, sur une aminopyrazolone définie par la formule III suivante dans laquelle R, R' et R" sont comme il est dit dans la première revendication. é . Procédé conforme à la revendicstion caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient une base organique ou minérale. 70. Procédé conforme aux revendications 5 et 6 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un liquide inerte servant de solvant ou support* 8 . Présentation pharmaceutique contenant au moins un des composés definis dans les cevendications 1 @ 4. o . Présontations pharmacoutiques conformes @ la revondication constituant des comprimés, @ragées, caxhots, capsules, gélules, suppositoires, solutés buvables, solutés injectables, lotions ou onguents.