Brevet FR2202090A1 — publié le 19740503

La présente invention concerne un procédé de préparation de la 2,4,6,8-téraméthyl-2,4,6,8-tétrazabicyclo-(3,3,0)-octanedione-3,7 qui est un produit ayant une activité neuroleptique et qui est utilisé en médecine. On connait déjà des procédés de préparation de la 2,4,6,8-tétra méthyl-2,4,6s8-tétrazabicyclo-(3*3b0)-octanedione-3t7. L'un d'entre eux consiste à alcoyler la 2,4,6,8-tétrazabicyclo-(3t3w0)-octanedione -3,7 à l'aide de sulfate de diméthyl par ébullition en milieu d'alcali avec extraction ultérieure du produit obtenu par le benzène et recristallisation dans le dioxanne. Le rendement en produit final est alors de 20 % en poids. (J.Org.Chem. 1963, 28, 2378). Un second procédé consiste à condenser par chauffage de la N,N' -diméthylurée et du glyoxal dans du méthanol aqueux en présence d'acide chlorhydrique puis à isoler le produit final. Le rendement est de 61 % en poids. Dans un troisième procédé, on alcoyle dans l'ammo niac liquide sous l'action d'un amidure de métal alcalin les urées bicycliques possédant des atomes d'azote non substitués par des halogénures d'alcoyle. On obtient le produit final avec un rendement de 75 % en poids après purification. Les inconvénients du premier procédé sont un faible rendement en produit final et l'impossibilité d'augmenter les portions à charger dans le réacteur. Le deuxième procédé non seulement met en jeu des quantités considérables de méthanol très toxique mais est d'une reproductibilité médiocre qui dépend ; de la qualité du glyoxal utilisé. Des résultats reproductibles sont obtenus seulement si l1on utilise de l'hydrate de glyoxal solide. Par contre, dans les solutions aqueuses de glyoxal il se forme de fortes proportions de produits secondaires qui rendent difficile l'isolement du produit final et réduisent le rendement jusqu'à 1-2 %. L'inconvénient du troisième procédé tient au fait qu'il est coûteux et relativement compliqué quant à sa réalisation industrielle qui nécessite la mise en oeuvre d'installations réfrigérantes et de l'amidure de sodium ou du sodium métallique. Le but de l'invention est d'éliminer ces inconvénients. Conformément à ce but on s'est proposé de mettre au point un prou cédé simple et efficace pour préparer la 2,4,6,8-tétraméthyl-2,4,6,8 tétrazabicyclo-(3,3,0)-octanedione-3,7 permettant de ne pas employer le méthanol et augmentant le rendement en produit final. Cela est résolu, selon l'invention par réaction de la N,N1 di mAthylurEe- et du glyoxal en présence de quantités catalytiques d'acidre chlorhydrique en milieu aqueux. On a intérêt à utiliser de l'eau à raison de 1 à 3-5 mole par mole de glyoxal. Il est avantageux d'utiliser l'acide chlorhydrique en une quan Lité assurant un pH du milieu égal à 1-2. Il est préférable d'utiliser le glyoxal monohydraté solide étant donné que l'emplei d-s solutions aqueuses de glyoxal conduisant à la formation de la 1 ,3-diméthylhydantoTne produit secnndaire, réduit le rendement en produit final jusqu'S 50 % et exige une purification complémentaire. La réaction s'effectue comme suit. On brasse le mélange constitué de N,N'-diméthylurée-, du glyoxal et de l'eau chauffée au préalable à 40-60 C jusqu'à dissolution complète des constituants et on ajoute de l'acide chlorhydrique. On porte le mélange à 90-950C et on le maintient à cette température durant 0,5-1 heure. On neutralise alors la masse réactionnelle par une solution de soude caustique et on soumet à l'extraction par un solvant organique. On chasse par distillation le solvant, puis on isole le produit final. Rendement : 87 % en poids à l'état purifié. Lorsqu'on réalise le processus dans les conditions industrielles, on ajoute dans le mélange, après avoir neutralisé par la solution de soude caustique, du n-butanol, on chasse par distillation l'azéotro- pe forme avec l'eau et on isole le produi-t final.Le procédé proposé permet d'élever le e rendement en produit final, d'éviter l'emplei/du méthanol toxique et d'assurer une produation à l'échelle induserielle. Pour mieux comprendre l'inventions on donne des exemples de réa lisaton du procédé pour préparer la 2,4,6,8-tétraméthyl-2,4,6,8 tétrazabicyclo-(3,3,0)-octanediene-3,7 Exemple I On hrasse un melange de 5 g (0,125 mole) de glyoxal-monohydraté 22 g de N,N'-dflnéthylurée et 10 ml (0,56 mole) d'eau chauffée au prea- lable vers 60 C jusqu'à dissolution complète des constituants et on ajoute goutte à goutte sous agitation 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtention da pH de 1-2 selon l'indicateur universel.La température monte alors spontanément à 95 C. On chauffe le mélange au bain d'eau bouillante durant 1 heure, on le neutralise par addition d'une quantité de solution à 10 % de soude caustique équivalente à l'acide, on refroidit et sans s séparer la 2,4,6,8-tétraméthyl- 2,4,6,8-tétrazabicyclo-(3,3,0)-octanedione-3,7 partiellement précipi tée et on le soumet à une extraction par 120 ml de chlorure de méthylène (6 fois par 20 ml); après avoir évapbré le solvant à une pres sion réduite, on sèche le résidu et obtient 25 g de produit brut. Par recristallisation dans de l'alcool absolu (75 ml) on obtient 15,75 g de produit par F = 227 - 228 C. Complémentairement on obtient 3,7 g de produit d'une même pureté (F = 227-228 C)f en réduisant par évaporation à moitié la liqueur-mère alcoolique. On isole, dans la liqueur-mère encore 1 ,74 g de produit. Le rendement total est de 87% en poids. Exemple 2 De la même façon que dans l'exemple 1 on effectue la réaction de 9,5 g (0,125 mole) de glyoxa3 monohydraté, 22 g (0,25 mole) de N, N' diméthylurée et 2,25 ml (0,125 mole) d'eau et on isole la 2,4,6,8tétraméthyl-2,4,6,8-tétrazabicylo-(3,3,0)- octandione-3,7; Le gendement en produit pur est de 19,82 g ou 81 I; en poids. Exemple 3 On ajoute au mélange de 18,75 g (0,125 mole) de solution aqueuse à 40 % en poids de glyoxal et 22 g (0,25 mole) de N,N'-diméthylu- rée sous brassage 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe au bain d'eau bouillante durant 1 heure. On neutralise par addition d'une quantité de solution à 10 % de soude caustique équivalen- te à l'acide, on refroidit et, sans séparer le produit partiellement précipité, on extrait avec 240 ml de chlorure de méthylène (12 feis par 20 ml). On réduit par évaporation le volume du solvant sous pression réduite et on triture le résidu avec 200 ml d'éther éthylique. on filtre et on lave à deux reprises dans 5i) ml d'éther. On obtient 13 g (53 r en poids) de 2,4,6,8-tétaméthyl-2,4,6,8,-térazabicyclo- (3,3,0)- octanedione-3,7. Le rendement en prodeit pur est de 11,5 g (47 % en poids). Exemple 4 On charge dans un appareil de 250 1 de capacité équipé d'une chemise à vapeur, d'un agitalteur, d'un thermemètre et d'un réfrigérant à reflux 22 kg de N,N' diméthylurée, 9,5 kg de glyoxalhydraté et 25 1 d'eau. Tout en brassant on porte progressivement le mélange a 40-500C jusqu'à dissolution complète des corps de départ, on ajote lentement 0,5 1 d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtention du pH de 1-2 d'après l'indicateur universel. La température s'élère à 80 C. Vers la fin de l'addition de l'acide on chauffe le mélange a 90-95 C et on maintient cette température durant 1 heure. On refroidit @ mélange a 50-500C et on neutralise par 2 1 de solution à 10 % de soude caustique jusqu'au pH de 7-8 d'après l'indicateur soniversel On ajoute au mélange réactionnel 140 1 de n-butanol à une température de 35-40 C, on brasse et sous la pression atmosphérique on chasse par distillation le mélange azéotropique avec l'eau (point d'ébullition = 93-940C). On cesse la distillation lorsque la température des vapeurs est de 1170C (point d'ébullition du n-butanol) On refroidit la masse à )O0C et on ajoute 100 l de n-butanol et 3 kg de charbon actif, on chauffe à 1000C en maintenant à cette température durant 30 mn et on filtre au moyen d'un filtre-presse réchauffé dans l'appareil de cristallisation, on refroidit par l'eau à 20-220C, puis à 1-3 C avec de la saumure; on maintient à cette temperature durant 1 heure et on décharge dans une centrifugeuse. On isole en essorant de la solutionmère 10 l de n-butanol et on procède à un lavage. On sèche le prodait .'snrC et lavé à 50-60 C. Rendement : 13,85 kg, F = 227-228 C. Complémentairement, on isole dans la solution-mère 4 kg de 2,4,6,8- tétraméthyl-2,4,6,8-tétrazabicyclo-(3,3,0)- octanedione-3,7, F = 2272280C. Généralement, on obtient 17,85 kg ou 73 * en poids de produit. - REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de la 2,4,6,8 - tétraméthyl- 2,4,6,8tétrazabicyclo - (3,3,0) - octanedione - 3,7 par réaction de la S, N' diméthylurée sur le glyoxal à chaud et en présence d'acide chlorhydrique, caractérisé en ce qu'on opère en milieu aqueux et on isole le produit final. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise 1-5 mole d'eau par mole de glyoxal.