Brevet FR2160718A1 — publié le 19730706

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé M Georges COBES et le Dr. Michelle MESSIER a pour objet de nouveaux dérivés de I'hydroxy-8 quinoléine et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome et R1 ou N qui peuvent entre identiques ou différents représentent un atome dthydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de l'hydroxy-8 quinoléine définis par la formule I, ci- dessus, ainsi que de leurs sels, procédé caractérisé en ce que lton traite par un acide en présence d'un donneur de protons, un dérivé de la dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3 de formule Il dans laquelle I, R1 et N ont la signification indiquée ci-dessus, et que si on le désire, on traite le sel du produit de formule I, obtenu par un agent alcalin pour obtenir le produit de formule I, recherché. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des sels des dérivés de lthydroxy-8 quinoléine de formule I, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on prépare le produit de formule I, comme indiqué ci-dessus et que lton fait agir sur ledit produit, un acide minéral ou organique pour en former le sel. L'invention a de plus pour objet l'application à titre de médicaments et notamment de médicaments antibactériens et antifongiques, les dérivés de I'hydroxy-8 quinoléine répondant à la formule I, ci-dessus, leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les compositionsbpharma- ceutiques qui renferment au moins un de ces produits à titre de principe actif. Dans la mise en oeuvre du procédé de préparation des dérivés de formule I, on opère de préférence comme suit. On fait agir le produit de formule II, mis en solution dans un solvant tel que ltéthanol, avec un acide fort tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, en présence d'un donneur de protons tel ltéthanol et l'on traite le sel du produit de formule I, alors obtenu par un agent alcalin tel que le carbonate disodique ou la soude. On peut avantageusement préparer les sels des dérivés de formule I, en faisant réagir en proportions sensiblement stoechiométriques un acide minéral ou organique sur ledit produit de formule I, en opérant en présence d'eau ou d'un alcool aliphatique de bas poids moléculaire. Parmi les sels d'addition avec les acides, on retient de préférence les sels obtenus avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, benzoique, alcane sulfoniquet En raison de leurs remarquables propriétés bactériostatiques et fongistatiques, les produits de formule I, et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables constituent selon l'invention des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement des diverses infections de l'intestin, des muqueuses et de la peau. La dose usuelle,variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être par exemple de 10 mg à 1 g par jour par voie orale chez l'homme. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif les dérivés de l'hydroxy-8 quinoléine de formule I, et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par les voies digestive. ou locale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les pommades, les crèmes, les gels, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les dérivés de la dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3 de formule Il, dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, nécessaires à la préparation des produits de formule I, selon la présente invention, sont décrits dans la demande de brevet français, déposée ce jour à Paris au nom de la demanderesse pour "Nouveaux dérivés de la dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3, procédé de préparation et application à titre de médicaments". Selon ladite demande de brevet, ces dérivés de formule II, sont obtenus par un procédé caractérisé en ce que lton fait-agir, une hydroxy-8 quinoléine de formule III dans laquelle X a la signification déjà indiquée, avec du formaldéhyde et avec une benzylamine substituée de formule IV dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée. Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 : (benzylaminométhyl)-7 chloro-5 hydroxy-8 quinoléine A) Disulfate de (benzylaminométh=rl)-7 chloro-5 hydroxy-8 quinoléine A une solution de 10,2 g (0,033 mole) de benzyl-3 chloro-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3 dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 7,5 g (0,072 mole) d'acide sulfurique en solution dans 100 ml d'éthanol. On agite la solution obtenue, on ajoute de l'éther éthylique. On obtient après filtration 15,2 g (soit 91 ?,c) de disulfate de benzylaminoéthyl)-7 chloro-5 hydroxy-8 quinoléine que l'on purifie par des recristallisations successives dans un mélange éthanol-chloroforme (1-2).On obtient 7,7 g de disulfate de benzyl- aminométhyl)-7 chloro-5 hydroxy-8 quinoléine sous forme de cristaux jaunes. F = 138O - 140 C. Analyse : C17H19ClN2O9S2 Calculé : C Xo 41,25 H % 3,94 S fo 12,95 Cl % 7,16 Trouvé : 40,67 4,32 12,24 7,31 B) (Eenzamin éth)-7 (Benzylaminométhyl)-7chloro-5 hydroxy-8 quinoléine A une solution de 1 g (0,002 mole) de disulfate de (benzylaminométhyl)-7 chloro-5 hydroxy-8 quinoléine dans 10 ml d'eau distillée, on ajoute jusqu'à alcalinisation une solution aqueuse à 10 fo de carbonate disodique. On extrait le précipité formé par du chloroforme. On iave l'extrait chloroformique par de liteau distillée et on obtient après séchage sur sulfate de soude 0,5 g (84 %) de (benzylaminométhyl)-7 chloro-5 hydroxy-8 quinoléine que l'on fait recristalliser dans un mélange de chloroforme et d'éthanol (1-5). F = 107 C. Analyse : C17H15 lN2 Calculé : C % 68,34 H % 5,06 N % 9,38 Cl * 11,86 Trouvé : 68,17 5,21 8,95 11,78 Exemple 2 : (benzvlaminométhyl)-7 chloro-5 hydroxy-8 quinoléine A une solution de 16 g (0,04 mole) de disulfate de benzylaminométhyl)-7 chloro-5 hydroxy-8 quinoléine (préparé selon le procédé décrit au paragraphe A de l'exemple 1) dans 250 ml d'eau distillée, on ajoute de la soude jusqu'à alcalinisation. On extrait le précipité formé par 700 ml de chloroforme. On lave l'extrait chloroformique par de-l'eau distillée jusqu'à disparition des ions sulfate. L'extrait chloroformique est alors seché sur sulfate de soude puis évaporé à sec sous vide. On reprend le résidu huileux par du cyclohexane. On obtient 4,6 g (38 %) de (benzylaminométhyl)-7 chloro-5 hydroxy-8 quinoléine que l'on fait recristalliser dans un mélange de chloroforme et d'éthanol (1-5). F = 108 C. Analyse : C17E15ClN2 Calculé : C do 68,34 H % 5,06 N % 9,38 Trouvé : 68,55 5,13 8,95 La benzyl-3 chloro-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3 utilisée à l'exemple 1 peut être préparée comme suit Dans un ballon muni d'un réfrigérant ascendant, on dissout 10,7 g (0,1 mole) de benzylamine dans 40 ml d'éthanol, puis 6 g (0,2 mole) de paraformaldéhyde et 0,1 g de potasse et enfin 18 g (0,1 mole) de chloro-5 hydroxy-8 quinoléine. On chauffe le mélange une heure à l'ébullition à reflux. Après refroidissement, on filtre, on recueille le filtrat que l'on concentre à sec. On reprend le résidu par quelques millilitres de chloroforme. Après dilution par de l'éther, on obtient par précipitation 13 g (soit 40 %) de benzyl-3 chloro-6 dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3. F = 124 C au microscope à platine chauffante. Analyse : C18H15ClN20 Calculé : C % 69,56 H % 4,86 N % 9,01 Cl % 11,40 Trouvé : 69,62 5,01 8,85 11,44 Exemple 3 On a préparé des comprimés répondant à la formule - (benzylaminométhyl)-7 chloro-5 hydroxy-8 quinoléine ..... 200 mg -- Excipient q.s.- pour un comprimé (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Temple 4 On a préparé une pommade répondant à la formule : - (benzylaminométhyl) -7 chloro-5 hydroxy-8 quinoléine ..... 2 g - Excipient ........................................ 100 . q.s.p. 100 g Exemple 5 : Etude de l'activité bactériostatique et fongistaticiue des composés, objet de l'invention On a expérimenté l'activité de la (benzylaminométhyl) -7 chloro-5 hydroxy-8 quinoléine, dénommée dans ce qui suit 314-17. L'activité bactériostatique a été évaluée par la technique de dilution en gélose. Le produit à tester a été dilué à des concentrations variables dans le diméthylformamide, puis chaque dilution a été mélangée à une quantité égale de gélose nutritive fondue, maintenue en surfusion à 45 C, les germes étant ensemencés en surface après refroidissement du milieu. La gélose utilisée pour déterminer l'activité bactériostatique est la gélose de REDDISH, G.F. "Antiseptics, desinfectants, fungicides and sterilization" (Lea and Febiger, Philadelphia 1957) p. 118 I b). Le tableau 1 ci-dessous indique pour chacun des germes étudiés la concentration minimum inhibitrice (C.M.I.) exprimée en millimole de principe actif par litre de gélose. Cette concentration est celle entraînant une absence de pousse pour le germe considéré après incubation de quarante-huit heures à l'étuve à 37 C. Tableau 1 I Germes testés C.N.I. en millimole/litre 314-17 acillus cereus 6452IP* 1/32ème Sarcina lutea 5345IP* 1/64 Staphylococcus aureus 5710IP* 6 1/64 Staphylococcus aureus 521 IP* 1/64 Staphylococcus aureus FDA209 P # 1/64 Staphylococcus aureus 8069SIFÂ 1/32 Streptococcus pyogenes 561 IP* # 1/64 Streptococcus faecalis 5435IP* 1/64 Streptococcus faecalis 5430IP* 1/64 " Streptococcus faecalis 5432IP* c 1/64 Escherichia Coli A223IP* 1/8 Escherichia Ccli A224IP* 1/2 n Klebsiella pneumoniae 8034SIFA 1/32 Shigella sonnei 8025SIFA 1/16 " Shigella dysenteriae 5742IP* 1/8 " Enterobacter Sp A181IP* 1/16 " Alcaligenes faecalis 6080IP* 1/4 " Pseudomonas alcaligenes 6076IP* 1/16 * Souches Institut Pasteur La (benzylaminométhyl)-7 chloro-5 hydroxy-8 quinoléine est douée d'une action particulièrement intense sur les cocci à gram positif (Staphylocoque et Streptocoque). L'activité fongistatique a été mise en évidence sur un certain nombre d'agents responsables de mycoses, en particulier de mycoses humaines isolées en clinique. La culture a été effectuée sur milieu nutritif gélosé de Sabouraud, glucosé à 200/oc, contenant des concentrations variables de (benzylaminométhyl)-7 chloro-5 hydroxy-8 quinoléine. Le tableau 2 ci-dessous indique pour chacun des germes étudiés la concentration minimum inhibitrice (C.M.I.) exprimée en microgme de principe actif par millilitre de gélose. Cette concentration est celle entraSnant une absence de pousse pour le germe considéré après incubation de 4 jours à l'étuve à 28oC. Tableau 2 C.M.I. en g/ml Candida Albicans DU 31,25 Candida Albicans HA 31,25 Candida Albicans SL 31,25 andida Albicans FÂ 31,25 Candida Albicans LE 31,25 La (benzylaminométhylp7 chloro-5 hydroxy-8 quinoléine est douée d'une importante action fongistatique sur le candida Albicans. REVENDICATIONS 1. Dérivés de l' > ydroxy-8 quinoléine leurs sels d'addition avec les acides, lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome et R1 ou R2 qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone. 2. La (benzylaminométhyl)-7 chloro-5 hydroxy-8 quinoléine et ses sels d'addition avec les acides. 3. Procédé de préparation des dérivés de l'hydroxy-8 quinoléine définis par la formule I de la revendication 1.,ainsi que de leurs sels, caractérisé- en ce que l'on traite par un acide, en présence d'un donneur de protons, un dérivé de la dihydro-3,4 pyrido (3,2-h) benzoxazine-1,3, de formule II dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée à la revendication 1., et que si on le désire, on traite le sel du produit de formule I, obtenu par un agent alcalin pour obtenir le produit de formule I, recherché et que si on le désire, on fait agir sur ledit produit un acide minéral ou organique pour en former le sel. 4. Procédé selon la revendication 3., caractérisé en ce que l'acide est acide sulfurique, le donneur de protons est l'éthanol et l'agent alcalin est le carbonate disodique ou la soude. 5. ilédicaments et notamment médicaments antibactériens et antifongiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés définis par la formule I, de la revendication 1., ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables. 6. Médicaments et notamment médicaments antibactériens et antifongiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par la (benzyl aminométhyl)-7 chloro-5 hydroxy-8 quinoléine et ses sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables. 7. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qutelles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 5 et 6.