Brevet FR2177541A1 — publié le 19731109

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication de butyrophénones dérivées de la pliényl-5 tétrahydro-l,2, 4,5 benzo (e) diazépine-1,5 dione 2,4. Les composés visés par l'invention sont définis par la formule générale I suivante Dans cette formule, n représente un nombre entier compris entre 2 et 4; R représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ou un atome de brome ou un reste méthyle ou un reste méthoxy ou un reste trifluorométhyle; R' représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ou un groupe trifluorométhyle ou un reste méthyle; R" représente une à trois substitutions facultatives choisies parmi les restes alcoyles légers, les halogènes, les groupes méthoxy, le groupe trifluorométhyle et le groupe amino tertiaire cyclique ou non cyclique. Sont préférés les composés dans lesquels n est égal à 3. Les composés ainsi définis possèdent des propriétés thérapeutiques intéressantes, notamment anticonvulsivantes, antidépressives, analgésiques et/ou psychosédatives permettant leur emploi dans la préparation d'aliments et boissons à usage hygiénique et plus gé.eralement en biologie. Le procédé de fabrication desdits composés consiste dans l'action d'une oe-halogénephérone de formule générale II suivante dans laquelle n et R" sont comme il a été dit précédemment, X étant un halogène, sur une benzodiazépine de formule genérale III suivante dans laquelle R et R' sont comme il a été dit précédemment. La réaction est, de préférence, effectuée dans un liquide inerte servant de solvant ou de support comme, par exemple, une cétone, un éther-oxyde, un hydrocarbure, un alcool, un hétérocycle oxygéné ou leurs manges. Les solvants préférés sont les cétones et leurs mélanges entre elles et/ou avec d'autres solvants. La température ambiante peut parfois convenir, mais il est généralement préférable d'opérer à une température supérieure telle que, par exemple, celle du reflux du solvant ou support pour diminuer la durée de l'opération et/ou augmenter les rendements; de meme, on peut opérer sous la pression atmosphérique ou sous une pression différente, notamment supérieure, en vue d'accélérer la vitesse de la réaction et/ou accroître le rendement. L'halogène X indiqué dans la formule II peut être le chlore, le brome ou l'iode mais il est généralement plus aisé d'opérer avec un composé dans lequel X est un atome d'iode ou de brome; on peut avantageusement passer d'un composé contenant un atome de chlore à un composé contenant un atome d'iode en faisant agir un iodure alcalin, le chlorure alcalin formé étant élirninó ou non; une variante intéressante de cette technique consiste à faire agir une 0)-chiorophénone de formule II dans laquelle X est un atome de chlore sur une benzodiazépine de formule III en présence d'un iodure alcalin tel que liodure de sodium. Il est généralement intéressant d'opérer en présence dune base faible, minérale ou organique, telle qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin ou alcalinoterreux ou une amine tertiaire. Une variante très intéressante consiste à utiliser un dérivé N-métallique de la benzodiazépine comme, par exemple, le dérivé sodé ou potassé. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après; ces exemples sont purement illustratifs et ne limitent en rien l'invention. EXEMPLE 1 [(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl ]-1 dioxo-2,4 (trifluoromxéthyl -2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-l, 5 Dans 500 millilitres de tertiobutanol, on introduit 36,4 grammes (0,1 mole) de dioxo-2,4 (trifluorométhyl-2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 et 12 grammes (0,1 mole) de tertiobutoxyde de potassium; on agite pendant une heure puis ajoute le mélange resultant de réaction à ébullition (1 heure), dans un litre de méthyl-éthyl cétone de 15 grammes (0,1 mole) d'iodure de potassium sur 20,1 grammes (0,1 mole) de p-fluoro w-chlorobutyrophénone. On agite pendant 4 heures en maintenant au reflux.On évapore le solvant en terminant sous pression réduite et reprend le résidu par le chlorure de méthylène; on porte vers 300 C et filtre chaud; le filtrat est placé dans un évaporateur rotatif et le solvant est évaporé sous pression réduite. EXE?iPLE 2 Le tableau ci-après indique les composés qui peuvent, notamment être obtenus lorsque la dioxo-2,4 (trifluorométhyl-2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépiiie-l,5 est remplacée dans la réaction de l'exemple 1 par une quantité équimoléculaire d'une autre benzodiazépine de formule III. Benzodiazepine utilisée composé obtenu R R' Chloro-7 Méthyl-4 [(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyol]-1 dioxo-2.4 (méthyl-4 phényl)-5 chloro : : -7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (é) diazépine-1,5 Méthyl-7 H [(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 dioxo-2,4 phényl-5 méthyl-7 tétra- : : hydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 Méthoxy-8 : H [(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 : :dioxo-2,4 phényl-5 méthoxy-8 tétra- : : hydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 Chloro-7 : CF3 -2 : [(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 : : dioxo-2s4 (trifluorométhyl-2 phényl) -5 chloro-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo : : (e) diazépine-1,5 Chloro-7 : CF3 -3 : [(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 : : dioxo-2,4 (trifluorométhyl-3 phényl) : : -5 chloro-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo : (e) diazépine-1,5 Chloro-7 : Bromo-2 t [(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 : : dioxo-2,4 (bromo-2 phényl)-5 chlore : : -7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) : : diazépine-1,5 Chloro-7 : Chloro-2 : [(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 : dioxo-2,4 (chloro-2 phényl)-5 chlore : : -7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) : : diazépine-1,5 H :CF3-2 : [(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 : : dioxo-2,4 (trifluorométhyl-2 phényl) : : -5 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) : : diazépine-1,5 EXEMPLE 3 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent, notamment, être obtenus lorsque la p-fluoro #-chloro butyrophénone est remplacée dans la réaction de l'exemplel par une quantité équimoléculaire d'une autre #-chlorophénone ou #-bromo phénone de formule Il. Phénone utilisée --------------- n : R" : Composé obtenu 3 : H : (phényl-4 oxo-4 butyl)-l dioxo-2,4 : : (trifluoromethyl-2 phényl)-5 trifluoro : : méthyl-7 tétrahydro-l,2,4,5 benzo(e) : diazépine-1,5 3 : Chloro-4 s g (chloro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 : : dioxo-2,4 (trifluorométhyl-2 phényl)-5 : trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 : : benzo (e) diazépine-1,5 3 : Méthyl-4 : L (méthyl-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 : : diexo-2,4 (trifluorométhyl-2 phényl)-5 : trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 : benzo (e) diazépine-1,5 3 : Méthoxy-4 : g (méthoxy-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 : dioxo-2,4 (trifluorométhyl-2 phényl)-5 : trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 : : benzo (e) diazépine-1,5 3 : Trifluorométhyl-4 : [(trifluorométhyl-4 phényl)-4 oxo-4 : butyl]-1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl : -2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétra : hydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 3 : Diméthylamino-4 : Z (diméthylamino-4 phényl)-4 oxo-4 : butylJ-l dioxo-2,4 (trifluorométhyl : -2 phényl)-5 triflùorométhyl-7 tétra : hydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-l,5 3 : Morpholino-4 : Z (morpholino-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] : : -1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl-2 phényl) : -5 trifluorométhyl-7 tétrahtydro-1,2,4, : 5 benzo (e) diazépine-1,5 3 : Pipéridino-4 : [(pipéridino-4 phényl)-4 oxo-4 butyl 7 : -1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl-2 phényl) : -5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-l,2,4, : 5 benzo (e) diazépine-1,5 3 : Pyrrolidino-4 : [(pyrrolidino-4 phényl)-4 oxo-4 : butyl]-1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl : -2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétra : hydro-1,2,4,5 benzo(e) diazépine-1,5 3 : Dichloro-2,4 : [(dichloro-2,4 phényl)-4 oxo-4 butyl] -1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl-2 phényl) -5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4, 5 : 5 benzo (e) diazépine-1,5 3 t Diméthoxy-2,4 : [ [(diméthoxy-2,4 phényl)-4 oxo-4 butyl7 : : -1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl-2 phényl) -5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4, : 5 benzo (e) diazépine-1,5 3 : Triméthoxy-2,4,6 : [(triméthoxy-2,4,6 phényl)-4 oxo-4 : : butyl]-1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl-2 : : phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro : : -1,2,4,5 benzo (e) diazépine-l,5 2 : Fluoro-4 : [(fluor-4 phényl)-3 oxo-3 propyl]-1 : : dioxo-2,4 (trifluorom6thyl-2 phényl)-5 benzo (e) diazépine-1,5 2 : Chloro-4 : [(chloro-4 phényl)-3 oxo-3 propyl]-1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl-2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 : s benzo (e) diazépine-1,5 2 : Méthoxy-4 t t(méthoxy-4 phényl)-3 oxo-3 propyl]-1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl-2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-l,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 4 : Fluoro-4 t [(fluoro-4 phényl)-5 oxo-5 pentyl]-1 dioxo-2.4 (trifluorométhyl-2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 4 t Dichloro-2,4 : [(dichloro-2,4 phényl)-5 pentyl 7-1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl-2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 4: Diméthoxy-2,4 : [(diméthyoxy-2,4 phényl)-5 pentyl]-1 : : dioxo-2S4 (trifluorométhyl-2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 : benzo (e) diazépine-l,5 REVENDICATIONS 10. Produits industriels constitués par les composés définis par la formule générale I suivante dans laquelle n représente un nombre entier compris entre 2 et 4, R représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ou un atome de brome ou un reste méthyle ou un reste méthoxy ou un reste trifluorométhyle, R' représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ou un groupe trifluorométhyle ou un reste méthyle, R" représente une à trois substitutions facultatives choisies parmi les restes alcoyles légers, les halogènes, les groupes méthoxy, le groupe trifluorométhyle et le groupe amino tertiaire cyclique ou non cyclique 20.Produits conformes à la première revendication constitués par la [(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl 7-1 dioxo-2,4 (tri fluorométhyl-2 phanyl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2s4a5 benzo (e) diazépine -1,5. 3 . Produits conformes à la première revendication constitués par les composés suivants [(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 dioxo-2,4 (méthyl) -5 chlore7 tétrabydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 [(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 dioxo-2,4 phényl -7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 L (fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 dioxo-2,4 phényl-5 méthoxy -8 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 E (fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl -2 phényl)-5 chloro-7 tétrahydro-l,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 L (fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl -3 phényl)-5 chloro-7 tétrahydeo-1,2,4,5 benzo (e) diazépine -1,5 [(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 dioxo-2,4 (bromo-2 phényl) -5 chlore-? tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 g (fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl 7-1 dioxo-2,4 (chloro-2 phényl) -5 chlore-? tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 [(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl -2 phényl)-5 t6trahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 40 Produits conformes à la première revendication constitués par les composés suivants (phényl-4 oxo-4 butyl)-l dioxo-2,4 (trifluorométhyl-2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 [(chloro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl -2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 [(méthyl-4 phényl)-4 oxo-4 bytl]-1 dioxo-2.4 (trifluorométhyl -2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-l,Z,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 [(méthoxy-4 phényl)-4 oxo-4 bytl]-1 dioxo-2,4 (trifluoro méthyl-2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-l,2, 4,5 benzo (e) diazépine-1,5 [(trifluorom6thyl-4 phényl)-4 oxo-4 bytl]-1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl-2 phényl) -5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2, 4,5 benzo (e) diazépine-1,5 [(dlméthylamino-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 dioxo-2,4 (tri fluorom6thyl-2 phényl)-5 trifluorom6thyl-7 tétrahtydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 [(morpholino-4 phényl)-4 oxo-4 bytyl]-1 dioxo-2,4 (trifluoro méthyl-2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 [(pipéridino-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 dioxo-2,4 (trifluoro méthyl-2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-l,5 [(pyrrolidino-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 dioxo-2,4 (trifluoro méthyl-2 phény)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-i,5 L(dichloro-2, 4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 dioxo-2, 4 (trifluoro méthyl-2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-l,5 [(diméthoxy-2,4 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 dioxo-2,4 (trifluoro méthyl-2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-l,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 [(trim6thoxy-2,4,6 phényl)-4 oxo-4 butyl]-1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl-2 phényl) -5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2, 4,5 benze(e) diazépine-1,5 5 . Produits conformes à la première revendication constitués par les composés suivants [(fluoro-4 phényl)-3 oxo-3 propyl]-1 dioxo-2,4 (trifluoro méthyl-2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-l, 2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 [(chloro-4 phényl)-3 oxo-3 propyl]-1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl -2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-l, 5 [(méthoxy-4 phényl)-3 oxo-3 propyl]-1 dioxo-2,4 (trifluoro méthyl-2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 60.Produits conformes à la première revendication constitués par les composés suivants [(fluoro-4 phényl)-5 oxo-5 pentyl]-1 dioxo-2,4 (trifluoro méthyl-2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 [(dichloro-2,4 phényl)-5 pentyl]-1 dioxo-2,4 (trifluorométhyl -2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 [(diméthoxy-2,4 phényl)-5 penyl]-1 dioxo-2,4 (trifluorom6thyl -2 phényl)-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-1,2,4,5 benzo (e) diazépine-1,5 70 Procédé de fabrication consistant dans l'action d'une #-halogénophénone définie par la formule Il suivante dans laquelle n et R" sont comme il est dit dans la première revendication, sur une benzodiazépine définie par la formule III suivante dans laquelle R et R sont comme il est dit.dans la première revendication. 80. Procédé conforme à la revendication 9 caractérisé en ce que X représente un atome de chlore ou de brome dans la formule II la réaction étant effectuée en présence d'un iodure alcalin. 90. Procédé conforme aux revendications 9 et / ou 10 caractérisé en ce que la benzodiazépine de formule III est remplacée par un de ses dérivés N-métalliques.