Brevet FR2154333A1 — publié le 19730511

La présente invention concerne un produit chimique nouveau utilisable comme médicament hypnogène et sédatif. I1 est constitué par ltamino-3 trifluorométhyl-5' phényl-1 éthanol de formule : Ce composé peut être préparé par réduction de la nitro-3 trifluorométhyl-5 acétophénone. On procède avantageusement par hydrogénation en présence d'un catalyseur, comme le nickel de Raney. Cette réduction catalytique peut être conduite dans les solvants hydroxylés comme l'eau, les alcools ou leurs mélanges, ou encore dans un solvant inerte comme le dioxane. La nitro-3 trifluoroiéthyl-5 acétophénone peut être préparée par réaction organo-magnésienne à partir du chlorure de nitro3 trifluorométhyl-5 benzoyle. Les exemples suivantes illustrent ce procédé de préparation. Les parties indiquées s'entendent en poids sauf mention contraire. Prépartion de la nitro-3 trifluorométhyl-5 acétophénone 4 On chauffe à reflux pendant 4 heures, un mélange comprenant 235 parties d'acide nitro-5 trifluorométhyl-3 benzoïque, 200 parties en volume de benzène, 475 parties en volume de chlorure de thionyle et 1 partie en volume de pyridine. Après élimination du chlorure de thionyle et du benzène, le chlorure de l'acide trifluorométhyl-3 nitro-5 benzolque est distillé sous vide. PE/16-17 Torr: 136-1370C0 228 parties de ce chlorure sont mises en solution dans 900 parties en volume d'éther. B/ On prépare,d'autre part, le dérivé magnésien du malonate d'éthyle et de l'alcool éthylique. À cet effet, on dissout 24 parties de tournures de magnésium dans 45 parties en volume d'éthanol en présence de 2,3 parties en volume de tétrachlorure de carbone. Il se forme de ltéthylate de magnésium. Dès l'attaque du magnésiua on coule 675 parties en volume d'éther de manière à maintenir le reflux puis ajoute un mélange comprenant 157,5 parties de malonate d'éthyle, 40 parties en volume d'éthanol et 150 parties en volume d'éther. On maintient le reflux pendant 2 heures. C/ On ajoute peu à peu la solution du chlorure de nitro-5 trifluorométhyl-3 benzoyle. il apparait un précipité. On ajoute à 10 C une solution de 112,5 parties d'acide sulfurique dans 900 parties en volume d'eau. Le précipité se dissout. La phase aqueuse est éliminée, la phase éthérée lavée à l'eau jusqu'à neutralité. Après évaporation, on obtient comme résidu l'ester éthylique de l'acide triflüorométhyl-3 nitro-5 benzoylacétique, Cet ester est soumis à hydrolyse et décarboxylation de la manière suivante t Au résidu visqueux obtenu sont ajoutées 585 parties en volume d'acide sulfurique, 90 parties en volume d'acide acétique et 90 parties en volume d'eau. Le mélange est porté au reflux ; la température s'élève jusque 104-106 C. Elle est maintenue à cette valeur durant 2 heures. Après refroidissement, extraction à l'éther, lavages alcalins et neutres, l'éther est évaporé et le résidu distillé. On obtient 137 parties du produit cherché. PE/0,2 Torr s 124-128 C. analyse pour C9H6F3N03 Calculé .... 46936 2,59 6,01 Trouvé .... 46,10 2,44 5,67 Préparation de l'amino-3' trifluorométhyl-5' phényl-1 éthanol 40 parties de nitro-3 trifluorométhyl-5 acétophénone sont mises en solution dans 250 parties en volume de méthanol à 90% et hydrogénées sous pression en présence de 4 parties de nickel de Raney à une température de 500C. On filtre, élimine le solvant et recristallise dans un mélange éther/hexane (10/25). On obtient des cristaux blancs d'un point de fusion de 100 C. Le produit est très soluble en milieu chlorhydrique. Rendement de l'ordre de 80 %. Analyse pour C9H10NOF3 Calculé Trouvé C% .... 52,68 52,7 H % .... 4,31 4,78 .... 6,82 6,70 PROPRIBTES TOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES Les toxicités aiguës du produit selon l'invention ont été déterminées chez la souris CD 1 et le rat CD, par les voies i.v. et orale. Le tableau ci-dessous qui rassemble les résultats obtenus, met en évidence sa faible toxicité. voie DL.50 mg/kg d'adminis- (méthode cumulative quantale) tration souris rat i.v. 200 70 p.o. 930 880 a principale propriété pharmacologique consiste en une activité sédative générale du système nerveux central avec en parti- culier des effets hypnotique, anti-convulsivant et analgésique. L'activité hypnotique a été mise en évidence chez la sou- ris par le test utilisant le reflexe de retournement (RightiRg- Reflex). Dans cette technique, on considère comme soumis à un effet hypnotique tout animal qui ne présente pas le reflexe de retournement pendant les 15 secondes qui suivent sa mise en décubitus dorsal. La DA.50, dans ces conditions, est la dose qui, à l'acmé de l'effet du produit, inhibe le righting-reflex chez 50% des animaux. L'activité sédative centrale a été mise en évidence sur la motilité spontanée de la souris, technique daXs laquelle la DE.50 d'un produit est la dose qui, à l'acmé de l'effet de celui-ci, entrain une diminution de 50% de l'activité spontanée des animaux. Le produit selon l'invention a également été étudié dans le test de la traction chez la souris suivent COURVOISIER,S., QUART. Rev. Psychiat. NeurolO, 17, 25 (1956). L'activité anti-convulsivante a été recherchée à laide du test de l'électrochoc supramaximal (ESM) chez la souris selon SWINYARD, E.A., BROWN, W.C. et GOODMAN, L.S., J. Pharmacol. ex. Therp., 106, 319 (1952). Enfin, l'activité analgésique a été mise en évidence dans la technique à la phénylbenzoqui none chez la souris selon SIEGMUND, E., CÂDMUS, R. et LU, G., Proc. Soc. exp. Biol. Med., ii, 729 (1957).Les résultats sont exposés dans le tableau suivant : Expression des Voie d'administration Test résultats chez la souris en mg/kg. p.o. i.v. Retournement DA.50 185 85 Hypomotilité DE 50 150 Traction DA 50 100 E.S.M. DA 50 145 Phénylbenzoquinone DA 50 50 APPLICAtIONS EN THERAPEUTIQUE HUMAINE Le produit selon l'invention peut être utilisé en thérapeutique, seul ou en association, comme hypnogène , sédatif nerveux anti-convulsivant, analgésique, avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, sous forme de cachets, comprimés, capsules, suppositoires, ampoules injectables ou ingérables. les doses quotidiennes sont comprises, suivant les cas, entre 200 mg et 2 g. R E V E N D I C A T I O N S 10) Le composé de formule : 20) Procédé pour la préparation du composé défini sous 10) qui consiste à effectuer la réduction de la nitro-3 tri fluoromdthyl-5 acétophénone. 3 ) Procédé tel que revendiqué sous 20) caractérisé en ce que la réduction est effectuée par hydrogénation en présence d'un catalyseur. 40) Les médicaments comprenant ou constitués par le composé défini sous 1 ) utilisables comme hynogènes, sédatifs nerveux, anti convulsivants et analgésiques.