Brevet FR2154308A1 — publié le 19730511

La présente invention a pour objet de nouveaux esters de l'acide phényl-2 méthyl-3 pentanoique, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Plus précisément, il s'agit d'esters formés entre des acides phényl-2 méthyl-3 pentanoîque et d'un N-alkyl pyrrolidin-3-ol. I1 a déjà été décrit, dans la littérature de spécialité, en particulier dans les brevets américains nO 2 956 062 et n" 2 987 517, des esters formés entre des acides phénylcycloalkanoique ou phényl-alcanoSque et des N-alkyl pyrrolidin-3-ol. Cependant, dans tous les cas, il est question de dérivés phényle non substitués. Or, la demanderesse a constaté que la substitution dudit noyau phényle présente un intérêt certain du point de vue pharmacologique. En effet,-d'intéressantes propriétés pharmacologiques ont pu etre mises en évidence en expérimentant les nouveaux composés selon l'invention qui répondent dans laquelle X1 représente un groupe méthoxy ou éthoxy, ou un atome de chlore, et, X2 représente un atome de chlore ou du fluor. Le procédé selon l'invention consiste à estérifier le N-isopropyl pyrrolidin-3-ol de formule par le chlorure d'un acide pkényl-2 méthyl-3 pentanofqe de formule dans laquelle X1 et X2 ont la même signification que dans la formule (I). Les composés de formule (III) sont des composés connus qui sont obtenus, d'une manière classique, à partir de phénylacétonitriles convenablement substitués (X1, X2) sur le noyau phényle, que l'on alcoyle par action du bromure de butyle seco daire, hydrate par la potasse alcoolique et enfin traite au chlorure de thionyle. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 - citrate durméthyl-3 (méthoxy-2' fluoro-5') phényl-2l pentanoate de N-isopropyl pyrrolidin-3"-yle N" de code : 70 340 On dissout 25 g de N-isopropyl pyrrolidin-3-ol dans 70 ml de benzène et on ajoute 28,9 g du chlorure de l'acide (méthyl-3(méthoxy-2' fluoro-5' ) phényl-2 ) pentanoïque en solution dans 70 ml de benzène, de telle façon que la température ne dépasse pas 20 C. On porte ensuite à reflux puis, après refroidissement, la solution organique est lavée à l'eau et traitée par une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique. Après décantation de la phase aqueuse, celle-ci est alcalinisée, et la base obtenue est extraite par l'éther.Après concentration, le résidu obtenu qui est constitué par la base attendue est purifié par distillation. Point d'ébullition : 156-158 C sous 0,1 mm Hg Rendement : 60 % Formule brute : C20H30F N 03 Analyse élémentaire : C H N Calculé %: 68,35 8,60 3,99 Trouvé %: 68,49 8,59 4,16 Le citrate est obtenu par neutralisation de ladite base à l'aide d'une solution acétonique d'acide citrique et est recristallisé dans l'alcool isopropylique. Point de fusion : 105 C Formule brute : C26H38F N 010 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 57,45 7,05 2,58 Trouvé % : 57,59 7,05 2,76 EXEMPLE 2 - Citrate du Lméthyl-3(dichloro-2',s')phényîpetanoate de N-isopropyl pyrrolidin-3"-yle NO de code : 70 334 A une solution de 17,8 g de N-isopropyl pyrrolidin-3-ol, on ajoute lentement une solution de 28 g de chlorure de l'acides méthyl-3(dichloro-2',5') phényl-2 1 pentanoique. On porte à reflux pendant 4 heures. Après refroidisse ment, on lave avec 100 ml d'eau, puis on traite par l'acide chlorhydrique dilué. Après décantation, la solution aqueuse est alcalinisée. La base relarguée est extraite par l'éther, Pointd'ébullition : 163-1650 C sous 0,1 mm Hg Rendement : 50 % Formule brute : C19H27C12N 2 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 61,29 7,31 3,76 Trouvé 7 : 61,21 7,26 3,89 Le citrate est obtenu par neutralisation de la base ainsi obtenue par l'acide citrique en solution acétonique. Point de fusion : 131" C Formule brute : C25H35C12 N Og Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 53,19 6,25 2,48 Trouvé % : 53,15 6,21 2,66 EXEMPLE 3 - Citrate du[méthyl-3 (chloro-5' éthoxy-2') phényl-2 j pentanoate de N-isopropyl pyrrolidin-3"-yle N" de code : 70 332 Une solution de 25 g de N-isopropyl pyrrolidin-3-ol et de 29 g de chlorure de l'acide eméthyl-3 (chloro-5' éthoxy-2') phényl-2J pentanolque est portée à reflux pendant 4 heures. Après traitement comme indiqué ci-dessus, on obtient la base brute, qui est salifiée par l'acide citrique. Point de fusion : 1150 C Formule brute : C27H40C1 N O Analyse élémentaire : C H N Calculé 7 : 56,49 7,02 2,44 Trouvé % 56,52 7,03 2,58 Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, spasmolytiques, antiulcéreuses, anticholinergiques, bronchodilatatrices, antitussives et antihistaminiques. 1") Propriétés analgésiques Les composés de formule(I),administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale de phényl benzoquinone. Ainsi, à la dose de 100 mg/kg/P0, le composé nO 70 334diminue le nombre des étirements douloureux de 45 7. 2") Propriétés spasmolytiques Les composés de formule (I) introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum et de l'acétylcholine sur le duodénum isolé de rat. Ces activités sont appréciées en prenant la papavérine et l'atropine pour étalons. Les résultats obtenus avec deux de ces composés sont exprimés dans le tableau I suivant. TABLEAU I Numéro de code du composé testé Antagonisme vis-à-vis : du composé testé du chlorure de de l'acétylcholine baryum 70 340 8 x papavérine 1 x atropine 50 70 332 5 x papavérine I 1 x atropine 50 3 ) Propriétés antiulcéreuses Les composés de formule (I), administrés par voie orale, réduisent la surface des ulcérations provoquées chez le rat mis en contrainte pendant 18 heures. Ainsi, à la dose de 50 mg/kg/P0, le composé nO 70 340 réduit les ulcères de 70 %. 40) Propriétés anticholinergiques Les composés de formule (I) sont capables de s'opposer aux tremblements provoqués par la trémorine chez la souris. A titre d'exemples, à la dose de 100 mg/kg/P0, le composé n" 70 334 réduit les tremblements de 95 %, tandis que le composé nO 70 332 les réduit de 100 %. 5 ) Propriétés bronchodilatatrices Injectés par voie intraveineuse, les composés de formule (I) sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'histamine et de sérotonine et évaluée selon la méthode de Konzett. Ainsi, une inhibition de 50 7 est atteinte par l'administration du composé n" 70 334 à la dose de 1 mg/kg/IV s'agissant de l'histamine et à la dose de 2 mg/kg/IV s'agissant de la sérotonine 60) Propriétés antitussives Les composés de formule (I), administrés par voie intraveineuse, réduisent la toux provoquée par stimulation du nerf laryngé supérieur chez le chat anesthésié. A titre d'exemple, une réduction de 50 % est obtenue par administration de 2,5 mg/kg/IV de composé n" 70 334 ou de 1,5 mg/kg/IV de composé nO 70 332. 7 ) Propriétés antihistaminiques Les composés de formule (I), introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante de l'histamine sur l'iléon isolé de cobaye. A titre d'exemple, à la concentration de 1,4gug/ml, le composé nO 70 334 inhibe de 50 % les effets de l'histamine. Comme il ressort des résultats exprimés ci-dessus et de ceux exposés dans le tableau II suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU II Numéro de code D L 50 approchée du composté testé (voie orale chez la souris) 70 340 850 mg/kg 70 334 1600 mg/kg 70 332 looo mg/kg Les composés de formule (I) sont indiqués pour le traitement des douleurs d'origines diverses, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux, de la toux, de l'asthme et des allergies. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 25 à 200 mg de principe actif (1 à 5 par jour), sous forme de sirop dosé de 0,1 à 2 % (3 à 6 cuillerées à soupe par jour) et sous forme de gouttes buvables dosées de 0,1 à 2 % (10 à 30 gouttes 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant de 10 à 75 mg de principe actif (1 à 2 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant de 25 à 150 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les esters de l'acide phényl-2 méthyl-3 pentanoïque de formule dans laquelle X1 représente un groupe méthoxy ou éthoxy, ou un atome de chlore, et, X2 représente un atome de chlore ou du fluor. 2.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux, de la toux, de l'asthme et des allergies, les esters selon la revendication 1. 3.- Procédé de préparation des esters selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à estérifier le N-isopropyl pyrrolidino-3-ol de formule par le chlorure d'un acide phényl-2 méthyl-3 pentanoique de formule dns laquelle X1 et X2 ont la même signification que dans la formule (I).