Brevet FR2181506A1 — publié le 19731207

La présente invention se rapporte à un procedé de fabrication de nouveaux carboxamides dérivés de acide pénicillanique, et aux amides ainsi préparés. On connatt de nombreux acides pénicillaniques différemment substitués en position 6, mais les amides correspondants sont peu connus, en particulier ceux qui sont N-substitués. Or il a été troué par la Demanderesse, que certains de ces amides présentaient, sur les acides corres@ondants, lwavantage de mieux résister aux pénicillinases tout en présentant un spectre bactéricide très large. Les amides visés par l'invention sont définis par la formule générale I suivante dans laquelle R représente un reste azoté de formule II suivante dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste phényle, R'" étant un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ou un reste alcoxy léger, R' représente un reste de formule III dans laquelle R" représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi le reste méthoxy et l1atome de chlore, A représentant une liaison directe ou un groupe choisi parmi les groupes -CH2-, -O-CH2-, -0-CH(CH3)- -O-CH(C2H5)-, -O-CH(C6H5)-* -CH(OCH3)- et méthyl-5 isoxazolylène-3,4. Le procédé de fabrication visé consiste à préparer, dans un premier temps, un anhydride mixte par l'action d'un ester haloformique de formule -X-CO-O-X'- dans laquelle X est un halogène, tel que le chlore ou le brome, et X' est un reste alcoyle léger, sur un sel alcalin de l'acide pénicillanique choisi (composé de formule I dans laquelle R est un métal alcalin). Dans un deuxième temps, on fait agir un composé de formule R-H, dans laquelle R est un reste azoté tel qu'il a été défini précédemment, sur l'anhydride mixte formé. Il n'est généralement pas nécessaire d'isoler l'anhydride mixte avant de passer au deuxième stade de l'opération, L'opération est effectuée dans un solvant anhydre et inerte envers l'ester haloformique comme, par exemple, une cétone, un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hydrocarbure halogéné, ou un N, N-dialcoylamide. I1 est généralement intéressant d'introduire une petite proportion d'une base azotée tertiaire dès le début de l'opéra- tion pour faciliter la réaction. On peut aussi, avantageusement, remplacer le sel alcalin de l'acide pénicillanique par un sel d'addition formé entre cet acide et une base organique tertiaire. Il est préférable d'opérer à une température peu élevée, voisine, par exemple, de OOC, pendant toute la durée de l'addi- tion des réactifs l'un à l'autre; on peut ensuite laisser remonter la température à celle de l'ambiante pour permettre à la réaction de s'achever. L'amide formé est séparé par un moyen connu comme, par exemple, la dessication ou la cristallisation par évaporation complète ou partielle du solvant. On peut purifier par un moyen connu comme, par exemple, le passage sur un charbon actif et/ou la cristallisation. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après pour permettre une mcilleure compréhension de ce qui précède et sans qu'il en résulte de limitation. EXEMPLE 1 Phénylacétylamino-6 N-(carboxv-4 hydroxy-3 phényl) pénicillanami de Dans 500 millilitres de chlorure de méthylène sec, on introduit 43,6 grammes (0,1 mole) de phénylacétylamino-6 pénicillanate de triéthylamine; on refroidit vers 0 C au moyen d'un bain de glace et ajoute doucement 11 grammes (0,1 mole) de chloroformiate d'éthyle. On agite pendant 30 minutes à 0 C puis ajoute 15,3 grammes (0,1 mole) d'acide amino-4 salicylique en solution dans 250 millilitres de chlorure de méthylène On laisse le milieu réactionnel reprendre la température de l'ambiante et maintient en agitation pendant 4 heures; on lave à l'eau deux fois et sèche sur sulfate de magnésium anhydre.On place la solution dans un évaporateur rotatif et élimine le chlorure de méthylène en terminant sous pression réduite. On peut recristalliser dans un mélange eau/acétone. EXEMPLE 2 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent être notamment, obtenus lorsque le sel de l'acide phénylacétylamino-6 pénicillanique utilisé dans l'exemple 1 est remplacé par un sel d'un autre acide acylamino-6 pénicillanique. Acide acylamino- : Composé obtenu pénicillanique : Pénicilline V v :Phénoxyacétylamino-6 N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) pénicillanamide Phenéticilline : (Phénoxy-2 propionylamino)-6 N-(carboxy-4 hydroxy-3 phenyl) pénicillanamide Propicilline : (Phénoxy-2 butyrylamino)-6 N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) pénicillanamide Phenbénicilline : (Phénoxy-2 phényl-2 acétylamino)-6 N-(carboxy : -4 hydroxy-3 phényl) pénicillanamide Méthicilline : (Diméthoxy-2,6 benzoylamino)-6 N-(carboxy-4 s hydroxy-3 phényl) pénicillanamide Clométocilline : (Dichloro-3, 4 a-méthoxy phénylacétylamino)-6 :N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) pénicillanami de Oxacilline :[(Méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl -4)~2 acétyl @ amino]-6 (carboxy-4 hydroxy-3 phényl) : pénicillanamide Cloxacilline :[[Méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl : -4]-2 acétylamino]-6 N-(carboxy-4 hydroxy : 3 phényl) pénicillanamide Dicloxacilline :[[Méthyl-5 (dichloro-2,6 phényl)-3 isoxa : zolyl-4]-2 acétylamino]-6 N-(carboxy-4 : hydroxy-3 phényl) pénicillanamide EXEMPLE 2 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent etre, notamment, obtenus lorsque l'acide amino-4 salicylique utilisé dans exemple 1 est remplacé par un autre composé azoté de formule RH. Composé RH ---------------: Composé obtenu R" : R'" : H : H :Phénylacétylamino-6 N-(carboxy-4 phényl) pénicil : : lanamide Méthyl @ H :Phénylacétylamino-6 N-(méthoxycarbonyl-4 phényl) : : pénicillanamide Ethyl : H :Phénylacétylamino-6 N-(éthoxycarbonyl-4 phényl) : : pénicillanamide Propyl : H :Phénylacétylamino-6 N-(propoxycarbonyl-4 phényl) : : pénicillanamide Phényl : H :Phénylacétylamino-6 N-(phénoxycarbonyl-4 phényl) : : pénicillanamide Ethyl @Hydroxy:Phénylacétylamino-6 N- (éthoxycarbonyl-4 hydroxy : : -3 phényl) pénicillanamide Propyl :Hydroxy:Phénylacétylamino-6 N-(propoxycarbonyl-4 hydroxy : : -3 phényl) pénicillanamide Phényl :Hydroxy:Phénylacétylamino-6 N- (phénoxycarbonyl-4 hydroxy : : -3 phényl) pénicillanamide H :Méthoxy:Phénylacétylamino-6 N-(carboxy-4 méthoxy-3 : : phényl) pénicillanamide Méthyl :Méthoxy:Phénylacétylamino-6 N-(méthoxycarbonyl-4 méthoxy : : -3 phényl) pénicillanamide Propyl :Méthoxy:Phénylacétylamino-6 N-(propoxycarbonyl-4 méthoxy : : -3 phényl) pénicillanamide Butyl :Méthoxy:Phénylacétylamino-6 N- (butoxycarbonyl-4 méthoxy : : -3 phényl) pénicillanamide H :Ethoxy :Phénylacétylamino-6 N-(carboxy-4 éthoxy-3 phényl) : : pénicillanamide Méthyl sEthoxy :Phénylacétylamino-6 N-(méthoxycarbonyl-4 éthoxy 2 s -3 phényl) pénicillanamide Ethyl : Ethoxy : Phénylacétylamino-6 N-(éthoxycarbonyl-4 éthoxy-3 : : Phényl) pénicillanamide H :Butoxy :Phénylacétylamino-6 N-(carboxy-4 butoxy-3 phényl) 2 s pénicillanamide REVENDICATIONS 1 . Produits industriels constitues par les composés définis par la formule I dans laquelle R représente un reste azoté de formule II suivante dans laquelle R" est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste phényle, R'" étant un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ou un reste alcoxy léger, R' représente un reste de formule III dans laquelle R"" représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi le reste méthoxy et l'atome de chlore, A représentant une liaison directe ou un groupe choisi-parmi les groupes -CH2-, -O-CH2-, -O-CH(CH3)-, -O-CH(C2H5)-, -O-CH(C6H5)-, -CH(OCH3)-, et méthyl-5 isoxazolylène-3,4. 20. Produit industriel constitué par la phénylacétylamino-6 N-(carboxy-4 hydroxy-3 phenyl) pénicillanamide 3 . Produits industriels constitués par les composés suivants Phénoxyacétylamino-6 N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) pénicillanamides (Phénoxy-2 propionylamino)-6 N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) pénic illanamide (Phénoxy-2 butyrylamino)-6 N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) pénic illanamide (Phénoxy-2 phényl-2 acétylamino)-6 N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) pénic illanamide (Diméthoxy-2,6 benzoylamino)-6 N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) pénicillanamide (Dichloro-3,4 &alpha;;-méthoxy phénylacétylamino)-6 N-(carboxy-4 hydroxy -3 phényl) pénicillanamide [(Méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4)-2 acétylamino~7-6 N-(carboxy -4 hydroxy-3 phényl) pénicillanamide [[Méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4]-2 acétylamino] r6 N-(carbory-4 hydroxy-3 phényl) pénicillanamide [[Méthyl-5 (dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-4]-2 acétyl aminoJ-6 N-(carboxy-4 hydroxy-3 phényl) pénicillanamide 4 .Produits industriels constitués par les composés suivants Phénylacétylamino-6 N-(carboxy-4 phényl) pénicillanamide Phénylacétylamino-6 N-( méthoxycarbonyl-4 phényl) pénicillanamide Phénylacétylamino-6 N-(éthoxycarbonyl-4 phényl) pénicillanamide Phénylacétylamino-6 N- (propoxycarbonyl-4 phényl) pénicillanamide Phénylacétylamino-6 N- (phénoxycarbonyl-4 phényl) pénicillanamide Phénylacétylamino-6 N- ( éthoxycarbonyl-4 hydroxy-3 phényl) pénicillanamide Phénylacétylamino-6 N- (propoxycarbonyl-4 hydroxy-3 phényl) pénicillanamide Phénylacétylamino-6 N- (phénoxycarbonyl-4 hydroxy-3 phényl) pénicillanamide Phénylacétylamino-6 N-(carboxy-4 méthoxy-3 phényl) pénicillanami de Phénylacétylamino-6 N- (méthoxycarbonyl-4 méthoxy-3 phényl) pénicillanamide Phénylacétylamino-6 N- (propoxycarbonyl-4 méthoxy-3 phényl) pénicillanamide Phénylacétylamino-6 N- (butoxycarbonyl-6 méthoxy-3 phényl) pénic illanamide Phénylacétylamino-6 N-(carboxy-4 éthoxy-3 phényl) pénicillanami de Phénylacétylamino-6 N-(méthoxycarbonyl-4 éthoxy-3 phényl) pénici llanaridc Phénylacétylamino-6 N-(éthoxycarbonyl-4 éthoxy-3 phényl) pénicillanamide Phénylacétylamino-6 N-(carboxy-4 butoxy-3 phényl) pénicillanami de 50, Procédé de fabrication consistant dans l'action d'un halogénoformiate d'alcoyle léger sur un sel d'acide acylamino-6 pénicillanique de formule I, dans laquelle R est un métal alcalin ou un ion issu d'une base organique azotée tertiaire, ladite action étant suivie de celle d'un composé de formule R-EI dans laquelle R est un reste azoté défini par la formule II de la première revendication. 60. Procédé de fabrication conforme à la revendication 5 utilisant un solvant anhydre choisi parmi les cétones, les hydrocarbures, les éthers-oxydes, les hydrocarbures halogénés et les N,N dialcoylamides. 7 . Procédé conforme aux revendications 5 et 6 caractérisé en ce qu'on emploie un sel alcalin de l'acide acylamino-6 pénicillanique choisi en présence d'une petite quantité d'une base organique azotée tertiaire.