Brevet FR2166314A1 — publié le 19730817

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Claude COTREL, Claude JEANMART et Nayer Naoum MESSER, concerne de nouveaux dérivés de la pyrrolo [3,4-b] pyrazine de formule générale leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent. Dans la formule générale (I), A représente un radical phényle, pyridyl, pyridazinyl ou quinoléyl-2,-3 ou-4, ces radicaux étant éventuelle tent substituts par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou diffé- rents, choisis parmi les atones d'halogène, les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano et nitro. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent entre préparés selon l'une des méthodes suivantes 10 - par action de la chlorocarbonyl-l méthyl-4 pipérazine sur un sel alcalin, éventuellement préparé in situ, d'un dérivé de la pyrrolo [3,4-b] pyrazine de formule générale : dans laquelle A est défini comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre, tel que le diméthylformamide, à une temperature inférieure 9 50 C. Le dérivé de la pyrrolo [3,4-b] pyrazine de formule générale (II) peut être obtenu par réduction partielle d'une imide de formule géné rale : dans laquelle A est défini comme précédemment. Généralement la réduction s'effectue au moyen d'un borohydrure alcalin en solution hydroorganique. L'imide de formule générale (III) peut être préparée par cyclisation d'un dérivé de l'acide pyrazinedicarboxylique.2,3 de formule générale: dans laquelle A est défini comme précédemment. Généralement, la réaction s'effectue par chauffage au reflux dans le chlorure de thionyle. Le dérivé de 1 l'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 de formule géné- rale (IV) peut être obtenu par action d'une amine de formule générale : H2N - A (V) dans laquelle A est défini comme précédemment, sur l'anhydride de l'acide pyrazinedicarboxylique-2 ,3. Généralement la réaction s'effectue par chauffage dans un solvant organique tel que l'acétonitrile. L'anhydride de l'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 peut être préparé selon la méthode décrite par S. Gabriel et A. Sonn, Chem. Ber., 40, 4850 (1907). 20 - par action de la méthyl-1 pipérazine sur un carbonate mixte de formule générale : dans laquelle A est défini conne précédemment et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué, par exemple par un radical alcoyle conte- nant 1 à 4 4 atomes de carbone. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel que l'acétonitrile a une température voisine de 200C. Le carbonate mixte de formule générale (VI) peut être préparé par action d'un chloroformiate de formule générale s C1 - CO - O - Ar (VII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un derivé de la pyrrolo [3,4-b] pyrazine de formule générale (II). La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique basique tel que la pyridine et à une température inférieure à 10 C. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin ; dans ces opérations, la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable). Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropries ; comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés particulièrement actifs comme tranquillisants et anticonvulsivants. Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg p.o. en particulier dans les tests suivants s - bataille électrique selon une technique voisine de celle da Tedeschi et colle (J. Pharmacol., 125, 28 (1959)] convulsion au pentétrazol selon une technique voisine de celie de Everett et Richards [J. Pharmacol., 81, 402 (1944)] - électrochoc supramaximal selon la technique de Svinyard et coll.J. Pharmacol., 106 > 319 (1952)3 et activité locomotrice selon la technique de Courvoisier [Congrès des Médecins Aliénistes et Neurologistes - Tours - (8/13 Juin 1959)]. Pour l'emploi médical il est fait usage des nouveaux composes soit à ltétat de bases, soit à l'état de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent eAtre.cits des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates1 sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propienates, succinates, benzoates, fumarates, maleates, tartrates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis-ss-oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces acides. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, montre comment l'invention peut être mise en pratique. exemple A une suspension de 2,4 g d'hydrure de sodium (enrobé à 50 % dans l'huile minérale) dans 60 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute une solution de 12 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-5,6 pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans 360 cm3 de diméthylformamide anhydre, en maintenant la temperature au voisinage de -100C. Lorsque le dégagement gazeux est terminé, on ajoute une solution de 8,1 g de chlorocarbonyl-l méthyl-4 pipérazine dans 20 cm3 de diméthylformamide anhydre en maintenant la tempéra- ture au voisinage de -10 C. On agite encore pendant 3 heures en laissant le mélange réactionnel se réchauffer progressivement jusqu'à une température voisine de 200C puis on le verse dans 1540 cm3 d'eau glacée.Le produit qui cristallise est séparé par filtration, lavé avec 150 cm3 d'eau puis avec 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchageJon obtient 13,5 g d'un produit fondant à 1400C qui est dissous dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution obtenue est filtrée sur 250 g de gel de silice contenus dans une colonne de 4,2 cm de diamètre. On élue ensuite avec 3200 cm3 d'acétate d'éthyle puis avec 400 cm3 d'un mélange acétate d'e'thyla-ma'thanol (19-1 en volumes). Tous ces éluats sont rejetes. On élue ensuite avec 800 cm3 d'un mélange acétate d'éthyles methanol (9-1 en volumes) puis avec 800 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle- méthanol (4-1 en volumes). Ces éluats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 11,8 g d'un produit fondant à 170 C. Par recristallisation dans 190 cm3 d'un mélange acétonitrile-oxyde d'isopropyle (1-1 en volumes) on obtient 8,3 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 (méthyl-4 pipéra zinyl-l) carbonyloxy-5 oxo-7 dihydro-5*6 pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 178 C. La (chloro-5 pyridyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-5,6 pyrrolo [3,4-b] pyrazine peut être préparée en ajoutant, sous vive agitation et en maintenant la température au voisinage de 130C, 1,85 g de borohydrure de potassium à une suspension de 12 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-5,6 pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans 120 cm3 d'un mélange dioxanneeau (19-1 en volumes). Après 6 minutes d'agitation, le mélange réactionnel est versé dans 600 cm3 d'eau puis neutralisé avec 6 cm3 d'acide acétique. Le produit qui cristallise est séparé par filtration puis levé avec 30 cm3 d'eau. Après séchage on obtient 8,5 g d'un produit fondant à 2459C que l'on set en suspension dans 80 cm3 de chloroforme. Après 112 heure d'agitation à une température voisine de 20 C, le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 30 cm3 de chloroforme. Après séchage on obtient 7,7 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-5,6 pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 242 C. La (chloro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-5,6 pyrrolo [3,4-b] pyrazine peut ttre préparée en chauffant progressivement jusqu'au reflux une suspension de 100 g d'acide (chloro-5 pyridyl-2) carbamoyl-3 pyrazine carboxylique-2 dans 500 cm3 de chlorure de thionyle. Lorsque le dégagement gazeux est terminé la solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est traité avec 250 cm3 d'éther et le produit insoluble est séparé par filtration. Après séchage on obtient 91 g d'un produit fondant a 2360C qui est mis en suspension dans 910 cm3 d'eau et 3800 cm3 de chloroforme. Après une heure d'agitation à une température voisine de 20 C, on sépare un faible insoluble par filtration. La couche organique est décantée, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 72 g de (chloro-5 pyridyl.2)-6 dioxo-5,7 dihydro-5,6 pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 237 C. L'acide (chloro-5 pyridyl-2) carbamoyl-3 pyrazinecarboxylique-2 peut autre préparé en chauffant a reflux pendant une heure et demie une suspension de 100 g d'amino-2 chloro-5 pyridine et de 58,5 g d'anhydride de l'acide pyrazine dicarboxylique-2,3 dans 1170 cm3 dtacétonitrile. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 350 cm3 d'acétonitrile. Après séchage on obtient 164 g d'un produit fondant à 165 C qui est mis en suspension dans 350 cm3 d'eau. Cette suspens sion est acidifiée pH 1 par addition de 330 cm3 d'acide chlorhydrique normal et le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 75 cs3 d'eau.Après méchage on obtient 100,9 g d'acide (chloro-5 pyridyl-2) carbamoyl-3 pyrazinecarboxylique-2 fondant à 222 C. L'anhydride de l'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 peut être prd paré selon la ithode décrite par S.GABRIEL et A.SONN, Chem. Ber. 40, 4850 (1907). L'amino-2 chloro-5 pyridine peut être préparée selon la méthode décrite par F. FRIEDRICH et collez Pharmazie,19 (10), 677 (1964). Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) et/ou un de leurs sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou en pommades. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des canprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. D2ns~ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compo- situions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactério- logique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de-l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 50 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant donne à titre non limitatif illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dos dosés 25 mg de produit actif ayant la composition suivante - (chloro-5 pyridyl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 dihydro.5,6pyrrolo [3,4-b] pyrazine ... 0,025 g - amidon ... 0,090 g - silice précipitée ... 0,030 g - stéarate de magnésium ... 0,005g R E V E N D I C A T I O N S 1. Un dérivé de la pyrrolo [3,4-b] pyrazine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: dans laquelle A représente un radical phényle, pyridyl, pyridazinyl ou quinoléyl-2,-3 ou ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes dthalogène, les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano et nitro, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir la chlorocarbonyl-l méthyl-4 pipérazine avec un sel alcalin, éventuellement préparé in situ > - d'un dérivé de la pyrrolo [3,4-b] pyrazine de formule générale dans laquelle A est défini comme dans la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3. Un procéde de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que lton fait réagir la mdthyl-l pipérazine sur un carbonate mixte de formule générale: dans laquelle A est défini comme dans la revendication i et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué, puis transforme éventuallement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 4. Compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeutique caractérisée en ce qu'elles renferment comme produit actif au moins un produit selon la revendication 1.