Brevet FR2191897A1 — publié le 19740208

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pyrido [2,3-d] pyrimi@ine-(1H,3H) dione-2,4 possédant des propriétés pharmacologiques remarquables. On connaît de nombreux composés agissant comme agents anti-inflammatoires, analgésiques, et comme sédatife du système nerveux central, en particulier phénylbutazone, acide flufénamique, acide méfénamique, amicopyrine, diazépam, nitrazépam et méthaquelene. Cependant, ces produits sont souvent insuffisamment actifs et présentent des réactions secondaires telles que troubles gastro-en tériques, dermatites, paralysies rénales, nausées, vertiges, bour- donnements d'oreilles, et somnolences, aussi a-t-on cherche a' pré- parer des produits qui leur soient superieurs. Les brevets américains n 3 272 816 et 3 296 447 décrits vent des amino-7 dioxo-2,4 tétrahydro-1,2,3,4 pyrido-[2,3-d] pyri aldines, mais les composés selon 1T invention, qui sont totalement différents à la fois par l'absence de radical anino en position 7 et par la structure des autres chaînes latérales, leur sont supérieurs au point ae vue pharmacologique. Les nouveaux composés selon l'invention sont représentés par la formule générale : dans laquelle R1 est aryle, aralcoyle ou cyclohexyle, et R2 représente hydrogène, alcoyle, alcoyle substitué, alcoyle non saturé, alcoyloxycarbonyle ou alcoyle substitué non saturé. Ces composés se sont révélés posséder des propriétés pharmacologi- ques, telles que : anti-inflammatoire, analgésique, anti-ulcéreuse, antipyrétique, antihistaminique et sédative du système nerveux central, sans présenter de toxicité importante ; ils sont remarquablement intéressants comme agents anti-inflammatoires, analgésiques et sédatifs du système nerveux central. Dans la formule (A) ci-dessus des composés selon l'invention, R1 est avantageusement représenté par les radicaux : phényle, o-fluoro phényle, m-fluoro-phényle, o-chlorophényle, m-chlorophényle, mbromo-phényle, m-iodophényle, o-tolyle, m-tclyle, p-éthoxyphényle, diméthyl-2,3 phényle, méthyl-2 chloro-3 phényle, dichloro-3,4 phé nyle, trifluorméthyl-3 phényle, trifluorométhyl-4 phényle, bis-(trifluorométhyl)-3,5 phényle, p-chlorobenzyle, benzyle, ou cyclonexyle; et R par H ou les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-@@tyle, isobutyle, chloro-2 éthyle, bromo-2 éthyle, chloro-3 aryle allyle, méthyl-2 allyle, chloro-3 allyle, propyne-2 le, hydroxy-2 éthyle, hydroxy-3 propyle, nydroxy-2 propyle, dihidroxy 2,3 propyle, hydroxy-2 chloro-3 propyle, acétoxy-2 méthyle, méthoxy- méthyle, éthoxyméthyle, éthoxy-2 éthyle, vinyloxy-2 éthyle, (hydroxy-2' éthoxy)-2 éthyle, éthoxy-2 chloro-2 éthyle, benzile, m-choloro-benzyle, phénéthyle, ss-hydroxyphénéthyle, -CH2 CoeH3, p-chloro-phénacycle, éthoxycarbonyle, carboxyzéthyle, carboxy-1 éthyle, éthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonyl-1 étnyle, -CH2 CONH2, cyanométhyle, diéthylaminoéthyle, pipéridinoéthyle, Les composés selon l'invention peuvent être préparés avec des rendements élevés par les deux procdés indépendants décrits ci-aprèS. Préparation série I dans lequel R1 et R2 ont les mêmes valeurs que dans la formule (A) c-dessus, et X est un atome d'halogène ou un groupement arylsulfonyloxy ; conviennent notamment pour R2X, iodure d'éthyle, bromure de propargyle, bromure d'allyle et benzènesulfonate d'éthyle. dans lequel R1 a la même valeur que plus haut, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, R4 est carbamoyle, radical cyano ou un groupement alcoyloxycarbonyle et X un atome d' halogène. Conviennent notamment conme corps de formule générale (4) chloroacétate d'éthyle, chloroacétamide et chloroacétonitrile. Schéma réactionnel [III] dans lequel R1 a les mêmes valeurs que plus haut, R5 est un alcoyle inférieur, un alcoyle substitué ou un alcoyle non saturé, et Y un radical carbonyle (-CO-), sulfonyle (-S02-) ou oxalyle (-CO-CO-). Conviennent notamment comme composés de formule générale (6), sulfate de diméthyle, carbonate de diéthyle et oxalate de diéthyle. Schéma réactionnel nLj (1) (8) (9) dans lequel R1 a la même valeur que plus haut, R6 est un atome d' hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoyle inférieur halogéné, un alcoyle inférieur non saturé ou un groupement aryle, et Y représente un radical oxo (-0-), carbonyldioxo (-O-CO-O-) ou sulfinyldioxo (-o-so-O-). Conviennent notamment comme composés de formule générale (8), sulfure de glycol, épichlorhydrine, oxyde de propylène et carbonate d'éthyle. Schéma réactionnel [V] dans lequel R1 a la même valeur que plus haut, R7 représente un alcoyle inférieur. Conviennent comme composés de formule générale (10), diazométhane et diazoéthane. La matière première, pyridoï2,3-dJ pyrimidine (1H,3H) dione-2,4 substituée en position 1 telle que représentée par la formule générale (1), est préparée avec d'excellents rendements par réac- tion de l'amino-2 nicotinamide avec le carbonate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium. Cette matière première de formule générale (1) peut réagir avec les réactifs décrits plus haut de formules génerales (2), (4), (6-), (8) et (10). Ces réactions s'effectuent de préférence dans un solvant tel que toluène, xylène, tétrahydrofuranne, dioxane, ou diméthylformamide. Les réactions décrites dans les schémas [I], Ilil et f1115 se déroulent de préférence en présence d'un composé métallique tel que alcoolate de sodium, amidure de sodium et hydrure de sodium, ou un sel minéral tel que hydroxyde ou carbonate alcalin, et l'utilisation de ce-s composés métalliques est particulièrement avantageuse en raison des rendements supérieurs en produits ainsi obtenus. La température souhaitable n1 est pas critique et peut être température ambiante ou température élevée. Comme la réaction se développe très rapidement, la température ambiante suffit pour la réaction et le chauffage n'est pas nécessaire. La durée de la réaction est comprise entre 30 minutes et 3 heures, et peut être abrégée par un léger chauffage. D'autre part, lorsqu'on utilise dansile schéma réactionnel [III] comme agent de N-alcoylation, des diesters d'acide oxalique et des carbonates de dialcoyle, on opère de préférence dans un autoclave à une température de l'ordre de 150 à 24000. Le solvant est chassé par distillation du mélange réactionnel et le résidu est mélangé avec de l'eau pour précipiter les cristaux de produit cherché. Puis ces cristaux sont facilement recristallisés à partir de méthanol ou d'un solvant similaire pour donner des pro duits plus purs. Les composés ainsi obtenus peuvent être ultérieurement convertis en leurs sels d'addition par combinaison avec un acide minéral ou organique. Des exemples classiques de ces sels d'addition comprennent chlorhydrate, sulfate, phosphate, acétate, benzoate, lactate, succinate, citrate, tartrate, fumarate, malonate et maleate. Ces sels entrent naturellement dans le cadre de l'invention, et la conversion en ces sels a pou but d'améliorer la solubilité et la stabilité de ces produits. Dans le schéma réactionnel [II] ci-dessus, lorsque le composé de formule générale (5) produit par réaction du composé (1) avec le composé (4), renferme en R4 un carbamoyle, un radical cyano ou un groupement alcoyloxycarbonyle, il peut, éventuellement, être ultérieurement hydrolysé soit par un alcali tel que soude caustique et carbonate de sodium, soit par un acide tel que chlorhydrIque, sulfurique et acétique, en dérivés d'acide gras. Dans le schéma réactionnelÉIVJ,la réaction se développe dans un solvant basique à température ambiante, mais elle est de courte durée si l'on chauffe. D'autre part, dans le schéma réactionnel V, la réaction se déroule sans catalyseur dans un solvant inerte si on abandonne à température ambiante. Préparation série Il Schéma réactionneljffiV dans lequel R1 et R2 ont les mêmes valeurs que plus haut, et X et Y sont halogène, alcoyloxy inférieur, groupement amino ou radical imidazole. Conviennent notamment comte composés de formule générale (13), urée, méthylurée, diéthylurée, N-propyluréthanne, carbonyl-N,N' bis-inidazole, phosgène, chlorocarbonate d'éthyle et carbonate de diéthyle. Schéma réactionnel /VIS7 dans lequel R1 et R2 ont la meme valeur que plus haut, ruz est hydrogène, alcoyle inférieur ou alcoyle inférieur non saturé, et groupement afnino ou alcoyloxy inférieur. Conviennent comme composés de formule générale (16), urée, diéthylurée et N-propyluréthanne. Les réactions des schémas VI et VII se déroulent facilement dans des conditions similaires et généralement dans un solvant organique tel que diméthylformamide, dilyme, tétrahydrofuranne ou alcool, mais de préférence en présence d'un composé métallique tel que sodium métallique, amidure de sodium,- hydrure de sodium ou d' une base organique telle que trialcoylamine et pyridine, ou bien dtune base minérale telle que carbonate et hydroxyde de sodium, les composés métalliques mentionnés en premier étant particulièrement plus actifs pour augmenter le rendement en produit. La température de réaction n'est pas critique et peut être soit la température ambiante, soit une température plus élevée. Cependant, lorsqu'on chauffe entre 50 et 1200C, la durée de la réaction est abrégée.Le solvant est éliminé du mélange réactionnel par distillation, et les cristaux résiduaires sont purifiés par recristallisation à partir d'un solvant tel que le méthanol. Les composés ainsi obtenus peuvent être ultérieurement convertis par l'une des techniques classiques en leurs sels d'acides minéraux, tels que chlorhydrate, phosphate et sulfate, ou d'acides organiques, tels que acétate, lactate, succinate, tartrate, fumarate et maléate. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par l'un des procédés décrits dans les séries de préparation I et II. Quelques exemples de ces composés et leur point de fusion sont donnés dans le Tableau I. TABLEAU I EXEMPLES DE COMPOSES OBTENUS SELON L'INVENTION. o ÀNR2 NMNt ÀJ R1 Composé R1 R2 P n0 Polnt ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ de sion(OC) 1 e CF3 -H 259-260 2 n -CH3 224-225 3 .. -C2H5 160-161 4 n -CH2CH2CH3 139-140 5 n ÇH -CH\cH3 151-153 CH3 6 n -CH2CH2CH2CH3 153-154 7 n -CH2CH=CH2 135-136 8 n CC=HC 130-131 -CH =CH2 9 n -CH CH=CHCt 134-135 2 10 n -CH2C--CH 177-178 11 n -CH2CH2Ct 167-168 12 n -CH2CH2Br 158-160 Composé R1 R2 Point de fusion n0 OC:: 13 CF3 CH2CH2CH2C1 149-143 14 ., -CH2CH20H 142-143 15 tt -CH2CH2CH20H 116-117 16 ., -CH2CH-CH3 169-170 OH 17 n -C2ÇH-CH20H 170-171 OH 18 ., -CH,CH-CH2C 156-157 OH 19 ll -CH,CH20COCH3 140-141 20 n -CH2oeH3 135-136 21 (1 -CH20C2H5 162-163 22 .t -CH2CH22H5 140-141 23 .. -CH2CH2OCH=CH2 150-152 24 n -CH2CH2oeH2CH2oH 135-136 25 ., -CH2CHOC2H5 I L 126-128 Ct 26 ., -CH2-CH-CH2 \ / 161-163 O 27 ,, -CH2 4 171-172 28 n -CH2 4 C 146-147 Compose R1 R2 Point de fusion n0 OC 29 g CF3 -GH2CH2 lS4-l.55 30 n -CH2-C 207-208 OH 31 n -CH2COCH3 185-187 32 n -CH2COCl 199-200 33 n -CH2CO 207-208 34 " -COOC2H5 205-207 35 n -CH2COOH 186-188 36 H3 202-204 1 37 " -CH2COOC2H5 153-154 38 " CH3 l 3 huile -CHCOOC2H5 39 n -CH2CONH2 254-256 40 n -CH2CN 219-220 /C2Hs 41 -CH2CH2N 239-240 C2Hg (Chlorhydrate) 42 i: -CH2CH2-N 3 224-225 (S;:aléate) 43 n -CH2CH2-N 9 246-248 (Chlorhydrate) Goposê 1 Point de fusion n0 on 44 4 CF3 -CH2CH2- C w~CH3 137-139 45 n Cli2CH2 lb N 4 1o0-11 45 n 22 46 CH2 H2 t " GH2CH2-3N-CH2 N"" CH3 143-144 z7 n -CH2CHjCH2Nv 3 143-144 1 2H3 (Cnlorhydrate) 48 -CH -CH2CHCH2-N 9 220-222 2) OH (Chlorhydrate) 49 n -CH2CH2NHCOt4H2 236-238 50 ., CH CH tL N CH CH OH 161-162 51 ,l -CH2CO- t N-CH2CH20H 147-149 52 4 -CF3 -H 315-316 53 n -CH3 224-226 54 n -C2H5 214-215 55 ., -CH2CH=CH2 173-175 56 n CH2CiCH 173-175 57 n -CH2CH2OH 209-211 CF3 58 -H 288-289 CF3 59 l -C2H5 222-224 Composé t R1 R2 Point de fusion n0 OC 60 CF3 -CH2CH20H 211-212 3 61 -H au-dessus de 315 62 ., -CH3 251-252 63 n -C2H5 192-193 64 &num; u -CH2CH2CH3 169-170 65 n - CH2CH=CH2 172-173 66 n -CH2C=CH 239-240 67 u -CH2CH2Cl 192-194 68 n -CH2CH2OH 227-28 69 n -CH9CH2CH2OH 169-170 70 n - CH2CH20COCH3 192-193 71 n -CH20CH3 150-152 72 " -CH2oe2H5 160-161 73 " -CH2CH2oe2H5 157-158 74 n " -CH2COOC2H5 194-195 F 75 t -H 270-271 76 n -CH3 244-245 77 n -C2H5 180-181 78 u -CH2CH=CH2 170-172 Composé R1 R2 Pointu i fusion n OC 79 F -CH,CrCH 215-216 80 n -CH2CH20H 187-188 81 n -CH2CH20COCH3 166-167 82 .. -CH2OCH3 152-153 83 n -CH2CH2oe2H5 179-180 84 n -CH2COOC2H5 164-165 F 85 4 -H r au-dessus de 315 86 " -CH3 197-198 87 n -C2H5 164-165 88 ,. -CH2CH2CH3 153-154 89 " CH/CH3 132-133 \ CH3 90 " -CH2CH2CH2CH3 143-144 91 ., -CH2CH=CH2 186-187 92 n -CH2C--CH 265-266 93 n -CH CH Cl 169-170 94 n -CH2CH2OH 213-214 95 n -CH2CH2CH2OH 177-178 96 n -CH2CH20COCH3 173-174 Point M ss FoLmt de fusion na OC 97 r -CH -CH2H3 205-2Chj 98 - oe5 169-170 99 42CH20C2% 1 158-159 tQO 42 - 177-178 tÛt r -CH2CH2-' %76--878 o CH2CL-NN-CH 153-155 1a3 s CH2CH2cH2N 136-138 CI 104 -H 292-294 105 -C2H5 188-189 106 n -CH2CH2CH3 195-196 107 H2 -CH2CH2CH2CH3 H2 2 3 126127 126-127 108 n CH2CH=CH2 i 197-198 109 I 226-227 1XQ r -C4CH2C1 213-214 tt OH 44;> CH2 173-174 ttt n 22 112 a ZH2CH20COCH3 174-175 CI t13 6 -H -H 247-248 114 n -CH3 239-240 wo.mccs 1 A2 Po~n.t C si n ~ Cl 4 -C2H5 176-4aQr 116 ., -CH2CH2CH3 152-tSQL 117 n s H 171-vt! -CH CH3 118 1 -CH2CH=CH2 154 119 i -GH2C=C-H 226-227 120 " -CH2CH2Cl 181-XEZ 121 ,, -CH2CH2OH 176-t77 122 tl -CH2CH2CH2OH 148-149 123 li -CH2CH2oCOCH3 177-119 124 n -CH2CH2oe2H5 162-163 125 " -CH2Cooe2H5 131-l?a 126 CH, CH2CON3NCH2CH2OH 104-tCi 127 d Br -H 250-251 128 ll -CH3 259-28X 129 tt -C2H5 171-M3 130 10 -CH2CH2CH3 t51 131 n -CH2CH=CH2 141-142 132 ,l -CH2C3CH 185-186 Composé R1 R2 Point de fusion no OC 133 Br -CH2Ch2Cl 16 & 17C 134 n -CH2GH2OH 173-175 135 .. -CH2CH2CH20H 153-154 136 n -CH20CH3 144-146 137 4 -H 274-275 138 " -CH3 261-262 139 n -CH2CH3 177-178 140 n -CH /CH3 167-168 -CH CH3 141 n -CH2CH2Cl 192-193 142 n -CH2CH=CH2 161-162 143 n -CH2C=CH 183-184 144 n -CH2CH20H 159-160 145 n -CH2CH2CH2OH 154-155 146 n -CH20CH3 168-169 147 CL -H 274-275 148 n -C2H5 178-180 149 n -CH2CH=CH2 184-186 150 n -CH2CH20H 154-155 151 ç CH3 -H | 260-261 2 Composé R 1 R Point de fusion n0 oC l2 CH3 221-222 -CH3 153 n -C2H5 182-183 154 u -CH2CH2CH3 178-179 155 st " -CH/CH3 168-169 -CHX CH3 156 n -CH2CH2CH2CH3 158-159 157 u -CH f H=CHX 162-164 158 " H2CaCH 201-202 159 n -CH2CH2Cl 183-184 160 n -CH2CH2OH 205-206 161 n -CH2CH20COCH3 194-195 162 u -CH20C2H5 154-155 163 n -CH2CH2OC2H5 142-143 164 n -CH2COOC2H5 172-173 165 t OC2H5 -H 290-291 166 n -CH3 207-208 167 " -C2H5 194-196 168 n -CH2CH*CH2 160-161 169 It -CH2CH20H 171-172 Composé R1 R2 Point de fusion nO OC 170 CH3CH3 -H 298-299 171 n -C2H5 190-191 172 n -CH2CH2CH3 166-167 173 M CH/CH3 181-182 CH3 174 n -CH2CH=CH2 173-175 175 n -CH2C=-CH 235-236 176 n -CH2CH2C1 212-213 177 u -CH2CH2OH 193-195 178 tt CH2CH20COCH3 209-210 179 n -CH CH2oe2H5 167-168 180 n -CH2COOC2H5 196-197 181 CH b Cl -H 303-305 182 'Z -CH3 248-251 183 M n -C2H5 198-200 184 j " -CH2CH2CH3 167-168 /CH3 185 tt -CH 174-176 2CH3 186 1 tt -CH2CH2CH2CH3 156-158 187 M -CH2CH=CH2 162-163 2 vo,.nUosé R1 R2 Poin. de fus on n0 Poin c 188 CH t C1 CH3 - -CH2C=CH2 164-166 189 I' -CH2CH=CHCl 170-172 190 !' -CH2C=CH 177-178 191 n -CF2CH2Cl 190-192 192 r' -CH2CH2OH 170-172 193 tl -CH2CH2oeOCH3 226-228 194 ll -CH20CH3 157-159 195 n -CH20C2H5 159-160 196 M CH2CH2 C2H5 158-159 1Ç7 , n -CH2 130-132 198 ta -CH2-Cl 163-164 199 n -CH2COCH3 156-157 200 n -CH2COOC2H5 198-199 201 ,l -CH2CN 276-277 202 ,l -CH2CH2-t A4 172-173 203 Il CH2CH2-N3 N-CH2160-161 ,Cl 204 ,Cl -H | 278-279 205 'I -C2H5 174-175 206 sl -CH2CH=CH2 163-165 imposé R1 R2 Point fusion nc R OC 207 4 C1 -CH2CH2Cl 193-195 208 u -CH2CH2OH i 193-194 209 H2 + l -H 235-236 210 u -CH3 179-180 211 n -C2H5 112-113 212 u -CH2CH20H 122-123 213 -CH2 -H 198-199 214 n -CH3 149-150 215 u -C2H5 108-109 216 n -CH/CH3 95-96 CH3 217 M -CH2CH=CH2 107-108 218 u -CH2C-=CH 148-149 219 n -CH2CH2C.1 119-120 220 u -CH2CH20H 129-130 221 e -H 223-224 222 ., -C2H5 134-135 223 t1 -CH2CH2CH3 131-132 224 u /GH3 117-118 -CHCH3 imposé R i R2 Point de fusion n0 0C 225 e JCH2CH2CH2CH3 121-122 226 n -CHCH 2 XCH 123-124 3 227 n -CH2CH=CH2 144-145 228 n -CH2CSCH 162-164 229 n -CH2CH2Cl 126-127 230 u -CH2CH20H 122-123 r 231 Z' -CH2CHoeoeH3 128-130 232 n -CH20C2H5 128-129 233 n -CH2CH2oe2H5 82-83 Pour chacun des nombreux composés selon l'invention, on a étudié la toxicité aigUe pour s'assurer de leur inocuité, et ensuite leurs effets analgésique, anti-inflammatoire et sédatif du système nerveux central, pour montrer l'excellence de leurs propriétés. Les résultats sont indiqués dans le tableau Il. Chacun des essais a été conduit de la manière suivante : (1) Toxicité aique Chaque composé à essayer, mis en suspension dans du sérum physiologique 0,5% CMC, est injecté par voie intrapéritonéale à des souris mâles de souche dd (16-24 g). La dose léthale est mesurée par rapport à la mort des animaux 24 heures après l'administration. (2) Effet sédatif sur le système nerveux central On opère comme pour l'essai de toxicité pour l'administration du produit. La disparition du réflexe de "rightingt est observée dans des conditions de silence. La dose nécessaire pour provoquer la disparition de ce réflexe est indiquée comme suit s Plus de 1 000 mg/kg ........: 1 000 à 300 mg/kg ..........: # 300 à 100 mg/kg ...........: + 100 à 30 mg/kg .............: ++ Moins de 30 mg/kg ..........: +++ (3) Action anti-inflammatoire On administre à un groupe de 5 rats mâles de souche Wistar (100 à 150 g) par voie orale, chacun des produits à étudier mis en suspension dans du sérum physiologique 0,5% CMC. Au bout de 30 minutes on injecte à la patte arrière par voie sous-cutanée une suspension à 0,5-1,0% de mousse perlée dans l'eau (carrageenin). Au bout de 3 heures, l'oedème provoqué par la mousse est mesuré en volume, et le pourcentage d1nhibiiion est déterminé par rapport aux résultats constatés sur les animaux témoins. Les pourcentages d'inhibition sont indiqués comme suit t Moins de 15 % ..............: # 16 à 30% ...................: + 31 à 45% : f 4+ Plus de 46% ................: (4) Action analgésique Chaque composé à étudier, mis en suspension dans du sérum physiologique 0,5% CMC, est administré par voie orales des souris mâ- les de souche dd(18 à 20 g).Au bout d'une heure on injecte une solution d'acide acétique à 0,6% par voie intrapéritonéale à raison de 0,1 ml/10g. 30 minutes après cette administration, le syndrome de "writning" est observé pendant 10 minutes, et le pourcentage d'inhibition est déterminé par comparaison avec les animaux témoins. Ces pourcentages sont indiqués comme suit Moins de 25% ...: 26 à 50% .................: + 51 à 75% ................: ++ Plus de 76% ..............: (VOIR TABLEAU II pages suivantes) TABLEAU II Activités pharmacologiques et toxicité des composés de formule générale [A]. I Anti-inflan- nal- Sédatif Toxicité matoire ésique du S! I aigUe dose (mg/kg) OOmg/kg (mg/kg) 100 50 20 phénylbutazone ...,..,..,.. +f ++ + t + 300-1000 acide flufénamique ++ + t + - 300-1000 amidopyrine C.e.e. + t t 4+ I 100-300 méthaqualone 'e.... / / I + +++ 300-1000 diazépam ....,......,.....I ++ ...... ! ++ + + + ++ 300-1000 /8 R1 R2 CF3 -H + -+ / t - > 1000 n -CH3 ++ + + +++ + > 1000 n -C2H5 +++ +++ +++ t I I +++ > 1000 n -CH2CH2CH3 4+ + + 4+ - > 1000 CH3 +++ ++ ++ + t > 1000 n H3 +++ ++ ++ + + -CH CH3 n -CH2CH2CH2CH3 + / / + ~ > 1000 R1 R2 Anti-inflam- Anal- Sédati Toxiilté matoire gésique aigUe dose -CH2CH=C dose ma/ka 3 À dose m /k lOOmg,4c mg/kg 4 -CH2CH=CH2 +++ +++ ++ ++ > 1000 u ICH3 -CH2C=CH2 oF+ i n -CH2CH=CHCl ++ + + +++ - > i ooe n -CH2CH +++ ++ + + e > 1000 n -CH2CH2C1 +++ +++ +tt ++ - > 1000 -CH2CH2Br ++,+ +++ + ++ - > 1000 r " -CH)CH2CH2Cl + / / 44 - > looo n -CH2CH2OH l 4 I t I I ++ +++ +++ 300-1 000 n -CH2CH2CH20H +++ +++ +++ ++ ++ 300-1000 . -CH2CH-CH3 +44 +4+ ++ ++ 4+ > 1000 OH -CH CH-CH OH 21 2 4*+ 44 / 44+ + )1000 OH n -CH2C1H-CH2Ci / / / + t > 1000 OH 11 -CH2CH20COCH3 +t ++oF ++ fi + > 1000 " -CH20CH3 ++ + + ++ - ++ 300-1000 -CH2oe2H5 + + + + ++ \ 1000 Z' -CH2CH2OC2H5 +44 t ++ + + > 1000 R1 R2 Anti-inflan- Anal- Sédatif Toxicité matoire génique aigUe dose mg/kg 100mg/kg mg/kg 100 50 20 '' -CH2CH2oeH=cH2 ++ . ~ / + . > 1000 Y -CH2CH2oeH2CH2 ++ +++ ++ ++t ++ 300-i 000 n -CH2CHO2iI5 + I / 4+ - o1000 Cl n -C 3-1- \ / w ++ ++ + - )1000 I " n +4+ 4+ + t - > iOoe n CH2CH2 f / / + - > 1000 n CH2 CH t I / I - > 1000 GI n -CH2COCH3 t I / t - > 1000 -CH2CO-- t I i ++ - > 1000 s -CH2C 4+ + + I - > 1000 n - CH2COOH + / / + ~ > 1000 n -CCoeH t I / t n -CH2COOC2H5 + + I + - > iooo n /C2H5 ++ t I + + 100-300 H2CH;;rN C2Hg i-t f n -CH2CH2- t ++ + / ++ + 100-300 n - CH2CH2-N ) f + / / + 300-1000 N -CH2CH2- n -CH3 + + + t + 300-1000 R R2 Ant-i-infla.n- Anal- sédatif tonicité matoire aésique aigre dose mg/kg 100m.g/K ng/Kg 100 50 20 CF3 CH2CH2-ffiN ++ ++ / / ~ > 1000 n CH2CH2-NCN-CH2 44 ++ + / + - > 1000 'I CH2CH2CH2NH3 id- ++ ++ / + 100-300 CH3 u -CH + CH2CHCH2-NC I 2 U ++ ++ + + - iOO-3oe OH n -CH2CH2NHCOj2 + + / + - > 1000 'I -CH2CH2-DffiN-CH2CH2OH t / / + - 300-1000 n -CH2C0-3N-CHCH20H ++ + + i - > looo bC C2H5 + / / + - > 1000 n -CH2CH2OH + / i + - > 1000 M CF3 C2H5 + / + + - > 1000 CF3 tt + + / / + ~ )zoos -CH2CH2OH + / / C2H5 +++ +++ +++ llf ++ > 1000 'I -CH2CH2CH3 tt+ +++ +++ + + 300-1000 I? -CH2CH=GH2 +++ tt+ +++ + - > ?ooo n -CH2C-CH +4444+ +++ ++ t 300-1000 -CH2CH2Cl +++++ +++ + + > 1000 R1 S Anti-inflam- Anal- -Sédati Toxicité matoire gésiaue aigUe dose mg/kg 100mg/kg mg/kg 100 50 20 I -CH2CH30H + + -CH 2CH2 OH + t / +++ ) > 1000 n -CH2CH2CH20H +4+ I / 4+ + 3oe-1O00 -CH3 / / i ++ - 21000 n -C2H5 ++ + / + 2 5 t I > 1000 N -CH2CH=CH2 I / / 44 - > 1000 n -CH2CH20H + / / ++ + 100-300 F -C2H5 llx +4+ +++ +++ ++ 300-1000 n -CH2CH=CH2 +++ +4+44+ + - > 1000 n -CH2C3CH ++ / / + - > 1000 -CH2CH2Cl 4+ + i + r1000 n -CH2CH20H + + t +++ + > 1000 tt - CH2CH2CH20H +++ +++ ++ ++ + 300-1000 Cl -C2H5 / / / + - > 1000 n -CH2CH2OH i i i + ++ 300-1000 Cl -CH3 +4+ +44+44 +++ t 21000 -C2H5 +++ +++ -t++ + 21000 N -CH2CH2CH3 +++ +++ +++ +++ + 300-1000 R1 R2 Anti-inflam- Anal- Sédatif Toxicité maboire gésique aigUe dose mg/kg iOOmg/kg g/kg Cl CH3 20 Cl CH Cf +44+4444+ ++ ++ > 1000 3 -CH2CH=CH2 +++ +4+ ++ ++ + > 1000 n -CH2C-CH +44 +44+44 ++ - > 1000 -CH2CH2Cl +++ +++ IlS +++ + 300-1000 tr -CH2CH2OH + + + ++ - > 1000 'I -CH2CH2CH20H CH OH +++ +44 44+ ++ + 300-1000 n -CH CH oe 44 +f+ + ++ + I 222 r Br C2H5 +++ ll+ ++ +++ ++ > 1000 st -CH2CH2CH3 lil +++ 1+4 ++ + 21000 ss -CH2CH=CH2 +t+ +++ ++ ++ - > 1000 Il -CH2C=CH ++44+44 t++ - > 1000 n -CH2CH2Cl +44+4444+ +t - 21000 -CH2CH2OH lil +44+4+ t++ ++ > 1000 tl -CH2CH2CH20H 111 +4444+ ++ + -+ 00-1000 n -CH2OCH3 +++ +++ ++ +44 - > 1000 i I -CH2CH3 +4444+ +++ til + 21000 CH2CH2Cl + i / + + > 1000 tt -CH2CH2CH2OH / / / ++ - > 1000 -CH2CH=CH2 / / / +++ + 21000 CH3 ~ 4 -CH2CH=CH2 +++ +++ +++ + + > 1000 n -CH2C-=CH +++ 44+44+ ++ - 21000 R1 RS Anbi-in lam- Anal- Sédatif Toxicité matoire gésique aigUe aose mg/kg 130mg/kg mg/kq dose mgîkg loOirg/kg I mg/kg CH, CH2CH2Cl 44+ ++ / ~ ~ > 1000 u H2CH2OH + / i + + > 1000 CHCH3 C2H -+ I I + - > 1000 n CH2CH=CH2 I I I - - > 1000 .. -CH2CH 2 / / / + - > 1000 -CH2CH2C1 + / / + - > iooo -CH2CH20H + / / + + > 1000 CHC1 C2H5 ouf + + + - > 1000 2H5 +44+4+ +++ ++ f+ - > 1000 n I CH2CH=CHS + / / 4+ - )roof n -CH2CH2Cl +++ ++ + ++ - > 1000 n -CH2CH20H + I + +++ t 300-1000 -C}-C -C2H5 + + t - - > 1000 n -CH2CH20H ++ + t - - > iooo -C C2H5 I I I ) > iooe EXEMPLE 1 On ajoute à un mésange de 3,1 g de (m-trifluorométhyl- hényl)-1 pyrido [2,3-d] pyrimidine-(1H, 3H) dione-2,4 et 40 ml de dlméthylformamide sèche, 0,7 g d'hydrure de sodium à 5a0, et l' on agite le mélange pendant une heure à température ambiante. On dditionne ensuite avec 0,6 g d'iodure de méthyle et on laisse réagir le mélange pendant une heure à température ambiante. Le sol vant est alors éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu est additionné d'eau. Les cristaux obtenus sont recristallisés à partir de méthanol, et Iton Obtient 2,7 g de prismes incolores de (m-trifluorométhylphényl)-1 méthyl-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine( iH,3H) dione-2,4. Point de fusion ........ 221,5 - 2220C Analyse élémentaire ...... C15H10F3N3O Valeurs théoriques ...... C:56,08 H:3,14 N:13,08 Valeurs trouvées ...... C:55,93 H:2,92 N:13,02 EXEMPLE 2 On prépare de l'éthylate de sodium à partir de 0,6 g de sodium métallique et 15 ml d'alcool éthylique. On y ajoute la solution obtenue par dissolution de 6,2 g de (m-trifluorométhylphényl)1 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4 dans 20 ml de diméthylformamide sèche. Puis on additionne avec 5,5 g d'iodure d'éthyle et le mélange est agité pendant une heure et demi à température ambiante.Ensuite, on ajoute de l'eau et les cristaux produits sont filtrés et séchés, et après recristallisation à partir du méthanol, on obtient 5,3 g de prismes incolores de (m-trifluorométhylphényl)1 éthyl-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H,3H) dione-2,4. Point de fusion ........ 160 - 1610C Analyse élémentaire ...... C16H12F3N302 Valeurs Théoriques *. C:57,31 H:3,61 N:12,53 Valeurs trouvées e C:57,64 H:3,65 N:12,30 EXEMPLE 3 A un mélange de 2,7 g de (m-chlorophényl)-1 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4 et 40 ml de diméthylformamide sèche, on ajoute 0,6 g d'hydrure de sodium à 50%, et l'on agite le mélange pendant 1 heure. Puis on additionne avec 3,3 g d'acétate de bromo-2 éthyle et iton fait réagir le mélange à température ambiante pen- dant 2 heures.Le solvant est alors éliminé par distillation sous pression réduite; de l'eau est ajoutée au résidu, les cristaux produits sont filtrés et séchés, et après recristallisation à partir du méthanol dor!nent 2,6 g de prismes incolores de (m-chloro-phényl) -1 (acétoxy-2' éthyl)-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4 Point de fusion ........ 177 - 1790C Analyse élémentaire ...... C 17H14C1N304 Valeurs théoriques .......C:56,75 H:3,92 N:1i,68 Valeurs trouvées .. C:56,92 H:3,90 N:ii,73 EXEMPLE 4 A une solution de 2,9 g de (méthyl-21 chloro-31 phényl)-1 pyrido [2,3-d] pyrimidine(1H,3H) dione-2,4, et 20 mi de diméthylformamide seche on ajoute 0,53 g d'hydrure de sodium à 50% ; le mélange est agité pendant 30 minutes, on y ajoute 2,1 g d'iodure de n-butyle et on laisse réagir le mélange pendant 1 heure à température ambiante. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et les cristaux produits sont filtrés.Après recristallisation à partir d'oxyde de diéthyle et d'éther de pétrole, on obtient 2,8 g de prismes incolores de (méthyl-2'chloro-3'phényl)-l n-butyl-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H,3H) dione-2,4. Point de fusion ........ 156 - 1580C Analyse élémentaire ....... C16H18C102N3 Valeurs théoriques ....... C:62,88 H:5,28 N:12,22 Valeurs trouvées .. C:62,76 H:5,15 N:12,13 EXEMPLE 5 On ajoute à une solution de 2,5 g de (o-tolyl)-1 pyrido [2,3-d] pyrimidine (tH,3H) dione-2,4 et 40 ml de diméthylformamide sèche, 0,7 g d'hydrure de sodium à 50% ; le mélange est agité pendant 1 heure. On y introduit 2,4 g d'iodure d'allyle et laisse réagir à température ambiante pendant 30 minutes. Puis le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et les cristaux produits sont filtrés.Après recristallisation à partir du méthanol, on obtient 2,4 g de prismes incolores de (o-tolyl)-1 allyl-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine(1H,3H dione-2,4. Point de fusion , 185 - 1860C Analyse élémentaire ....... C17H15N302 Valeurs théoriques C C:69,61 H:5,15 N:14,33 Valeurs trouvées CC C:69,53 H:5,28 N:14,21 EXEMPLE 6 0,53 g d'hydrure de sodium à 50% sont ajoutés à une solution de 2,8 g de (p-éthoxyphényl)-1 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H,3H) dione-2,4 et 40 ml de diméthylformamide sèche ; le mélange est agité pendant 1 heure, et on y ajoute 2,5 g d'éthylène-bromhy- drine ; puis on laisse réagir pendant 30 minutes à température ambiante. Le solvant est alors éliminé par distillation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et les cristaux produits sont filtrés.Après recristallisation à partir du méthanol, on obtient 3,1 g d'aiguilles incolores de (p-éthoxyphényl)-1 (hydroxy2' éthyl)-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. Point de fusion ......... 171 - 1720C Ahalyse élémentaire , C17H17N304 Valeurs théoriques ...... C:62,37 H:5,24 N:12,84 Valeurs trouvées ........ C:62,34 H:5,15 N:12,91 EXEMPLE 7 A une solution de 2,6 g de (m-fluorophényl)-1 pyrido [2,3-d] pyrimisine(1H,3H) dione-2,4 et 30 ml de diméthylformamide sèche, on ajoute 0,6 g d'hydrure de sodium à 50% ; le mélange est agité pendant 30 minutes. Puis on y introduit 1,9 g d'iodure de méthyle et on laisse réagir pendant 1 heure à température ambiante. Le solvant est ensuite éliminé par distillation sous pression réduite, le résidu est additionné d'eau, et le mélange est extrait avec de l'éther.L'évaporation du solvant laisse 2,5 g de prismes incolores de (m-fluorophényl)-i méthyl-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H,3H) dione-2,4. Point de fusion . 197 - 198 C Analyse élémentaire C.... C14H10FN302 Valeurs théoriques ...... C:61,99 H:3,72 N:15,49 Valeurs trouvées .. C:61,83 H:3,81 N:15,38 EXEMPLE 8 On ajoute à une solution de 15 ml d'éthanol et 0,28 g de sodium métallique, une solution de 3,1 g de (o-fluorophényl)-1 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H,3H) dione-2,4 dans 15 ml de diméthylformamide. Le mélange est agité pendant 30 minutes. Puis on y introduit 2,2 g de bromure d'éthyle et le tout est agité pendant 2 heures à température ambiante. De l'eau est ajoutée au mélange réactionnel, et les cristaux produits sont recristallisés à partir de méthanol pour donner 2,9 g de prismes incolores de (o-fluorophényl)-1 éthyl-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. Point de fusion .......... 180 - 1810C Analyse élémentaire C.C C15H12FN3 2 Valeurs théoriques ..... C:63,15 H:4,25 N: 14,73 Valeurs trouvées ........ C:63,23 H:4,18 N:14,62 EXEMPLE 9 0,5 g d'amure de sodium sont ajoutés à une solution de 2,4 g de phényl-1 pyrido [2,3-d] pyrimidine(1H,3H) dione-2,4 et 30 ml de diméthylformamide, et le tout est agité pendant 1 neure. On y ajoute 1,6 g de chlorométhoxyméthyle et on laisse reposer pendant 2 heures. Puis le solvant est évaporé sous pression réduite, et le résidu est additionné d'eau. Les cristaux produits sont recristallisés à partir de méthanol pour donner 2 g de prismes incolores de phényle méthoxyméthyl-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine(lH,3H) dione-2,40 Point de fusion ......... 150 - 1520C Analyse élémentaire ...... C15H13N303 Valeurs théoriques .. C:63,59 H:4,63 N:14,83 Valeurs trouvées ....... C:63,48 H:4,72 N:14,78 EXEMPLE 10 A une solution de 0,95 g de (p-trifluorométhylphényl)-1 pyrido [2,3-d]; pyrimidine (1H,3H) dione-2,4 et 25 ml de diméthylformamide sèche, sont ajoutés 0,17 g d'hydrure de sodium à 50% ; le mélange est agité pendant 30 minutes.Puis on y introduit 1,3 g de O-(p-tosyl) éthylèneglycol, et le mélange est agité pendant 1 heure à température ambiante, puis mis à réagir pendant 30 minutes à 600C. Le solvant est alors éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu est additionné d'eau ; après recristallisation à partir du méthanol, on obtient 0,85 g de prismes incolores de (p-trifluorométhylphényl)-1 (hydroxy-21 éthyl)-3 pyrido72,3-d J pyrimidine(1H,3H) dione-2,4. Point de fusion * 209 - 2110C. Analyse élémentaire ....... C16H12F3N303 Valeurs théoriques ...... C:54,70 H:3,44 N:11,96 Valeurs trouvées ....... C:54,52 H:3,28 N:12,10 EXEMPLE 11 On ajoute 0,58 g d'amidure de sodium à une solution de 2,7 g de (m-chlorophényl)-1 pyridoÉ2,3-dJ pyrimidine(lH,3H) dione2,4 et 30 ml de xylène sec ; ce mélange est agité pendant 1 heure. On introduit dans cette solution 3,7 g de benzèneSulfonate d'éthyle, et le tout est mis à réagir pendant 2 heures à 800C. Le solvant est alors éliminé sous pression réduite. Après recristallisation à partir du méthanol, on obtient 2,6 g de (m-c lorophényl)-1 éthyl-3 pyrido2,3-d J pyrimidine(1H,3H) dione-2,4. Point de fusion ......... 176 - 17700 Analyse élémentaire ........ C15H12CIN3O2 Valeurs théoriques ......... C: 59,71 H: 4,01 N: 13,93 Valeurs trouvées.......... C: 59,74 H:3,91 N:13,99 EXEMPLE 12 0,58 g d'hydrure de sodium à 50% sont ajoutés à une solution de 3,1 g de m-trifluorornéthylphényl)-i pyridoe 2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4 et 20 ml de diméthylformamide ; ce mélange est agité pendant 30 minutes à température ambiante. On y introduit alors 1,8 g de chloro-3 méthyl-2 propène, et on laisse réagir pendant 1 heure à température ambiante. Le solvant est ensuite éliminé par distillation sous pression réduite. On additionne d'eau le résidu et les cristaux produits sont filtrés.Après recristallisation à partir du méthanol, on obtient 2,9 g de plaques incolores de (m-trifluorométhylphényl)-1 (méthyl-2' allyl)-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. Point de fusion ............ 130 - 131 C Analyse élémentaire ........... C18H14F3N302 Valeurs théoriques .......... C: 59,83 H: 3,91 N: 11,63 Valeurs trouvées ............ C: 59,79 H: 3,87 N: 11,69 EXEMPLE 13 A une solution de (p-trifluorométhyl)-1 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1h, 3H) dione-2,4 et 20 ml de diméthylformamide, sont ajoutés 0,58 g d'hydrure de sodium à 50% ; ce mélange est agité pendant 30 minutes. Puis on y introduit 3,1 g d'iodure d'éthyle et l'on agite à température ambiante pendant 1 heure. Le solvant est alors éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu est additionné d'eau, et les cristaux produits sont filtrés. Après recristallisation à partir du méthanol, on obtient 3 g de prismes incolores de (p-trifluorométhyl)-1 éthyl-3 pyrido [ 2,3-d 7 pyrimidine(lH,3H) dione-2,4. Point de fusion .............. 214 - 215 C Analyse élémentaire .......... C16H12F3N3O2 Valeurs théoriques ........... C: 57,31 H: 3,61 N: 12,53 Valeurs trouvées ............. C: 57,58 H: 3,71 N: 12,61 EXEMPLE 14 Cn ajoute 0,72 g hydrure de sodium à une solution de 3,1 g de (m-trlfluoronéthylphényi)-1 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4 et 25 ml de diméthylformamide, et l'on agite pendant 30 minutes, puis on introduit dans ce mélange 5,1 g d'O-(p- tosyl)-glycolate d'éthyle, et le tout est mis à réagir à 80 C pendant 1 heure.Le solvant est alors chassé par distillation sous pression réduite, et après recristallisation du résidu à partir du méthanol, on obtient 2,8 g de prismes incolores de (m-trifluorome- thylphényl)-1 éthoxycarbonylméthyl-3 pyrido [2,3-d] J pyrimidine (1H,3H) dione-2,4. Point de fusion ... 153 - 1540C Analyse élémentaire CC C18H14F3N304 Valeurs théoriques ............ C:54,94 H:3,59 N:10,68 Valeurs trouvées ............. C:54,82 H:3,47 N:10,52 EXEMPLE 15 0,05 g dthydrure de sodium à 50% sont ajoutés à une solution de 0,2 g de (m-trifluorométhylphényl)-1 pyrido [2,3-d] pyrimidine(lH,3H) dione-2,4 et 15 ml de diméthylformamide sèche, et ce mélange est agité pendant 1 heure à température ambiante. On y ajoute alors la solution obtenue par dissolution de 0,24 g de chloroacétamide dans 5 ml de diméthylformamide sèche. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante.Puis le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, le résidu est additionné d'eau, et les cristaux produits sont filtrés et séchés. Après recristallisation à partir du méthanol, on obtient 0,18 g de prismes incolores de (m-trifluorométhylphényl)-1 carbamoylméthyl-3 pyrido [2,3-d J pyrimidine(1H,3H) dione-2,4. Point de fusion ............. 254 - 256 C Analyse élémentaire ....... C16H11F3N403 Valeurs théoriques ...... C:52,77 H:3,04 N:15,38 Valeurs trouvées CC C:52,85 H:3,19 N:15,54 EXEMPLE 16 A une solution de 3,1 g de (m-trifluorométhylphényl)-1 pyrido [2,3-d] pyrimidine(1H,3H) dione-2,4 et 30 ml de diméthylformamide sèche, sont ajoutés 0,72 g d'hydrure de sodium à 50% ; ce mélange est agité pendant 1 heure. Puis on y introduit 2,5 g de chloroacétate d'éthyle et on fait réagir pendant 1 heure à température ambiante.Le solvant est alors chassé par distillation sous pression réduite, le résidu est additionné d'eau, et les cristaux produits, recristallisés à partir du méthanol, donnent 3,2 g de prismes incolores de (m-trifluorométhylphényl)-1 éthoxycarbonylméthyl-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine(1H,3H) dione-2,4. Point de fusion ................. 153 - 1540C Analyse élémentaire C C18H14F3N304 Valeurs théoriques ......... C: 54,97 H: 3,59 N: 10,68 Valeurs trouvées ............. C:55,06 H:3,41 N:i0,63 --XEMsPLE 17 On ajoute à une solution de 12 ml d'acide acétique et de 40 mi d'acide chlorhydrique concentré, 0,6 g de (m-trifluorométhylphényl)-1 éthoxycarbonylméthyl-3 pyrido2,3-d 2 pyrimidine (1H,3H) dione-2,4 et on fait réagir ce mélange pendant 20 heures. Le solvant est ensuite éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu recristallisé à partir de méthanol et d'eau, donne 0,46 g de prismes incolores de (m-trifluorométhylphényl)-1 carboxyméthyl-3 pyrido 2,3-d 7 pyrimidine(lH,3H) dione-2,4. Point de fusion ............. 186 - 1880C Analyse élémentaire .......... C16H10F3N304 Valeurs théoriques ......... C:52,61 H:2,76 N:11,51 Valeurs trouvées ........... C: 52,41 H: 2,82 N: 11,35 EXEMPLE 18 0,72 g dthydrure de sodium à 50% sont ajoutés à une solution de 2,7 g de (m-chlorophényl)-1 pyrido[2,3-d] pyrimidine(1H, 3H) dione-2,4 et 30 ml de diméthylformamide sèche, et ce mélange est agité pendant 1 heure à température ambiante. On y introduit alors 2,5 g de chloroacétate d'éthyle et on fait réagir 1 heure et demi à température ambiante.Le solvant est ensuite éliminé par distillation sous pression réduite ; le résidu est additionné d'eau et après recristallisation à partir du méthanol, donne 3,1 g de prismes incolores de (m-chlorophényl)-1 éthoxycarbonylméthyl-3 pyrido f2,3-d2 pyrimidine(1H,3H) dione-2,4. Point de fusion ......... . 131 - 1320C Analyse élémentaire CC. C17H14ClN304 Valeurs théoriques ......... C:56,75 H:3,92 N:11,68 Valeurs trouvées ........... C:56,53 H:3,81 N:11,56 EXEMPLE 19 A une solution de 1 g de (m-trifluorométhylphényl)-1 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4 et 20 ml de diméthylformamide sèche, on ajoute 0,24 g d'hydrure de sodium à 50%, et l'on agite pendant 1 heure. Puis on introduit dans ce mélange 1,8 g de &alpha;-bromopropionate d'éthyle et on fait réagir à température ambiante pendant 1 heure. Le solvant est alors éliminé par distillation sous pression réduite ; le résidu est additionné d'eau, et ce mélange extrait à l'éther. Après évaporation de l'éther, on obtient 1 g d1 huile, jaune clair, de (m-trifluorméthylphényl)-1 (éthoxycarbonyl 1' éthyl)-3 pyridof 2,3-d J pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. @@@ liquide 1750 et 1725 1680 cm- C=O Masse : "parent ion" 395 EXEMPLE 20 On ajoute à une solution de 20 mi d'acide acétique et 40 ml d'acide chlorhydrique concentré, de la(m-trifluoromLthylphényl) -1 (éthoxycarbonyl-1' éthyl)-3 pyrido[2.3-d] pyrimidine (1H,3H) dione-2,4, et on porte au reflux pendant 15 heures, Le solvant est ensuite éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu obtenu,après recristallisation à partir de méthanol et d'eau, donne 0,72 g de prismes incolores de (m-trifluorométhylphényl)-1 (carboxy-1' éthyl)-3 pyridoT2,3-d J pyrimidine (1H,3H) dione-2,4. Point de fusion ......... 202-2040C Analyse élémentaire ......... C17H12F3N304 Valeurs théoriques ........ C:53,83 H:3,19 N:11,08 Valeurs trouvées ..... C:53,62 H:3,05 N:11,21 EXEMPLE 21 0,05 g d'hydrure de sodium à 50% sont ajoutés à une solution de 0,2 g de (m-trifluorométhylphényl)-1 pyrido- 2,3-d 2 pyrimidine (1H,3H) dione-2,4 et 20 ml de diméthylformamide sèche, et le mélange est agité pendant 30 minutes. Puis on y introduit 0,1 g de chloroacétonitrile et on laisse réagir à température ambiante pendant 2 heures. Le solvant est alors chassé pa distillation sous pression réduite, et le résidu est additionné d'eau.Les cristaux produits sont filtrés et séchés et après recristallisation à partir du méthanol, donnent 0,2 g de prismes incolores, de (m-trifluorométhylphényl)-1 cyanométhyl-3 pyridof 2,3-d 7 pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. Point de fusion ............. 219-210 C Analyse élémentaire ......... C16H0F3N4O2 Valeurs théoriques ....... C:55,51 H:2,62 N:16,18 Valeurs trouvées ...... C:55,23 H:2,92 N:16,42 EXEMPLE 22 A une solution de 2,7 g de (xylyl-2',3')-1 pyrido-[2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4 et 30 ml de di:néthylfoznamide sont ajoutés 0,7 g hydrure de sodium à 50% et l'on agite ce mélange pendant 30 minutes. Puis on y introduit 3,1 g de chloroacétate d' éthyle et on laisse réagir 1 heure et demi à température ambiante. Le solvant est alors chassé par distillation sous pression réduite, et le résidu est additionné d'eau ; après recristallisation à par tir du méthanol ; les cristaux produits donnent 3,2 g de prismes incolores de (xylyl-2',3')-1 éthoxycarbonylméthyl-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. Point de fusion ............ 196 - 1970G Analyse élémentaire C C19H19N304 Valeurs théoretiques ....... C:64,58 C:5,42 N:11,89 Valeurs trouvées .. C:64,61 H:5,38 N:i1,78 EXEMPLE 23 On porte à reflux pendant 12 heures un mélange de 0,5 g de (m-trifluorométhylphényl)-1 dione-2,4, ig de sulfate de diméthyle et 30 ml d'acétone. Le ré sidu est neutralisé par une solution à 10% de carbonate de sodium sous refroidissement, et les cristaux précipités sont filtrés. A près recristallisation à partir du méthanol, on obtient 0,45 g de prismes incolores de (m-trifluorométhylphényl)-1 méthyl-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H)) dione 2,4; Point de fusion ..................... 221 - 222 C Analyse élémentaire ........C15H10F3N302 Valeurs théoriques ......... C:56,08 H:3,14 N:13,08 Valeurs trouvées ........... C:56,13 H:3,21 N:13,17 EXEMPLE 24 0,25 g d'hydrure de sodium à 50% sont ajoutés à une solu tion de 1 g de phényl-1 pyrido[2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4 dans 20 ml de diméthylformamide, et ce mélange est agité pendant 30 minutes. On y introduit 1,2 g de sulfate de diéthyle et laisse réagir à température ambiante pendant 1 heure. Le solvant est alors chassé par distillation sous pression réduite, et le résidu est neu tralisé sous refroidissement avec une solution à 10% de carbonate de sodium.Les cristaux produits, après recristallisation à partir du méthanol, donnent 0,8 g d'aiguilles incolores de phényl-1 éthyl 3 pyrido [2,3-d] pyrimidine(iH,3H) dione-2,4. Point de fusion ......... 192 - 1930C o Analyse élémentaire C C15Hl3N302 Valeurs théoriques ,, C:67,40 H:4,90 N:15,72 Valeurs trouvées ... C:67,25 H:4,94 N:15,63 EXEMPLE 25 Un mélange de 2,7 g de (m-chlorophényl)-1 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4 et 1,18 g d'oxalate de méthyle est chauf fé pendant 70 heures à 210-220 C dans un tube scellé. On ajoute à ce mélange 30 rnl de chloroforme ; la substance insoluble est éliminée par filtration, et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite.Après recristallisation à partir du méthanol, on obtient 1,5 g de prismes incolores de (m-chlorophènyl)-1 méthyl-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. Point de fusion .......... 239 - 2400C Analyse élémentaire C C14H10ClN3O2 Valeurs théoriques C C:58,44 H:3,50 N:14,61 Valeurs trouvées ...... C:58,48 H:3,52 N:14,58 EXEMPLE 26 A 30 ml de benzène sont successivement ajoutés 3,1 g de m-trifluorométhylphényl)-1 pyrido [2,3-d] pyrimidino (1H, 3H) dione2,4, 0,48 g d'hydrure de sodium et 12 g de carbonate de diéthyle. Ce mélange est chauffé dans un autoclave à 2000C pendant 4 heures, puis est concentré sous pression réduite. On ajoute au résidu 50 ml de chloroforme et on élimine par filtration la substance insoluble. Le solvant est chassé par distillation ; les cristaux ainsi obtenus, après!recristallisation à partir du méthanol, donnent 2,8g de prismes incolores de (m-trifluorométhylphényl)-1 éthyl-3 pyrido [2,3-d]-pyrimidine (1H; 3H) dione-2,4. Point de fusion ........... 161 - 1620C Analyse élémentaire C ....... C16H12F3N302 Valeurs théoriques ........ C:57,31 H:3,61 N:12,53 Valeurs trouvées ...... C:57,45 H:3,82 N:12,62 EXEMPLE 27 A une solution de 2,7 g de (m-chlorophényl)-1 pyrido [ 2,3-d 7 pyrimidine(1H,3H) dione-2,4 dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,8 g de carbonate d'éthylène, et l'on fait réagir pendant 1 heure et demi à 145-1550C dans un bain d'huile. Le solvant est éliminé sous pression réduite, et après recristallisation à partir d'un mélange éther-éther de pétrole, on obtient 2,5 g de prismes incolores de (m-chlorophényl)-1 (hydroxy-2' éthyl)-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. Point de fusion ........... 176 - 177 C Analyse élémentaire ......... C15H12N303C1 Valeurs théoriques ........ C:56,70 H:3,81 N:13,23 Valeurs trouvées .......... C:56,53 H:3,73 N:13,31 EXEMPLE 28 On ajoute à une solution de 1 g de (m-trifluorométhylphényl-1) pyrido [2,3-d] pyrimidine(1H,3H) dione-2,4 et 10 ml de dimé thylformamide, 1,7 g de carbonate de propylène et l'on porte à reflux pendant 3 jours. Le solvant est éliminé sous pression réduite, et le résidu est extrait avec de l'éther. L'évaporation du solvant de ces extraits donne 0,82 g de prises incolores de (m-trifluorométhylphényl)-1(hydroxy-2' propyl)-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dion-2,4. Point de fusion ............ 167 - 1690C Analyse élémentaire ......... C17H14N3O3F3 Valeurs théoretiques ........ C:55,89 H:3,86 N:11,50 Valeurs trouvées ............ C:55,73 H:3,76 N:11,45 EXEMPLE 29 0,84 g de carbonate d'éthylène sont mis à réagir pendant 1 heure à 150-1550C avec une solution de 1,3 g de (xylyl-21,3')-1 pyrido [2,3-d] pyrimidine(lH,3H) dione-2,4 dans 15 ml de diméthylformamide. Le résidu est additionné d'eau, et les cristaux obtenus sont filtrés. Après recristallisatiron à partir d'un mélange de méthanol et d'eau, on obtient 1,1 g de prismes incolores de (xylyl2',3')-1 (hydroxy-2" éthyl)-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. Point de fusion .9 193 - 195 C Analyse élémentaire ....... C17H17N303 Valeurs théoretiques ......... C:65,58 H:5,50 N:13,50 Valeurs trouvées ............. C:65,42 H:5,61 N:13,32 EXEMPLE 30 A une solution de 2 g de (m-trifluorométhylphényl)-1 pyrido[2,3-d J pyrimidine(1H,3H) dione-2,4 dans 20 ml de diméthylformamide, sont ajoutés 8 ml de sulfure de glycol et 8 ml de pyridine, et l'on abandonne ce mélange à température ambiante pendant 40 heures. Le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est extrait à l'éther. Ces extraits sont lavés à l'eau, séchés avec du sulfate de sodium et concentrés.Le résidu, abandonné à la température ambiante donne 1,9 g de prismes incolores de (m-trifluorométhylphenyl)-1 (hydroxy-2' éthyl)-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. Point de fusion ......... 142-143 C Analyse élémentaire ......... C16H12N303F3 Valeurs théoriques . C:54,70 H:3,44 N:11,96 Valeurs trouvées ......... C:56,62 H:3,43 N:11,87 EXEMPLE 31 On ajoute à une solution de 7 g de (m-trifluorométhylphé- nyl)-1 pyrido [2,3-d]] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4 dans 15 ml de diméthylformamide, 4 mi de pyridine et 4 mi d'oxyde de propylène, et l'on agite ce mélange pendant 24 heures à température ambiante. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite, et le résidu est additionné d'eau. Le produit huileux obtenu est extrait à l'éther. Après concentration des extraIts, on obtient 0,92 g de prismes incolores de (m-trifluorométhylphényl)-1 (hydroxy-2' propyl)- 3 pyridof"2,3-dJ pyrimidine(1H,3H) dione-2,4. Point de fusion e .. 167 - 1690C Analyse élémentaire ........ C17H14F3N3O3 Valeurs théoretiques ....... C:55,89 H:3,86 N:11,50 Valeurs trouvées .......... C:55,73 H:3,78 N:11,43 EXEMPLE 32 4 ml de pyridine et 4 ml d'oxyde d'éthylène sont ajoutés à une solution de 1 g de (xylyl-2',3,)-1 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H,3H) dione-2,4 dans 15 ml de diméthylformamide, et l'on agite ce mélange pendant 24 heures à température ambiante. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite, et le résidu est additionné d'eau.Les cristaux produits sont filtrés et après recristallisation à partir ou méthanol, donnent 0,6 g de prismes incolores de (xylyl-2',3')-1 (hydroxy-2U éthyl)-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. Point de fusion ............. 193 - 1950C Analyse élémentaire C17H17N303 Valeurs théoriques ................. C:65,58 H:5,50 N:13,50 Valeurs trouvées C C:65,37 H:5,52 N:13,47 EXEMPLE 33 A une solution de 3,1 g de (m-trifluorométhylphényl)-1 pyrido [2,3-d[] pyrimidine(lH,3H) dione-2,4 dans 30 ml de méthanol et 20 ml de chloroforme, sont ajoutés goutte-à-goutte 50 ml de so- lution de diazométhane dans l'éther (environ 2%), sous agitation, au réfrigérant à glace, et l'on abandonne ce mélange à température ambiante pendant 5 heures avant de le chauffer à 55-600C pendant 1 heure.Lorsque la réaction est terminée, le solvant est chassé par distillation, et l'on obtient 3,1 g de prismes incolores de (m-trifluorométhylphényl)-1 méthyl-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. Point de fusion ........ 222 - 2230 Analyse élémentaire ........ Cî5HicF3N3O2 Valeurs théoriques ......... C:56,08 H:3,14 N:13,08 Valeurs trouvées ....... C:56,12 H:3,10 N:13,06 EXEMPLE 34 On ajoute à une solution de 50 mi d'méthanol et 1,7 g de sodium métallique, 3,7 g de (m-chloroamilino)-2 nicotinamide et 8,7 g de carbonate de diéthyle. Le mélange est porté à reflux pendant 1 heure et demi. Le mélange réactionnel est neutralisé avec de acide acétique, et additionné d'eau.Les cristaux produits sont filtrées, et après recristallisation à partir du méthanol, donnent 3,6 g de prismes incolores de (m-chlorophényl)-i pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. Point de fusion ............. 247 - 2480C Analyse élémentaire .......... C13H8O2N3Cl Valeurs théoretiques ......... C:57,05 H:12,95 N:15,36 Valeurs trouvées ............. C:57,32 H:2,97 ?:i5,21 EXEMPLE 35 A une solution de 50 mi d'éthanol et 2,3 g de sodium mé tallique, sont ajoutés 3,6 g d'anilino-2 nicotinamide et 12 g de carbonate de diéthyle. Ce mélange est abandonné pendant 1 heure à température ambiante, puis neutralisé avec de l'acide chlorhydrique à 10%. Les cristaux produits, recristallisés à partir de diméthylformamide, donnent 3,4 g d'aiguilles incolores de phényl-1 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. Point de fusion ............ supérieur à 3150C Analyse élémentaire ........ C13H902N3 Valeurs théoricues .. C:65,25 H:3,79 N:17,57 Valeurs trouvées ......... C:65,12 H:3,71 N:17,45 KBr IR : U C=0 .................... 1718, 1692 cm- Masse : "parent ion" 239 EXEMPLE 36 0,6 g d'hydrure de sodium et 5,9 g de carbonate de diéthyle sont ajoutés à une solution de 3,2 g de méthyl-2' chloro-3' anilino)-2 nicotin-n-butylamide dans 25 mi de tétrahydrofuranne sec, et ce mélange est porté au reflux pendant 12 heures. Le solvant est alors éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu est additionné d'eau.Les cristaux produits sont filtrés et ars recristallisation à partir d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole, donnent 2,9 g de prismes incolores de méthyl-2' chloro3' phényl)-1 n-butyl-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. Point de fusion .............. 156 - 1580C Analyse élémentaire . C18H18C1 N302 Valeurs théoriques ........ C:62,88 H:5,28 N:12,21 Valeurs trouvées ............ C C:62,75 H:5,23 N:12,16 EXEMPLE 37 On ajoute 0,6 g d'hydrure de sodium à 50% et 5,9 g de carbonate de diéthyle à une solution de 2,3 g d'anilino-2 nicotinméthylamide dans 18 ml de diglyme sec, et l'on porte à reflux pendant 12 heures. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est additionné d'eau. Les cristaux produits sont filtrés, et après recristallisation à partir du méthanol, donnent 1,8 g de prismes incolores de phényl-1 méthyl-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H,3H) dione-2,4. Point de fusion ........... 251 - 2520C Analyse élémentaire C.. CCC C14H11N302 Valeurs théoriques .......... C:66,40 H:4,38 N:16,59 Valeurs trouvées ......... C:66,38 H:4,29 N,16,43 EXEMPLE 38 1 g d'hydrure de sodium et 4,9 g de bis-(imidazolyl-1) cétone sont ajoutés à une solution de 3,1 g de (m-trifluorométhylanilino)-2 nicotinéthylamide dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Ce mélange est agité pendant 1 heure à température ambiante, puis porté à reflux pendant 5 heures. Le solvant est alors chassé par distillation sous pression réduite, et le résidu est additionné d'eau glacée. Les cristaux produits, recristallisés à partir du méthanol, donnent 2,1 g de prismes incolores de (m-trifluorométhylphényl)-1 éthyl-3 pyridof 2,3-d }] pyrimidine(lH, 3H) dione-2,4. Point de fusion ........,,. 163-1640C Analyse élémentaire ......... C16H12F3N302 Valeurs théoriques ........... C:57,31 H:3,61 N: 12,83 Valeurs trouvées .......... C:57,45 H:3,82 N:12,62 EXEMPLE 39 A une solution de 2,8 g de (m-trifluorométhylanilino)-2 nicotinamide dans 25 mi de tétrahydrofuranne sont ajoutés 0,48 g d'hydrure de sodium à 50% et le mélange est agité à température an- biante pendant 15 minutes, puis sous refroidissement on y ajoute goutte-à-goutte 5,4 g de chlorocarbonate d'éthyle. Cette solution est abandonnée pendant 1 heure, puis portée à reflux pendant 10 heures.Le solvant est éliminé par distillation sous pression ré suit, et le résidu est additionné d'eau ; les cristaux obtenus sont recristallisées à partir d'un mélange méthanol-dimétyhlformamide et donnent 1,5 g de prismes incolores de (m-trifluorométhylphényl) -1 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. Point de fusion ........ 259 - 2600C Analyse élémentaire ....... C14H8F3N3O2 Valeurs théoretiques ...... C:54,73 H:2,62 N:13,67 Valeurs trouvées ........ C:54,69 H:2,53 N:13,58 EXEMPLE 40 On ajoute à une solution de 2,6 g de (m-fluoroanilino)-2 nicotinéthylamide dans 25 ml de tétrahydrofuranne, 0,48 g d'hydru- re de sodium à 50%, et ce mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes ; puis on l'additionne goutte-à-goutte sous refroidissement de 5,4 g de chlorocarbonate d'éthyle, et l'on porte à reflux pendant 10 heures.Le solvant est eliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu est additionné d'eau ; les cris- taux obtenus, recristallisés à partir du méthanol, donnent 1,3 g de prismes incolores de (m-fluorophényl)-1 éthyl-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. Point de fusion ........... 164 - 1650C Analyse élémentaire ...... C15H12FN302 Valeurs théoriques ..... C:63,15 H:4,24 N:14,73 Valeurs trouvées ...... C:63,08 H:4,11 N:14,64 EXEMPLE 41 A une solution de 3,1 g de (m-trifluorométhylanilino)-2 nicotinéthylamide dans 25 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,1 g n'hydrure de sodium à 50%, et ce mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes. Puis on y ajoute lentement goutte-àgoutte une solution de phosgène à 30% et toluène sous refroidissement. La solution est agitée pendant 1 heure à température ambiante. Les solvants sont éliminés par distillation sous pression réduite et le résidu est additionné d'eau ; les cristaux obtenus, recristallisés à partir du méthanol, donnent 2,9 g de prismes incolores de (m-trifluorome'thylphényl)-1 Rthyl-3 pyridof 2,3-d] pyrimidine( îH,3H) dione-2,4. Point de fusion ........ 160 - 161 C Analyse élémentaire .... C16H12F3N3O2 Valeurs théoriques , C:57,31 H:3,61 N:12,53 Valeurs trouvées ........... C:57,60 H:3,59 N:12,42 EXEMPLE 42 0,4 g d'hydrure de sodium à 55% sont ajoutés à une solution de 3,1 g de (m-trifluoromthylanilino)-2 nicotinate d'éthyle dans 20 mi de diméthylformamide, et ce mélange agité pendant 1 heure à température ambiante, est ensuite additionné de 10,3 g de N-methyl uréthanne et mis à réagir pendant 20 heures à 100 C. Le précipité est éliminé par filtration, et le filtrat est concentré sous pression réduite ; le résidu est alors additionné d'eau.Les cristaux obtenus donnent, après recristallisation à partir du méthanol, 1,9 g de prismes incolores de (m-trifluorométhylphényl)-1 méthyl-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4. Point de fusion .................... 224 - 225 C Analyse élémentaire ................ C15H10F3N3O2 Valeurs théoriques ........... H:3,14 N:13,08 Valeurs trouvées .............. C:56,12 H:3,10 N:13,06 EXEMPLE 43 On ajoute à une solution de 2,76 g de (m-chloroanilino)2 nicotinate d'éthyle dans 20 ml de diméthylforrnamide, 0,48 g d' hydrure de sodium à 50%, et l'on agite ce mélange pendant 1 heure à température ambiante avant de l'additionner de 6 g d'urée et de le mettre à réagir pendant 15 heures à 1600C. Le précipité est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite.Le résidu est additionné d'eau et les cristaux obtenus, recristallisés à partir du méthanol, donnent 1,8 g d'aiguilles incolores de (m-chlorophényl)-1 pyridor 2,3-d 7 pyrimioine(1H,3H) dione2,4. Point de fusion .......... 247 - 248 C Analyse élémentaire ........... C13H8ClN302 Valeurs théoriques ........... C:57,05 H:2,95 N:15,35 Valeurs trouvées ........... C:57,01 H:2,93 N:15,38 EXEMPLE 44 A une solution de 2,5 g de (m-fluoroanilino)-2 nicotinate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,48 g d'hy- drure de sodium à 55%, et on agite ce mélange pendant 1 heure à tem pérature ambiante, avant de l'additionner de 8,9 g d'uréthanne et de le porter 15 heures à reflux. Le précipité est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est additionné d'eau et les cristaux obtenus, recristallisés à partir du méthanol, donnent 1,6 g de prismes incolores de (m-fluorophényl)-1 pyrido [2,3-d] pyrimidine(lH,3H) dione-2,4. Point de fusion ...................... supérieur à 315 C Analyse élémentaire .................. C13GH6FN3O2 Valeurs théoretiques ................. C:60,71 H:3,14 N:16,33 Valeurs trouvées ..................... C:60,72 H:3,02 N;16,36 Exemple 45 0,4 g d'hydrure de sodium à 55% sont ajoutés à une so lution de 2,.9 g de (m-chloroanilino)-2 nicotinate d'éthyle dans 2C mi de d diméthylformamide, et le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure, avant d'être additionné de 11,7 g de éthyl uréthanne et mis à réagir pendant 15 heures à 100 C. Le précipité est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est additionné d'eau et les cristaux obtenus, cristallisés à partir du méthanol, donnent 1,2 g de prismes de (m-chlorophényl)-1 éthyl-3 pyrido [2,3-d] pyrimidine (1H, 3H) dione2,4. Point de fusion .............. 176 - 1770C Analyse élémentaire .......... C15H12C1N302 Valeurs théoretiques ....... C:59,71 H:4,01 N:13,92 Valeurs trouvées , C:59,69 H:3,99 N:13,89 REVENDICATIONS 1. Nouveau produit chimique constitué par une pyrido[2,3-d] ny- rimidine(1N,3H) dione-2,4 substituée, ou l'un de ses sels d'aci de, caractérisé en ce que l'hydrogène en position 1, et éventuel lement celui qui se trouve en position 3, sont remplacés par des hydrocarbyle, substitués ou non. des alcoyloxycarbonyle. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que le d(-- rivé de pyridot2,3-dJ pyrimidine (1H, 3H) dione-2,4 a la formule: dans laquelle R1 désigne un aryle, un aralcoyle ou un cyclohexyle, et R2 un atome d'hydrogène, un alcoyle, un alcoyle substitué, un alcoyle non saturé, un alcoyloxycarbonyle ou un alcoyle substi tué non saturé. 3. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 est un radical phényle substitué ou non, en particulier ofluo rophényle, m-fluorophényle o-chlorophényle, m-chlorophényle, m bromophényle, m-iodophényle, o-tolyle, m-tolyle, p-éthoxyphényle, xylyle-2,3, méthyl-2 chloro 3 phényle, dichloro-3,4 phényle, m trifluorométhylphényle, p-trifiuorométhylphényie, bis-(trifluoro méthyl-3,5 phényle. 4. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R1 est benzyle ou p-chlorobenzyle. 5. Produit selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R2 est un hydrocarbyle, saturé ou non, en particulier méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, benzyle, phé néthyle, allyle, méthyl-2 allyle, propargyle. 6. Produit selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R2 est un hydrocarbyle substitué par halogène, hydroxyle et/ou radical alcoyloxy, en particulier chloro-2 éthyle, bromo-2 éthyle, chloro-3 propyle, hydroxy-2 éthyle, hydroxy-3 propyle, hydroxy-2 propyle, dihydroxy-2,3 propyle, hydroxy-2 chloro-3 propyle, métho- xyméthyle, éthoxyéthyle, éthoxy-2 éthyle, vlnyloxy-2 éthyle, (hy droxy-2 éthoxy)-2' éthyle, m-chlorobenzyle, étho-2 chloro-2 éthyle; hydroxy-2 phénéthyle, chloro-3 allyle, époxy-2,3 propyle. 7. Produit selon l'une des revendications 1 à 4, caracte':cisé en ce que R2 est un hyrocarbyle substitué par un radical carboxam car bamoyle, carbonyle ou cyano, en particulier acitoxyéthyle, acéto nyle, p-chlorophenacyle, carboxyméthyle, carboxy-1 éthyle, éthoxy carbonylméthyle, éthoxycarbonyl-1 éthyle, carbamoylméthyle, cya nométhyle, éthoxycarbonyle, nicotinoylméthyle. 9. roduit selon l'une des revendications i à 4, caractérisé en ce que R2 est un hydrocarbyle substitué par un ou plusieurs groupes amino formant éventuellement un cycle, en particulier diéthylami- no-2 éthyle, diméthylamino-3 propyle, pipéridino-2 éthyle, (\A2 pi péridino)-2 éthyle, (méthyl-4 pipérazino)-2 éthyle, (phényl-4 pi pérazino)-2 éthyle, benzyl-4 pipérazino)-2 éthyle, [(hydroxy-2' éthyl)-4 pipérazino J-2" éthyle, (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino carbonylméthyle, hydroxy-2 pipéridino-3 propyle. 9. Produit selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R2 est un hydrocarbyle substitué par un radical uréido, en particulier uréido-2 éthyle. r 10. procédé de préparation des produits selon les revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on fait réagir un produit de formule : avec un composé R2X, dans lequel X est halogène ou radical aryl sulfonyloxy (R et R2 ayant les valeurs indiquées plus haut) en particulier iodure d'éthyle, bromure de propargyle, bromure d' allyle ou benzènesulfonate d'éthyle. 11. Procédé de préparation des produits selon les revendications 1 a 9, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (1) avec un composé XCHR4, Cdans lequel R3 est hydrogène ou al- 13 alcoyle inférieur, R4 es carbamoyle, radical cyano ou alcoyloxy carbonyle et X un halogène,) de préférence chloroacétate d'éthyle, cilloroacétamide ou chloroacétonitrile. 12. Procédé de préparation des produits selon les revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur un produit de formule (1), un composé fR50)2Y, [dans lequel R5 est alcoyle in férieur, alcoyle substitué ou alcoyle non saturé, et Y est carbo nyle (-CO-),sulfonyle (-SO2-), ou oxalyle (-CO-CO-),# de pré férénce sulfate, carbonate ou oxalate de diéthyle. 13. Procédé de préparation des produits selon les revendications 1 à O, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur un produit de formule (1), un composé [dans lequel R6 est hydrogène, alcoyle inférieur, alcoyle inférieur halogéné, alcoyle inférierur non saturé ou aryle, et Y est un radical co (-O-), carbonyldioxo (-C-CO-O-) ou sulfinyldioxo (-O-SO-O-),] de préférence sulfue de glycol, épichiornydrine, oxyde de propylène ou carbonate d'éthy- lène. 14. Procédé de préparation des produits selon les revendications 1 à 9, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur un produit de formule (1), un composé R7N2, dans lequel R7 est un alcoyle in férieur,] de préférence diazométhane ou diazoéthane. 15. Procédé de préparation des produits selon les revendications 1 à 9, caractérisé en ce que iton fait réagir un produit de for mule dans lequel R1 a la valeur indiquée plus haut et Z est amino, alcoylamino alcoylamino substitué, alcoylamino non saturé, al- coylamino substitué non saturé, ou alcoyloxy inférieur, avec un composé de formule générale XCOY, [dans lequel X et Y sont halo gène, amino, alcoylamino, alcoylamino non saturé, alcoyloxy infé rieur ou radical imidezolyle], de préférence urée, méthylurée, di éthylurée, N-propyluréthane, carbonyl-N,N bis-imidazole, phos gène, chlorocarbonate d t éthyle, ou carbonate de diéthyle. 16. Nouveau médicament, utilisé en particulier comme analgésique, anti-inflammatoire et sédatif du système nerveux central, carac térisé en ce qu'il contient comme constituant actif, un ou plu sieurs des produits selon l'une des revendications 1 à 9.