Brevet FR2143609A1 — publié le 19730209

I1 est connu que l'acide acétylsalicylique ou ses sels solubles, mis en solution dans un véhicule aqueux, subissent, à plus ou moins brève échéance, une hydrolyse qui se traduit par la formation d'acide acétique, aisément décelable à son odeur de vinaigre, et d'acide salicylique, tous deux à l'état libre. Il est donc impossible de préparer puis de garder pendant longtemps de l'acide acétylsalicylique ou ses sels solubles dans un véhicule aqueux. La présente invention remédie à cet inconvénient en créant un procédé de stabilisation en solution de l'acide acétylsalicylique ou de ses sels solubles. Conformément à l'invention, la solution aqueuse d'acide acétylsalicylique a un pH compris entre 5 et 6 obtenu par salification de l'acide par une base organique faible possédant un coefficient réduit de dissociation dans l'eau, on ajoute ensuite à la solution une substance organique amphotère formant tampon, puis un épaississant s'opposant au contact entre les deux phases liquides, aqueuse et alcoolique. Suivant une autre caractéristique de l'invention, l'agent épaississant est de la polysinylpyrrolidone. Suivant une autre variante de l'invention, l'agent dpaissis- sant est un composé voisin de la polyvinylpyrrolidone. Diverses autres caractéristiques de l'invention ressortent d'ailleurs de la description détaillée qui suit. DescriDtion technieue Dans un milieu sirupeux sucré, la stabilité de la solution de l'acide acétylsalicylique ne peut s'obtenir que par la réalisation de deux phases : l'une alcoolique contenant l'acide acétylsalicylique, sous forme combinée, l'autre aqueuse contenant le sucre ; l'équilibre entre ces deux phases est assuré par la présence de glycérine et de polyvinylpyrrolidone. Les conditions opératoires exigées sont les suivantes 10 - formation d'un acétyl salicylate de base organique, présentant une solubilité importante dans l'alcool éthylique à 96 minimum, ainsi qu'une solubilité dans l'eau, afin d'éviter la précipitation au moment du mélange au sirop. Parmi les substances utilisables pour salifier l'acide acétylsalicylique, il faut citer les corps aminés : la diéthylénediamine, les éthanolamines, l'urée, etc...Le choix est surtout conditionné par la recherche d'une toxicité réduite, voire nulle, et aussi par la saveur plus ou moins amère des acétylsalicylates obtenus. Dans le cas de la salification par une substance douée de propriété thérapeutique, il est important de vérifier que la quantité nécessaire à l'opération n'excède pas la posologie habituelle. 20 - Mise en solution alcoolique de l'acétylsalicylate La quantité d'alcool utilisé ne doit pas entre inférieure à 8 % (P/P) du poids terminal du sirop. cette solution doivent être ajoutées (la) ou les substances figurant dans la formule et qui sont uniquement solubles dans l'alcool. Les sels minéraux et les substances organiques présentant une incompatibilité avec l'acide acétylsalicylique sont à exclure, aussi bien que dans la phase aqueuse. 30 - Le pH de la solution alcoolique doit être soigneusement établi, S'il s'agit d'une solution d'acétylsalicylate, seul un pH voisin de 5 est convenable ; s'il y a d'autres substances dissoutes, la valeur du pH peut atteindre 5,6 ou 5,8 avec 6 comme maximum. Pour obtenir ces valeurs, il est indiqué d'utiliser la meme base que celle qui a permis de salifier l'acide acétylsa licylique. 40 - La concentration du sirop doit titre de 60 Wp au moins. Une concentration plus élevée serait favorable pour s'opposer à l'hydrolyse, mais elle amène une cristallisation par refroidissement à 4tG, et l'effet bénéfique est ainsi annulé. 'addition de polyvinylpyrrolidone au sirop, en quantité correspondant.à 2* du poids terminal, est un facteur important pour améliorer la stabilité. On peut remplacer la polyvinylpyrrolidone par du rhéomacrodex, du dextran ou un autre polymère de la série. Les substances hydrosolubles figurant dans la formule sont dissoutes dans le sirop ou dags l'eau destinée à sa préparation. I1 est nécessaire de mesurer le pH du sirop contenant des substances dissoutes et de ramener sa valeur, le cas échéant, à celle du pH de la phase alcoolique, afin de ne pas modifier cette dernière. 50 - L'équilibre entre la phase alcoolique, contenant l'acide acétylsalicylique, et la phase aqueuse du sirop est assuré par la présence d'une quantité importante de glycérine, de l'ordre de 16 * (P/P) du poids terminal. La description qui précède se rapporte à l'acide acétylsalicylique, mais les sels solubles dg cet acide peuvent strie traités de la mdme manière. ADDlications du Procédé. Â titre d'exemple, le procédé décrit ci-dessus permet l'obtention des formes pharmaceutiques suivantes a) sirop à propriétés antipyrétiques dosé à : - 1500 mg d'acide acétylsalicylique pour 100 g de sirop, - 700 mg de glutamine pour 100 g de sirop, - 500 mg de citrate de diéthanolamine pour 100 g de sirop, - 1 400 mg de polyvinylpyrrolidone pour 100 g de sirop; b) soluté injectable pour préparation de perfusion aux mêmes concentrations que ci-dessus c) ampoules buvables à partir d'un soluté de mEme formule ; d) capsules à partir d'un soluté de même formule. La stabilité de telles préparations a été vérifiée après eéjour de six mois à l'étuve à 40 C. L'analyse permet de mettre en évidence l'absence de variations dee taux de l'acide acétylsalicylique et de ses produits de dégradation avant et après expérience. REVEDICATIONS 1 - Procédé de stabilisation en solution de l'acide acétylsalicylique et de ses sels, caractérisé en ce que la solution aqueuse d'acide acétylsalicylique a un pH compris entre 5 et 6 obtenu par salification de l'acide par une base organique faible possédant un coefficient réduit de dissociation dans l'eau, en ce qu'on ajoute à la solution une substance organique amphotère formant tampon, puis un épaississant s'opposant au contact entre les deux phases liquide;, aqueuse et alcoolique. 2 - Procédé de stabilisation suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent épaississant est de la polyvinylpyrrolidone. 5 - Procédé de stabilisation suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'agent épaississant est un composé voisin de la polyvinylpyrrolidone. 4 - Procédé de stabilisation suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la salification de l'acide acétylsalicylique est obtenue par des corps aminés. 5 - Procédé de stabilisation suivant la revendication 4, caractérisé en ce que les corps aminés sont la diéthylènediamine, les éthanolamines, l'urée.