Brevet FR2174771A1 — publié le 19731019

La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs NEDELEC Lucien, FREOHET Daniel et GAROU miche, a pour objet de nouveaux dérivés de l'anthracène. Elle a plus précisément pour objet les composés répondant à la formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical de formule : dans laquelle n est un nombre entier pouvant varier de 2 à 5 et "alcoyle" désigne un radical alcoyle ayant de i à 6 atomes de carbone. R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou de brome, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcoyloxy dont le radical alcoyle possède 1 à 6 atomes de carbone, un radical trifluzxF méthyl, ou un radical dialcoylamino dont les radicaux alcoyles ont de 1 à 6 atomes de carbone. R3 représente un atome d'oxygène ou un groupement##, ainsi que les sels d'addition de ces composés avec les acides minéraux ou organiques. Bien entendu, les composés de formule I, ne sont susceptibles de former des sels d'addition que dans le cas où le substituant R possède un groupement aminé, ou bien dans le cas où R3 représente deux atomes d'hydrogène. Dans la formule générale I, lorsque R représente un radical alcoyle il s'agit de préférence d'un radical méthyle ou éthyle lorsque R représente un radical dialcoylamino alcoyle, il s'agit de préférence d'un dialcoylamino éthyle ou d'un dialcoylamino propyle, et les radicaux alcoyle à l'azote sont de préférence les radicaux méthyle ou éthyle. tes substituants R1 et R2 peuvent être en position quelconque sur le noyau benzénique. Parmi les composés de formule I, on citera notamment - la ll-méthyl 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène 12-one - le 11-méthyl 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques ; - la 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène 12-one - la 11-(ss-diméthylamino éthyl) 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène 12-one, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques ; - le 11-(p-diméthylamino éthyl) 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques, et notamment son chlorhydrate. tes composés de formule I, et leurs sels d'addition possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils manifestent notamment une activité soit sédative soit stimulante. En raison de leurs effets sur le système nerveux central. Ces composés peuvent être utilisés en thérapeutique, notamment comme psycho régulateurs, plus particulièrement en psychiâtrie pour le traitement des maladies mentales. C'est pourquoi la présente invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs de formule I, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. tes sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate,l'oxalate, le fumarate, le maléate ou un phosphate. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé thérapeutiquement actif de formule I, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques peuvent entre administrées par voie buccale, parentérale ou rectale. A cet effet, elles peuvent être présentées par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, suspensions ou solutions injectables, ou suppositoires. La posologie est variable en fonction de la voie d'administration et de l'effet thérapeutique recherché. Elle peut s'échelonner entre 10 et 500 mg de principe actif par jour chez l'adulte. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, qui est caractérisé en ce que l'on soumet un dibenzo tropane de formule générale dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, à l'action d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule générale dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme précédemment, que l'on traite, si désiré, avec un agent réducteur capable de transformer les amides en amines, pour obtenir un composé de formule générale dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, et salifie le produit obtenu si désiré, à l'aide d'un acide.Pour former les sels d'addition des composés de formule I, il copient d'ajouter lentement au composé I, une quantité stoechiométrique d'acide, en invitant tout excès d'acide qui risquerait de conduire à une dégradation du produit. L'acide minéral ou organique utilisé pour la salification est par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide oxalique, l'acide a-cétoglutarique, l'acide salicylique, l'acide citrique ou l'acide thiazole 5-carboxylique. Selon des modes d'exécution actuellement préférés - l'agent alcalin est un hydroxyde de métal alcalin. On utilise en particulier la soude, la potasse ou la lithine - l'agent réducteur est l'hydrure de lithium aluminium ou bien le diborane, et dans ce dernier cas, la réaction est suivie d'un traitement par un hydroxyde de métal alcalin, afin de détruire le complexe boré résultant. tes dibenzo tropanes utilisés comme produits de départ dans le procédé de la présente demande peuvent être préparés selon les procédés décrits dans la demande de brevet français No 7203779, déposée le 4 Février 1972, au nom de la société demanderesse, et intitulée : "Nouveaux dérivés polycycliques du dibenzocycloheptène, leur préparation et leur application comme médicaments". Ces procédés sont principalement caractérisés en ce que l'on fait réagir une 5-bromo 10,11-dihydro [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène 10, 11-dione de formule générale soit avec une amine R NH2, R, R1 et R2 étant définis comme précédemment, soit avec l'ammoniac puis avec un acide en milieu aqueux. Ces deux procédés sont illustrés ci-dessous dans les exemples 1, 3, et 4 (préparation des produits de départ). tes 5-bromo 10,11-dihydro r5H7 dibenzo [a,d] cycloheptène 10,11-diones peuvent elles-mêmes être obtenues à partir de l'acide o-benzyl phénylacétique, selon le procédé décrit parJ. RIGAUDY et L. NEDELEC C.R Acad. Sci. 246 619 (1958) par bromuration des 10,11-dihydro [5H] dibenzo La, cycloheptène 10,11-diones correspondantes. tes exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Exemple 1.;11-méthyl 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10 dihydro anthracène 12-one On met en suspension 5,4 g de 10-hydroxy 12-méthyl 10,11-dihydro 5,10-imino gES dibenzo Ea,dJ cycloheptène il-one dans 54 cm3 de soude N et chauffe au reflux pendant 20 minutes ; on refroidit, ajoute 100 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec. te résidu est trituré dans l'éther éthylique. On obtient après filtration, 4,9 g de 11-méthyl 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène 12-one sous forme de cristaux incolores solubles dans le méthanol et l'éthanol, insolubles dans l'eau et l'acide chlorhydrique dilué, fondant à 218 C. Analyse : C16H13NO2 = 251s27 Calculé : C % 76,47 H % 5,22 N % 5,57 Trouvé : 76,1 5,2 5,3 Spectre I.R. - Nujol Présence de C=O à 1670cm- et de C=C à 1605cm- spectre U.V. - Ethanol :: Max. à 212 nm E 1 cm 1 % = 1 572 # = 39 500 Infl. vers 236 nm E 1 cm 1 % = 140 Max. à 260 nm E 1 cm 1 % = 27 #= 680 Max. à 268 nm E 1 cm 1 % = 40 #= 1 000 Max. à 275 nm E 1 cm 1 % = 51 #= 1 300 La 10-hydroxy 12-méthyl 10,11-dihydro 5,10-imino [5H] dibenzo ta,2d cycloheptène 11-one utilisée comme produit de départ, est préparée de la façon suivante On met en suspension 10 g de 5-bromo 10,11-dihydro [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène 10,11-dione [(obtenue selon le procédé décrit par RIGAUDY et NEDELEC, C.R. Acad.Sci. 246,619, (1958)7 dans 20 cm3 de chlorure de méthylène à 25 C, ajoute 25 cm3 d'une solution de monométhylamine dans le chlorure de méthylène titrant 10,45 g pour 100 cm3 et agite pendant trente minutes à température ambiante ; on ajoute 200 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et distille à sec ; on cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle, le lave à l'éther et obtient 6,83 g de 10-hydroxy 12-méthyl 10,11-dihydro 5,10-imino ssg dibenzo [a.d.] cycloheptène 11-one sous forme de cristaux jaunes, solubles dans le méthanol, peu solubles dans l'éther, insolubles dans l'eau, fondant à 202 C-204 C. Exemple 2. :11-méthyl 9-hydroxy 10.9-imino méthano 9.10-dihydro -anthracène : On glace 75 cm3 de solution tétrahydrofuranique de diborane titrant 14,58 g/litre en diborane, ajoute une solution de 6,7 g de 11-méthyl 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène 12-one (obtenue dans l'exemple 1.) dans 120 cm3 de tëtrahydrofuran et agite pendant 18 heures à température ambiante. On chauffe le mélange réactionnel à 40"C pendant 4 heures, glace, ajoute 70 cm3 de soude 2 N et chauffe au reflux pendant 4 heures sous agitation. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'eau, ajoute du chlorure de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, et sèche les phases organiques sur sulfate de sodium. On filtre et évapore l'acétate d'éthyle sous vide à 50 C. On chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au mélange chloroforme-acétone-triéthylamine (70-20-10), Après évaporation de l'éluant, on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle et obtient 3,1 g de il-méthyl 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène sous forme de cristaux incolores, solubles dans méthanol et l'acide chlorhydrique dilué, insolubles dans l'eau, fondant à 226 C. Analyse : C16H15NO = 237,30 Calculé : C fa 80,98 H % 6,37 N % 5,90 Trouvé : 80,9 6,4 6,1 Spectre U.V. - Ethanol Max. à 257 nm t= 925 Max. à 265 nm 6= 1 115 Max. à 274 nm 6= 1 280 Spectre I.R. - Chloroforme Présence de OH à 3581 1 te 11-méthyl 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène peut également être obtenu par réduction au moyen de l'hydrure de lithium-aluminium. On opère de la façon suivante. On chauffe à 95 C un mélange de 15 cm3 de dioxane et de 1 g d'hydrure de lithium-aluminium. On introduit lentement une solution de 502 mg de 11-méthyl 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène 12-one dans 15 cm3 de dioxane et maintient à 95 C pendant 15 heures. On refroidit à 0 C, détruit l'excès d'hydrure par addition de 60 cm3 d'un mélange éther éthylique-acétate d'éthyle(1:1) puis de 30 cm3 de soude 2 N. On élimine par filtration le précipité formé et ajoute au filtrat 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On élimine la couche aqueuse par décantation, lave la phase organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, la sèche sur sulfate de magnésium, et l'évapore à sec sous pression réduite.On obtient 414 mg de cristaux, on les dissout dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et extrait l'amine du mélange par 100 cm3 d'une solution aqueuse N/5 d'acide chlorhydrique. On alcalinise la couche aqueuse par addition de soude, extrait l'amine libre à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,187 g d'amine identique à celle obtenue par réduction au moyen du diborane. Exemple 3. 9-hydroxy 10.9-imino méthano 9.10-dihydro anthracène 12-one On chauffe à 80 C pendant 30 minutes 6 g de 10-hydroxy 10,11-dihydro 5,10-imino [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène 11-one avec 120 cm3 de soude 2 N ; on laisse refroidir, verse le mélange réactionnel dans I1 eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide. te résidu est trituré dans l'éther éthylique. On obtient après filtration 5,8 g de 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène 12-one, se sublimant à 290 C. Le produit se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans méthanol et le méthanol, insolubles dans l'eau et les acides aqueux dilués. Analyste : C15H11NO2 = 237,25 Calculé : C % 75,93 H % 4,67 N % 5,90 Trouvé : 75,9 4,8 5,8 Spectre I.R. - Nujol Présence d'aromatiques, de carbcnyle,de OH et de NH. Spectre U.V. - Ethanol Infl. vers 230 nm 2 E 1 % 1 cm = 211 Infl. vers 253 nm E 1 30 1 cm Max. à 260 nm E 1 cm 1 % = 27 #= 640 Max. à 268 nm E 1 cm 1 % = 39 #= 925 Max. à 276 nm E 1 cm 1 % = 51 #= 1 210 La 10-hydroxy 10-11-dihydro 5,10-imino [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène 11-one utilisée comme produit de départ est préparée de la façon suivante A 250 cm3 d'ammoniac à -400O, on ajoute 10 g de 5-bromo 10,11-dihydro [5H] dibenzo La,d7 cycloheptène 10,11-dione Sobtenue selon le procédé décrit par RIGAUDY et NEDELEC, C.R. Acad.Sci. 246 619 (1958 et agite pendant une heure à -40 C ; on distille l'ammoniac, ajoute 100 Cm3 d'acide chlorhydrique 5 N et chauffe pendant 30 minutes à 60 C-65 C ; on refroidit, alcalinise par addition de 110 cm3 d'ammoniaque et extrait au chlorure de méthylène on lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on cristallise le résidu dans l'éther, essore et sèche ; on obtient 7,4 g de dérivé 10-hydro ylé fondant à 214 C. Exemple 4 : 11-(ss-diméthvlamino éthyl) 9-hvdroxv 10.9-imino méthano 9.10-dihydro anthracène 12-one On dissout sous azote 5,5 g de 10-hydroxy 12-(P-diméthylamino éthyl) 10,11-dihydro 5,10-imino [5H] dibenzo [a,d] cycloheptène 11-one dans 200 cm3 de méthanol, ajoute 11 cm3 de lessive de soude et agite pendant 1 heure 45 minutes à température ambiante ; on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide. te résidu est trituré dans l'éther éthylique et on obtient, après filtration 5,5 g de 11-(ss-diméthylamino éthyl) 9-hydroxy 10, 9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène 12-one fondant à 130 C. te produit se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans le méthanol, l'éther au reflux et les acides aqueux dilués, insolubles dans l'eau. Analyse : C19H20N2O2 = 308,37 Calculé : C % 74,00 H % 6,54 N % 9,09 Trouvé : 73,9 6,7 9,0 Spectre I.R. - Chloroforme Présence de OH à 3449cm-, de carbonyle à 1682cm- et d'aromatiques à 1614cm- Spectre U.V. - Ethanol Max à 211 nm E 1 cm = 1 197 Infl. vers 234 nm 1 cm = 141 Max. à 260 nm E 1 % ~ 1 cm - 23 = 713 Max. à 268 nm E 1 cm 1 % = 32 #= 979 Max. à 276 nm E 1 cm 1 % = 41 #= 1 255 La 10-hydroxy 12-(ss-diméthylamino éthyl) 10,11-dihydro 5,10-imino 5HJ dibenzo [a,d] cycloheptène 11-one utilisée comme produit de départ est préparée de la façon suivante,:: On met en suspension 2,5 g de 5-bromo 10,11-dihydro E5HJ dibenzo a,Jd cycloheptène 10,11-dione [(obtenueselon le procédé décrit par RIGAUDY et NEDEDEC, C.R Acad. Sci. 246, 619, (1958)] dans 25 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute sous agitation 1,25 cm3 de 2-diméthylamino éthylamine et agite pendant 1 heure à température ambiante ; on refroidit à 0 C, essore le précipité, le lave au tétrahydrofuran, puis à l'éther et sèche ; on obtient 2,50 g de bromhydrate de 10-hydroxy 12-(P-diméthylamino éthyl) 10,11-dihydro 5,10-imino [5H] dibenzo Ea,Jd cycloheptène 11-one sous forme de cristaux jaunes, solubles dans l'eau et le méthanol, insolubles dans l'éther, fondant vers 250 C.Par traitement avec une base alcaline, on isole selon les méthodes usuelles la base libre correspondante, fondant à 180 C. Exemple 5. : 11-(ss-diméthylamino éthyl) 9-hydroxy 10.9 -imino méthano 9.10-dihydro anthracène. et son chlorhydrate On refroidit à OoC, 270 cm3 de solution tétrahydrofuranique de diborane titrant 0,87 mole/litre en diborane, ajoute une solution de 7,20 g de 11-(ss-diméthylamino éthyl) 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène 12-one (obtenue dans l'exemple 4.) dans 120 cm3 de tétrahydrofuran sans dépasser +5-0C et agite pendant 16 heures à température ambiante ; on refroidit à-OgC, ajoute 300 cm3 de soude 2 N sans dépasser +20 C et chauffe au reflux pendant 12 heures sous agitation ; on ramène à la température ambiante, décante, ajoute du chlorure de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle ; on lave les phases organique s avec une solution/de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide à 50 C. On chromatographie le résidu sur silice, élue au mélange acétone-chloroforme-triéthylamine (5C-40-10) et évapore à sec ; on dissout le résidu dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux, filtre à chaud, concentre à 100 cm3, glace pendant 1 heure, essore et sèche sous vide. On dissout le résidu dans 1 800 cm3 d'éther au reflux, filtre à chaud, concentre à 400 cm3, glace pendant une nuit, essore et sèche sous pression réduite. On obtient 3,1 g de 11-(ss-diméthyl- amino éthyl) 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène sous forme de cristaux incolores, solubles dans méthanol, le chloroforme et les acides aqueux dilués, insolubles dans l'eau, fondant à 176 C. Analyse : C19H22N20 = 294,40 Calculé : C % 77,52 H % 7,53 N % 9,52 Trouvé : 77,8 -7,7 9,7 Spectre I.R. - Chloroforme Présence de OH à 3589cm- Spectre U.V. - Ethanol : Infl. vers 258 nm E 1 cm 1 % = 37 Max. à 267 nm E 1 cm 1 % = 42 #= 1 240 Max. à 273 nm E 1 cm 1 % = 45 #= 1 330 En ajoutant goutte à goutte à 29,4 mg de 11-(ss-diméthylamino éthyl) 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène finement broyé, 1 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N/10, on obtient une solution du chlorhydrate correspondant. Etude pharmacologique des composés, objet de l'invention 1) Détermination de l'effet anticonvulsivant : Convulsions produites par le pentaméthylènetétrazol On utilise des groupes de dix souris femelles ; les produits étudiés, utilisés en suspension aqueuse, ont été administrés par voie intrapéritonéale, aux doses de 10, 20, 50 et 100 mg/Kg ; le groupe témoin ne recoit que le dispersif. Une demi-heure après l'injection, on perfuse aux souris par voie intraveineuse une solution de pentaméthylènetétrazol dans le sérum physiologique, à la concentration de 3 mg/cm3; la perfusion est pratiquée à la vitesse de 1 cm3 par minuta. Au cours de la perfusion, les progrès de l'intoxication sont caractérisés par les trois critères suivants a) Seuil de l'effet convulsivant (myoclonie des oreilles). b) Crise de convulsions cloniques. c) Convulsion tonique avec apnée et généralement suivie de mort. Les doses de pentaméthylènetétrazol correspondant à ces effets sont notées. tes tableaux suivants résument les résultats obtenus t Doses de pentaméthylèn en mg/Kg Lots Doses Myoclonie Crise Crise clonique tonique Témoins 0 31,4 36,1 78,3 10 mg/gg 36,8 41,9 121,8 I 1-méthyl 9-hydroxy 10,9-imino méthano 20 mg/kg @9,@ 44,4 132,4 ,10-dihydro 50 mg/Eg 33,8 @ 38,9 188,5 thracène 12-one 100 mg/Kg 33,4 38,4 227,8 Témoins 0 41,4 46,3 116,6 10 mg/Eg 45,6 50,6 161,2 9-hydroxy 10,9-imino mg/x 44, 49,6 175,5 méthano 9,10-dîhydro- 20 anthracène 12-one 50 mg/Eg 43,8 48,8 194,3 100 mg/Eg 44,4 49,4 238,3 Témoins 0 40,4 40,6 120,1 11-(p-diméthylamino 10 mg/Kg 39,4 45,1 81,9 éthyl) 9-hydroxy 20 mg/Kg 52,9 102,7 10,9-imino méthano 9,10-dihydroanthiacène 50 47,5 45,8 51,0 112,3 100 mg/Kg 48,2 53,7 130,9 D'après ce test, on constate que les 2 premiers produits étudiés possèdent une nette activité anti-convulsivante dès la dose de 10 mg/Kg. Le 3ème produit étudié agit plus spécialement sur la myoclonie et la crise clonique. 2) Test de potentialisation de la DOPA L'administration de DOPA [ss-(3,4-dihydroxyphényl) alanine racémique] à des sourisprétraitées par la 1-isonicotinoyl 2-isopropylhydrazine, 18 heures avant le test, produit un certain nombre de symptômes : hypertonicité, agitation, cri, agressivité, salivation, exophtalmie. t'administration d'un anti- dépresseur une heure avant l'injection de DOPA potentialise l'intensité de ces effets. On administre à des souris males pesant de 18 à 22 g, 50 mg/Kg de 1-isonicotinoyl 2-isopropylhydrazine par voie intrapéritonéale, 18 heures avant le test, on injecte alors le produit à étudier en solution ou suspension aqueuse, par voie intrapéritonéale, à doses croissantes ; 1 heure après, on injecte 50 mg/Kg de DOPA par voie intrapéritonéale, puis on évalue les différents effets 15 et 30 minutes après l'injection de DOPA ; chaque symptôme est évalué de O à 3 pour chaque animal et les différentes notations sont totalisées pour chaque dose. tes totaux ainsi obtenus et rassemblés dans le tableau cidessous sont exprimés en pourcentage du total obtenu avec les animaux témoins Doses administrées Lots 2mg/Kg 5mg/Kg 10mg/Kg 20mg/Kg 50mg/Kg 100mg/Kg 11-(ss-diméthylamino éthyl) 9-hydroxy 10,9-imino méthano 94 112 151 9,10-dihydro anthracène 12-one 11-méthyl 9-hydroxy 10,9-imino méthano 130 113 143 9,10-dihydro anthracène 11-(ss-diméthylamino éthyl)9-hydroxy 10,9-imino méthano 160 182 156 9,10-dihydro anthracène Ces résultats montrent que les 2 premiers produits étudiés possèdent une activité potentialisatrice de la DOPA à la dose de 10 mg/Kg, le 3ème produit étant actif à 20 mg/Kg. 3) Potentialisation du temPs de sommeil La potentialisation du temps de sommeil a été déterminée par le test à l'amytal (acide 5-éthyl 5-isoamyl barbiturique). Ce test est pratiqué sur des groupes de souris femelles pelant de 18 à 22 g et maintenues à 25 C pendant toute la durée de l'essai. tes produits étudiés sont administrés par voie intrapéritonéale, à différentes doses, 1 heure avant l'injection intraveineuse de 80 mg/Kg d'amytal. On note le temps de sommeil qui est le temps pendant lequel le réflexe de redressement de la souris est négatif ; on exprime le temps de sommeil moyen pour chaque groupe en minutes. Le 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène 12-one et le 11-(ss-diméthylamino éthyl) 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,1 0-dihydro anthracène, utilisés en suspension aqueuse, ont été administrés à sosies croissantes. tes résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant Lots Doses Temps de sommeil en minutes Témoins 0 46,1 9-hydroxy 10,9-imino méthano 10 mg/Kg 66,6 9,10-dihydro anthracène 20 mg/Kg 81,0 12-one 50 mg/Kg 89,2 100 mg/Kg 121,2 Témoins 0 29,0 10 mg/Kg 37,8 11-(ss-diméthylamino éthyl) 20 mg/Kg 40,8 9-hydroxy 10,9-imino 50 mg/Kg 62,0 méthano 9,10-dihydro 100 mg/Kg 83,5 anthracène 200 mg/Kg 91,0 Ces résultats montrent que les deux produits étudiés potentialisent le temps de sommeil provoqué par l'amytal aux doses respectives de 10 et 50 mg/Kg. La toxicité aiguë/ 4) Détermination de la toxicité aiguë/a été déterminée sur des souris de souche Swiss pesant 20 g environ auxquelles on administre par voie intrapéritonéale des doses croissantes du produit étudié. Les animaux sont maintenus en observation pendant sept jours les doses létales moyennes (DL50) sont les suivantes Produits DL50 11-méthyl 9-hydroxy 10,9-imino méthano 175 mg/Kg 9,10-dihydro anthracène 11-(ss-diméthylamino éthyl) 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro 250 mg/Kg anthracène 11-(ss-diméthylamino éthyl) 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro 250 mg/Kg anthracène 12-one 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène 12-one 1 g/Kg 11-méthyl 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène > 1 g/Kg 12-one E V IT D I C A T I O N 8 1. Les composés de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, zon radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical -(CH2)n-N# alcoyle, ou un radical n étant un nombre entier pouvant varier de 2 à , et l alcoyle ayanl de 1 à 6 atomes de carbone, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou de brome, un radical alcoyle, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcoyîoxy dont le radical alcoyle possède de 1 à 6 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle ou un radical dialcoylamino dont les radicaux alcosles ont de 1 à 6 atomes de carbone, et R. représente un atome d'oxygène ou le groupement ainsi que les sels d'addition correspondants formés avec les acides minéraux organiques. 2. La 11-méthyl 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène 12-one. 3. te 11-méthyl 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques. 4. La 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène 12-one. 5. La 11-(ss-diméthylamino éthyl) 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène 12-one, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organique s. 6. te 11-(ssdiméthylamino éthyl) 9-hydroxy 10,9-imino méthano 9,10-dihydro anthracène, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques, et notamment son chlorhydrate. 7. A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 8. tes compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un composé selon la revendication 7. 9. Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un dibenzo tropane de formule générale : dans laquelle R, R1 ct R2 sont définis comme dans la revendication 1, à l'action d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule générale : dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme précédemment, que l'on traite, si désiré, avec un agent réducteur capable de transformer les amides en amines, pour obtenir un composé de formule générale dans laquelle R, R1 et Ra sont finis comme ci-dessus, et salifie le produit obtenu si désir , à l'aide d'un acide. 10. Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent alcalin est un hydroxyde de métal alcalin. 11. Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que lagent réducteur est l'hydrure de lithium-aluminium. 12. Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent réducteur est lo diborano, la réaction étant suivie d'un traitement par un hydroxyde de métal alcalin.