Brevet FR2186246A1 — publié le 19740111

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du benzoyléthyl-l benzimidazole, leur procédé de préparation, et leur application en thérapeutique. Les dérivés selon l'invention répondent à la formule générale (i) dans laquelle - Ar représente un noyau phényle non substitué ou substitué par un atome de chlore ou de fluor ou par un ou plusieurs groupes alkyle ou alkoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. - R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un dérivé du ss benzoyléthyl-l benzimidazole de formule (II) sur un composé de formule (III) : R-N=Y (III) les symboles utilisés dans ces formules étant tels que - Ar et R ont la même signification que dans la formule (I), et - X et Y forment un couple (X, Y), choisi parmi les suivants Le dérivé de formule (II) dans lequel X représente un atome d'hydrogène est obtenu par N - alcoylation de l'hydroxyméthyl-2 benzimidazole de formule à l'aide du chlorhydrate dtunepipéridinométhylacétophénone de formule dans laquelle Ar a la même signification que dans la formule (I) en milieu hydro-alcoolique au reflux, réaction à l'issue de laquelle on récupère, d'une part, le composé attendu et, d'autre part, le chlorhydrate de pipéridine. Le dérivé de formule (II) dans lequel X représente un radical résulte, quant à lui, de la réaction du composé de formule (II) dans lequel X est un atome d'hydrogène sur le chloroformiate de phényle. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples, pour illustrer l'invention. Exemple 1 Préparation du (ss -benzoyléthyl)-l N-méthylcarbamoyloxyméthyl-2 benzimidazole. ler stade (ss-benzoyléthyl)-1 hydroxyméthyl-2 benzimidazole. Un mélange de 0,06 mole d'hydroxyméthyl-2 benzimidazole, de 0,06 mole de chlorhydrate de pipéridinométhyl acétophénone, de 48 ml de méthanol et 72 ml d'eau est maintenu 2 h au reflux. Après refroidissement à température ambiante, le composé attendu précipite, on le filtre et le recristallise dans 30 ml d'éthanol. Point de fusion : 1500C Rendement : 62,50 % Formule brute : C17H16N202 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 72,84 5,75 9,99 Trouvé % : 72,90 5,68 10,15 2ème stade (ss-benzoléthyl)-1 N-méthylcarbamoyloxyméthyl-2 benzimidazole. Numéro de code : 71394 Un mélange de 0,2 mole de (ss-benzoyléthyl)-l hydroxyméthyl-2 benzimidazole, de 0,4 mole d'isocyanate de méthyle, et de 300 ml de benzène anhydre est chauffé à 1200C à l'autoclave, sous 2-3 kg de pression pendant 5 heures. Après refroidissement, le mélange est repris dans environ 1 litre de CHC13, puis évaporé. Le produit cristallisé obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion : 1530C Rendement : 80 % Formule brute : C19H19N3O3 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 67,64 5,68 12,46 Trouvé % : 67,81 5,64 12,29 Exemple 2 Préparation du E (diméthoxy-2', 4' benzoyl) éthyl3 -1 carbamoyloxyméthyl -2 benzimidazole. Numéro de code : 71486 ler stade [ss(diméthoxy-2', 4' benzoyl) éthyl] -1 phénoxy carbonyloxyméthyl-2 benzimidazole. On fait réagir entre 0 et 100C, 0,15 mole des (diméthoxy-2', 4' benzoyl) éthyle -1 hydroxyméthyl-2 benzimidazole(obtenu selon le procédé décrit au ler stade de l'exemple 1) en suspension dans 90 ml de pyridine, avec 0,15 mole de chlo roformiate de phényle ajouté goutte à goutte de façon que la température se maintienne entre 0 et 10 C. On laisse sous agitation pendant 3 heures, on dilue par addition d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait, lavé à l'eau, séché et évaporé fournit 65 g de produit brut, sous forme d'une huile brun clair. Cette huile est utilisée telle qu'elle pour la suite. 2ème stade Le produit brut ci-dessus (65g), en solution dans un mélange d'éther et de benzène anhydre est ajouté à 500 ml d'ammoniac liquide. On laisse en contact sous agitation pendant 6 heures, puis évapore l'ammoniac. I1 apparat un précipité que l'on filtre et lave à l'éther sous agitation pendant 2 heures. On le dissout ensuite dans de l'eau chlorhydrique en présence d'éthanol et on reprécipite le benzimidazole par de la soude à 5 %. Le produit obtenu est recristallisé dans le butanol. Point de fusion : 207 C Rendement : 43,5 % Formule brute : C20H21N3O5 Analyse élémentaire : C H N Calculé 7. 62,65 5,52 10,96 Trouvé % : 62,80 5,63 10,98 Les composés répertoriés dans les tableaux I et II ont été préparés selon les modes opératoires décrits aux exemples 1 et 2 respectivement. TABLEAU I N de code Formule Poids Point Randa- Analyse élémentaire du composé Ar brute molécu- de ment Calculé (%) Trouvé (%) testé laire fusion C H N C H N 71419 -#-Cl C19H18ClN3O3 371,81 166 C 73% 61,37 4,88 11,30 61,57 4,75 11,12 71427 -#-F C19H18FN3O3 355,36 184 C 73% 64,21 5,11 11,83 64,28 5,05 11,66 71428 -#-CH3 C20H21N3O3 351,39 155 C 77% 68,36 6,02 11,96 68,40 5,99 11,76 CH3 71464 -#-CH3 C21H23N3O3 365,42 1/2 H2O 374,43 128 C 78% 67,36 6,62 11,22 67,27 6,53 11,04 OCH3 71441 -#-OCH3 C21H23N3O5 397,42 148 C 85% 63,46 5,89 10,57 63,34 5,93 10,37 OCH3 71436 -#-OCH3 C22H25N3O6 427,44 191 C 92% 61,81 5,90 9,83 61,84 5,84 9,70 OCH3 71560 -#-OC4H9n C23H27N3O4 409,47 136 C 50% 67,46 6,65 10,26 67,21 6,70 10,09 TABLEAU II N de code Formule Poids Point Rende- Analyse élémentaire du composé Ar brute molécu- de ment Calculé (%) Trouvé (%) testé laire fusion C H N C H N 71393 # C18H17N3O3 323,34 179 C 33% 66,86 5,30 13,00 67,02 5,18 12,84 71474 #Cl C18H16ClN3O3 357,79 162 C 87% 60,42 4,51 11,75 60,24 4,69 11,80 71517 #F C18H16FN3O3 342,33 142 C 25% 63,33 4,73 12,31 63,22 4,64 12,12 71463 #CH3 C19H19N3O3 337,36 154 C 80% 67,64 5,68 12.46 67.76 5,88 12,53 71472 CH3#CH3 C20H21N8O3 351,39 157 C 67% 68,36 6,02 11,96 68,20 6,20 11,76 71502 OCH3 C21H23N3O6 413,42 200 C 43% 61,01 5,61 10,17 60,91 5,55 10,03 #OCH3 OCH3 7230 #OC4H9n C22H25N3O4 395,44 131 C 73% 66,82 6,37 10,63 66,99 6,49 10,45 Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire, et ont montré des propriétés analgésiques, antiinflammatoiresn hypotensives, vasodilatatrices, analeptiques respiratoires, anticholinergiques, antihistaminiques et diurétiques. 1 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec différents composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau III suivant TABLEAU III N de code du Dose administrée Pourcentage de diminution composé testé (mg/kg/PO) du nombre des étirements douloureux (%) 71472 100 45 71486 100 70 71502 100 55 2 ) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous plantaire d'un agent phlogogène tel la carragénine chez le rat.à la suite de l'administration des composés de formule (I). A titre d'exemples, l'administration d'une dose de 100 mg/kg/PO. des composés de n de code 7230 et 71419, permet de réduire de 40 % l'oedème sous plantaire à la carragénine. 30) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec deux composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau IV suivant TABLEAU IV N" de code du Dose administrée Pourcentage de Durée de l'effet composé testé (mg/kg/IV) réduction de la (mn) pression artérielle (%) 71393 1 50 30 71560 2 40 30 4 ) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec différents composés de formule (I), sont répertoriés dans le tableau V suivant TABLEAU V N de code du Dose introduite dans le Pourcentage d'augmentation composé testé liquide de perfusion du débit du coeur isolé ( g/ml) de cobaye (%) 71486 2,5 75 71419 2,5 55 71427 2,5 65 71428 2,5 55 71560 1 35 50) Propriétés analeptiques respiratoires Les composés de formule (I), administrés par voie intraveineuse au cobaye anesthésié, sont capables de s'opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphine. A titre d'exemples, on donne dans le tableau VI suivant, les résultats obtenus avec différents composés de formule (I). TABLEAU VI H de code du Dose administrée Pourcentage d'augmentation composé testé (mg/kg/IV) de la fréquence respiratoire (z) 71463 5 45 71436 5 95 71560 1 100 60) Propriétés anticholinergiques Injectés par voie intraveineuse, les composés de formule (I) sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemple, l'administration au cobaye de 1 mg/kg/IV du composé de nO de code 7230 inhibe à 80 % la bronchoconstriction provoquée par l'injection intraveineuse d ' acétylcholine. 7 ) Propriétés antihistaminiques Les composés de formule (I), introduits dans le milieu de survie, sont capables de opposer à l'action contracturante de l'histamine sur 1'iléon isolé de cobaye. A titred'exemple, la DE 50 du composé de n de code 71393, est de 2,5 y'ml 8 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemples, les résultats obtenus par administration de 20 mg/kg/P0 de différents composés de formule (I), sont répertoriés dans le tableau VII suivant TABLEAU VII o de code du Pourcentage d'augmentation de compos8 testé l'élimination urinaire (%) 71474 50 71517 35 71394 75 71427 65 71428 45 71436 40 71441 40 71464 40 En outre, les composés de formule (I) sont peu toxiques, puisque l'administration à la souris de 2 g/kg/PO des composés testés, ne permet de relever aucun cas de mortalité. I1 apparait donc que lesdits composés sont utilisables en thérapeutique, et, plus précisément, dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des hypertensions, des insuffisances circulatoires, des insuffisances respiratoires, des ulcères gastro-duodé- naux, des spasmes viscéraux, des allergies, des oedèmes et de l'asthme. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 400 mg de principe actif (1 à 5 prises par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 250 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDIGATIONS 1. - A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés du benzoyléthyl-l benzimidazole répondant à la formule générale ( dans laquelle - Ar représente un noyau phényle non substitué ou substitué par un atome de chlore ou de fluor ou par un ou plusieurs groupes alkyle ou alkoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. - R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone. 2. - A titre de produits industriels nouveaux selon la revendication 1, les dérivés de formule générale (I), dans laquelle R est l'hydrogène. 3. - A titre de produits industriels nouveaux selon la revendication 1, les dérivés de formule générale (I), dans laquelle R est un radical méthyle. 4. - A titre de produits industriels nouveaux selon la revendication 2 ou 3, les dérivés de formule générale (I), dans laquelle Au est un noyau phényle non substitué. 5. - A titre de produits industriels nouveaux selon la revendication 2 ou 3, les dérivés de formule générale (I), dans laquelle Ar est un noyau p-chloro ou p-fluoro phényle. 6. - A titre de produits industriels nouveaux selon la revendication 2 ou 3, les dérivés de formule générale (I), dans laquelle Ar est un noyau méthyl-4 ou diméthyl-2,4 phényle. 7. - A titre- de produits industriels nouveaux selon la revendication 2 ou 3, les dérivés de formule générale (I), dans laquelle Ar est un noyau diméthoxy-2,4, triméthoxy-3,4, 5 ou n-butoxy-4 phényle. 8. - A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des hypertensions, des insuffisances circulatoires, des insuffisances respiratoires, des ulceres gastro-duodénaux, des spasmes viscéraux, des allergies, des oedèmes et de- l'asthme. 9. - Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caracté risé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé du ss ss benzoyléthyl-1 benzimi- dazole de formule (II) : sur un composé de formule (III) R - N = Y (III) les symboles utilisés dans ces formules étant tels que - Ar et R ont la même signification que dans la formule (I), et - X et Y forment un couple (X,Y), choisi parmi les suivants