Brevet FR2158221A1 — publié le 19730615

La présente invention concerne de nouveaux 1-(2-arylsulfonS aminoéthyl)-2-méthyl-5-nitroimidazoles de formule générale I où R représente un atome d'hydrogène ou un radical chloro, bromo, méthyle, nitro, acétylamino ou amino. Les composés de l'invention n'ont jamais été décrits dans la littérature et possèdent une activité bactériostatique et détruisent les trichomonas. On a étudié l'activité bactériostatique in vitro par dilution dans du bouillon glucosé à 1%, les substances étudiées étant dissoutes dans le diméthylformamide. On a évalué l'activité des composés à des concentrations de 5, 10, 125 et 250 pg/ml de milieu nutritif. Les composés présentent une activité bactériostatique vis-à-vis de Streptococcus haemoliticus à des concentrations de 125 Fg/ml de milieu nutritif, alors que le sulfaphénylpyrazole est actif à la concentration de 10 Fg/ml. Tous les composés sont actifs vis-à-vis d'E. coli à des concentrations de 250 Fg/ml et vis-à-vis de Staphylococcus pyogenes aureus résistant aux antibiotiques courants ainsi que vis-à-vis d'une souche sensible aux antibiotiques courants à la concentration de 250 Fg/ml de milieu nutritif, comme c'est le cas du sulfaphénylpyrazole; seul le l-(2-p-nitrob enzenesulfonylaminoethyl) 5-nitroimidazole est actif à la concentration de 125 pg/2 . Tous les composés sont actifs vis-à-vis de Pseudomonas pyocyanea à la concentration de 125 pg/ml de milieu nutritif, comme le sulfaphénylpyrazole. On a déterminé le pouvoir de destruction des trichomonas des composés sur du milieu nutritif de Lbwenstein-Jensen en utilisant comme inoculum une culture de Trichomonas vaginalis produite sur ce milieu nutritif. On a étudié les substances à des concentrations de 1, 5, 10, 50,et 100 pg/ml de milieu nutritif en les dissolvant à chaud dans le diméthylformamide. On incube à ltetuye à 370cl pendant 96 heures et on évalue l'activité toutes les 12 heu res après l'ensemencement.Les composés de formule générale I pré- sentant la meilleure activité sont ceux où R représente un radial méthyle, chloro ou bromo et ils sont actifs à la concentration de 5 ,ug/ml de milieu nutritif, comme le métronidazole. À la concentration de 10 fg/ml de milieu nutritif, le composé de formule générale I où R représénte un atome d'hydrogène est actif tandis qu'à la concentration de 50 pg/mi de milieu nutritif, le composé de formule générale I où R représente un radical amino est actif. Le composé de formule générale I où R représente un radical acétylamino n'est pas actif à la concentration de 100 pg/ml de milieu nutritif. Tous les essais ont été conduits par comparaison avec le métronidazole. On peut préparer facilement les composés de formule I par condensation du l-(2--ino éthyl) -2-méthyl-5-nitro imldazole avec des chlorures d'arylsulfonyle de formule générale II où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical chloro, bromo, méthyle, nitro ou acétylamino. Selon le procédé de l'invention, on conduit la condensation en ajoutant goutte à goutte à une solution aqueuse de 1-(2-ami noéthyl)-2-méthyl-5-nitroimidazole une solution d'un chlorure d' arylsulfonyle dans la méthyléthylcétone en présence de carbonate ou de bicarbonate de sodium ou de potassium comme agent de fixation de l'acide chlorhydrique formé. On conduit la condensation à une température de O à 300C pendant 1 à 4 heures. On prépare le composé de formule générale I où R représente un radical amino en hydrolysant le dérivé acétylé correspondant avec un mélange d'acide chlorhydrique dilué et d'éthanol en obtenant un rendement pratiquement quantitatif. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants exemple 1 À un mélange de 2,61g (0,01 mole) de dichlorhydrate de 1 (2-aminoéthyl)-2-méthyl-5-nitroimidazole monohydraté, 60ml d'eau et 5,9g (0,07 mole) de bicarironate de sodium, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes à une température comprise entre O et 30 Cs une solution de 2,81g (0,011 mole) de chlorure de p-oromobenzène- sulfonyle dans 25 mî de méthyléthylcétone. On poursuit 1' agita- tion pendant 1 à 4 heures et on sépare par aspiration le produit précipité, on le lave à l'eau et on le cristallise dans de l'é- thanol à 90%.On obtient le l-(2-p-bromobenzènesulfonylaminoéthyl) -2-méthyl-5-nitroimidazole pur ayant un p.f de 188 - 1900C. gemple'2 En reprenant le mode opératoire de 11 exemple 1 et en utilisant du chlorure de p-chlorobenzènesulfonyle dissous dans la méthylisobutgtétone, en présence de carbonate de sodium, on obtient le 1-(2-p-chlorobenzènesulfonyleminoéthyl)-2-méthylnitroi- midazole ayant un p.f.de 171 - 17200. Exemple 3 En reprenant le mode opératoire de ltexemple 1, en utilisant le chlorure de p-nitrobenzènesulfonyle en présence de bicarbonate de potassium, on obtient le 1-(2-p-nitrobenzènesulfonylaminoéthyl) -2-méthyl-5-nitroimidazole qui, après cristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol a un p.f. de 210 - 21200. Exemple 4 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, en utilisant le chlorure de benzènesulfonyle en présence de carbonate de potassium, on obtient le 1-(2-benzènesulfonylaminoéthyl)-2-méthyl-5nitroimidazole ayant un p.f. de 165 -1670C, Exemple 5 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, avec du chlorure de p-toluènesulfonyle, on obtient le l-(p-toluènesulfo- nylaminoéthyl)-2-méthyl-5-nitroimidazole de p.f. 164 - 16500. exemple 6 En reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, avec du chlorure de p-acétylaminobenaènesulfonyle on obtient le 1-(2-p- acétylaminobenzènesulfonylaminoéthyl)-2-méthyl-5-nitroimidazole brut qui, après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'méthanol a un p.f. de 195 - 197 C. En chauffant à ébullition lg du composé obtenu dans un mélange de 10ml d'acide chlorhydrique à 15% et de lOml d1 méthanol à 96% pendant 0,5 heure, en évaporant à sec et en neutralisant la solution aqueuse du résidu avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on obtient le 1-(2-p-aminobenzènesulfonylaminoéthy1)-2-méthyl-5-nitroimida- zole. Après recristallisation dans 1'méthanol à 90%, le composé pur a un p.f. de 197 - 198 C. BEVENDICBTIONS 1) 1-(2-arylsulfonylaminoéthyl)-2-méthyl-5-nitroimidazoles de formule générale I où R représente un atome d'hydrogène, un radical chloro, Dromo, méthyle, nitro, acétylamino ou amino. 2) Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense le 1-(2-aminoéthy 2-méthyl- 5-nitroimidazole avec des chlorures d'arylsulfonyle de formule générale Il où R1 représente un atome d'hydrogène, un radical chloro, bromo, méthyle, acétylamino ou nitro, dans un mélange d'eau et d'une cétone inférieure en présence d'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin comme agent de fixation de l'hydracide halogéné à une température de O à 300C pendant 1 à 4 heures et en ce qu'on hydrolyse le dérivé acétylamino avec un mélange d'acide chlorhydrique dilué et d'éthanol pour le trPnsformer en dérivé amino. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la cétone inférieure est la méthyléthylcétone ou la méthylisobu tylcétone. 4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le carbonate ou bicarbonate alcalins est le carbonate ou le Di- carbonate de sodium ou de potassium. 5) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on purifie les produits bruts par cristallisation dans 1'méthanol dilué et un mélange de diméthylformamide et d'éthanol.