Brevet FR2165760A1 — publié le 19730810

la présente invention concerne une composition permettant une libération prolongée de l'acide acétylsalicylique dans les organismes animaux et en particulier chez l'homme. Fréquemment, il a été trouvé souhaitable de prolonger 1'action dRedose unitaire de certains médicaments. Dans le cas des formulations d'aspirine, les raisons premières en ont été l'aptitude à prolonger l'activité dans des conitions plus uniformes, lorsque le patient est endormi et l'avantage d'administrations moins fréquentes aux autres moments. En outre, il existe d'autres inconvénients inhérant à l'administration fréquente de l'aspirine. les doses élevées continuelles de salicylates requises pour le traitement de l'arthrite déformante et d'états similaires entraident une irritation gastro-intestinale qui peut provoquer une hémorragie intestinale algue. Il existe de nombreux rapports sur l'hémorragie gastro-intestinale massive provoquée ou précipitée par l'aspirine, particulièrement chez les patients souffrant d'un ulcère peptique. Scott et les chercheurs associés (Scott, J.T., et al: Studies of Gastrointestinal beeding caused by Corticosteroids, Salicylates and other Analgesics, quart. J.Med., 30 (1961) 167-188) ont décrits une perte sanguine fécale chez presque 70% des patients prenant des doses répétées d'aspirine, mais dans la plupart. des cas la perte est faible. Plus récemment, l'aspirine a été décrite comme étant probablement la cause la plus usuelle d'hémorragie gastro-intestinale chez l'homme (Quick, A.J. : Gastrointestinal Bleeding and Aspirin, J.A.M.A. 208,(1969) 534). Bien qu'il ny ait pas d'argument à propos des propriétés d'irritation de l'aspirine, il y a eu quelques contrQverses à propos du mécanisme provoquant l'hémorragie gastrointestinale. S'il existe une altération ou inflammation de la muqueuse gastrique par les concentrations locales élevées en acide acétylsalicylique (Davenport, H. W, : Gastric Mucosal Injury by Fatty and Acetysalicyclic Acids, Gastroenteroloag, 46 (1964) 245-253; Menguy, R,: Gastric Mucosal Injury by Aspirin, Gastrolenterolo,gv, 51 (1966) 430-432) ou par les effets systémiques du médicament sur l'hémostase (Auteur anonyme:Aspirin and Gastro-intestinal Bleeding, J.A.M.A. 207 (1969) 2430-2431) on considère que les deux effets coexistent, quoique le degré de contribution de chacun deux ne soit pas connu. En raison des inconvénients de l'aspirine et du fait que ce médicament est consommé en quantités considérables, on a effectué plusieurs tentatives, depuis des années, pour éliminer ou surmonter les propriétés d'irritation de ce médicament. Deux approches bien connues consistent en la formation du sel de sodium de l'acide acétylsalicylique et en l'utilisation d'agents tampons. Ni l'un ni l'autre de ces moyens n'a eu un succès considérable (Menguy, R.: Gastric Mucosal Injury by Aspirin, Gastroenterolo,:, 51 (1966) 430-432). Plus récemment, des efforts ont été dirigés vers la formation de "précurseurs" de l'acide salicylique. Dittert et les chercheurs associés (Dittert, .W., et al. Carbonate Ester Prodrugs of Salicylic Acid. J. Pharm. Sci., 57 (1968) 828-831)ont décrit la synthèse des carbonates-esters formés entre le groupe hydroxyle phénolique de l'acide salicylique et les alcools éthylique, n-butylique, n-hexylique et trichloréthylique.En plus des données d'hydrolyse non-enzymatique, ces auteurs ont rapporté des études d'hydrolyse enzymatique in vitro sugérant que le salicylate libre pouvait être libéré à différentes vitesses cu tauxEprès administration orale. les résultats des totaux moyens de salicylate dans le plasma chez les chiens, après administration orale d'aspirine et de carbonate-ester- précurseur de l'acide salicylique ont donné des courbes similaires. outes les courbes donnent un pic au bout de deux heures et di:roissent ensuite à peu près à la même vitesse.Une évaluation pharmacologique complémentaire du carbonate-ester mixte de l'alcool n-hexylique et de l'acide salicylique chez les rats n'a aucunement permis de démontrer une action prolongée dudit précurseur (Misher, A., et al: Pharmacology of Hexylcarbonate of Salicylic Acid. J. Pharm. Sci., 57 (1968) 1128-1131). les essais ont vraiment montré que la toxicité aiguë du "précurseur" était plus faible que celle de l'aspirine et que son pouvoir d'irritation gastrique était remarquablement plus faible. On doit tenir compte que l'aspirine est un médicament très complexe, en ce qui concerne son action et l'on croit qu'il possède trois formes principales d'action (O'Reagan, T. : Prolonged Release Aspirin. Drug and Cosmetic Indust., 98 (1966) 35-36, 164); une action analgésique qui apparaît être essentiellement en relation avec l'acide acétylsalicylique du sang ou des tissus, puisque les autres salicylates ne sont pas aussi efficaces, à poids égal; une activité anti-inflammatoire, qui apparaît être davantage en relation avec les taux sanguins de salicylate total; et une activité anti-pyrétique éxigeant une certaine quantité de dérivé acétylé, de meme qu'une- certaine quantité de salicylate total dans le sang (voir aussi: M. J. H. Smith et Paul E. Smith: Salicylates-A Critical Bibliographic Review, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1966). Bien entendu, ensuite, si le dérivé acétylé est necessaire pour une activité pharmacologique efficace, les préparations à base de l'acide salicylique non-acétylé ne seraisr,t pas des produits de remplacement appropriés. On fera aussi référence à Tarbell and Price, J. . Chem. 21 (1956) p. 144; Tarbell and Price, J. Org. Chem. 22 195.7, pp. 245-250; Einhorn, Berichte, 43 (1910) pp.2988-2995; et au brevet allemand NO 224.844. La présente invention concerne des préparations pharmaceutiques à base d'esters de l'acide salicylique qui permet une libération prolongée ou soutenue de l'acide acétylsalicylique dans le corps. L'invention concerne également des procédés pour l'obtention de telles préparations pharmaceutiques. Les esters de la présente invention répondent à la formule générale: (il s'agit enfait de carbonates-anhydrides-esters): dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe formé par les alcools aliphatiques et alicycliques, à chaîne ramifiée et à chaîne branchée, saturés et insaturés ayant 2 à 30 atomes de carbone, et les composés polyhydroxy, ainsi que les mélanges de ces diverses substances. Parmi les alcools aliphatiques qui peuvent être utilisés pour former les esters de l'invention, on peut citer les alcools éthylique, hexylique et cétylique, de même que les alccols de poids moléculaire plus élevé , les alccols à chaîne ramifiée, ou les alcools insaturés tels que l'alcool oléylique. On peut aussi employer des alcools alicycliques tels que le méthol, le cholestérol et analogues. Parmi les composés polyhydroxy qui peuvent être utilisés, on peut citer des composés tels que le diisopropylidèneglucose et 1' isopropylidène-glycérol. les carbonates-anhydrides-esters mixtes de l'acide acétylsalicylique de la présente invention sont généralement préparés en faisant réagir l'acide acétylsalicylique, à l'état dissout dans un solvant tel que l'acétone, avec une solution refroidie du chloroformate du composé hydroxy. La réaction implique de préférence l'utilisation d'un catalyseur tel que la pyridine , la triéthylamine, etc. La réaction de l'acide acétylsalicylique avec le chloroformate du composé hydroxy se produit généralement en dissolvant d'abord le chloroformate dans un solvant tel que l'éther éthylique. le chloroformate est ensuite ajouté à un ballon ou récipient refroidi contenant un catalyseur et du solvant. le ballon est généralement maintenu à une température d'environ - 10 à + SOC, de préférence à OOC, et le chloroformate est ajouté pendant une durée d'environ 50 à 60 minutes. On ajoute ensuite lentement une solution d'acide acétylsalicylique dans l'acétone,cepenint une période de 30 à 35 minutes, tout en maintenant la température du mélange réactionnel à environ 0 C. le mélange est ensuite agité pendant environ 10 à 60 minutes et le résidu solide est retiré du mélange réactionnel qui est ensuite traité par des techniques classiques.Selon une variante, la réaction peut être effectuée par addition d'une solution du chloroformate dans le tétrahydrofurane à une solution de triéthylammonium acétylsalicylate, préparé in situ, entse-40 et- 100C, de préférence à - 200C. La préparation du chloroformate s'effectue généralement à des températures réduites et implique une réaction portant sur l'alcool approprié, en solution dans un solvant tel que le tétrahydrofurane. L'alcool est ensuite ajouté lentement au phosgène pendant une durée d'environ I à 3 heures et, lorsque l'addition est terminée, on laisse le mélange réactionnel atteindre la température ambiante, et il est alors agité pendant une durée d'environ 8 à 24 heures (généralement une agitation pendant toute la nuit est satisfaisante) jusqu'à ce que la réaction soit complète. les carbonates - anhydrides - esters de la présente invention se sont révélés être relativement stables en milieu à pH acide, mais ils se décomposent à une vitesse qui peut être contrôlée par réglage du pH* Ainsi, par une sélection appropriée du composé hydroxylique, il s'est révélé que les carbonates-anhydridesesters de l'invention pouvaient être maintenus dans un état relativement stable vis à vis du pH acide existant dans l'estomac. Des études portant sur la libération prolongée ou soutenue in vitro de l'acide acétylsalicylique par certaines de ces préparations, à diverses valeurs du pH, ont révélé un degré déterminé de décomposition lente, pour des pH faibles, avec des accroissements notables de la vitesse de décomposition lorsque le pH augmente. il a été trouvé que la nature du produit, sa solubilité dans divers solvants, son partage entre les solvants aqueux et lipophiles, de même que sa stabilité en milieu acide et sa lente décomposition à des pH voisins des valeurs neutres physiologiques, sont influencés par la nature du groupe R présent dans la formule précitée. les enzymes présents dans les voies gastro-intestinales ou dans le sang peuvent aussi participer à l'hydrolyse de ces composés.Dans ce cas aussi, la nature du groupe R jouerait, d'une manière analogue, un rôle sur la vitesse de l'hydrose. Par une sélection appropriée des dimensions et de la forme de ce groupe, on dispose d'une souplesse considérable dans la préparation du composé le plus approprié pour uneffet bénéfique pharmacologique maximal. les exemples suivants sont donnés à titre non limitatif pour illustrer la préparation et l'utilisation des composés de la présente invention. EXEMPLE 1. Carbonate d'acétylsalicyloyl-cétyle (a) Chloroformate de acétyle Dans un ballon de 500 ml à trois tubulures équipées d'un agitateur magnétique, d'un condenseur à glace carbonique, d'un entonnoir de versement et d'un bain ou chemise de refroidissement, on a introduit approximativement 25 g (0,25 mole) de phosgène à une température du bain de - 100 à -200C. On a ajouté, sous agitation, pendant une durée de 1,5 h à une température de 0 à -100C, une solution de 30 g (0,124 mole ) d'alcool éthylique dans 120 ml de tétrahydrofurane. On a ensuite laissé le mélange réactionnel revenir à la température ambiante et l'on a agité pendant toute une nuit. On a éliminé, au moyen d'un évaporateur rotatif, le tétrahydrofurane, le gaz chlorhydrique et l'excès de phosgène, ce qui a donné 38,3 g d'un produit huileux jaune. le spectre infrarouge présente des pics à 100,64 et 8,72 microns, ce qui caractérise un chloroformate. La spectrographie de masse donne des pics parents à 304 et 306 (rapport 3:1, en accord avec la distribution naturelle des isotopes C135 et Cl37) ( masse moléculaire: 304,5). le produit cristallise par stockage dans un réfrigérateur. (b) carbonate d'acétylsalicyloyl-cétyle Dans un ballon de 500 ml, à trois tubulures, équipé d'un agitateur, d'un condenseur, d'un entonnoir de versement et d'un bain de glace, on introduit 1,02 g (0,013 mole) de pyridine et 50 ml d'éther éthylique. Après refroidissement du ballon à O C on ajoute, sous agitation, pendant une durée d'une heure, une solution de 4,0 g (0,013 mole) de chloroformate de cétyle dans 50 ml d'éther éthylique. A cette suspension, on ajoute, à 0 C,pendant une durée de 35 minutes, une solution de 2,36 g (0,013 moles) d'acide acétyisaoeicylique dans 50 ml d'acétone. On agite le mélange pendant une période additionnelle de 10 minutes, à OOC, on filtre pour enlever environ 1,5 g de chlorure de pyridinium et on concentre au moyen d'un évaporateur rotatif, ce qui donne un produit semi-cristallin qui se solidifie par maintien dans le réfrigérateur pendant une nuit. La concentration de la solution, suivie du refroidissement dans le réfrigérateur, donne une substance solide. Celle-ci est dissoute dans le pentane, filtrée, à la suite de quoi la solution est concentrée et placée dans le réfrigérateur. le solide blanc ainsi obtenu fond à 44-470C. La détermination des bandes d'absorption infrarouge du produit, en solution dans le tétrachlorure de carbone, permet de localiser de telles bandes à 5,71 et 5,52 microns, ce qui caractérise les vibrations d'étirement des fonctions benzoyl-carbonyle et carbonate-carbonyle, qui sont observées pour les anhydrides carboxyliques-carboniques de ce type (D.S. Tarbell and E. J. Longosz, J. =. Chem., 24 (1959) 774) ainsi que des bandes à 5,64 et 8,41 microns qui caractérisent le groupe acétate présent dans l'acétylsalicylate. La spectrographie de masse donne les rapports m/e (m représentant la masse d'un ion analysé et e la masse de l'ion hydrogène) égaux à 404 (mais M -C02, le pic parent n'est pas observé en raison de la température élevée exigée pour volatiliser l'échantillon), 163, 138, 121, 120 et 43. le spectre de résonnance magnétique nucléaire donne: = = 7 7,69 69 ( (singlet); 1,88 - 2,98 (multiplet), 5,70 (triplet), 8,0 - 9,5 (enveloppe). L'analyse élémentaire donne: C, 69,47%, H, 9,02%. les valeurs calculées d'après la formule C26H4006 sont: C, 69,61%; H, 8,99%. EXEMPLE 2. Carbonate d'acétylsalicyloyl-chlolestéryle A une solution de 8,98 g (0,02 mole) de chloroformate de cholestéryle dans 70 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute, goutte à goutte et sous agitation, à OOC, une solution de Q,02g (0,02 mole) de triéthylamine dans 15 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant une durée additionnelle de 10 minutes et l'on ajoute, sous agitation, tout en maintenant le mélange réactionnel à OOC, une solution de 3,6 g (0,02 mole) d'acide acétylsalicylique. lorsque l'addition est terminée, on enlève le bain de refroidissement ét l'on poursuit l'agitation pendant une demi-heure. Le chlorhydrate de triéthylamine est ensuite éliminé par filtration et le solvant est enlevé au moyen de l'évaporateur rotatif. Une réfrigération à environ 40C pendant toute une nuit donne un solide blanc qui est recristallisé dans l'éther, ce qui donne 10 g de produit (rendement: 84%) fondant à 98-100,50C. La spectrographie d'absorption infrarouge du produit, en solution dans le tétrachlorure de carbone, permet de localiser des bandes d'absorption à 5,70 et 5,52 microns, caractéristiques des vibrations d'étirement des fonctions benzoyl-carbonyle et carbonate-carbonyle que l'on observe pour les anhydrides carboxyliques-carboniques mixtes de ce type, ainsi que des bandes d'absorption à 5,60 et 8,4 microns, caractéristiques de la présense du groupe acétate dans l'acétylsalicylate. Spectre de résonnance magnétique nucléaire:= = 7,3 - 9,75 (multiplet); 1,83 - 2,98 (Multiplet); 4,43 - 4 s 70 (Multiplet), 5,0 - 5,7 (large). Analyse élémentaire donne: C, 75,04%; H, 9,13%. les valeurs calculées d'après C37H5206 sont: C, 74,96 et H, 8,84%. EXEMPlE 3. Carbonate d' acétylsalicyloyl-menthyle A une solution de 8,5 g (0,039 mole) de chloroformate de menthyle dans 70 ml de tétrahydrofurane sec on ajoute, goutte à goutte, sous agitation à 0 C, une solution de 3,94 g (0,039 mole) de triéthylamine dans 20 ml de tétrahydrofurane. A la solution refroidie, on y ajoute, sous agitation, 7,0 g (0,039 mole) d'acide acétylsalcylique dans 50 ml de tétrahydrofurane. Lorsque l'addition est terminée, on enlève le bain de refroidissement et l'on poursuit l'agitation pendant une heure. On élimine le chlorhydrate de triéthylamine par filtration. Dn évapore ensuite le solvant sous vide, ce qui donne 11,0 g d'une huile jaune. On dissout celle-ci dans l'éther et l'on place la solution dans un réfrigérateur, ce qui permet de retrouver, au bout de quatre jours, quelques cristaux déposés dans le récipient. les cristaux sont séparés par filtration et se révèlent être, après examen, de l'anhydride acétylsalécylique. l'évaporation du solvant du filtrat donne 10,0 g d'une huile jaune pâle. La détermination du spectre d'absorption infrarouge du produit, en solution dans le tétrachlorure de carbone, donne des bandes d'absorption à 5,71 et 5,56 microns, caractéristiques des vibrations d'étirement des fonctions benzoyl-carbonyle et carbonate-carbonyle, que l'on observe pour les anhydrides carboxyliques-carboniques de ce type, et des bandes d'absorption à 5,61 et 8,41 microns, caractéristiques du groupe acétate présent dans l'acétylsalicylate. le spectre de résonnance magnétique nucléaire donne les résultats suivants: = = 1,94 - 3,07 (multiplet); 5,13 - 5,68 (large); 7,75 (singlet) 7,9 - 9,6 (multiplet). EXEMPLE 4. Carbonate d' acétylsalicyloyl-hexyle Dans un ballon ou récipient de réaction on introduit 7,0 g (0,039 mole) d'acide acétylsalicylique dans 70 ml de tétrahydrofurane sec et 3,94 g (0,039 mole) de triéthylamine. le ballon et son contenu sont refroidisà -100C. A la solution froide, on ajoute, sous agitation, une solution de 6,4 g de chloroformate d'hexyle dans 20 ml de tétrahydrofurane. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante et l'on récupère le produit de la manière indiquée dans l'exemple 3. Ce produit constitue une huile jaune pâle. L'analyse spectrographique infrarouge du produit, en solution dans le tétrachlorure de carbone, révèle des bandes d'absorption à 5,71 et 5,53 microns, caractéristiques des vibrations d'étirement des fonctions benzoyl-carbonyle et carbonate-carbonyle que l'on observe pour les anhydrides carboxyliques-carboniques mixtes de ce type, et de bandes d'absorption à 5,62 et 8,43 microns, caractéristiques de la présense du groupe acétate dans l'acétylsalicylate. La spectrographie de masse donne: m/e 308 163, 138, 121, 120 et 43.(MA est la masse totale par spectrographie). le spectre de résonnance magnétique nucléiare donne: r EXEMPlE 5. Carbonate d' acétylsalicyloyl-éthyle On prépare une solution d'acétylsalicylate de triéthylammonium par addition de 5,05 g (0 > 05 mole) de triéthylamine à une solution froide de 9,0 g (0,05 mole) d'acide acétylsalicylique dans 50 ml de tétrahydrofurane. En cette solution refroidie à -10 C, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 5,43 g (0,05 mole) de chloroformate d'éthyle dans 20 ml de tétrahydrofurane. On laisse ensuite le mélange réactionnel se réchauff jusqu'à la température ambiante et l'on récupère le produit de la même manière que dans l'exemple 3. On évapore le solvant sous vide, ce qui donne 12,1 g d'une huile rose pale. La spectrographie infrarouge du produit en solution dans CC14 permet de localiser des bandes d'absorption à 5,71 et 5,52 microns, caractéristiques des vibrations d'étirement des fonctions benzoyl-carbonyle et carbonate-carbonyle qui sont observées pour les anhydrides carboxyliquescarboniques mixtes de ce type, ainsi qu'à 5,63 et 8,42, caractéristiques de la présense du groupe acétate dans l'acétylsalicylate. Résultats de la spectrographie de masse: m/e 252 (M+), 3, 138, 121, 120 et 43. Spectre de résonnance magnétique nucléaire: # 7,77 (singlet); 1,94 - 3,07 (multiplet); 5,13 - 5,68 (large) 7,9 - 9,6 (multiplet). Analyse élémentaire : C 57,03%; H 4,99%. Valeurs calculées d'après la formule C12H12O6: C 57,14%; H 4,80%. EXEMPLE 6. Carbonate d'acétylsalicyloyl-1,2-isopropylidèneglycéryle (a) 1,2-isopropylidèneglycérol On prépare le 1,2-isopropylidèneglycérole selon le processus de Hibbert et Morazain (H.Hibbert et J.G.Morazain, Can. J. Res., 2 (1930) 35); point d'ébullition: 89-900C sous 25 mm de Hg. le spectre infrarouge du composé, en solution dans CCl , révèle des pics à 2,77; 2,86; 8,23; 9,38; 9,53 4 et 11,29 microns. (b) chloroformate de 1,2-isopropylidèneglycéryle On ajoute approximativement 22 g (0,67 mole) de 1,2-isopropylidèneglycérol en solution dans 65 ml de tétrahydrofurane anhydre -, sous agitation, pendant une durée d'une heure, à approximativement 96 g (0,36 mole) de phosgène contenus dans un ballon de 500 ml, à trois tubulures équipées d'un agitateur magnétique, d'un condenseur à glace carbonique et d'un piège à solution d'hydroxyde de sodium. On maintient le mélange réactionnel à une température de -tO à -2O0C pendant l'addition. Lorsque l'addition est terminée, on laisse la solution revenir à la température ambiante et l'on agite pendant tout une nuit.Après concentration au moyen d'un évaporateur rotatif, on distille à 70-720C sous 1 - 2 mm de Hg, ce qui donne 25,9 g (rendement:79%) d'un liquide incolore qui se révèle changer lentement de couleur dans le congélateur. Le spectre infrarouge du produit, mesuré dans CCl4, présente des pics à 5,60 et 14,55 microns. Résultats de la spectrographie de masse: M/e 181, 179 (rapport : 3/1) M+, 101, 85, 59, 43 et 41. (c) carbonate dacétylsalicyloyl-1.2-isopropylidèneglycé ryle. On équipe un ballon ou récipient à fond rond, de 500 ml, et à trois tubulures, avec un agitateur, un condenseur, un entonnoir de versement et un bain de refroidissement. On ajoute ensuite approximativement 5 g (0,0278 mole) d'acide acétylsalicylique, puis 50 ml de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit la solution à -50Cet l'on ajoute ensuite une solution de 2,82 g (0,0279 mole) de triéthylamine dans 3 ml de tétrahydrofurane. La solution réåctionnelle est ensuite refroidie à -200C et l'on y ajoute une solution de 5,4 g (0,0278 mole) de chloroformate de 1,2-isopropylidène glycéryle dans 20 ml de tétrahydrofurane sous agitation pendant une durée de 0,5 heure.On permet au mélange réactionnel de revenir à la température ambiante et l'on agite pendant encore 0,5 heure. On élimine le chlorhydrate de triéthylamine par filtration et l'on concentre le filtrat sur un évaporateur rotatif, ce qui donne 10g d'une huile rose La spectrographie infrarouge du produit, en solution dans le tétrachlorure de carbone, revèle des bandes d'absorption à 5,76 et 5,52 microns, caractéristiques des vibrations d'étirement des fonctions benzoyl-carbonyle et carbonate-carbonyle qui sont observées pour les anhydrides carboxyliques-carboniques mixtes de ce type, et à 5,64 et 8,40 microns, caractéristiques du groupe acétate présent dans l'acétylsalicylate. Spectre de résonnance magnétique nucléaire: rC, 1,80 3,01 (multiplet); 5,53 - 6,50 (multiplet); 7,72 (singlet); 8,66 (doublet). Spectrographie de masse: m/e 338 (M+), 323, 163, 138, 121 et 120. Analyse élémentaire: C 56,7%; H 5,51%. Valeurs calculées d'après:C16H1808; C 56,80%; H 5,36%. EXEMPLE 7. Carbonate d' acétylsalicyloyl-oléyle (a) chloroformate d'oléyle On prépare le chloroformate d'oléyle selon le processus donné dans l'exemple 6 pour la synthèse du chloroformate de 1,2-isopropylidèneglycéryle. On ajoute approximativement 20 g (0,0746) d'alcool oléyque dans 65 ml de tétrahydrofurane anhydre à approximativement 15 g (O,15 mole) de phosgène à une température de -10 à -2O0C. Après traitement, le mélange réactionnel donne 25 g d'une huile jaune (rendement quantitatif). le spectre infrarouge du produit, mesuré-dans CCl4, présente des pics à 3,31; 5,60; 8,66 et 14,49 microns. Résultats de la spectrographie de masse: m/e 330, 332 (ratio 3/1) M+ (poids moléculaire (330,5). (b) carbonate d' ace'tylsalicylovi-oléyle On prépare ce composé selon le processus donné dans l'exemple 6 pour la synthèse du carbonate d'acétylsalicyloyl- 1,2-isopropylidèneglycéryle. On mélange environ 5 g (0,028 mole) d'acide acétylsalicylique en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre avec 2,82 g (0,028 mole) de triéthylamine dans 3 ml de tétrahydrofurane. A ce mélange, refroidi à une température de - 200 à - 300C, on agoute une solution de 4,2 g (0,028 mole) de chloroformate d'oléyle dans 30 ml de tétrahydrofurane. Après traitement approprié, on abtient 12,0 g d'une huile jaune. L'analyse spectrographique infrarouge du produit, en solution dans le tétrachlorure de carbone, révèle des bandes d'absorption à 5, 76 et 5,53 microns, caractéristiques des vibrations d'étirement des fonctions benzoyl-carbonyle et carbonate-carbonyle qui sont observées pour les anhydrides carboxyliques-carboniques mixtes de ce type, ainsi qu'à 5,61 et 8,42 microns, caractéristiques de la présense du groupe acétate présent dans l'acétylsalicylate, et à 3,27 microns, caractéristique des vibrations d'étirement des protons vinyliques. le spectre de résonnance magnétique nucléaire donne: # = 1,91 - 3,03 (multiplet); 4,73 (triplet oléfinique); 5,75 (triplet); 7,72 (singlet); 7,81 - 9,35 (enveloppe). La spectrographie de masse donne: m/e 474 (M+), 430 (M+ -CC2), 250, 163, 138, 121 et 120. Les résultats de l'analyse élémentaire sont: C 70,87%; H 8,92%. Les valeurs calculées d'après C28H42O6 sont: C 70,85%; H 8,94%. Des études ont été entreprises pour déterminer les propriétés physico-chimique de certaines des préparations de la présente invention. Ditter et al. (Ditter, L. W. et al: Carbonate Ester Produgs of Salicylic Acid, J. Pharm. Sci. 57 (1968) 828-831), en relatant leurs études de "précurseurs", ont indiqué que la disponibilité relative de tels composés qui est consécutive à l'ingestion peut être suggérée par leurs coefficients de partage entre les solvants aqueux et lipophiles et par leurs vitesses in vitro d'hydrolyse dans des conditions de pH physiologiques. On a déterminé les coefficients de partage entre l'acide chlorhydrique 0,1 N et et le cyclohexane, pour plusieurs des composés préparés par le procédé décrit dans la présente invention. Ces coefficients sont donnés dans le tableau I ci-après. Dans ce tableau, on a aussi donné le temps t1/2 requis pour l'hydrolyse nàn-enzymatique des anhydrides-carbonates de l'invention, pour deux valeurs du pH. La valeur t1/2 de l'hydrolyse in vitro des carbonates-anhydrides-esters à 38 C, dans des tampons phosphate à pH3 et pH8, a été déterminée par analyse ultraviolette directe. Des échantillons d'environ 5 mg des composés ont été dissous dans 80ml d'eau contenant 10 ml de dioxane (le dioxane est utilisé pour faciliter la solibilisation des matériaux). Des parties aliquotes de cette solution, d'environ 20 ml, on été mélangées avec 25 ml de tampon phosphate de 0,1 M soit de pH 3, soit de pH 8, et secouées à 38 C.La progression de l'hydrolyse a été suivie par détermination du spectre ultraviolet et mesure de l'absorption à environ 240 my de fractions aliquotes de 2 ml du mélange réactionnel, une diminution de l'absorption révélant la disparition progressive du carbonate-anhydride-eSter les lectures ont été effectuées à des intervalles de temps fréquents pendant les huit premières heures et une lecture finale a été faite au bout de 24 heures lorsqu'on a considéré que la réaction était apparamment complète. La durée t1/2 requise pour l'hydrolyse de la moitié de la substance mise à réagir a été déterminée à partir des graphiques représentant log (A - A ) en fonction du temps (A représentant l'absorption à l'instant t; A représentan l'absorption au bout de 24 heures, lorsque la réaction est apparamment complète. TABLEAU I Coefficients de partage et vitesses d'hydrolyse des carbonates d'acétylsalicyloyl alcoyle. Dérivé où R est : Coefficient de t1/2 (mn) Durée requi arta e cyclohexa- se pour hydrolyse de ne/HCl O, 1N la moitié de la sub stance, à 580C phosphate(tampon) pH3 pH8 : éthyl 91 91 : 90 : 11 cétyl : 440 :120 : 86 :t,2-isopropylidène- , 2-isopropylidène- : . glycéryle : 56 :185 : ---* : oléyle : z 1000 :340 ;165 : cholestéryle : 290 :210 : 50 * L'acétone produit par hydrolyse du groupe 1,2-isopropylidène a interféré avec cette détermination. On voit clairement que le coefficient de partage et la vitesse d'hydrolyse des composé de l'invention sont influencés, d'une manière marquée, par les dimensions et la complexité du groupe R. L'évaluation biologique de certains de ces carbonatesanhydrides a été entreprise pour déterminer leurs propriétés pharmacologiques. Des rats mâles de la souche Sprague Dawley (Charles River-CD) pesant 101-118 g (poids moyen: 111,8 g) ont reçus une administration d'une dose orale unique de chaque composé, à raison de 150 et 300 mg par kilogramme de poids corporel, exprimés sur la base de la teneur en acide acétylsalicylique (ASA). Ont donné des numéros à chacun de ces rats et on leur a donné au hasard, une dose de 150 et de 300 mg. les animaux ont été logés individuellement dans des cages en fil métallique et ont jeûné pendant toute une nuit, avec seulement un peu d'eau à leur disposition, avant l'administration de la dose orale précitée. On a recueilli des échantillons témoins de plasma, provenant de chaque animal, 24 heures avant l'administration de la dose précitée. Pendant la durée de l'essai, on a recueilli un minimum de 0,5 ml de plasma (mis en commun) à partir des sinus orbitaux au bout de 0,2 (1,2,3), 4 et 8 heures, et environ 2 m de la veine cave inférieure par sacrifice 12 heures après l'administration de la dose précitée. On a mis en commun des quantités approximativement égales de sang provenant de chacun des trois à six rats formant un groupe d'essai. L'acide salicylique libre des échantillons de plasma a été déterminée par une variante des méthodes déjà publiées (Routh, J.I., et al: Method for the Determination of Acetylsalicylic Acid in the Blood, Clinical Chemistrg, t3 (1967) 734-743; Williams, L.A., Linon, R.A., and Zak, B.: Differential Ultraviolet Spectro-photometric Determination of Serum Salicylates, J. Lab and Clinical Medicine, 53 (1969) 156-162). En bref, cette variante entraine une acidification du plasma recueilli par addition d'une petite quantité d'acide chlorhydrique concentré, extraction par le chloroforme, extraction en retour de la phase chloroformique par une solution de bicarbonate de sodium et analyse spectrophotométrique ultraviolette de la phase aqueuse. les résultats des taux d'acide salicylique libre dans les échantillons de plasma mis en commun et provenant de rats traités avec les composés de la présente invention ou bien de l'aspirine sont donnés dans le tableau II ci-après. TABLEAU II Taux d'acide salicylique libre * dans le plasma des rats Composé Dose ora Poids mo- Nombre d'heures sprès administration le ASA yen M du de rats (mg/kg) corps 0 1,2,3** 4 8 12 Aspirine 150 110,2 6 0 21,6 17,2 13,8 6,6 Carbonate d'éthyl acétylsalicyloyle 150 112,2 6 0 15,8 11,7 11,6 8,3 Carbonate d'hexyl acétylsalicyloyle 150 113,6 5 0 13,7 17,8 14,5 9,3 Carbonate de cétyl acé tylsalicyloyle 150 112,2 5 0 12,5 12,3 9,3 6,7 Carbonate de cholestéryl acétylsalicyloyle 150 111,2 4 0 1,8 0,9 1,3 1,0 Aspirine 300 112,0 5 0 34,9 33,0 26,0 15,7 Carbonate de cétyl acéty licyloyle 300 110,7 3 0,3 19,5 19,3 17,9 16,3 * Chaque valeur représente l'acide solicylique libre (SA) dans un échantillon de plasma mis en commun à partir du nombre de rats indiqués (3-6). Les valeurs indépendantes sont corrigées d'après lestaux apparents SA chez les témoins (instant O) et d'après la récupération des taux SA témoins. Les valeurs en mg % peuvent être converties en g/ml en multipliant par 10. ** Echantillons à partir de un ou deux rats, à chaque fois à 1,2 et 3 heures en commun avan@ analyse. la récupération de l'acide salicylique libre de la méthode a été determinée comme suit: une quantité pesée d'acide salicylique a été ajoutée à un certain volume de plasma de rat. Ce plasma a ensuite été soumis à un processus analytique et l'on a déterminé la récupération de l'acide salicylique.Une expérience de récupération témoin, qui sert comme vérification de la méthode, a été incluse dans chaque série d'échantillons de plasma provenant du traitement des rats par chaque dose des composés essayés. les valeurs des résultats expérimentaux représentés dans le tableau II sont corrigés d'après les taux apparents d'acide salicylique chez les témoins (instant O) et d'après le degré de récupération qui s'établit en moyenne à 97,4% (écart ou déviation standar: 3,5). les données concernant les taux de salicylate dans le plasma, après administration des composés essayés, montrent que la dimension du groupe alcoyle agit, d'unemanière marquée, sur l'importance et la durée de rétention de l'acide salicylique dans le courant sanguin du rat. Ceci peut être vu plus clairement à l'examen des résultats du tableau III, où l'on a fait une comparaison des taux d'acide salicylique du plasma, au bout de différentes durées après administration, d'une part en ce qui concerne les composés de l'invention et d 'autre part en ce qui concerne l'aspirine. TABLEAU III Comparaison des taux d'acide salicylique dans le plasma (SA) au bout de différentes durées après administration d'une dose de carbonate d'acétylsalicyloyl alcoyle ou d'aspirines Composé Dose Taux Taux SA persistant Taux Sa du composé/taux orale maximal (% du taux maximal)* SA de l'aspirine (mg/ SA Heures après administrakg) détec- heures après administra- tion té tion. (mg %) 1,2,3** 4 8 12 2 4 8 12 Aspirine 150 21,6 100 80 64 31 - - - Carbonate d'éthyl acétylsalicyloyle 150 15,8 100 74 73 52 0,73 0,68 0,84 1,26 Jarbonate d'hexyl acétylsalicyloyle 150 17,8 77 100 82 52 0,63 1,04 1,05 1,41 Carbonate de cétyl acétylsalicyloyle 150 12,5 100 98 74 54 0,58 0,72 0,67 1,02 Carbonate de cholestéryl acétylsalicyloyle 150 1,8 100 50 72 56 0,08 0,05 0,09 0,15 Aspirine 300 34,9 100 95 74 45 - - - Carbonate decétyl acétylsalicyloyle 300 19,5 100 99 92 84 0,56 0,58 0,69 1,04 * Lorsque le taux maximal mesuré est la moyenne d'échantillonsde sang de 1, 2 et 3 heures, il est susceptible d'être inférieur au taux maximal réel atteint. ** Echantillons à partir de un ou deux rats à chaque fois, à 1, 2 et 3 heures en commun avant analyse. En évaluant les résultats de ces essais, on considère que l'aptitude d'une préparation à atteindre et à maintenir un taux relativement élevé de salicylate dans le plasma des animaux pendant une longue durée, constitue une indication de son pouvoir en tant que préparation à libération prolongée du principe actif. les résultats montrent- clairement que les composés de la présente invention peuvent servir comme source de salicylate chez l'animal et que, d'une manière plus importante, ils assurent un taux plus constant du principe actif, pendant de plus grandes durées que l'aspirine libre ne le fait. Par comparaison avec les autres substances essayées, le dérivé cholestérlé apparaît comme donnant les concentrations minimales de salicylate libre dans la plasma. Cette découverte illustre d'une manière frappante la souplesse qui est possible grâce à une sélection appropriée du groupe R. Des expériences additionnelles ont été effectuées pour confirmer les découvertes précitées et pour étendre la durée des collectes d'échantillons de plasma à plus de 24 heures, dans le cas de composés représentatifs de la présente invention. Des rats målfB de la souche Sprague-Dawley (Charles River-CD), pesant environ 93,3 g (88,5 à 97,5 g) ont reçu une administration d'une dose unique de chaque composé à raison de 300 mg, exprimé par rapport à l'acide acétylsalicylique, par kilogramme de poids du corps. On a donné des numéros à 45 rats et on les a pris au hasard quant auxdosa,gs et durées d'échantillonnage auxquels chaque groupe de 9 rats a été soumis. Un échantillon de plasma témoin provenant de chacun des ratS a été recueilli 72 heures avant l'administration de la substance. les animaux ont été enfermés individuellement dans des cages formées de fils et ils ont jeuné toute une nuit avec seulement un peu d'eau à leur disposition, avant administration orale de la substance. Pendant la durée d'essai, on a recueilli un minimum de 0,5 ml de plasma mis en commun, à partir du sinus orbital au bout de 0,2 (1, 2, 3), 4, 8, 12, 16 et 20 heures, et environ 2 ml de la veine cave inférieure par sacrifice 12 à 24 heures après administration de la substance. Des quantités approximativement égales de 100 ont été mises en commun pour chacun des 8 à 9 rats formant un groupe d'essai. le sang a été retiré de chaque rat cinq fois pendant la durée de l'essai et le lieu de la prise de sang ou d'échantillonnage (sinus orbital) a été immédiatement coagulé. Un animal est mort approximativement une heure après l'administration orale, de telle sorte qu'il restait 8 rats pour les essais dans ce groupe, lequel a été contrôlé pendant 24 heures après administration de carbonate de cétyl acétylsalicyloyle. On a déterminé l'acide salicylique libre dans les échantillons de plasma par la méthode spectrbphotométrique ultraviolette différentielle décrite plus haut. les résultats de ces analyses sont données dans le tableau IV ci-après. les valeurs sont corrigées d'après les taux apparents d'acide salicylique chez les témoins (instant O) et d'après la récupération des taux d'acide salicylique du témoin. TABLEAU IV. Taux d'acide salicylique libre * dans le plasma de rats à qui l'on a administré une dose d'aspirine ou de carbonate d'acétylsalicyloyl alcoyle Composé Dose Nombre Taux d'acide salicylique en mg % orale de rats Heures après administration ASA (mg/kg) 0 1,2,3** 4 8 12 16 20 24 Aspirine 300 9 0,1 27,2 - - 19,2 13,1 9,3 6,4 Carbonate d'acétylsalicyloyl éthyle 300 9 0,0 19,9 18,5 18,1 17,9 - - Carbonate d'acétylsalicyloyl éthyle 300 9 0,1 25,0 - - 22,1 18,3 12,2 9,6 Carbonate d'acétylsalicyloyl cétyle 300*** 9 0,3 24,6 20,8 19,8 16,8 - - Carbonate d'acétylsalicyloyl cétyle 300*** 8 0,0 24,6 - - 19,0 14,3 11,5 8,9 * Chaque valeur représente l'acide solicylique libre (SA) dans un échantillon de plasma mis en commun à partir du nombre de rats indiqués (8-9). Les valeurs indépendantes sont corrigées d'après les taux apparents SA chez les témoins (instant O) et d'après la récupération des taux SA témoins. Les valeurs en mg % peuvent être converties en #g/ml en multipliant par 10. ** Echantillons à partir de deux ou trois rats, à chaque fois, à 1, 2 et 3 heures en commun avant analyse. *** La dose réelle a été déterminée comme étant environ 10% plus faible (270 mg/kg). les résultats de cette seconde étude confirme essentiellement les -découvertes de la première étude relative aux 12 premières heures après l'administration. En outre, les résultats de cette étude montrent que tous les composés essayés, particulièrement le carbonate d'éthyl acétylsalicyloyle, entretiennent un taux plus élevé de sallevrlate dans le sang que ne le fait l'aspirine libre. Ceci peut être vu plus clairement par comparaison des taux d'acide salicylique du plasma, au bout de différentes durées après administration, entre les composés de la présente invention d'une part et l'aspirine d'autre part, lorsque les résultats sont présentés, comme dans le tableau V,en pourcentage du taux maximal. TABLEAU V. Comparaison des taux d'acide salicylique dans le plasma (SA) au bout de différentes durées après administration d'une dose de carbonate d'acétylsalicyloyl alcoyle ou aspirine Composés Dosage Taux Nombre Taux SA persistant (% de taux maximal)* oral maxi- d'heures heures après administration SAS mal SA après (mg/kg) détecté adminis (mg %) tration correspondant au taux maximal détecté 1,2,3** 4 8 12 16 20 24 Aspirine 300 27,2 1 - 3 100 - - - 48,2 34,2 23,5 Carbonat#dacétylsalicyloyl éthyle 300 19,9 1 - 3 100 93,0 91,0 90,0 - - Carbonate d'acétylsalicy loyl éthyle 300 25,0 1 - 3 100 - - 88,4 73,2 48,8 38,4 Carbonate d'acétylsalicy loyl cétyle 300*** 24,6 1 - 3 100 84,6 80,5 68,3 - - Carbonate d'acétylsalicy loyl cétyle 300*** 24,6 1 - 3 100 - - 77,2 58,1 46,8 36,2 * Lorsque le taux maximal mesuré est la moyenne d'échantillons de sang de 1, 2 et 3 heures, il est susceptible d'être inférieur au taux réel atteint. ** Echantillons à partir d'un ou deux rats, à chaque fois, à 1, 2 et 3 heures en commun avant analyse *** La dose réelle est déterminée comme étant environ 10% plus faible (270 mg/kg) Un inconvénient majeur de la médication à l'aspirine libre consiste en ce que l'aspirine libre donne un pic très élevé de concentration en salicylate du plasma au bout d'environ 2 heures après l'administration puis une chute rapide ensuite. D'autre part, les composés de la présente invention, réduisent au minimum ce pic de surdosage et soutiennent ou entretiennent une diminution plus lente du salicylate plasmatique au cours du temps. Ainsi, en permettant à seulement une quantité limitée de salicylate libre d'être disponible pour le patient à un moment déterminé, les préparations de la présente invention permettent un bon contrôle d'un taux soutenu de la substance. Ceci présente l'avantage supplémentaire d'éliminer les concentrations initiales élevées en salicylate libre en un emplacement local quelconque et par conséquent de réaliser une réduction des irritations de la muqueuse avec réduction concomitante de l'hémorragiegastrointestinale. L'efficacité thérapeutique- des préparations de la présente invention est démontrée par leur aptitude à réduire l'oedème du pied induit par la levure chez les jeunes rats mâles d'une même portée -ayant des poids comparables du corps. Des rats mâles de la souche Sprague-Dawley (Charles River-CD), pesant approximativement 84,2 g (70,0 à 96,5 g) ont recu chacun une administration du composé de salicylate, oralement. Chaque composé a été administré dans l'eau à une concentration permettant l'administration d'une dose de 600 ml (exprimée par rapport à la teneur en acide acétylsalicylique) par kilogramme de poids du corps à donner dans environ 3,5 ml par animal, supposé être un rat de 80 g. 80 rats provenant de 16 portées, fournissant chacune 5 animaux mâles, ont été utilisés. dans ces études. Un élément de chaque portée a été affecté au hasard pour un composé à essayer et les autres pour les autres composés, et l'ordre des traitements dans chaque portée a été aussi effectué au hasard. Tous les animaux ont été logés individuellement dans des cages métalliques dans des espaces à air conditionné et ils ont été mis à jeûner pendant toute une nuit avant les essais. On a laissé à leur disposition de l'eau, d'une manière permanente. Les volumes de pied ont été déterminés et enregistrés de la manière suivante. Un pied de rat a été immergé dans un bain de 10 ml de mercure jusqutà atteindre une ligne préalablement inscrite sur la cheville. Ce bain a été relié à un transducteur sensible à la pression qui à son tour a été relié à un galvanomètre enregistreur. le déplacement du pied a été traduit en déviation à partir du tracé de la ligne de base.Au début de l'opération et au début de chaque période de lecture on a immergé dans le bain de mercure un étalon de volume connu. la déviation a été ajustée de façon à obtenir un facteurdEalonnage de 0,0739 ml/cm dans l'intervalle 50 et de 0,0296 ml/cm dans l'intervalle 20 avec le polWrgraphe Sandorn. Après que le volume du pied normal de chaque rat eut été déterminé, on a injecté 0,1 ml d'une levure de brasseur ( à 20% dans de l'eau stérile) dans le catin du pied. Exactement une heure après, le volume du pied à présent gonflé, a été à nouveau déterminé et l'on a administré oralement la dose prédéterminée du composé à essayer.On a ensuite enregistré le volume du pied de chaque animal au bout de 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 et 24 heures après traitement. L'efficacité des divers composés essayés pour réduire le gonflement ou enflure, induit par la levure, du pied des rats mâles d'une même portée, est montrée dans le tableau VI. les résultats sont présentés sous la forme du pourcentage moyen de modification du volume de la patte du rat à des intervalles de 8 heures après traitement. Il apparait clairement que les deux compos de l'invention ont été essayés sont tout à fait comparables à l'aspirine libre dans le cadre de cet essai. TABLEAU VI MODIFICATION DU POURCENTAGE MOYEN * DANS lE VOLUME DE lA PATTE DES RATS : Groupe : Dose ASA N des :Nombre d'heures après rats traitement 1 - 8 8 - 16 16 - 24 :Témoin non : . . . traité - 16 + 17,2 - 6,2 - 13,7 Témoin place- H2O bo : 2 (4,14 ml) 16 16 + 11,6 -10,8 : 16,9 Témoin posi- : Aspirine . :tif : (600 mg/kg) : 16 :- 2,2 :-15,5 :- 18,6 Essai I : Carbonate de cé- tyl acétylsalicy-. alcoyle (600 mg/kg)- 16 - 0,6 -17,0 : 19,9 Essai II Carbonate d'éthyl acétylsalicyloyle (600 mg/kg) : 16 - 6,4 -17,8 : 20,9 * + indique des accroissements du volume de la patte après traite ment au moyen du composé essayé. - indique une diminution du volume de la patte après traitement au moyen du composé essayé. les agents de libération prolongée de la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en mélange avec d'autres liants et charges classiques comme l'amidon, la gélatine et les sucres. De préférence, l'ingrédient actif peut être mis sous la forme de cachets ou de comprimés pour constituer des doses unitaires. Bien entendu, la présente invention invention n'est nullement limitée aux modes d'exécution décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS composé à activité pharmacologique permettant de maintenir un taux efficace de salicylate dans le plasma caractérisé en ce qu'il est constitué par un carbonate-anhydride-ester de l'acide acétylsalicylique répondant à la formule générale dans laquelle R est un radical choisi dans le groupe formé par les alcools aliphatiques et alicycliques et ayant 2 à 30 atomes de carbone, à chaîne ramifiée ou à chaîne droite, saturés ou insaturées, par les composés polyhydroxy et par les mélanges de ces diverses substances. 2.- Composition pharmaceutique comportant application du composé de la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte, en association avec une,dose efficace oralement pour maintenir un taux effectif de salicylate dans le -plasma pendant une longue durée, d'un composé répondant à la formule précitée ou d'un mélange de tels composés, un véhicule ou support pharmacetiquement acceptable. 3.- Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le composé précité est choisi parmi les composés suivants : carbonate d'acétysalicylogcétyle, carbonate d 'acétylsalicyloyl cholestéryle, carbonate d'acétylsalycyloyl menthyle , carbonate d'acétylsalicyloyl hexyle, carbonate d'acétylsalicyloyl éthyle, carbonate d'acétylsalicyloyl 1,2- isopropylid8ineglycéryle et carbonate d'acétylsalicyloyl pléyle.