Brevet FR2148074A1 — publié le 19730311

La présente invention concerne des compositions utiles pour soulager la douleur et la gene associées avec la pharyngite. La gene associée avec la pharyngite et généralement dénommée mal de gorge est la douleur associée avec l!inflammation du pharynx oral. La douleur résulte de l'irritation des terminaisons nerveuses exposées situées à la surface de la muqueuse. Les terminaisons nerveuses demeurent exposées parce que la tarrière muqueuse qui est normalement présente dans le pharynx oral a été rompue. La pharyngite est le résultat de divers facteurs tels que l'excès de tabac, l'alcool, les vapeurs ou substances chimiques irritantes et le début d'un refroidissement courant. Les médicaments qui ont été utilisés pour essayer dc soulager le mal de gorge comprennent les gargarismes avec de l'eau salée tiede et les bains de bouche antiseptiques mSdicinaux ou l'utilisation de préparations solides qui se dissolvent dans la bouche et contiennent divers anesthésiques locaux. Bien que tous ces médicaments soient largement utilisés, leur efficacité,en particulier lorsqu'il y a inflammation,est douteuse. On reconnait généralement que ces préparations ntont que peu d'effet si elles en ont. Leur utilisation a été associée à un effet psycholopique plutôt qutà un effet pharmacodynamique. La demanderesse a découvert selon l'invention que lorsque l'on administre à une personne souffrant de pharyngite des substances contenant des polyanions sulfonés tels que lignosulfonates, carragheenine, polysaccharides sulfonés et polynaphtylsulionates on obtient un soulagement rapide et spectaculaire de la gene associée avec la pharyngite. Bien que le mécanisme de cet effet thérapeutique n'ait pas totalement été élucidé, on suppose que les substances à polyanionssulfonés qui sont des substances macromolécu laires se fixent sur les mucoprotéines fraîchement sécrétées pour former une surface semi-artificielle qui sert de barrière de protection et protège ainsi les extrémités nerveuses contre les irritants extérieurs. Les polyanions sulfonés selon l'invention peuvent etre administrés chez l'homme souffrant de pharyngite sous une forme liquide ou solide. On peut préparer des préparations liquides appropriées dans lesquelles la concentration du polyanion sulfoné est de 0 > 5% à 20n02/o) de préférence de 1,0 à l007. Les préparations liquides sont appropriées pour l'utilisation comme gargarismes ou bien elles peuvent etre bues en petites quantités. Les formes solides appropriées des polyanions sulfonés peuvent etre des pastilles, tablettes, dragées ou touteautre forme solide convenable qui peut etre con servée dans la bouche tandis que l'ingrédient actif est libéré lentement par la dissolution de la préparation solide.La concentration du polyanion sulfoné dans la préparation solide peut etre comprise entre 1,0 et 15,00/. de préférence entre 0,3 et 10,0%. L'invention a donc pour objet une composition thérapeutique utile en médecine humaine pour soulager les effets douloureux de la pharyngite, qui contient 0,5 à 20,0% d'un polyanion sulfoné. D'autres objets de l'invention apparaitront à l'homme de l'art à la lecture de la description qui suit. Les substances à polyanions sulfonés utilisables dans la mise en oeuvre de l'invention sont des produits disponibles dans le commerce. A titre d'exemples,on on peut citer les carragheenines, obtenues à partir de mousses marines, désignées dans le commerce sous le nom de moussesd'Irlande les polysaccharides sulfonés, les polynaphtylsulfonates et les lignosulfonates provenant des eaux usées du traitement de la pAte de bois au sulfite. Tel qu'on l'utilise selon l'invention, un lignosulfonate est une matière résultant de la sulfonation de la lignine naturelle. La structure exacte d'un lignosulfonate n'est pas totalement déterminée,mais on sait que l'unité monomère de base de la lignine est un phénylpropane substitué. Bien que l'on ne puisse pas déterminer ou désigner un lignosulfonate avec certitude au moyen de sa formule chimique, on a constaté que les lignosulfonates isoles dans les liqueurs usées de la fabrication de la pâte au sulfite ou ceux qui sont fabriqués par exemple par la division "Marathon" de la Société American Can Company de Neenah, Wisconsin, sous le nom de Marasperses sont utiles pour la mise en oeuvre de l'invention. La demanderesse a découvert selon l'invention que le lignosulfonate brut disponible dans le commerce sous forme de solution à 30% ou sous forme solide est doué d'activité thérapeutique dans le traitement de la pharyngite. Cependant, pour la mise en oeuvre de l'invention, on préfère utiliser un lignosulfonate purifié que l'on peut préparer comme indiqué ciXaprès. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. ExemEle 1 On dilue une solution aqueuse commerciale, contenant environ 30% de matières solides,jusqu'à une concentration de 20% de solides et on l'ajuste a pH 4-7 par addition d'un acide inorganique, de préférence l'acide chlorhydrique. On soumet ensuite la solution à l'osmose inversée en utilisant une membrane ayant un poids moléculaire nominal moyen d'environ 20 000 (telle que celle du type 215 fabriquée par la Société Havens International) jusqu'à ce que l'analyse d'une partie aliquote indique que l'on a séparé la presque totalité des solides d'un poid moléculaire inférieur à 10 000. On lyophilise la solution résiduelle pour obtenir le lignosulfonate solide. Exemple 2 On dissout un lignosulfonate solide brut du commerce dans l'eau pour obtenir une solution à 20% et on l'ajuste à pH 4-7 au moyen d'un acide minéral, de préférence l'acide chlorhydrique. On soumet la solution à ltosmose inversée comme décrit à l'exemple 1. Lorsque l'analyse d'une partie aliquote du produit indique que-l'on a séparé la presque totalité des solides ayant un poids moléculaire inférieur à 10 000, on lyophilise la solution pour obtenir le lignosulfonate solide. Exemple 3 On dilue une solution de lignosulfonate brut du commerce contenant 30% de solides ou une solution du produit solide brut du commerce pour obtenir une solution contenant environ 10% de solide > .0n dialyse la solution jusqu'à ce que l'analyse d'une partie aliquote du produit dialysé indique que l'on a sensiblement éliminé les profl1ts de bas poids moléculaire. On concentre la solution résiduelle (teneur en solides environ 2%) jusqu'à une solution d'au mins 10; en maintenant la température du récipient au-dessous de 800C. On lyophilise la solution pour obtenir le lignosulfonate solide. On peut administrer des quantités efficaces de n'importe lesquelles des substances à polyanions sulfonés ci-dessus mentionnées à une personne souffrant de pharyngite, sous l'une quelconque des diverses formes,par par exaq0bu forme liquide telle qu'un gargarisme ou une forme solide telle que pastilles, comprimés, dragées, etc. Bien que de très faibles quantités des polyanions sulfonés soient efficace lorsque la zone inflammée du pharynx oral est limité, la gravité du malaise dQ la pharyngite commande la quantité à utiliser initialement et l'intervalle d'application. Pour l'efficacité optimale dans la mise en oeuvre de l'invention, il doit etre nettenent démontré que le mal de gorge dont se plaint le patient est du à l'inflammation du pharynx oral. Un mal de gorge qui n'est pas attribuable à la pharyngite n'est pas soulagé par l'utilisation des formulations contenant les ingrédients actifs selon l'invention. Les préparations liquides sont destinées à etre utilisées comme gargarisme ou on peut les avaler en petites quantités. Ces préparations sont utilisées de préférence par ceux qui sont familiarisés avec cette technique. Les formulations solides sont destinées à l'utilisation par les patients qui préfèrent un médicament sous forme solide et elles sont particulièrement utiles chez les jeunes enfants. Les formulations suivantes sont représentatives pour tous les polyanions sulfonés doués d'activité pharmacologique selon l'invention mais elles sont destinées en particulier à contenir comme ingrédient actif les lignosulfonates qui ont été purifiés comme décrit ci-dessus. 1) Solution Ingrédients 1% 3,3% 10% Lignosulfonate 10,0 g 33,0 g 100,0 g Sorbitol 150,0 ml 150,0 ml 150,0 ml Glycérol 100,0 ml 100,0 ml 100,0 ml Benzoate de sodium 1,0 g 1,0 g 1,0 g Saccharose 30,0 g 40,0 g 50 > 0 g HC1 0,2 N 70,0 ml 90,0 ml 140,0 ml Parfum de menthe poivrée composé 21 444 Fritzsche 0,25 ml 0,25 ml 0,75 ml Essence de menthe verte N.F.Fritzsche 0,25 ml 0,5 ml 0,75 ml Alcool U.S.P. à 95% 50,0 ml 50,0 ml 50,0 ml Colorant caramel résistant à l'acide 6,5 g 6,0 g Eau U.S.P. q.s.p.iO00,0 ml q.s.p.1000,0 ml gs.p1000,0 ml Mode opératoire 1) dissoudre le benzoate de sodium dans 500 ml d'eau 2) mélanger le lignosulfonate et le saccharose et ajouter à la solution obtenue sous 1) 3) après dissolution du mélange sous 2) ajouter le glycérol et le sorbitol 4) mélanger les parfums dans une partie de l'alcool et l'ajouter à la solution. Rincer le récipient avec le restant de l'alcool et l'ajouter au mélange 5) ajuster à pH à 3,0-3,5 au moyen d'HCl 0,2N 6) ajouter le caramel pour ajuster la couleur 7) compléter par l'eau au volume final. 2 - Pastilles Ingrédients Par pastille Par 15 000 pastilles Lignosulfonate 25,000 mg 393,75 g Colorant rouge plastique (2) 1,181 mg 17,72 g Parfum framboise (3) 0,0025 ml 37,5 ml Essence de vanille épicée artificielle (4) 0,0025 ml 37,5 ml Base pour bonbons q.s.p.3,780 g q.s.p.57,25 kg (2) Colorant rouge : "Striping Red Shade" fabriqué par la société H Kohnstamm L Co. New York (3) Parfum de framboise : N-2751 fabriqué par la société H. Kohnstamm & Co. New York (4) essence artificielle de vanille épicée : n" 23 266 fabriquée par la société Fritzsche-D & 0, New York. Mode opératoire 1) Mesurer 135 kg de saccharose liquide et 75 kg de glucose dans des ballons à enveloppe. Envoyer ce mélange de sucre et de glucose au moyen d'une pompe dans le cuiseur à 143-149"C à travers le serpentin de la chambre de cuisson, en maintenant un vide de 23-25 mm Hg dans le ballot récepteur pour éliminer l'humidité supplémentaire sans chauffage. Introduire 55 kg de base pour bonbons dans le ballon de mélange (après addition du mélange médicamenteux, la quantité totale est de 57, 25 kg). Remarque : A ce moment la base pour bonbons a la composition approchée suivante 64,775 de solides du sucre 34,539. de solides de sirop de mats 0,6 % d'humidité. 2) Ajouter soigneusement le lignosulfonate et mélanger énergiquement. Verser cette masse dans la machine de mélangeage et de malaxage. Ajouter le colorant et le parfum. Malaxer jusqu'à une couleur uniforme et un mélange homogène. 3) Verser le lot sur la plaque de refroidissement où on le mélange ensuite par malaxage à la main jusqu'à ce que la matière ait la consistance appropriée pour la mise en forme. 4) Verser ce lot dans un mélangeur à cylindres horizontaux et entre les rouleaux de la tette sans soudure à former les comprimés, où les pastilles sont découpées. 3 - Pastilles InRrédients Quantité Eau 310,0 ml Gélose 36 g Lignosulfonate 135,0 g Sucre 900 > 0 g Sirop de glucose (43 DE) 800,0 g Jus de réglisse Essence d'anis 2,0 ml Mode opéra oinre 1) Dissoudre la gélose dans l'eau froide en agitant. 2) Mélanger intiment le lignosulfonate et le sucre et ajouter à la solution de gélose à environ 1000C en gitant vigoureusement. 3) Ajouter le sirop de glucose en agitant vigoureusement. 4) Ajouter la solution ci-dessus au jus de réglisse et à l'essence d'anis en mélangeant énergiquement. 5) Verser le mélange chaud dans des moules en amidon et laisser reposer pendant une nuit. 6) On démoule les pastilles, on les passe légèrement à la vapeur et on les saupoudre de sucre très fin. Pharmacologie On traite sept patients avec une solution à 10% de lignosulfonate après avoir établi l'existence de l'inflammation du pharynx oral avant le traitement. Le tableau ci-après indique les résultats obtenus. TABLEAU Patients Gravité de la Traitement Résultats pharyngite 1 légère gargarismes Mal de gorge éliminé 2 légère gargarismes Mal de gorge éliminé 3 aigue gargarisme Soulagement obtenu en quelques minutes, persistant pendant 2à3h 4 très douloureuse avalée à inter- Soulagement complet en quel valles ques minutes 5 mal de gorge per- gargarismes Soulagement obtenu pendant sistant pendant 2 heures; soulagement après 3 à 4 jours un nouveau traitement 6 légère avalée Mal de gorge éliminé 7 légère avalée Mal de gorge éliminé R E V E N D I C A T I O N S 1. Composition thérapeutique utile en médecine humaine pour soulager le malaise du à la pharyngite, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace d'un polyanion sulfoné et un support pharsaceutiquement acceptable. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polyanion sulfoné est un lignosulfonate. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en que ce qu'elle comprend 0,5 à 20,0 % de préférence 1,0 à 10,0% d'un polyanion sulfoné. 4. Forme pharmaceutique d'administration des compositions selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme liquide. 5. Forme pharmaceutique d'administration des compositions selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme solide.