Brevet FR2160311A1 — publié le 19730629

La présente invention vise des composés nouvoaux dérivés des acides phénoxy-2 nicotiniques et des alcools benzhydryl- piperazinoalcoxyalcoyliques. Ces composés sont définis par la formule 1 ci-après Dans cette formule, R représente une ou deux substitutions facultatives choisies parmi les restes alcoyles inférieurs, les restes trihalogénométhyle, les groupes alcoxy et les halogènes; B représente un groupe hydrocarboné divalent saturé en chaîne droite ou ramifiée contenant un à cinq atomes de carbone. Sont également visés par l'invention les sels formés par l'addition d'un acide minéral ou orgar.ique aux composés ci dessus définis. Les composés de l'invention possèdent d'interessantes propriétés analgésiques, antipyrétiques, anti-inflammatoires, sympathomimétique, antisérotonique et antihistai-ninique. L'invention vise aussi les formes pharmaceutiques contenant au moins un des dits composés telles que les comprimés, les dragées, les cachets, les capsules, les gélules, les suppositoires, les solutés buvables, les solutés injectables, les onguents. L'invention vise en outre la fabrication des composés précédemment définis suivait un procédé d'estérification d'un @@@@@l défini par la formule II suivante dans laquelle 3 est comme il a déjà et dit, par un acide défini par la formule III suivante dans laquelle R est comme il a été déjà dit. Les procédés de fabrication visés par l'invention sont tous ceux connus comme procédés généraux d'estérification lorsqu'ils sont appliqués pour la préparation des composés de l'invention. Par exemple, suivant un procédé préconisé par l'invention, on fait réagir un alcool défini par la formule III sur un acide, tel qu'il est défini par la formule II, en déplaçant l'eau de la réaction soit par entraînement azéotropique en présence ou non dlu accepteur d'estérification, soit par l'action d'un agent déshydratant tel qu'un halogénure d'acide minéral. Suivant un procedd préféré, on fait réagir un alcool défini par la formule II sur un halogénure de l'acide à estérifier tel qu'il est défini par la formule III, l'acide halohydrique formé dans la réaction étant fixé par la fonction basique du composé formé ou par une base minérale, telle qu'un hydroxyde ou un carbonate alcalin, ou une base organique, telle qu'une amine tertinire ou un hétérocycle azoté tertiaire, introduites cans Le milieu réactionnel. Quelques oxemples de préparation sont donnés ci-a rés; ces exemples so --t purcIent illustratifs et ne limitent en rien l'invention. EXEMPLE 1 (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de [(benzhydryl-l piperazinyl-4)-2 éthoxy]-2 éthyle, chlorhydrate Dans 4 litres de dioxanne sec, en introduit @40 grammes (1 mole) de [(benzhydryl-l piperazinyl-4)-2 éthoxy]-2 éthanol puis ajoute peu à pou et en agitant, 290 grammes (1 sole) de chlorure de (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoyle ; après addition, on porte au reflux pendant 90 minutes; on évapore le solvant sous pression réduite et le résidu est lavé au pentane puis séché dans un couvant d'air sec. EXEMPLE 2 Le tableau ci-après indique les composés qui peuvent être, notamment, obtenus lorsque le chlorure de (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinoyle est remplacé dans la réaction de l'exemple 1 par un autre chlorure dérivé d'un acide de formule Il. Chlorure utilisé Composé obtenu R H : Phénoxy-2 nicotinate de [(benzhydryl-l pipérazinyl-4)-2 éthoxy]-2 éthyle, : chlorhydrate Dichloro 2,4 X (dichloro-2,4 phénoxy)-2 nicotinate de [(benzhydryl-l pipérazinyl-4)-2 éthpxy] -2 éthyle, chlorhydrate Diméthyl-3,5 t (diméthyl-3,5 phénoxy)-2 nicotinate de [(benzhydryl-l pipérazinyl-4)-2 éthoxy] : -2 éthyle, chlorhydrate Diméthyl-2,3 s (diméthyl-2,3 phénoxy)-2 nicotinate de [(benzhydryl-l pipérazinyl-4)-2 éthoxy] -2 éthyle, chlorhydrate Chloro-2 méthyl-3 (chloro-2 méthyl-3 phénoxy)-2 nicotinat de [(benzhydryl-l pipérazinyl-4)-2 t éthoxy]-2 éthyle, chlorhydrate Méthoxy-3 (méthoxy-3 phénoxy)-2 nicotinate de [(benzhydryl-l pipérasinyl-4)-2 éthoxy] -2 éthyle, chlorliydrate Diméthoxy-3,5 : (diméthoxy-3,5 pïienoxy)-2 nicotinate de [(benzhydryl-l pipérazinyl-4)-2 éthoxy] . -2 éthyle, chlorhydrate EXEMPLE 3 Le tableau ci-a@rès indique les composés qui peuvent, notamment, être obtenus lorsque le [(benzhydryl-l pipéra@inyl-4) -2 éthoxy]-2 éthanol est romplacé dans la réaction de l'exemple 1 par un autre alcool de formule générale II Alcool utilisé Compesé obtenu - B - O - B -(CH2)3 -O-(CH2)3 - (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de [(bonzbydryl-l pipérazinyl-4)-3 propoxy]-3 propyle, chlor@ydrate -(CH2)4-O-(CH2)4- (trifluorométhyl-3 phonoxy)-2 nicotinate de [(benzhydryl-l pipérazinyl-4)-4 butoxy]-4 butylo, chlorhydrate -CH2-CH(CH3)-O-CH (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate (CH3)-CH2- de [(benzhydryl-l pipérazinyl-4)-l isopropoxy]-2 propyle, chlorhyarate -CH(CH3)-CH2-O-CH2-CH (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate (CH3)- de [(benzhydryl-l pipérazinyl-4)-2 propoxy]-l isopropyle, chlorhydrate -CH2-CH(C2H5)-O-CH (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate (C2H5)-CH2- de [(benzhydryl-l pipérazinyl-4)-1 butyl-2 oxy]-2 butyle, chlorhydrate EVENDICATIONS 10. Produits industriels constitués par les col osés définis par la formule générale I suivante dans laquelle R représente une ou deux substitutions facultatives choisies pari les restes alcoyles inférieurs, les restes tri halogénométhyle, les groupes alcool et les halogènes; B représente un groupe hydrocarboné divalent saturé en châ@ne droite ou ramifiée contenant un à cinq atomes de carbone. 20. Produits industriels constitués par les sels d'addition formés entre les composés définis dans la première revendication et les acides organiques ou minéraux. 3 . Produits industriels conformes à la deuxième revendication constitués par les chlorhydrates des composés définis dans la première revendication 40 Produit conforme à la troisième sevendication constitué par le (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de [(benzhydryl-l pipérazinyl-4)-2 éthexy 7~2 éthyle, chlorhydrate. 5 . Produits conformes à la troisième revendication constitués par les composés suivantes Phénoxy-2 nicotinate de [(benzhydryl-l pipérazinyl-4)-2 éthoxy-] -2 éthyle, chlorhydrate (dichloro-2,4 phenoxy)-2 nicotinate de [(benzhydryl-l pipérazi nyl-4)-2 éthoxy]-2 éthyle, chlorhydrate (diméthyl-3,5 phénoxy)-2 nocotinate de [(benzhydryl-l pipérazi nyl-4)-2 éthoxy]-2 éthyle, chlorhydrate (diméthyl-2,3 phénoxy)-2 nicotinate de [-(benzhydryl-l pipérazi nyl-4)-2 éthoxy]-2 éthyle, chlorhydrate (chloro-2 méthyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de [(benzhydryl-l pipéracinyl-4)-2 éthoxy]-2 éthyle, chlorhydrate (méthoxy-3 phénoxy)-2 nicotinate de [(benzhydryl-l piperasinyl -4)-2 éthoxy]-2 éthyle, chlorhydrate (diméthoxy-3,5 phénoxy)-2 nicotinate de [(benzhydryl-1 pipérazinyl-4)-2 éthoxy]-2 éthyle, chlorhydrate (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de [(benzhydryl-1 pipérazinyl-4)-3 propoxy]-3 propyle, chlorhydrate (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de [(benzhydryl-1 pipérazinyl-4)-4 butoxy]-4 butyle, chlorhydrate (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de [(benzhydryl-1 pipérazinyl-4)-l isopropoxy]-2 propyle, chlorhydrate (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de [(benzhydryl-1 pipérazinyl-4)-2 propoxy]-l isopropyle, chlorhydrate (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de [(benzhydryl-1 pipérazinyl-4)-1 butyl-2 oxy~7-2 butyle, chlorhydrate 6 .Procédé de fabrication suivant lequel on fait agir un alcool défini par la formule II suivarte par 3ar la formule Il suivante : a -- CH HO B B - O ST, CH \ \ dans laquelle B est comme il est dit dans la première revendication, sur un acide, ou sur l'halogénure correspondant, défini par la formule TII suivante dans laquelle : est comme il est dit dans la premiere revendica- tion. 7 . Procédé conforme à la revendication 6 consistant dans l'action du chlorure d'un acide défini par la formule III sur un alcool défini par la formule II. 8 . Procédé conforte à la revendication 7 utilisant un accepteur d'acide tel qu'une base minérale ou organiaue. 9 . Formes industrielles contenant au moins un des composés définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 5. 100. Utilisation industrielle conforme a la revendication 9 contenant entre 0,005 et 0,5 g. par forme choisie.