Brevet FR2183022A1 — publié le 19731214

La présente invention concerne une méthode pour le contrôle de la reproduction dans les espèces animales et plus spécialement chez les mammifères. L'invention concerne également un composé permettant le contrôle de la reproduction des mammifères. Dans les années récentes les autorités responsables ont exprimé leur souci devant ce qu'il est convenu d'appeler "l'explosion démographiquel' à la fois en ce qui concerne la population humaine et les espèces animales, Un autre souci est l'élimination des rongeurs et des animaux sauvages parasites en utilisant des moyens ne faisant pas appel à des poisons susceptibles de devenir dangereux pour l'espèce humaine notamment chez les enfants ou pour les animaux domestiques.Nombre des moyens employés à ce jour pour contrôler la reproduction,notamment pour les espèces animales,ont un effet irréversible ; ils entrainent également des effets secondaires tenant à la nécessité d'utiliser les produits actifs pendant une période de temps prolongée; pour ces raisons les produits connus n'ont pas pu etre utilisés largement. Les composés ayant un effet contraceptif ne sont efficaces qu'a la condition d'etre administrés dans des conditions régulières se situant à ltintérieur des périodes cycliques de la population féminine, cela afin de prévenir et d'empecher la fécondation.Ces méthodes actuellement connues ne permettent d'empecher la fécondation qu'a la condition d'etre administrées avant l'accouplement. Un des objets de l'invention est de remédier aux inconvénients ci-dessus et l'invention vise à réaliser une composition ou un produit actif susceptible de limiter la reproduction des espèces, cela meme par administration du produit après l'accouplement. L'invention permet également de mettre en application une méthode permettant de contrôler la reproduction des espèces notamment chez les mammifères ; par exemple l'invention permettra de réaliser un produit susceptible d'ê- tre incorporé dans la nourriture d'animaux tels que chiens et chats domestiques afin de contrôler la reproduction de ces derniers. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront exposés au long de la description qui suit. Lorsque l'on veut contrôler et limiter la reproduction d'une population anima le, il n'est pas toujours possible de s'assurer que les sujets recevront les produits actifs avant l'accouplement, cela est particulièrement évident lorsque l'on veut limiter ou meme interrompre la reproduction d'une population d'ani maux sauvages . Or il a été constaté que les sels d'ammonium quaternaire avaient la caractéristique de contrôler la reproduction en étant administrés dans une période de temps voisine de l'accouplement ou suivant de peu le moment de l'accouplement. I1 a été également constaté que les composés de l'invention ayant des propriétés stérilisantes peuvent notamment etre utilisés sous la forme d'un complexe tétracycline - ammonium quaternaire. Le sel d'ammonium quaternaire selon l'invention est caractérisé par la formule suivante dans laquelle R' est choisi dans un groupe comportant les hydrocarbures aliphatiques ayant un maximum de 22 atomes de carbone, les hydrocarbures phé nyliques, benzyliques, les hydrocarbures répondant aux formules R5O - et 6 5 HOR O- (formules dans lesquelles R5 est un alkyle ayant un maximum de 5 atomes de carbone et R6 est une oléfine ayant un maximum de 5 atomes de carbone ); R2, R3 et R4 sont chacun individuellement un hydrocarbure aliphatique ayant un maximum de 20 atomes de carbone ; A et un anion pharmaceutiquement acceptable. 2 3 Dans une forme préférée de réalisation de l'invention lés radicaux R2, R et R4 sont chacun séparément un hydrocarbure aliphatique ayant un maximum de 5 atomes de carbone. Dans une autre forme de réalisation de l'invention R' est de préférence un hydrocarbure aliphatique ayant au moins 12 et au plus 18 atomes de carbone. 2 Enfin dans une autre forme de réalisation de l'invention R' et R sont identi- ques et sont constitués par un hydrocarbure aliphatique ayant un maximum de 20 atomes de carbone-, tandis que R3 et R4 sont identiques et sont constitués par un hydrocarbure aliphatique ayant un maximum de 5 atomes de carbone. En ce qui concerne la définition du radical R', il s'agit d'hydrocarbure aliphatique à longue chaine dérivé des corps gras naturels. Ces hydrocarbures contiennent essentiellement des liaisons saturées mais ils peuvent contenir de 1 à 4 liaisons non saturées ; dans ce dernier cas il s'agit d' oléfines. Pour cette raison le terme d'hydrocarbure aliphatique qui a été utilisé concerne à la fois les paraffines saturées et les oléfines non saturées qui contiennent de 12 à 22 atomes de carbone . Les huiles et graisses animales ou végétales sont les sources principales de ces hydrocarbures dont le nombre de C est généralement de 16 à 18. Lorsque des liaisons non saturées sont présentes, elles peuvent etre transformées en liaisons saturées par hydrogénation. Par exemple des groupes aikyl dérivés d'acides gras d'origine animale tel que le suif sont composés essentiellement dthydrocarbures en C 16 et C18 . Il s'agit plus précisément des groupes d'hydrocarbures aliphatiques hexadecyl et octadecyl, dérivés des acides gras palmitiques et stéariques. Lorsque l'on a des liaisons non saturées dans les groupes en C 16 ou Cl8 telles que dans les acides gras palmitoléi'queset linoléiques ils peuvent btre complètement ou partiellement convertis en groupes hexadecyl ou octadecyl saturés. Dans un forme particulière de réalisation de l'invention,les radicaux à longue chape présents dans le sel d'ammonium quaternaire sont constitués par des groupes aliphatiques formés soit de groupes totalement saturés hexadecyl ou octadecyl, soit de mélanges d'hydrocarbures aliphatiques comportant au moins 75% en poids de groupes aliphatiques saturés en C16 ou C18 , c'est-à-dire de groupes hexadecyl ou octadecyl. Des exemples d'anions pharmaceutiquement acceptables concernent de façon non limitative les halogénures (chlorure, bromure et iodure) les nitrates, les nitrites,les phosphates,les sulfites , les sulfonates,les sulfates,les acétates les citrates, les tartrates, les maléates, les oxalates, les sels d'acide cyclique, les lactates, les stéarates ou analogue. Les halogénures et plus spécialement les chlorures constituent l'anion que l'on choisira de préférence. Des exemples de groupes alkyl utilisés dans le cadre de l'invention comportent de façon non limitative les groupes suivants: méthyle, éthyle, propyl, octyle , decyl , lauryl , myristyl , palmitique,stéarique s oleique, linoleique, arachadonyl et analogues, ainsi que les mélanges de ces divers groupes. Les composés organiques azotés conformes à l'invention sont disponibles dans le commerce ou peuvent etre préparés selon des moyens connus à la portée de l'homme de l'art dans le domaine chimique. En ce qui concerne les dérivés organiques azotés à nombre de C compris entre 12 et 22,il est commode d'utiliser des mélanges disponibles dans le commerce. Les complexes tétracycline et sels d'ammonium quaternaire sont également disponibles dans le commerce et peuvent etre facilement préparés par les moyens connus ; la préparation de tels complexes est présentée notamment dans le brevet américain n" 2 873 276.Les sels d'ammonium quaternaire qui ont été constatés comme comportant des propriétés conformes à l'invention sont les suivants : halogénures de monohexadecyl triméthyl ammonium et plus spécialement le chlorure de monohexadecyl triméthyl ammonium ; les halogénures de mono octadecyl triméthyl ammonium et notamment le chlorure de mono octadecyl triméthyl ammonium ; le iodure de tétraméthylammonium ; le chlorure de diéthyl diméthylammonium ; le chlorure de triméthyl benzyl ammonium; le chlorure de triméthyl octadecyl ammonium ; le chlorure de triméthylmonodécyl ammonium ; le chlorure de trfméthyl dodecyl ammonium ; le chlorure de triméthyl hexadecylammonium ; le chlorure de benzyl dimethylpentyle am monium ; l'acétate de diméthyl dioctal:ecyl ammonium ; le chlorure de dodecyl diméthyl benzyl ammonium ; le chlorure d'éthyle benzyle diméthyl ammonium; le chlorure de méthyl trioctadecyl ammonium ; le bromure de cetyl trimethylammonium ; le bromure de tetra éthyl ammonium ; le stéarate de trialkyl octadecyl ammonium ; le stéarate de trimethyl hexadecyl ammonium ; le phosphate de trimethyl octadecyl ammonium ; le citrate de trimethyl heptadecyl ammo nium ; le tartrate de triethyl hydrocarpyl ammonium ; le chlorure de stéaryl diméthylbenzyl ammonium ; ainsi que les mélanges de ces divers composés. Le mécanisme par lequel les composés de l'invention exercent une action n'est pas définitivement connu. Les produits conformes à l'invention ont une action efficace lorsqu'ils sont administrés aux éléments femelles de l'espèce. Ainsi qu'on le verra dans la description des expérimentations qui suit,l'admi- nistration des composés actifs de l'invention a empeché la fécondation dans certaines espèces tandis. que dans d'autres cas elle se contentait de la limiter. L'action des composés de l'invention peut dans ces conditions être considérée comme agissant sur ltembryon, l'oeuf ou les spermatozoïdes. Le mode d'administration des produits de l'invention peut faire appel à tous les moyens connus pour l'administration de produits pharmaceutiques et notamment être prévu sous forme de pilules, capsules, liquides ou. sous forme d'injection. De plus et notamment lorsqu'ils sont administrés à des animaux les produits actifs de l'invention peuvent être incorporés dans la nourriture ou dans des appats laissés à leur disposition. Les produits actifs conformes à l'invention ont été administrés pendant une période de temps qui précédait et qui suivait l'accouplement mais cependant toujours avant la fixation de l'oeuf fécondé sur la paroi utérine. Dans la plupart des cas des résultats positifs ont été obtenus alors même que les produits actifs n' avaient été administrés qu'après l'accouplement. Bien que l'on ait pu constater que les composés de l'invention exerçaient un effet qui se perpétuait dans le temps il est cependant recommandé de les administrer pendant une période de plusieurs jours et de préférence pendant la période entourant l'accouplement. La période de temps qui sépare l'accouplement et la fixation de l'oeuf fertilisé sur les parois utérines est connue pour les différentes espèces et par conséquent permet de calculer facilement le moment où l'on doit commencer au plus tard l'administration des produits actifs. Les composés tétracycliques lorsqu'ils sont employés et le sel d'ammonium quaternaire présent dans le complexe doivent se situer dans une proportion en poids de tétracycline par rapport à l'ammonium quaternaire comprise eitre 3h jusqu'à 10/1 . On a précisé que l'invention était notamment applicable pour empêcher la reproduction des mammifères ; ce terme couvre, sans y être limité, les rongeurs, les insectivores ; notamment les rats, les souris, les taupes, les sangliers, les chauves-souris , les cochons d'Inde, les lapins ou analogues, les carnivores, les primates tels que les félins, les canins, les singes aussi bien que les humains. Dans la présente description et les revendications qui suivent , le terme tetracycline est utilisé pour désigner aussi bien le produit que ses dérivés ; il comprend notamment les dérivés oxygénés ou chlorés de ce composé Le terme est utilisé pour désigner essentiellement le complexe sels d'ammonium quaternaire - tetracycline. Les composés de l'anvention peuvent être préparés et administrés aux mam mifères,clest-à-dire aux humains w aux animaux par des voies diverses (orales ou parenterale ) Pour préparer les spécialités susceptibles d'être administrées dans le cadre de l'invention, des supports pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés soit sous forme liquide soit sous forme solide . Les solides compor tent des préparations sous forme de poudres, tabiettes, granulés ,gélule gélules, cachets ou suppositoires. Un support solide peut être une ou plusieurs subs tances susceptibles d'agir également comme diluant, agent aromatisant , solu bilisant, lubrifiant, agent de dispersion, liant, ou encore comme enveloppe dans le cas de gélules.Dans le cas des poudres le support est constitué par un solide finement divisé qui est mélangé au produit actif également amené à une granulométrie voisine. Dans le cas des comprimés le composé est mélangé avec un support agissant à titre de liant et comprimé pour être amené au format voulu. Les poudres ou les comprimés contiennent de préférence depuis 5 ou 10 jusqu'à 60% du produit actif . Les supports solides susceptibles d'être utilisés comportent le carbonate de magnésium, le stéarate de magnésium, le talc , le sucre, le lactose, la pectine, la dextrine, l'amidon, la gélatine la tragacanthe , le méthyl cellulose, le carboxyméthyl cellulose de sodium, une cire à bas point de fusion ou le beurre de cacao .Le terme de "préparation " vise notamment une formulation dans laquelle le composé est enfermé dans une capsule, le composé actif étant lui-même associé à un support. Tous ces produits sous forme de comprimés, poudres, cachets, capsules etc.. peuvent être administrés par voie orale. Les préparations sous forme liquide comprennent notamment les solutions les suspensions et les émulsions. A titre d'exemple on peut mentionner les solutions d'eau dans le propylèneglycol pour injection parenterale . Les préparations sous forme liquide peuvent également être formulées sous forme de solution dans un mélange d'eau et de polyéthylène glycol. Des préparations sous forme de suspensions utilisables pour administration orale peuvent être préparées par dispersion du composé de l'invention finement divisé dans de l'eau avec incorporation d'un produit d'addition visqueux, par exemple des gommes naturelles ou synthétiques, des résines telles que la gomme arabique, les résines échangeuses d'ions, le méthyle cellulose, le carboxyméthylecellulose de sodium ou tout autre agent de suspension connu. Les préparations conditionnées sous forme pharmaceutique sont présentées par dosages unitaires de petites quantités. Chaque dosage unitaire peut luimême être conditionné dans un emballage rassemblant les doses unitaires contenues par exemple sous forme de poudre en sachets ou d'ampoules. Le dosage unitaire peut également être sous forme de gélules, capsulés, cachets, comprimés ; il peut être assemblé selon tout nombre convenable et dans un emballage de forme appropriée. La quantité de composés dans une dose unitaire peut varier de 5mg à 1000mg ; on préférera cependant un dosage se situant entre 5 et 250mu; tout cela dépend de toutes façons de l'application particulière que l'on a en vue et des propriétés connues du produit actif employé. Les compositions qui font l'objet de l'invention et présentant les caractéristi ques physiologiques ainsi définies peuvent être incorporées dans des préparations pharmaceutiques comportant notamment des agents retard. Lorsque l'on utilise une préparation conforme à la présente invention à titre d'agent stérilisant, les préparations doivent être administrées à une dose initiale de l'ordre de 5 à 300mg par kilogramme de poids de corps du sujet, et par jour. Les dosages toutefois peuvent être ajustés suivant les caractéristiques du sujet . I1 est entendu que les préparations pharmaceutiques décrites ici peuvent être formulées en dosages unitaires pour des fins vétérinaires et notamment pour être administrées à des chats ou des chiens. A cet égard les compositions qui font l'objet de l'invention peuvent être incorporées à titre d'agent actif dans un mélange alimentaire destiné à des animaux domestiques tels que notamment les chats ou les chiens. Le choix de l'aliment auquel le produit de l'invention peut être ajouté est à la portée de l'homme de l'art et dépend bien entendu de l'animal, des conditions économiques, des matières premières disponibles , des conditions générales d'emploi et aussi de la nature de l'effet qui est souhaité.Une composition particulièrement importante qui rentre dans la définition de l'invention est un concentré susceptible d'être incorporé dans une préparation alimentaire et utilisé par un éleveur ou bien par le propriétaire d'un animal domestique de façon à permettre l'administration à ou aux animaux considérés d'une nourriture contenant les agents stérilisants de l'invention. Ces concentrés comprennent de 0,5 à 30% en poids de produit actif qui est mélangé à un substrat solide finement divisé qui sera constitué par exemple de farine (farine de froment ou de maïs, de pousses de soja , de viande ,de poisson ou autres).Suivant -les circonstances tout cela peut être ajouté à des adjuvants constitués par du charbon, des écailles broyées, ou pouvant être mélangé à de la nourriture en conserve pour chiens et chats ; le composé pourra également contenir des produits intervenant pour la santé de l'animal tels que des protéines, des hydrates de carbone, de s corps gras , des vitamines, des produits minéraux, des antibiotiques tels que des composés à base de tetracycline etc.. Bien que les composés d'ammoniun quaternaire conformes à l'invention puissent être incorporés au départ dans des préparations alimentaires, il est préférable que le produit actif soit administré sous forme de composition pharmaceutique et par dosages unitaires de façon à vérifier et à régler la quantité de produit ingéré par l'animal et à s'assurer que la quantité susceptible d'avoir une action stérilisante soit effectivement administrée. Selon une autre forme de réalisation de l'invention le sel d'ammonium quater naire actif selon l'invention est utilisé en combinaison avec un composé tétracyclique tel que l'oxy tetracycline (terramycine ) ou chlorotetracycline (aureomycine). Les composés quaternaires d'ammonium peuvent être utilisés de fa çon complètement séparée et indépendante du composé tétracyclique ou les deux produits peuvent être combinés et utilisés sous forme de complexe d'ammonium quaternaire et de tetracycline. Les composés tétracycliques de l'invention sont de préférence la tétracycline elle-même et ses dérivés tels que l'oxytétracycline (terramycine) et la chlorotetracycline (aureomycine). On a constaté que la reproduction peut être contrôlée ou réduite par l'ami nistration de 5 à 300mg'par kilo de poids du sujet et par jour du produit selon l'invention. La posologie préférée se situe de 10 à 200mg par kilo et par jour . Pour une espèce donnée la posologie peut évidemment varier et à titre d'exemple pour les chats et les chiens la posologie préférée se situe entre 10 et 20mg par kilo et par jour. La quantité de tétracycline associée à cette dose de composé d'ammonium quaternaire et utilisée sous forme de complexe peut facilement être calculée d'après les rapports qui ont été donnés ci-dessus. On a constaté que l'administration d'environ 1 Omg par kilo et par jour du produit de l'invention avait un effet stérilisant particulièrement efficace en ce qui concerne les chiens. Les exemples qui suivent visent à illustrer l'efficacité des produits de l'invention en précisant les diverses périodes de temps pendant lesquelles les composés ont été administrés. Exemple 1 Le présent exemple montre l'efficacité du complexe sels d'ammonium quater naire-tetracycline. Un groupe de sept chiennes , connues comme reproductrices, ont été séparées en un premier groupe de cinq et un groupe de contrôle de deux animaux. Les deux groupes ont été alimentés de la même façon avec cette différence que le complexe sels d'ammonium quaternaire -tétracycline a été ajouté à la nourriture du groupe de cinq à un taux correspondant à environ 450mg de terramycine par livre de nourriture. Le rapport de la terramycine par rapport au composé ammonium quaternaire dans le complexe était d'environ 5/1 .Le composé d'ammonium quaternaire utilisé était le chlorure de mono R trimé thylammonium répondant à la formule RN (CH3)3+ Cl - C- dans laquelle R est un mélange de radicaux gras dérivés du suif et de composition myristique C-14 3.0% pentadecylique C-15 1.0% palmitique C-16 29.0% margarique C-17 1. 5% stéarique C-18 19. 0% palmitoleique C-16 3. 0% oleique C-18 40.0% linoleique C-18 3. 5% En se basant sur les habitudes de nourriture des chiens en question on a pu calculer que chaque chien ingérait environ 10 à 12mg par kilo et par jour de composé ammonium quaternaire. Le groupe de cinq chiens a reçu la composé pendant environ six semaines avant la période de reproduction.Le même chien reproducteur a été mis en contact avec les deux groupes de chiennes. On a constaté que le groupe de deux chiennes qui n 'avaient pas reçu le produit stérilisant de l'invention devinrent enceintes et donnèrent le jour à des chiots normaux tandis que dans le groupe de cinq ayant reçu le produit stérilisant aucune naissance n'a eu lieu. Exemple 2 On a procédé à une expérimentation identique à celle définie dans l'exemple 1 avec cette différence que la nourriture contenant le produit stérilisant a été donnée seulement au chien reproducteur et non pas aux femelles, cela au même taux que celui qui a été défini ci-dessus. Dans tous les cas les femelles devinrent enceintes. Exemple 3 Cet exemple montre la période de temps pendant laquelle le composé de l'invention peut être administré et conserve ses activités. Dans cet exemple à la fois m les etfemelles ont reçu le produit actif défini dans l'exemple 1. Les résultats sont montrés dans le tableau qui suit ; la première colonne indique le nombre de chiens ayant servi à l'expérimentation; la seconde colonne indique le nombre de jours séparant le début de l'administration du produit de la période d'accouplement (un chiffre négatif indique que le produit a été administré après l'accouplement) ; les deux colonnes suivantes indiquent le nombre de chiennes enceintes et le nombre de chiennes n'ayant pas été enceintes. TABLEAU I Nombre de nombre de grosses non grosses observations chiennes jours 1 19 0 1 3 18 2 1 4 17 2 1 1 avant terme 8 15 3 5 1 avortement 2 14 0 2 3 11 0 3 5 10 0 5 3 8 0 3 2 6 0 2 1 4 0 1 3 1 0 3 2 0 0 2 2 -1 0 2 4 -2 0 4 On a pu constater à l'occasion de cette expérimentation que les chiennes couvertes plus de 19 jours avant le point de départ de l'administration du produit actif sont devenues grosses et elles ne sont pas reprises dans le tableau 1 . Inversement les chiennes couvertes après le point de départ de l'administration du produit selon l'invention ne sont pas devenues grosses et les résultats qui auraient été une simple répétition n'ont pas non plus été repris en bas du tableau 1.L'examen de ce tableau montre que l'on peut contrôler la reproduction chez les chiens en administrant le produit actif de l'invention à condition que cette administration n'intervienne pas plus de 19 jours après l'accouplement et de préférence moins de 15 jours après l'accouple- ment. Exemple 4 Cet exemple montre l'efficacité du composé ammonium quaternaire selon l'invention utilisé seul. Trois groupes de rats comportant respectivement 5 6 et 5 rats femelles ont reçu une alimentation dans laquelle était incorporé un composé ammonium quaternaire ayant sensiblement la même composition que ce qui a été décrit pour l'exemple 1 ; les doses sont précisées pour chaque groupe dans le tableau 2 ci-après. Le composé ammonium quaternaire a été administré aux rates pendant la période qui a précédé-de quinze jours l'accouplement. Les rates ont été sacrifiées à une période correspondant au seizième jour après le début de la gestation et les résultats constatés sont repris dans le tableau 2 ci-après. TABLEAU II Femelle Nombre de foetus normaux nombre de nidations re sorbée s Groupe N"1 - 300mg/Kg/jour (dose ) 1 0 0 2 pas d'accouplement 3 0 7 4 0 8 5 0 7 Groupe N 2 - 30mg/Kg/jour (dose ) 6 13 1 7 11 1 8 5 0 9 10 1 10 11 0 11 8 2 Groupe N"3 - 3mg/Kg/jour (dose ) 12 10 0 13 0 0 14 11 1 15 12 0 16 11 0 Comme on le voit sur le tableau 2 les rates du groupe 1 qui avaient reçu 300mg par kilo et par jour de produit n'ont revélé aucun développement de foetus ; toutefois on a constaté d'après les nidations dans l'utérus que la fécondation et la conception avaient eu lieu. Dans le groupe 2 qui avait reçu une dose de 30mg par kilo et par jour du produit les développements normaux du foetus ont été notés pour tous les cas et le nombre de foetus a varié pour chaque animal de même que le nombre des nidations resorbées. Dans le groupe 3 qui a reçu 3mg par kilo et par jour7 quatre sur les cinq rates (soit un taux de 80%) ont développé sensiblement le même nombre de foetus ; une seule rate n'a révélé aucun foetus ni nidation. Des résultats similaires ont été obtenus lorsque l'on a expérimenté des dosages réduits de produit actif dans des populations canines. Les mêmes résultats peuvent être obtenus en utilisant des composés ammonium quaternaires voisins de celui qui a servi pour l'expérimentation et qui est défini dans l'énoncé de l'exemple 1 ; on pourra notamment utiliser le bromure de cethyl trimethyl ammonium, le bromure de tetra ethyl ammonium, le chlorure de stéaryl diméthylbenzyl ammonium, le chlorure de triméthyl octadecyl ammonium, le chlorure de triméthyl dodecyl ammonium, le chlorure de triméthyl hexadecyl ammonium, le chlorure de trimethyl (huile de soja) ammonium , le chlorure de benzyl diméthylpentyl ammonium, l'acétate de diméthyl dioctadecyl ammonium, le chlorure de dodecyl diméthyl benzyl ammonium et le stéarate de triméthylhexadecyl ammonium ainsi que les mélanges de ces divers composés. Exemple 5 Cet exemple montre l'inéfficacité apparente de la tétracycline utilisée seule. Trois chiennes reproductrices ont reçu deux doses journalières de 250mg chacune de terramycine pendant une période précédant l'accouplement et suivant ce dernier sur un total de 65 jours . Les résultats sont repris dans le tableau 3. Le nombre de jours qui figure dans la colonne 2 correspond au temps écoulé entre le point de départ de l'administration du produit et le jour de l'accouplement. TABLEAU III Femelle Jours Résultats 1 22 grossesse 2 24 grossesse 3 17 grossesse Ces résultats sont différents de ceux qui sont repris dans l'exemple 3 dans lequel le complexe ammonium quaternaire-tetracycline a révelé les propriétés stérilisantes et stopposant à la reproduction, cette efficacité étant consta tée meme si l'administration du produit avait commencé sensiblement 14 à 15 jours après l'accouplement. Exemple 6 Cet exemple montre qu'après arrêt de l'administration du produit actif le taux de fécondité redevient normal. La nourriture des animaux qui contenait initialement un complexe tel qu'il a été défini dans l'exemple 3 a été remplacée par une nourriture normale et exempte de ce produit. Le retour à des taux de fécondité normaux est indiqué dans le tableau 4. Le nombre de jours qui figure dans la première colonne correspond au temps écoulé entre la fin de l'alimentation contenant le produit actif et la date d'accouplement. TABLEAU IV Jours nombre de femelles nombre de femelles nombre de femelles accouplées grosses non grosses 0 2 1 1 3 1 1 0 4 7 3 4 5 5 1 4 6 7 4 3 7 2 2 0 8 2 0 2 10 4 2 2 11 2 1 1 12 2 2 0 13 1 0 1 14 3 3 0 15 5 4 1 17 5 5 0 18 7 5 2 19 5 3 2 20 2 1 1 21 7 6 1 22 4 4 0 25 3 3 0 Le caractère un peu erratique des résultats du tableau 4 pour les nombres de jours assez faibles tient à la façon dont la nourriture complétée par le produit actif a été remplacée par une nourriture exempte de ce produit ; en fait au lieu de supprimer le produit actif du jour au lendemain la suppression a été progressive et on a été en diminuant la dose administrée et ingérée par l'animal. Exemple 7 Cet exemple montre l'efficacité du composé d'ammonium quaternaire chez les espèces canines et définit son seuil d'activité ; Dix chiennes reproductrices ont été alimentées avec le composé ammonium quaternaire à 0, 03% du régime cela pendant une période de temps s'étendant jusqu'à 65 jours après l'accotlplement. Le tableau V donne les résultats de l'accouplement. TABLEAU V Animal Nombre de chiots vivants Nombre de mort-nés ZEJ 5 2 QBH 1 0 QEI 2 2 QAF 0 0 MMX O 0 ZKU O 0 QPX o 0 ZST O 0 QBJ 0 0 MMQ O 0 Un second groupe de cinq chiennes reproductrices a été soumis à une expérimentation voisine et a reçu une alimentation qui comportait toutefois un produit actif à un taux de 0, 3%. Aucune grossesse n'a été constatée. De ce qui précède on peut déduire que le composé ammonium quaternaire à taux de 0, 3% empêche totalement toute grossesse tandis qu'à un taux de 0, 03% il réduit considérablement le taux de reproduction. Exemple 8 On a préparé une alimentation pour chats et chiens à partir des éléments suivants flocons d'avoine 350 parts viande de cheval 1000 parts mélasse 100 parts graines de soja 450 parts poudre de lait~écrémé 100 parts calcaire 20 parts phosphate dicalcique 20 parts sel + oligo éléments 10 parts vitamines 1 part Total: 2051 parts A cette base est ajouté du chlorure d'ammonium organique quaternaire (par exemple un chlorure de triméthyl (huile de soja) ammonium) , pour un pourcentage correspondant à environ 55 à 180mgde chlorure d'ammonium par livre de nourriture (en extrait sec). On a pu constater qu'en alimentant une chienne pesant environ 10 kilogs avec le produit ainsi préparé on empêchait toute grossesse. Exemple 9 Un nombre important de capsules pour administration orale sont préparées en remplissant des capsules de gélatine de type connu et pesant environ 50mg chacune avec 50mg du produit de l'invention et constitué par un chlorure de triméthyl octadecyl ammonium. Exemple 10 L'exemple 9 a été répété avec cette différence que les capsules de gélatine contenaient également chacune environ 25mg d'acide stéarique. Exemple 1 1 L'exemple 9 a été repris avec cette différence que le dosage unitaire porte sur 50mg de produit actif, 2, 5mg de gélatine , 2, 5mg de stéarate de magnésium et 1 00mg d'amidon, le tout étant mélangé et formant un comprimé au moyen d'une machine conventionnelle. On peut ainsi obtenir des pilules, dragées ou comprimés. Exemple 12 Une composition pour injection parenterale a été préparée en mélangeant et en diluant 5% en poids du produit actif de l'invention tel qu'il est défini à l'exemple 9 dans l'eau stérilisée et comportant 0, 9% de sel marin Un nombre important de compositions entrant dans le cadre de l'invention peuvent être rapidement préparées en substituant l'un des composés prévus dans le cadre de l'invention et indiqués ci-dessus. Exemple 13 On prépare 1000 comprimés contenant chacun 25mg de chlorure de mono alkyl triméthyl ammonium, tel que le détail en a été donné dans l'exemple 1; l'ensemble des produits mis en oeuvre sont les suivants chlorure d'ammonium organique quaternaire 25 gr lactose 164,12 gr ethyle cellulose 0, 1 gr amidon 13 gr benzoate de sodium 0, 02 gr talc 4, 7 gr poudre d'acacia 2, 5 gr stéarate de magnésium 1, 5 gr La préparation est faite à partir du composé actif auquel on ajoute les autres éléments figurant dans l'énumération ci-dessus le tout dans une quantité d'eau suffisante pour obtenir une consistance pIteuse ; le tout est traité et mis en forme de granulés qui sont tamisés ; les granulés après séchage sont mélangés avec du talc et stéarate de magnésium également tamisé et le tout est soumis à compression pour former des comprimés contenant chacun près de sensiblement 25mg de chlorure d'ammonium organique quaternaire. D'autres halogénures d'ammonium organique quaternaire peuvent être utili sés dans le cadre de l'exemple 13 pour obtenir des comprimés susceptibles d'être administrés à des chats ou à des chiens en vue d'avoir un effet contra ceptif; on citera notamment parmi les halogénures d'ammonium quaternaire;; le bromure de cetyl triéthyl ammonium, le bromure de tetraethyl ammonium, le chlorure de stearyl dimethylbenzyl ammonium, le chlorure de trimethyl octadecyl ammonium le chlorure de trimethylrrsnodecylammonium, le chlo rure de trimethyl dodecyl ammonium, le chlorure de trimethyl hexadecyl am monium, le chlorure de trimethyl (huile de soja) ammonium, le chlorure -de benzyl dimethylpentyl ammonium, l'acétate de diméthyl dioctadecyl ammo sium, le chlorure de dodecyl dimethylbenzyî ammonium et le stéarate de trimethylhexadecyl ammonium ; tous ces produits peuvent être incorporés dans la composition active ayant des propriétés stérilisantes conformes à l'invention et dans les conditions qui ont été indiquées à l'exemple 13 , ces produits présentant des propriétés momentanément stérilisantes lorsqu'ils sont administrés à des chats ou des chiens (voir notamment les exemples 4 ou 7 ). Bien que les exemples soient limités à des expérimentations conduites sur des animaux les produits et le procédé qui est décrit dans le présent mémoire descriptif peuvent être utilisés pour les humains. En outre l'administration du produit actif selon l'invention a été décrite dans les différents exemples en rapport avec son incorporation dans l'alimentation; ainsi qu'on l'a exposé précédemment toutefois d'autres méthodes connues d'administration à titre pharmaceutique peuvent être utilisées au lieu de l'incorporation dans la nourriture. La description qui précède n'ayant été donnée qutà titre d'exemple d'une forme de réalisation de l'invention n'a aucun caractère limitatif et l'on pourra sans franchir les limites de l'invention réaliser à partir des éléments décrits plusieurs variantes ou formes de réalisation de l'invention. REVENDICATIONS 1 - Produit pour le contrôle de la reproduction chez les mammifères notamment en permettant d'obtenir un effet momentané de stérilisation des sujets femelles, caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé d'ammonium organique quaternaire répondant à la formule dans laquelle R' est choisi dans un groupe comprenant les hydrocarbures aliphatiques ayant un maximum de 22 atomes de carbone, un hydrocarbure comportant- un groupement phenyl , un hydrocarbure comportant un groupement benzyl, un hydrocarbure correspondant à la formule R50- (dans lequel R5 est un alkyle ayant un maximum de 5 atomes de carbone), un hydrocarbure répondant à la formule HOR60- (dans laquelle R6 est une oléfine ayant un maximum de 5 atomes de carbone) ;; R2 R3 et R4 sont chacun séparément un hydrocarbure aliphatique ayant un maximum de 20 atomes de carbone. A est un anion pharmaceutiquement acceptable. 23 2 - Produit selon la revendication 1 ci-dessus caractérisé en ce que R ,R et 4 R4 chacun séparément est constitué par un groupe aliphatique ayant un maximum de 5 atomes de carbone. 3 - Produit selon la revendication 1 ci-dessus caractérisé en ce que le radical R' est constitué par un groupe aliphatique ayant entre 12 et 18 atomes de carbone. 4 - Produit selon l'une des revendications 1 à 3 ci-dessus caractérisé en outre en ce que le sel d'ammonium quaternaire est complexé avec la tétracycline. 5 - Produit selon la revendication 4 ci-dessus caractérisé en ce que le rapport de la tétracycline sur le composé ammonium quaternaire (en poids ) est sensiblement de 3/1 à 10/1. 6 - Produit selon l'une des revendications 1 à 5 ci-dessus dans laquelle l'anion Aest choisi dans le groupe comprenant les halogénures, les phosphates, les sulfates, les lactates et les stéarates. 7 - Produit selon l'une des revendications 1 à 6 ci-dessus caractérisé en ce que le produit actif est le chlorure quaternaire d'ammonium dont 3 H sont substitués par un groupe méthyl le quatrième H étant substitué par un radical d'acide gras dérivé du suif. 8 - Procédé pour contrôler la reproduction des mammiferes et notamment pour rendre temporairement stériles les sujets femelles caractérisé en ce que l'on administre à ces sujets femelles un produit actif conforme à l'une des revendications 1 à 7 ci-dessus. 9 - Additif alimentaire spécialement pour les animaux mammiferes tels que chiens et chats et ayant des propriétés momentanément stérilisantes pour les femelles caractérisé en ce qu'il comporte un composé conforme à l'une des revendications 1 à 7 ci-dessus. 10 - Additif alimentaire selon la revendication 9 caractérisé en ce qu'il comporte une pluralité de composés ammonium organique quaternaire conforme à la revendication 1 à 7 ci-dessus. 11 - Nourriture pour animaux domestiques tels que chiens et chats caractérisée en ce qu'elle comporte un additif conforme à la revendication 9 ci-dessus ou 10 ci-dessus dans la proportion de 50 à 200mg de produit actif par livre de produit total.