Brevet FR2172752A1 — publié le 19731005

On connait un certain nombre de composés de formule générale dans laquelle R' et R" représentent des groupes alkyle possédant 1 à 5 atomes de carbone, identiques ou différents, ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle comprenant éventuellement un autre hétéroatome. Comme hétérocycles on peut citer les cycles morpholino et pipéridino. Les composés de formule (I) peuvent être péparés, par exemple, suivant la réaction de Mannich par condensation de l'acé- tyl-2 benzofuranne, en milieu solvant avec le formaldéhyde ou un polymère du formaldéhyde et une amine secondaire (A. BURGER et coll., J. Am. Chez. Soc., 67, 566 (1945), E.B. KNOTT, J. Chem. Soc., 1190 (1947), F. BINON et coll., Chimie thérapeutique (1966), 5, 331). Les alcools en dérivant ont été étudiés pour leurs propriétés analgésiques. Or, il a été trouvé que les composés de formule (I) et leurs sels d'acides minéraux sont des inhibiteurs de la xanthine-oxydase. Eu égard à leur action anti-urique ils peuvent Astre utilisés en thérapeutique humaine, par exemple pour le traitement de la goutte et autres syndromes liés à l'hyperuricémie. Dans les exemples suivants, donnés à titre illustratif, les parties slentendent en poids sauf mention contraire : Exemple 1 On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange comprenant 32 parties d'acétyl2 benzofuranne, 9 parties de trioxanne et 20 parties de chlorhydrate de diméthylamine et 0,4 partie diacide acétique. On refroidit et ajoute 250 parties en volume d'acétone. Un produit cristallin précipite. Il est filtré puis recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 23 parties de chlorhydrate de N, N-diméthylamino-3 benzofurannyl (2)-1 propanone-1 de point de fusion : 2020C (Kofler) (littérature : 2030C). Analvse centésimale : Calculé % Trouvé % C .............. 61,53 61,23 H ............. 6,35 6,35 N 0* 5,52 5,32 Cl .............. 13,97 13,38 Exemple 2 On opère dans les conditions décrites à exemple î en utilisant 29,8 parties de chlorhydrate de pipéridine. On obtient 25 parties de chlorhydrate de pipéridino-3 benzofurannyl(2@-1 propanone-1. Point de fusion : 2050C (Maquenne) littérature: 202 C Exemple 3 En opérant comme à l'exemple 1, mais avec 30,7 parties de chlorhydrate de morpholine on obtient 27 parties de chlorhydrate de morpholino-3 benzofurannyl(2)-1 propanone-1 . Point de fusion: 26O0C (Maquenne). PROPRIETES TOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES Les toxicités aigües des produits selon l'invention, à llétat de chlorhydrates, ont été déterminées chez la souris CD I par les voies i.v. et orale. Les DL 50 sont indiquées dans le tableau suivant : R1 méthode cumulative quantale -N / DL.50 mg/kg \ R' i.v. p.o. diméthylamino 67 265 pipéridino en.400 morpholino env.525 Leur principale propriété pharmacologique est représentée par leur action antiurique. Cette propriété a pu être mise en évidence par leur action inhibitrice sur la xanthine-oxydase suivant le protocole ci-dessous 10) Préparation de la solution d'enzyme On utilise une suspension de xanthine-oxydase dans une solution saturée de sulfate d'ammonium ; 12 activité enzymatique est d'environ 3 Ulmi. On dissout 0,1 ml de cette suspension dans 1 ml d'une solution tampop de pH 7,5. 2 ) Préparation de l'essai témoin sans inhibiteur : 5 ml d'une solution de xanthine à 38 mg/l (pH : 7,5) sont additionnés de 0,1 mi de la solution d'enzyme. 30) préparation de l'essai avec inhibiteur 2,5 ml d'une solution de xanthine à 76 mg/l (pH : 7,5) sont additionnés successivement d'une solution de l'inhibiteur (pH : 7,5) et de O,t ml de la solution d'enzyme. Pendant toute la durée de l'expérience les essais sont maintenus à 25BC et l'acide urique est déterminé à des intervalles de temps réguliers par la méthode de FLEURY (Ann. Pharm. Franç., 23, 579-583 (1965). Pour exprimer cette activité, on calcule le coefficient : A30 = UT qui représente le rapport des taux de UE transformation en acide urique de l'essai témoin (UT) et de l'essai en présence d'inhibiteur (UE), trente minutes après le début de la réaction. Quand l'activité est nulle ou treks faible le coefficient A30 est voisin de 1. Il est d'autant plus grand que le pouvoir inhibiteur est élevé. Dans ces conditions, les coefficients d'activité A30 sont les suivants : - N Loncentrations Coefficient d'action Ru vitré A.30 d'acti vité A.3O 10-3 M 25 2.10-4 M 23 diméthylamino 4.10 5 M 7,7 8.10-6 M 4,1 2.10 4 M 10 pipéridino 4.IO M 5,8 4.10 M 5,8 10-3 M 18i4 morpholino 2.10 4 M 16,8 4.10 5 M APPLICATION THERAPEUTIQUE Les produits selon l'invention peuvent autre utilisés en thérapeutique humaine avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, en particulier pour le traitement de la goutte et autres syndrômes liés à l'hyperuricémie, par exemple, sous forme de comprimés, gélules, cachets et d'ampoules injectables dosés de 15 à 150 mg de produit actif. REVENDICATIONS En tant que médicaments les composés de formule générale : dans laquelle R' et R" représentent des groupes alkyle possédant I à 5 atomes de carbone, identiques ou différents, ou forment avec-l'atome d'azote un hétérocycle comprenant éventuellement un autre hétéroatome.