Brevet FR2165790A1 — publié le 19730810

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé MM. MARTEL Jacques et HEYMES René a pour objet de nouveaux dérivés de céphalosporines ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés. L'invention a plus particulièrement pour objet les dérivés de désacétoxycéphalosporine de formule générale se présentant sous forme racémique ou optiquement active, sous forme dlun mélange d'isomères cis et trans ou sous forme de l'un de ces deux isomères, formule dans laquelle R représente un radical aminophényle ou R', R' représentant un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupement nitro ou représentant encore un radical hétérocyclique comme le radical thiényle ou le radical pyridyle, Y représente un groupement amino ou Y', Y' représentant le radical NHCOOR", R" étant un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, ou Y' représentant Y", Y" étant un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, R1 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 2 à 5 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou R'2 , R'2 représentant le reste d'un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse tel qu'un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore, ou tel qu'un radical aralcoyle comportant de 7 a 15 atomes de carbone, étant entendu que quand R représente un radical aminophényle, Y ne peut pas représenter un groupement amino ou le radical NHCOOR" et R2 ne peut pas représenter R'2 et que quand Y représente un groupement amino, R2 ne peut pas représenter R'2, ainsi que les sels d'addition avec les acides ou avec les bases, minéraux ou organiques, desdits composés de formule I lorsque ces composés portent des fonctions salifiables. L'invention a de plus pour objet titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques les dérivés de formule I et leurs sels thérapeutiquement compatibles. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment ces substances titre de principe actif. Les composés de formule générale I etleurs sels, et plus particulièrement ceux répondant à ladite formule I dans laquelle R représente un radical phényle, p-nitrophényle, p-aminophényle ou 2-thiényle, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement amino R1 représente un radical éthyle ou isopropyle et R2 représente un atome d'hydrogène, ceux répondant à ladite formule I dans laquelle R représente un radical phényle, p-nitrophényle ou 2-thiényle, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical NHCOO terbutyle, R1 représente un radical éthyle ou isopropyle et R2 représente un radical terbutyle ainsi que l'acide L(+) 7-/D Staphylococci, les Streptococci et notamment les Staphylocoques penicillino-résistants et d'autre part sur certaines bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes. Ces propriétés rendent aptes lesdits composés ainsi que leurs sels thérapeutiquement compatibles à être utilisés titre de médicaments dans le traitement des staphylococcies telles que septicémies a staphylocoques, staphylococcies malignes de la face, sta phylococcies cutanées, pyodermites, plaies septiques et suppurantes, anthrax, phlegmons, érésypèle, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, bronchopneumonies et suppurations pulmonaires. Ces composés peuvent être utilisés par voie-buccale, parentérale, rectale ou par voie locale en applications topiques sur la peau et les muqueuses. Ils peuvent être présentés sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de poudres stériles pour préparations injectables extemporanées, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de préparations en aérosols. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les procédés classiques. La dose usuelle', variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de 1g à 4g par jour chez l'homme. L'invention concerne également le procédé de préparation des- composes de formule générale I ci-dessus et de leurs sels. Selon l'invention, les composés de formule générale I répondant à la formule dans laquelle R1 , R2 t R et Y' ont la signification donnée cidessus, ainsi que leurs sels, peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 1 annexé, et caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale ou un sel d'addition avec un acide minéral ou organique de ce composé, avec un acide de formule générale ou un dérivé fonctionnel de cet acide, pour obtenir un composé de formule générale II, que l'on soumet éventuellement quand Y' représente Y" et quand R2 représente R'2 , à l'action dlun agent d'hydrolyse acide ou d'hydrogénolyse pour obtenir un composé de formule générale correspondant à un produit de formule générale II dans laquelle R' et R1 conservent les mêmes significations, R2 = H et Y' = Y", et que, si désiré, on salifie les composés de formule générale II dans lesquels R2 = H. Dans des modes d'exécution actuellement préférés, on utilise un dérivé fonctionnel de l'acide de formule générale VI tel le chlorure de l'acide ou l'anhydride, formé in situ par action du dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide; on peut également utiliser d'autres halogénures ou encore d'autres anhydrides, formés in situ par action notamment d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloalcoylcarbodiimide sur l'acide VI; on peut également utiliser d'autres dérivés d'acides tels que l'azide d'acide, l'amide d'acide ou un ester d'acide. Dans le cas ou la réaction du composé de formule générale V s'effectue avec un halogénure de l'acide de formule générale VI, on procéde de préférence en présence d'un agent basique. Comme agent basique, on pourra choisir notamment un carbonate de métal alcalin, une trialcoylamine ou la pyridine. Lorsque le composé de formule V est salifié par un acide minéral ou organique, on le fait réagir avec le composé de formule VI ou l'un de ses dérivés fonctionnels en présence d'un agent basique. Comme agent basique, on pourra choisir notamment un carbonate de métal alcalin, une trialcoylamine ou la pyridine. On peut utiliser comme agent d'hydrolyse acide, l'acide chlorhydrique notamment en mélange avec l'acide acétique et comme agent d'hydrogénolyse un agent réducteur comme le système zinc acide acétique. Dans un mode d'exécution actuellement préféré, on utilise un agent d'hydrolyse acide et plus particulièrement l'acide trifluoroacétique. Selon l'invention, les composés de formule générale I répondant à la formule dans laquelle R1 et R' ont la signification donnée ci-dessus, ainsi que leurs esters et leurs sels peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 2 annexé et caractérisé en ce que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrolyse acide ou d'hydrogénolyse un composé de formule R', R", R1 et R2 ayant les significations précitées, pour obtenir le composé de formule III que, si désiré on estérifie ou salifie. Comme agent d'hydrolyse acides on peut utiliser l'acide chlorhydrique notamment en mélange avec l'acide acétique. Comme agent d'hydrogénolyse, on peut utiliser un agent réducteur comme le système zinc acide acétique. Dans un mode d'exécution actuellement préféré, on utilise un agent d'hydrolyse acide et plus particulièrement l'acide trifluoro acétique. Selon l'invention, les composés de formule générale I répondant 9 la formule dans laquelle R1 et Y" ont la signification donnée ci-dessus, ainsi que leurs esters et leurs sels peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 3 annexé et caractérisé en ce que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction un composé de formule pour obtenir un composé de formule IV que, si désiré, on estérifie ou salifie. L'agent de réduction que l'on peut utiliser est l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base d'un métal de la famille du platine tel que le palladium. Le catalyseur est fixé de préférence sur un support inerte, tel que charbon, sulfate de métal alcalino terreux, carbonate alcalino terreux, alumine, magnésie ou talc. Comme on peut le remarquer les trois procédés énoncés cidessus conduisent à des produits entrant dans la formule générale I. Comme il est indiqué dans ces procédés, certains composés peuvent être estérifiés ou salifiés. Les composés que l'on peut estérifier sont ceux qui correspondent à la formule générale II dans laquelle R', Y' et R1 conservent toutes les significations susmentionnées et R2 représente un atome d'hydrogène. On peut estérifier ces composés par les méthodes usuelles par exemple par action d'un alcool en présence d'un agent acide. Les composés que l'on peut salifier sont ceux qui correspondent à la formule générale I dans laquelle R, Y et R1 conservent les significations susmentionnées et R2 représente un atome d'hydrogène. La salification de ces composés peut s'effectuer à l'aide d'une base minérale ou organique telle que la soude, la potasse, la triéthylamine, la dicyclohexylamine, la diphénylènediamine ou la dibenzyléthylènediamine. On peut également salifier les composés de formule générale I quand R1 et R2 conservent les significations susmentionnées et au moins un des deux substituants R et Y représente un radical amino ou un radical comportant un groupement amino. La salification peut alors s'effectuer à l'aide d'un acide minéral ou organique. Comme acide minéral, on citera notamment les acides halohydriques, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique ou l'acide borique. Comme acide organique, on peut utiliser l'acide formique, l'acide acétique, l'acide benzolque, l'acide salicylique ou l'acide p-toluènesulfonique. Par ailleurs, il est à noter que les composés utilisés au départ des deux derniers procédés décrits ci-dessus peuvent être préparés par mise en oeuvre du premier procédé. Les composés de formule générale V utilisés au départ du premier procédé de l'invention peuvent être notamment préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans la demande de brevet français déposée le même jour par la Société demanderesse et intitulée dérivés aminés du cépham et procédé de préparation". Cette méthode consiste essentiellement à traiter par un agent acide dans des conditions douces un dérivé tritylaminé de formule générale se présentant sous forme d'un mélange des deux isomères cis et trans ou sous forme de l'un de ceux-ci pour obtenir le dérivé aminé du cépham de formule générale que l'on peut éventuellement saponifier. Le dérivé tritylaminé de formule générale VIII utilisé au départ de la méthode décrite ci-dessus peut être préparé par une méthode analogue à celle décrite dans la demande de brevet français déposée le même jour par la Société demanderesse et intitulée "DErivEs tritylaminés du groupe des céphalosporines et procédé de préparation. Cette méthode consiste à condenser en présence d'une amine tertiaire faiblement basique, un thioaminal de formule générale qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci et dans laquelle R3 représente un reste alcoyle linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 10 atomes de carbone ou un reste aralcoyle comportant de 7 à 15 atomes de carbone et Z représente un groupe imidocyclique éventuellement substitué, un groupe benzoylamino ou un groupe thiobenzoylamino et représente un anion halogène, sulfurique ou sulfonique, avec un ester de l'acide S-méthylène a-oxo carboxylique de formule générale dans laquelle R1 et R' 2 conservent les significations précitées, obtient un dérivé de la 1,3-thiazine de formule générale qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci, scinde le groupe Z par un échange de fonction à l'aide de l'hydrazine ou par une hydrolyse acide, obtient l' -carbalcoxy a-aminométhyl 1,3-thiazine correspondante de formule générale pouvant exister sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci dont on saponifie sélectivement le groupement COOR3 par l'action d'un agent basique1 obtient l'a-carboxy a-aminométhyl 1,3-thiazine correspondante de formule générale qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci que l'on traite par un agent de tritylation, obtient un dérivé de l'a-carboxy tritylamino méthyl 1,3-thiazine de formule générale qui se présente sous forme d'un mélange des deux isomères thréo et érythro ou sous forme de l'un de ceux-ci que l'on soumet à une cyclisation par action d'un agent de lactamisation pour obtenir le dérivé tritylaminé désiré de formule générale VIII. Les thioaminals de formule générale IX utilisés au départ de la méthode décrite ci-dessus peuvent être préparés par une méthode analogue à celle décrite dans la demande de brevet français déposée par la Société demanderesse le 18 Février 1971 sous le numéro 7105555 et intitulée "Nouveaux composés hétérocycliques tritylaminés"; cette méthode consiste à traiter une énamine de formule générale par de l'hydrogène sulfuré en présence d'un acide HX pour obtenir le composé désiré Z, R3 et X conservant les significations susmentionnées; les énamines de formule générale XV pouvant notamment être préparées par une méthode analogue à celle décrite dans le brevet français numéro 1.469.529. Les esters d'acides f3-méthylène a-oxo carboxyliques de formule générale X également utilisés au départ du procédé peuvent être préparés par une méthode analogue à celle décrite dans le brevet britannique numéro 1.101.961. Ces esters peuvent également être préparés par une méthode analogue à celle décrite dans la demande de brevet français déposée le même jour par la Société demanderesse et intitulée "Procédé de préparation d'esters d'acides R-méthylene a-oxo carboxyliques"; cette méthode consiste à traiter un époxyde a-halogéné de formule générale par un réactif de deshydrohalogénation; ces composés époxydés, pouvant entre notamment préparés par une méthode analogue à celle décrite par DARZENS (C.R. Acad. Sci. 151 1910 pp. 203 et 883). Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation I : Thio aminal du phtalimido malonal aldéhydate de méthyle (chlorhydrate) On dissout 12g d'hydrogène sulfuré, 8g d'acide chlorhydrique gazeux et 50g de 2-phtalimido 3-amino acrylate de méthyle (obtenu selon le procédé décrit dans le brevet français numéro 1.469.529) dans 400cm3 de nitrométhane refroidi à 100 C; on laisse en contact pendant deux heures à température ambiante, refroidit, essore, lave avec un mélange de nitrométhane-éther (50-50), puis à l'éther et sèche; on obtient un premier jet de 17,1g de chlorhydrate de thio aminal du phtalimido malonal aldéhydate de méthyle isomère thréo; la solution abandonnée de nouveau pendant trois heures fournit un un deuxième jet de 3,6g de produit; la solution mère refroidie à -100C, additionnée de 4g d'acide chlorhydrique gazeux et de 6g d'hydrogène sulfuré et abandonnée pendant une nuit à température ambiante, fournit un troisième jet de 18,6g de produit; enfin, la solution abandonnée de nouveau pendant trois jours, fournit un quatrième jet de 3,2g (isomère érythro), soit 42,5g au total. Le produit se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'eau, peu solubles dans l'éthanol et le méthanol, insolubles dans l'éther et le chloroforme, fondant à 1800C environ, avec décomposition. Préparation II : 3-éthyl 2-oxo 3-buténoate de terbutyle Stade A : 3-éthyl 2-hy~roxy 3%utène~nitrile On dissout 49g de cyanure de sodium dans 100cm3 de diméthylformamide à -100C, sous atmosphère d'azote, on ajoute en une seule fois, un mélange constitué par 42g de 2-éthyl 2-propénal (préparé selon M.B. GRENN, J. Chem. Soc. 1957, p.3262), 50cm3 de diméthylformamide et 65cm3 d'acide acétique. On agite pendant deux heures trente minutes à température ordinaire puis ajoute 600cm3 d-'éther isopropylique. On essore le précipité d'acétate de sodium formé et on le lave à l'éther isopropylique. Les phases éthérées sont lavées à l'eau et séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 53g de 3-éthyl 2-hydroxy 3-butène nitrile sous forme d'une huile jaune pàle soluble dans l'éther et le chlorure de méthylène et peu soluble dans l'eau. Spectre I.R. Bande OH 3579cl C=C 1651cm stade B : 3-éthyl 2-hydro 3-buténoate d'éthyle On mélange 31g de 3-éthyl 2-hydroxy 3-butène nitrile obtenu au stade A et 35cm3 d'alcool éthylique saturé d'acide chlorhydrique refroidi préalablement à OOC. On maintient à OOC pendant une heure, puis empâte le précipité formé avec 350cm3 d'éther,essore et enfin lave à l'éther. 9,7g du produit séché, sont alors dissous dans 20cm3 d'eau. On agite pendant 1 heure à température ambiante, puis ajoute du chlorure de sodium jusqu'à saturation de la phase aqueuse et extrait à l'éther. On sèche les phases éthérées sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 3,8g de 3-éthyl 2-hydroxy 3-buténoate d'éthyle sous forme d'un liquide incolore soluble dans l'éther, le chlorure de méthylène et les alcools et peu soluble dans l'eau. Stade C : 3-éthyl 2-oxo 3-buténoate d'éthyle On dissout 3,2g de 3-éthyl 2-hydroxy 3-buténoate d'éthyle obtenu au stade B dans 65 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 16g de bioxyde de manganèse et agite pendant une heure trente à la température ordinaire. On filtre ensuite le mélange réactionnel et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 3g de 3-éthyl 2-oxo 3-buténoate d'éthyle sous forme d'un liquidé incolore soluble dans l'éther et les alcools et peu soluble dans l'eau. stade D : 3-~thyl 2-oxo 3-buténoate de terbutyle On dissout 33g de 3-éthyl 2-oxo 3-buténoate d'éthyle obtenu au stade C dans 360 cm3 d'un mélange dioxane-eau (9-1), puis ajoute en une heure 95 cm3 de soude aqueuse 2N. A la fin de l'addition, on évapore les solvants, reprend le résidu cristallisé par du dioxanne, essore et sèche sous pression réduite à poids constant. A 39,5g du produit obtenu, on ajoute 700 cm3 d'isobutylène condensé, et à -500C on introduit lentement sous azote 14 cm3 d'acide sulfurique concentré, puis laisse sous agitation en enceinte hermétique pendant une nuit à température ordinaire.Après avoir évaporé l'isobutylène en excbs, on ajoute du chlorure de méthylène et neutralise l'excès d'acide sulfurique par de la soude aqueuse, on extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau et sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant à 300C maximum, on obtient 41g de 3-éthyl 2-oxo 3-buténoate de terbutyle sous forme d'une huile jaune clair soluble dans l'éther, l'éthanol et le benzène et peu soluble dans l'eau. Preparation II' : 3-isopropyl 2-oxo 3-buténoate de terbutyle stade A : 2-chloro 2,3-époxy 3-isopropyl butanoate de terbutyle On refroidit à -200C sous agitation et sous atmosphère inerte, un mélange renfermant 95g de méthyl isopropyle cétone et 185g de dichloroacétate de terbutyle, introduit à cette température, une solution de 122g de terbutylate de potassium dans 720 cm3 de tétrahydrofuran. On laisse revenir à la température ambiante, agite pendant deux heures, verse dans l'eau glacée, agite, sépare la phase organique, la lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, la sèche sur sulfate de magnésium, puis après passage sur du noir végétal, la concentre à sec. On obtient ainsi 230,4g de 2-chloro 2,3-époxy 3-isopropyl butanoate de terbutyle. stade B : 3-is~proEyl 2-oxo 3-buténoate de~terbutyle On introduit 117,5g de 2-chloro 2,3-époxy 3-isopropyl butanoate de terbutyle obtenu au stade A et 18,5g de carbonate de lithium dans 1,15 litre d'hexaméthylphosphorotriamide, refroidit à 50C et introduit sous atmosphère d'azote 118g de bromure de lithium anhydre. On laisse revenir à la température ambiante et maintient sous agitation et sous atmosphère d'azote pendant 48 heures, ajoute 500 cm3 d'eau distillée, verse dans une ampoule à décanter contenant un mélange eau-éther de pétrole, (9-1), décante et extrait la phase aqueuse à l'éther de pétrole. Les phases éthérées réunies sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, puis l'éther de pétrole est évaporé sous pression réduite. On obtient 84,6g de 3-isopropyl 2-oxo 3-butènoate de terbutyle. Preparation III : ester terbutylique de l'acide cis 7-amino 3-éthyl cèph 3-ème 4-carboxylique Stade A : 2-(&alpha;-méthoxycarbonyl &alpha;-phtalimidométhyl) 4-terbutoxycarbonyl 5-éthyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine (isomère thréo) On mélange 11,35g de 3-éthyl 2-oxo 3-buténoate de terbutyle, obtenu dans la préparation II, 55 cm3 d'éthanol et 26g de chlorhydrate du thioaminal du phtalimido malonal aldéhydate de méthyle (isomère thréo), obtenu dans la préparation I, refroidit à -100C, ajoute 6,65 cm3 de pyridine et agite pendant 3 heures en laissant revenir à la température ambiante; on ajoute ensuite 26 cm3 d'eau et refroidit à 0 C pendant 1 heure, essore, lave le précipité avec une solution aqueuse d'éthanol à 20% et sèche sous pression réduite à 500C; on obtient 18,85g de 2-(a-méthoxycarbonyl a-phtalimidométhyl) 4-terbutoxycarbonyl 5-éthyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine (isomère thréo) sous forme de cristaux jaunes, sol les dans le chlorure de méthylène peu solubles dans l'éthanol, insolubles dans l'eau, fondant à 1401420C. Stade B : 2-(&alpha;-méthoxycarbonyl &alpha;-aminométhyl) 4-terb utoxycarbonyl 5-éthyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine (isomère thréo) On mélange à 00, +50C 4,46g de 2- (&alpha;-méthoxycarbonyl a-phtalimidométhyl) 4-terbutoxycarbonyl 5-éthyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine, (isomère thréo) obtenu au stade A et 5,5 cm3 de solution 2M d'hydrate d'hydrazine dans le diméthylformamide et agite pendant trente minutes à température ambiante; on ajoute 50 cm3 d'éther et 3 cm3 d'acide acétique, laisse en contact pendant 45 minutes, essore et lave le produit essoré à l'éther; on lave les phases éthérées réunies avec une solution aqueuse saturée de bicaibonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à poids constant.On obtient ainsi 3,3g de 2- (a-méthoxycaibonyl a-aminométhyl) 4 terb utoxycarb ónyl 5-éthyl 2,3- dihydro 1,3- thiazine (isomère thréo). Stade C : 2- (a-carboxy a-aminométhyl) 4-terbutoxycarbonyl 5-éthyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine (isomère thrêo) On dissout le 2- (&alpha;-méthoxycarbonyl a-aminométhyl) 4-terbutoxycarbonyl 5-éthyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine (isomère thréo) obtenu au stade B, dans 10 cm3 d'acétone, refroidit à OOC, ajoute 10 cm3 de soude N sous agitation, sous azote et laisse en contact pendant quinze minutes; on ajoute ensuite 0,75 cm3 d'acide acétique, main tient l'agitation pendant trente minutes à température ambiante, essore, lave le précipité avec un mélange acétone eau (50-50), puis à l'acétone et sèche sous pression réduite à 400C; on obtient 1,715g de 2- (a-carboxy a-aminométhyl) 4-terbutoxycarbonyl 5-éthyl 2,3dihydro 1,3-thiazine (isomère thréo) sous forme de cristaux ocres, peu solubles dans l'eau, l'acétone et l'éthanol, dont le point de fusion est supérieur à 1900C. Stade D : 2-(&alpha;-carboxy &alpha;-tritylaminométhyl( 4-terbutoxycarbonyl 5-éthyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine (isomère thréo) On dissout 30,24 g de 2- (&alpha;-carboxy &alpha;-aminométhyl) 4- terb utoxy carbonyl 5-éthyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine, (isomère thréo) obtenu au stade précédent dans 300 cm3 de chloroforme et 30,8 cm3 de triéthylamine, refroidit la solution à -500C et ajoute une solution de 30,8g de chlorure de trityle dans 150 cm3 de chloroforme; on laisse en contact pendant 45 minutes à -500C, laisse revenir à la température ambiante, élimine l'insoluble par filtration et évapore les solvants sous pression réduite; on reprend le résidu par 450 cm3 de méthanol, ajoute 48,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N sous agitation et sous azote.On refroidit à 0 C pendant 90 minutes en maintenant l'agitation, essore, lave le précipité avec du méthanol à 10% d'eau, puis avec du méthanol pur et sèche sous pression réduite à 500C; on obtient 45,6g de 2- (&alpha;-carboxy &alpha;-tritylaminométhyl) 4-terbutoxy carbone 5-éthyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine,(isomère thréo), sous forme de cristaux ocres, peu insolubles dans le méthanol, insolubles dans l'eau, fondant au-dessus de 2000C avec décomposition. Stade E : Ester tenbutylique de l'acide DL-cis 7-tritylamino 3- éthyl cèph-3-ème 4-carboxylique On mélange 43,5g de 2- (&alpha;-carboxy &alpha;-tritylaminométhyl) 4-terbutoxycarb onyl 5-éthyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine, (isomère thréo), obtenu au stade précédent et 2200 cm3 de nitrométhane, ajoute une solution de 19,3g de dicyclohexylcarbodiimide dans 193 cm3 de chloroforme et laisse en contact pendant 1 heure à température ambiante; on ajoute 120 cm3 de pyridine et laisse en contact pendant 40 heures à température ambiante.On essore, lave le filtre au nitrométhane et concentre sous pression réduite; on reprend le résidu avec un mélange éther chlorure de méthylène (1-1), essore l'insoluble et évapore le filtrat à sec; on dissout le résidu dans 100 cm3 de méthanol, refroidit à 0 C pendant 1 heure, essore, lave le précipité au méthanol et sèche sous pression réduite; on obtient 25,4g d'ester terbutylique de l'acide DL-cis 7-tritylamino 3-éthyl cèp3-ème 4- carboxylique sous forme de cristaux crème, solubles dans le chloroforme et l'éthanol, peu sols les dans le méthanol, insolubles dans l'eau, fondant à 1780C. stade F : Ester terbutylique de l'acide DI-cis 7-amino~3-éthyl cèph- 3-ème 4-carboxylique On dissout 10,5g d'ester terbutylique de l'acide DL-cis 7-tritylamino 3-éthyl cèp- 3-ème 4-carb oxylique obtenu au stade précédent dans 20 cm3 de chloroforme, ajoute 10 cm3 de méthanol, refroidit légèrement, ajoute 4 cm3 de solution éthanolique d'acide chlorhydrique 10 N et laisse en contact pendant 10 minutes à tempé rature ambiante; on ajoute ensuite 120 cm3 d'éther, agite pendant 10 minutes, essore, lave le précipité de chlorhydrate à l'éther et sèche; on mélange 3,5g du chlorhydrate de l'ester terbutylique de l'acide DL-cis 7- amino 3-éthyl cèph- 3- ème 4- carboxylique obtenu avec 15 cm3 de chlorure de méthylène et 15 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium sous agitation; on décante la phase organique, réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et évapore à sec; on obtient 2,93g d'ester terbutylique de l'acide DL-cis 7-amino 3-éthyl cèph- 3- ème 4catboxylique sous forme de cristaux incolores, solubles dans le méthanol et l'éthanol, peu sol les dans l'éther, insolubles dans l'eau, fondant à 950C. Stade @ : Dédoub lement de l'ester terbutylique de l'acide DL-cis 7- amino 3-éthyl cèph- 3- ème 4- carboxylique On chauffe à 600C un mélange de 2,84g d'ester terbutylique de l'acide DL-cis 7-amino 3-éthyl cèph- 3- ème 4- arboxylique obtenu au stade précédent et 1,65g d'acide tartrique D(-) dans 8cm3 de méthanol, puis laisse revenir à la température ambiante, et maintient pendant 10 minutes à 18 C essore, lave le précipité avec un mélange méthanol- éther ( F 1), puis à l'éther et sèche; on reprend le résidu avec 25 cm3 de solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium et 15 cm3 de chlorure de méthylène, agite, décante la phase organique, réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et évapore à sec; on reprend le résidu à l'éther, essore et obtient 1, l9g d'ester teutylique de l'acide cis 7-amino 3-éthyl cèph- 3- ème 4- carboxy- lique, énantiomère L(+), sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 1200C; son pouvoi rotatoire est /&alpha;/D20 = +74 # 2,5 (c = 0,5g chloroforme). Par concentration des eaux-mères de dédoublement, et décomposition du tartrate résiduel, on obtient 1,02g de l'énantiomère D(-), fondant à 118- 1200C; son pouvoir rotatoire est /a/20 = -67 + 30 (c = 0,5% chloroforme). Préparation IV : Ester terbutylique de l'acide cis 7-amino 3-isopropyl cèph- 3- ème 4- carb oxylique stade A : 2- (&alpha;-méthoxycarbonyl &alpha;-phtalimidométhyl) 4-terbutoxy- ca bonyl 5- isopropyl 2,3- dihydro 1,3- thiazine, isomères thréo et érïthro On dissout 84,4g de 3-isopropyl 2-oxo 3-butènoate de terbutyle obtenu dans la préparation Il 'dans 420 cm3 d'éthanol, refroidit la solution à -200C, ajoute 95g de chlorhydraté du thioaminal du phtalimido malonal aldéhydate de méthyle, isomères thréo et érythro, obtenu dans la préparation I, puis en maintenant la température à -200C, 66 cm3 d'une solution éthanolique de pyridine à 40 cm3 pour 100 cm3 et laisse en contact pendant 2 heures à température ambiante; on ajoute ensuite 80 cm3 d'eau et refroidit au bain de glace pendant 45 minutes; on essore, lave le précipité avec une solution éthanoleau (1-1) puis empâte à l'éther de pétrole et sèche; on obtient 108, lg de 2- (&alpha;-méthoxycarbonyl &alpha;-phtalimidométhyl) 4-terbutoxycarbonyl sisopropyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine, isomères thréo et érythro, qu'on utilise tel quel dans le stade suivant. stade B : 2- (&alpha;-méthoxycarbonyl &alpha;- aminométhyl) 4 terbutoxycarbonyl 5- isopropyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine~isomères thréo et érythro On dissout 46, lg de 2- (a-méthoxycarbonyl a-phtalimidométhyl) 4-terbutoxycarbonyl sisopropyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine, isomères thréo et érythro, obtenu au stade précédent dans 46 cm3 de chloroforme, refroidit la solution vers OOC, ajoute sous agitation et sous azote 55 cm3 d'une solution d'hydrate d'hydrazine 2M dans le diméthylformamide et agite pendant 1 heure à température ambiante. On ajoute ensuite 600 cm3 d'éther et 30 cm3 d'acide acétique et laisse en contact pendant 1 heure; après filtration, on rince le filtre à l'éther, ajoute au filtrat 400 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et agite pendant 10 minutes, décante, lave la phase organique à l'eau, extrait les eaux de lavage à l'éther, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium, essore et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi le 2- (méthoxycarbonyl a-aminométhyl) 5-isopropyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine sous forme d'un mélange d'isomères thréo et érythro. stade C : 2- (acarboxy a-aminométhyl) 4- terbutjoxycarbonyl 5- isopropyl 2,3 -dihydro 1,3- thiazine, (isomère thréo) On dissout le 2- (&alpha;-méthoxycarb onyl a-aminométhyl) sisopropyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine, sous forme d'un mélange d'isomères thréo et érythro, obtenu au stade précédent, dans 100 cm3 d'acétone sous agitation et sous azote, refroidit vers OOC, ajoute 100 cm3 de soude N et laisse en contact pendant 20 minutes.On ajoute ensuite 6,3 cm3 d'acide acétique, agite pendant 1 heure, essore; empâte le précipité dans l'éther, essore au maximum et sèche sous vide; on broie le résidu sec, l'empate dans l'acétone, puis dans l'éther et sèche sous pression réduite; on obtient 13,2g de 2-(a-carboxy &alpha;-aminométhyl) 4-terbutoxycarbonyl 5-isopropyl 2,3-dihydro 1,3thiazine, (isomère thréo) sous forme de cristaux blanc jaunâtre peu solubles dans l'eau et l'éthanol. insolubles dans l'éther, fondant vers 1500C avec décomposition. Stade D : 2- (&alpha;-carboxy &alpha;-tritylaminométhyl) 4-terbutoxycarbonyl ~-isopropyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine, (isomère thréo) On dissout 11, lg de 2- (a-carboxy a-aminométhyl) 4-terbutoxycarbonyl Sisopropyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine (isomère thréo) obtenu au stade C dans 140 cm3 de chloroforme et 10,8 cm3 de triéthylamine, refroidit la solution à -500C, ajoute sous agitation et sous azote, une solution de 10,7g de chlorure de trityle dans 70 cm3 de chloroforme et laisse en contact pendant 30 minutes à - 50 C;; on laisse ensuite revenir à la température ambiante et évapore à sec, dissout le résidu dans 170 cm3 de méthanol, ajoute 21,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite pendant 15 minutes, essore, lave le précipité au méthanol, puis à l'éther isopropylique et sèche; on obtient 9, lg de 2- (acarboxy a-tritylaminométhyl) 4- terbutoxycarbonyl 5-isopropyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine, (isomère thréo), sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme, peu solubles dans l'éther nol, insolubles dans l'eau, fondant vers 1800C avec décomposition. Stade E : Ester terbutylique de l'acide DL-cis 7-tritylamino 3- isopropyl cèph- 3- ème 4- carboxylique On mélange 14,9g de 2- (a-carboxy a-tritylaminométhyl) 4-terbutoxycanbonyl 5- 5-isopropyl 2,3-dihydro 1,3-thiazine, (isomère thréo) obtenu au stade D, avec 15 cm3 de chloroforme et 1500 cm3 de nitrométhane, refroidit vers 0 C et ajoute une solution de 6,4g de dicyclohexylcaFodiimide dans 52 cm3 de chloroforme; on laisse revenir à la température ambiante, ajoute 27 cm3 de pyridine et agite pendant 15 heures sous azote; on essore l'insoluble, le rince à l'éther et évapore à sec les filtrats réunis; on reprend le résidu dans 60 cm3 de chlorure de méthylène, essore à nouveau et évapore à sec.Le résidu est mis en suspension dans 95 cm3 d'éthanol, on agite pendant 15 minutes à température ambiante, puis pendant 15 minutes après avoir refroidi, essore, lave le précipité à l'éthanol puis à l'éther de pétrole et sèche; on obtient 8,3g d'ester terbutylique de l'acide DL-cis 7-tritylamino 3- isopropyl cèph- 3- ème 4- carb oxylique. Pour l'analyse, on dissout 13,6g du composé dans 41 cm3 de chlorure de méthylène, filtre, ajoute 200 cm3 d'éthanol, concentre à petit volume, essore, rince le précipité à l'éthanol, puis à l'éther de pétrole et sèche; on abtient 12,5g de produit pur. Le composé se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme, peu solubles dans l'éthanlo, inso solubles dans l'eau, fondant à 2270C. stade F : Ester terbutylique de l'acide DI-cis 7-amino~3-isoropyl cèph- 30-ème 4-canboxylique racémique On dissout 7,57g d'ester teutylique de l'acide DL-cis 7-tritylamino 3-isopropyl cèph3-ème 4-carboxylique (obtenu au stade précédent) dans 14 cm3 de chloroforme, 8,4 cm3 de méthanol et 2,8 cm3 de solution éthanolique d'acide chlorhydrique 10N et laisse en contact pendant 20 minutes; on ajoute 84 cm3 d'éther, essore, lave les cristaux à l'éther et sèche; on obtient 4,6g de chlorhydrate de l'ester terbutylique de l'acide DL-cis 7-amino 3-isopropyl cèph-3- ème 4-canboxylique. On introduit 3g de ce chlorhydrate dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et 25 cm3 de solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium sous agitation, décante la phase organique et extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène; on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium, essore, lave le filtre au chlorure de méthylène et évapore à sec le filtrat; on obtient 2,54g d'ester tenbutylique de l'acide Durcis 7-amino 3-isopropyl cèph-3-ème 4-carboxylique racémique, sous forme de cristaux incolores, solubles dans les alcools, le chloroforme et l'éther, insolubles dans l'eau, fondant à 1140 C. Stade G : Dédoublement de l'ester terbutylique de l'acide DL-cis 7-amino 3-isopropyl cèph-3-ème 4-carboxylique, enantiomère L(+) On chauffe au reflux 2,38g d'ester tenbutylique de l'acide Durcis 7-amino 3-isopropyl cèph- 30ème 4carboxylique et 1,3g d'acide D(-) tartrique avec 8cm3 de méthanol; on ramène le mélange réactionnel à 250C, essore, lave le précipité avec un mélange méthanol-éther (1) puis à l'éther et sèche; on obtient 1,394g de tartrate de l'ester terbutylique de l'acide DL-cis 7-amino 3-isopropyl cèph- 3- ème 4- ca oxylique. On agite les 1,394g de tartrate avec 15 cm3 de solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium et 15 cm3 de chlorure de méthylène; on décante la phase organique, réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et évapore à sec; on obtient 0,919g d'ester tenbutylique de l'acide DL-cis 7-cis 7-amino 3-isopropyl cèph- 3-ème 4-canboxylique, énantiomère L(+), sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 132 C; son pouvoir 20 Exemple I :Acied L(+) 7-D(-) &alpha;-aminophénylacétamido/ 3-éthyl cèph3-ème 4-carboxylique 1/ Ester terbutylique de l'acide L(+) 7-/D(-) &alpha;-tenbutoxycarbamido phénylacétamido/ 3-éthyl cèph-3-ème 4-carboxylique On dissout 3,8g d'acide D(-) &alpha;-terbutoxycabamidophényl- acétique dans 20 cm3 de chloroforme, refroidit, ajoute 1,65g de dicyclohexylcarbodiimide et agite pendant 10 minutes; on ajoute 1,13g d'ester terbutylique de l'acide 7-amino 3-éthyl cèph-3-ème 4 carboxylique L(+) (obtenu dans la préparation III) et 1 cm3 de pyridine et agite pendant 5 heures à température ambiante; on élimine l'insoluble par filtration, lave le filtre à l'éther et évapore le filtrat à sec; on reprend le résidu par 50 cm3 d'éther, essore à nouveau, lave le filtrat avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N, à l'eau, avec une solution aqueuse à 10% de bicar- bonate de sodium et enfin à l'eau; puis on sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide; on empate le résidu par - 10 cm3 d'éther isopropylique et 3 cm3 d'éther, refroidit, essore, lave le résidu à l'éther isopropylique et sèche; on obtient 1,728g d'ester terbutylique de l'acide L(+) 7-/D(-) &alpha;-tenbutoxycarbamidophényl- acétamido/ 3-éthyl cèph-3-ème 4-carboxylique, fondant à 1480C. 2/ Acide L(+) 7-/(D-)n &alpha;-aminophénylacétamido/ 3-éthyl cèph-3-ème 4-canboxylique On dissout 1,55g de l'ester terbutylique obtenu ci-dessus dans 15 cm3 d'acide trifluoroacétique et laisse en contact pendant 35 minutes à température ambiante; on concentre à 1/3 sous vide à 300C, ajoute 100 cm3 d'éther isopropylique, agite, essore et lave le précipité à l'éther isopropylique; on le reprend par 10 cm3 d'eau, filtre l'insoluble, amène la solution à pH 5 par addition de pyridine et laisse cristalliser pendant 1 heure à température ambiante. On refroidit à OOC, essore, lave le produit à l'eau, à l'éthanol et enfin à l'éther; on obtient 0,933g d'acide L(+) 7-/D(-) a-aminophénylacétamido/ 30éthyl cèph- 3-ème 4-carboxylique sous forme de cristaux incolores, peu solubles dans l'eau et l'éthanol, insolubles dans l'éther, fondant à 200 C environ avec décomposition ; son pouvoir rotatorie est /&alpha;/20D = + 109 # 3 (c = 0,5 g, acide chlorhydrique 0, E) Analyse : C 17H 1904 N3S = 361,40 Calculé : C% 56,50 H% 5,30 N% 11,63 S% 8,86 Trouvé : 56,2 5,6 11,8 8,6 Spectre I.R. - Nujol Présence de COOH conjugué à 1693cm , de S-lactame et d'amide secondaire. Spectre U.V. Ethanol Max. à 263 - 264 nm E 1%/1cm = 146 # = 5300 Ethanol - HCL N/10 Max. à 25 - 258 nm E 1%/1cm = 121 Exemple II : Acide DIr cis 7-p-nitrophénylacétamido 3-éthyl cèph- 3ème 4-canboxylique 1/ Ester terbutylique de l'acide DIrcis 7-p-nitrophénylacétamido 3-éthyl cèph-3ème 4-carboxylique On met en suspension 7,24g d'acide p- p-nitrophénylacétique et 4,5g de dicyclohexylcanbodiimide dans 50 cm3 de nitrométhane et 10 cm3 de chloroforme et agite pendant 30 minutes à température ambiante; on essore et lave le filtre au nitrométhane à 20% de chloroforme.On ajoute au filtrat 3,2g de chlorhydrate de l'ester tenbutylique de l'acide DL-cis $\7-amino 3-éthyl cèph-3-ème 4-carboxylique (obtenu dans le stade F de la préparation III) et 5 cm3 de pyridine, et laisse en contact pendant 75 minutes à température ambiante; on lave la solution à l'acide chlorhydrique N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec; on empâte le résidu à l'éther, essore et sèche; on obtient 3,56g d'ester terbutylique de l'acide DL-cis 7-p-nitrophénylacétamido 3-éthyl cèph3-ème 4-carboxylique, fondant à 2050C. Par lavage alcalin, puis concentration à sec des eaux-mères, on recueille un deuxième jet de 0, 18g du composé. 2/ Acide DL-cis 7-p-nitrophénylacétamido 3-éthyl cèph-3-ème 4-carb oxylique On dissout 3,35g de l'ester terbutylique obtenu ci-dessus dans 33,5 cm3 d'acide trifluoroacétique, agite pendant 10 minutes à température ambiante; on chasse ensuite le solvant sous pression réduite, empâte le résidu au benzène, évapore le benzène sous pression réduite, reprend le résidu par de l'éther isopropylique, essore puis lave à l'éther isopropylique et sèche; on dissout le résidu dans un mélange méthanol-chlorure de méthylène (50-50), essore l'insoluble, concentre le filtrat et y ajoute de l'éther, essore le produit, lave à l'éther et sèche; on obtient 2,2g d'acide Durcis 7-p-nitrophénylacétamido 3-éthyl cèph-3-ème 4-canboxylique, sous forme de cristaux incolores, solubles dans la pyridine, peu solubles dans le chlorure de méthylène et les alcools, insolubles dans l'eau et l'éther, fondant à une température supérieure à 2300C. Analyse : C 17H 17O6N3S = 391,40 Calculé : C% 52,17 H% 4,38 N% 10,74 S% 8,18 Trouvé : 51,9 4,2 10,5 7,8 Spectre I.R. - Nujol Présence de ss-lactame à 1767cm 1, d'amide à 1689cm-1, de doublet du carbonyle secondaire à 1664 et 1654cm-1, de C=C et de bandes aromatiques. Spectre U.V. Ethanol Max. à 270 nm E 1%/1cm = 435 c = 17000 Ethanol HCl N/10 Max. à 270 nm E 1%/1cm = 420 Exemple III : Acide Dl-cis 7-p-aminophénylacétamido 3-éthyl cèph3-ème 4-canboxylique 1/ Préparation du catalyseur On mélange 900 mg de chanbon actif (commercialisé sous le nom de Noir L 2S par la firme CECA) avec 2,8 cm3 de solution aqueuse à 2% de chlorure de palladium et 27 cm3 d'eau, agite et fait passer un courant d'hydrogène; après absorption de 43 cm3 d'hydrogène, on essore et rince le charbon actif palladié à l'eau. 2/ Réduction On dissout 900 mg d'acide DI=cis 7-p-nitrophénylacétamido 3-éthyl cèph-3-ème 4-carboxylique (obtenu dans l'exemple II) dans 7 cm3 de diméthylformamide et 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique N, ajoute le charbon actif palladié, purge à l'azote et fait passer un courant d'hydrogène; après ab absorption de 169 cm3 d'hydrogène, on purge à l'azote, élimine le catalyseur par filtration, lave le filtre avec une solution aqueuse d'éthanol (50-50) contenant quelques gouttes d'acide chlorhydriqué et évapore à sec; on reprend le résidu avec 8 cm3 d'eau, ajoute du formiate d'ammonium jusqu'à pH 3-4, essore le produit, le lave à l'eau, et sèche sous pression réduite à 500C; on obtient 790 mg d'acide Durcis 7-p-aminophénylacénylacétamido 3-éthyl cèph-3-ème 4-carboxylique, sous forme de cristaux ocres, peu solubles dans l'eau, insolubles dans l'éther, fondant à une tempe rature supérieure à 2300C. Analyse : C 17H 19O4N3S = 361,42 Calculé : C% 56,50 H% 5,30 N% 11,63 S% 8,85 Trouvé : 56,5 5,5 11,9 8,6 Spectre I.R. - Nujol Présence de 6-lactame à 1773cm-1, d'amide à 1661cm-1, et de bandes aromatiques. Spectre U.V. - Ethanol, HCl N/10 x. à 256 nm E 1% = 180 C = 6500 Infl. vers 266 nm 1%/1c = 175 Exemple IV : Acide DL-cis 7-(2'-thiényl) acétamido 3-éthyl cèph- 30ème 4-canboxylique 1/ Ester tenbutylique de l'acide DIrcis 7-(2'-thiényl) acétamido 3-éthyl cèph-3-ème 4-canboxylique On mélange 1,60g de chlorhydrate de l'ester tenbutylique de l'acide DL-cis 7-amino 3-éthyl cèph-3-ème 4-canboxylique (obtenu dans le stade F de la préparation III) avec 32 cm3 de chloroforme et 1,5 cm3 de pyridine, refroidit, ajoute sous azote une solution de 970 mg de chlorure de l'acide 2-thiénylacétique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et laisse en contact pendant 40 minutes à température ambiante;; on lave la solution obtenue par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'acide chlorhydrique N et enfin à l'eau; on sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec; on reprend le résidu par de l'éther, essore, lave à l'éther et sèche; on obtient 1,56g d'ester teiutylique de l'acide DL-cis 7- (2'-thiényl) acétamido 3-éthyl cèph-3-ème 4-carboxylique, fondant à 1250C. Par concentration des eaux-mères et cristallisation dans l'éther isopropylique, on recueille un deuxième jet de 250 mg de produit. 2/ Acide DL-cis 7-(2'-thiényl)acétamido 3-éthyl cèph-3-ème 4-carboxylique On dissout 816 mg de l'ester terbutylique obtenu ci-dessus dans 8 cm3 d'acide trifluoroacétique, agite pendant 10 minutes et évapore à sec; on reprend le résidu par du benzène et évapore à sec; on empâte le résidu dans de l'éther, essore, lave à l'éther et sèche; on obtient 576 mg d'acide DL-cis 7-(2'-thiényl) acétamido 3-éthyl cèph-3-ème 4-carboxylique sous forme de cristaux incolores, solubles dans la pyridine, peu solubles dans l'éther, insolubles dans l'eau, fondant à une température supérieure à 2300C. Analyse : C15H16O4N2O2 = 352,43 Calculé : C% 51,14 H% 4,58 N% 7,95 S% 18,17 Trouvé : 51,4 4,7 7,6 18,0 Spectre I.R. - Nujol Présence de S-lactame à 1779cm 1, d'amide à 1642cm-1, de NH/OH à 3267cm-1 et d'amide secondaire à 155cm-1, Spectre U.V. - Ethanol Max. à 238 nom E 1% 371 e = 13 060 Infl. vers 265 nm E 1%/1cm = 186 Exemple V :Acide Dl-cis 7-p-nitrophénylacétamido 3-isopropyl cèph 3- ème 4- carb oxylique 1/ Ester tenbutylique de l'acide DL-cis 7-p-nitrophénylacétamido 3-isopropyl cèph-3-ème 4-carboxylique On mélange sous agitation et sous azote 3,78g d'acide p-nitro- phénylacétique et 2,34g de dicyclohexylcanbodiimide avec 26 cm3 de nitrométhane et 10,4 cm3 de chloroforme, laisse en contact pendant 20 minutes à température ambiante et essore l'insoluble; on lave le filtre avec un mélange nitrométhane chloroforme ( F 1), ajoute aux filtrats réunis 1,74g de chlorhydrate de l'ester terbutylique de l'acide DL-cis 7-amino 3-isopropyl cèph3-ème 4-carboxylique (obtenu au stade F de la préparation IV) et 2,1 cm3 de pyridine et agite pendant 1 heure sous azote; on -essore, lave le précipité au nitrométhane, puis empâte avec de l'éther et sèche; on obtient 2, 13g d'ester tenbutylique de l'acide Durcis 7-p-nitrophenylacétamido 3-isopropyl cèph-3-ème 4-canboxylique fondant vers 250 C. 2/ Acide DL-cis 7-p-nitrophénylacétamido 3-isopropyl cèph-3-ème 4- cal oxylique On dissout 1,06g de l'ester tenbutylique obtenu ci-dessus dans 10 cm3 d'acide trifluoroacétique, laisse en contact pendant 5 minutes et évapore à sec; on reprend le résidu au benzène et évapore à sec; puis empâte le produit obtenu dans 20 cm3 d'éther, agite pendant 15 minutes, essore, lave à l'éther et sèche; on obtient 790 mg d'acide DL-cis 7-p-nitrophénylacétamido 3-isopropyl cèjph-3ème 4-carboxylique sous forme de cristaux incolores, peu solubles dans l'éthanol, insolubles dans l'eau, fondant vers 1900C avec décomposition. Analyse : C 18H 19O6N3S = 405,43 Calculé : C% 53,33 H% 4,72 N% 10,37 S% 7,90 Trouvé : 53, 1 4,9 10,3 7,6 Spectre I.R. - Nujol Présence de ss-lactame à 1772cm-1, de carbonyles à 1703cm (acide) et 1656cm-1 (amide), de NH/OH à 3464 et 3276cm-1, et de bandes C=C. Spectre U.V. - Ethanol Max. à 268 nm E 1%/1cm = 405 # = 16 400 Exemple VI : Acide DIr cis 7-p- aminophénylacétamido 3-isopropyl cèph-3-ème 4-carboxylique 1/ Préparation du catalyseur On mélange 400 mg de charbon actif (commercialisé sous le nom de Noir L2S par la firme CECA) avec 2,8 cm3 de solution aqueuse à 2% de chlorure de palladium et 12 cm3 d'eau; on purge à l'azote, fait passer un courant d'hydrogène jusqu'à saturation, essore et rince le charbon os actif palladié à l'eau. 2/ Réduction On dissout 406 mg d'acide DL-cis nitrophénylacétamido 3-isopropyl cèph-3-ème 4-caiboxylique (obtenu dans l'exemple V) dans 3,8 cm3 de diméthylformamide et 1, 12 cm3 d'acide chlorhydrique N; on ajoute le catalyseur préparé ci- dessus et fait passer un courant d'hydrogène jusqu'à saturation; on filtre, lave le filtre avec une solution aqueuse d'éthanol (50-50) contenant quelques gouttes d'acide chlorhydrique et évapore à sec les filtrats réunis; on reprend le résidu dans 3 cm3 d'eau, ajoute du formiate d'am- monium jusqu'à pH 4,5 et agite pendant 5 minutes; on essore, empate le précipité à l'eau et sèche; on obtient 358 mg d'acide DL-cis 7-p-aminophénylacétamido 3-isopropyl cèjph-3-ème 4-carboxylique, sous forme de cristaux ocres, peu solubles dans l'eau, le chloroforme et l'éthanol, insolubles dans l'éther, fondant vers 150 C avec décomposition. Analyse : C18H21O4N3S = 375,45 Calculé : C% 57,59 H% 5,64 N% 11,20 S% 8,53 Trouvé : 57,3 5,8 11,3 8,3 Spectre I.R. - Nujol Présence de ss-lactame à 1773cm 1, d'amide à 1647cm-1, d'amide secondaire à 1533cm 1, de COO à 1589cm-1, et d'absorptions dans la région OH/NH. Spectre U.V. Ethanol Max. à 244 nm E 1%/1cm = 385 # = 14 400 Infl. vers 269 nm E 1%/1cm = 188 Ethanol - HCl N/10 .0 Mx. à 256 nm E 1cm = 161 = 6000 Exemple VII : Acide DL-cis 7-(2'-thiényl) acétamido 3-isopropyl cèpk 3- ème 4- calf, oxylique 1/ Ester terbutylique de l'acide Durcis 7-(2'-thiényl) acétamido 3-isopropyl cèph-3-ème 4-carboxylique On mélange 670 mg de chlorhydrate de l'ester tenbutylique de l'acide DL-cis 7-amino 3-isopropyl cèph-3-ème 4-carboxylique (obtenu au stade F de la préparation IV) avec 6,7 cm3 de chloroforme et 0,6 cm3 de pyridine, refroidit sous agitation et sous azote et ajoute une solution de 386 mg de chlorure de l'acide 2 thiénylacétiue dans 2 cm3 de chloroforme; on laisse en contact pendant 10 minutes à froid, puis pendant 45 minutes àla tempéra- ture ambiante; lave à l'acide chlorhydrique N (pH 1), décante la phase organique, la lave à l'eau et réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène; on ajoute aux phases organiques réunies 4 cm3 de solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium, agite, décante la phase organique, la lave à l'eau et réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène; on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et évapore à sec; on reprend le résidu dans 15 cm3 d'éther, agite, essore, rince à l'éther et sèche; on obtient 624 mg d'ester terbutylique de l'acide DL-cis 7- (2'thiényl) acétamido 3-isopropyl cèph-3-ème 4-carboxylique fondant à 170 C.Par concentration des eaux-mères et cristallisation du résidu dans l'éther isopropylique, on recueille un deuxième jet de 120 mg de produit fondant à 1700C. 2/ Acide DL-cis 7- (2'-thienyl? acétamido 3-isopropyl cèph-3-ème 4 carb oxylique On dissout 744 mg de l'ester terbutylique préparé ci-dessus dans 7,4 cm3 d'acide trifluoroacétique, laisse en contact pendant 5 minutes et évapore à sec; on reprend le résidu avec du benzène et évapore à sec, puis on empâte le produit obtenu dans l'éther, essore, lave à l'éther et sèche; on abtient 490 mg d'acide DL-cis 7- (2'-thiényl) acétamido 3-isopropyl cèph-3-ème 4carboxylique sous forme de cristaux incolores, solubles dans le méthanol, peu solubles dans l'éthanol, insolubles dans l'eau, fondant à une te::- pérature supérieure à 200 C. Analyse = C16h18O4N2S2 = 366,46 Calculé : C% 52,46 H% 4,95 Nus 7,65 S% 17,47 Trouvé : 52,5 5,0 7,5 17,2 Spectre I.R. - Nujol -1 Présence de B-lactame à 1776cm , de C=O acide conjugué à 1709cm , d'amide à 1658 et 1645cm , de C=C conjugué à 1631 et 1550cr 1 et d'amide secondaire. Spectre U.V. Ethanol Max. à 237 - 238 nm E 1%/1cm = 367 Infl. vers 263 nm E 1cm/1% = 184 Ethanol- HCl N/10 Max. à 237 - 238 nm E 1%/1cm = 368 Infl. vers 263 nm E 1%/1cm = 174 Exemple VIII : Acide L(+) 7-/D(-)&alpha;-aminophénylacétamido/ 3-isopropyl cèph-3-ème 4-canboxylique 1/ Ester terbutylique de l'acide L(+) 7-/D(-)&alpha;-tenbutoxycanbamido- phénylacétamido/ 3- isopropyl cèph- 3- ème 4- carboxylique On dissout 3,01g d'acide D(-) &alpha;-tenbutoxycanbamidophényl- acétique dans 20 cm3 de chloroforme, refroidit, ajoute 1,32g de dicyclohexylcarbodiimide et agite pendant 70 minutes; on ajoute ensuite 0,895g d'ester terbutylique de l'acide L(+) 7-amino 3-isopropyl cèph-3-ème 4-carboxylique (obtenu dans la préparation IV) et 1 cm3 de pyridine et agite pendant 4 heures; on élimine l'insolitle par filtration, lave le filtre à l'éther et évapore à sec le filtrat; on reprend le résidu par 20 cm3 d'éther, filtre à nouveau, ajoute 30 cm3 d'éther au filtrat et lave la phase éthérée à l'acide chlorhydrique N, à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 30%, et enfin à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec; on obtient l'ester terbutylique de l'acide L(+) 7-/D(-) &alpha;-tenbutoxycanbamidophénylacétamido/ 3-isoprophy cèph-3-ème 4-canboxylique. 2/ Acide L (+) 7- /D (- ) &alpha;-aminophénylacétamido/ 3-isopropyl cèph-3- ème 4-canboxylique On dissout l'ester terbutylique obtenu ci-dessus dans 20 cm3 d'acide trifluoroacétique et laisse en contact pendant 15 minutes à température ambiante; on évapore sous vide, reprend le résidu avec du benzène et évapore à sec; on dissout le résidu dans 30 cm3 d'eau, ajoute de la pyridine jusqu'à pH 6, laisse cristalliser pendant 15 minutes à température ambiante, puis refroidit pendant 30 minutes, essore, lave le précipité à l'eau, à l'éthanol puis à l'éther et sèche; on dissout ce produit dans 6 cm3 d'éthanol et 0,4 cm3 de triéthylamine, essore, lave le filtre à l'éthanol, ajoute 0,4 cm3 d'acide acétique, essore à nouveau, lave le produit à l'éthanol puis à l'éther et sèche; on obtient 0,745g d'acide L(+) 7-/D(-) &alpha;-aminophénylacétamido/ 3-isopropyl cèph-3-ème 4-canboxylique sous forme de cristaux incolores, peu solubles dans l'éthanol, insolubles dans l'éther, fondant vers 2000C avec décomposition; son pouvoir 20 @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ Analyse : C18H21O4N3S, 0,5 C2H5OH = 398,40 Calculé : C% 57,27 H% 6,07 N% 10,55 S% 8,05 Trouvé : 57, 1 6,2 10,5 7,9 Spectre I.R. - Nujol Présence de COOH conjugué à 1693cm-1, de S-lactame et d'amide secondaire. Spectre U.V. - Ethanol Max. à 258 nm E 1%/1cm = 157 # = 5900 Exemple IX On a réalisé une préparation pour injection de formule : - Acide L(+) 7-/D(-) &alpha;-aminophénylacétamido/ 3-éthyl cèph-3-ème 4-carboxylique 500 mg - Excipient aqueux stériel q.s.p.......... 2 cm3 Exemple Y On a préparé des gélules répondant à la formule - Acide L(+) 7-/D(-) &alpha;-aminophénylacétamido/ 3-éthyl cèph-3-ème 4-carboxylique 250 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminée à ........ 400 mg Etude pharmacologique L'étude de l'activité antibiotique a été effectuée par la méthode de diffusion en milieu gélose à pH 7. Le tableau suivant exprime les concentrations minimales d'inhibition en mcg/ml. Souches Staph. Staph. Strept. Strept. Bac. Escher. Escher. Pseudo aureus U.C. hémoly. Fecalis Subt. Coli Coli monas oxford 1128 P (-) Todd 5432 UC 1020 UC 1261 Produit 1061 P(+) Hewitt Acide DL-cis 7-(2'-thiényl) acétamido 3éthyl cèph-3- 3 10 20 > 40 0,4 > 200 200 > 200 ème 4- carboxylique Acide DL-cis 7-p- amino phényl 5 10 40 > 40 0,4 > 200 > 200 > 200 acétamido 3-éthyl cèph3- ème 4-carboxylique Acide L(+) 7- /D(-) &alpha;- amino phényl 1 3 20 40 0,1 20 20 > 200 acétamido/ 3-éthyl cèph-3-ème 4-carboxylique Acide DL-cis 7-p-nitro phénylacétamido 3 5 10 > 40 1 > 200 > 200 > 200 3-éthyl cèph3-ème 4-carboxylique Souches Staph. Staph. Strept. Strept. Bac. Escher. Escher. Pseudo aureus U.C. hémoly. Fecalis Subt. Coli Coli monas oxford 1128 P(-) Todd 5432 UC 1020 UC 1261 Produit 1061 P(+) Hewitt Acide DL-cis 7-(2'-thiényl) acétamido 2 5 10 > 40 0,4 > 200 > 200 > 200 3-isopropyl cèph- 3-ème 4-carboxylique Acide DL-cis 7-p-nitro phényl acétamido 3- 0,4 2 5 > 40 0,2 > 200 > 200 > 200 isopropyl cèph- 3-ème 4- carboxylique Acide DL-cis 7- p- amino phényl 2 10 10 > 40 0,05 > 200 > 200 > 200 acétamido 3isopropyl cèph- 3- ème 4- carboxylique Acide L(+) 7 /D(-) &alpha;-amino phényl acétamido 0,4 2 10 20 0,2 100 40-100 > 100 3- isopropyl cèph- 3- ème 4- carboxylique Cephalexine 2 10 10 60 0,2 20 20 Les composés de l'invention montrent ainsi une bonne activité vis-à-vis des micro-organismes pathogènes, notamment vis- -vis des staphylocoques. En outre, on a constaté que l'acide L(+) 7-/D(-) a-aminophénylacétamido/ 3-éthyl cèph-3-ème 4-carboxylique, dénommé dans la suite composé A, présente une activité antibactérienne notable par voie orale dans des affections sévères à colibacilles. I1 retarde notamment la mortalité de souris infectées par des colibacilles comme le montre l'expérimentation suivante: L'expérience a porté sur des lots de 15 souris infectées par 0,3 ml de culture de Escherichia Coli T26 B6 par voie intrapéritonéale. Le composé A et le composé de référence (Céphalexine) ont été administrés par voie orale 1 heure et 5 heures après llinfec- tion. Les souris ont été mises en observation pendant 48 heures.Le tableau suivant indique le pourcentage de souris survivantes en fonction du temps et des doses du composé A et du composé de référence administrées. Dose p.o Survie après 1 jour 2jours Témoins O 0 Composé A 2 x 150 mg/kg 33% 7% 2 x 250 mg/kg 73% 7% Céphalexine 2 x 150 mg/kg 13% O 2 x 250 mg/kg 26% o On a noté par ailleurs que le composé A permettait d'obtenir des concentrations sanguines plus durables que celles obtenues avec le composé de référence et plus efficaces. En effet, les dosages plasmatiques pratiqués chez le rat font apparaitre une absorption orale particulièrement remarquable le et une disparition relativement lente de l'antibiotique. Ainsi, lors des mesures des taux plasmatiques chez le rat après administration unique d'une dose de 50 mg/kg per os du composé A et du composé de référence, on a noté les résultats suivants: Temps en heures Taux plasmatiques mcg/ml Composé A 1 2'1 2 15 4 6 Céphalexine 1 17 2 8 4 4 REVEND ICAT IONS 1/ Les composés de formule générale: se présentant sous forme racémique ou optiquement active, sous forme d'un mélange d'isomères cis et trans ou sous forme de l'un de ces deux isomères, formule dans laquelle R représente un radical aminophényle ou R', R' représentant un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupement nitro ou représentant encore un radical hétérocyclique comme le radical thiényle ou le radical pyridyle, Y représente un groupement amino ou Y', Y' représentant le radical NHCOOR", R" étant un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, ou Y' représentant Y", Y" étant un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, R1 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 2 à 5 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou R'2 , R'2 représentant le reste d'un groupement ester facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse tel qu'un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore, ou tel qu'un radical aralcoyle comportant de 7 à 15 atomes de carbone, étant entendu que quand R représente un radical aminophényle, Y ne peut pas représenter un groupement amino ou le radical NHCOOR" et R2 ne peut pas représenter R'2 et que quand Y représente un groupement amino, R2 ne peut pas représenter R'2 , ainsi que les sels d'addition avec les acides ou avec les bases, minéraux ou organiques, desdits composés de formule I lorsque ces composés portent des fonctions salifiables. 2/ Les composés répondant à la formule I de la revendication 1/ dans laquelle R1 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 3 à 5 atomes de carbone et R, Y et R2 ont la signification donnée dans ladite revendication 1, ainsi que les sels d'addition avec les acides ou avec les bases, minéraux ou organiques, de ces composés lorsqu'ils portent des fonctions salifiables. 3/ Les composés répondant à la formule I de la revendication 1/ dans laquelle R représente un radical phényle, p-nitrophényle, p-aminophényle ou 2-thiényle, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement amino, R1 représente un radical éthyle et R2 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels. 4/ Les composés répondant à la formule I de la revendication 1/, dans laquelle R représente un radical phényle, p-nitrophényle, p-aminophényle ou 2-thiényle, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement amino, R1 représente un radical isopropyle et R2 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels. 5/ Les composés répondant à la formule I de la revendication 1/, dans laquelle R représente un radical phényle, p-nitrophényle ou 2-thiényle, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical NHCOO terbutyle, R1 représente un radical éthyle et R2 représente un radical terbutyle. 6/ Les composés répondant à la formule I de la revendication 1/, dans laquelle R représente un radical phényle, p-nitrophényle ou 2-thiényle, Y représente un atome d'hydrogène ou un radical NHCOO terbutyle, R1 représente un radical isopropyle et R2 représente un radical terbutyle. 7/ L'acide L(+) 7-/D (-) a-aminophénylacétamido/ 3-éthyl cèph 3-ème 4-carboxylique ainsi que ses sels. 8/ L'acide L(+) 7-/D (-) a-aminophénylacétamido/ 3-isopropyl cèph 3-ème 4-carboxylique ainsi que ses sels. 9/ Procédé de préparation de composés de formule I de la revendication 1/ répondant à la formule dans laquelle R1, R2, R' et Y' ont la signification donnée dans ladite revendication 1/, ainsi que de leurs sels, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale ou un sel d'addition avec un acide minéral ou organique de ce composé, avec un acide de formule générale ou un dérivé fonctionnel de cet acide, pour obtenir un composé de formule générale II, que l'on soumet éventuellement quand Y' représente Y" et quand R2 représente R'2 , à l'action d'un agent d'hydrolyse acide ou d'hydrogénolyse pour obtenir un composé de formule générale correspondant à un produit de formule générale II dans laquelle R' et R1 conservent les mêmes significations, R2 = H et Y' = Y", et que, si désiré, on salifie les composés de formule générale II dans lesquels R2 = H. 10/ Procédé selon la revendication 9/ caractérisé en ce que le dérivé fonctionnel de l'acide de formule VI est le chlorure d'acide ou l'anhydride d'acide. 11/ Procédé selon la revendication 9/ caractérisé en ce que l'on met en oeuvre un composé de formule V salifié par un acide minéral ou organique et que l'on opère alors en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin, une trialcoylamine, ou la pyridine. 12/ Procédé selon la revendication 9/ caractérisé en ce que l'agent d'hydrolyse acide utilisé est l'acide trifluoroacétique. 13/ Procédé de préparation de composés de formule I de la revendication 1/ répondant à la formule dans laquelle R1 et R' ont la signification donnée dans ladite revendication 1/ ainsi que de leurs esters et de leurs sels, carac térisé en ce que l'on soumet à l'action d'un agent d'hydrolyse acide ou d'hydrogénolyse un composé de formule R', R", R1 et R2 ayant les significations précitées, pour obtenir le composé de formule III que, si désiré on estérifie ou salifie. 14/ Procédé selon la revendication 13/ caractérisé en ce que l'on utilise comme agent d'hydrolyse acide, l'acide trifluoroacétique. 15/ Procédé de préparation de composés de formule I de la revend i- cation 1/ répondant à la formule dans laquelle R1 et Y" ont la signification donnée dans ladite revendication 1/ ainsi que de leurs esters et de leurs sels, caractérisé én ce que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction un composé de formule pour obtenir un composé de formule IV que, si désiré, on estérifie ou salifie. 16/ Procédé selon la revendication 15/ caractérisé en ce que l'agent de réduction utilisé est l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base d'un métal de la famille du platine tel que le palladium. 17/ Médicaments et notamment médicaments antibiotiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les composes répondant à la formule I de la revendication 1/ et leurs sels thérapeutiquement compatibles. 18/ Médicaments et notamment médicaments antibiotiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les composés de formule I tels que définis dans la revendication 2/ et par leurs sels thérapeutiquement compatibles. 19/ Médicaments et notamment médicaments antibiotiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les composés de formule I tels que définis dans la revendication 3/ et par leurs sels thérapeutiquement compatibles. 20/ Médicaments et notamment médicaments antibiotiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les composés de formule I tels que définis dans la revendication 4 et par leurs sels thérapeutiquement compatibles. 21/ Médicaments et notamment médicaments antibiotiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les composés de formule I tels que définis à la revendication 5/. 22/ Médicaments et notamment médicaments antibiotiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les composés de formule I tels que définis à la revendication 6/. 23/ Médicaments et notamment médicaments antibiotiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'acide L (+) 7-/D (-) a-aminophénylacétamido/ 3-éthyl cèph 3-ème 4-carboxylique et ses sels thérapeutiquement compatibles. 24/ Médicaments et notamment médicaments antibiotiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'acide L (+) 7-/D (-) a-aminophénylacétamido/ 3-isopropyl cèph 3-ème 4-carboxylique et ses sels thérapeutiquement compatibles. 25/ Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis dans l'une quelconque des revendications 17 à 24.