Brevet FR2173726A1 — publié le 19731012

La présente invention concerne des dérivés phénoliques cyclooctylés substitués par au moins un groupe alkyle. L'invention vise également les applications notamment thérapeutiques de ces dérivés ainsi que leur procédé de préparation. On connaît des cyclooctylphénols, notamment le cyclooctyl 2 phénol et le cyclooctyl 4 phénol. Ces dérivés ont été préparés en faisant réagir le phénol sur le cyclooctène en présence de trifluorure de bore et diacide acétique. On connaît également des dérivés nitrés de ces cyclooctyl-phénols. Ces dérivés ont été décrits comme ayant des propriétés insecticides et une action régulatrice sur la croissance des plantes. Aucune application thérapeutique de ces dérivés n'a été indiquée et l'expérience a montré que ceux-ci n'ont en réalité aucune action pharmacologique. On a maintenant découvert suivant l'invention que l'on pouvait préparer de nouveaux dérivés phénoliques cyclooctylés avec d'excellents rendements, le but principal de la présente invention étant de fournir un nouveau médicament antibacterién particulièrement intéressant et renfermant en tant que substance active, l'un de ces nouveaux dérivés phénoliques. Suivant l'invention, le dérivé phénolique cyclooctylé est caractérisé en ce qu'il répond a lo formule générale suivante : où C représente un cycle cyclooctyle, X un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode R un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R1 un groupe alkyle. Ltinvention concerne plus particulièrement les composés dont les formules sont indiquées ci-après Cyclooctyl 2 méthyl 4 phénol Cyclooctyl 6 diméthyl 2,4 phénol Cyclooctyl 6 diméthyl 3,4 phénol Cyclooctyl 2 diméthyl 3,4 phénol Cyclooctyl 6 diméthyl 2,5 phénol Cyclooctyl 4 diméthyl 2,5 phénol:: Bromo 2 cyclooctyl 6 diméthyl 3,4 phénol Chloro 2 cyclooctyl 6 diméthyl phénol Bromo 4 cyclooctyl 6 diméthyl 2,5 phénol Bromo 6 cyclooctyl 4 diméthyl 2,5 phénol Chloro 4 cyclooctyl 6 diméthyl 2,5 phénol Chloro 6 cyclooctyl 4 diméthyl 5 phénol Iodo 4 cyclooctyl 6 diméthyl 2,5 phénol Bromo 6 cyclooctyl 4 diméthyl 2,5 phénol Tous ces dérivés sont facilement identifiés par les méthodes physicochimiques classiques (Résonance magnétique nucléaire, spectrographie infra-rouge et spectrographie de masse). Notamment, les déplacements chimiques des protons caractéristiques en RMM sont les suivants Protons Dérivés Dérivés monométhyles diméthyles H cyclooctyl massif à 1,32-1,90 ppm massif à 1,30-2,00 ppm HCH3 singulet à 2,20 ppm 2 singulet à 2,65 3,35 ppm HCH(cyclooctyl) massif à 2,75-3,45 ppm massif à 2,65-3,35 ppm HOH singulet à 5,60 ppm singulet à 5,60 ppm H benzénique massif à 6,30-7,10 ppm massif à 6,15-6,65 ppm Ils se présentent sous la forme dthuiles visqueuses ou de cristaux blancs. Les dérivés phénoliques cyclooctylés non halogénés distillent à une température comprise entre 120 et 130 C sous un vide de C,2 à 0,5 torr. Les dérivés halogénés correspondants distillent entre 140 et 1700C sous un vide de l'ordre de 0,2 torr. Ces dérivés sont solubles dans les solvants organiques classiques. Quelques propriétés physiques des dérivés phénoliques précités seront indiquées dans les exemples de mise en. oeuvre du procédé conforme à l'invention. L'invention comprend également l'application des dérivés phénoliques cyclooctylés à la thérapeutique humaine et vétérinaire. L'expérience a en effet montré que les dérivés conformes à l'invention présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes qui les classent pari les composés antibactériem à activité à la fois bactériostatique et bactéricide. Suivant une version préférée de l'invention le médicament antibactérien est caractérisé en ce qui contient à titre de substance active, le cyclooctyl 2 méthyl 4 phénol ou le cyclooctyl 6 diméthyl 2,4 phénol. Ces dérivés se sont en effet révélés combine étant les antibactériens les plus intéressants et les plus actifs de la série considérée. On donne ci-après la description des études pharmacologiques effectuées sur ces nouveaux dérivés phénoliques. Les essais in vitro, devant mettre en évidence les proprié tés bactéricides et bactériostatiques, ont principalement porté sur des souches contenant des germes cocci gram + et plus particulièrement des staphylocoques, des streptocoques, des entérocoques et des bacilles gram +. Les souches utilisées lors de ces essais ont été les suivantes : - Staphylocoque Londres, - Staphylocoque Condon, - Staphylocoques pathogènes isolés de produits pathologiques humains tels que des pus dtabcès, - Streptocoque foecalis, - Enterocoque et - Bacille anthracis. Les essais ont eu lieu en milieu liquide et ont été répétés en milieu solide suivant des techniques classiques. Ces essais ont montré cette remarquable propriété que les nouveaux dérivés phénoliques sont à la fois bactéricices et bactériostatiques vis-a-vis des germes précités. On indique ci-après, le résultat des essais obtenus en milieu liquide pour le cyclooctyl 2 méthyl 4 phénol (A) et le cyclooctyl 6 diméthyl 2,4 phénol (B) qui se sont montrés les plus actifs. Les résultats sont exprimés en microgramine par millilitre et donnent la dose minimale active Activité bacté- Activité bacté Nature des germes essayés ricide riost-atique A B A B Staphylocoque Londres 10-2 1 10-2 11 Staphylocoque Condon 10-2 1 10-2 10-1 Staphylocoque pathogène 10-1 1 10-1 10-1 souche I Staphylocoque pathogène 1 10-1 10'1 souche II Streptocoque foecaîis 1 1 10 1 10 Enterocoque 10 10 10 10 Bacille anthracis 1 1 10-1 10-1 On a également déterminé la dose minimale protectrice in vivo sur la souris inoculée avec 5000 doses mortelles de diplococcus pneumoniae I II L fournies par 11 Institut Pasteur. Les résultats de ces essais ont été les suivants - pour le cyclooctyl 2 méthyl 4 phénol, 125 mg/kg et - pour le cyclooctyl 6 diméthyl 2,4 phénol, 140 mgjkg. La dose de toxicité médiale léthale aiguë (DL,O) des dérivés conformes à l'invention a été déterminée chez le rat après injection de ces dérivés par voie intrapéritonéale. Les résultats de ces essais de toxicité ont été les suivants - pour le cyclooctyl 2 méthyl 4 phénol, 1100 mg/kg et - pour le cyclooctyl 6 diméthyl 2,4 phénol, 1200 mg/kg. Pour tous les dérivés phénoliques conformes à l'invention, la DL50 déterminée chez le rat par administration per os, est supérieure à 1250 mg/kg. La détermination exacte de cette DL50 ne peut être effectuée en raison de la surcharge que cela représente pour ltorganisme des animaux. L'administration des dérivés phénoliques cyclooctylés durant 100 jours à la dose quotidienne de 250 mgjkg a été bien supportée par les animaux. Il nta été relevé aucune différence significative dans les courbes,de poids, la crase sanguine, les hémogrammes et l'aspect histologique des différents viscères, relativement à des animaux témoins. Le seul point à noter est une légère congestion du foie et du poumon chez les animaux traités : cela s'explique par le fait que.ces deux organes jouent un rôle prépondérant dans la détoxification des phénols. D'autre.part, on a constaté qutil existe pour les nouveaux dérivés phénoliques un cycle entérohépatique. On peut néanmoins conclure à la suite de ces essais pharmacologiques, à la faible toxicité des dérivés conformes à 1 invention. Les remarquables propriétés bactéricides et bactériostatiques ainsi que la faible toxicitd de ces dérivés, les destinent tout particulièrement à leur emploi en tant qu'agents thérapeutiques. Ctest ainsi que des succès cliniques ont été obtenus notamment dans le traitement des affections à germes pyogènes gram +, quelles que soient leurs localisations : affections cutanées, tissu interstitiel, nez, gorge, oreille et surtout les voies aériennes. De préférence, on utilisera pour ces affections le cyclooctyl 2 méthyl 4 phénol ou le cyclooctyl 6 diméthyl 2,4 phénol à une dose quotidienne comprise entre 0,5 et u,5 g selon la nature de l'affection, le poids et l'Sge du malade. On indique ci-après quelques exemples non limitatifs de formes pharmaceutiques contenant à titre de.substance active le cyclooctyl 2 méthyl 4 phénol ou le cyclooctyl 6 diméthyl 2,4 phénol. Exemple I Pommade,contenant de 1 à lOp en poids de substance active en association ou non avec un agent de pénétration cutanée tel que l'eucalyptol ou le myristate d'isopropyle. exemple II Comprimés, dragées ou gélules contenant 0,05 à 0,25 g de substance active. Exemple III Solution alcoolique ou huileuse contenant de 1 à 5% en poids de substance active. Exemple IV Suppositoires contenant de 0,05 à 0,25 g de substance active. exemple V Ovules contenant de 0,05 à 0,25 g de substance active. Exemple VI Suspensions aqueuses dosées de 1 à 5% en poids de substance active. L'administration de ces médicaments devra être étalée dans le temps : au maximum une à deux fois par 24 heures. Les dérivés phénoliques cyclooctylés ont en effet une action très longue car ils donnent lieu à un cycle entéro-hépatique. On donne ci-après deux exemples de cas cliniques qu illustrent l'intérêt thérapeutique des dérivés objets de l'invention ler cas Un enfant de 3 ans est atteint d'une broncho-pneumonie. On lui administre toutes les 12 heures, un suppositoire dosé à 0,10 g de substance active. La température de l'enfant qui était égale à 39,90C tombe à 380C, 48 heures après l'administration du médicament. Cette température devient normale au bout de 72 heures et les signes cliniques décelés à l'auscultation disparaissent. Au bout de 6 jours, la guérison de l'enfant est complète. 2ème cas t Un adulte de 45 ans présente une rhinopharyngite aiguë, Les traitements locaux aux antibiotiques classiques s 'avèrent inefficaces. On prescrit alors des pulvérisations à raison de 4 par jour, dans chaque narine et des instillations, dtune suspension aqueuse dosée à 5% en poids de cyclooctyl 6 diméthyl 2,4 phénol. On constate une amélioration considérable du malade des la fin de la première journée de traitement. Au bout de 4 jours, la guérison est complète. L'invention vise d'autre part, le procédé de préparation des dérivés phénoliques cyclooctylés précités. Selon une version préférée, ce procédé de préparation est caractérisé en ce quton fait réagir en présence d'un catalyseur constitué par ltéthérate de trifluorure de bore et d'un solvant constitué par l'acide acétique, le cyclooctène sur un dérivé phénolique de formule générale oh R représente un groupe alkyle ou un atome d'hydrogène et Rt un groupe alkyle. De préférence, cette réaction s'effectue à une température comprise entre 50 et îOO0C. On peut donner à ce procédé la représentation schématique suivante Comme il ressort de ce schéma général du procédé, il suffit théoriquement que les quantités de dérivé phénolique alkylé et de cyclooctène, mises en jeu soient équimoléculaires. Les dérivés phénoliques cyclooctylés ainsi préparés sont encore susceptibles de fixer un atome dthalogène tels que le chlore, le brome et l'iode. Selon une version avantageuse du procédé, le chlore est fixé par action du chlorure de sulfuryle en présence d'un solvant tel que le chloroforme. Selon une autre version avantageuse, le brome est fixé par attaque du brome sur le dérivé phénolique cyclooctylé en présence de sulfure de carbone. Selon une troisième version, l'iode est fixé sur le dérivé phénolique cyclooctylé par action du monochlorure d'iode en présence d'acide acétique. Les modes opératoires ci-après, donnés à titre d'exemples numériques, non limitatifs, illustrent le procédé conforme à l'invention. Exemple I : Préparation du cyclooctyl 6 diméthyl 3,4 phénol Dans un ballon muni d'un agitateur rêcanique efficace, d'un réfrigérant, d'une ampoule de coulée protégée de l'humidité de l'air par une colonne à chlorure de calcium, on introduit lentement une mole de cyclooctène (110 g), une mole (122 g) de diméthyl 3,4 phénol fondu, 7,5 g d'4thératev de trifluorure de bore et 3,2 g d'acide acétique glacial. On porte la température du mélange réactionnel à 80 C pendant 3 heures. Après neutralisation du mélange et extraction à l'éther, la distillation à 130 C sous un vide de 0,5 torr donne 160 g de cyclooctyl 6 diméthyl 3,4 phénol. Le rendement en produit obtenu est par conséquent de 68%. On forme en même temps, une faible quantité de cyclooctyl 2 diméthyl 3,4 phénol qui est un isomère de position du dérivé précité. On récupère par ailleurs 15 g de diméthyl 3,4 phénol n'ayant pas réagit, mais qui peut être réutilisé pour une autre préparation. Exemple II : Préparation du chloro 2 cyclooctyl 6 diméthyl 3,4 phénol. En présence d'un solvant tel que le chloroforme (50 cm3), 50 g (0,25 mole) de cyclooctyl 6 diméthyl 3,4 phénol sont agités à une température variant de 5 à 15 C tandis que 36 g de chlorure de sulfuryle sont versés lentement. Le dégagement gazeux permet de contrôler ltavancement de la réaction. On laisse revenir à température ambiante puis on fait barboter un courant d'azote. ta neutralisation complète est assurée par un lavage au carbonate de sodium dilué. Après élimination du solvant, on recueille par distillation à 1440C sous un vide de 0,5 torr le chloro 2 cyclooctyl 6 diméthyl 3,4 phénol. Le produit ainsi préparé est identifié par résonance magnétique nucléaire et le résultat du dosage du chlore correspond à la théorie. Exemple III Préparation du bromo 2 cyclooctyl 6 diméthyl 3,4 phénol. On verse goutte à goutte 26 g de brome dissous dans 10 cm3 de sulfure de carbone, dans une solution de 40 g (0,21 mole) de cyclooctyl 6 diméthyl 3,4 phénol dans 150 cm3 de sulfure de carbone maintenu vers OOC, On réchauffe progressivement et on distille le bromo 2 cyclooctyl 6 diméthyl 3,4 phénol à 1600C sous un vide de 0,6 torr. Exemple IV: Préparation du cyclooctyl 6 diméthyl 2,4 phénol. Ce dérivé est obtenu en opérant dans les m!-ines conditions que celles décrites dans l'exemple I, en partant du diméthyl 2,4 phénol. On ntobtient aucun isomère de position correspondant à ce dérivé. Exemple V Préparation du cyclooctyl 6 diméthyl 2,5 phénol. Ce dérivé est obtenu en opérant dans les mêmes conditions que celles décrites dans l'exemple I, en partant du diméthyl 2,5 phénol. I1 se forme parallèlement une faible proportion de cyclooctyl 4 diméthyl 2,5 phénol qui est un isomère de position. Exemple VI Préparation du chloro 4 cyclooctyl 6 diméthyl 2,5 phénol Ce dérivé est obtenu en opérant dans les mêles conditions que celles décrites dans l'exemple II en partant du cyclooctyl 6 diméthyl 2,5 phénol. Exemple V Préparation du bromo 4 cyclooctyl 6 diméthyl 2,5 phénol : Ce dérivé est obtenu en opérant dans les memes conditions que celles décrites dans l'exemple III en partant du cyclooctyl 6 diméthyl 2,5 phénol. Exemple VI Préparation de l'iodo 4 cyclooctyl 6 dimêthyl 2,5 phénol On fait réagir le monochlorure diode sur le cyclooctyl 6 diméthyl 2,5 phénol en présence dtacide acétique. On neutralise le mélange réactionnel et on recueille le dérivé iodé par distillation sous vide. Exemple VII Préparation du cyclooctyl 2 méthyl 4 phénol Ce dérivé est obtenu en opérant dans les mêmes conditions que celles décrites dans l'exemple I en partant du para-crésol (méthyl 4 phénol). Comme en témoignent ces exemples, le procédé de préparation des dérivés phénoliques cyclooctylés conformes à l'invention est,de mise en oeuvre particulièrement simple. L'opération est en outre peu onFreuse, le cyclooctène étant disponible commercialement à un prix raisonnable, ce qui est vrai également pour le catalyseur : l'éthérate de trifluorure de bore. REVENDICATIONS 1. Dérivé phénolique cyclooctylé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale suivante où C représente un cycle cyclooctyle, X un atome dthydrogène, de chlore, \ brome ou diode, R un atome dthydrogène ou un groupe alkyle et R' un groupe alkyle. 2, Dérivé phénolique conforme à la revendication 1, caractérisé an ce qu'il est constitué par l'un des composés suivants Cyclooctyl 2 méthyl 4 phénol Cyclooctyl 6 diméthyl 2,4 phénol Cyclooctyl 6 diméthyl 3,4 phénol Cyclooctyl 2 diméthyl 3,4 phénol Cyclooctyl 6 diméthyl 2,5 phénol Cyclooctyl 4.diméthyl 2,5 phénol Bromo-2 cyclooctyl 6 diméthyl 3,4 phénol Chloro 2 cyclooctyl 6 diméthyl 3,4 phénol Bromo 4 cyclooctyl 6 diméthyl 2,5 phénol Bromo 6 cyclooctyl 4 diméthyl 2,5 phénol Chloro 4 cyclooctyl 6 diméthyl 2,5 phénol Chloro 6 cyclooctyl 4 diméthyl 2,5 phénol lodo 4 cyclooctyl 6 diméthyl 2,5 phénol Iodo 6 cyclooctyl 4 diméthyl 2,5 phénol. 3. Médicament antibactérien, caractérisé en ce qutil contient à titre de substance active un dérivé conforme à l'une des revendications 1 ou 2. 4. Médicament antibactérien conforme à la revendication 3, caractérisé en ce qu'il contient à titre de substance active, le cyclooctyl 2 méthyl 4 phénol. 5. Médicament antibactérien conforme à la revendication 3, caractérisé en ce qu'il contient à titre de substance active, le cyclooctyl 6 diméthyl 2,4 phénol. 6. Médicament antibactérien conformeà l'une des revendications 4 ou 5, carectérisé en ce qu'il est dosé pour l'usage au poids médicinal à un poids de substance active compris entre 0,05 et 0,5 g. 7. Procédé de préparation d'un dérivé phénolique cyclooctylé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce quton fait réagir en présence d éthérate de trifluorure de bore et d'acide acétique, le cyclooctène sur un dérivé phénolique de formule générale où R représente un groupe alkyle ou un atome dthydrogène et R' un groupe alkyle. 8. Procédé conforme à la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction steffectue à une température comprise entre 50 et 100 C. 9. Procédé conforme à la revendication 7, caractérisé en ce que l'on fixe du chlore sur le produit obtenu en le faisant réagir avec le chlorure de sulfuryle. 10. Procédé conforme à la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fixe du brome sur le produit obtenu en le faisant réagir avec le brome. 11. Procédé conforme à la revendication 7, caractérisé en ce quton fixe de l'iode sur le produit obtenu en le faisant réagir avec le monochlorure d'iode en présence d'acide acétique. 12. Procédé conforme à l'une des revendication 7 ou 8, caractérisé en ce qu'on mélange une quantité équimoléculaire de cyclooctène et de méthyl 4 phénol en présence d'acide acétique et d'éthérate de trifluorure de bore, en ce qu'on chauffe ce mélange à une température de l'ordre de 800C, en ce quton neutra oiselle produit de cette réaction et en ce qu'on recueille le cyclooctyl 2 méthyl 4 phénol après filtration et distillation. 13. Procédé conforme à l'une des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce qu'on mélange une quantité équimoléculaire de cyclooctène et de diméthyl 2,4 phénol en présence dtacide acétique et d'éthérate de trifluorure de bore, en ce qu'on chauffe ce mélange à une température de l'ordre de 80 C, en ce qu'on neutralise le produit de cette réaction et en ce quton recueille le cyclooctyl 6 diméthyl 2,4 phénol apres filtration et distillation.