Brevet FR2154450A1 — publié le 19730511

L'invention a pour objet de nouvelles l-phényl-2-amino-imidazolines-(2) de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des atomes d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou des groupes méthyle, éthyle, méthoxy, cyano ou trifluorométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides. Les composés de formule I sont en équilibre avec les 1-phényl-2-imino-imidazoli- dines tautomères. Un groupe préféré de ces composés répond à la formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations susindiquées. On peut fabriquer les nouveaux composés de formule I par les procédés suivants : a) Par réaction de composés de formule dans laquelle les substituants R1 à R3 ont les significations susindiquées et Y représente un groupe amino, sulfhydryle ou alcoylthio, ou de leurs sels d'addition avec des acides avec des dérivés bifonctionnels de formule Hal - CH2 - CH2 - X III, dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome d'iode, de chlore ou de brome, et X représente un atome d'halogène ou un groupe amino, alcoylthio ou alcoxy. On peut effectuer la réaction dans un solvant protonique polaire ou dans un solvant aprotique polaire ou encore, en l'absence de tout solvant, en faisant réagir les substances à l'état fondu. On travaille avantageusement à des températures supérieu res à l'ambiante, de préférence à des températures comprises entre 60 et 1800C. La durée de réaction peut varier entre de larges limites ; elle est comprise, en principe, lorsqu'on fait réagir les substances à l'état fondu, entre 5 et 30 minutes. La réaction effectuée en solution exige généralement des durées de réaction plus longues. Dans le cadre de la réaction, on peut également mettre en oeuvre des agents fixant les acides tels que le carbonate de potassium.Il n'est en général pas nécessaire d'isoler les produits intermédiaires qui se forment au cours de la réaction, car ceux-ci se cyclisent déjà spontanément sous les conditions de la réaction. b) Par réaction de phénylimidazolines-(2) de formule dans laquelle les substituants R1 à R3 ont les significations susindiquées et dans laquelle Z représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, ou un groupe sulfhydryle, alcoylthio ou alcoxy, avec de l'ammoniaque. c) Par élimination d'un groupe de protection d'un composé de formule dans laquelle les. substituants R1 à R3 ont les significations susindiquées et A et B, qui doivent être différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe de protection. Comme groupe de protection, on peut utiliser tous les radicaux qui servent normalement à la protection de fonctions aminées. Comme exemples de tels groupes de protection, on peut citer les radicaux benzyle, phényloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, trityle, trifluoracétyle ou triméthylsilyle. L'élimination des groupes de protection peut s'effectuer par hydrolyse ou par hydrogénolyse. d) Par réaction avec du bromure de cyanogène ou avec des cyanamides de diamines de formule dans laquelle les substituants R à R3 ont les significations susindiquées, ou de leurs sels d'addition. e) Par cyclisation de guanidines de formule dans laquelle les substituants R1 à R3 ont les significations susindiquées. On peut effectuer cette réaction aussi bien dans des solvants protoniques polaires que dans des solvants aprotoniques polaires, de préférence à des températures supérieures à l'ambiante. f) Par halogénation de 1-phényl-2-amino-imidazolines-(2) de formule I, dans laquelle au moins l'un des radicaux R1, R2 ouR3 représente un atome d'hydrogène. Les nouveaux composés de formule I conformes à l'invention se distinguent des 2-arylamino-imidazolines-(2) isomères par leur point de fusion [le point de fusion des 1-phényl-2-amino-imidazolines-(2) selon l'invention étant généralement supérieur à celui des 2-arylamino-imidazolines-(2)], par leur chromatogramme en couche mince, par leur spectre RMN et par leurs spectres infrarouge et de masse. On peut convertir les 1-phényl-2-amino-imidazolines-(2) de formule générale I en leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement supportables par les techniques habituelles, par exemple par dissolution des bases purifiées dans de l'éther et addition des acides choisis.Parmi les acides convenant à la salification, on peut citer, à titre d'exemples, des acides minéraux, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, fluorhydrique, sulfurique, phosphorique et nitrique, ou des acides organiques, comme les acides acétique, propionique, butyrique, caprolque, oxalique, malonique, succinique, glutarique, ma léique, fumarique, lactique, tartrique, citrique, malique, ben osque, p-hydroxybenzolque, p-aminobenzolque, phtalique, cinnamique, salicylique, ascorbique, méthanesulfonique, la 8-chloro théophylline et d'autres. Les composés selon l'invention de formule I et leurs sels d'addition avec des acides présentent des propriétés thérapeutiques de grande valeur et constituent, en outre, des produits intermédiaires précieux pour la fabrication de nouveaux composés à effet pharmacologique. Ils exercent notamment une action hypotensive thérapeutiquement utilisable et trouvent de ce fait un domaine d'application intéressant dans la thérapie des différentes manifestations de l'hypertonie. Les composés pharmaceutiques de cette série exercent chez le chat à des doses de 0,03 - 0,05 mg/kg un effet hypotensif nettement perceptible et prolongé, mais l'action hypotensive est d'un type différent de celui réalisé avec la 2-(2,6-dichlorophénylamino)-imidazoline-(2). Chez le lapin, on constate un effet analgésique très prononcé. Un effet sédatif secondaire est pratiquement complètement absent. Des doses allant jusqu'à 10 mg/kg n'exercent aucune action inhibitrice sur la sécrétion du suc gastrique. Parmi les dérivés particulièrement importants, on peut citer les 2-(2,6-dichlorophénylamino)-imidazolines-(2), 2-(2chloro-4-méthylphénylamino)-imidazolines-(2) et 2-(2-chloro-6 phénylamino) -imidazolines-(2). On peut administrer les composés de formule générale I et leurs sels d'addition avec les acides par les voies orale, entérale ou encore parentérale ; pour l'administration par voie orale, on utilise des doses d'environ 0,1 à 80 mg, de préférence de 1 à 30 mg. On peut aussi combiner les composés de formule I ou leurs sels d'addition avec des acides ou d'autres substances à effet médicamenteux tels que les analgésiques, les spasmolytiques, les sédatifs, les tranquillisants et des substances analogues. Comme modes d'administration galéniques, on peut citer par exemple les tablettes, capsules, suppositoires, solutions et poudres, qu'on peut fabriquer à l'aide des produits auxiliaires galéniques habituels tels qu'adjuvants, excipients, désintégrants ou substances à faciliter le glissement ou à produire un effet de dépôt. On peut fabriquer les tablettes par exemple en mélangeant les substances actives avec des adjuvants connus, par exemple des supports inertes, comme le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, des désintégrants, comme l'amidon de mais ou l'acide alginique, des liants, comme l'amidon ou la gélatine, des substances facilitant le glissement, comme le stéarate de magnésium ou le talc, et/ou des substances produisant un effet de dépôt, comme le carboxypolyméthylène, la carboxyméthylcellulûse, l'acétatephtalate de cellulose et l'acétate de polyvinyle. Les tablettes peuvent aussi être constituées de plusieurs couches et on peut fabriquer, de façon analogue, des dragées en recouvrant des noyaux, fabriqués comme les tablettes, de produits habituellement utilisés dans les enrobages de dragées, par exemple la polyvinylpyrrolidone ou gomme laque, la gomme arabique, le talc, le dioxyde de titane ou le sucre. Pour produire un effet de dépôt ou pour éviter des incompatibilités, on peut aussi fabriquer des noyaux constitués de plusieurs couches. De même, on peut aussi, pour produire un effet de dépôt, composer l'enrobage de dragées de plusieurs couches en utilisant par exemple les produits auxiliaires mentionnés ci-dessus à propos des tablettes. Pour fabriquer des capsules de gélatine molle ou des capsules scellées analogues, on peut mélanger la substance active avec une huile végétale. Les capsules de gélatine dure peuvent contenir des granulés constitués de combinaisons de substances actives avec des supports solides en forme de poudres, comme le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, l'amidon, par exemple la fécule de pommes de terre, l'amidon de mals ou l'amylopectine, des dérivés de cellulose ou la gélatine. Les potions à base de substances actives ou de combinaisons de substances actives selon l'invention peuvent contenir, d'une façon supplémentaire, un-édulcorant, comme la saccharine, le cyclamate, la glycérine ou le sucre, ainsi qu'un correctif de la saveur, par exemple des aromates, comme la vanilline ou l'extrait d'oranges. Elles peuvent contenir en outre des stabilisants de suspension ou des épaississants, comme la carboxyméthylcellulose de sodium, des mouillants, par exemple des produits de condensation d'alcools gras et de dioxyde d'éthylène, ou des produits de protection, comme des p-hydroxybenzoates. On fabrique les solutions injectables de façon habituelle, par exemple par addition de produits de conservation, comme les p-hydroxybenzoates, ou de stabilisants, comme les complexones, et conditionnement sous des conditions stériles dans des flacons à injection ou dans des ampoules. Les solutions peuvent aussi contenir des stabilisants et/ou des produits tampons. On peut fabriquer des suppositoires appropriés par exemple en mélangeant les substances actives ou combinaisons de substances actives prévues à cet effet avec des excipients usuels, comme des corps gras neutres ou le polyéthylèneglycol ou des dérivés de ce dernier. On peut fabriquer aussi des suppositoires sous forme de capsules de gélatine contenant la substance active en mélange avec une huile végétale ou avec de l'huile de paraffine. Les exemples suivants, non limitatifs, décriront l'inven- tion d'une façon plus détaillée Exemple 1. La 2-amino-1-(2-chloro-6-méthylphényl)-imidazoline-(2). On chauffe au bain d'huile, en agitant, un mélange de 9,2 g (0,05 mole) de N-(2-chloro-6-methylphényl)-guanidine et de 1073g (110 X) de bromure d'éthylène. A la température de 650C, il se produit une réaction très vive qui provoque une élévation de la température jusqu'à 1550C. On maintient la masse fondue un certain temps à la température de 1550C, puis on la refroidit. On dissout le produit de réaction solide dans de l'acide chlorhydrique 1 N et on traite la solution par extraction fractionnée avec de l'éther à différentes valeurs de pH (neutralisation progressive avec une solution d'hydroxyde de sodium diluée). On réunit les extraits éthérés contenant la nouvelle substance (vérification par chromatographie en couche mince), on les sèche sur de la driérite et on évapore sous vide.Le résidu est constitué du composé recherché chromatographiquement pur (chromatographie en couche mince) qui se présente sous une forme brillante, argentée. Le rendement est de 1,7 g, correspondant à 16,2 X de la théorie. P.f. : 189-19O0C. Exemple 2. La 2-amino-1-(2-chloro-4-méthylPhényl)-imidazoline-(2). On chauffe au bain d'huile, en agitant, un mélange de 9,2 g (0,05 mole) de N-(2-chloro-4-méthylphényl)-guanidine et de 10,3g (110 %) de bromure d'éthylène. Quand la température a atteint une valeur de 75 à 85C, il se produit une très vive réaction avec élévation de la température jusqu'à environ 1500C. On maintient la masse fondue un certain temps à cette température, puis on la refroidit, on la dissout, après solidification, dans de l'acide chlorhydrique 1 N et on traite la solution chlorhydrique par extraction avec de l'éther à différentes valeurs de pH (neu tralisation progressive avec une solution d'hydroxyde de sodium diluée). On réunit les fractions éthérées contenant la nouvelle imidazoline, on les sèche sur de la driérite et on évapore sous vide jusqu'à siccité.Le résidu consiste en une huile qu'on transforme, par malaxage avec de l'éther, en une masse cristalline. On essore la bouillie cristalline, on la lave avec de l'éther et on la sèche. On obtient ainsi 1,45 g (correspondant à 13,8 X de la théorie) de la substance susindiquée sous la forme de cristaux blancs de P.f.: 1550C. Exemple 3. La 2-amino-1 -(2 ,6-dichlorophényl ) -imidazoline-( 2). On chauffe au bain d'huile durant 30 minutes, à une température du bain d'huile de 1800C, un mélange de 14,0 g (0,068 mole) de N-(2,6-dichlorophényl)-guanidine et de 20 g (125 X) de bromure d'éthylène, puis on refroidit la masse fondue et on la dissout dans de l'acide chlorhydrique 1 N. On extrait la solution chlorhydrique avec de l'éther afin d'en éliminer les impuretés qui se dissolvent dans l'éther. On alcalinise ensuite la phase aqueuse par étapes avec une solution d'hydroxyde de sodium diluée et on effectue des extractions fractionnées avec du chloroforme à différentes valeurs de pH.On réunit ceux des extraits chloroformiques qui contiennent le nouveau composé sous une forme pure (vérification par chromatographie en couche mince ; éluant : benzène/dioxanne/éthanol/ammoniaque concentrée = 50/40/5/5 ; coloration : iodoplatinate de potassium), on les sèche sur de la driérite et on évapore le solvant organique. On obtient ainsi 3,8 g (correspondant à un rendement de 24,3 X de la théorie) de 2 amino-1 -(2,6-dichlorophényl)-imidazoline-(2) de P.f.: 189-191 0C. Exemple 4. La 2-amino-1 -(2 ,6-diéthylphényimidazoline-(2). A partir de N-(2,6-diéthylphényl)-guanidine et de bromure d'éthylène, on obtient le composé susindiqué de P.f.:109-110 C avec un rendement de 7,4 X de la théorie. Exemple 5. La 2-amino-1-(2,5-diméthoxyphényl)-imidazoline-(2). Par réaction de N-(2,5-diméthoxyphényl)-guanidine avec du bromure d'éthylène, on obtient le composé susindiqué de P.f.: 116-118"C avec un rendement de 3 % de la théorie. Exemple 6. La 2-amino-1 -(2-fluorophényl)-imidazoline-(2). On fait réagir, conformément à l'exemple 3, de la N-(2fluorophényl)-guanidine avec du bromure d'éthylène. Rendement 2 % de la théorie. P.f.: 104-106 C. Exemple 7. La 2-amino-1 -( 2-trifluorométhylphényl > -imidazoline-( 2). En partant de N-(2-trifluorométhylphényl)-guanidine et de bromure d'éthylène et en opérant conformément au procédé des exemples 1 à 3, on obtient le composé susindiqué de P.f.: 147 149"C avec un rendement de 10 % de la théorie. Exemple 8. La 2-amino-1 -(2, 4-dichlorophényl ) -imidazoline-( 2). On fabrique le composé désiré en faisant réagir de la N (2,4-dichlorophényl)-guanidine avec du bromure d'éthylène. Rendement : 22 % de la théorie. P.f.: 119-120 C. Exemple 9. La 2-amino-(4-cyanophényLwimidazoline-(2). En partant de N-(4-cyanophényl)-guanidine et de bromure d'éthylène, on obtient le composé désiré de P.f.: 127"C avec un rendement de 3 X de la théorie. Exemple 10. La 2-amino-1 -(4-bromo-2 ,6-dichlorophényl ) -imidazoline-( 2). On fait réagir de la N-(4-bromo-2,6-dichlorophényl)-guanidine avec du bromure d'éthylène et on obtient le composé désiré de P.f.: 2030C avec un rendement de 14 % de la théorie. Exemple 11. La 2-amino-1 -phényl-imidazoline-(2). On fait réagir, conformément au procédé de l'exemple 3, de la N-phénylguanidine avec du bromure d'éthylène et on obtient le composé désiré de P.f. : 93-950C avec un rendement de 2 X de la théorie. Exemple 12. La 2-amino-1-(2,3-dichlorophényl)-imidazoline-(2). En partant de N-(2,3-dichlorophényl)-guanidine et de bromure d'éthylène, on obtient le composé susindiqué de P.f.: 148 149"C avec un rendement de 14,3 % de la théorie. Exemple 13. La 2-amino-1 -(2 ,5-dichlorophényl)-imidazoline-(2). On fait réagir de la N-(2,5-dichlorophényl)-guanidine avec du bromure d'éthylène et on obtient le composé désire de P.f.: 153-155"C avec un rendement de 14 % de la théorie. Exemple 14. La 2-amino-1-(2-chloro-4-méthYlphényl)-imidazoline-(2). Conformément au procédé des exemples 1 à 3, on fait réagir de la N-(2-chloro-4-méthylphényl)-guanidine avec du bromure d'éthylène et on obtient le composé désiré de P.f.: 134-1350C avec un rendement de 8 X de la théorie. Exemple 15. La 2-amino-l-(5-chloro-2-méthylphényl)-imidazoline-(2). En partant de N-(5-chloro-2-méthylphényl)-guanidine et de bromure d'éthylène, on obtient le composé désiré de P.f.: 172 1 74ex avec un rendement de 15 X de la théorie. Exemple 16. La 2-amiino-l-( 5-fluoro-2-méthylphényl) -imidazoline-(2). On fait réagir de la N-(5-fluoro-2-méthylphényl)-guanidine avec du bromure d'éthylène et on obtient le composé désiré de P.f.: 137-138'C avec un rendement de 6,2 % de la théorie. Exemple 17. La 2-amino-1 -(4-chloro-2-méthylphényl ) -imidazoline-( 2). En partant de N-(4-chloro-2-méthylphényl)-guanidine et de bromure d'éthylène, on obtient le composé susindiqué de P.f.: 1 76-C avec un rendement de 2 X de la théorie. Les exemples suivants décriront la fabrication de quelques modes d'administration pharmaceutiques contenant, comme substance active, un composé selon l'invention. Exemple A. Tablettes. 2-amino-1-(2,6-dichlorophényl)-imidazoline-(2) 5 mg lactose 50 mg amidon de maSs 30 mg amidon soluble 4 mg stéarate de magnésium 1 ms total 90 mg Fabrication : On mélange la substance active avec une partie des adjuvants, on malaxe intensivement le mélange avec une solution aqueuse de l'amidon soluble et on granule la masse de façon habituelle à l'aide d'un tamis. On mélange le granulé avec le reste des adjuvants et on forme, par compression, des tablettes de 90 mg chacune. Chaque tablette contient 5 mg de substance active. Exemple B. Solution. 2-amino-1 -(2 ,6-dichlorophényl)-imidazoline-(2) 1 mg chlorure de sodium 18 mg eau distillée q.s.p.f. 2,0 ml Fabrication : On dissout la substance active et le chlorure de sodium dans l'eau et on introduit la solution sous une atmosphère d'azote dans des ampoules de verre. Exemple C. Suppositoires. 2-amino-1 -(2-chloro-6-méthylphényl)-imidazoline-(2) 2 mg lactose 198 mg masse pour suppositoires q.s.p.f. 1,7 g Fabrication : On mélange intimement la substance active avec le lactose et on répartit le mélange uniformément dans la masse pour suppositoires fondue. Chaque suppositoire d'un poids de 1,9 g contient 2 mg de substance active. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. 1 -phényl-2-amino-imidazolines-(2) de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des atomes d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou des groupes méthyle, éthyle, méthoxy, cyano ou trifluorométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides. 2. Composés selon la revendication 1, de formule générale dans laquelle les substituants R1, R2 et R3 ont les significations indiquées à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides. 3. Procédés de fabrication des composés de formule I définis à la revendication et de leurs sels d'addition avec des acides, lesquels procédés sont caractérisés par le fait que a) On fait réagir des composés de formule dans laquelle les substituants R1 à R3 ont les significations indiquées à la revendication 1 et Y représente un groupe amino, sulfhydryle ou alcoylthio, ou leurs sels d'addition avec des acides avec des dérivés bifonctionnels de formule Hal - CH2 C CH2 - X III, dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome d'iode, de chlore ou de brome, et X représente un atome d'halogène ou un groupe amino, alcoylthio ou alcoxy, ou b) on fait réagir des phénylimidazolines-(2) de formule dans laquelle les substituants R1 à R3 ont les significations indiquées à la revendication 1, et dans laquelle Z représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, ou un groupe sulfhydryle, alcoylthio ou alcoxy, avec de l'ammoniaque, ou c) on élimine un groupe de protection d'un composé de formule dans laquelle les substituants R1 à R3 ont les significations indiquées à la revendication 1 et A et B, qui doivent être différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe de protection, ou d) on fait réagir avec du bromure de cyanogène ou avec des cyanamides des diamines de formule dans laquelle les substituants R1 à R3 ont les significations indiquées à la revendication 1, ou leurs sels d'addition, ou e) on cyclise des guanidines de formule dans laquelle les substituants R1 à R3 ont les significations indiquées à la revendication 1, ou f) on halogène des 1-phényl-2-amino-imidazolines-(2) de formule I, dans laquelle au moins l'un des radicaux R1 , R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène, et qu'on convertit, le cas échéant, les composés formés en un sel d'addition avec un acide. 4. Procédé selon la revendication 3a, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction dans des solvants protoniques polaires ou dans des solvants aprotiques polaires ou qu'on fait réagir les composants, en l'absence de tout solvant, à l'état fondu, la température étant supérieure à l'ambiante et comprise de préférence entre 60 et 1800C. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3a à 5, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction en présence d'agents fixant les acides. 6. Procédé selon la revendication 3c, caractérisé par le fait qu'on utilise, comme groupe de protection, l'un des restes benzyle, phényloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, trityle, trifluoracétyle ou triméthylsilyle. 7. Médicament caractérisé par le fait qu'il contient, en tant que substance active, un ou plusieurs composés de formule générale I ou de formule générale la, ou leurs sels d'addition avec des acides. 8. Médicament pour le traitement de l'hypertonie, caractérisé par le fait qu'il contient une quantité efficace d'au moins un composé de formule générale I ou de formule Ia ou de leurs sels d'addition avec des acides. 9. Médicament selon la revendication 8, caractérisé par le fait que, pour l'administration par voie orale, la dose unitaire en substance active est comprise de 0,1 à 80 mg, de préférence de 1 à 30 mg. 10. La 2-(2,6-dichlorophénylamino)-imidazoline-(2), la 2-(2-chloro-4-méthylphénylamino)-imidazoline-(2) et la 2-(2 chloro-6-phénylamino) -imidazoline-(2).