Brevet FR2180503A1 — publié le 19731130

La prdsente invention concerne l'acide 5-(3,4,5-triméthoxyben- zyl)-barbiturique ainsi que ses dérivés substitués en position 5 de formule générale dans laquelle R représente un radical H, alcoyle ou alcényle contenant de 1 à 10 atomes de carbone dans la channe, par exemple CH3, C2H5, n-C3H7, iso-C3 W , n-C4H9, CH2-CH=CH2, n-C1OH21 ou un radical arylalcoyle, par exemple le radical 5-trimdthoxybenzyle, et propose un procédé de préparation de l'ensemble de ces composés. Les composés obtenus par le procédé selon l'invention n'ont jamais été ddcrits Jusqu'alors dans la littérature. Ils présentent une activité sédative,-hypnotique, et diurétique remarquable et provoquent un effet de narcose prolongée. Selon l'invention il a été découvert que les composés sus-mentionnés pouvaient être préparés à partir d'un mélange contenant un ester substitué de l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzylmalonique de formule générale dans laquelle R a la même signification que précédemment, et R1 est un radical méthyle, éthyle, ou n-butyle, un alcool anhydre tel que le méthanol, l'méthanol ou le n-butanol, et de l'urée auquel on ajou- te goutte à goutte une solution d'alcoolate de sodium tel que du méthylate, de l'éthylate, ou du butylate de sodium, dans un alcool anhydre tel que le méthanol, l'éthanol, ou le n-butanol, à la tempe- rature d'ébullition du mélange réactionnel durant 1 à 4 heures, le chauffage étant poursuivi pendant 1 à 7 heures, et de préférence de façon à ce que la durée totale de l'addition goutte à goutte et de la condensation soit de 8 à 10 heures. Le solvant est éliminé par distillation et Ee résidu est dissout dans l'eau froide, puis la solution aqueuse est extraite par un solvant non miscible dans 1' eau tel que le chloroforme, l'éther ou le benzène, puis acidifiée par introduction de C02 gazeux ou d'acide chlorhydrique dilué. Les cristaux précipités sont ensuite essorés par aspiration et recristallisés dans un alcool dilué tel que le méthanol, l'éthanol, ou le propanol. Le procédé est illustré par les exemples suivants EXEMPLE 1 Préparation de l'acide 5-(3,4,5-triméthocybenzyl)-barbiturique. A un mélange contenant 2,0 g (0,006 moles) de diéthylester d' acide 3,4,5-triméthoxy-benzylmalonique, 0,55 g (0,009 moles) d'urée et 10 ml d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte 6,5 ml (0,013 moles) d'une solution d'éthylate de sodium 2 N. à la température d'ébullition du mélange réactionnel, pendant 2 heures, pubis le chauffage est poursuivi à la même température pendant 6 heures encore. Après élimination du solvant par distillation, on dissout le résidu dans 15 ml d'eau, on extrait la solution à l'éther puis on acidifie, jusqu'à un pH de 3, à l'aide d'acide chlorhydique dilué. Après recristallisation des cristaux précipités dans l'éthanol on obtient l'acide 5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-barbiturique dont le point de fusion est compris entre 139 et 141 C, EXEMPLE 2 Préparation de l'acide 5-méthyl-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-barbiturique. On opère d'une façon analogue au procédé décrit dans l'exemple 1, en partant du diméthylester de l'acide 2-méthyl-2-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-malonique condensé avec de l'urée dans le méthanol, en présence de méthylate de sodium comme agent de condensation, pour obtenir l'acide 5-méthyl-5-( 3,4, 5-triméthoxybenzyl)-barbîtu- rique dont le point de fusion est compris entre 191 et 19300. EXEMPLE 3 Préparation de l'acide 5-éthyl-5-(3,4,5-triméthobenzyl)-barbitu- rique. On procède comme dans l'exemple 1, en partant de diéthylester de l'acide 2-éthyl-2-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-malonique condensé avec de l'urée, excepté que l'acide chlorhydrique dilué est remplacé par du C02, pour obtenir l'acide 5-éthyl-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-barbiturique dont le point de fusion est compris entre 188 et 18900. EXEMPLE 4 Préparation de l'acide 5-n-propyl-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl-barbi- turique. Par condensation du diéthylester de l'acide 2-n-propyl-2-(3,4, 5-triméthoxybenzyl)-malonique avec l'urée conformément au procédé décrit dans l'exemple 3, on obtient l'acide 5-n-propyl-5-(3,4, 5--tri- méthoxybenzyl)-barbiturique dont le point de fusion est compris entre 185 et 1860C. EXEMPLE 5 Préparation de l'acide de 5-(i-propyl)-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-bar- biturique. Par condensation du diéthylester de l'acide 2-i-propyl-2-(3,4, 5-triméthoxybenzyl)-malonique avec de l'urée conformément au procédé décrit dans l'exemple 3, on obtient l'acide 5-(i-propyl)-5-(3,4, 5-triméthoxybenzyl)-barbiturique dont le point de fusion est compris en 176 et 178oC. EXEMPLE 6 Préparation de l'acide 5-n-butyl-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-barbi- turique. Par condensation du dibutylester de l'acide 2-n-butyl-2-(3,4,5 triméthoxybenzyl)alonique avec de l'urée en présence de butylate de sodium comme agent de condensation, conformément au procédé décrit dans l'exemple 2, on obtient l'acide 5-n-butyl-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-barbiturique dont le point de fusion est compris entre 176 et 177 C. EXEMPLE 7 Préparation de l'acide 5-n-décyl-5-( 3,4' 5-triméthoxybenzyl-barbi- turque. Par condensation du diéthylester de l'acide 2-n-décyl-2-(3,4,5- triméthoxybenzyl)-malonique avec de l'urée, conformément au procédé décrit dans l'exemple 3, on obtient l'acide 5-n-décyl-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-barbiturique dont le point de fusion est compris entre 147 et 148 C. EXEMPLE 8 Préparation de l'acide 5-allyl-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-barbituri- que. Par condensation du diéthylester de l'acide 2-allyl-2-(3,4,5-tri méthoxybenzyl)-malonique avec de l'urée, conformément au procédé décrit dans l'exemple 3, on obtient l'acide 5-allyl-5-(3,4,5-trimétho xybenzyl)-bsrbiturique dont le point de fusion est compris entre 180 et 181 C. EXEMPLE 9 : Préparation de l'acide 5,5-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-barbiturique. Par condensation du diéthylester de l'acide 2,2-bis-(3,4,5-tri Ondthoxybenzyl)-malonique avec de l'urée, conformément au procédé décrit dans l'exemple 3, on obtient l'acide 5,5-bis-(3,4,5-trimé- thoxybenzyl)-barbiturique dont le point de fusion est compris entre 265 et 2660C. Bien entendu la présente invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits dans les exemples ci-dessus mais englobe toute variante d'exécution. REYENDICATIONS 1. Acide 5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-barbiturique. 2. Acide 5-méthyl-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-barbiturique. 3. Acide 5-éthyl-5-(3,4, 5-triméthoxybenzyl)-barbiturique. 4. Acide 5-n-propyl-5-( 3,4, 5-triméthoxybenzyl)-barbiturique. 5. Acide 5-(i-propyl)-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-barbiturique. 6. Acide 5-n-butyl-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-barbiturique. 7. Acide 5-n-décyl-5-( 3,4, 5-triméthoxybenzyl) -barbiturique. 8. Acide 5-allyl-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-barbiturique. 9. Acide 5,5-bis-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-barbiturique. 10. Procédd de préparation de dérivés de l'acide barbiturique de formule générale dans laquelle R est un radical H, alcoyle ou alcényle contenant de 1 à 10 atomes de carbone dans la chatne, ou un radical arylalcoyle, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation d'esters substitués de l'acide malonique de formule générale dans laquelle R a la meme signification que précédemment et R1 est un radical alcoyle, avec de l'urée, dans un alcool anhydre en pré sence d'un alcoolate de sodium comme agent de condensation, à la température d'ébullition du mélange réactionnel, pendant 8 à 10 heures, l'élimination de l'alcool par distillation, l'acidification de la solution aqueuse par introduction de C02 gazeux ou & 'acide chlorhydrique dilué, et la purification du produit précité par recristallisation dans un alcool dilué. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le radical alcoyle ou alcényle, contenant de 1 à 10 atomes dane la chape est choisi dans.un groupe comprenant : le radical méthyle, éthyle, propyle, i-propyle, butyle, allyle ou n-décyle. 12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le radical arylalcoyle eet le radical 3,4,5-triméthoxybenzyle. 13. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le radical R1 est choisi dans le groupe comprenant : le radical méthyle, éthyle ou butyle.