Brevet FR2202686A1 — publié le 19740510

La présente invention, réalisée au Centre de RechJrche Pierre Fabre, concerne de nouveaux médicaments constitués par l'association d'un composé chimique, le théophylline 7 acétate de 3 nicotinyle (chlorhydrate), avec des principes actifs tels que des vasodilatateurs, des héparinoides actifs per os, des psychostimulants, des substances antiagrégantes plaquettaires, des substances cardiotoniques et analeptiques respiratoires, des facteurs vitaminiques P. Ces médicaments sont utiles dans la prévention et le traitement des troubles circulatoires et des dyslipémies. Ils peuvent être administrés par voie orale, rectale et parentérale. Jusqu'à présent, ont été largement utilisés comme substances vasodilatatrices, hypocholestérolémiantes et fibrinolytiques, les dérivés nicotiniques suivants : acide nicotinique (sels et esters) et l'alcool correspondant, le 3 nicotinol, parce qu'il est un précurseur in vivo d'acide nicotinique et qutil a donc une action moins brutale et plus prolongée dans le temps. C'est dans cette meme optique que la demanderesse a synthétisé et étudié une substance à fonction ester, le théophylline 7 acétate de 3 nicotinyle (chlo- rhydrate) dont la formule développée est la suivante : Pour la compréhension de l'invention, pour reprendre une terminologie d'un usage courant, et pour résumer les actions thérapeutiques de cette substance, on peut qualifier celle-ci de "Complamine-like". Elle possède en effet, sur le plan qualitatif, lesxmêmes propriétés que celles d'un sel, le nicotinate de xanthinol ou nicotinate de la 7-[2-hydroxy-3 (2-hydroxy ethyl)-methyl aminog propyl)théophylline, largement utilisé dans plusieurs pays sous la dénomination "Complamine". Toutefois, le théophylline 7 acétate de 3 nicotinyle, du fait de sa fonction ester d'une part et du fait que c'est le 3 nicotinol qui est estérifié, a une action plus étalée dans le temps et ne provoque pas chez les malades de réaction vasomotrice désagréable dite "flush". Ce composé est préparé selon le mode opératoire suivant Estérification : Après avoir mis 40 g d'acide théophylline 7 acétique dans 400 cm3 de benzène, distiller quelques cm3 de benzène pour éliminer par azéotropie les traces d'eau. Ajouter à froid 160 cm3 de chlorure de thiotyle. Porter au reflux jus qu'à dissolution complète (solution rouge-orangée). Deux heures après, concentrer à pression ambiante jusqu'à 200 cm3, refroidir, cristalliser et compléter par addition d'éther de pétrole, sécher (F = 152-154 ). Le produit obtenu (rendement quantitatif) contient des traces de SOC12 qui ne gênent pas l'estérification ultérieure. A la solution de pyridine méthanol dans le chlorure de méthylène, on ajoute le chlorure d'acide théophylline 7 acétique, on chauffe 4 heures à reflux. Laisser cristalliser, refroidir, essorer et sécher. Purification Retourner à la base en traitant le chlorhydrate brut par du bicarbonate de soude à 10 % ; recristalliser la base qui est ensuite mise en solution dans l'alcool absolu et traitée par un mélange alcool absolu-acide chlorhydrique jusqu'à pH = 1. Recristalliser le chlorhydrate, glacer et ajouter de l'éther. Après avoir été essorés, les cristaux sont lavés et séchés sous vide. Le théophylline 7 acétate de 3 nicotinyle présente les caractères physico-chimiques suivants Poudre blanche très soluble dans l'eau, peu soluble dans l'alcool éthylique, la dimethylacetamide et la methyl pyrrolidone. Point de fusion : 180-1820C Indice de saponification : 310 (théorie 307). Dosage par perchlorimétrie : 99 %. L'étude pharmacologique de ce composé chimique a permis la détermination de sa toxicité aiguë chez la souris DL 50 (per os)................................ 5.000 mg/kg DL 50 (I.V.) 210 mg/kg. L'invention a pour objet de nouvelles associations dans lesquelles les propriétés du théophylline 7 acétate de 3 nicotinyle sont exaltées ou complétées par l'adjonction de certains principes actifs. Des résultats très satisfaisants ont été obtenus en associant à ce principe actif les facteurs vitaminiques P, la papavérine, des adrénolytiques tels que la raubasine, les alcololdes de l'ergot de seigle et notamment les dérivés hydrogénés, la vincamine. Dans le domaine des dyslipémies l'association de ce dérivé du nicotinol avec un héparinoldes de synthèse, actif par voie orale, l'hydroxydextrane sulfate potassique a donné de très bons résultats. Dans un domaine plus particulier, celui de la gériatrie, une amélioration très nette de l'idéation a été obtenue dans la majorité des cas avec des médicaments faisant intervenir le théophylline 7 acétate de 3 nicotinyle associé à des substances psychotropes, plus particulièrement psychostimulantes, entre autres, le 2 pyrrolidone 5 carboxylate de diméthyl-amino-ethanol et les tonicardiques et analeptiques respiratoires, spartéine, heptaminol, le chlorhydrate d'heptaminol étant celui qui par son index thérapeutique, peut être utilisé en toute sécurité. Enfin dans la prévention de l'athéronatose d'excellents résultats ont été obtenus en associant cette substance à des antiagréants des plaquettes tels que l'aspirine et ses dérivés et notamment l'acéthyl salicylate de diméthyl amino éthanol ayant déjà fait ltobjet d'un dépôt de brevet par la demanderesse. Tous les produits expérimentés en clinique par la demanderesse après études préalables de tolérance chez l'animal ont eu une influence favorable sur le plan de llhémodynamique et sur le plan métabolique : tous les sujets atteints d'artériosclérose à un stade plus ou moins avancé, ont bénéficié de ces diverses thérapeutiques. Ne sont citées à titre d'exemples indicatifs mais non limitatifs, que les formes pharmaceutiques-ayant été expérimentées et qui ont donné les meilleurs résultats ; dans tous les cas les expérimentations ont été pratiquées en double aveugle et l'utilisation de "placebos", produits identiques à ceux dont les formules sont décrites ci-après mais ne contenant pas le théophylline 7 acétate de 3 nicotinyle ont permis d'objectiver les synergies médicamenteuses mises au point et revendiquées par la demanderesse. Formule des produits ayant fait l'objet d'expérimentations Formule 1 Gélules slf Théophylline 7 acétate de 3 nicotinyle (HC1)......... 150 mg Hespéridine méthyl chalcone ............... 100 mg Acide ascorbique 50 mg Hétérosides stéroliques de Ruscus aculeatus 15 mg Excipient qsp 1 gélule Posologie : 3 à 4 gélules par jour. Formule 2 Gélules slf Théophylline 7 acétate de 3 nicotinyle (HC1) 150 mg Hespéridine méthyl chalcone ....................... 100 mg Méthyl 4 esculetol ethanoate de sodium ............. 20 mg Ascorbate de Magnésium ..................... 50 mg Excipients qsp 1 gélule Posologie : 3 à 4 gélules par jour. Formule 3 Dragées slf : Théophylline 7 acétate de 3 nicotinyle (HC1) 100 mg Hydrodextrane sulfate potassique ................... 150 mg Excipients qsp 1 dragée Posologie : 4 à 6 dragées par jour. Formule 4 Comprimés slf : Théophylline 7 acétate ae 3 nicotinyle (HC1) 100 mg Papavérine 40 mg Phénobarbital ................................ 20 mg Excipients qsp 1 dragée Posologie : 3 à 6 comprimés par jour. Formule 5 Comprimés slf Raubasine base.................................... 4 mg Théophylline 7 acétate de 3 nicotinyle tHC1) 200 mg Excipients qsp 1 comprimé Posologie : 3 comprimés par jour. Formule 6 (Forme injectable slf) flacon Théophylline W acétate de 3 nicotinyle (HC1) 250 mg Solvant Vincamine............................................. 10 mg Excipient isotonique qsp.............................. 5 ml Formule 7 Comprimés slf : Dihydroergotoxine methane sulfonate................ 0,30 mg Théophylline 7 acétate de 3 nicotinyle (HC1) 200 mg Posologie : 2 à 3 comprimés par jour. Formule 8 Gouttes slf : 2 pyrrolidone 5 carboxylate de diméthylaminoéthanol... 5 g Théophylline 7 acétate de 3 nicotinyle (HCl) 5 g Excipient qsp..................................... 100 ml Posologie : 30 à 60 gouttes 3 fois par jour. Formule 9 Suppositoires slf : p Théophylline 7 acétate de 3 nicotinyle (HC1) 200 mg Papavérine................................... 80 mg Phénobarbital................................ 50 mg Excipient qsp 1 suppositoire Posologie : 1 à 3 suppositoire par 24 heures. Formule 10 Dragées slf : (noyau à dilitement entérique) Théophylline 7 acétate de3nicotinyle (HC1) 100 mg Acide acetyl salicylique....................... 100 mg Acetyl salicylate du diméthyl amino éthanol 200 mg Excipients qsp 1 dragée Posologie : 3 à 5 dragées par jour. Formule 11 Comprimés slf Théophylline 7 acétate de 3 nicotinyle (HC1) 200 mg Chlorhydrate d'heptaminol............................ 150 mg Excipients qsp 1 comprimé Posologie : 3 comprimés par jour. REVENDICATIONS 1. Compositions contenant un composé chimique, le théophylline 7 acétate de 3 nicotinyle, en association avec des substances médicamenteuses. 2. Compositions selon la revendication 1., caractérisées en ce que le théophyl line 7 acétate de 3 nicotinyle est associé avec des facteurs vitaminiques P, de la papavérine et ses sels, des adrénolytiques tels que la raubasine et ses sels, les alcaloides de l'ergot de seigle et notamment les alcaloi des hydrogénés, la vincamine, des héparinoides actifs per os, des psycho stimulants et notamment le 2 pyrrolidone 5 carboxylate de diméthyl amino ethanol, des substances antiagrégantes plaquettaires telles que l'aspirine et ses dérivés et entre autres l'acétyl salicylate de diméthyl amino éthanol (ester) et enfin des substances cardiotoniques et analeptiques respiratoi res telles que l'heptaminol, la spartéine et leurszls. 3. Composition selon les revendications 1 et 2 caractérisée en ce que le théo phylline 7 acétate de 3 nicotinyle est associé avec l'hydrodextrane sulfate de potassium. 4. Composition selon les revendications 1 et 2 caractérisée en ce que le thée phylline 7 acétate de 3 nicotinyle est associé avec la dihydroergotoxine méthane sulfonate. 5. A titre de médicament nouveau, utile notamment dans la prévention et le traitement des troubles circulatoires, les compositions faisant ltobjet des revendications 1 à 4. 6. Compositions pharmaceutiques contenant au moins une composition selon l'une des revendications 1 à 5, administrables par voie orale, parentérale et rectale.