Brevet FR2162562A1 — publié le 19730720

L'invention concerne un procédé de préparation d N-t(1-éthyl-2-pyrrolidinFl)méthyl]-2-méthoxy-5-sulfamoyl- benzamide répondant à la formule générale L'importance de ce composé est bien connue; il est utile comme agent antipsychotique ainsi que pour le traitement de l'ulcère gastroduodénal, des vertiges et des migraines d'origine digestive (G. et B. Vidal, Vie Méd. 50 (42), 5525 (1969) - J. Puech et al. Immex 6 (8-9), 1105 (1969) - J. Collard. ssem. H8p. 45 (48), 3028 (1969) ). Selon le brevet français No. 1.472.025, le N-[(1-6t~yl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-2-méthoxy-5-sulfamoyl- benzamide est obtenu en faisant réagir du chlorure de l'acide 2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzoSque avec de la N-éthyl-2-aminométhyl-pyrrolidine, en présence d'un accepteur d'HCl. Ce procédé présente des inconvénients importants. Le chlorure de l'acide 2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzoSque ne permet pas une préparation aisée. En outre, ce qui est pire, la réaction de ce chlorure avec la N-éthyl-2-amino-méthyl-pyrrolidine donne des rendements pas très élevés en produit désiré, lequel est, en outre, impur en raison des matières de départ et de quelques sous-produits réactionnels.En conséquence, la purification du produit désiré nécessite plusieurs cristallisations, ce qui diminue encore le rendement. On a maintenant trouvé que les inconvénients ci-dessus peuvent entre évités et que le N-[(1-éthyl-2 pyrrolidinyl) méthyl) -2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzamide peut être obtenu avec un rendement élevé et de façon aisée en faisant réagir l'snhydride mixte de l'acide 2-méthoxy-5- sulfamoyl-benzoSque et de l'acide O-éthyl-carbonique, répondant à la formule (II), avec de la N-éthyl-2-aminométhylpyrrolidine (III), selon l'équation ci-dessous Le produit obtenu par cette réaction est déjà remarquablement pur, et, par une simple cristallisation, on obtient les caractéristiques analytiques nécessaires pour une substance pour usage pharmaceutique. Un autre avantage du procédé de l'invention réside en ce qu'on n'isole pas l'anhydride mixte (II), le produit brut obtenu en traitant de l'acide 2-méthoxy-5-sulfa moyl-benzolque avec du chlorocarbonate d'éthyle en présence d'un accepteur d'HCl étant utilisé directement pour la réaction avec l'amine (III). En pratique, on met en oeuvre le procédé de l'invention en faisant réagir de l'acide 2-méthoxy-5-sulfamoyl benzoïque à basse température (de préférence inférieure à 50C) avec un petit excès (par rapport à la quantité stoechiométrique) de chlorocarbonate d'éthyle, en présence d'une base organique tertiaire, telle que la triéthylamine, avantageusement dans un solvant inerte, tel-que l'acétone, le benzène, etc.. Auprès élimination, selon le cas, du chlorhydrate de la base tertiaire (cette élimination peut être effectuée, par exemple, par filtration), la solution obtenue est traitée directement avec une quantité sensiblement stoechiométrique de N-éthyl2-aminométhyl-pyrrolidine. Dans cette seconde étape de la réaction, la température est avantageusement maintenue aussi entre 0 et 50C, environ. Le N-[1-éthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl -2-méthoxy- 5-sulfamoyl-benzamide précipite rapidement de la solution ci-dessus, en un haut rendement et dans des conditions de pureté bien meilleures que celles du composé brut préparé par le procédé antérieur. Le produit obtenu peut entre facilement purifié supplémentairement par cristallisation à partir d'éthanol. L'exemple ci-après sert à illustrer le procédé de l'invention. xEMPI: À une solution refroidie à 0 C de 23,1 g (0,1 mole) d'acide 2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzoïque et de 16,6 ml de triéthylamine dans 230 ml de benzène anhydre, on ajoute 11 g de chlorocarbonate d'éthyle tout en agitant. Après une heure, on élimine le chlorhydrate de triéthylamine par filtration, et on ajoute au filtrat une quantité stoechiométrique (12,6 g, 0,1 mole) de N-éthyl-2aminométhyl-pyrrolidine, tout en maintenant la température en dessous de 10 C. Après une heure d'agitation pendant laquelle on laisse la température revenir à la température ambiante, on filtre le produit résultant et on le sèche. On le recristallise à partir d'éthanol bouillant, 25,5 g (75% de la valeur théorique) d'un produit présentant des propriétés analytiques semblables à celles des produits de l'art anterieur sont obtenus. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du N-[(1-éthyl-2-pyrro- lidinyl)méthyl]-2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzamide répondant à la formule (I) caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'anhydride mixte de l'acide 2-méthoxy-5-sulfamoylbenzoïque et de l'acide 0- éthylcarbonique répondant à la formule (II) avec de la N-éthyl-2-aminométhyl-pyrrolidine (III), selon l'équation : 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'amine (III) est ajoutée directement au mélange réactionnel obtenu en traitant de l'acide 2-méthoxy-5 sulfamoyl-benzoique avec du chlorocarbonate d'éthyle en présence d'un accepteur d'ECl, sans isolement de l'anhydride mixte de la formule (II. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la préparation de l'anhydride mixte (II) et sa réaction subséquente avec l'amine (III) sont opérées à une température non supérieure à 50C. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la préparation de l'anhydride mixte (II) et sa réaction subséquente avec l'amine (III) sont opérées dans un solvant inerte, tel que l'acétone ou le benzène. 50 N-[(1-éthyl-2-pyrrolidinyl)méthyl]-2-méthoxy- 5-sulfamoyl-benzamide produit par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.