Brevet FR2181798A1 — publié le 19731207

Les nouveaux stéroïdes 17-cyclooctényliques suivant l'invention appartiennent à la série de l'androstane, du 19-norandrostane et du 13-éthyl-gonane et sont représentés par la formule générale suivante dans laquelle R1 est un atome d'oxygène, &alpha; H(ssOH), &alpha;H(ssOAC), ssH(&alpha;OH), ssH(&alpha;OAc) dans lesquels Ac est le radical de l'acide acétique; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;R3 est un groupe méthyle ou méthyle; le cycle A peut avoir une insaturation entre les atomes de carbone en position 1(2), 4(5) ou 5(10), ou deux insaturations entre les atomes de carbone en position 1(2) et 4(5); la ligne sinueuse en position 5 indique que l'atome d'hydrogène, lorsqu' il est présent, peut être en configuration &alpha; ou /3. Les éthers 17-cyclooctényliques suivant l'invention présentent notamment une intéressante activité androgène et/ou anabolique et se sont avérés utilisables pour l'administration par voie orale et pa rentérale. L'activité de ces composés a été évaluée en utilisant comme étalons les composés ayant une structure voisine ainsi que des composés connus dans la technique comme possédant une nette activité androanabolique. Les essais ont été effectués sur des groupes de rats Wistar mâ- les, castrés avant le traitement. Les animaux ont été sacrifiés au septième jour du traitement et les vésicules séminales, la prostate ventrale ainsi que le muscle releveur de l'anus ont été prélevés et pesés. L'augmentation pondéras des vésicules séminales et de la prostate ven trale, par comparaison avec les animaux témoins, a été prias comme indice de l'activité androgène tandis que l'augmentation du muscle releveur de l'anus a été prise comme indice de l'activité myogène des composés. D'une façon générale essayés par comparaison avec le stéroRde initial correspondant présentant un groupe hydroxy libre en position 17, les nouveaux composés suivant l'invention présentent une activité renforcée. Essayés par comparaison avec un 17ss-hydroxystéroïde particulièrF ment intéressant d'un point de vue biologique tel que la méthyl-tes- tostérone, les éthers 17ss -cyclooctényliques suivant l'invention se sont avérés posséder un degré remarquable d'activité androgène et/ou anabolique: c'est ainsi que la 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-androst-4ène-3-one ainsi que la 17ss-(cyclooct-l'-ènyloxy)-5&alpha;-androst-1-ène-3 one administrées par voie orale présentent, comme agents androgènes, une activité atteignant deux fois celle du composé étalon et, en outre, que la 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-5&alpha;-androst-1-ène-3-one présente, comme agent anabolique, une activité quatre fois plus élevée que celle du composé étalon. Les résultats obtenus en effectuant l'essai comparatif entre la méthyltestostérone et deux composés représentatifs suivant l'invention figurent au tableau I(page 3 de la description). On remarquera, d'après le tableau I, que les composés suivant 1' invention sont plus puissants, comme agents anaboliques, que la méthyltestostérone. Le calcul de la puissance-relative, indique que la i 7/c-(cyclooct-l '-ènyloxy )-estr-4-éne-3-one et l'acétate de 17/; (cyclooct-1'-ènyloxy)-estr-4-ène-3ss-ol sont au moins 5 fois plus puissants que la méthyltestostérone. Les composés suivant l'invention présentent un renforcement de l'activité androgène et/ou anabolique même lorsqu'on les compare avec des composés connus, de structure analogue; parmi ceux-ci, les éthers cycloalcényliques de 17 hydroxy-androstanes décrits dans le brevet des E.U.A. 3.135.744 sont particulièrement appropriés comme composés comparatifs, à la fois du fait de l'analogie de structure très voisine qu'ils présentent avec les composés suivant ltinvention et du fait de leur activité démontrée. Les résultats obtenus avec certains des essais pharmacologiques effectués sur les composés suivant l'invention et dans lesquels on a pris les 17-cyclopentényloxyandrostanes correspondants précités comme composés étalon, sont rapportés au tableau II (page 4 de la description). Les essais ont été effectués sur dix groupes de dix animaux chacun, suivant le procédé décrit ci-dessus. TABLEAU I Traitement oral Dose/jour Poids corporel (g) Vésicules Prostate Releveur (0,2 ml d'huils) M Jour 0 6éme jour 14éme jour séminales ventrale de l'anus Témoin - 39#1,1 54#1,1 85#1,1,6 3,3#0,18 5,8#0,34 20,9#0,96 Méthyltestostérone 1 38#1,1 51#1,5 74#2,9 6,5#0,43 19,8#1,61 24,3#1,18 3 38#1,4 53#2,0 77#2,6 10,7#0,74 34,1#1,72 29,4#0,99 17ss-(Cyclooct-1'- 1 39#1,0 54#1,4 86#2,4 5,4#0,30 11,6#0,78 41,6#4,90 ènyloxy)-estr-4-ène- 3 37#1,3 50#1,8 76#3,2 11,7#0,70 19,2#0,94 45,4#1,84 3-one Acétate de 17ss-(Cyclooct-1'- 1 37#1,2 54#1,9 82#3,0 5,3#0,58 11,2#1,17 37,4#2,43 ènyloxy)-estr-4-ène- 3 39#1,5 52#1,9 86#3,5 8,7#0,68 18,6#1,78 54,5#2,36 3ss-ol Castration : jour 0 Traitement : du 6 au 13ème jour Autopsie : 14 ème jour TABLEAU II Traitement oral Dose/jour Poids corporel Vésicules Prostate Releveur (0,2 mld'huile) M Initial Firal séminales ventrale de l'anus Témoins - 49 73 5,2#0,28 11,3#0,75 22,6#1,33 17ss-(Cyclopent-1'- 2 50 75 9,3#0,52 45,9#2,21 34,4#1,10 ènyloxy)-androst-4-ène- 4 50 76 13,8#0,53 54,0#3,11 39,6#1,38 3-one 8 48 77 23,5#1,58 65,7#4,02 57,9#3,27 17ss-(Cyclooct-1'- 2 51 80 21,9#1,77 61,9#1,53 46,7#1,39 ènyloxy)-androst-4-ène- 4 49 71 28,6#1,64 82,0#3,88 54,4#2,44 3-one 8 50 77 46,3#3,32 107,1#7,06 64,8#3,13 17ss-(Cyclopent-1'- 2 50 74 5,7#0,26 25,6#1,73 32,9#1,93 ènyloxy)-androsta-1,4- 4 50 72 8,1#0,28 34,8#1,97 35,0#1,65 diène-3-one 8 50 74 9,9#0,39 36,3#2,28 40,3#1,71 17ss-(Cyclooct-1'- 2 48 72 9,3#0,67 38,6#2,27 36,7#2,74 ènyloxy)-androsta-1,4- 4 47 75 13,0#0,92 46,5#2,18 47,2#2,29 diène-3-one 8 50 76 20,2#1,83 65,8#4,67 63,1#2,57 Castration : jour 0 Traitement : du ler au 7ème jour Autopsie : 8ème jour Les résultats ci-dessus montrent que la 17P-(cyclooct-1'-ènyloxy3 -androst-4-ène-3-one et la 1 7(cyclooct-1 '-ènyloxy)-androsta-1 ,4- diène-3-one possèdent, à la dose de 2 o , une activité androgène du même degré que celle présentée par les stéroldes cyclopentényliques correspondants à la dose de 8 M et, à la dose de 2pM, une activité ayant le même degré ou supérieure à celle présentée par le dérivé cyclopenténylique correspondant à la dose de 4 pM. C'est ainsi qu'on peut conclure que les composés étudiés possèdent une activité androgène 4 fois supérieure et une activité myogène 2 ou 3 fois supérieure à celle des composés comparatifs. Il est également particulièrement avantageux que l'activité des composés suivant l'invention s'exerce au cours d'un laps de temps court et limité et ne soit pas de type très durable: il s'ensuit qu' il n'y a pas d'effet de blocage persistant sur la sécrétion hypophysaire et, d'autre part, qu'il est possible, en interrompant le traitement, de rapidement débarrasser le malade de l'effet de l'hormone s' il y a apparition des effets secondaires indésirables qui peuvent, on le sait, apparattre à la suite d'amînistrations d'androgènes. Suivant l'invention, les nouvelles compositions ayant une activité androgène et/ou anabolique contiennent à titre de principes actifs les nouveaux composés de formule I en mélange avec un véhicule pharmaceutique inerte qui peut être solide ou liquide et est choisi parmi aeux utilisés en technique pharmaceutique pour la préparation de compositions administrables par voie orale ou parentérale. Suivant les véhicules, les compositions peuvent être solides ou liquides. Lorsqu'il s'agit de compositions solides, celles-ci peuvent avoir l'aspect de pilules, de comprimés, de gélules, etc..; lorsqu'il s'agit de compositions liquides, celles-ci peuvent être sous forme de sirop ou de suspensions; la préparation liquide peut éventuellement être contenue dans des capsules de gélatine ou dans d'autres substances qui peuvent être solubilisées ou attaquées par le suc gastrique. A titre d'exempts de véhicules appropriés, on citera des huiles, qui sont liquides, ou des graisses qui sont solides ou semi-solides à température ambiante. La voie orale est une voie d'administration appropriée pour les éthers cyclooctényliques suivant l'invention: les nouveaux composés sont dissous dans un véhicule fluide tel qu'une huile végétale ou un alcool ou glycol et sont administrés par voie orale. Les compositions suivant l'invention contiennent les éthers cyclooctényliques de formule (I) en une proportion permettant d'o-bte- nir l'effet thérapeutique souhaité. Cette quantité est, d'une façon générale, comprise entre 0,001 mg et 50 mg et de préférence entre 0,01 mg et 20 mg par dose unitaire. La quantité d'éthers cyclooctényliques suivant l'invention à administrer par jour correspond à la quantité suffisante pour provoquer l'effet thérapeutique souhaité. Cette quantité est généralement comprise entre 0,1 et 300 mg et de préférence entre 1 et 150 mg.- On peut obtenir les nouveaux éthers 17-cyclooctényliques de formule (I) suivant la présente invention en faisant réagir, à une température supérieure à 800C, un 17hydroxystéroide correspondant de la série de l'androstane, du 19-nor-androstane et du 13-éthylgonane sur un dérivé fonctionnel de cyclooctanone; lorsqu'un groupe hydroxy est présent en position 3 du noyau stéroïde, celui-ci doit être protégé de façon appropriée. Par "dérivés fonctionnels" on veut désigner les dérivés représentatifs de la cétone et d'alcools aliphatiques, par exemple les acétals, hémiaeétals, éthers énoliques, de préférence les diméthyl et diéthyl acétals, les éthers méthyl ou éthyl énoliques ou les mélanges de ces dérivés. Ces dérivés fonctionnels sont préparés par des procédés connus, en chauffant la cyclooctanone avec un orthoformiate d'alcoyle approprié. Un dérivé fonctionnel approprié est constitué par un mélange de diéthyl acétal et d'éther éthyl énolique préparé en chauffant la cyclooctanone avec de ltorthoformiate d'éthyle et de l'alcool éthylique en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide p-toluènesulfonique. On peut effectuer la réaction entre le dérivé fonctionnel de cyclooctanone et le 17 F hydroxystéroEde en présence ou en l'absence d' un solvant organique approprié. Les solvants organiques qui conviennent le mieux dans ce but sont ceux ayant un point d'ébullition supérieur à 800C, parmi lesquels on citera le benzène, le toluène, le dioxanne, l'isooctane et le diméthylformamide qui sont particulièrement préférables. Il est préférable d'effectuer la réaction entre 850C et la température d'ébullition du solvant utilisé, pendant un laps de temps de 15 à 60 minutes. On peut également effectuer la réaction en présence d'un catalyseur acide, de préférence un acide organique fort ou un sel d'un aci de fort et d'une base organique, par exemple l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique ou le chlorhydrate de pyridine. On peut isoler l'éther 17-cycloocténylique final par des techniques connues, par exemple en neutralisant le catalyseur éventuellement utilisé, en évaporant le solvant éventuellement présent et par cristallisation finale. Lorsque le stéroïde final contient un groupe céto en position 3, on peut le soumettre à des réactions de réduction habituelles, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium ou de borohydrure de sodium, de façon à obtenir le stéroïde 3-hydroxy-17-cycloocténylique correspondant. On peut également obtenir les éthers 17-cyclooctényliques de 3,1 7-dihydroxyandrostanes, -19-nor-androstanes ou -13-éthyl-gonanes en faisant réagir, dans les conditions précitées, un ester 3-alcanoylique de 3,17l~bdihydroxystérolde sur un dérivé fonctionnel de cyclooctanone puis en faisant subir une hydrolyse alcaline au groupe ester en 3. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1 17ss-(Cyclooct-1'-ènyloxy)-androst-4-ène-3-one On chauffe un mélange de 5 g de testostérone et de 8 ml d'éther méthyl énolique de cyclooctanone jusqu'à 140 C, pendant 45 minutes, puis jusqu'à 150 C pendant 20 minutes, en faisant passer lentement un courant d'azote. On ajoute quelques gouttes de pyridine, on évapore l'excès de réactif sous vide et on reprend le-résidu par le méthanol. On filtre le produit, on recristallise dans un mélange chlorure de méthylène-méthanol, obtenant ainsi 5,5 g de 17ss-(cyclooct-1'- ènyloxy)-androst-4-ène-3-one fondant à 152-155 C, [&alpha;]D24 = + 80 (dioxanne, c = 0,5). Exemple 2 17ss-(Cyclooct-1'-ènyloxy)-androsta-1,4-diène-3-one On opère comme décrit ci-dessus, en utilisant comme stéroïde de départ 1,5 g de 1-déhydrotestostérone, obtenant ainsi 1,65 g de 17ss- cyclooct-1'-ènyloxy)-androsta-1,4-diène-3-one fondant à 121-123 C, [&alpha;]D24 = +35 (dioxanne, c = 0,5). Exemple 3 17ss-(Cyclooct-1'-ènyloxy)-estr-4-ène-3-one On opère comme précédemment décrit, en utilisant comme stérolde de départ 2 g de 19-nor-testostérone, obtenant ainsi 2,1 g de 17- (cyclooct-1 '-ènyloxy)-estr-4-ène-3-one fondant à 127-130 C, [&alpha;]D24 = +42;50 (dioxanne, c = 1). Exemple 4 Acétate de 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-estr-4-ène-3ss-ol A une suspension de 1,2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml d'éther éthylique anhydre on ajoute 2 g de 17ss-(cyclooct- 1 '-ènyloxy)-estr-4-ène-3-one obtenue comme décrit à l'exemple précédent, dissoute dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On maintient le mélange pendant 6 heures au bain-marie, en agitant. Après addition d'une solution saturée de sulfate de sodium, on extrait le produit réactionnel à l'éther éthylique, on réunit les extraits éthérés et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient un résidu semi-solide de 17(3-(cyclooct-1 '- ènyloxy)-estr-4-ène-3ss-ol pratiquement unitaire sur une plaque d'oxyde d.'aluminium. On dissout ensuite ce produit dans 10 ml de pyridine, on traite par 5 ml d'anhydride acétique et on laisse reposer pendant une nuit à température ambiante. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, on filtre le précipité, on lave à l'eau et on recristallise à l'aide d'un mélange éther éthylique-méthanol, obtenant ainsi 1,5 g d'acétate de 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-estr-4-ène-3ss-ol fondant à 95-98 C, [&alpha;]D24 = 90 (dioxanne, c = 1). Exemple 5 17ss-(Cyclooct-1'-ènyloxy)-5&alpha;-androst-1-ène-3-one En opérant comme décrit à l'exemple 1 et en utilisant 3,6 g de 17ss-hydroxy-5&alpha;-androst-1-ène-3-one, on obtient 3,8 z 8 g de17&num;-(cyclooct- 1'-ènyloxy)-5&alpha;-androst-1-ène-3-one fondant à 121-123 C. [&alpha;]D24 = +62 (dioxanne, c = Exemple 6 17ss-(Cyclooct-1'-ènyloxy)-5&alpha;-androstan-3-one On chauffe 1,5 g de 1 t -hydroxy-5-androstan-3-one et 3 ml d' éther méthyl énolique de cyclooctane jusqu'à 1350C pendant 45 minutes, puis jusqu'à 1900C pendant 20 minutes, sous un lent courant d'azote. On ajoute quelques gouttes de pyridine, on évapore l'excès de réactif sous vide et on reprend le résidu par le méthanol. On filtre le pro duit, on recristallise dans un mélange chlorure de méthylène-méthanol, obtenant ainsi 1,8 g de 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-5&alpha;-androstan-3-one fondant à 128-1300C, [&alpha;]D24= +38,50 (dioxanne, c = 1). Exemple 7 Acétate de 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-5&alpha;-androstan-3&alpha;-ol On traite 5 g d'acétate de 17ss-hydroxy-5&alpha;-androstan-3&alpha;-ol dans 15 ml de diméthyl formamide par 50 mg de p-toluènesulfonate de pyri dine et 5 ml d'éther méthyl énolique de cyclooctanone. Puis on chauffe le mélange pendant 30 minutes jusqu a une température de 180-1900C, on refroidit et on neutralise par addition de quelques gouttes de pyridine, puis on évapore sous pression réduite.On reprend le résidu par le méthanol, on filtre et on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, obtenant ainsi 5,4 g d'acétate de 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-5&alpha;-androstan-3&alpha;-ol fondant à 134-1360C, [&alpha;]D24= +30 (dioxanne, c = 0,5). Exemple 8 17ss-(Cyclooct-1'-ènyloxy)-5&alpha;-androstan-3&alpha;-ol On dissout 1 g d'acétate de i7/3-(cyclooet-l'-ènyloxy)-50i-andros- tan-30t-ol obtenu à l'exemple 7 dans 30 ml de méthanol, on fait chauffer au reflux pendant 2 heures avec une solution de 0,6 g de carbonate de potassium dans l'eau. Par évaporation de la solution sous pression réduite, dilution è l'eau et filtration, on obtient un produit solide qui, par recristallisation dans le méthanol, donne 0,6 g de 17/g-(cyclooct-1t-ènyloxy)~ 5 > -androstan-3d-ol fondant à 162-1650C, [&alpha;]@24 +28,30 (dioxanne, c = 1) Exemple 9 17ss-(Cyclooct-1'-ènyloxy)-19-norandrost-5(10)-ène-3&alpha;-ol On opère comme décrit à l'exemple 1, en utilisant comme stéroïde de départ 1 g de 17ss-hydroxy-19-norandrost-5(10)-ène-3-one. On dissout le produit ainsi obtenu, la 17/9-(cyclooct1'-ènyloxy) 19-norandrost-5(10)-ène-3-one, dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute une suspension de 1,2 g d'hydrure de lithium et d' aluminium dans 50 ml d'éther éthylique anhydre. On maintient le mélange sous agitation pendant six heures, en chauffant au bain-marie. Après addition d'une solution saturée de sulfate de sodium, on extrait le produit de réaction par l'éther éthylique, on réunit les extraits éthérés et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient un résidu solide de 17/3-(cyclooct-l'-ènyloxy)- 19-norandrost(5(10)-ène-3&alpha;-ol. Exemple 10 17ss-(Cyclooct-1'-ènyloxy)-13ss-éthylgon-5(10)-ène-3-one On opère comme à l'exemple I en utilisant comme stéroïde de départ 3 g de 13ss-éthyl-17ss-hydroxygon-5(10)-ène-3-one, obtenant ainsi 3,2 g de 17n-(cyclooct-1'-ènyloxy)-13-éthylgon-5(10)-ène-3-one fondant à 145-148 G. Exemple 11 17ss-(Cyclooct-1'-ènyloxy)-13ss-éthylgon-4-ène-3-one On opère comme à l'exemple 1, en utilisant comme stérolde de départ 2,5 g de 13-éthyl-17ss-hydroxygon-4-ène-3-one, obtenant ainsi 2,7 g de 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-13ss-éthylgon-4-ène-3-one fondant à 151-154 C. Exemple 12 Acétate de 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-13ss-éthylgon-4-ène-3ss-ol On opère comme décrit à l'exemple 4, en utilisant comme stéroide de départ 2 g de 17$ (cyclooc±1'-ènyloxy)-13v-éthylgon-4-ène-3-one, obtenant tout d'abord le 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-13ss-éthylgon-4-ène- 3-ol puis 2,2 g d'acétate de 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-13ss-éthylgon- 4-ène-3ss-ol fondant à 122-125 C. Exemple 13 On dissout 13 g de 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-androst-4-ène-3-one finement pulvérisée dans 3500 cm3 d'huile de sésame. On introduit la solution dans des ampoules de 5 ml de façon que chaque ampoule contienne exactement 18,5 mg de 17/9-(cycîooct-î'- ènyloxy)-androst-4-ène-3-one. Cette composition huileuse, représentant une dose appropriée, est utilisable aux fins d'ingestion orale lorsqu'elle est administrée goutte à gouttes; Exemple 14 On dissout 24 g de 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-androsta-1,4-diène3-one dans 4 litres d'un mélange de parties égales d'huile de sésame et d'huile d'olive. On introduit la solution limpide et homogène dans des capsules de gélatine de 0,5 ml de façon que chaque capsule contienne environ 3 mg de 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-androsta-1,4-diène-3- one. Les capsules constituent une composition pharmaceutique stable à utiliser par voie orale, ayant des propriétés thérapeutiques très efficaces. Exemple 15 On dissout 25 g de 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-estr-4-ène-3-one dans 500 ml d'huile de tournesol et on introduit la solution dans des capsules de gélatine de 0,9 ml de façon que chaque capsule contienne exactement 45 mg de 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-estr-4-ène-3-one. Exemple 16 On dissout 3 g de 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-androst-4-ène-3-one finement pulvérisée dans 4 litres d'huile de sésame. On introduit la solution dans des ampoules de 2 ml de façon que chaque ampoule contienne exactement 1,5 mg de 17~3-(cyclooct-l'-ènyl- oxy)-androst-4-ène-3-one. Cette composition est administrable par voie parentérale. On prépare, comme décrit précédemment, des ampoules contenant 3 mg et 5 mg de l'ingrédient actif. Comme décrit aux exemples 13, 14, 15 et 16, on prépare des compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un quelconque des composés suivant la présente invention. REVENDICATIONS 1. Cyclooctényloxystéroides répondant à la formule dans laquelle R1 représente un atome d'oxygène, &alpha;H(ssOH), &alpha;H(ssOAc), ssH(&alpha;OH), ssH(&alpha;OAc), Ac étant le radical de l'acide acétique, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R3 représente un groupe méthyle ou éthyle, le cycle A pouvant présenter une insaturation entre les atomes de carbone en position 1(2), 4(5) ou 5(10) ou deux insaturations entre-les atomes de carbones en position 1(2) et 4(5), la ligne sinueuse en position 5 indiquant que l'atome d'hydrogène, lorsqu'il est présent, peut avoir la configuration o( ou /3 2.Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu' ils sont des éthers cyclooctényliques de la série de l'androstane répondant à la formule 0 0 I R1 H dans laquelle R1, le cycle A et la ligne sinueuse en position 5 ont les significations définies à la revendication 1. 3. Composé suivant la revendication 1, qui est la 17/3-(cyclooct l'-ènyloxy)-androst-4-ène-3-one, la 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-estr 4-ène-3-one, la 17p~(cyclooct~1 '-ènyloxy)-5çR-androst-1-ène-3-one, la 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-5&alpha;-androstan-3-one, la 17ss-(cyclooct-1'ènyloxy)-androsta-1,4-diène-3-one ou la 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy) 1 3(3-éthylgon-4-ène3-one 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle con tient, à titre de principe actif, un composé suivant la revendication 1. 5. Composition suivant la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,001mg à 50 mg de principe actif, en mélange avec un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. 6. Composition suivant la revendication 4, caractérisée en ce quelle contient de 0,01 à 20 mg de principe actif. 7. Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que le principe actif est la 17ss-(cyclooct-1'-ènyloxy)-androst-4-ène 3-one. 8. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé fonctionnel de cyclooctanone, à une température supérieure à 800C, pendant un laps de temps de 15 minutes à 2 heures, sur un 17ss-hydroxystéroïde répondant à la formule: dans laquelle R1 représente un atome d'oxygène, &alpha;H(ssOAc), /3E(o(OAc), Ac étant le radical de l'acide acétique, R2, R3, le cycle A et la ligne sinueuse en position 5 ont les significations définies à la revendication 1 et, lorsque, dans l'éther 17ss-cycloocténylique obtenu R1 représente &alpha;H(ssOAc) ou ssH(&alpha;OAc), on le soumet éventuellement à une hydrolyse afin d'obtenir le composé cherché.