Brevet FR2187779A1 — publié le 19740118

La présente invention concerne une nouvelle méthode de préparation du N(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide (IV), de ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, des sels d'ammonium quaternaires obtenus en faisant réagir ce benzamide (IV) avec un agent alcoylant aliphatique ou aromatique. Le benzamide (IV) de la présente invention est obtenu en traitant la N éthyl a aminométhyl pyrrolidine par le sulfure de carbone, l'acide N éthyl a pyrrolidylméthyl dithiocarbamique (II) obtenu est traité par un sel de métal lourd, par exemple l'acétate de plomb pour former le N éthyl a pyrrolidylméthyl isothiocyanate (III), qui est condensé sur l'acide 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzoïque (I) pour donner le benzamide désiré (IV). Ce benzamide possède d'intéressantes propriétés pharmacologiques décrites par la demanderesse dans les brevets français no. 4879 M et 5916 M, déposés respectivement les ler avril 1965 et 21 janvier 1966. Le procédé selon l'invention est résumé par le schéma suivant STADE 1 STADE 2 L'acide 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzotque (I) qui sert de matière première a été décrit par la demanderesse dans le brevet américain US Appl. 3.342.826, délivré le 19 septembre 1967. L'acide N éthyl a pyrrolidylméthyl dithiocarbamique (It le N éthyl a pyrrolidylméthyl isothiocyanate (III) qui servent de substances intermédiaires sont des composés nouveaux. L'exemple suivant illustre, sans la limiter, la présente invention N(l-éthyl a pyrrclidylméthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide STADE 1 : acide N éthyl a pyrrolidylméthyl dithiocarbamique Dans un ballon de 1 litre, on ajoute, à température ambiante, à une solution de 128 g de N éthyl a aminométhylpyrrolidine dans 300 ml d'eau, 82 g de sulfure de carbone. Après agitation d'une heure, le précipité formé est filtré, lavé, séché à l'étuve à 500C. On obtient 191 g d'acide N éthyl a pyrrolidylméthyl dithiocarbamique. (PF = 208-210 C) STADE 2 : N éthyl a pyrrolidylméthyl isothiocyanate Dans un ballon de 250 ml, on introduit 14,3 g d'acide N éthyl a pyrrolidylméthyl dithiocarbamique, 40 ml d'eau, 5,6 g de soude. On ajoute une solution de 22,6 g d'acétate de plomb dans 30 ml d'eau. On chauffe à ltébullition un quart d'heure. Après refroidissement le précipité de sulfure de plomb est filtré. Le filtrat est extrait par 200 ml d'éther. ta solution organique séchée est évaporée sous vide. On obtient 10 g de N éthyl a pyrrolidylméthyl isothiocyanate (PF : 40-420C > . Les caractéristiques analytiques de ce produit, après distillation sous vide, sont PE = 85-870C / 5mm de mercure PF = 41-430C Pureté par dosage par l'acide perchlorique 98,6 % S % calculé 18,82 trouvé 18,48 STADE 3 : N(l-éthyl a pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl ben amide Dans un ballon de 250 ml, on introduit 3,4 g de N éthyl a pyrrolidylméthyl isothiocyanate, 9,2 g d'acide 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzoïque, 50 ml de dioxanne. On chauffe trois quarts d'heure à reflux. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous vide. La purification du produit obtenu est effectuée par passage au chlorhydrate et précipitation du benzamide par addition d'ammoniaque. Le précipité est essoré, lavé à liteau, séché en étuve à 50 C. On obtient 1,3 g de N (l-éthyl a pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide (PF 178-1790C). REVENDICATIONS 1) Nouveau procédé de préparation du N (l-éthyl 2-pyrrolidyl méthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide répondant à la formule de ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, de ses sels d'ammonium quaternaires, caractérisé en ce que l'on fait réagir la N éthyl a amino méthylpyrrolidine avec le sulfure de carbone et en ce que l'acide N éthyl a pyrrolidylméthyl dithiocarbamique obtenu est traité par un sel de métal lourd, et en ce que le N éthyl a pyrrolidylméthyl isothiocyanate formé est condensé sur l'acide 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzoïque pour former le benzamide attendu. 2) Procédé selon (I) dans lequel le sel de métal lourd est l'acétate de plomb. 3) L'acide N éthyl a pyrrolidylméthyl dithiocarbamique. 4) Le N éthyl a pyrrolidylméthyl isothiocyanate.