Brevet FR2161781A1 — publié le 19730713

I1 est connu qu un grand nombre de composés chimiques causent une irritation dermatologique de la peau par contact. La réaction de la peau à ce contact peut aller de simples rougeurs et de dessication, ainsi qu'il est courant après contact répété avec des solutions détergentes durant le lavage de vaisselle et les travaux domestiques, à une vésication très sévère de la peau l'utilité de beaucoup de produits chimiques est sévèrement limitée en raison de leur tendance à provoquer une irritation de la peau. La cause de cette irritation n'est pas clairement comprise, mais on pense qu'un certain nombre d'irritants ont un effet de dénaturation sur la couche de kératine de la peau. Comme résultat, d'autres produits chimiques, qui normalement n'irritant pas la peau, provoqueront une irritation quand ils sont combinés avec une matière qui cause une dénaturation ou appliquée sur la peau après contact avec une telle matière. En conséquence, la présente invention a pour but d'em- pêcher ou de réduire 11 irritation de a peau résultant du contact de la peau avec des compositions chimiques. Elle a aussi pour but de modifier la couche de protéinekératine de la peau pour empêcher ou réduire l'irritation de la peau quand elle est mise en contact avec des compositions chimiques qui irritent la peau. Elle a encore pour but de fournir des compositions protectrices pouvant entre appliquées sur la peau pour empocher l'irritation lors d'un contact ultérieur avec des agents irritants. Un autre but encore de l'invention est de fournir des lotions et crèmes de protection pour les mains, qui sont effica- ces pour empêcher la réaction dermatologique de la peau due à une exposition excessive à liteau ou à des produits chimiques irritants. Selon l'invention, on empoche ou réduit l'irritation de la peau en appliquant sur la peau avant le contact avec un irritant un agent protecteur qui peut etre défini de manière générale comme un composé organique contenant au moins deux groupes polaires qui sont séparés par une chatne d'au moins 15 atomes dont la majorité sont des atomes de carbone et de préférence contenant une fraction cyclique d'au moins 5 atomes.L'agent protecteur est dispersé dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, comme du type utilisé dans les lotions pour les mains et crèmes pour les mains. utilisé Tel qu'il est7ici, le terme "groupe polaire" doit être compris comme définissant un groupe ayant un moment dipolaire et contenant au moins un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore, de soufre ou des combinaisons de ces éléments. Ces groupes sont considérés comme capables de s'enchaîner par liaison hydrogène avec la protéine, mais la formation de liaisons plus fortes comme des liaisons covalentes n'est pas exclue.La fraction cyclique est de préférence carbocyclique, c'est-à-dire un radical d'hydrocarbure cyclique de 5 à 18 atomes de carbone, qui peut être saturé ou peut contenir de 1 à 9 doubles liaisons et peut contenir un ou plusieurs substituants sur le noyau. Des radicaux hétérocycliques qui contiennent les structures -O-, -S-, -N- ou -NH- dans le noyau peuvent aussi entre présentes dans l'additif adoucissant et jouer le roule de la fraction cyclique nécessaire. Des hétéro-atomes sont utiles. Selon la présente invention, on a découvert que l'irritation de la peau et d'autres formes plus sévères de dermatite causées par le contact de produits chimiques avec la peau peuvent être réduites ou éliminées par mise en contact de la peau avec les composés ayant la constitution générale ci-dessus définie avant le contact avec un irritant dermatologique. Le rinçage de la peau à l'eau ou avec de l'eau savonneuse douce après application du produit protecteur mais avant l'application de l'irritant nten- tralne pas de changement notable dans l'effet de l'agent protecteur quand la peau est mise en contact ensuite avec un irritant. Ce fait et d'autres types de preuves, comme des études électrophorétiques de mélanges de protéines solubles et d'agents protecteurs ont montré qutune certaine forme dtinteraction se produit entre la couche de kératine de la peau et les agents protecteurs. 3ien que le complexe formé entre les molécules de protéine et l'agent protecteur puisse être isolé par l'électrophorèse indiquée, la nature particulière du complexe n'a pas encore été établie. On suppose, toutefois, qutà la fois l'adsorption et une certaine forme d'interaction chimique sont impliquées. On pense aussi que la structure cyclique présente dans l'agent protecteur aide à l'adsorption de l'agent protecteur sur la couche de kératine de la peau et que les groupes polaires de l'agent protecteur réagissent avec les molécules de protéine de la couche de kératine.En plus de ltexigence selon laquelle l'agent protecteur contient au moins deux groupes polaires, les groupes polaires de l'agent protecteur doivent aussi entre séparés par une channe d'au moins 15 atomes, dont la majorité doivent être des atomes de carbone. Toutefois, la présence de groupes polaires supplémentaires situés à des positions intermédiaires par rapport aux deux groupes polaires terminaux décrits ne semble pas réduire l'efficacité de l'agent protecteur. On pense que comme résultat de cette longueur de chatne, les groupes polaires indiqués sont capables de réagir et réagissent en fait avec des molécules protéiques différentes. On pense que l'irritation de la peau par l'action d'un détergent ou d'un autre irritant est causée par la pénétration du détergent dans la peau, provoquant une séparation et/ou une dégradation des molécules de protéine de la couche de kératine, exposant ainsi les cellules vivantes de la peau au détergent et, ce qui est plus important, exposant ces cellules à d'autres composés plus irritants associés au détergent. On pense que le dommage aux cellules causé par le contact entratne une irritation, une inflammation et de la dermatite.On pense que les agents protecteurs utilisés dans les compo sitions de la présente invention opposent à cette dégradation en fournissant des ponts supplémentaires entre les molécules de protéine de la couche de kératine, qui maintiennent l'intégrité de la surface de la peau, empêchant ainsi la pénétration des molécules de détergent ou d'un autre irritant à travers la couche de kératine dans le tissu vivant. I1 y a lieu de comprendre, toutefois, qu'on ne désire pas titre limité par l'explication précédente de l'activité des agents protecteurs de la présente invention et que cette explication est présentée seulement pour une meilleure compréhension de la présente invention. Les agents protecteurs de la présente invention contiennent au moins deux groupes polaires séparés par un radical organique d'au moins 15 atomes, dont la majorité sont des atomes de carbone, et qui contient un groupe cyclique. Des groupes polaires supplémen tares peuvent titre présents dans ce radical divalent ou peuvent titre situés sur des channes latérales fixées à ce radical. De tels groupes polaires supplémentaires ne sont pas gênants pour l'efficacité de l'agent protecteur. Les deux groupes polaires décrits peuvent être identiques ou différents.Des groupes polaires appropriés comprennent les groupes hydroxyle (-OH) ; carboxyle (-COOH) ; ester (R'O-CO-, où R' peut titre un radical aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique de 1 à 12 atomes de carbone ou peut faire partie d'une channe de polyester) ; amino (-NB ) ; aminosubstitué 2 (NHR" ou -NR"R"t, où R" ou R"' sont des radicaux d'hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques de 1 à 12 atomes de carbone ou R" et R''' peuvent se combiner pour former des noyaux à 3 ou à 6 chaînons avec l'azote, ou R" fait partie d'une chatne de polyamide) ; amido amido substitué où RIV et RV sont des radicaux d'hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques de 1 à 12 atomes de carbone et RIV peut faire partie d'une chatne de polyamide) ; sels d'ammonium quaternaire sont des radicaux alcoyles inférieurs et X est un anion tel qutun ion d'halogène ; sulfate (-SO4Me, où Me est un métal et de préférence un métal alcalin) ; sulfonate (-SO3Me) ; sulfonamide (-S02NH2) ; sulfonamide substitué (-S02NHRIV -SO2NRRV) ; sels de thioacides (-COSMe) ; thioesters sulfoxydes (-SO) ; acide sulfonique (SO3ti) ; acide sulfinique (-SO ) ; phosphate (-HMeP04 ou -Me2P04) ; et sels de phosphonium (-HPO Me). Les groupes polaires préférés utilisés dans les agents protecteurs de la présente invention sont ceux qui contiennent, en plus de tout métal ou halogène qui peut être associé au groupe polaire sous forme ionique, du carbone et de l'oxygène ou du carbone et de l'azote. En général, des groupes fonctionnels d'une plus grande polarité sont préférés à ceux d'une moindre polarité. I1 sera évident que les dimensions de n'importe lesquels des substituants décrits et en particulier des substituants hydrocarbures sur les groupes polaires auront une influence sur la polarité.En général, les substituants préférés sur les groupes polaires sont des groupes alcoyles inférieurs et des groupes de solubilisation dans l'eau comme des radicaux polyoxyalcoylènes, en particulier des chatnes de polyéthylène-glycol. L'efficacité de l'agent protecteur à empêcher l'irritation de la peau exige non seulement la présence d'au moins deux groupes polaires dans l'agent protecteur, mais encore la séparation des groupes polaires par une chatne d'atomes d'au moins 15 atomes, dont la majorité sont des atomes de carbone. La présence de groupes polaires supplémentaires ne gene pas l'action des deux groupes po- laires séparés par le nombre nécessaire d'atomes, que ces groupes polaires fassent partie de cette chatne ou qu'ils soient situés sur des chatnes latérales de là molécule.La présence de plus de deux groupes polaires dont chacun est séparé des autres par 15 atomes de carbone ou plus augmente l'efficacité d'un agent protecteur dans lequel les groupes polaires sont des groupes polaires faiblies, comme des groupes hydroxyle, mais ne semble pas augmenter notablement l'efficacité d'un agent protecteur contenant au moins deux groupes polaires forts comme des groupes carboxyle séparés par la channe de Jonction nécessaire. Bien que la taille minimale du radical de liaison soit déterminée par la longueur de la channe séparant les groupes polaires, la taille maximale du radical de liaison est déterminée par la dispersabilité de l'agent protecteur dans le milieu dans lequel il est incorporé. Ainsi, des composés qui ne sont pas liquides ou dispersables d'une manière collordale ne conviennent pas pour empêcher les irritations de la peau. En conséquence, la limite supérieure de la taille du radical de liaison est déterminée non seulement par le nombre d'atomes dans le radical de liaison, mais aussi par la présence de groupes polaires supplémentaires dans le radical de liaison qui peuvent augmenter la dispersabilité de l'agent protecteur, et aussi par la nature de tout radical relié au groupe polaire. En général, toutefois, le radical de liaison contient moins de 80 atomes. Comme indiqué, le radical de liaison a, de préférence, une structure à squelette carboné qui peut être de nature aliphatique, cyclo-aliphatique ou aromatique. La portion carbocyclique ou hétérocyclique nécessaire ne fait pas forcément partie de la structure du squelette. Sont particulièrement efficaces, des radicaux de liaison dérivés d'hydrocarbures qui contiennent une structure à noyau cycloaliphatique ou aromatique. En plus de la structure préférée d'hydrocarbure, le radical de liaison peut astre aussi sous forme d'une structure polymère comme un polyester, un polyéther, un polyamide ou une polyamine.D'autres radicaux polymères de liaison seront évidents pour l'homme de l'art, mais beaucoup de ces radicaux sont exclus en raison des limitations concernant la solubilité ou la dispersabilité colloSdale nécessaires pour donner naissance aux propriétés protectrices. Les classes vivantes de matières sont des agents protecteurs utilisables dans la présente invention. A. Le produit polymérisé de ? à 4 molécules d'un acide gras monomère de C12 à C26, ce produit contenant de 2 à 4 groupes carboxyle ; ou à leur place des radicaux dérivés choisis parmi les suivants : sel de carboxyle ; hydroxyle ; amino non substitué ; amino substitué dans lequel les substituants sont des radicaux d'hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques de 1 à 12 atomes de carbone, ou ces substituants pris ensemble forment un noyau carbocyclique ou hétérocyclique de 3 à 6 charnons avec l'atome d'azote du groupe amino ; amido non substitué ; amido substitué dans lequel les substituants sont des radicaux d'hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques de 1 à 12 atomes de carbone, ou ces substituants pris ensemble forment un noyau carbocyclique ou hétérocyôlique de 3 à 6 chatnons avec l'atome d'azote du groupe amido ; ammonium quaternaire dans lequel les substituants à l'azote sont des groupes alcoyles de 1 à 6 atomes de carbone ; ester d'alcoyle inférieur sulfate ; sulfonate ; phosphate; phosphonate ; et des composés dérivés contenant d'autres substituants dans les radicaux alcoyles ou d'hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques choisis parmi le radical carboxyle et les radicaux dérivés indiqués. Parmi les agents protecteurs cationiques définis dans A qui peuvent être utilisés dans la présente invention, se trouvent des composés d'ammonium quaternaire ayant la formule dans laquelle R est le radical d'hydrocarbure des acides gras polymères, R(COOH)n, obtenus par polymérisation d'un acide gras supérieur non saturé contenant de 12 à 26 atomes de carbone ; R1 est un groupe d'hydrocarbure aliphatique ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; X est un anion ; Y est un radical alcoylène ayant de 1 à 8 atomes de carbone ; m est 3 ou 4 ; n est 2 ou 3 ; et p est 0, 1 ou 2. Les acides gras polymères desquels dérivent les composés d'ammonium quaternaire utilisés comme agents protecteurs dans la présente invention sont des produits de polymérisation d'acides gras non saturés contenant de 12 à 26 atomes de carbone et ayant généralement un degré de polymérisation de 2 à 4. Des composés d'ammonium quaternaire préparés à partir de mélanges d'acides gras contenant des acides trimères, trimères et tétramères sont utiles aussi. Des composés d'ammonium quaternaire du type utile dans la présente invention sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 3 073 864 et 3 299 138, le contenu de ces brevets étant incorporé ici par référence. B. Des esters et polyesters d'acides polycarboxyliques cyclo-aliphatiques ou aromatiques contenant au moins un cycle de 5 à 7 atomes de carbone et des poly(oxydes d'alcoylènes) contenant de 2 à 30 mailles oxyalcoylène dans lesquelles le radical alcoylène contient de 2 à 4 atomesde carbone. Les acides benzène, naphtalène, cyclohexane, cyclopentane, cycloheptane et diphényl-polycarboxyliques sont utilisables. Parmi les acides polycarboxyliques préférés, se trouvent les acides benzène di-, tri- et tétra-carboxyliques et les acides dihydrobenzène (cyclohexadiène), tétrahydrobenzène (cyclohexène) et cyclohexane polycarboxyliques correspondants.Le degré de polymérisation peut varier entre de larges limites du moment que les exigexlces selon lesquelles le composé contient au moins 15 atomes entre les groupes polaires et possède les caractéristiques appropriées de solubilité ou de dispersabilité dans les milieux aqueux sont maintenues. Le poly(oxyde d'alcoylène) peut contenir d'autres substituants comme indiqué dans les composés 47 et 51 de l'Exemple 1. C. Des produits de condensation d'oxydes d'alcoylènes ayant de 2 à 4 atomes de carbone et de polyamines ayant de 2 à 4 groupes amino et contenant de 2 à 8 atomes de carbone dans un groupe aliphatique, cyclo-aliphatique ou aromatique. Les mailles d'addition d'oxydes d'alcoylènes peuvent comprendre des mailles de copolymères séquencés ou statistiques. Des polymères ayant la formule suivante se sont révélés utiles dans la mise en oeuvre de la présente invention où x va de 2 à 10 environ et y va de 2 à 15 environ. D. Des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec une base hydrophobe formée par la condensation d'oxyde de propylène avec du propylène-glycol, ayant la formule générale dans laquelle a va de 1 à 150 b va de 15 à 70 et c va de 1 à 150. E. Des esters et polyesters de l'acide gras polymérisé défini dans A ci-dessus et d'un polyol choisi parmi a) les pol-(oxydes d'alcoylènes) contenant de 2 à 30 mailles oxyalcoylène dans lesquelles le radical alcoylène contient ce 2 à 4 atomes de carbone b) les produits de condensation définis en C et D ci-dessus. Les agents protecteurs décrits en A, B et E, c'est-à-dire ceux qui doivent contenir une portion cyclique, sont préférés à ceux de C et D, qui ne contiennent pas nécessairement une portion cyclique. Les agents protecteurs particulièrement préférés sont ceux de A ci-dessus, les acides gras éthyléniquement non saturés de C12 à C26 polymérisés et leurs dérivés contenant des groupes polaires. Généralement, les acides gras polymérisés contiennent de 2 à 4 mailles d'acide monomère et, par conséquent, de 2 à 4 groupes hydroxyle. Les acides gras polymères peuvent être utilisés comme agents protecteurs tels quels ou les groupes carboxyle peuvent être modifiés par des réactions chimiques connues pour donner d autres groupes polaires, comme par estérification, amidation, etc. La polymérisation d'acides gras éthyléniquement non saturés en acides dimères, trimères et tétramères est connue de l'homme de l'art et donne généralement une structure cyclique cyclo-aliphatique. Ainsi, l'acide dimère dérivé de l'acide linoléique a la structure suivante, qui peut exister dans les formes cis et trans Les acides dimères, trimères et tétramères sont disponibles dans le commerce. I1 sera évident, d'après ce qui précède, que les agents protecteurs ne seront pas nécessairement purs, mais qu'on peut utiliser un mélange d'agents protecteurs, comme un mélange d'acides dimères et trimères, et que l'agent protecteur peut, de plus, contenir des composés qui n'ajoutent rien aux propriétés protectrices de l'agent protecteur, comme des acides gras non polymérisés.Divers groupes polaires peuvent titre substitués aux groupes carboxyle d'acides gras polymérisés comme décrit ci-dessls. La concentration de l'agent protecteur dans les compositions de la présente invention petit varier entre de larges limites, suivant la nature du véhicule dans lequel il est dispersé et d'autres facteurs. Généralement, on utilise des concentrations de 0,1 à 20 % environ en poids, plus souvent de 0,5 à 10 70 environ en poids. Les agents protecteurs de la présente invention présentent un effet protecteur contre un large éventail d'irritants chimiques. Les compositions de la présente invention peuvent donc titre appliquées sur la peau ayant un contact prévu avec une solution de détergent ou de savon des solvants organiques, des produits du pétrole, des peintures, des fluides de coupe et beaucoup d'autres irritants. Pour application sur la peau > les agents protecteurs sont incorporés dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour former une lotion ou une crème. Bien quil existe de très nombreuses formules pour la préparation de telles lotions ou crèmes, la plupart de ces compositions sont des émulsions comprenant un émulsionnant comme le stéarate de triéthanolamine ou le monostéarate de glycérol ; un émollient comme la lanoline, l'alcool cétylique ou l'alcool stéarylique ; un humectant comme la glycérine, le sorbitol, le mannitol ou les glycols et diverses huiles végétales ou des parfums. Bien que la plupart des crèmes et lotions soient actuellement du type émulsion, les agents protecteurs de la présente invention peuvent aussi astre ajoutés aux plus anciens baumes pour les mains, formés d'une gomme, comme la gomme adragante, dans de l'eau. Les agents protecteurs de la présente invention peuvent astre incorporés dans des lotions ou crèmes pour les mains qui contiennent d'autres agents protecteurs connus, comme des acides gras pour la protection contre la poussière sèche, et la vaseline ou des cires pour protection contre des solutions aqueuses ; la méthylcellulose et des dérivés de cellulose pour protection contre des solvants, des huiles et des graisses. Dans les modes de mise en oeuvre préférés de l'invention, l'un des agents protecteurs répondant à la formule générale est incorporé dans une base normale de crème ou dans une lotion. Les agents protecteurs répondant à la formule générale qui sont couramment particulièrement préférés sont ceux à base des acides dimères. En particulier, on a trouvé que les acides dimères qui ont été estérifiés avec divers alcools, et en particulier avec des alcools contenant des groupes oxyalcoylène, sont les plus efficaces. Toutefois, comme certains des agents protecteurs présentent des degrés différents d'efficacité dans la protection contre divers irritants, la présente invention doit être considérée comme englobant tous les composés compris dans les catégories spécifiées ci-dessus. Bien que les exemples ci-après illustrent l'utilisation de composés qui sont efficaces contre des irritants chimiques particuliers, il - a lieu de comprendre que d'autres composés compris dans les catégories spécifiées peuvent être plus efficaces contre d'autres irritants particuliers. Exemple 1 Cet exemple illustre plusieurs des procédés qui sont utilisés pour déterminer si une substance chimique donnée possède une activité comme agent protecteur pour la kératine et il donne une liste de matières représentatives qui se sont révéées posséder une telle activité, d'après un ou plusieurs des essais décrits. Plusieurs des agents protecteurs indiqués ont été essayés par chacun des procédés décrits ci-après et un certain nombre d'agents protecteurs ont été soumis à au moins deux des essais. On a trouvé une bonne corrélation des résultats entre les divers essais. A. Essai par immersion d'animaux Un cobaye blanc femelle pesant de 300 à 325 environ est plongé jusqu'à la région thoracique dans la solution d'essai à 400C pendant 4,5 heures par jour trois jours successifs. Chaque animal est soigneusement rincé et séché après chaque immersion. Trois jours après les dernières immersions, on examine la peau de chaque animal en ce qui concerne les changements visibles et on traduit par une appréciation numérique le degré de dommage à la peau. En général, trois animaux sont soumis simultanément à l'essai dans la même solution.L'échelle d'appréciation va de 1 à 10, les nombres ayant les significations suivantes ppr c a on Réaction manifeste ommage à la peau numérique 1 Crevasses sévères et écou- Dxtremement sévère lement de sang ; mort de nort du tissu de l'animal dans la plupart des La peau cas 2 Crevasses sévères ; écoule ment modéré de sang 3 3 Crevasses sévères ; écoule ment de sang faible à modéré Sévère 4 Formation modérée de crevasses f' 5 Faible formation de crevasses Modéré 6 Oedème ; desquamation sévère f' 7 Oedème 5 desquamation faible à modérée 8 Faible desquamation et oedème modéré Léger 9 I Légère rougeur et oedème " 10 Normale Normal En dépit du fait que cet essai d'exposition est conduit en utilisant des solutions extrêmement diluées, c'est un essai exagéré, par rapport à l'exposition humaine ; il a été établi cependant (voir le brevet canadien N0 639 398) que l'essai est en corrélation extrêmement bonne avec l'effet d'irritation de la peau observé sur la peau humaine. Pour préparer la solution d'essai, on prépare d'abord 100 g d'un concentré qu'on utilise ensuite dans la solution d'essai à des concentrations de 1,% en volume. Pour préparer un concentré homogène facilement diluable, on ajoute les ingrédients supplémentaires suivants comme indiqué : Igepal CA-630, un agent mouillant non ionique disponible dans le commerce à base d'octylphénoxypoly (oxyéthylène) éthanol ; triéthanolamine et acide caprique. La triéthanolamine (TEA) est utilisée pour permettre la formation de sels d'additifs adoucissants utilisés en combinaison avec des détergents anioniques et l'acide caprique (Cap. A) est utilisé dans le même but en combinaison avec des détergents cationiques.En général, l'agent irritant et l'agent protecteur sont utilisés chacun dans les exemples donnés ci-après à une concentration de 15 , en poids par rapport au concentré de 100 g décrit. Une différence d'environ 2 unités entre l'animal témoin (plongé dans l'irritant) et l'animal d'expérimentation (plongé dans l'irritant contenant un agent protecteur) dans les condi tions indiquées est généralement considérée comme indiquant un effet satisfaisant de protection. Un irritant typique utilisé dans l'essai décrit ci-dessus est le lauryl-sulfate de sodium, mais on a utilisé diverses matières irritantes, comprenant des alcalis, comme les hydroxydes de sodium et d'ammonium, et des oxydants comme l'eau oxygénée. En général, on a trouvé qu' une matière qui présente des propriétés protectrices avec un irritant donné présente des propriétés similaires avec d'autres irritants. D'autres détails concernant 11 essai décrit ci-dessus se trouvent dans les demandes de brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 696 509 déposée le 9 janvier 1968 et NO 613 095 déposée le ler février 1967, dont les contenus sont incorporés ici par référence, B. Essai épicutané avec occlusion (version modifiée de l'essai épicutané de Finkelstein) Des cobayes blancs femelles pesant chacun entre 280 et 320 grammes sont rasés et on effectue une application de formaline à 7,4 %. Une quantité de 0,15 cm3 de chaque agent protecteur est appliquée sur une partie de la surface d'essai et introduite dans la peau par frottement environ 10 fois dans chaque direction. Après un temps de séchage de 1/2 heure, une solution de l'irritant est appliquée sur un tampon d'essai qui est placé à l'endroit d'essai et fixé par un ruban adhésif. Le tampon et le ruban adhésif sont ensuite recouverts d'une feuille de matière plastique qui est fixée aux limites de la région abdominale. On injecte 2,0 cm3 de colorant bleu Trypan PPS dans chaque aisselle de l'animal d'expérimentation. Au bout de 18 heures, on enlève les tampons et on examine les endroits d'essai pour déterminer le degré d'intensité du colorant qui s'est accumulé à l'endroit d'essai. L'accumulation de colorant est évaluée sur l'échelle de O à 100, 0 étant l'intensité du colorant quand on nla pas appliqué d'agent protecteur et 100 indiquant qu'iL n'y a pas d'accumulation visible de colorant. Des variations d'intensité du colorant d'environ 5 ss ou plus entre l'essai et le temoin sont considérées comme significatives.L'échelle suivante est utilisée aussi pour interpréter les résultats Echelle d'appréciation (% de capacité de protection) 80-100 Excellent 70-80 Bon 60-70 1 Minimal 50-60 Irritant 0-50 Très irritant C. Electrophorèse On suit le mode opératoire prescrit pour ltélectrophorèse sur papier. I1 consiste à placer un échantillon sur une bande de papier, à monter les bandes dans une cellule fermée remplie d'un tampon (en utilisant le plus souvent un pH de 8,6) et à relier l'appareil à une source de courant. Ainsi, on peut mesurer le degré de mobilité de l'échantillon le long de la bande en un temps donné.Quand on applique sur de la kératine des agents protecteurs et des irritants pour la peau ou des agents qui dégradent les échantillons de kératine, le degré de mobilité indique qu'une interaction se produit entre la protéine et l'agent protecteur, car cette combinaison présente une mobilité moindre que la kératine seule. La combinaison de kératine et dtirritant pour la peau ou de kératine et d'un agent qui dégrade la protéine, au contraire, présente une mobilité supérieure à celle de la protéine. Les différences dans le degré de mobilité sont une indication de l'efficacité de l'agent protecteur. D. Etudes microscopiques De la kératine, en particulier de cheveux, est soumise à un agent dégradant avec et sans traitement préalable avec un agent protecteur potentiel ou incorporation d'un tel agent. Des qualités protectrices sont indiquées par une détérioration physique réduite, spécialement par desquamation. On a trouvé par un ou plusieurs des procédés decrits cidessus que les matières suivantes possèdent des qualités protectrices pour la kératine 16. (T)- (COOH)3 17. (T) (CONH2)3 18. CT)-(COONa)3 19. CT)-(SO4Na)3 20. T-(CH2NH2)3 22. Produit de réaction d'acide dimère et d'hydroxyéthyl éthylène diamine. Le produit est représenté comme un diester, mais consiste en un mélange d'ester, de semi-ester/semi-amide, de diamide et d'oxazollne. 23. Diester d'acide dimère et d'une polyoxyalcoylène éthylènediamine. où x va de 2 à 10 environ et y va de 2 à 15 environ. 24. Produit de réaction d'acide dimère et de N-aminopropyl diéthanolamine. Le produit est représenté comme étant le diamide, mais contient aussi lester et ltester-amide. 25. Diéthanolamide dimère. Ce produit contient aussi des quantités assez grandes de l'oxazoline. D [ CONHC2H5OH]2 26. Produit de dimérisation de bis(hydroxyéthyle) D [OOCH,CH,OH]2 27. Acide dimere ou savon correspondant D [COOX]2 où X est H, Na, K ou -C2H5N(C2H5OH)2 28. Diacétate de diamine dimère D - [N(COOCH3)2] 2 29. Le produit de réaction d'acide dimère et de N-cyclohexyl-1,3-propanediamine. 30. Ester de polyéthylène-glycol d'acide dimère D [COO(C2E4O)xH]2 J 2 31. Diester de carbitol d'acide dimère D- [COO(C2H4O)zC2H5] 2 32. Ester de dipropylène-glycol d'acide dimère 33. Sulfate dimère D 4 [CH2SO4H]2 2 34. Ester polymère de N-N-di( 2-hydroxyéthyl) aniline et 35. Diester d'octylphénoxyéthoxyéthanol d'acide dimère x = 4 à 10 36. Polyester de polypropylène-glycol et d'acide dimère D [COO(C3H6O)xOC-D-COO(C3H60)xH ]2 x = 6 environ à 25 environ 37e Ester de polYbutylène-glycol et d'acide dimère D [CO(OC4H9)xH ]2 x = 10 à 20 38. Acétate de glycol dimère D [ CH2OO-C-CH3 ] 2 39. N, N'-bis-3-aminopropyl diamine dimère D- t NC3H7NH2 3 2 40.Ester d'oléyloxypolyéthoxyéthanol d'acide dimère D- [ CO(OC2H4)n -O-(CH2)8-CH=CH(CH2)7-CH3) 2 n - 10 environ 41. Ester de monostéaryl-monopolyéthylène-glycol d'acide dimère C17H35OCO-D-CO toC2H4l xOH z = = 9 environ 42. Tétramine dimère D-CH2 [NH CH2CH2CH2NH2 5 2 43. Tétraméthyl diamine dimère 44. Ester mixte obtenu par réaction d'anhydride pyromellitique avec de l'octylphénoxypolyéthoxyéthanol et réaction ultérieure avec le polyol résultant de la réaction d'oxydes d'éthylène et de propylène avec de l'éthylène-diamine. z , 7 environ, y = 9 environ, m = 4 à 10 45. Ester de tétrakis-(3-carb-octylphénoxypolyéthoxy benzoyle) du tétrol résultant de l'addition d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène à de ltéthylène-diamine. x = 7 environ, y = 9 environ, m = 4 à 10 46. Ester d'acide téréphtalique de polyéthylène-glycol 47. Ester d'acide tétrahydrophtalique de polyéthylène glycol. z = 4 à 25 48. Ester d'acide p-pyromellitique de polypropylèneglycol. x=5à8 49. Trimésate de tris (octylphénoxypolyéthoxyéthyle) 50. Le tétrol résultant de l'addition séquencée d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène à de 1'éthylène-diamine. x = 7 environ, y = 9 environ 51. HO(CH2CH20)a(CHCH20)b(CH2CH2O)cH CH3 a = I à 150, b = 15 à 70, c = 1 à 150 Les exemples suivants illustrent la préparation de crèmes et de lotions selon l'invention. Exemple 2 Une composition du type cràme-émulsion est préparée selon la formule suivante Ingrédients cf Ingrédients ss Acide dimère 2,0 Cire d'abeilles 8,0 Vaseline 15,0 Huile minérale 25,0 Lanoline 13,5 Monostéarate de glycéryle 2,0 Borax 0,5 Eau 34,0 Parfum et agent de conservation q.s. Exemple 3 Une crème-émulsion à basse teneur en lanoline a la formule suivante Ingrédients % Diester d'acide dimère et de "Tetronic 504" X 1,5 Lanoline 3,0 Huile blanche 3,0 Vaseline 3,0 Cire d'abeilles 14,0 Sirop de sorbitol 3,0 Glycérine 3,0 Eau 69,5 Parfum et agent de conservation q.s. I1 s'agit du composé 50 de l'Exemple I. Exemple 4 On forme une base de crème de la composition suivante : Ingrédients Polymère de portions égales d'acide pyromellitique et de polypropylène-glycol 400 ayant une masse moléculaire moyenne de 1054 environ 1,0 Monostéarate de glycéryle (auto-émulsionnant) 14,0 Lanoline 2,0 Alcool cétylique 2,0 Huile minérale 8,0 Blanc de baleine 5,o Huile d'amande 8,o Glycérine 5,0 Eau 55,0 Parfum et agent de conservation q.s Exemple 5 Une lotion contenant de la gomme adragante et ne contenant pas de matière grasse a la composition suivante Ingrédients % Diamine dimère 3,0 Gomme adragante 2,0 Glycérine 10,0 Dioxyde de titane 0,2 Eau 85,8 Parfum et agent de conservation q.s. Exemple 6 Une lotion à tons nacres a la composition suivante Ingrédient s Savon de triéthanolamine d'acide dimère 3,0 Alcool cétylique 0,5 Lanoline 1,5 Huile de pétrole 14,0 Acide stéarique 4,0 Isopropylamines 0,8 Glycérine 5,0 p-hydroxy-benzoate de méthyle 0,2 Dioxyde de titane 0,1 Eau distillée 72,4 Parfum et agent de conservation q.s. Exemple 7 Une lotion contenant de la polyvinyl-pyrrolidone pour former une pellicule résistant à la pénétration par les solvants, les huiles et les graisses est la suivante Ingrédients ss Polymère d'acide téréphtalique et de polyéthylène-glycol 1000 1,0 Monostéarate de glycéryle 8,0 Stéarate de magnésium 14,0 Cire d'abeille 3,0 Vaseline l0-,0 Huile minérale 5,0 Eau 56,0 Polyvinylpyrrolidone 1,0 Exemple 8 à 10 On évalue les diverses compositions en ce qui concerne leur capacité de protection par une version modifiée de l'essai de Finkelstein (essai épicutané avec ocdusion). Des cobayes blancs femelles pesant entre 280 et 320 grammes sont rasés et on effectue une application de formaline à 7,4 %. Une quantité de 0,15 cm3 de chaque lotion d'essai est appliquée sur la surface d'essai et introduite dans la peau par frottement environ 10 fois dans chaque direction. Après un temps de séchage de 1 demi-heure, une émulsion de fluide de coupe irritant comprenant des agents tensio-actifs anioniques, des sels et de l'huile est appliquée sur un tampon d'essai qui est placé à l'endroit d'essai et fixé par un ruban adhésif. Le tampon et le ruban sont ensuite recouverts d'une feuille de matière plastique qui est fixée aux limites de la région abdominale. On injecte 2,0 cm3 de colorant bleu Trypan PPS (solution saline physiologique, 0,85 % de NaCl dans H2 ) dans chaque aisselle de l'animal d'expérimentation.Au bout de 18 heures, on enlève les tampons et on examine les endroits d'essai pour déterminer le degré d'intensité du colorant qui s'est accumulé à l'endroit d'essai. L'accumulation de colorant est évaluée sur l'échelle de O à 100, 0 étant l'intensité du colorant quand aucune lotion d'aucune sorte n'a été appliquée et 100 indiquant qu'il nty a pas d'accumulation visible de colorant. Le tableau suivant indique la composition de trois lotions contenant des agents protecteurs et de trois lotions témoins. Tableau 1 Ingrédients Lotions A B C D E F Acide stéarique 1,0 1,0 1,0 l0 1,0 1,0 Ester isopropylique de lano- - - 1,4 1,4 - line Glycérine 0,2 0,2 0,2 0,2 - Propylène-glycol 0,6 0,6 0,6 0,6 - Huile minérale 0,7 0,7 - - - - l-monostéarine 0,8 0,8 0,8 0,8 2,0 2,0 Hexadécanol 0,2 0,2 0,2 0,2 - Alcool stéarylique 0,4 0,4 0,4 0,4 - Vaseline 0,2 0,2 - - - Gomme de Kelzan 1z0 1,0 1,0 1,0 - Hexachlorophène 0,2 0,2 0,5 0,5 0,5 0,5 Talc 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 Acide éthylènediamine - - - - l0 1,0 tétracetique Igepal DM 530 - - - - 0,5 0,5 Myristate d'isopropyle - - - - 5,0 5,0 Amerchol I-lol s5 0,5 - - - - 0,4 % de Carbotol et 0,4 - - - - 34,5 34,5 de TEA dans de l'eau Ester d'acide dimère et de 1,0 - - - - - polyéthylène-glycol 400 Produit de dimérisation de - - 3,0 3,0 - bis-hydrozyéthyle Eau 88,2 89R2 85,9 88,9 47,5 50,5 E L"'Igepal DM 550n est du dialcoylphénozypoly(éthylèneoxy)éthano L'''Amerchol L-101" est un extrait de multi-stérol contenant des stérols de lanoline choisis à forte tensio-activité et des alcools supérieurs complexes sous leurs formes libres seulement. Le "Carbopol" est un polymère carboxy-vinylique de masse molé culaire, extrêmement élevée, fourni dans la forme acide, exigean une neutralisation pour les propriétés optimales Comme on le voit d'après le Tableau ci-dessus, les lotions A, C et E contiennent les agents protecteurs et les lotions B, D et F sont les témoins respectifs pour ces lotions. De plus, des essais sur animaux sont effectués avec une lotion pour les mains qu'on trouve dans le commerce de détail aux Etats-Unis chez les pharmaciens et les épiciers, appelée ici lotion G. Pour obtenir des résultats statistiquement valables, on essaie chaque lotion sur 5 à 15 animaux et on calcule une moyenne statistique des résultats. Le Tableau Il ci-après indique les résultats pour chacune des lotions ci-dessus. Echelle d'appréciation ( de capacité de protection 80-100 Excellent 70-80 Bon 60-70 Minimal 50-60 Irritant 0-50 Très irritant Tableau II Lotion % de capacité de protection C 80 A 73 E 73 B 64 D 61 F G 54 roduit chimique irritant émulsion contenant des agents ensio-actifs anioniques, des sels t de l'huile). I 0 R E V E N D I C A T I O N S 1 - Composition pharmaceutique pou protection de la peau comprenant un agent protecteur dans un véhicule pharmacologiquement acceptable c'est par le fait que cet agent protecteur est choisi parmi A. le produit polymérisé de 2 à 4 molécules d'un acide gras monomère de C12 à C26; ce produit contenant de 2 à 4 groupes carboxyle ; ou à leur place des radicaux dérivés choisis parmi~les suivants : sel de carboxyle ; hydroxyle ; amino non substitué ; amino substitué dans lequel les substituants sont des radicaux dthydro- carbures aliphatiques ou aromatiques de 1 à 12 atomes de carbone, ou ces substituants pris ensemble forment un noyau carbocyclique ou hétérocyclique de 3 à 6 charnons avec l'atome azote du groupe amino ; amido substitué dans lequel les substituants sont des radicaux d'hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques de 1 à 12 atomes de carbone, ou ces substituants pris ensemble forment un noyau carbocyclique ou hétérocyclique de 3 à 6 chaSnons avec l'atome d'azote du groupe amido ; ammonium quaternaire dans lequel les substituants à l'azote sont des groupes alcoyles de 1 à 6 atomes de carbone ; ester d'alcoyle inférieur ; sulfate ; sulfonate ; phosphate; phosphonate ; et composés dérivés contenant d'autres substituants dans les radicaux alcoyles ou d'hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques choisis parmi le radical carboxyle et les radicaux dérivés indiqués B. des esters et polyesters d'acides polycarboxyliques cycloaliphatiques ou aromatiques contenant au moins un noyau de 5 à 7 atomes de carbone et des poly(oxydes d'alcoylènes) contenant de 2 à 30 mailles oxyalcoylène dans lesquelles le radical alcoylène contient de 2 à 4 atomes de carbone C. des produits de condensation d'oxydes d'alcoylènes ayant de 2 à 4 atomes de carbone et de polyamines ayant de 2 à 4 groupes amino et contenant de 2 à 8 atomes de carbone dans un groupe aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique D. des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec une base hydrophobe formée par la condensation d'oxyde de propylène avec du propylène-glycol, ayant la formule générale HO(CH2CH20)a(CHCH20)b(GH2CH20)c H3 dans laquelle a va de 1 à 150 b va de 15 à 70 et c va de 1 à 150 E. Des esters et polyesters de l'acide gras polymérisé défini en A ci-dessus et d'un polyol choisi parmi a) les poly(oxydes d'alcoylènes) contenant de 2 à 30 mailles oxyalcoylène dans lesquelles le radical alcoylène contient de 2 à 4 atomes de carbone ; et b) les produits de condensation définis en C et D ci-dessus. 2 - Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'agent protecteur est le produit polymérisé d'un acide gras monomère de C12 à C26, ce produit contenant de 2 à 4 groupes carboxyle ; ou à leur place des radicaux dérivés choisis parmi les suivants : sel de carboxyle ; hydroxyle ; amino non substitué ; amino substitué dans lequel les substituants sont des radicaux d'hydrocarbures aliphatiques ou aromatiFuOrmednE 1 à 12 atomes ce carbone, ou ces substituants pris ensemblebun noyau carbocyclique ou hétérocyclique de 3 à 6 chatnons avec l'atome d'azote du groupe amino ; amido non substitué ; amido substitué dans lequel les substituants sont des radicaux d'hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques de 1 à 12 atomes de carbone, ou ces substituants pris ensemble forment un noyau carbocyclique ou hétérocyclique de 3 à 6 charnons avec l'atome d'azote du groupe amido ; ammonium quaternaire dans lequel les substituants à l'azote sont des groupes alcoyles de 1 à 6 atomes de carbone ; ester d'alcoyle inférieur sulfate ; sulfonate ; phosphate ; phosphonate ; et composés dérivés contenant d'autres substituants dans les radicaux alcoyles ou d'hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques choisis parmi le radical carboxyle et les radicaux dérivés indiqués. 3 - Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'agent protecteur est un produit de condensation d'oxyde d'éthylène avec une base hydrophobe formée par la condensation d'oxyde de propylène avec du propylène-glycol, ayant la formule générale HO(CH2CH20) (CHCH20)b(CH2CH20)cH CH3 dans laquelle a va de 1 à 150 b va de 5 à 70 et c va de 1 à 150 4 - Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'agent protecteur est un produit polymérisé de 2 à 4 molécules d'un acide gras monomère de C12 à C26 contenant de 2 à 4 groupes carboxyle ou sel de carboxyle. 5 - Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que ltagent protecteur est le polyester d'un acide gras dimérisé de C12 à C26 et d'un polyoxyalcoylène-glycol contenant de 2 à 30 mailles oxyalcoylène, le radical alcoylène contenant de 2 à 4 atomes de carbone, le polyester ayant un degré de polymérisation de 1 à 10.