Brevet FR2152365A1 — publié le 19730427

La présente invention a pour objet un médicament utilisable en particulier comme modificateur de la synthèse de protéines et plus spécialement du collagène,remarquable notamment en ce qu'il contient, à titre de principe actif,un acide de formule dans laquelle R représente un radical méthyle ou hydroxyméthyle et l'un des radicaux R1 et R2 représente un atome d'hydrogène tandis que l'autre représente un radical méthyle. Les acides répondant à la formule I ci-dessus sont des acides triterpéniques connus mais dont les propriétés thérapeutiques n'ont pas encore été décrites. Parmi ceux-ci, on citera en particulier les acides oléanoliques, hédéragénique et ursolique répondant aux formules suivantes Acide oléanoliaue (acide 3 (3-hydroxy oléana 12-ène 28-O1- que) Acide hédéragénique (hédéragénine) (acide 3 ss-23-dihydroxy oléana 12 ène 28-olque) Acide ursolique (acide 3 g-hydroxy ursa-12-ène 28 orque) Ces acides sont extraits de plantes diverses suivant des procédés décrits depuis longtemps dans la littérature. Ils peuvent être également obtenus par hydrolyse des osides ou des esters correspondants présents dans les végétaux. On donnera ci-dessous, à titre purement illustratif, des exemples d'extraction de certains de ces acides. EXEMPLE 1 EXTRACTION DE L'ACIDE OLEANOLIQUE On broie 100kg de feuilles sèches d'olivier (Olea Europea) que l'on soumet à une macération de 5 jours dans 1 000 litres d'alcool dénaturé à 900 ; la solution obtenue est traitée avec 10 kg de charbon actif et filtrée ; on concentre jusqu'à l'obtention d'un volume de 150 litres. On laisse cristalliser pendant 3 jours ; on filtre et essore l'acide oléanolique brut. Pour le purifier on le dissout dans de l'alcool et on décolore par du charbon actif ; on concentre et précipite l'acide purifié par addition d'eau. On obtient 1,5 à 2 kg d'acide oléanolique purifié. F = 3000C D = 780 (chloroforme) EXEMPLE 2. EXTRACTION DE L'ACIDE URSOLIQUE On extrait l'acide ursolique des feuilles de sauge officinale (Salvia Officinalis) par décoction dans de l'alcool dénaturé 900 en maintenant à l'ébullition pendant 3 heures. On concentre sous pression réduite et on obtient par filtration un mélange d'acides oléanolique et ursolique. Ces acides sont séparés par chromatographie sur gel de silice ; l'acide ursolique séparé a les caractéristiques suivantes F = 280 - 2900C D = 720 (chloroforme) La présente invention repose sur la découvert des effets remarquables des acides de formule I sur la synthèse de certaines protéines. In vitro, il a été mis en évidence que ces acides de formule I contrôlent de manière spécifique la formation des complexes acides aminés - ARN matriciel, ces derniers étant les intermédiaires indispensables de la synthèse des chaînes peptidiques. En particulier, on a constaté une importante inhibition de l'attachement de la proline par l'ARN matriciel et dans d'autres cas on a constaté au contraire une augmentation de la fixation de l'alanine sur le même ARN matriciel. In vivo, on a retrouvé cet effet sur la synthèse du colla- gène qui renferme des proportions importantes d'hydroxyproline et d'alanine. Ceci se traduit par une régulation de cette synthese régulation qui entraîne une amélioration ou une guérison de certaines perturbations du métabolisme du collagène. On a mis, par exemple, en évidence, in vivo, l'action de l'acide oléanolique sur la biosynthèse du collagène dans les deux séries d'essais suivants - On provoque des granulomes par injection sous-cutanée de 1 ml d'une solution à 1% de carragénine dans le flanc de rats, et on suit l'hydroxyprolinurie et l'hydroxyprolinémie lors de la formation des granulomes : il est connu que les taux d'hydroxyproline sont fortement augmentés pendant l'apparition de ces granulomes. En effectuant simultanément un traitement à l'acide oléanolique (à 50 mg/kg)on réduio'environ 40% l'augmentation de l'hydroxyprolinurie constatée sur les animaux témoins traités à la carragénine. - Augmentation de la formation du collagène soluble chez les rats ages : On soumet des rats de plus de 6 mois à un traitement per os journalier de 50 mgjkg d'acide oléanolique durant 1 mois. Sur les rats traités aussi bien que sur les rats témoins, on prélève des morceaux de peau sur lesquels on détermine la fraction de collagène soluble en milieu 0,1 M de NaCl : on constate une augmentation significative de cette fraction de collagène sur les animaux traités à l'acide oléanolique. Or, il est admis que les rats agés synthétisent des quantités moindres de ce collagène soluble ou "protocollagène" que les jeunes rats ; l'augmentation de la biosynthèse de cette protéine que l'on constate semble signifier un rajeunissement des cellules responsables de cette synthèse. Il découle de ces essais que le médicament selon l'invention peut être utilisé pour traiter tous les troubles du métabolisme du collagène, qui est un élément dominant du tissu conjonctif - perturbations du collagène cutanéo-muqueux (en dermatologie, chirurgie, traumatologie ...), - le processus dégénératif du collagène vasculaire (en cardiologie, phlébologie, gérontologie ...), articulaire et abarticulaire (en rhumatologie). Dans ces indications le médicament est avantageusement formulé pour l'administration par voie orale à raison de 50 à 500 mg de principe actif par 24 heures, ce dernier étant associé à un véhicule ou excipient propre à cette voie d'administration. Une formulation pharmaceutique appropriée se présente par exemple, sous forme de comprimés contenant chacun acide oléanolique 25 mg à 100 mg lactose 50 mg talc 4 mg Stéarate de magnésie 2 mg amidon Q.S.P. 200 mg Le médicament peut être également administré par voie intramusculaire. Dans ce cas on peut utiliser par exemple la formulation suivante acide ursolique 2g excipient Q.S.P. 100 mi 1' excipient ayant pour formule alcool benzylique 0,10 ml propylène glycol Q.S.P. l ml REVENDICATIONS 1. Un médicament utilisable en particulier comme modificateur de la synthèse de protéines et plus spécialement du collagène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un acide de formule dans laquelle R représente un radical méthyle ou hydroxyméthyle et l'un des radicaux R1 et R2 représente un atome dshydrogène tandis que l'autre représente un radical méthyle. 2. Un médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'acide oléanolique. 3. Un médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'acide hétéragénique. 4. Un médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'acide ursolique. 5. Un médicament selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est formulé pour l'administration par voie orale. 6. Un médicament selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires contenant chacune de 25 à 100 mg de principe actif. 7. Un médicament selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est administrable à des doses variant de 50 à 500 ml de principe actif par 24 heures, ce dernier étant associé à un véhicule ou un excipient propre à l'administration par voie orale.