Brevet FR2147808A1 — publié le 19730311

La présente invention vise des composés nouveaux dérivés des acides phénoxy-2 nicotiniques et du phénylpyrrolidinylcarbinol. Ces composés sont définis par la formule I ci-après Dans cette formule, R représente une mu deux substitutions faoultatives choisies parmi les restes alcoyles inférieurs, les restes trihalogénométhyle, les groupes alcoxy et les halogènes; Zl représente un reste alcoyle, contenant un à 8 atomes de carbone ou phényle ou phénylalcoyle ou cycloalcoyle Z" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, contenant un à 8 atomes de carbone ou phénylalcoyle ou cycloalcoyle Sont également visés par l'invention les sels formés par l'addition d'un acide minéral ou organique aux composés cidessus définis. Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires. L'invention ne vise toutefois pas 11 emploi de ces composés comme produits thérapeutiques. L'invention vise aussi les formes pharmaceutiques contenant au moins un des dits composés telles que les comprimés, les dragées, les cachets, les capsules, les gélules, les suppositoires, les solutés buvables, les solutés injectables et les onguents. L'invention vise en outre la fabrication des composés précédemment définis suivant un procédé d'estérification d'un alcool défini par la formule II suivante dans laquelle Z' et Z" sont comme il a déjà été dit, par un acide défini par la formule III suivante dans laquelle R est comme il a déjà été dit. Les procédés de fabrication viésé par l'invention sont tous ceux connus comme procédés généraux d'estérification lorsqu'ils sont appliqués pour la préparation des composés de l'invention. Par exemple, suivant un procédé préconisé par l'invention, on fait réagir un alcool défini par la formule III sur un acide, tel qu'il est défini par la formule II, en déplaçant l'eau de la réaction soit par entrainement azéotropique en présence ou non d'un accepteur d'estérification, soit par l'action d'un agent déshydratant tel qu'un halogénure d'acide minéral. Suivant un procédé préféré, on fait réagir un alcool défini par la formule III sur un halogénure de l'acide à estérifier tel qu'il est défini par la formule II, l'acide halohydrique formé dans la réaction étant éliminé comme gaz volatil ou étant fixé par une base minérale telle qu'un hydroxyde ou carbonate alcalin ou par une base organique telle qu'une amine tertiaire, ou un hétérocycle azoté tertiaire. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après; ces exemples sont purement illustratifs et ne limitent en rien llinventlon. EXEMPLE 1 (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3) benzyle, chlohydrate Dans 3 litres de dioxanne sec, on introduit 233 grammes (1 mole) d'alcool a-éthyl a-(éthyl-l pyrrolidinyl-3)benzylique, puis ajoute peu à peu et en agitant, 290 grammes (1 mole) de chlorure de (trifluoromethyl-3 phénoxy)-2 nicotinoyle; après addition, on porte au reflux pendant 90 minutes; on évapore le solvant sous pression réduite et le résidu est lavé au pentane puis séché dans un courant d'air sec. EXEMPLE 2 Le tableau ci-après indique les composés qui peuvent être, notamment, obtenus lorsque le chlorure de (trifluorométhyl-3 phinoxy)-2 nicotinoyle est remplacé dans la réaction de l'exem- ple 1 par un autre chlorure dérivé d'un acide de formule Il. Chlorure utilisé Composé obtenu R H phénoxy-2 nicotinate de &alpha;-éthyl &alpha;-(éthyl : -1 pyrrolidinyl-3)benzyle, chlorhydrate Dichloro-2,4 (dichloro-2,4 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;-éthyl &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3) benzyle, chlorhydrate Diméthyl-3,5 : (diméthyl-3,5 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;-éthyl &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3) : benzyle, chlorhydrate Diméthyl-2,3 . (diméthyl-2,3 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;-éthyl &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3) benzyle, chlorhydrate Chloro-2 méthyl-3 : (chloro-2 méthyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;-éthyl &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3) : benzyle, chlorhydrate Méthoxy-3 (méthoxy-3 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;- éthyl &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3)benzyle chlorhydrate Diméthoxy-3,5 (diméthoxy-3,5 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;- éthyl &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3)benzyle, chlorhydrate EXEMPLE 3 Le tableau ci-après indique les composés qui peuvent, notamment, etre obtenus lorsque l'alcool a-éthyl &alpha;;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3)benzylique est remplacé dans la réaction de l'ex- emple 1 par un autre alcool a- (pyrrolidinyl-3)benzylique de formule générale II Alcool utilisé Composé obtenu Z' Z" éthyl Méthyl s(trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;-méthyl &alpha;-(méthyl-1 pyrrolidinyl-3) : : benzyle, chlorhydrate Méthyl !Ethyl (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;-éthyl &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3) benzyle, chlorhydrate Ethyl :H :(trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de a-(éthyl-l pyrrolidinyl-3) benzyle, chlorhydrate Ethyl Phényl (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate : : de a-phényl &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3) bonzyle, chlorhydrate Ethyl :Benzyl (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de a-benzyl a-(éthyl-l pyrrolidinyl-3) : : benzyle, chîchydrate Isopropyl Ethyl (trifluorométhyl-3 phénoxy) -2 nicotinate de a-ethyl a-(isopropyl-l pyrrolidinyl-3) benzyle, chlorhydrate Benzyl H :(trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;-(benzyl-1 pyrrolidinyl-3) benzyle, : : chlorhydrate Cyclohexyl Ethyl (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate : : de a-éthyl &alpha;-(cyclohexyl-1 pyrrolidinyl -3) benzyle, chlorhydrate Octyl Ethyl (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate : : de a- thyl &alpha;-( octyl-l pyrrolidinyl-3) benzyle, chlorhydrate Ethyl aCyclohexyls(trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;-cyclohexyl &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinyl -3)benzyle, chlorhydrate Ethyl Octyl (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha; ;-octyl &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3) benzyle, chlorhydrate Hexyl Ethyl :(trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate t de a-éthyl a-(hexyl-l pyrrolidinyl-3) benzyle, chlorhydrate Isobutyl Ethyl (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate : : de a-éthyl a-(isobutyl-l pyrrolidinyl-,) benzyle, chlorhydrate REVENDICATIONS 10. Produits industriels constitués par les composés définis par la formule générale I suivante Dans cette formule, R représente une ou deux substitutions facultatives choisies parnli les restes alcoyles inférieurs, les restes trihalogénométhyle, les groupes alcoxy et les halogènes; Z' représente un reste alcoyle, contenant un à 8 atomes de carbone ou phényle ou phénylalcoyle ou cycloalcoyle; Z" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle, contenant un à 8 atomes de carbone ou phénylalcoyle ou cycloalcoyle. 20. Produits industriels constitués par les sels d'addition formés entre les composés définis dans la premiere revendication et les acides organique s ou minéraux. 30. Produits industriels conformes à la deuxieme revendication constitués par les chlorhydrates des composés définis dans la première revendication. 4 . Produits conformes à la troisième revendication constitués par les composés suivants (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de a-méthyl a- (méthyl-l pyrrolidinyl-3)benzyle, chlorhydrate (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de a-éthyl &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3)benzyle, chlorhydrate (trifluorométhyl -3 phénoxy)-2 nicotinate de o-(éthyl-l pyrrolidinyl-3)benzyle, chlorhydrate (trifluoromethyl-3 phénoxy) -2 nicotinate de a-phényl &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinylc3)benzyle, chlorhydrate (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;-bonzyl &alpha;;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3)benzyle, chlorhydrate (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de a-ethyl a-(isopropyl -1 pyrrolidinyl-3)benzyle, chlorhydrate (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de a-(benzyl-l pyrrolidinyl-3 ) benzyle, chlorhydrate (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;-éthyl a-(cyclo hexyl-1 pyrrolidinyl-3)benzyle, chlorhydrate (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de a-éthyl &alpha;-(octyl-1 pyrrolidinyl-3)benzyle, chlorhydrate (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de a-cyclohexyl a-(éthyl -1 pyrrolidinyl-3)benzyle, chlorhydrate (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3 )benzyle, chlorhydrate (trifluorométhyl-3 phénoxy)-3 nicotinate de &alpha;-(hexyl-1 pyrrolidinyl-3) benzyle, chlorhydrate (trifluorométhyl-3 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;-(isobutyl -1 pyrrolidinyl-3)benzyle, chlorhydrate 50. Produis conformes à la troisième revendication constitués par les composés suivants phénoxy-2 nicotinate de &alpha;-éthyl &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3) benzyle, chlorhydrate (dichloro-2,4 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;-éthyl &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3)benzyle, chlorhydrate (diméthyl-3,5 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;-éthyl &alpha;;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3)benzyle, chlorhydrate (diméthyl-2,3 phénoxy)-2 nicotinate de &alpha;-éthyl &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3)benzyle, chlorhydrate (chloro-2 méthyl-3 phenoxy)-2 nicotinate de -éthyl &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3)benzyle, chlorhydrate (méthoxy-3 phénoxy)-2 nicotinate de CL-éthyl &alpha;-(éthyl-1 pyrrolidinyl-3 ) benzyle, chlorhydrate (diméthyl-3,5 phénoxy)-2 nicotinate de a-éthyl a-(éthyl-l pyrrolidinyl-3)benzyle, chlorhydrate 60.Procédé de fabrication suivant lequel on fait agir un alcool défini par la formule II suivante dans laquelle Z' et Z" sont comme il est dit dans la première revendication, sur un acide, ou sur llhalogdnure correspondant, défini par la formule III suivante dans laquelle R est comme il est dit dans la première revendication. 7 . Procédé conforme à la revendication 6 consistant dans lt action du chlorure d'un acide défini par la formule II sur un alcool défini par la formule III. 8 . Procédé conforme à la revendication 7 utilisant un accepteur d'acide tel qutune base minérale ou organique. 90 Formes pharmaceutiques contenant au moins un des composés définis dans les revendications 1 à 5. 100. Formes pharmaceutiques conformes à la revendication 9 choisies parmi les comprimés, les dragées, les suppositoires, les cachets, les capsules, les gélules, les solutés buvables, les solutés injectables et les onguents.