Brevet FR2185398A1 — publié le 19740104

La présente invention concerne des composés dérivés de benzo tr,ione 2, triazépines-1,3,4,one-5, et leur emploi dans la constitution de médicaments. Les composés selon l'invention répondent a la formule générale dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène ou d'halogène, soit un radical alkyle inférieur ou un groupement nitro, n peut être égal a 0, 1, 2, 3 ou 4, R2 représente soit un noyau aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieur ou alcoxy, ou par un ou plusieurs halogènes ou groupements nitro ou amino, soit un hétérocycle tel que le furfuryle, le thiophène, le pipé- ronyle. De préférence, n et R2 ont les significations suivantes - n = O et R2 représente un noyau aromatique substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieur, alcoxy, par un ou plusieurs halogènes ou groupements nitro ou amino. - n = 1 et R2 représente un noyau aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux cités ci-dessus, ou un hétérocycle tel que le furfuryle, le thiophène ou le pipéronyle. - n = 2 et R2 représente un noyau aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy. Les composés faisant l'objet de ce brevet sont des produits utiles du point de vue pharmacologique du fait qu'ils possèdent de remarquables propriétés analgésiques et pour certains d'entre eux des propriétés myorelaxantes, anticonvulsivantes, tranquillisantes, et antipyrétiques. thione 2 La préparation de ces benzotriazépines-1,3,4 thione 2, one-5 substituées fait intervenir la synthèse des ortho-amino benzoyl hydrazines N-substituées correspondantes. Ces dernières sont condensées avec le sulfure de carbone. La préparation de certaines ortho-amino benzoyl hydrazines N-substituées a été décrite dans un précédent brevet, Elle fait intervenir les trois stades suivants Préparation des acides anthraniliques N-substitués a) si n = O et R2 = phényl, de préférence substitué si R2 = phényl, avec de préférence n = 2 si R2 = hétérocycle. L'acide anthranilique substitué se prépare par condensation de l'amine primaire de type H2N-(CH2) 2 - R2 correspondante et d'un acide chloro-2 bezizolque éventuellement substitué, selon le procédé décrit par Ullmann. b) si n = 1 et R2 représente un groupement phényl, de préférence substitué, ou un hétérocycle, l'acide anthranilique substitué est obtenu par condensation d'un acide anthranilique substitué ou non et de l'aldéhyde de type OHC - R2 correspondant, puis réduction du produit obtenu par le borohydrure de sodium dans le méthanol, selon le schéma réactionnel suivant La condensation se fait en portant à reflux les deux produits dans le toluène ; lteau formée dans la réaction est éliminée par entranement. Préparation des anhydrides isatoSques N-substituées L'acide anthranilique N-substitué obtenu par l'une ou l'autre de ces méthodes est ensuite cyclisé par le phosgène ou le chloroformiate d'éthyle selon la réaction Préparation des benzoyl hydrazines o-amino-suhstituées Les anhydrides isatoiques N-substitués ainsi obtenus ré agis- sent sur l'hydrate d'hydrazine pour donner les benzoyl hydrazines 0-amino substituées. Les dérivés de l'invention sont obtenus en faisant réagir le sulfure de carbone sur ces benzoyl hydrazines o-amino substituées. La réaction est la suivante La réaction avec le sulfure de carbone est effectuée avantageusement dans l'éthanol aqueux en présence de potasse. Les dérivés de l'invention sont décrits ci-dessous de ma nière plus détaillée à l'aide de quelques exemples de réalisation qui ne sont donnés qu' titre purement explicatif, nullement li mitatif. Les propriétés de ces composés sont indiquées dans le tableau I ci-après. EXEMPLE I Benzyl-l benzotriazépine-1,3,4 thione-2 one-5 (composé n0 3). On porte a reflux le mélange suivant : 24,1 g (0,1 mole) de N-benzylamino-2 benzoylhydrazine, 160 ml d'éthanol, 20 ml d'eau, 10 g de potasse et 20 ml de disulfure de carbone. On maintient le reflux pendant 17 heures. I1 se forme une solution jaune que l'on concentre. On reprend le concentrat par de l'eau et on acidifie a pH voisin de 5. On obtient aussitôt une masse pâteuse qui cristallise. On recristallise dans le toluène. Selon le même mode opératoire, on prépare les dérivés suivants dont les caractéristiques physiques sont données dans le tableau - Méthyl-7 benzyl-l benzotriazépine-1,3,4 thione-2 one-5 composé n0 2. En utilisant le méthyl-5 N benzylamino-2 benzoylhydrazine - Phényléthyl-l benzotriazépine-1 '3,4 thione-2 one-5 composé n 1. En utilisant la N-phenylethylamino-2 benzoylhydrazine. - Chloro-8 benzyl-l benzotriazépine-1 '3,4 thione-2 one-5 composé n 4. En utilisant la chloro-6 N benzylamino-2 benzoylhydrazine. - Méthoxy-4' phényl-l benzotriazepine-1,3,4 thione-2 one-5 composé n 5. En utilisant la methoxy-4' phénylamino-2 benzoylhydrazine. - Butyloxy-4' phenyl-l benzotriazépine-1,3,4 thione-2 one-5 composé n 6. En utilisant la butyloxy-4' phénylamino-2 benzoylhydrazine. - Furfuryl-l benzotriazépine-1,3,4 thione-2 one-5 composé n 9. En utilisant la furfurylamino-2 benzoylhydrazine. - Chloro-8 méthoxy-4' phényl-l benzotriazépine-1,3,4 thione-2 one-5 : composé n 8. En utilisant la chloro-6 méthoxy-41 phénylamino-2 benzoylhydrazine. EXEMPLE II Diméthyl-3',4' pheng1-1 benzotriazépine-1,3,4 thione-2 one-5: composé n 7. On porte au reflux pendant 3 heures 12,75 g de diméthyl-3',4' phénylamino-2 benzoylhydrazine (0,05 mole), 80 ml d'éthanol a 95 , 10 ml d'eau, 10 ml de sulfure de carbone et 5 g de potasse. On dilue, puis on acidifie la solution. On obtient un pré cipité jaune que l'on recristallise dans l'éthanol à 95. Le rendement est d'environ 50% après recristallisation. Le point de fusion est de 224 C. EXEMPLE III Activité analgésique. Cette activité a été mise en évidence par le test de Siegmund. Référence : SIEGMUND E.A. ; CADMUS R.A. ; GOLU A method for evaluating both non narcotic and narcotic analgesies ; Pro. Soc. Exp. Biol. 1957, b, 729-731 Principe : L'injection d'un agent irritant, la phénylbenzoquinone (en solution à 0,02%), dans le péritoine de la souris, détermine des mouvements détirement ou de torsion (Eriting Syndrom) dont la fréquence est diminuée par l'administration préventive d'analgésique. Les substances sont données par voie orale 30 minutes avant l'injection d'agent irritant. On compte le nombre d'étirements entre la Sème et la 10ème minute après l'injection de phénylbenzoquinone. On calcule le pourcentage d'animaux protégés. Une souris est considérée comme protégée si elle effectue moins de cinq étirements en 5 minutes. Resultats : Composé Toxicité DL 50 Dose administrée Pourcentage nq souris per os per os d'activité par mg/kg mg/kg rapport aux témoins 5 > 1200 100 70 7 > 1200 200 70 Ces composés, qui ont une très faible toxicité, possèdent, à doses suffisantes, une remarquable activité analgésique. TABLEAU I formule générale : Ln N dP 03 P 4 m \o J a o oP C\S O X LO V) 0 1 g &commat; &commat; W CY N XI dp Compo- r t v sé n0 R1 -(CH2) n-R2 F0C C a H c u i é T r o u v é 2 o o o v cEP 5 U H -(CH2)2- m t 5,10 14,15 64,26 5,24 13,81 U I kD kD Q dP U 2 CH3 -CH2- 210 64,6 5,10 14,15 64,26 5,00 14,15 I U cJ o co 3 H rl 188 N p N N U U M t [ sE gU lU Y I 0) I t M a o o O H c9 n U UD ANAtYSE O CS n a N o Compo sé N R1 o (CH2) n-R2 tn o cx H s c m P 4 Cl n X H N N wl c\l m m g H --OCH3 m n n E o ar c\r I n cu o dP L 6 H --d4H9 214 63,4 5,62 12,3 63,49 5,53 12,53 F ua) 3 224 64,7 5,10 14,15 64,40 n H s n A5~im cr r N u) CH3 U b Q 0 8 Cl a: n to H ko o m n Ln m u u b) CU c f 1 rl 9 H -CH2- kD 57,1 4,06 15,35 57,02 In In ù N o r sr ae H a al X H N X o 9 m b Sl t N u 0 > S$u t u P; u $ $ t ru g oo 8 o 8 n N u w EXEMPLE IV Activité anticonvulsivante. Cette activité a été mise en évidence sur la souris en mesurant sa protection vis- -vis des crises convulsives au pentétrazol. Principe Le pentétrazol est injecté par voie intra-péritonéale, a la dose de 100 mg/kg. Les produits à tester et le médicament de référence (le triméthadione) sont administrés par voie orale, 1 heure avant l'injection de l'agent convulsivant. On note le temps d'apparition des crises cloniques et toniques, de la mortalité. Le compose n 7 administré, a la dose de 200 mg/kg, possède une nette activité anticonvulsivante. EXEMPLE V Activité myorelaxante. Cette activité a été mise en évidence par l'étude du tonus musculaire, de la démarche et le test de la traction. Le produit nO 7, administré a la dose de 300 mg/kg par voie orale, a un effet myorelaxant très net. EXEMPLE VI Activité tranquillisante. Cette activité a été mise en évidence par le test des quatre plaques (test de conditionnement suppressif) chez la souris. L'appareil comprend une boite de plexiglass fermée par un couvercle transparent, dont le fond est formé de quatre plaques métalliques séparées les unes des autres. Un circuit d'alimentation permet d'établir une différence de potentiel entre deux plaques adjacentes. Lorsque la souris, placée au fond de la boite, passe d'une plaque a l'autre, elle reçoit un choc électrique au niveau des pattes. Sous l'action d'un anxiolytique une souris effectue plus de passages qu'une souris normale. On note l'augmentation des passages par rapport aux témoins. Le produit nO 7 présente, a la dose de 50 mg/kg, une activité comparable a celle obtenue par le chlordiazépoxyde à la même dose. EXEMPLE VII Forme pharmaceutique : gélules. On peut utiliser en thérapeutique humaine des gélules présentant avantageusement la composition suivante Pour 1 gélule compose nO 5 0,200 g. Les doses seront de 2 a 3 gélules par jour. EXEMPLE VIII Forme pharmaceutique : comprimés. On peut utiliser en thérapeutique humaine des comprimés présentant avantageusement la composition suivante Pour 1 comprimé compose n Q 7 0,100 g Kieselguhr 0,100 g Sucre 0,040 g Talc 0,015 g Amidon 0,015 g Stéarate de magnésium 0,015 g. Les doses moyennes seront de 1 à 4 comprimés par jour. EXEMPLE IX Forme pharmaceutique : suppositoires. On peut utiliser en thérapeutique humaine par voie rectale des suppositoires présentant avantageusement la composition suivante Pour 1 suppositoire compose n0 7 0,100 g excipient q.s.p. 3 g Un suppositoire le soir au coucher, un deuxième éventuellement le matin. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles a l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s 'écarter pour cela de l'esprit de l'invention. REYENDICATIONS thione 2, 1.- ouveaux composés dérivés de benzotriazépine-1,3,4/one-5, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule générale dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène ou d'halogène, soit un radical alkyle inférieur ou un groupement nitro, n peut être égal à 0, 1, 2,-3 ou 4, R2 représente soit un atome d'hydrogène dans le cas où n = 4, soit un noyau aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieur ou alcoxy, ou par un ou plusieurs halogènes ou groupements nitro ou amino, soit un hétérocycle tel que le furfuryle, le thiophène, le pipéronyle. 2.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que - soit n = 0 et R2 représente un noyau aromatique substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, inférieur, alcoxy, par un ou plusieurs halogènes ou groupement nitro ou amino, - soit n = 1 et R2 représente un noyau aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux cités ci-dessus, ou un hétérocycle tel que le furfuryle, le thiophène ou le pipéronyle, - soit n = 2 et R2 représente un noyau aromatique éventuel le- ment substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy. 3.- Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par le méthoxy-4' phényl-l benzotriazépine-1,3,4 thione-2 one-5, le diméthyl-3',4' phényl-l benzotriazépine-1,3,4 thione-2 one-5. 4.- Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à ), caractérisé en ce qu'il comporte la réaction d'une benzoylhydrazine ortho-amino- substituée de formule où R1, n et R2 ont la même signification que ci-dessus, avec du sulfure de carbone. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la benzoylhydrazine ortho-amino-substituée où n est 1 et R2 est un radical phényle substitué ou un hétérocycle, caractérisé en ce que la benzoylhydrazine ortho-amino-substituée est préparée par condensation d'un acide anthranilique avec un aldéhyde OHC-R2 et réduction du produit obtenu par le borohydrure de sodium, cyclisation de l'acide anthranilique N-substitué ainsi obtenu par le phosgène ou le chloroformiate d1 éthyle et réaction de l'anhydride isatolque Substitué ainsi obtenu avec un hydrate d'hydrazine. 6.- Nouveaux médicaments, notamment à propriétés analgésiques, caractérisés en ce qu'ils comportent comme substance active, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 7.- Médicaments selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils sont sous la forme de gélules, comprimés ou suppositoires.