Brevet FR2157703A1 — publié le 19730608

La présente invention se rapporte à un procédé de traitement et à des compositions thérapeutiques vétérinaires permettant d'éliminer les larves de la mouche du cheval de la voie gastrointestinale des équidés. La mouche du cheval et ses larves constituent des parasites d'une grande importance économique, nuisibles pour les chevaux et les autres équidés dans la plus grande partie de l'année aux Etats-Unis d'Amdrique par exemple. La gravité du problème posé par la mouche du cheval apparat t clairement dans le fait que l'on trouve des larves chez 90% environ des chevaux examinés. Il existe trois espèces principales de mouche du cheval : la mouche commune (Gastrophilus intestinalis), la mouche du nez (Gastro- philus haemorrhoidalis), la mouche de la gorge (Gastrophilus nasalis).Les femelles de ces espèces importunent les animaux sur lesquels elles volètent, déposant des oeufs dans les poils des Jambes antérieures, des épaules, du ventre et des autres parties du corps de l'animal; dans le cas de la mouche de la gorge, les oeufs peuvent hêtre déposés sur les poils situés au-dessous des mâchoires de l'animal; la mouche du nez dépose ses oeufs sur les livres ou sur les poils voisins des lèvres supérieure et inférieure de l'animal. Ces oeufs subissent une incubation qui peut se prolonger pendant des durées variées allant d'environ 2 Jours Jusqu' 2 ou 3 mois.L'animal se lèche ou se mordille aux~endroits où les oeufs ont été fixés, et la chaleur de sa bouche stimule l'éclosion des larves qui sont alors entratnées dans la bouche au moment où l'animal se lèche ou se mordille. Les larves pénètrent dans la langue et au bout de 3 ou 4 mois elles passent dans l'est tombac ou dans la partie antérieure de l'intestin grele où elles se fixent et restent Jusqu' maturité, ce qui peut demander une durée de développement larvaire totale de 10 à 11 mois. Les dommages causés par la mouche du cheval et ses larves sont à la fois directs et indirects. Les dommages indirects peuvent etre provoqués par les animaux se défendant eux-mEmes contre les assauts des femelles qui veulent déposer leurs oeufs. Les animaux craignent ces mouches et font ce qu'ils peuvent pour les éviter en secouant la tête, en frottant leurs lèvres contre des surfaces, par exemple les surfaces des abreuvoirs. ou contre des pierres ou d'autres objets, ou encore même en s'enfuyant. Pendant que les chevaux combattent ces mouches, ils ne peuvent pas pattre et ils peuvent perdre du poids et souffrir de malnutrition. Les dommages directs aux animaux sont provoqués par les larves de la mouche qui s'attaquent aux parois de l'estomac ou de l'intestin où elles provoquent des inflammations gênant la digestion : les animaux infectés peuvent souffrir de coliques ou d'autres troubles gastriques. Le nombre des larves infestant un animal peut atteindre plus de 1.000 dans le cas d'un animal sévè- rement touché. On dispose déjà de traitements variés pour prévenir l'infestation par les larves de la mouche du cheval ou pour éli-- miner les larves qui ont déjà pénétré dans la voie gastro-intes- tinale. Ainsi par exemple, on a utilisé pendant de nombreuses années le sulfure de carbone en fumigation pour éliminer ces larves. Sous l'action de ce produit chimique, les larves se détachent des parois de l'estomac et de l'intestin, de sorte qu'elles peuvent etre éliminées. Cependant, le sulfure de carbone doit être administré à l'aide d'un tube stomacal. En outre, ce produit chimique présente des inconvénients : il est relativement toxique, extremement inflammable, irritant et il peut produire des inflammations sévères de la muqueuse pharyngée et gastrique. Une exposition accidentelle de l'animal ou de l'opérateur vétérinaire peut provoquer des troubles respiratoires et d'autres manifestations de toxicité. On a donc mis au point d'autres médicaments destinés à déloger les larves de la mouche du cheval de ld voie gastro-intestinale des équidés. Dans une autre demande de brevet français, la demanderesse a montré que le xanthate de choline permettait d'éliminer efficacement les larves de la mouche du cheval de la voie gastrointestinale des équidés et d'empocher la fixation des larves sur la paroi muqueuse de l'estomac. L'un au moins des mécanismes intervenant dans l'activité thérapeutique du xanthate de choline repose sur la libération du sulfure de carbone sous l'action de substances acides d'origine naturelle qu'on trouve dans l'estomac de la plupart des animaux à sang chaud auxquels on administre le xanthate de choline. La demanderesse a trouvé que l'acidité du liquide stomacal des équidés variait d'un sujet à l'autre et qu'elle était influencée par l'étant de la voie digestive, selon qu'elle contient ou non des matières alimentaires et de l'eau et selon le degré de digestion des matières ingérées.La présence d'un grand nombre de larves, formant des grappes A la surface de l'estomac et de l'intestin, inhibe ou amoindrit la production de substances acides à la suite d'une destruction des cellules intervenant dans le processus normal de digestion, modifiant ainsi la nature acide du liquide stomacal de l'animal. Du fait que l'efficacité du xanthate de choline dépend en partie au moins de la dissociation de ce composé avec libéra- tion de sulfure de carbone dans la voie gastro-intestinale, il est souhaitable que le liquide stomacal de l'animal présente un pH acide. Des expériences ont montré que si la concentration en ions hydrogène du contenu de l'estomac du cheval pouvait etre très basse, correspondant par exemple à un pH de 1,5, elle pouvait occasionnellement dépasser le point de neutralité, c'est-à-dire correspondre à un pH supérieur à 7,0. Dans ces cas, lorsque l'animal présente un défaut anormal d'acidité gastrique, le xanthate de choline peut etre moins efficace. La demanderesse a trouvé en conséquence que l'on pouvait remédier aux variations de l'acidité naturelle, s'accompagnant inévitablement d'une variation dans la réaction du liquide stomacal sur le xanthate de choline, par administration d'une substance acidifiante non toxique avant administration du xanthate de choline, en même temps que cette administration ou imndiate- ment après cette administration. Lorsqu'on adr.inistre une substance acidifiante concurremment au xanthate de chcline, l'élimi- nation des larves s'effectue plus efficacement qu'en l'absence de cette substance acidifiante. L'effet thérapeutique est donc obtenu dans une durée nettement plus courte que lorsqu'on administre le xanthate de choline non accompagné d'un agent acidifiant. Par ailleurs, l'utilisation concurrente d'une substance acidifiante avec le xanthate de choline présente un autre avantage sur un animal qui n'est pas soumis au jeûne, le traitement est plus efficace que le traitement au xanthate de choline seul. I1 s' agit là d'un avantage très apprécié car le fait de faire jeûner les animaux avant traitement est peu pratique pour le propriétaire des animaux et soumet l'animal à une nouvelle contrainte. Une comparaison des résultats obtenus avec le xanthate de choline seul et des résultats obtenus avec le xanthate de choline accompagné d'une substance acide appropriée permet de mettre en évidence les avantages atteints conformément à l'in vention. Ainsi par exemple, la dose optimale de xanthate de choline, utilisé seul. est d'environ 132 mg par kg de poids de l'animal, par contre, il suffit d'employer 66 mg environ de xanthate de choline accompagné d'une substance acidifiante appropriée pour obtenir des résultats comparables ou supérieurs.Par ailleurs, la dose de 132 mg par kg de xanthate de choline seul permet d'éliminer 90 à 100% des larves fixées en une durée de 24 heures alors qu'il suffit- d'une durée d'une demi-heure à 3 heures pour parvenir à une élimination de 90 à 100% des larves lorsqu'on administre 66 mg de xanthate de choline par kg de poids avec une quantité stoechior;étrique équivalente d'une substance acidifiante. tes larves de la mouche du cheval peuvent 2tre éliminées de la voie gastro-intestinale des équidés conformément à l'invention par un seul traitement au xanthate de choline accompagné d'une substance acidifiante, de préférence en administration à laide d'un tube stomacal, à une dose d'environ 20 à 300 trg de xanthate de choline par kg de poids de l'animal, et dans les meilleures conditions d'environ 66 mg par kg, avec la quantité stoechiométrique à peu près équivalente de substance acidifiante Un autre avantage de l'invention réside en ce que l'utilisation conjointe d'une substance acidifiante présente une meilleure effi cavité sur un animal non soumis au jeune que le xanthate de choline seul Et avec une substance acidifiante non toxique, l'indice de sécurité (indice thérapeutique) est amélioré du fait que la dose efficace nécessaire de xanthate de choline peut etre réduite dans une mesure appréciable. On peut utiliser dans l'invention, pour parvenir à l'effet thérapeutique recherché. une substance acidifiante appropriée quelconque améliorant l'activité du xanthate de choline en fournissant l'ion hydrogène ou l'acidité qui réagit avec le xanthate de choline. Ainsi par exemple, on peut utiliser des acides minéraux ou organiques monobasiques, dibasiques ou tribasiques. On mentionnera en particulier des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique et apparentés et des acides organiques carboxyliques comme les acides fumarique, acétique, propionique, butyrique, formique, citrique, succinique, malonique, maléique, valérique, benzotque, phtalique et apparentés, l'acide citrique, l'acide tartrique et les acides analogues.On peut également utiliser dans l'invention du chlorhydrate d'acide glutamique, du chlorhydrate de bétaTne, des acides à cycle de Krebs, de l'acide chîcrosulfonique, des acides arylsulfoniques, du chlorure d'ammonium, du chlorure de calcium et des sels d'amines organiques, par exemple du chlorhydrate de pipérazine, du sulfate de pipérazine, du phosphate de pipérazine, du citrate de pipérazine, de l'adipate de pipérazine, de l'acétate de pipérazine et des substances acidifiantes analogues.Cependant, on apprécie tout particulièrement le chlorhydrate d'acide glutamique parce qutil est relxtivement bien soluble dans les milieux aqueux, qu'il libère rapidement l'ion hydrogène, qu'il est à l'état solide, d'une manipulation facile, dépourvu de toute toxicité et déjà utilisé en thérapeutique comme médicament de l'achlorhydrie. On peut éga liement utiliser des mélanges de substances acidifiantes lorsqu'on le désire. La quantité de substance acidifiante utilisée varie avec sa nature; cependant, on l'utilise en général en proportions pratiquement stoechiométriques par rapport au xanthate de choline. Le xanthate de choline et la substance acidifiante peuvent hêtre administrés sous la forme de comprimés, de poudres ou de granulés dans ou sur les aliments, à ltétat de pate ou de matière solide en suspension dans un véhicule non réactif. Bien que la voie d'administration préférée soit l'introduction dans la cavité orale ou l'introduction directe dans l'estomac au moyen d'un tube du type sonde creuse qui atteint l'estomac en traversant l'oesophage, on peut faire appel si on le désire à des pommades ou crèmes topiques pour le traitement des sites d'infection externes sur le corps de l'animal. Dans des essais préliminaires, on a recueilli à l'abattoir les estomacs de chevaux récemment abattus. On a ligaturé l'ouverture de l'oesophage et l'ouverture du pylore de manière à retenir le contenu de l'estomac. Les estomacs ont été placés dans des sacs en matière plastique et immergés dans du liquide isotonique maintenu à la température du corps. On a ouvert la ligature de l'oesophage et fait infu r ehaque estomac avec une quantité déterminée de xanthate de choline et de chlorhydrate de l'acide glutamique en suspension dans l'eau. On a ensuite à nouveau im merdé les estomacs dans le liquide maintenu à la température du corps. A certains intervalles, on a observé l'action du xanthate de choline et du chlorhydrate de l'acide glutamique.En bref, on a constaté qu'une faible quantité, 2 g de xanthate de choline, accompagnée de la proportion stoechiométrique de chlorhydrate d'acide glutamique, permettait de détacher efficacement les larves de la paroi de l'estomac. Dans un cas, une dose de 15 g de xanthate de choline avec la proportion stoechiométrique de chlorhydrate d'acide glutamique a provoqué le décollement de 99,1% des larves dans l'estomac en une durée de 33 mn; la proportion a passé à 100 en 43 mn. Comme on l'a indiqué ci-dessus, la substance acidifiante non toxique peut Entre administrée à l'animal avant le xanthate de choline, en meme temps ou après. Ainsi par exemple, on peut préparer une poudre dispersable de xanthate de,choline et d'une substance acidifiante qu'on disperse dans un milieu aqueux avant de l'administrer à l'animal. Une autre forme plus appréciée consiste en un emballage unique contenant le xanthate de choline et la substance acidifiante avec une barrière appropriée entre les deux substances afin d'empêcher le déclenchement prématuré d'une réaction chimique irréversible.Ainsi par exemple, un mode de réalisation correspondant à cette forme de l'invention consiste en une composition d'une substance acidifiante mélangée avec des granulés ou des sphérules de xanthate de choline revota. Une autre forme consiste en un mélange de granulés ou de sphérules revalus contenant la substance acidifiante, et du xanthate de choline Une forme particulièrement appréciée consiste en une composition dans laquelle le xanthate de choline et la substance acidifiante se trouvent tous deux dans des particules portant des revEtements appropriés, afin d'empêcher une réaction prématurée des composants actifs, dans un produit pharmaceutique à haute stabilité et exempt de toute odeur. On peut également former des comprimés constitués des con,positions mentionnées ci-dessus dans lesquelles l'un ou l'autre des composants actif sont à l'état revêtu. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. Dans ces exemples, la substance acidifiante utilisée est l'acide fumarique, à titre purement illustratif; en effet, on peut fort bien utiliser d'autres substances acidifiantes appropriees, par exemple celles qu'on a mentionnées ci-dessus. Exemple 1 Une forme de xanthate de choline appropriée à l'usage thérapeutique pour l'élimination des larves de la mouche du cheval de la voie digestive des équidés consiste en une poudre dispersable dans l'eau. On prépare par exemple une telle poudre dispersable dans l'eau par combinaison et mélange du xanthate de choline avec un agent de suspension froid hydrosoluble, de préférence exempt de groupes hydroxyle, et d'un agent de suspension hydrosoluble ou dispersable hydrophile.Parmi les agents de suspension qui conviennent, on citera la cellulose microcristalline granulaire et l'amidon; les agents dispersants qui conviennent sont entre autres les dérivés polgoxyalylénés d'esters partiels d'acides gras à longue chatne et d'anhydrides d'hexitols, le lauryl sulfate de sodium les sulfosuccinates de sodium, les produits de condensation de l'oxyde d'éthylène sur des produits de réaction oxyde de propylène-propylène glycol, dont la formule empirique est HO(C2H40)x(CDH6)y(C2H4052H, et les agents dispersants analogues.. La formule ci-après, donnée à titre purement illustratif, permet par exemple de préparer le composé actif à l'état de poudre dispersable dans l'eau Formule Parties xanthate de choline 78,0 amidon pré-gélatinisé 20,0 monolaurate de sorbitanne polyoxyéthyléné -2,0 100,0 Le mode opératoire est le suivant : on place 20 parties d'amidon pré-gélatinisé dans un mélangeur et on ajoute lentement, en mélangeant pour éviter des formations de grumeaux, 2,0 parties de monolaurate de sorbitanne polyoxyéthyléné jusqu'à obtention d'un mélange pratiquement homogène; on ajoute ensuite 78,0 parties de xanthate de choline en mélangeant pendant une durée d'environ 15 mn à 1 heure jusqu'à homogénéité complète. La poudre obtenue est dispersable dans l'eau.Une telle poudre dispersable dans liteau. à base de xanthate de choline, peut Entre dissoute dans une solution aqueuse d'une substance acidifiante, par exemple dans une solution d'acide fumarique, et la solution administrée à l'animal à des doses allant d'environ 20 à 300 mg de xanthate de choline par kg de poids.L'administration d'une telle solution provoque le décollement d'environ 90 à 100% des larves en une durée de 30 à 45 mn mais les larves continuent à se détacher pendant une durée d'environ 72 heures et au-delà. te traitement peut astre répété au bout de 6 b-8 semaines, en particulier si l'animal a été exposé entre temps à un risque de réinfection Exemple 2 Bien que le xanthate de choline et la substance acide puissent etre administrés dans leur état naturel, c'est-à-dire à l'état de poudres cristallines, on a trouvé des avantages à l'application sur les particules des deux constituants d'un revS- tement protecteur : cette manière d'opérer permet des améliorations dans l'odeur, le sont et la stabilité de la composition et facilite l'emballage de cette dernière dans un récipient unique. La forme la plus appréciée correspondant à ce mode de réalisation de l'invention est celle dans laquelle des granulés de xanthate de choline sont revêtus d'une matière soluble en milieu acide, par exemple d'une résine acrylique, la substance acide portant elle-mSme un revêtement d'une matière hydrosoluble, par exemple, un revêtement cellulosique. Ce type de compositions présente entre autres l'avantage que les particules revêtues de xanthate de choline et les particules revetues de substance acide peuvent Entre placées dans un récipient unique dans lequel elles restent stables chimiquement pendant des durées prolongées, bien qu'en contact pratiquement intime. Les formules ci-après permettent de préparer un produit du type décrit ci-dessus Formulation du xanthate de choline Parties xanthate de choline 65,00 amidon pré-gélatinisé 10,00 polyvinylpyrrolidone 15,00 cellulose microcristalline granulaire 9 > 50 lauryl sulfate de sodium 0,47 silicone antimousse 100,00 Matière de revêtement du xanthate de choline Parties résine acrylique ("ENDRAGIT E") 12,5 acétone 35,0 alcool isopropylique 52,5 100,0 Formulation de l'acide fumarique Parties acide fumarique 65,00 amidon de maïs 5,00 amidon pré-gélatinisé 15,00 polyvinylpyrrolidone 5,00 cellulose microcristalline granulaire 9 > 50 lauryl sulfate de sodium 0,47 silicone antimousse 100,00 Matière de revetement de l'acide fumarique Parties colorant ),97 D thylcellulose 1,96 éthylcellulose o,49 phtalate de diéthyle 0,28 méthanol 35,46 chlorure de méthylène 57,84 100,00 Pour la préparation des sphérules revêtues de xanthate de choline, on introduit dans un mélangeur approprié, par exemple un mélangeur à Hobart du type à coque double et à axes rotatifs en Z, 9,50 parties de cellulose microcristalline granulaire; on ajoute lentement 0,03 partie d'un antimousse du type silicone et on mélange pendant 15 mn environ; on ajoute ensuite 65,0 parties de xanthate de choline, 10,0 parties d'amidon pré-gélatinisé, 15,0 parties de polyvinylpyrrolidone et 0,47 partie de lauryl sulfate de sodium en mélangeant pendant 15 à 30 mn environ.On porte le mélange à la consistance voulue, c'est-à-dire à un point où les matières mélangées commencent juste à coller entre elles, par addition lente d'eau déminéralisée., On fait passer la masse dans une extrudeuse à double vis modèle EXDCS-100 avec une plaque perforée de 3 mm qui donne des vermicelles de matière. Dans une machine à confectionner des sphérules du type MARUMERTZER Q-400 tournant à une vitesse d'environ 800 à 1.400 tours/mn, on introduit une charge maximale de la matière extrudée qu'on fait tourner pendant la durée nécessaire, de 15 à 120 secondes, pour former des sphérules de la matière.Ces sphérules ont un diamètre pratiquement uniforme qui se situe entre 0,5 et 15 mm, de préférence à 1,75 mm; on les décharge sur un plateau de séchage sur lequel on les sèche à une température de 43"C pendant une durée de 8 à 16 heures. Les sphérules séchées de xanthate de choline sont ensuite revêtues par pulvérisation d'une solution constituée de 12,5 parties du.copolymère "EUDRAGIT E" lui-m8me préparé à partir du méthacrylate de diméthylaminoéthyle et du méthacrylate de butyle, 35,0 parties d'acétone et 52,5 parties d'alcool isopropylique. Après pulvérisation d'une quantité suffisante de la solution de revêtement pour introduire environ 12,5% d'EUDRAGIT E dans le produit final, les sphères revêtues Sont séchées sans application de chaleur pendant une durée de 8 à 16 heures. Par un mode opératoire analogue, on prépare des sphérules d'acide fumarique revêtues à partir de 9,50 parties de cellulose microcristalline granulaire qu'on introduit dans un mélangeur approprié, par exemple le mEme que ci-dessus, après quoi on ajoute 0,03 partie d'antimousse du type silicone lentement, en mélangeant pendant 15 mn environ; on introduit ensuite 65,0 parties d'acide fumarique, 5,0 parties d'amidon de mais, 15,0 parties d'amidon pré-gélatinisé, 5,0 parties de polyvinylpyrrolidone et 0,47 partie de lauryl sulfate de sodium en mélangeant pendant 15 à 30 mn environ. On porte le mélange à la consistance voulue, c'est-à-dire au point où les matières mélangées commencent juste à coller entre elles par addition lente d'eau déminéralisée. La masse est ensuite passée dans une extrudeuse à double vis modèle EXDCS-LOO, équipée d'une plaque perforée de 3 mm, qui la transforme en vermicelles. Dans une machine à confectionn,er les sphérules du type MARUMERIZER Q-400 tournant à une vitesse d'environ 800 à 1.400 tours/mn, on introduit une charge maximale du produit extrudé et on fait tourner pendant la durée nécessaire, de 15 à 120 secondes, pour former des sphérules de matière. Ces sphérules ont un diamètre pratiquement uniforme se situant entre 0,5 et 15 mm environ, et de préférence à 1,75 mm; on les décharge sur un plateau de séchage sur lequel elles sont séchées à 430C en une durée de 8 à 16 heures. Les sphérules séchées d'acide fumarique sont ensuite revêtues par pulvérisation d'une solution constituée de 3,97 parties de colorant, 1,96 partie de méthylcellulose, 0,49 partie d'éthylcellulose, 0,28 partie de phtalate de diéthyle, 35,46 parties de méthanol et 57,84 parties de chlorure de méthylène. Lorsqu'on a introduit une quantité de solution de revêtement correspondant à une proportion environ 6,0 en poids de matière de revêtement par rapport aux sphérules finales revêtues, ces dernières sont séchées en une durée de 8 à 16 heures sans apport de chaleur. Les sphérules de xanthate de choline revetues et'les sphérules d'acide fumarique revetues préparées comme décrit cidessus peuvent etre placées dans un récipient approprié, par exemple un flacon de verre, une capsule de gélatine, un sachet de polydthylène ou un emballage analogue, en mélange intime et homogène, d'où la composition peut etre dispersée facilement et directement dans un réservoir de mélange contenant de l'eau et dans lequel on forme une solution possédant une bonne efficacité thérapeutique et convenant à l'administration à des équidés à des doses correspondant à une quantité d'environ 20 à 300 mg de xanthate de choline accompagné de la proportion stoechiométrique d'acide fumarique, par kg de poids.La dispersion de la composition dans un réservoir de mélange contenant de l'eau donne une suspension homogène des composants actifs qui restent en suspension pendant une durée d'au moins une demi-heure. Le mécanisme de formation de la suspension stable est le suivant : lorsqu'on introduit dans l'eau la composition mélangée à l'état de sph4- rules, le revetement hydrosoluble des sphérules d'acide fumarique se dissout; l'acide fumarique est libéré, ce qui provoque une augmentation de l'acidité de la solution dont le pH est porté à une valeur de 2 à 5 environ; à ce moment, le revetement des sph6- rules de xanthate de choline, soluble en milieu acide, se dissout et le xanthate de choline est libéré; on a alors obtenu la suspension possédant l'activité thérapeutique. Exemple 3 Dans un mode de réalisation similaire, des granules de xanthate de choline sont revêtus d'une matière hydrosoluble et par exemple d'un revêtement cellulosique, et la substance acide est revêtue d'une matière soluble en milieu basique, par exemple d'un revatement acrylique soluble en milieu basique et constitué entre autres d'EUDRAGIT L, d9EUDRAGIT S ou de mélanges de ces résines, LiEUDRAGIT Let l'EUDRAGIT-S sont des copolymères du méthacrylate de méthyle et de l'acide tdthacrylique. Ce mode de réalisation présente l'avantage suivant : les particules revStues de xanthate de choline et les particules revêtues de la substance acide peuvent etre emballés dans un récipient unique; le mélange est stable chimiquement pendant une durée prolongée malgré un contact pratiquement intime, Les formulations ci-après permettent la mise en oeuvre du mode de réalisation décrit ci-dessus Formulation du xanthate de choline Parties xanthate de choline 65,00 amidon pré-gélatinisé 10,00 polyvinylpyrrolidone 15,0C cellulose microcristalline granulaire 9,50 lauryl sulfate de sodium o,47 silicone antimousse 0,03 100,00 Matière de revêtement du xanthate de choline Parties colorant 3,97 méthylcellulose 1,96 éthylcellulo se 0,49 phtalate de diéthyle 0,28 méthanol 35,46 chlorure de méthylène 57,84 100,00 Pormulation du chlorhydrate de l'acide glutamique Parties chlorhydrate de l'acide glutamique 65,00 amidon de maîs 5,00 amidon pré-gélatinisé 15,00 polyvinylpyrrolidone 5,00 cellulose microcristalline granulaire 9,50 lauryl sulfate de sodium 0,47 silicone antimousse 0,03 100,00 Matière de revetement du chlorhydraXe d'acide glutamique Parties résine acrylique (EUDRAGIT L) 12,5 acétone 35,0 alcool isopropylique 52,5 100,0 Les sphérules revetues de xanthate de choline et de chlorhydrate d'acide glutamique sont préparées par un mode opdra- toire identique à celui de l'exemple 2. Exemple 4 Dans un autre mode de réalisation de l'inventionJ la composition est sots,la forme de comprimés Bien que l'on puisse préparer des comprimés à partir de xanthate de choline et d'acide fumarique revetus ou non, il est préférable de préparer les comprimés à partir des sphérules revêtues décrites dans l'exemple 2, par exemple selon la formule ci-après donnée à titre purement illustratif Fortulation Parties sphérules de xanthate de choline revêtues 27,00 sphérules d'acide fumarique revetues î4,oo amidon de mais 20,00 cellulose microcristalline granulaire 15,00 lauryl sulfate de sodium 0,25 amidon pré-gélatinisé 20,00 silice pyogène 1,75 stéarate de magnésium 2,00 100,00 Tous les constituants sont mélangés dans un malaxeur à double coque pendant une durée de 50 mn environ; le mélange est mis à l'état de comprimés pesant chacun 122 g environ, à la pression la plus basse possible permettant d'obtenir un comprimé acceptable. Ces comprimés permettent d'obtenir, en moins de 5 mn, des solutions possédant une bonne efficacité thérapeutique par dissolution dans l'eau. On peut préparer de manière analogue des comprimés à partir de sphérules de xanthate de choline revetues et de sphé- rules d'acide fumarique non revetues et à partir de sphérules de xanthate de choline non revêtues et de sphérules d'acide fumarique revêtues. R E V E N D I C A T I O N S 1. Compositions thérapeutiques vétérinaires utiles notamment pour le traitement des équidés en vue d'éliminer les larves de la mouche du cheval dont ils sont porteurs dans la voie gastro-intestinale, compositions caractérisées en ce qu'elles comprennent du xanthate de choline et la proportion approximativement stoechiométrique d'une substance acidifiante capable de libérer du sulfure de carbone par réaction avec le xanthate de choline. 2. Compositons selon la revendication 1, caractérisés en ce que la substance acidifiante est un acide minéral ou organique non toxique. 3. Compositions thérapeutiques selon la revendication 2, ca ractériséoeenoe que la substance acidifiante est l'acide fumarique ou le chlorydrate de l'acide glutamique. 4. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, 5. Formes pharmaceutiques selon la revé dication 4, caractérisées en ce que la quantité de xanthate de choline administrée est une quantité curative efficace d'environ 20 à 30 mg par kg du poids de l'équidé et en ce que la quantité de substancé acidifiante administrée représente approximativement la proportion stoechiométrique par rapport à la quantité de xanthate de choline. 6. Formes pharmaceutiques selon la revendication 4, caractérisées en ce que le xanthate de choline et la substance acidifiante sont administrés concurremment. 7. Formes pharmaceutiques selon la revendication 4, caractérisées en ce que le xanthate de choline et la substance acidifiante sont administrés concurremment en solution dans l'eau. 8. Formes pharmaceutiques selon la revendication 7, caractérisées en ce que l'administration est effectuée à l'aide d'un tube stomacal. 9. Formes Pharmaceutiques selon la revendication 4,oanuR6frif en ce qa se présentent sous forme dblpoudres dispersables dans l'eau. 10. Formes pharmaceutiques selon la revendication 4, caracté rlaie en ce qu'elles se trouvent à l'état de mélange pratiquement homogène de particules de xanthate de choline et de particules de substance acidifiante à l'état de sphérules de diamètre pratiquement uniforme et compris entre 0,5 et 15 mm environ, les particules de xanthate de choline étant revêtues d'une matière soluble dans l'acide et les particules acidifiantes étant revêtues d'une matière soluble dans l'eau. 11. Formes pharmaceutiques selon la revendication 4, caractérisées en ce que les particules de xanthate de choline sont revêtues d'une résine acrylique consistant en un copolymère de méthacrylate de butyle etSdbmJthacrylate de diméthylaminoéthyle et en ce que les particules de la substance acidifiante sont revêtues d'une matière cellulosique. 12. Formes pharmaceutiques selon la revendication 4, caractérisées en ce que le xanthate de choline et la substance acidiriante sont--présents dans un comprimé formé à partir de ces deux constituants, l'un au moins de ces deux composants étant à l'état revêtu; avec la condition supplémentaire que si le xanthate de choline est revêtu, son revêtement est soluble en milieu acide et que si la substance acidifiante est revêtue, son revêtement est soluble dans liteau. 13. Formes pharmaceutiques son la revendicationl2parac- térisées en ce que la substance acidifiante est l'acide fumarique, le xanthate de choline est revêtu d'une résine acrylique consti tuée- d'un copolymère du méthacrytate de butyle et du méthacrylate de diméthylaminoéthyle et l'acide fumarique est revêtu d'une matière cellulosique. 14. Formes pharmaceutiques selon la revendication 4, caractérisées en ce que le xanthate de choline et la substance acidifiante sont utilisés sous la forme de particules sphéroldales de diamètre pratiquement uniforme et compris entre 0,5 et 15 mm environ, les particules de xanthate de choline étant revêtues d'une matière soluble dans l'eau et les particules acidifiantes d'une matière soluble en milieu basique. 15. Formes pharmaceutiques selon la revendication 14, caractérisées en ce que les particules de xanthate de choline sont revêtues d'une matière cellulosique et en ce que les particules de substance acidifiante sont des particules delchlorhydrate de l'acide glutamique portant en revêtement un copolymère du méthacrylate de méthyle et de l'acide méthacrylique.