Brevet FR2150594A1 — publié le 19730413

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés substitués de la désoxybenzoine, leurs dérivés ammonium quaternaire, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les dérivés selon l'invention répondent à la formule dans laquelle - l'indice n est égal à 3 ou à 4, et - le groupe -N(R1, R2) représente soit un groupe dialkylamino où le terme alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone, soit un reste hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino et morpholino. Les dérivés ammonium quaternaire des composés de formule (I) répondent, quant à eux, à la formule dans laquelle - R3 représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, et - Hal représente un halogène, R1, R2 et n ayant la même signification que dans la formule (I). Le procédé d'obtention des composés de formule (I) consiste à alcoyler la désoxybenzoine de formule dans l'ammoniac liquide, en présence d'amidure de sodium, par un dérivé dihalogéné de formule Br - (CH ) - Cl (Iv) 2n puis à faire réagir le composé chloré obtenu de formules avec une amine secondaire de formule en présence d'iodure de sodium, les radicaux R1 et R2 de la formule VI et l'indice n des formules IV et V ayant la même signification que dans la formule (I). Les composés de formule (II) peuvent être obtenus en faisant réagir sur un dérivé de formule (I) un halogénure d'alkyle de formule R3 - Hal (vil) dans laquelle R3 et Hal ont la même signification que dans la formule (II). Ils peuvent également être obtenus en faisant réagir directement sur le composé de formule (III) une amine tertiaire de formule en présence d'halogénure de sodium, les radicaux R1, R2 et R3 de la formule (VIII) ayant la même signification que dans la formule (II). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention EXEMPLE 1 - N-pipéridyl-6 diphényl-1,2 hexanone-l N de code : 189 On chauffe 25 h au reflux du solvant, une solution dans 50 ml d'acétone de 7,50 g d'iodure de sodium, 14,34 g de chloro-6 diphényl-l,2 hexanone-l et 8,50 g de pipéridine. L'acétone est éliminée à l'évaporateur rotatif. On reprend par l'eau et l'on extrait la phase aqueuse à l'éther. On traite ensuite la phase éthérée par l'acide chlorhydrique et par l'eau. La phase aqueuse est alors traitée par NaOH jusqu'à pH alcalin (indicateur externe) et extraite à l'éther La phase éthérée est séparée, puis le solvant est évaporé à l'évaporateur rotatif. Le résidu solide est recristallisé dans le méthanol. Point de fusion : 550 C Rendement : 76 % Formule brute : C23H29N O Analyse élémentaire : C H N Calculé 7 : 82,34 8,71 4,18 Trouvé % : 82,21 8,78 4,31 EXEMPLE 2 - Iodure de triéthyl (diphényl-4,5 pentan-5-one-l-yl) ammonium N de code : 197 On chauffe 25 h au reflux de l'acétone un mélange de- 5 g d'iodure de sodium, 25 ml d'acétone, 6,80 g de chloro-5 diphényl-1,2 pentanone-l et 5 g de triéthylamine. Le mélange réactionnel est filtré à chaud. Le filtrat laisse, en refroidissant, apparaître des cristaux du dérivé d'ammonium quaternaire attendu qui sont essorés, lavés à l'éther et recristallisés dans le méthanol. Point de fusion : 150 C Rendement : 67 % Formule brute : C23H32I N O Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 59,35 6,93 3,01 Trouvé 7 : 59,49 6,95 3,13 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon les exemples précédents. TABLEAU I Numéro R1 Masse Point Rende Analyse élémentaire de -N n Formule brute molaire de ment Calculé Trouvé code R2 fusion (%) C H N C H N ( C) 196 -N# 3 C22H27N O 321,44 76 94 82,20 8,47 4,36 82,12 8,34 4,32 219 -N#O 3 C21H25N O2 323,42 80 67 77,98 7,79 4,33 78,25 7,92 4,34 220 @ -N (C2H5)2 3 C21H28I N O 437,35 175 80 57,67 6,45 3,20 57,97 6,34 3,04 # 190 -N (C2H5)3, I # 4 C24H34I N O 479,43 88 65 60,12 7,15 2,92 59,99 7,21 2,82 * isolé à l'état d'iodhydrate Les composés de formules (I) et (II) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, antiinflammatoires, spasmolytiques, antiulcéreuses, bronchodilatatrices et hypotensives. 1 ) Propriétés analgésiques Les composés de formules (I) et (II),administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Les résultats obtenus avec certains de ces composés sont exposés dans le tableau II suivant TABLEAU II Numéro de code Dose administrée Diminution du i du nombre composé testé d'étirements 189 25 mg/kg/PQ 45 7 190 100 mg/kg/P0 55 % 196 | 20 mg/kg/PO 55 % 20) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogene tel que la carraghénine chez le rat à la suite de l'administration orale des composés de formules (I) et (II). A titre d'exemples à la dose de 25 mg/kg/PO, le composé n 189 réduit de 40 7 l'oedème sous-plantaire. 3 ) Propriétés spasmolytiques Les composés de formules (I) et (II) introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour étalon. Les résultats obtenus avec certains de ces composés sont indiqués dans le tableau III suivant TABLEAU III Numéro de code du composé testé Activité spasmolytique 189 2 x papavérine 190 3 x 196 3,5 x 197 2,5 x 4 ) Propriétés antiulcéreuses Les composés de formules (I) et (II) réduisent les ulcères gastriques provoqués chez le rat par l'injection intrapéritonéale de réserpine à la dose de 5 mg/kg, lesdits composés étant administrés simultanément par voie orale. Ainsi, à la dose de 100 mg/kg/PO, le composé n" 190 réduit les ulcères de 55 % 5 ) Propriétés bronchodilatatrices Injectés par voie intraveineuse, les composés de formules (I) et (II) sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemple, une inhibition de 100 % est obtenue à la suite de l'administration de 1 mg/kg/lV du composé n" 190 ou n 196, ou de celle de 2,5 mg/kg/lV du composé n 197. 60 )Propriétés hypotensives Les composés de formules (I) et (II) sont capables de réduire la pression artérielle du rat anesthésié. Cette réduction atteint 25 % pendant une durée supérieure à 30 mn à la dose de 1 mg/kg/lV du composé n 196. Ainsi qu'il ressort des résultats exposés ci-dessus et de ceux répertoriés dans le tableau IV suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU IV Numéro de code du Toxicité chez la sourie: composé testé D L 50 approchée 189 340 mg/kg/PO 190 1000 " 196 210 " 197 850 " Les composés de formules (I) et (II) sont indiqués dans le traitement des douleurs en particulier inflammatoires, des hypertensions, des spasmes d'origines diverses, des ulcères gastro-duodénaux et celui de l'asthme. ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 10 à 150 mg de principe actif (3 à 5 par jour) et sous forme de gouttes dosées de 0,1 à 2 % (20 gouttes 3 fois par jour), par voie rectale sous forme de suppositoires contenant de 10 à 100 mg de principe actif (1 à 2 par jour) et par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 1 à 50 mg de principe actif (là 2 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de la désoxy benzofne de formule dans laquelle - l'indice n est égal à 3 ou à 4, et - le groupe -N(R R2) représente soit un groupe dialkylamino où le terme 1' 2 alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone, soit un reste hétérocyclique choisi parmi les suiants : pyrrolidino, pipéridino et morpholino. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés ammonium quaternaire des dérivés selon la revendication 1 et répondant à la formule dans laquelle - R3 représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, et - Hal représente un halogène, R1, R2 et n ayant la même signification que dans la formule (I). 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que le groupe -N (R1, R2) représente un groupe diéthylamino. 4.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que le radical R3 est un groupe éthyle. 5.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que le radical Hal est un atome diode. 6.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs en particulier inflammatoires, des hypertensions, des spasmes d'origines diverses, des ulcères gastro-duodénaux et celui de l'asthme, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à alcoyler la désoxybeuzoine de formule dans l'ammoniac liquide, en présence d'amidure de sodium, par un dérivé dihalogéné de formule Br - (CH@) - C1 (1v) 2n puis à faire réagir le compose chloré obtenu de formule avec une amine secondaire de formule en présence d'iodure de sodium, les radicaux R1 et R2 de la formule VI et l'indice n des formules IV et V ayant la même signification que dans la formule (I). 8.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir sur un dérivé de formule (I): dans laquelle n, R1 et R2 ont la même signification que dans la revendication 1, un halogénure d'alkyle de formule : R3 - Hal (VII) dans laquelle R3 et Hal ont la même signification que dans la formule (II). 9.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 2, carac térisé en ce qu'il consiste à faire réagir directement sur le composé de formule (III) une amine tertiaire de formule en présence d'halogénure de sodium, les radicaux R1, R2 et R3 de la formule (VIII) ayant la même signification que dans la formule (II).