Brevet FR2182908A1 — publié le 19731214

L'invention a pour objet des dérivés du 1-(3-hydroxyphényl) 2-aminopropane de formule générale I dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,, ainsi que-les sels de ces composés compatibles au point de vue pharmacologique. L'invention vise aussi un procédé pour la préparation de.ces composés et leur emploi pour la préparation de médicaments à action sympathicomimétique et stimulante au point de vue circulatoire. On connaît d'après le J. Am. Soc. _60/1938, p 465, le 1-(3-hydroxyphényl) 2-aminopropane qui a trouvé une application en médecine sous le nom de Puïsoton comme sympathicomimétique et antihypotenseur. Dans le brevet des Etats-Unis n 2 344 356, on indique que les composés de la formule ci-dessus dans lesquels R est un groupe alkyle inférieur, ont une action analogue à celle de l'Ephédrine. Seul le (3-hydroxyphényl) 2-méttiylaminopropane est indiqué comme exemple. Une description plus précise de l'action pharmacologique de ces composés connus se trouve dans l'article de Woodruff, Ind. Eng. Chem. 37, p 149 et suivantes (1945). D'après cet auteur, les deux composés ci-dessus produisent même à faible dose une augmentation de la pression sanguine, ruais ont une action bronchodilatatrice nulle ou seulement faible. Une étude complémentaire de ces compu@cs a montré cependant à la Demanderesse qu'à côté de l'augmentation souhaitée de la pression sariguliie vans le système circulatoire périphérique (circulation systémique) il se produit aussi une actioi, secondaire cliniquement inadmissible,cpi consiste en une forte augmentation de la tension sanguine dans la circulation pulmonaire, ou bien en même temps l'activité du coeur.est ralentie par voie rézlexe (Bradycardie). On a maintenant trouvé que les nouveau composés selon l'invention rie présentent que très faiblement ou pas du tout ces effets secondaires indésirables. Ainsi que les travaux de la Demanderesse l'ont montré, les deux préparations citées plus haut produisent, à la dose né- cessaire pour une élévation de la tension dans la circulation sys- témique,par voie réflexe, une diminution du rythme cardiaque et une augmentation plus ou moins dangereuse de la résistance des vaisseaux dans la circulation pulmonaire. Au contraire, les substances selon l'invention n'ont pratiquement aucune influence sur la résistance vasculaire dans les poumons, mais augmentent nettement la pression sanguine dans la circulation systémique et accroissent fortement le rythme cardiaque. Ces substances conviennent par conséquent comme sympathicomimétiques pour le traitement des troubles de la circulation (hypotension) ou de la-vascularisation. Les composés de l'invention peuvent être préparés de façon connue en soi par l'un des procédés suivants a) on saponifie ou on scinde hydrogénolytiquement un composé de formule générale II dans laquelle R a la signification indiquée plus haut, et R1 est un groupe benzyle ou alkyle ou acyle inférieur. b) on réduit un composé des formule tautomeres suivantes dans lesquelles R a la signification ci-dessus indiquée, et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle ; les composés obtenus sont éventuellement transformés en sels selon les procédés connus. La saponification suivant l'invention des composés de la formule II peut dans tous les cas être effectuée par traitement à l'aide d-'un acide minéral. Pour les composés dans lesquels R1 est un groupe alkyle inférieur, cela est réalisé de préférence avec des hydracides halogénés, comme par exemple l'acide nromhydrique,. Les composés ae -a formule II dans lesquels R1 est un groupe acyle sont avantageusement scindés par des bases. Les composés ou M est le groupe benzyle peuvent également être scindés par 1 hydrogénolyse. La réduction suivant l'invention des composés de la formule III est effectuée de façon en soi cornue, de préférence par hydrogénation catalytique par exemple en présence de platine ou d'un catalyseur du type Raney. Dans le cas où R2 = H, la réduction peut aussi être effectuée avec des borohydrures alcalins ou alcalino- terreux, en particulier avec le borohydrure ce sodium ou de lithium ou de calcium. Les substances de formules II et III servant de matière premiere sont obtenues par exemple de façon en soi connue par condensation des aldéhydes ou cétones correspondants avec des amines. Dans le cas des composés de formule II, on effectue ensuite unc @@ydrogénation du produit de condensation à l'aide d'oxyde de platine ou de nickel Raney, mais -La réduction peut aussi être effectuée à l'aide de borohydrure alcalin ou alcalino-terreux, notamment dans le cas des composés dans lesquels R1 = benzyle. Une variante préférée de ce procédé consiste à traiter directement le composé carbonyle par amination réductrice pour le transformer en un composé de formule II, en effectuant l'hydrogénation en présence des deux constituants sans isoler les produits intermédiaires non saturés. On procède de façon analogue dans la préparation des composés de formule III qui souvent ne sont pas isolés en tant que substances mais sont traités à l'état de produit intermédiaire. Les sels compatibles au point de vue pharmacologique sont obtenus de façon usuelle par exemple par neutralisation des composés de la formule I à l'aide d'acides minéraux ou organiques non toxiques comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide salicylique, l'acide malonique, l'acide maléique ou l'acide succinique. Les nouvelles substances de formule I suivant l'invention et leurs sels peuvent être appliquées à l'état liquide ou solide par voie orale ou parentérale. A cet égard on peut utiliser les formes usuelles de présentation telles que les tablettes, les capsules, les dragees, les sirops, les solutions, les suspensions, etc... Comme milieu pour l'injec-.ion, on choisit de préférence l'eau qui peut contenir sous forme de solutions injectables les additions usuelles comme les agents stabilisants, les agents favorisant la dissolution ou les tampons. De telles additions sont par exemple les tampo.is au tartrate et au citrate, l'éthanol, les@formateurs de complekes (comme l'acide éthylènediamine tétracétique et ses sels non toxiques), les polymères de poids moléculaire élevé (comme les polyéthylènoxydes liquides), pour ajuster la viscosité. Les supports liquides pour les solutions à injecter doivent être stériles et sont de préférence enfermés dans des ampoules. Les supports solides sont par exemple l' azricï@.., le lactose, la mal-uîi te, la méthylcelluïose, le talc, la silice finement dispersée, les acides gras de p,.,mds moléculaire élevé (comme l'acide stéarique), la gélatine, l'agar-agar, le phosphate de calcium, -Le stéarate de magnésium, les graisses animales et végétales, les polymères solides à poids. moléculaire élevé (comme les polyéthylèneglycols). Pour les applications par voie orale, les préparations peuvent contenir éventuellement des substances aromatisantes ou sucrantes. On donne dans les exemples non limitatifs qui suivent plus de détails sur la préparation des composés de l'invention. Exemple 1 Le DL 1m(3-hydroxyphényl) 2-éthylaminopropane On introduit n7 dans un ballon de deux litres à trois tubulures avec agitateur, réfrigérant, thermomètre et entonnoir à gouttes, 214,9 g de DL 1-(3-méthoxyphényl) 2-éthyïaminopropane (1,11 moi) dans 1 litre d'acide bromhydrique à 48 ,% glacé. On chauffe ensuite pendant 4 heures à reflux. On élimine l'acide bromhydrique en excès par distillation sous vide, on dissout le résidu dans 200 ml d'isopropanol et on fait précipiter le bromhydrate par addition de 500 ml d'éther. On obtient 220,1 g (76,1 %) de cristaux beiges fondant à 147-148 C. Par dissolution dans 150 ml d'eau et addition de 300 ml dtammoniaque concentré, on obtient l'amine libre de point de fusion : 99-102 C. Celle-ci est dissoute dans 100 ml de méthanol et on prépare le chlorhydrate par addition de 120 ml dtun mélange acide chlorhydrique/éther. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 146, 5 g (61,1 %) de chlorhydrate. de DL 1-(3-iiydroxyphényl) éthylaminopropane sous forme de cristaux incolores fondant à 144-145 C. La chromatographie en couc:iie mince (plaque Cellulose-Merck ; n-butanol-acide acétique glacial-eau = 4/l/5) : RF =-0,7. Pour la préparation du produit de départ, on opère comme suit : . On dissout dans 600 ml de méthanol 328,4 g (2 mol) de m- méthoxyphénylacétone et après addition de 364 g (530 ml, 8 mol) d'éthylamine en présence de 40 g de nickel Raney, on procède à la réduction pendant 16 heures à 55 C sous une pression d'hydro,ène de 50 atmosphares dans un autoclave à agitateur magnétique. Suivant la technioue usuelle on obtient 380,5 g (98,4 p) d'une huile brun- Ci'-air. Celle-ci est dissoute dans 500 mi d'éther et agitée à trois reprises avec chaque fois 200 ml d'acide ehlorhydriql.e 2n. La phase aqueuse acide est rendue nasique par addition de 200 ml de lessive de soude lOn et extraite à plusieurs reprises avec de l'éther. On obtient ainsi 365 g (94,4 ;@) d'une huile brune. Celle- ci est distillée sous vide et on obtient alors 306 g (79,2 %) de DL 1-(3-méthoxyphényl) 2-éthylaminopropane de point d'ébullition 90-94 C (sous 0,05 Mmljlg). Le produit s'avcre comme étant pur à l'analyse tant par la voie chromatographique que par l'analyse gazeuse ou spectroscopique. Exemple 2 Le DL 1-@3-hydroxyphényl) 2-isopropylaminopropane Dans un ballon de 4 litres à 3 tubulures avec agitateur réfrigérant et thermomètre, on place 57b,3 g(2 mol) de bromhydrate de DL 1-(3-méthoxyphényl) 2-isopropylaminoproparle dans 2,5 litres d'acide bromhydrique à 47 %.- Le bromhydrate passe en solution par chauffage à 50 C. G.i -.iauf'fe encore 4 heures à 110 C en agitant et on évapore sous vide l'acide bromhydrique en excèa. Le résidu visqueux brun-foncé obtenu est dissous dans 700 ml d'eau, et additionné sous agitation à 15-20 C de 1 litre d'ammoniaque concentré. La base huileuse obtenue est extraite à l'éther ; par évaporation du solvant on obtient 340,5 g de base cristallisée. On dissout celle-ci dans 750 ml d'isopropanol et par addition de 1 litre d'acide chlorhydrique + éther, on le précipite sous forme de chlorhydrate coloré en beige (364,4 g). Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient le chlorhydrate de IL 1-(3-hydroxyphényl) 2-isopropylaminopropane sous forme de cristaux incolores fondant à 138-139 C (72,1 %). La chromatographie en couche mince (plaque Cellulose Merck, Support mélange n-butanol/acide acétique/eau 4/1/5 : Rr = 0,8. Pour la préparation du produit de départ, on procëde comme suit On agite pendant 24 heures à la température ambiante en l'absence d'humidité, 410,5 6 soit 2,5 moi de m-métP.oxyphényl- acétone avec 320 ml (3,75 mol) d'isopropylamine dans 750 ml de méthanol pur additionné de 700 g de sulfate de soude anhydre. L'agent desséchant est éliminé par essorage et lavé avec 250 ml de méthanol. La solution méthanolique est hydrogénée pendant 5 heures sous une pression de 40 atmosphères d'hydrcgèïe en présence de 3,75 g d'oxyde de platine IV et de 510 g d'oxyde d'aluminium anhydre. Après le traitement on obtient 491,2 g (94,8 %) d'une huile brune constituée de 89 % de base eL 8,1 ;6 de m-méthoxy- phénylacétone. La base brute est versée goutte-à-goutte en agitant et en refroidissant par de la glace, dans 200 ml d'acide bromhydrique à 4o 7o glacé, (pH de la solution, environ 7). Le i7omhydrate est agité avec 1,5 litres d'éther. On obtient 586 g (8ï,3 %) de bromhydrate de DL 1-(3-méthôxyphényl) 2-isopropylaminopropane, Point de fusion : 1_31-1_330n-. _ EXPOSE DE L'ACTION PhARMAGuLOGIQUE On ne donne pas ici un protocole d'essai détaillé. Les résultats des test détaillés sont déjà rapportés à la page 2. Ce suait des résultats préliminaires d'essais très complexes dont la description détaillée- serait trop volumineuse pour être insérée dans le présent texue. ruer les dosages, etc..., voir le paragraphe ci-dessous Les composés selon l'invention peuvent être administrés de façon conventionnelle, c'esu-a-dire de la même façon que le produit commercial connu sous le nom d "'Effortil", c'est-à-dire le chlorhy- drate de 1-(3-oxyphényle) 1-uxy 2-éthylamino-éthane. Les substances peuvent être administrées à des adultes sous la forme de 5 à 10 gouttes 3 fois par jour, les gouttes étant d'une solution contenant environ 7,5 milligrammes de substance active par gramme de solution; les substances peuvent aussi être administrées sous forme de tablettes contenant notamment 5 mg environ de substance active prises 3 fois par jour, le dosage pouvant varier entre 1/2 à 1 tablette par prise selon le trouble décelé. Les substances peuvent aussi être administrées sous forme d'ampoules ainsi qu'il est bien connu pour 1"Eff'ortil". REVENDICATIONS 1. Les nouveaux dérivés du 1-(3-hydroxyphényl) 2-aminopropane de la formule générale R H @H-CH-CH3 CH,,-CH-CH -3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ainsi que les sels pharmacologiquement compatibles de ces composés. 2. Procédé de préparation des composés définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on saponifie ou on scinde par hydrogénolyse un composé de formule générale dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, et R1 est un groupe benzyle ou alkyle ou acyle inférieur, le composé ainsi obtenu étant éventuellement transformé ensuite. en sel par le procédé usuel. 3. Procédé de préparation des composés définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet à une réduction un composé de l'une des formules générales tautomères suivan- tes dans lesquelles R a la même signification que ci-dessus, et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle,_le produit obtenu étant ensuite éventuellement transformé en sel de la façon usuelle. 4. L'utilisation des composés selon la revendication 1 et/ou de leurs sels physiologiquement compatialG% pour la fabrication de médicaments à action sympathicomimétique et stimulante sur l'appareil circulatoire. 5. Les médicaments caractérisés en, ce qu'i.Ls i enferment un composé selon la revendication 1, et/ou des sels physiologiquement c-,ripatilbes d'un tel composé. 6. Le DL 1-(3-hydroxyphényl) 2-éthylaminopropane. 7. Le DL 1-(3-tlydroxyp.LLenyl) 2-isopropylaminopropane.