Brevet FR2197602A1 — publié le 19740329

La présente invention concerne de nouveaux composés para- siticides, doués notamment de propriétés anthelminthiques sur neC composés de l'invention répondent à la formule géné- ralle dans laquelle R1, R2 et R3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome de chlore ou de brome, l'un au moins, et habituellement un seul, des symboles R4, R5, R6, R7 et R8 (par exemple au moins un des symboles R4, R5, R7 et R8), qui sont identiques ou différents, représentant un groupe de formule CR9R10R11, dans laouelle R9 est un atome de chlore ou de brome et R10 et R11, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, les autres symboles R4, R52 R6, R7 et R8, qui sont identiques ou différents, représentant chacun de l'hydrogène, un halogène (c'est-à-dire chlore, brome, fluor ou iode), un groupe nitro, cyano, allyle (par exemple alkyle en C1 à C6 tel que méthyle, éthyle ou isobutyle), alkylsulfonyle (par exemple en C1 à C tel que méthylsulfonyle ou propylsulfonyle) ou dialkylsulfamoyle (par exemple en C2 à C12, tel que diméthylsulfamoyle ou dipropylsulfamoyle), à condition que si R6 représente un groupe trichlorométhyle et R4, R5, R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène, l'un au moins des symboles R1, R2 et R3 représente un atome de brome. tes groupes aikyle du radical dialkylsulfamoyle sont habituellement identiques, mais peuvent être différents. Le groupement CR9R1ORt1 peut être par exemple un groupe trichloro- méthyle, dichlorométhyle, chlorométhyle ou bromométhyle. L'invention concerne également une composition anthel minthique contenant un composé de formule générale donnée cidessus, habituellement associé avec un support acceptable du de vue pharmaceutique et/ou un agent tensio-actif. Certains de ces composés sont connus. L'invention concerne ceux qui sont nouveaux. Ainsi, les composés dans la formule desquels un ou plusieurs des symboles R4, R5, R6, R7 et R8 représentent un groupe cyano2 alkylsulfonyle ou dialkysulfamoyle sont nouveaux ; c'est le cas, par exemple du 2,4-bis (trichlorométhyl)benzonitrile, de l'&alpha;1,&alpha;1,&alpha;1,&alpha;2,&alpha;2,4-hexachloro- o-xylène et de l'&alpha;1,&alpha;1,&alpha;1,&alpha;4,&alpha;4,&alpha;4,2-heptachloro-p-xylène. Les composés de formule générale donnée ci-dessus peuvent être préparés par des procédés classiques. Pour la commodité de la préparation, les atomes dthalogène qui sont présents sont en général des atomes de chlore. tes nouveaux composés (par exemple le 2,4-bis(trichlorométhyl)benzonitrile et l'&alpha;1,&alpha;1,&alpha;1,&alpha;,&alpha;,4-hexachloro-o-xylène) autres que ceux dans la formule desquels un ou plusieurs des symboles R4, R5, R62 R7 et R8 représentent chacun un groupe alkyle, alkylsulfonyle ou dialkylsulfamoyle, peuvent être préparés par halogénation des composés correspondants dans la formule desquels un ou plusieurs des symboles R1, R2, R32 R9, R10 et R11 représentent chacun un atome d:hydrogène (par exemple le 2,4-diméthylbenzonitrile et le 4-chloro-o-xylène), par chauffage en présence de chlore ou de brome. - Les nouveaux composés dans la formule desquels un ou plusieurs des symboles R4, R5, R6, R7 et R8 représentent un groupe alkyle, alkylsulfonyle ou dialkylsulfamoyle, peuvent etre préparés par réaction,avec du pentachlorure ou du pentabromure de phosphore, des composés correspondants dans la formule desquels OR R R3 et/ou CR9R10R11 sont remplacés par un groupe COOH ou un groupe thio analogue. Les nouveaux composés dans lesquels un ou plusieurs dos symboles R4, R5, R6, R7 et R8 représentent chacun un groupe dialkylsulfamoyle peuvent être préparés par réaction, avec la dialkylamine correspondante, du composé correspondant portant un groupe -SQ2Cl à la place de l'un quelconque des groupes dialkylsulfamoyle. Le composé intermédiaire peut lui-m8me etre préparé par réaction du composé correspondant, portant un atome d'hydrogène à la place du groupe -S02C1, avec l'acide chlorosulfonique ou l'acide sulfurique pour former l'acide sulfonique, puis avec le eu l'oxychlorure de phosphore ou le chlorure de tnionyle. Des composés formant un groupe préféré répondent à la formule indiquée ci-dessus, dans laquelle R1, R22 R3 représentent chacun un atome de chlore, R6 est un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe cyano, un des symboles R4,R5,R7 et R8 représente un groupe trichlorométhyle ou dichlorométhyle et les groupes restants, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène ou du chlore. Des exemples représentatifs de composés de invention comprennent le m-bis(trichlorométhyl)-benzène, le 2,4-bis(trichlorométhyl)benzonitrile et l'&alpha;1,&alpha;1,&alpha;1,&alpha;,&alpha;,4-hexachloro-o- xylène, le premier étant très préférable. tes composés de l'invention sont ordinairement-utilisés sous la forme de compositions qui contiennent habituellement un support acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un agent tensio-actif. Les compositions peuvent être préparées par simple mélange des ingrédients. Elles contiennent habituellement 0,1 à 98 % en poids des composés de l'invention. Pour certains traitements,la composition doit naturellement être stérile. te support peut être liteau, additionnée d'un agent tensioactif et/ou dtun solvant organique. - Le solvant peut être un liquide non miscible à liteau, par exemple un hydrocarbure bouillant dans la gamme de 130 à 2700C, qui peut contenir en solution un agent tensio-actif. On peut utiliser un véhicule solide tel que le talc, la craie, le gypse ou autres poudres minérales, additionne ou non d'un agent tensio-actif. te composé actif peut être mélangé avec un agent tensioactif, en présence ou en l'absence d'un La composition peut être présentée sous la forme posologique unitaire, par exemple de comprimé ou de capsule, contenant 150 à 1500 mg du compose. A titre d'agent anthelminthique, le composé peut être administré par voie parentérale ou de préférence par voie orale. oe peut l'administrer sous la forme d'une préparation parlaceu- tique dans un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, par exemple sous la forme d'un comprimé ou d'une capsule, ou en mélange avec l'eau de boisson ou la nourriture des animaux. Les animaux auxquels on peut administrer ce composé comprennent les animaux domestiques et les animaux de ferme, par exemple les moutons, les porcs, les bovins domestiques, les chevaux , les chiens et les chats, et les animaux de laboratoires tels que souris, rats, hamsters et cobayes. On envisage également le traitement des êtres humains.Le composé agit par exemple contre les nématodes et les douves, notamment la douve du foie (Fasciola hepatica) tes porcs, bovins domestiques, moutons et chevaux sot traités, de préférence, par administration orale d'une dose mesurée d'une solution ou suspension du composé. tes formulations ajoutées à l'eau de boisson doivent contenir des agents tensio-actifs qui assurent une dissolution ou une dispersion satisfaisante. tes formulations ajoutées à la nourriture peuvent etre cons-tituées par le composé seul, ou être mélangées avec des sup- ports acceptables du point de vue physiologique tels que le talc, la craie, le gypse ou d'autres poudres minérales, en présence ou en l'absence d'agents tensio-actifs. tes composés peuvent être formulés par imprégnation ou enrobage d'un granule, par exemple un granule de gypse. - Une composition peut contenir comme support un produit destiné à l'alimentation de l'animal. tes agents tensio-actifs peuvent être des agents anionogenès tels que des savons, des esters sulfuriques gras tels que le dodécylsulfate de sodium, des sulfonates aromatiques gras tels que des alkylbenzne-sulfonates ou des butylnaphtalènesulfonates, des sulfonates gras plus complexes tels que le produit midique de condensation de l'acide oléique et de la N-méthyl taurine ou le sodiosulfonate du succinate de dioctyle. tes agents tensio-actifs peuvent être également de nature non ionogène, et peuvent consister par exemple en produits de condensation d'acides gras, d'alcools gras et de phénols à substituants gras avec l'oxyde d'éthylène, ou des esters gras bien et des éthers de sucres ou de polyols ou/des produits obtenus à partir de ces derniers par condensation avec l'oxyde d'éthylène, u encore les produits appelés copolymères séquencés d'oxydes d'éthylène et de propylène. On peut aussi utiliser des agents tensio-actifs cationogènes tels que le bromure de cétyltriméthylammonium. L'expression "agent tensio-actif" est utilisée au sens large pour désigner diverses matières appelées agents mouillants, agents émulsifiants et agents dispersifs. Ces agents sont bien connus dans le domaine des substances anthelminthiques. Bes compositions peuvent contenir d'autres composés parasiticides ou autres composés qui stimulent la croissance ou la santé de l'animal. Bes composés de ltinvention sont intéressants à utiliser du fait qu'ils exercent une activité pharmacologique chez les animaux. Ce sont en particulier des anthelminthiques, comme l'indiquent les tests anthelminthiques effectués sur des rats et des souris. A cette fin, la dose administrée doit naturellement dépendre de facteurs tels que le composé particulier que l'on utilise, sa toxicité, le traitement désiré et le mammifère en traitement. Toutefois, en général,la posologie varie entre environ 2 à 250 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel. Une seule dose peut suffire, ou bien la dose peut être répétée le cas échéant. Pour les mammifères de grande taille, la dose est avantageusement de 150 à 1500 mg environ.Les composés peuvent être utilisés pour inhiber une invention ou pour traiter une infection déjà existante. L'invention est illustrée par les exemples suivants Exemple 1 Des rats de souche Wistar, âgés de 3 semainès, sont infectés par voie orale avec 30 métacercaires de la douve du foie Fasciola hepatica. Au bolet de 40 jours, lorsque la plupart des douves se sont installées dans le conduit biliaire, on fait absorver aux rats, par voie orale, des suspensions dans la gomme adragante des composés indiqués ci-après à des taux équivalant à 750, 375 et 188 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel. Six jours plus tard, on sacrifie les rats et on examine leur conduit biliaire. Le pourcentage de réduction du nombre de douves matures comparativement à des témoins non traités est indiqué ci-après,chaque résultat correspondant à la moyenns de cinq rats traités. Dose administrée, mg/kg Composé 750 375 188 m-bis(trichlorométhyl)benzène 99 96 80 1,&alpha;&alpha;1,&alpha;1,&alpha;,&alpha;,4-hexachloro-o-xylène 92 60 25 1,&alpha;&alpha;1,&alpha;1,&alpha;4,&alpha;4,&alpha;4,2-heptachloro-p-xylène 90 60 2,4-bis(trichlorométhyl)benzonitrile 94 70 &alpha;1,&alpha;1,&alpha;1,&alpha;2,&alpha;2,-pentachloro-o-xylène 85 60 Exemple 2 On infecte des rats de souche Wistar, âges de 3 semaines, avec 200 larves au troisième stade du nématode du rat, Nippo- Strongylus brasiliensis, par infection sous-cutanée dans la région cervicale.Au bout de 10 jours lorsque les vers se sont installés dans l'intestin grêle des rats, on fait absorber à ces derniers par voie orale des suspensions dans la gomme adragante du composé indiqué ci-après, à des doses équivalant à 750, 375 et 188 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel. Deux jours plus tard, on sacrifie les rats, on prélève leur intestin grêle et on les examine. te pourcentage de réduction du nombre de vers comparativement à des témoins non traités est indiqué sur le tableau suivant, chaque résultat étant la moyenne obtenue pour trois rats soumis à l'essai. Dose administrée, mg/kg Composé 750 375 188 2,4-bis(trichlorométhyl)benzonitrile 98 50 25 Exemple 7 On chauffe 25 parties de 2,4-diméthylbenzonitrile à 600C en faisant barboter un courant de chlore. La réaction exothermique provoque une montée de température à plus de 1000, et on maintient le courant de chlore pendant 20 mn jusqu'à ce que la température commence à décroître. On chauffe ensuite le mélange à 1600 et on fait encore passer du chlore pendant trois heures. te produit réactionnel se solidifie pendant le refroidissement. Le produit solide est recristallisé dans l'éthanol et donne 43 parties (67 %) de 2,4-bis(trichlorométhyl)benzonitrile sous la forme de cristaux blancs fondant à 68 C. Analyse: C % Calculé pour C9H3Cl6N : 62,97 Trouvé : 62,95 Exemple 4 En partant de 4-chloro-o-xylène et en utilisant un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 3, on prépare l'&alpha;1,&alpha;1,&alpha;1,&alpha;,&alpha;,4-hexachloro-o-xylène que l'on obtient en un rendement de 70 % et qui fond à 460C après recristallisation dans l'éthanol. Analyse : C % g % Cl % Calculé pour C8H4C16 : 30,68 1,27 68,15 Trouvé : 30,35 1,15 68,30 Exemple 5 En partant de 2-chloro-p-xylène et en suivant un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 3, on prépare l'&alpha;1,&alpha;1,&alpha;1, &alpha;4,&alpha;4,&alpha;4,2-heptachloro-p-xylène qui fond à 74 C après recristallisation dans l'éthancl. REVENDICATIONS 1. Composé anthelminthique, caractérisé par le fait qu'il a la formule générale : dans laquelle R12 R et R5, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome de chlore ou de brome, et l'un au moins des symboles R4, R5, R6, R7 et R8, qui sont identiques ou différents, représentent un groupe de formule CR9R10R11 dans laquelle R9 est un atome de chlore ou de brome et R10 et R11, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, les symboles restants,parmi les symboles R4, R5, R7 et R8, qui sont identiques ou différents, représentant chacun de l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, cyano, alkyle, alkylsulfonyle ou dialkylsulfamoyle, à condition que ai R6 représente un groupe trichlorométhyle et que R4, R5, R7 et R8 représent chacun un atome d'hydrogène, l'un au moins des symboles R1, R2 et R3 représente un atome de brome. 2. Composé anthelminthique suivant la revendication 1, 8 caractérisé par le fait que R4, R5, R7 et R représentent un groupe de formule CR9R10R11. 3. Composé anthelminthique suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R1, R et R3 représentent chacun un atome de chlore, R6 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ou un groupe cyano, l'un des symboles R4, R5, R7 et R8 représente un groupe trichlorométhyle ou dichlorométhyle et les symboles restants, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou de chlore. 4. Le m-bis(trichlorométhyl)benzène, l'&alpha;1,&alpha;1,&alpha;1,&alpha;,&alpha;-pen tachloro-o-xylène, le 2,4-bis(trichlorométhyl)benzonitrile, l'&alpha;1,&alpha;1,&alpha;1,&alpha;2,&alpha;2,4-hexachloro-o-xylène ou l'&alpha;1,&alpha;1,&alpha;1,&alpha;4,&alpha;4,&alpha;4,2- heptachlore-p-xylène suivant la revendication 1. 5. Composé suivant l'une quelconque des revendication 1 à , carsetérisé par le fait qutil répond à la formule générale donnée dans la revendication 1, dans laquelle un ou plusieurs des symboles R4, R5, R6, R7 et R8 représentent un groupe cyano, alkylsulfonyle ou dialkylsulfamoyle. 6. Le 2,4-bis(trichlorométhyl)benzonitrile, l'&alpha;1,&alpha;1,&alpha;1,- &alpha;,&alpha;,4-hexachloro-o-xylène ou l'&alpha;1,&alpha;1,&alpha;1,&alpha;4,&alpha;4,&alpha;4,2-heptachloro- p-xylène suivant la revendication 5. 7. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 5, autre qu'un composé dans lequel un ou plusieurs des symboles R4, R5 R6, R7 et R8 représentent un groupe alkyle, alkylsulfonyle ou dialkylsulfamoyle, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à halogéner le composé correspondant dans lequel un ou plusieurs des symboles R1, R, R3, R9, R10 et R11 représentent un atome d'hydrogène, par chauffage en présence de chlore ou de brome. 8. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 5, dans lequel un ou plusieurs des symboles R4, R5, R6, R7et R représentent un groupe alkyle, alkylsulfonyle ou dialkylsulfamoyle, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir le pentachlorure ou le pentabromure de phosphore avec un composé correspondant dans lequel CR1RR et/ou CR9R10R11 ou les deux peuvent être remplacés par un groupe COOH ou un groupe thio analogue. 9. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 5, dans lequel un ou plusieurs des symboles R4, R5. R6, R7 et R8 représentent un groupe dialkylsulfamoyle, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir la dialkylamine correspondante avec le composé correspondant portant un groupe -S02C1 au lieu d'un groupe dialkylsulfamoyle. 10. Composition pharmaceutique, notamment anthelminthique, caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédient actif un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4.