Brevet FR2157727A1 — publié le 19730608

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de purine, à un procédé pour les préparer et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Elle a pour but de fournir de nouveaux dérivés de purine possédant, de faon sélective, une ou plusieurs des propriétés connues de la théophylline, à savoir notamment stimulomotrice, coronarodilatatrice, diurétique, spasmolytique, bronchodilatatrice, etc. On sait en outre que la théophylline est un anti-inflammatoire très léger. Les nouveaux dérivés de l'invention permettront des applications thérapeutiques dans des conditions améliorées d'efficacité, d'innocuité et de minimisation des effets secondaires. Ils présentent également d'autres propriétés que celles énumérées ci-dessus, en particulier antalgiques et anti-tussives. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe aminométhyle; un groupe alcoylthio; un groupe cyano; un groupe -OR3 dans lequel R3 est un groupe alcoyle, hydroxy alcoyle ou alcoxyalcoyle; ou un groupe dans lequel R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, acyloxyalcoyle, alcoxyalcoyle, trifluoroményle ou dialcoylaminoalcoyle, ou bien R4 et R5 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle à cinq ou six chainons pouvant éventuellement porter un autre hétéroatome et étant éventuellement substitué par au moins un groupe alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle ou alcoxyalcoyle; et R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle; un groupe hydroxyalcoyle; un groupe haloalcoyle; un groupe benzyle éventuellement substitué sur le noyau par au moins un atome d'halogène ou un grou pe alcoxy; ou un groupe methylène-3,4-díoxybenzyle ; ou bien R1 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle à cinq ou six chainons pouvant éventuellement porter un autre hétéroatome et étant éventuellement substitué par au moins un groupe alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle ou alcoxyalcoyle. L'invention comprend aussi les sels, notamment d'addition avec des acides des composés de formule (I). Dans les composés de l'invention, les groupes et fragments alcoyle et alcoxy sont avantageusement des alcoyles et alcoxy inférieurs de 1 à 6 atomes de carbone. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que 1 - on fait réagir une amino-8 théophylline de formule dans lequelle R1 et R2 ont les significations précitées, avec un agent d'halogénation obtenant ainsi un composé de formule (I) précitée dans lequel R est un atome d'halogène puis, si on le désire, 2 - on réduit le composé halogéné obtenu en 1 ci-dessus pour obtenir le composé de formule (I) correspondant dans lequel R est un atome dthydrogène ou 3 - on fait réagir le composé halogéné obtenu en 1 avec un hydrosuifure de formule HSR6 dans lequel R6 est un groupe alcoyle, obtenant ainsi le composé correspondant de formule (I) dans lequel R est un groupe alcoylthio, ou 4 - on fait réagir le composé halogéné obtenu en 1 avec une amine de formule dans laquele R4 et R5 ont les significations précitées, obtenant ainsi le dérivé correspondant de formule (I) dans laquelle 5 - on fait réagir le composé halogéné obtenu en 1 avec un composé de formule R30Me dans lequel R3 est tel que défini cides-sus et Me est un métal alcalin, obtenant ainsi le dérivé correspondant de formule (I) dans lequel R est un groupe -OR3, ou 6 - on fait réagir le composé halogéné obtenu en 1 avec un cyanure de métal alcalin, obtenant ainsi le dérivé correspondant de formule (I) dans lequel R est un groupe cyano, que l'on soumet éventuellement à une hydrogénation catalytique pour obtenir le dérivé correspondant de formule (I) dans lequel R est un groupe aminométhyle. Suivant une variante du procédé ci-dessus, on prépare les 6aminopurines de formule (I) portant sur le carbone en position 8 un groupe pipérazinyle en faisant réagir une amine de formule H2N-R7, dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle ou alcoxyalcoyle, sur un composé halogén tel qu'obtenu au stade (1) ci-dessus dans lequel R1 et R2 sont tous deux un groupe p -chloroéthyle. A titre d'agent d'halogénation utilisable au premier stade du procédé de l'invention, on citera un oxyhalogénure de phosphore de formule POX3 où X est un halogène, notamment l'oxychlorure et l'oxy- bromure de phosphore. La réduction du composé halogéne au stade 2 est de préférence une réduction catalytique, effectuée par exemple au moyen d'hydrogène en présence de palladium à titre de catalyseur. La réaction du stade 3 avec l'hydrosulfure s'effectue normalement en milieu alcalin en autoclave à température élevée. La réaction du stade 4 avec l'amine s'effectue avantageusement à température modérément élevée en présence d'un solvant de l'amine. Le stade 5 de réaction avec le composé R OMe est effectué commodément à température ambiante, l'alcoolate étant par exemple formé in situ. La réaction du stade 6 avec le cyanure est effectuée avantageusement au moyen de cyanure de sodiifli dans le diméthyl-sulfoxyde et l'hydrogénation catalytique ultérieure éventuelle s'effectue notamment en présence de palladium en milieu de ilétharlol-acide aceti que Enfin, la roaction des n-amino-purines à groupe 8- pipéraziny le s'effectue avantageusement en autoclave à température élevée. Les amino-8 théophyllines de formule (II) servant de produits de départ dans le procédé de l'invention sont des composés connus ou peuvent être obtenus par des procédés bien connus des spécialis- tes. Certaines amino-8 théophyllines de départ ont été décrites notamment par R. Damiens et R. Delaby dans Bull. Soc. Chim. France 1955, 888-95; par H.C. Koppel, R.H. Springer, R.K. Robins, F.M. Schneider et C.C. Cheng dans J. Org. Chem., 22, 2173-77; et par la Demanderesse dans ses demandes de brevets déposées en France le 7 Décembre 1970 sous les NO 7 043 890 et 7 043 891. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de liinvention EXEMPLE 1. A - On chauffe au reflux pendant une heure, 10 g de 8-diéthylamino théophylline dans 100 ml d'oxychlorure de phosphore. Après refroidissement, le solvant est distillé sous vide. Le résidu est hydrolysé sur glace en présence d'un excès d'hydroxyde de sodium 2N. On extrait au chloroforme, on lave à l'eau jusqu'à neutralité puis on sèche sur SO4Na2. La solution chloroformique évaporée donne 9,3 g (Rendeltlent 86 ') du dérivé chloré NO 1 du tableau I ci-après, qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. F. Inst. 130 C. B - On chauffe au reflux pendant une heure, 5 g de 8-diéthylamino théophylline et Ó g d'oxybromure de phosphore dans 100 ml de benzène. Après refroidissement, on hydrolyse sur glace en présence d'un excès d'hydroxyde de sodium 2N. On lave la phase benzénique jusqu'à neutralité; on la sèche puis on l'évapore. On obtient 4,7 g (Rendement 87 ,0) du dérivé bromé N 2 du tableau I ci-après qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. F. inst. 1300C. Par le mode opératoire général décrit à l'exemple I, on a préparé les composés 1 à 20 figurant au tableau I ci-après TABLEAU I. N du SPECTRE U.V. composé R R R P.F. # max. nm (#) 1 Cl CH2-CH3 CH2-CH3 130 363 (1,18.104) 2 Br CH2-CH3 CH2-CH3 130 365 (1,29.104) 3 Cl CH2-CH3 CH2-CH2Cl 150 360 (1,62.104) 4 Cl CH2-CH3 CH2-CH2-O-CO-CH3 124 359 (1,50.104) 5 Cl CH2-CH2-Cl CH2-CH2Cl 148 354 (1,40.104) 6 Cl CH2-CH2-Cl CH2-C6H5 140 356 (1,69.104) 7 Cl CH2-C6H5 CH2-CH2-O-CH3 128 360 (1,38.104) 8 Cl CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-O-C6H4-OCH3 158 361 (1,75.104) 9 Cl CH2-CH2-O-CH3 CH2-m-C6H4-OCH3 70 360 (1,40.104) 10 Cl CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 130 361 (1,46.104) 11 Br CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 110-115 360 (1,52.104) 12 Cl CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-2,3-C6H3(OCH3)2 140 360 (1,71.104) 13 Cl CH2-CH2-O-CH3 CH2-2,5-C6H3(OCH3)2 150 349 (1,33.104) 14 Cl CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-2,5-C6H3(OCH3)2 90-92 360 (1,74.104) 15 Cl CH2-CH2-O-CH3 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 133 352 (1,58.104) 16 Br CH2-CH2-O-CH3 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 121 360 (1,43.104) 17 Cl CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 120 358 (1,70.104) 18 Cl CH2-CH2-O-CH3 CH2-3,4,5-C6H2(OCH3)3 150 360 (1,58.104) 19 Cl CH2-CH2-O-CH3 CH2-2,4-C6H3Cl2 110 361 (1,38.104) 20 Cl CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-3,4-C6H3Cl2 124 362 (1,37.104) EXEMPLE 2. 3,5 g de 1,3-diméthyl-6-chloro-8-[N-(méthoxyéthyl)-3,4,5-tri- méthoxy-benzylamino]-1-H purine 2(3-H)-one en solution dans 50 ml de méthanol sont hydrogénés sous pression atmosphérique, en présence de 1 g de palladium à 10 @ sur charbon. L'absorption terminée, on filtre puis chasse le solvant. Par grattage en présence d'éther, on obtient 1,2 g (Rendement 40 t-) du composé 38 du tableau Il. Purification par recristallisatlon dans ltéther.F.inst. 192 C. Par le mode opératoire général de cet exemple, on a préparé les composés 21 à 39 figurant au tableau II ci-dessous TABLEAU II. N du composé R R R P.F. SPECTRE U.V. # max. nm (#) 21 H CH3 CH3 230-232 283 (6,00.10 ), 350 (1,26.104) 22 H CH2-CH3 CH2-CH3 169-171 284 (6,75.10 ), 353 (1,48.104) 23 H CH2-CH3 CH2-CH2OH 176 282 (5,80.10 ), 355 (1,24.104) 24 H CH2-CH3 CH2-CH2-O-CO-CH3 122 277 (5,30.10 ), 349 (1,41.104) 25 H CH2-C6H5 CH2-CH2OH 144 280 (5,85.10 ), 351 (1,29.104) 26 H CH2-C6H5 CH2-CH2-O-CH3 98 282 (4,40.10 ), 350 (1,47.104) 27 H CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-O-C6H4-OCH3, HCl 176 276 (6,60.10 ), 342 (1,25.104) inf. 350 (1,21.104) 28 H CH2-CH2-O-CH3 CH2-m-C6H4-OCH3, HCl 178 273 (7,60.10 ), 340 (1,55.104), inf. 350 (1,40.104) 29 H CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-m-C6H4-OCH3 40 275 (5,70.10 ), 350 (1,13.104) 30 H CH2-CH2-O-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 142 279 (8,00.10 ), 351 (1,60.104) 31 H CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3, HCl 172 272 (6,70.10 ), 340 (1,23.104), inf. 350 (1,14.104) 32 H CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-2,3-C6H3(OCH3)2, HCl 158 273 (7,45.10 ), 340 (1,34.104) inf. 352 (1,26.104) 33 H CH2-CH2OH CH2-2,5-C6H3(OCH3)2 98 285 (7,40.10 ), 348 (1,34.104) 34 H CH2-CH2-O-CH3 CH2-2,5-C6H3(OCH3)2, HCl 192 280 (8,20.10 ), 341 (1,63.104) inf. 351 (1,46.104) 35 H CH2-CH2OH CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 142 279 (8,10.10 ), 352 (1,60.104), 36 H CH2-CH2-O-CH3 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2, HCl 115 275 (9,70.10 ), 342 (2,07.104), inf. 352 (1,79.104) 37 H CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2, HCl 190 280 (7,70.10 ), 341 (1,20.104), inf. 349 (1,13.104) TABLEAU II (suite) N du composé R R R P.F. SPECTRE U.V. # max. nm (#) 38 H CH2-CH2-O-CH3 CH2-3,4,5-C6H2(OCH3)3, HCl 192 272 (6,00.10 ), 342 (1,30.104) inf. 350 (1,26.104) 39 H CH2-CH2-O-CH3 CH2-2,4-C6H3Cl2, HCl 195 278 (2,90.10 ), 340 (1,56.104) inf, 350 (1,46.104) EXEMPLE 3. On introduit 2 g de 1,3-diméthyl-6-chloro-8-[N-(ss-éthoxy éthyl)-p.méthoxybenzylamino]-1 -H-purine-2 (3H)-one dans un autoclave contenant, en suspension dans 60 ml de dioxanne, de l'éthanethiolate de sodium préparé à partir de 5 ml d'hydrosulfure d'éthyle et 0,2 g de sodium. L'autoclave est chauffé pendant une heure à 1800C. On filtre le chlorure de sodium formé puis on évapore le filtrat à sec. L'huile obtenue est recristallisée dans le minimum éther, puis abandonnée à -20 C. On obtient 1,4 g (Rendement 69 oe;c) de 1,3diméthyl-6-éthylthio-8-[N-(ss -éthoxyéthyl)-p-méthoxybenzylamino] i-H-purine-2(3-H)-one. Purification par recristallisation dans un mélange acétone-éther. F. inst. 700C. En suivant le mode opératoire de cet exemple, on a préparé les composés 40 à 55 figurant au tableau III ci-après TABLEAU III. N du composé R R R P.F. SPECTRE U.V. # max. nm (#) 40 S-CH3 CH2-CH3 CH2-CH3 95 285 (5,95.10 ), 383 (1,33.104) 41 S-CH3 CH2-CH3 CH2-CH2OH 102 275 (6,00.10 ), 379 (1,44.104) 42 S-CH3 CH2-C6H5 CH2-CH2-O-CH3 80 279 (6,35.10 ), 379 (1,89.104) 43 S-CH3 CH2-CH2-O-CH3 CH2-CH2-O-CH3 82 280 (5,85.10 ), 380 (1,75.104) 44 S-CH3 CH2-CH2OH CH2-p-C6H4-OCH3 95 283 (6,80.10 ), 382 (1,12.104) 45 S-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 78 279 (6,10.10 ), 379 (1,83.104) 46 S-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 70 280 (8,40.10 ), 382 (1,66.104) 47 S-CH2(CH2)2-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 52 279 (6,02.10 ), 380 (1,84.104) 48 S-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-2,3-C6H3(OCH3)2 55 277 (7,40.10 ), 378 (1,97.104) 49 S-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-2,3-C6H3(OCH3)2 68 272 (6,95.10 ), 380 (1,75.104) 50 S-CH3 CH2-CH3 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 100 275 (8,28.10 ), 380 (1,65.104) 51 S-CH3 CH2-CH2OH CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 112 280 (7,37.10 ), 380 (1,85.104) 52 S-CH2-CH3 CH2-CH2OH CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 88 275 (7,15.10 ), 380 (1,32.104) 53 S-CH3 CH2-CH2-O-CO-CH3 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 88 275 (7,95.10 ), 380 (1,75.104) 54 S-CH3 # CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 84 283 (9,20.10 ), 380 (1,99.104) 55 S-CH3 CH2-CH2-CH2-O-CH3 # 95 282 (9,60.10 ), 380 (1,89.104) EXEMPLE 4. 5 g de 1,3-diméthyl-6-chloro-8-[N-(éthoxyéthyl)-p-méthoxybenzyl amino)-1-H purine-2(3-I3)-one et 5 ml de méthoxypropylamine dissous dans 100 ml de benzene sont chauffés une nuit à 800C. Après refroidissement, on extrait à l'hydroxyde de sodium 2N,cn lave jusqu'à neutralité, on sèche sur S04Na2, puis on évapore. On obtient 4 g (Rendement 71 %) de 1,3-diméthyl-6-méthoxy-propylamino-8-[N-(éthoxyéthyl)-p-méthoxy benzylamino]-1-H purine-2(3-H)-one. Purification par recristallisation dans l'éther. F. inst. 940C. Par le mode opératoire de cet exemple, on a préparé les dérivés 56 à 95 figurant au tableau IV ci-dessous. TABLEAU IV. N du SPECTRE U.V. composé R R R P.F. # max. nm (#) 56 -NH2 CH2-CH3 CH2-CH3 195 330 (1,32.104) 56' -NH-CH3 CH2-CH3 CH2-CH3 147 337 (1,77.104) 57 -NH-CH2-CH3 CH2-CH3 CH2-CH3 120 343 (1,63.104) 58 -NH-CH2-CH2-O-CH3 CH2-CH3 CH2-CH3 145 341 (1,04.104) 59 -NH-CH2-CH2-CH2-O-CH3 CH2-CH3 CH2-CH3 125 339 (1,29.104) 60 -NH-CH2-CH3 CH2-CH3 CH2-CH3 148 333 (1,78.104) 61 -NH@ CH2-C6H5 CH2-CH2-O-CH3 86 328 (1,70.104) 62 -NH-CH2-CH3 CH2-C6H5 CH2-CH2-O-CH3 120 339 (1,26.104) 63 -NH-CH2-CH2OH CH2-C6H5 CH2-CH2-O-CH3 60 338 (1,45.104) 64 -NH-CH2-CH2-O-CH3 CH2-C6H5 CH2-CH2-O-CH3 116 335 (1,82.104) 65 -NH-m-C6H4-CF3 CH2-C6H5 CH2-CH2-O-CH3 145 323 (1,39.104) 66 -NH-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-o-C6H4-OCH3 122 336 (1,41.104) 67 -NH2, HCl CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 205 323 (1,86.104) 68 -NH-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 147 339 (1,27.104) 69 -NH-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 82 336 (2,08.104) 70 -NH-CH2-CH2OH CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 98 339 (1,70.104) 71 -NH-CH2-CH2-O-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 135 340 (1,84.104) 72 -NH-CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 94 338 (1,61.104) 73 -NH-CH2-CH2-CH2-O-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 94 339 (1,83.104) 74 -NH-CH2-CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 76-78 339 (1,91.104) 75 -NH-CH2-CHOH-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 126 338 (2,04.104) 76 -NH-m-C6H4-CF3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 135 324 (1,47.104) 77 -NH-CH2-CH2-N(CH3)2 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 45 338 (1,69.104) TABLEAU IV (suite) N du SPECTRE U.V. composé R R R P.F. # max. nm (#) 78 # CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 100 363 (1,50.104) 79 -NH-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-2,3-C6H3(OCH3)2 148 336 (1,36.104) 80 -NH-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CH3 CH2-2,5-C6H3(OCH3)2 130 335 (1,97.104) 81 -NH2 CH2-CH2OH CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 218 328 (1,81.104) 82 -NH-CH2-CH3 CH2-CH2OH CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 168 334 (1,83.104) 83 -N(CH3)2 CH2-CH2OH CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 146 336 (1,43.104) 84 -NH-CH2-CH2OH CH2-CH2OH CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 172 340 (1,79.104) 85 -NH-CH2-CH2-O-CH3 CH2-CH2OH CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 110 337 (1,86.104) 86 -NH-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CO-CH3 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 132 335 (1,97.104) 87 -NH-CH2-CH2-O-CH3 CH2-CH2-O-CO-CH3 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 100 337 (1,84.104) 88 -NH-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CH3 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 110 337 (1,78.104) 89 -NH-CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CH3 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 98 341 (1,89.104) 90 -NH-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 125 339 (1,91.104) 91 -NH-CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CH3 CH2-2,4-C6H3Cl2 126 333 (1,21.104) 92 -NH-CH2-CH2OH CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-3,4-C6H3Cl2 128 338 (1,83.104) 93 -NH-CH2-CH2-O-CO-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-3,4-C6H3Cl2 112 339 (1,77.104) 94 -NH-CH2-CH2-O-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-3,4-C6H3Cl2 102 340 (1,60.104) 95 # CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-3,4-C6H3Cl2 94 361 (1,31.104) EXEMPLE 5. On abandonne sous agitation pendant quatre heures, 5 g de 1t3- diméthyl-6-chloro-8-diéthylamino-1-H purine-2(3-H)-one en solution dans 40 ml de méthanol contenant 450 mg de sodium. Le chlorure de sodium formé est séparé par filtration. L'évaporation du filtrat donne 4,7 g (Rendement 96 %) de flocons incolores du produit N 96 du tableau V ci-après. Recristallisation dans l'acétate d'éthyle. F. inst. 115 Ca Par ce mode opératoire, on a préparé les composés 96 à 102 figurant au tableau V TABLEAU V. N du SPECTRE U.V. composé R R R P.F. # max. nm (# 96 O-CH3 CH2-CH3 CH2-CH3 115 336 (1,11.104) 97 O-CH2-CH3 CH2-CH3 CH2-CH3 82 337 (1,51.104) 98 O-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 88 340 (1,14.104) 99 O-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 66 340 (1,12.104) 100 O-CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 84 339 (2,01.104) 101 O-CH3 CH2-CH2-O-CH3 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 100 337 (1,53.104) 102 O-CH2-CH3 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-3,4-C6H3Cl2 88-90 330 (1,21.104) EXEMPLE 6. 5 g de 1 ,3-diméthyl-6-chloro-8-diéthylamino-1 H-purine-2(3-H) one et 920 mg de cyanure de sodium en solution dans 25 ml de dimé thyl.sulfoxyde sont chauffés à 1000C pendant une heure. Après re froidissement, on verse la solution dans 500 ml d'eau, puis on ex trait plusieurs fois au chloroforme. La phase organique est séchée puis évaporée. L'huile obtenue cristallise dans l'éther. On obtient 3,8 g (Rendement 78 '-) du composé N 103 du tableau VI ci-après. F. inst. 148-150 C. Par ce procédé, on a préparé les composés figurant au tableau VI : TABLEAU VI. N du composé R R R P.F. SPECTRE U.V. # max. nm (#) 103 C # N CH2-CH3 CH2-CH3 150 308 (6,20.10 ), 405 (1,36.104) 104 C # N CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 112 306 (6,60.10 ), 407 (1,40.104) 105 C # N CH2-CH2-O-CH3 CH2-3,4-C6H3(OCH3)2 150 312 (7,25.10 ), 406 (1,81.104) EXEMPLE 7. 2 g de 1,3-diméthyl-6-cyano-8-diéthyl-amino-1H-purine-2(3-H)- one en solution dans 130 ml d'un mélange méthanol-acide acétique (10-3) sont hydrogénés sous pression atmosphérique, en présence de 1 g de palladium à 10 * sur charbon. L'absorption terminée, on filtre puis on évapore à sec. On extrait l'huile obtenue au chloroforme. La phase organique, lavée au bicarbonate de sodium séchée puis évaporée donne par grattage en présence d'éther 600 mg d'un composé incolore (composé NO 106 du tableau VII ci-après). Purification par recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-éther. Fo inst. 1600c. Par ce mode opératoire, on a obtenu les composés figurant au tableau VII : TABLEAU VII. N du composé R R R P.F. SPECTRE U.V. # max. nm (#) 106 CH2-NH2 CH2-CH3 CH2-CH3 160 332 (1,62.104) 107 CH2-NH2 CH2-CH2-O-CH2-CH3 CH2-p-C6H4-OCH3 120 328 (1,47.104) EXEMPLE 8. 5 g de 1,3-diméthyl-6-chloro-8-bis-(ss-chloroéthyl)-amino-1-H purine-2(34i)-one et 15 ml d'éthylamine dans 60 ml de benzène sont chauffés pendant trois heures à 140 C en antioclave. Après refroi pissement, la solution benzénique est traitée par 30 ml d'hydroxyde de sodium 2N, lavée jusqu'à neutralité, puis séchée sur SO4Na2. Après évaporation du solvant, par grattage en présence d'éther, on obtient 1 g (Rendement 19 ) de 1,3-dimethyl-6-éthylamino-8--(N'- éthyl pipérazinyl)-1-H-purine-2-(3-H)-ono. Recristallisation dans un mélange éther-acétate d'éthyle. F. inst. 1400C. Par ce mode opératoire, on a préparé les composés figurant au tableau VIII ci-après TABLEAU VIII. R N du N SPECTRE U.V. composé R R P.F. # max. nm. (#) 108 -NH-CH2-CH3 #-CH2-CH3 140 315 (1,78.104) 109 -NH-CH2-CH2OH, HCl #-CH2-CH2OH 186 303 (1,52.104) 329 (8,90.10 ) 110 -NH-CH2-CH2-O-CH3. HCl #-CH2-CH2-O-CH3 176 303 (1,68.104) 329 (8,50.10 ) 111 -NH-CH2-CH2-O-CH2-CH3.HCl #-CH2-CH2-O-CH2-CH3 140 303 (1,57.104) 330 (8,30.10 ) On a effectué sur les composés de l'invention les essais pharmacologiques suivants (a) Toxicité aiguë chez la souris par voie sous-cutanée : détermi nation de la mortalité à la suite de l'administration unique de doses croissantes (DL50). (b) Activité stimulo- ou dépresso-motrice recherchées chez la sou ris par voie sous-cutanée avec une technique activométrique (activomètre à faisceaux lumineux). On détermine les doses qui accroissent ou qui diminuent le nombre de passages de 50 % par rapport à des témoins étudiés de façon concomitante. (c) Activité anti-inflammatoire : la technique utilisée est celle de l'oedème à la carraghénine chez le rat (voie orale) et on re cherche, par interpolation, la dose inhibant cet oedème de 50 % (d) Activité antalgique 1 - test de la torsion chez la souris par voie sous-cutanée (administration intrapéritonéale d'acide acétique). 2 - test de la plaque chauffante : réflexe de lèchement de la souris sur une plaque chauffée à 550C. Dans les essais (a) à (d) les réssultats sont exprimés en DA50 (e) Activité coronarodilatatrice : technique du coeur isolé de lapin. (f) Activité diurétique : recherchée chez le rat avec des doses croissantes de produit par voie sous-cutanée. Les activités correspondant aux essais (e) et (f) sont estimées par rapport à la théophylline, l'activité de celle-ci étant fixée égale à 100. (g) Activité spasmolytique vis-à-vis des contractions provoquées par le chlorure de baryum sur le duodénum de rat. (h) Activité anti-tussive : aérosols d'acide citrique chez le ooba ye (voie orale). Dans ces deux derniers essais, l'activité est évaluée par rapport à celle de la papavérine (g) et de la codéine (h) fixées égales à 100. Les composés de l'invention ont effectivement présenté les activités recherchées (coronarodilatatrice, diurétique, spasmolytique, bronchodilatatrice, anti-inflammatoire, anti-tussive et antalgique) selon des spectres d'actions relatives variables suivant les substituants. A titre d'exemples non limitatifs, les résultats obtenus avec quelques-uns de ces composés sont illustrés dans le tableau IX ci-après TABLEAU IX. Activité motrice Antalgique Spasmo- Anti Anti- Acide Plaque Coronaro- lytique tussive du Toxicité Stim. Dépres. inflam. acétique chauf. dilatateur Diurèse papavé- codéine= omposé DA50 s.c. DA50 s.c. DA50 p.o. DA50 s.c. DA50 p.o. Théophylline=100 rine=100 100 21 200 - 100 150 > 100 - - 100 40 50 31 > 300 - 30 - > 30 - - - 115 69 > 300 - > 100 - > 300 - 0 1500 110 98 > 300 - > 300 - - - - - - 200 105 > 300 > 300 - - - - - - 140 51 > 300 > 300 - - - 1000 - 75 0 42 > 300 > 300 - - - 200 - 400 0 45 > 300 > 300 > 150 - - 100 0 650 0 Comme le montre ce tableau, tous les composés sont caractérisés par une faible toxicité nettement inférieure à celle de la théophylline et par l'absence du pouvoir psychostimulant.En particulier, le composé (36) se distingue par son action sédative; le composé (21) pour la même action, avec, en plus, des effets antiinflammatoire et diurétique; les composés (98) et (105) pour leur action anti-tussive, ainsi que le composé (69) qui présente également un effet spasmolytique très marqué; le composé (51) pour son pouvoir coronarodilatateur; le composé (42) et le composé (45) pour ce même pouvoir avec, en plus, un effet spasmolytique important. En conséquence, les composés de l'invention, doués essentiellement d'une ou de plusieurs des propriétés suivantes : coronarodilatatrice, diurétique, spasmolytique, anti-inflammatoire, antitussive et antalgique sont indiqués en thérapeutique humaine et vé- térinaire dans les divers domaines relevant de ces activités. L'invention a donc encore pour objet un médicament utilisable en médecine humaine et vétérinaire caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule (I) précitée ou un sel thérapeutiquement administrable de celui-ci. Le médicament de 11 invention est administrable par voie orale, parentérale ou rectale, le principe actif étant associé aux véhicules ou excipients appropriés à ces formes pharmaceutiques. On peut l'administrer, par exemple, sous la forme de comprimés et de gélules dosés à 50, 100 et 200 mg de principe actif; de suppo sitoires dosés à 50, 100 et 200 mg de principe actif; de sirop et suspension à 5 et 10 % en poids et d'ampoules injectables à 5 et 10 ffi en poids de principe actif. - REVENDICATIONS. 1 - Dérivés de purine de formule générale dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe aminométhyle; un groupe alcoylthio; un groupe cyano; un groupe -OR3 dans lequel R3 est un groupe alcoyle. hydroxyalcoyle ou alcoxvalcoyle; ou un groupe dans lequel R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, acyloxyalcoyle, alcoxyalcoyle trifluorométhylphényle ou dialcoylaminoalcoyle, ou bien R4 et R5 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle à cinq ou six chainons pouvant éventuellement porter un autre hétéroatome et étant éventuellement substitué par au moins un groupe alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle ou alcoxyalcoyle; et R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle; un groupe hydroxyalcoyle; un groupe haloalcoyle; un groupe alcoxyalcoyle; un groupe acyloxyalcoyle; un groupe furfuryle, un groupe benzyle éventuellement substitué sur le noyau par au moins un atome d'halogène ou un groupe alcoxy; ou un groupe méthylène-3 , 4-dioxybenzyle ou bien R1 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle à cinq ou six chainons pouvant éventuellement porter un autre hétéroatome et étant éventuellement substitué par au moins un groupe alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle ou alcoxyalcoyle; et leurs sels, notamment leurs sels d'addition avec des acides. 2 - Dérivés de purine suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les groupes et fragments alcoyle et alcoxy sont des alcoyles et alcoxy inférieurs contenant de 1 à 6 atomes de carbone. 3 - Procédé de préparation des dérivés suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que (1) on fait réagir une amino-8 théophylline de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, avec un agent d'halogénation, obtenant ainsi un composé de formule (I) précitée dans lequel R est un atome d'halogène, puis, si on le désire, (2) on réduit le composé halogéné obtenu en (1) ci-dessus pour obtenir le composé de formule (I) correspondant dans lequel R est un atome d 'hydrogène, ou (3) on fait réagir le comunsé halogéné obtenu en (1) avec un hydrosulfure de formule HSR6 dans lequel R6 est un groupe alcoyle, obtenant ainsi le composé correspondant de formule (I) dans lequel R est un groupe alcoylthio, ou (4) on fait réagir le composé halogéné obtenu en (1) avec une amine de formule dans lequelle R4 et R5 ont les signifleations données à la revendication 1 obtenant ainsi le dérivé corresnon- dant de formule (I) dans lequel ou (5) on fait réagir le composé halogéné obtenu en (i) avec un composé de formule R30Me dans lequel R3 est comme à la revendication 1 et Me est un métal alcalin, obtenant ainsi le dérivé correspondant de formule (I) dans lequel R est un groupe -OR3, ou (6) on fait réagir le composé halogéné obtenu en (1) avec un cyanure de métal alcalin, obtenant ainsi le dérivé correspondant de formule (I) dans lequel R est un groupe cyano, que l'on soumet éventuellement à une hydrogénation catalytique pour obtenir le dérivé correspondant de formule (I) dans lequel R est un groupe aminométhyle. 4 - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare les 6-aminopurines dé formule (I) portant sur le carbone en position 8 un groupe piperazinyle, en faisant réagir une amine de formule H2N-R7, dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle ou alcoxyalcoyle sur un composé halogéné tel qu'obtenu au stade (1) de la revendication 3, dans lequel R1 et R2 sont tous deux un groupe p -chloroéthyle. 5 - Procédé suivant la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce qu'on utilise un oxyhalogénure de phosphore à titre d'agent d'halogénation au stade (1) du procédé. 6 - Médicament présentant notamment des propriétés coronarodilatatrices, diurétiques, spasmolytiques, anti-inflammatoires, anti-tussives ou antalgiques, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé suivant la revendication 1 ou 2, ou un sel thérapeutiquement administrable de celui-ci. 7 - Médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est présenté pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale.