Brevet FR2150830A1 — publié le 19730413

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thiazine, et plus particulièrement des composés spirothiaziniques de formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe al- coyle inférieur, alcényle inférieur, aryl-alcoyle (inférieur), aryle, alcanoyle inférieur ou benzoyle;R2 représente un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aryle, aryl-alcoyle (in- 7 férieur) ou bien un groupe de formule O-C-R4 dans laquelle R4 re [résente un groupe alcoyle inférieur, phényle, phényle substitué, hétéro-aryle, naphtyle, cycloalcoyle, cycloalcoyle substitué, aryl-alcoyle (inférieur), styryle ou l'un des groupes -(CH2)m-R5 et -RH-R6 où R5 représente un groupe alcoxy inférieur ou alcoxycarbonyle inférieur, R6 un groupe alcoyle inférieur ou phényle, et m est un nombre entier de 1 à 6, RI et R2 pris ensemble représentent un groupe de l'une des formules suivantes dans lesquelles Y représente un groupe alcoylène inférieur ayant un à trois atomes de carbone ou bien un radical ortho-arylène, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, phényle, 3 ,5-di (alcoyle inférieur)-isoxazol-4-yl-éthyle, 4,4-alcoylène(inférieur)dioxy- ou arylène dioxy-1-pentyl ou 3-cyanopropyle; n représente un nombre entier de 1 à 3, et leurs composés tautomères, énantiomères et sels d'addition avec des acides. Les composés de formule I peuvent exister sous diverses formes tautomères lorsque R1 ou R2 représentent un atome d'hydrogène, selon la nature de R1 et de R2, que le composé soit dans son état cristallin ou en solution, la nature du solvant, la température, etc. Un certain nombre des formes tautomères possibles des composés illustrés lorsque R1 représente un atome d' 0 hydrogène et R2 représente le groupe -C-R4 sont présentées ciaprès mais afin d'éviter toute confusion, tous les composés de formule I seront, dans ce qui va suivre, désignés sous la forme tautomère 1 (c'est-à-dire avec la double liaison endocyclique et, lorsque ceci est approprié, comme amide non-énolisé et tous les composés, tant dans la présente description que dans les revendications jointes seront identifiés en conséquence. Telle que présentement utilisée, l'expression "groupe alcoyle" désigne un groupe hydrocarbure à chaste droite ou ramifiée ne contenant pas de non-saturation et présentant jusqu'à 20 atomes de carbone comme les groupes méthyle, éthyle, hexyle, isopropyle, tertio.-butyle, décyle, etc.; l'expression "groupe cycloalcoyle" désigne un groupe hydrocarbure saturé présentant au moins un noyau carbocyclique, ce noyau contenant de 3 à 8 atomes de carbone. Des exemples de groupes cycloalcoyle sont les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclooctyle, 1-adamantyle, etc. On entend par l'expression "groupe alcényle", un groupe hydrocarbure à channe droite ou ramifiée présentant une insaturation oléfinique et avec jusqu'à 20 atomes de carbone comme les groupes vinyle, isopropényle, 2-butényle, 2-hexényle, etc.L'expression "groupe aryle" désigne un groupe hydrocarbure mono- ou bi-cyclique contenant une insaturation aromatique et présentant une liaison de valence libre provenant du noyau aromatique. Des exemples de groupes aryle sont les groupes phényle, 2-naphtyle, p-tolyle, p-fluoro-phényle, m-mé thoy-phényle, etc. L'expression "groupe alcoxy" englobe des groupes avec jusqu'à 20 atomes de carbone, formés par élimination d'hydrogène du groupe hydroxyle d'un alcanol à chaîne droite ou ramifiée. Des exemples de groupe alcoxy comprennent des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, etc. Le terme "alcanoyl" désigne le radical formé par élimination de la portion hydroxyle du fragment-carboxyle d'un acide alcanolque présentant jusqu'à 20 atomes de carbone.Des exemples de groupes alcanoyle sont les groupes formyle, acétyle, propionyle, pivaloyle, hexanoyle, etc. L'expression "groupe alcoylène" désigne un groupe hydrocarbure à chaîne droite ne contenant pas de nonsaturation et présentant jusqu'à 20 atones de carbone, avec une liaison de valence libre sur chacun des atomes terminaux de carbone; l'expression groupe ortho-arylène" désigne un groupe contenant un noyau aromatique qui présente deux liaisons de valence libres provenant des atomes de carbone adjacents du noyau aromatique. Le terme "inférieur" appliqué à l'un quelconque des groupes précédents désigne un groupe dont le squelette carboné contient jusqu'à 8 atomes de carbone compris. Des exemples de groupes phényl-alcoyle (inférieur) sont les groupes benzyle, 2-phényl-éthyle, 1-phényl-éthyle, p-méthyl-benzyle, p-nitrobenzyle, etc.Le terme "substitué" appliqué au groupe phényle signifie un groupe phényle substitué par un ou plusieurs des radicaux suivants : alcoyle inférieur, trifluorométhyle, phényle, un atome d'halogène (c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome ou l'iode), les groupes nitro, cyano, alcoxy inférieur, hydroxy, amino, alcoyl(inférieur)amino ou di(alcoyl inférieur) amino. L'expression "groupe hétérocyclique" désigne des groupes nonocycliques ou bicycliques présentant un noyau aromatique dont au moins un noyau contient un hétéro-atome. Des exemples de groupes hétéro-aryles sont les groupes furyle, thiényle, pyridyle, indolyle, pyrrolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, quinolyle, isoxazolyle, etc. On entend par "groupe cycloalcoyle substitué" un groupe cycloalcoyle qui est substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle inférieur ou phényle. Les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un groupe de ,0 formule -C-R4 dans laquelle R4 représente un groupe phényle, phényle substitué ou styryle ou bien ceux dans lesquels R1 et R2 pris ensemble représentent un groupe phtaloyle, n est égal à 2 et R3 représente un atome d'hydrogène. Des composés qu'on préfère spécialement sont ceux dans lesquels R4 représente un groupe phényle mono-substitué en position néta- ou para-. On peut préparer les composés de formule I à partir de l'amine correspondante de formule II dans laquelle R3 et n sont tels que définis ci-dessus, en remplaçant un ou les deux atomes d'hydrogène du groupe amino par un substituant R1 et/ou R2. On peut par exemple préparer des composés de formule Ia dans laquelle R'4 est un groupe alcoyle inférieur, phényle, phényle substitué, cycloalcoyle, cycloalcoyle substitué, naphtyle, hétéro-aryle, aryl-alcoyle inférieur, styryle ou le groupe -(CH2)s-25 dans laquelle R5 représente un groupe alcoxy inférieur ou alcoxy(inférieur)carbonyle, et R3, m et n sont tels que définis ci-dessus, par réaction de l'amine de formule II avec un agent d'acylation en présence d'une base.Les agents d'acylation appropriés sont par exemple des halogénures d'acyle comme le chlorure d'acétyle, le chlorure de benzoyle, le chlorure de p-fluoro-benzoyle, etc., des anhydrides d'acyle par exemple l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, etc.; des imidazoles acyliques; des esters d'acyle, par exemple des tosylates, des mésylates, des p-nitro-benzoates, etc. Les agents d'acylation préférés sont des halogénures d'acyle et des imidazoles acyliques. Les bases appropriées comprennent des hydroxydes de métaux alcalins, par exemple l'hydroxyde de sodium, et des amines organiques par exemple la pyridine, la triéthyl amine, etc. Les bases préférées sont des amines organiques et particulièrement la pyridine. Il n'est pas nécessaire d'avoir une amine supplémentaire si on utilise un imidazole acylique comme agent d'acylation. On peut conduire la réaction dans un solvant organique inerte approprié comme des hydrocarbures, par exemple le benzène, le toluène, l'hexane, etc.; des éthers par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, etc. ou bien un excès de l'amine utilisée dans la réaction. On peut conduire la réaction d'acylation dans une large gamme de températures comprise entre environ -200C et le point d'ébullition du milieu réactionnel. On préfère généralement conduire la réaction d'acylation entre 20 et 500C, et mieux encore environ à la température ambiante.On peut préparer les composés de formule Ib dans laquelle R3, R6 et n sont tels que définis ci-dessus, à partir des composés de formule II par réaction avec un isocyanate d'alcoyle inférieur, par exemple l'isocyanate de méthyle, ou l'isocyanate de phényle dans un solvant organique inerte. Des solvants appropriés comprennent des hydrocarbures par exem ple le benzène, le toluène, l'hexane, etc.; des hydrocarbures chlorés par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.; des éthers comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.; des esters comme l'acétate d'éthyle, des amides par exemple le diméthylformamide, etc. La température n'est pas rigoureuse et peut être comprise entre O et 100C environ. Une gamme de températures préférées est comprise entre environ 20 et environ 50ex, avec une préférence particulière pour la température voisine de la température ambiante On peut effectuer l'alcoylation ou l'acylation des composés de formule Ia par réaction avec un agent d'alcoylation ou d'acylation, respectivement, en présence d'une base forte. Des exemples d'agents d'alcoylation appropriés selon la présente réaction sont les halogénures d'alcoyle inférieur, d'alcényle inférieur ou d'aryl-alcoyle inférieur, par exemple l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, le chlorure de benzyle, etc.; des esters de sulfonyle et d'alcoyle inférieur, d'alcényle inférieur ou d'aryl-alcoyle inférieur, etc., comme les tosylates ou mésylates. Des agents d'acylation appropriés sont les mêmes que ceux qui ont été décrits ci-dessus pour l'introduction du groupe Les bases fortes qui conviennent selon la présente réaction comprennent des hydrures de métaux alcalins, par exemple l'hydrure de sodium, des amides de métaux alcalins par exemple l'amide sodique, des alcoolates de métaux alcalins par exemple le méthylate de sodium, etc. Des solvants appropriés qu'on peut utiliser dans la présente réaction comprennent des hydrocarbures, par exemple le benzène, le toluène, etc., des éthers, par exemple le tétrahydrofurane, le dioxane, etc., des amides par exemple le diméthyl formanide, le diméthylacétamide, etc., des sulfoxydes par exemple le diméthyl-sulfoxyde, etc. On peut conduire la réaction à température comprise entre environ -200C et 1000 C. Une gamme préférée est comprise entre environ O et environ 500 C. La température ambiante est particulièrement préférée. Par réaction ainsi qu'il est décrit ci-dessus, on forme des composés de formule Ic dans laquelle R'1 représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aryl-alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur ou benzyle, et R3, R'4 et n sont tels que définis ci-dessus. Si l'on désire former des composés de formule Id dans laquelle R"1 représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aryle ou aryl-alcoyle inférieur et R3 et n sont tels que définis ci-dessus, on peut préparer ces composés soit par élimination du groupe acyle de l'atome d'azote du composé approprié de formule Ic ou bien si R"1 est un groupe aryle, conformément au processus décrit ci-après pour la préparation des composés de formule le. Pour la désacylation, il est préférable d'utiliser un composé de formule Ic qui présente un groupe acyle facilement éliminable sur l'atome d'azote, comme par exemple les groupes formyle ou acétyle. On peut effectuer l'élimination du groupe acyle par exemple par traitement avec un acide aqueux ou une base laqueuse. Des acides appropriés comprennent des acides min6- raux, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc.; des acides organiques sulfoniques, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique, etc. Des bases appropriées comprennent des hydroxydes de métaux alcalins, par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. On peut conduire la réaction dans un milieu aqueux acide ou basique avec ou sans co-solvant.Des co-solvants appropriés comprennent des alcools, par exemple le méthanol et l'éthanol, des éthers organiques miscibles, par exemple le tétrahydrofurane, le dioxane, etc. La température de la réaction peut être comprise entre environ la température anbiante et le point d'ébullition du milieu réactionnel. Il est préférable d'appliquer une température comprise entre 50 et 12O0C. On peut préparer les composés de formule II à l'aide d'un processus nouveau qui implique la condensation d'une hydroxy-vinyl cétone de formule ou son produit d'addition de formule dans lesquelles formules X représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupe de formule dans laquelle R7 et R8 représentent chacun indépendamment un groupe alcoyle inférieur, ou bien pris ensemble, représentent un groupe alcoylène inférieur et avec de 4 à 6 atomes de carbone, et R3 et n sont tels que définis ci-dessus, avec la thiourée. Des solvants appropriés comprennent des acides alca niques inférieurs, par exemple l'acide acétique et des solvants organiques aprotiques, par exemple ltaeétanitrile, le diméthylformamide, le tétrahydrofurane, etc.On peut conduire la réaction en appliquant une température comprise entre le point d'ébullition du milieu réactionnel et une valeur inférieure à la température ambiante; toutefois, la température réactionnelle généralement préférée est la température ambiante. Selon uneR forme de mise en oeuvre préférée, lorsque X représente N&num;R7 RB on conduit la réaction de condensation en utilisant un acide alcanolque inférieur comme solvant réactionnel. L'acide acétique est particulièrement préférable. La thiazine résultante de formule II peut s'isoler soit comme base libre, soit comme sel d'addition approprié avec un acide. Lorsque R3 est autre qu'un atome d'hydrogène, le produit résultant s'isole généralement comme mélange d'isomères qu'on peut séparer par cristallisation, par chromatographie ou toutes autres techniques classiques, soit comme base libre, soit comme sel d'addition avec un acide; ou bien on peut transformer le mélange en un mélange de dérivés par exemple de formule I, qu'on peut ensuite séparer. Les composés des formules IIIa et IIIb dans lesquelles n est égal à 2 et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe 3,5-di(alcoyl inférieur)isoxazol-4yl-éthyle, 4,4-alcoylène(inférieur)dioxy- ou arylènedioxy-1- pentyle, sont connus de la technique. Les composés dans lesquels R3 représente un groupe phényle se préparent d'une façon analogue à celle de la préparation de ceux dans lesquels R3 représente un groupe alcoyle inférieur, en partant de 6-phényl-ô- valérolactone.On peut obtenir les composés de formule Illa et IIIb dans lesquels R3 représente un groupe 3-cyanopropyle et n est égal à 2 conformément au schéma réactionnel suivant Lors de la première étape de la suite de réactions cidessus, on effectue l'hydrolyse sélective du composé connu (a) la 2,2-di(2-cyanopropyl)-1,3-dioxolane, en utilisant un acide aqueux dilué en présence d'un solvant organique miscible à l'eau, pour fournir le 5-oxoazéléonitrile (b). Les conditions de cette hydrolyse sont choisies de façon à conserver les groupes nitrile normalement labiles. On peut utiliser dans ce but des acides minéraux aqueux dilués, par exemple l'acide chlorhydrique ou des acides organiques aqueux dilués, par exemple l'acide acétique. - On préfère l'acide chlorhydrique aqueux dilué. On peut utiliser comme solvants organiques miscibles å l'eau des cétones, par exemple l'acétone, des éthers comme le tétrahydro furane, et des acides organiques, par exemple l'acide acétique. Le solvant préféré est l'acétone. On peut effectuer la réaction à températures comprises entre environ -20 et +500 C. La gamme de température préférée est comprise entre 10 et 30 C. On effectue la réduction de la fonction carbonyle dans le composé b à l'aide d'un agent réducteur hydrure métallique, par exemple le borohydrure de sodium. Cette réduction a |effectue commodément dans un solvant organique non-ctoniqu choisi parmi des alcanols inférieurs par exemple le méthanol, des éthers mis- cibles à l'eau, par exemple le tétranydrofurane, etc. Le solvant préféré est le méthanol aqueux. Une gamme de températures conmode pour cette réaction est comprise entre 10 et 300 c. On soumet ensuite le di-cyano-alcool (c) symétrique obtenu ci-dessus à une hydrolyse acide sélective de façon à donner la lactone d'acide 8-cyano-5-hydroxy-octanolque (d). Pour cette réaction, il est nécessaire d'utiliser un équivalent d'eau et un équivalent d'acide fort tel qu'un acide minéral ou un acide sulfonique organique comme l'acide p-toluène sulfonique. On peut effectuer cette réaction dans un hydrocarbure solvant comme le toluène, à températures comprises entre 20 et 1500C, de préférence entre 80 et 1200 C. Lors de l'étape suivante, on traite la lactone de formule (d) avec un agent de vinylation, comme le chlorure de vinylmagnésium, par exemple dans du tétrahydrofurane, de préférence entre -40 et -700C pour produire un mélange tautomère (composés e1 et e2) de 6-(3-cyanopropyl)-2-vinyl-tétrahydropyran-2-ol (qui est désigné, par raison de commodité sous sa forme fermée). Cette réaction est fortement sélective et ce que le groupe nitrile réactif n'est pas modifié par l'agent de vinylation dans les conditions réactionnelles soigneusement réglées. On effectue l'étape suivante par traitement du mélange tautomère de e1 et de e2 soit avec de l'eau, soit un halogénure d'hydrogène, soit un alcanol inférieur, soit une amine primaire ou secondaire, par exemple la diéthylamine ou méthylbenzylamine. On conduit de préférence la réaction dans le tétrahydrofurane et entre 10 et 3O0C environ. Le mélange tautomère résultant de f1 et de 9 correspond au mélange tautomère IIIb, dans lequel R3 représente le groupe 3-cyanopropyle et n est égal à 2. On peut préparer des composés de formules IIIa ou IIIb dans lesquelles n est égal à 1 ou à 3 d'une façon analogue à celle qui est décrite alors que n est égal à 2. SCHEMA REACTIONNEL A dans lesquelles X et n sont tels que définis ci-dessus et Z est un groupe oxo cétalisé et R' un groupe alcoyle inférieur. Lorsque R3 est un atome d'hydrogène, on peut aussi préparer les composés de formule II conformément à la suite présentée dans le schéma réactionnel A. Selon l'une des suites, on réduit une vinyl-cétone de formule VI en vinyl-diol VII en utilisant un agent chimique réducteur. Des agents chimiques réducteurs appropriés comprennent des hydrures complexes métalliques, par exemple l'hydrure de lithium-aluminium ou l'hydrure de so dium-bi s-2-mé thoxyé thoxy-aluminium. On p eut conduire la réaction dans un solvant inerte organique quelconque comme des hydrocarbures, par exemple le benzène ou le toluène; des éthers par celle l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane, etc.On peut appliquer une gamme de températures d'environ -20 à 5o0C environ. On oxyde ensuite le vinyl-diol VII en cétone IIIb-1. Des agents oxydants appropriés comprennent par exemple le dioxyde de manganèse. On peut conduire la réaction dans un solvant organique inerte quelconque par exemple des hydrocarbures, comme le benzène ou le toluène. Il est préférable de conduire la réaction en présence d'une amine organique auquel cas la vinyl-cétone in termédiairede formule IIIa-1 se trouve piégée sous forme de son produit d'addition avec une base de Mannich de formule IIIb-1. Des amines appropriées sont les amines secondaires à channe ouverte ou cycliques comme la diéthylamine, la pyrrolidine, la pipéridine, etc. La vinyl-cétone intermédiaire de formule IIIa-1 peut également être piégée comme produit d'addition avec un acide halogéno-hydrique, par exemple le chlorure d'hydrogène ou le bromure d'hydrogène, pour fournir l'halogéno-cétone correspondante de formule IIIb-1. On peut transformer les halogéno-cétones de formule IIIb-1 en retour en vinyl-cétones de formule IIIa-1 par traitement avec une base faible. Des bases faibles appropriées comprennent des amines organiques tertiaires, par exemple la pyridine, la triéthylamine, etc. On peut conduire cette réaction d'élimination dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure, par exemple le benzène ou le toluène,-à température comprise entre environ O et 1000C. On peut aussi effectuer la réaction en l'absence de solvant, c'est-à-dire en utilisant le réactif aminé comme solvant. On peut transformer ensuite les composés de formules IIIa-1 et IIIb-1 et spirothiazines de formule IIa ainsi qu'il est décrit ci-dessus. En variante, on peut cétaliser les halogéno-cétones ou les amino-cétones de formule V, pour fournir des composés de formule VIII. Les agents de cétalisation appropriés comprennent par exemple des alcanols inférieurs, par exemple le méthanol, l'éthanol, le butanol, etc, des alcoylène-diols inférieurs, par exemple l'éthylène glycol, le 2,3-butylène glycol, le 1,2butylène glycol, le 1,2-propylène glycol, etc.; des orthoarylène-diols, par exemple la catéchine; des orthoformiates d'alcoyle inférieur, par exemple l'orthoformiate de triméthyle ou l'orthoformiate de triéthyle, etc. On conduit la cétalisation en présence d'un acide fort.Des acides forts appropriés comprennent des acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc., des acides organiques sulfoniques, par exemple l'acide p-toluène sulfonique, etc.; des acides de Lexis comme le trifluorure de bore, etc. On peut conduire la réaction de cétalisation dans un milieu organique inerte quelconque. Des solvants organiques inertes appropriés comprennent des hydrocarbures, par exemple le benzène ou le toluène, des alcanols inférieurs, par exemple le méthanol et l'éthanol, des éthers, par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofurane, etc. On peut effectuer la réaction de cétalisation à température comprise entre environ O et 1500C environ. On peut éliminer l'eau de la réaction soit par distillation azéotropique, soit par réaction avec un agent déshydratant, par exemple un orthoformiate d'alcoyle. On peut ensuite réduire le groupe ester du composé VIII pour fournir un composé de formule IX. On peut utiliser un agent chimique réducteur quelconque approprié, bien qu'on préfère les hydrures métalliques complexes comme l'hydrure de lithium-aluminium ou l'hydrure de sodium-bis-2-méthoxyéthoxy-alu- minium. On peut conduire la faction dans un solvant organique inerte quelconque approprié, comme des hydrocarbures, par exemple le benzène ou le toluène, des éthers, par exemple l'é- ther diéthylique ou le tétrahydrofurane, etc. La température réactionnelle peut être comprise entre environ -20 et +5O0C environ. On décétalyse ensuite le cétal de formule IX lors d'une étape suivante pour fournir un composé de formule IIIb-1, par réaction du composé cétal en milieu acide aqueux. Les acides appropriés comprennent des acides minéraux par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, des acides sulfoniques organiques, par exemple l'acide p-toluène sulfonique, des acides alcanoiques, par exemple l'acide acétique, etc. Si on le désire, on peut utiliser un solvant organique comme co-solvant. Les co-solvants préférés comprennent particulièrement des cétones organiques, par exemple l'acétone. On peut effectuer la décétalisation à température comprise entre environ O et 1500C environ. En variante, on peut aussi transformer le cétal de formule IX en spirothiazine IIa par une réaction nouvelle en une seule étape, avec la thiourée. Les conditions réactionnelles appropriées pour cette transformation sont identiques à celles décrites ci-dessus pour la transformation des composés de formules IIIa ou IIIb en ceux de formule II. Cependant il doit y avoir présence d'un acide dans le milieu réactionnel. L'acide utilisé peut être un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique; un acide organique sulfonique, par exemple l'acide p-toluène sulfonique ou un acide alcanoique inférieur, par exemple l'acide acétique. Selon une forme de mise en oeuvre préférée, on utilise un acide alcanoque inférieur comme solvant réactionnel. On préfère particulièrement l'acide acétique.Le sel d'addition formé avec un acide peut être décomposé selon des techniques classiques. En outre, on peut préparer directement des composés de formule Ie dans laquelle R"1 est tel que défini ci-dessus et R'2 représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aryle ou arylalcoyle inférieur et R3 et n sont tels que définis ci-dessus, à partir de composés de formules Illa et IIIb, par réaction de la thiourée N,N-disubstituée appropriée, de la façon ci-dessus décrite pour la préparation du composé II. On peut également préparer des composés de formule Id de cette façon à partir de la thiourée N-monosubstituée appropriée. On peut préparer des composés optiquement actifs de formules I et II par résolution optique du composé racémique de formule I ou de formule Il ou en utilisant un composé optiquement actif de formule III dans la réaction de condensation avec la thiourée ou une thiourée substituée, décrite ci-dessus. On peut effectuer la résolution optique des composés racémiques de formules I et II selon des processus classiques comme la cristallisation fractionnée des sels d'addition diastéréo-isomères des composés I ou II avec un acide présentant un pouvoir rotatoire. Des acides appropriés comprennent des acides forts comme les acides organiques sulfoniques par exemple les antipodes de l'acide camphosulfonique, de l'acide bromocamphosulfonique, etc.; et d'acides carboxyliques, par exemple les antipodes de l'acide tartrique, de l'acide maléique, de l'acide mentoxy-acétique, etc. La Demanderesse a découvert, de façon surprenante que si l'on traite des composés racémiques de formules I ou II qui n'ont qu'un centre rotatoire (c'est-à-dire que le sel atome de carbone spiro), avec un acide fort à pouvoir rotatoire, on obtient un rendement en sel diastéréo-isomère supérieur à la théorie, ce qui indique un équilibre dynamique entre les amines énantiomères en présence dé l'acide fort . Les acides å fort pouvoir rotatoire préférés sont les antipodes de l'acide camphosulfonique. Les conditions réactionnelles et les solvants pour la résolution optique des composés I ou II sont celles qui sont classiquement appliquées pour des résolutions optiques et le choix d'un solvant particulier, de la température et de l'agent de résolution dépendent du support particulier à résoudre. Des solvants appropriés comprennent des alcanols inférieurs, par exemple le méthanol et l'éthanol; des alcoyl-cétones inférieures, par exemple l'acétone; l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, etc. Inversement, la Demanderesse a découvert qu'un composé optiquement actif de formule I ou de formule II qul ne présente qu'un centre rotatoire, tel que décrit ci-dessus, est racémisé par traitement avec un acide fort sans pouvoir rotatoire. Des acides forts appropriés sans pouvoir rotatoire comprennent des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, des acides organiques sulfoniques par exemple l'acide p-toluène-sulfonique, etc. La quantité d'acide que l'on peut utiliser est compris dans une large gamme d'environ 0,1 mole % à plus de 100 moles %, par rapport au support à racémiser. On préfère généralement environ 1 à environ 20 moles % d'acide. Des solvants appropriés comprennent des alcanols inférieurs, par exemple le méthanol ou l'éthanol, des alcoyl-cétones, par exemple l'acétone, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le dinéthylformamide ou des mélanges des précédents avec l'eau. La température réactionnelle peut varier entre environ 0 et 1500C environ. On préfère comme gamme de température de 50 à 1000C environ. Les composés de formule I présentent une activité analgésique, anti-inflammatoire, anti-pyrétique et diurétique. On peut mesurer à la fois l'activité anti-pyrétique et analgésique, par exemple à l'aide de l'essai de la-patte enflammée par de la levure. Dans cet essai, on divise 30 Rats mâles en six groupes contenant 5 Rats par groupe. Des animaux témoins reçoivent 1 cm3/100 g de poids du corps du véhicule. Les animaux sous essai avecle médicament reçoivent 200 mg/kg de poids du corps à concentration de 2 % soit oralement soit par voie sous-cutanée. On administre oralement des composés solubles et insolubles dans un véhicule de suspension aqueux. Une heure après l'administra- tion du médicament, les rats reçoivent par injection, 0,1 ml d'une suspension à 2 % de levure de brasseurs sous la face plantaire de la patte. Pour déterminer l'activité anti-pyrétique, deux heures après l'injection du médicament et une heure après celle du produit irritant, on enregistre les températures de la patte enflammée, de la patte normale et du rectum à l'aide d'un thermocouple. Les résultats sont rapportés en variation en de grés par rapport au témoin. Un composé qui provoque une chute de la température de la patte enflammée de 0,20 lorsqu'on l'administre à la dose de 10 mg/kg per os est considéré comme actif lors de cet essai. Pour la mesure de l'activité analgésique, on mesure le seuil de la douleur comme étant l'ampleur de la pression en mm de mercure requise pour induire une réaction de fuite (lutte) lorsqu'on l'applique sur la patte. On admet une pression d'air à partir d'une conduite d'air à travers une vanne à aiguille dans une seringue de 10 ml montée avec un plongeur dirigé vers le bas à laquelle est reliée une courte cheville métallique en forme de balle de fusil. On applique la pression à travers l'extrémité métallique sur la surface plantaire de la patte du Rat à raison de 20 mm de Hg par seconde. Le point final est atteint lorsque les rats luttent. Un groupe de cinq rats agit comme témoins. Le seuil de la douleur est la quantité de pression en mm de mercure requise pour induire une reaction de fuite.On obtient les résultats pour la douleur par soustraction de la lecture de la pression témoin des lectures de la pression sur la patte enflammée des animaux traités. Les résultats s'expriment comme modification du seuil de la douleur en mm de mercure pour la patte enflammée. La DE50 est la dose qui produit une augmentation du seuil de la douleur de 50 mm de Hg au-dessus des valeurs des témoins pour la patte enflammée. Un composé qui présente une DE50 inférieure à 200 mg/kg p.o. dans l'essai est considéré comme étant actif.On a trouvé actifs les composés suivants lorsqu'on les utilise dans les deux essais ci-dessus : 2-phtalimido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]-undéc-1-ène racémique, 2-p-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,5]- undéc-1-ène racémique, 2-cinnamamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène racémique, 2-p-nitrobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc- 1-ène racémique, 2-(3,4-diméthoxybenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro- L5,5]undéc-1-ène racémique, 2-p-cyanobenzamido-?-oxa-3-thia-I-azaspiro[5 ,5]undéc- l-ène racémique, 2-p-méthylbenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,5]- undéc-1 -ène racémique, 2-m-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,53 undéc-1 -ène racémique. Les résultats précédents démontrent l'utilité des composés de formule I comme agents anti-pyrétiques et analgésiques. Les composés ci-dessus se démontrent encore utiles comme agents thérapeutiques en raison de leur faible toxicité générale, exprimée comme DL50. Par exemple la DL50 pour administration intrapéritonéale chez la Souris de 2-p-fluoro-benzamido 7-oxa-3-thia-?-azaspiro15,5undéc-l-ène racémique est supérieure à 400 mg/kg. On peut utiliser les composés de formule I sous la forme de préparations pharmaceutiques classiques. Pour un sujet particulier quelconque, le dosage spécifique et le régime de doses doit être réglé selon les besoins individuels et le jugement professionnel de la personne qui administre ou surveille l'administration du composé. Le régime de doses quotidiennes est constitué par des formes unitaires de dosages ou dosages divisés. Les préparations pharmaceutiques classiques qui contiennent les composés I peuvent les comporter en mélange avec des matières de véhicules classiques inerte s organique s ou minéraux, appropriés à l'administration entérale ou parentérale, tels par exemple que l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, des huiles comestibles, la gomme, des polyalcoylène glycols, la vaseline, etc. Les préparations peuvent être sous forme solide classique comme comprimés, dragées, suppositoires ou capsules, ou bien sous forme liquide classique, telle que suspensions, solutions ou émulsions. Elles peuvent être soumises à des expédients pharmaceutiques classiques comme la stérilisation et contenir des adjuvants pharmaceutiques classiques comme des agents conservateurs et stabilisants, mouillants ou émulsionnants, des sels pour régler la pression osmotique, des tampons, etc. Elles peuvent également contenir d'autres composants pharmaceutiquement actifs. Les exemples suivants sont illustratifs de la présente invention sans pour autant la limiter. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius et tous les composés sont racémiques à moins d'une indication contraire. EXEMPLE 1 On mélange 12,65 g de 6-phényl-2-vinyl-tétrahydropyran 2-ol brut avec 4,5 g (O,059 mole) de thiourée et 50 ml d'acide acétique cristallisable et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 18 heures. On concentre la solution orangée résultante sous dépression en un résidu sirupeux qu'on traite avec de l'éther et de l'acide chlorhydrique 1 N. Ceci entraine la formation d'un précipité dense qu'on filtre par aspiration, on lave bien à éther et on le met de c8té. On sépare le filtrat et les lavages combinés en une couche éthérée et une couche aqueuse. On extrait la couche aqueuse une fois encore avec de l'éther et on met de côté. On lave les extraits éthérés combinés avec de la saumure, on sèche(sur MgSO4), on filtre et concentre sous dépression ce qui donne 4,2 g de produits secondaires neutres sous forme d'une huile orangée. Le solide et la solution aqueuse acide ci-dessus, qui ont été mis de côté sont combinés et rendus basiques avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. La reprise de la façon habituelle avec du chlorure de méthylène donne 11,4 g d'un mélange semi-solide orangé des isomères de 2-amino-8-phényl7-oxa-3-thia-1-0azaspiro[55]undéc-1-ène. On dissout un échantillon de 10,9 g de cette matière dans 25 ml d'acétonitrile chaud et on l'ajoute à 5,3 g d'acide maléique dissous dans 25 ml d'a- cétonitrile chaud. On concentre la solution résultante sous dépression et on triture le résidu sous éther ce qui donne un solide. La filtration et le lavage à l'éther donnent un solide couleur tan (point de fusion 159-1640C), composé d'un mélange de maléates comme sels des isomères précédents.On fait digerer cette matière dans 75 ml d'acétonitrile bouillant, puis on refroidit et on filtre. Après séchage, l'un des maléates isomères s'obtient comme solide presque blanc. Point de fusion 169-170 C. Analyse Calculé pour C18H22N2O5S C = 57,13; H = 5,86; N = 7,40; S = 8,47 Trouvé : C = 57,45; H = 5,98; N = 7,53; S = 8,47. Dans une autre expérience, on triture le mélange brut de. bases (3,1 g) avec de l'acétate d'éthyle ce qui donne 0,79 g d'un solide blanc, point de fusion 164-1650C. La recristallisation d'un échantillon obtenu de cette façon à partir de l'acéto- nitrile donne l'échantillon analytique de l'autre isomère comme solide blanc, point de fusion : 166-167 C, max CHCl3 3500, 3400, 1670, 1650, 1610 CM-1 max EtOH 203 (# 19200), 255 (290), 261 (182) m ; #TMS DMSO 7,3, 60,4,6, 2,91, 1,01 ppm ; Spectre de masse : n/e 262 (M+), 234 (Y-28). Analyse Calculé pour C14H18N2OS C P 64,10; H = 6,92; N = 10,68; S = 12,20 Trouvé : C n 64,31; H n 6,86; N = 10,74; S = 12,07. On dilue le filtrat, après l'élimination de ce seoond isomère jusqu'à 100 ml et on agite avec 60 g d'alumine qualité I puis on filtre. La concentration du filtrat donne 0,4 g du premier isomère qui cristallise au repos. La recristallisation dans le mélange benzène-hexane donne l'échantillon analytique comme solide blanc. Point de fusion : 102-103 C. max CHCl3 3500, 3400, 1630, 1580 cm-1 ; max KBr 3400, 3300, 3250, 3125, 1640, 1600, 1580 cm-1 infl. EtOH 206 m (s 16000) ; #tTMS CDCl3 8,30, 5,11, 4,50, 3,16, 2 ppm; Spectre de masse : m/e 262 (M+) 234 (M-28). Analyse Calculé pour C14H18N20S C = 64,10; H = 6,92; N-= 10,68; S = 12,20 Trouvé : C = 64,27; H = 6,85; N = 10,60; S = 12,07. On peut obtenir comme suit le 6-phényl-2-vinyl-tétrahydropyran-2-ol utilisé comme matière première dans le procédé précédent On agite une solution de 10,4 g (0,059 mole) de ô- phényl-ô-valérolactone dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre et on refroidit avec un bain de neige carbonique et d'acétone tout en ajoutant 50 ml (0,1 mole) de chlorure de vinyl-magnésium 2M dans le tétrahydrofurane, goutte à goutte en un laps de 25 minutes en conservant la température interne entre 50 et -60 C. La lactone de départ précipitée se dissout lentement et on agite la solution résultante entre -60 et -700C pendant 15 minutes.Après l'addition goutte à goutte avec précaution de 10 ml de méthanol alors qu'il est toujours froid on verse le mé lange réactionnel sur un mélange de glace et de chlorure d'ammonium saturé et on reprend avec de l'éther ce qui donne 12,65 g de 6-phényl-2-vinyl-tétrahydropyran-2-ol brut (autrement désigné comme 7-phényl-hept-1-èn-7-ol-3-one), comme une huile jaune visqueuse. On peut obtenir la #-phényl-#-valérolactone (point de fusion 72-74 C) utilisée comme matière première dans le procédé ci-dessus par réduction avec du borohydrure de sodium de l'acide 4-benzoyl-butyrique et recristallisation dans le mélange benzène hexane. EXEMPIE 2 On prépare comme base de Mannich le 6-phényl-2-(2diéthylaminoéthyl)-tétrahydropyran-2-ol par traitement du produit d'addition vinylique brut (préparé comme décrit à l'exemple 1) avec la diéthylamine. On purifie la base de Mannich brute par extraction avec un acide. On obtient une huile jaune. On agite un mélange de 1,55 g (0,0056 mole) de la base de Mannich préparée de cette façon, 0,44 g (0,0058 mole) de thiourée, 5 ml d'acide acétique cristallisable et 15 ml de toluène et on porte au reflux pendant 75 minutes. On refroidit la solution résultante, on la dilue avec de l'éther et on traite avec 60 ml de HCl aqueux 3 N. On filtre le solide précipité par aspiration ce qui donne 1,2 g. Point de fusion : 230-2310C (avec décomposition). On rend basique cette matière avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 ffi et on reprend avec du chlorure de méthylène de la façon habituelle ce qui donne 1,1 g d'un mélange des deux isomères préparés à l'exemple 1. La trituration avec du benzène et la filtration donne 0,394 g d'un solide. Point de fusion : 160-1610C qui est en majeure partie le second isomère. La concentration du filtrat donne 0,25 g d'un solide. Point de fusion : 102-1030C qui est en majeure partie le premier isomère. EXEMPLE 3 On traite une certaine quantité de 6-méthyl-2-vinyltétrahydropyran-2-ol, obtenu conformément aux détails exposés ci-dessous, avec 12,63 g (0,166 mole) de thiourée et 100 ml d'acide acétique cristallisable. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 20 heures et on concentre la solution orangée résultante sous dépression. On traite le résidu sirupeux avec de l'éther et de l'acide chlorhydrique aqueux 1 N. On sépare la couche aqueuse et on lave une fois avec de l'éther, puis on met de cavé. On lave une fois les extraits éthérés combinés avec de la saumure, on sèche (sur MgS04) on filtre et on concentre sous dépression ce qui donne 9,5 g de produits secondaires neutres huileux. On rend alcaline la solution aqueuse acide qui a été mise de côté avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %, et on reprend avec du chlorure de méthylène de la façon habituelle, ce qui donne 23,7 g d'un mélange huileux des isomères de 2-amino-8 méthyl-7-oxa-3-thia-1-azaspirot5,5]undéc-1-ène. On triture cette matière avec de l'éther et on refroidit. La filtration par aspiration donne 3,8 g d'un solide jaune pâle (point de fusion 114-115,5 C). L'analyse par chromatographie en couche mince indique qu'il e'agit de façon prédominante d'un isomère. La concentration du filtrat et des lavages éthérés combinés ci-dessus donne 18,4 g d'une huile jaune qui est un mélange des isomères. On le dissout dans 100 ml d'éther et on le traite avec une solution de 10,7 g d'acide maléique dans 80 ml d'acétate d'éthyle. On traite le mélange résultant avec 100 ml d'éther et on induit la cristallisation en grattant. Après réfrigération, on filtre le solide précipité, on lave à l'éther et on sèche ce qui donne 22,5 g d'un solide jaune. La recristallisation dans 40 ml d'acétonitrile donne 17,2.g d'un solide presque blanc de point de fusion : 135-144 C (mélange des maléates isomères). Analyse Calculé pour C19H16N20S.C4H404 C = 49,36; H = 6,37; N = 8,86; S = 10,12 Trouve : C = 49,26; H = 6,28; N = 8,85; S = 10,01. Dans une autre expérience on triture 3,6 g du mélange brut des isomères avec du benzène et on filtre ce qui donne 0,55 g d'un solide dont l'analyse par chromatographie en couche mince indique qu'il s'agit essentiellement du second isomère pur. La recristallisation dans le benzène contenant quelques gouttes d'acétonitrile donne un solide blanc, point de fusion : 144145 C. max CHCl3 3500, 3400, 1650, 1625, 1580 cm-1 ; max EtOH 202 m (# 19050) ; max 0,1 N HCl 207 m (12650), infl. 0,1 N HCl 227 m ( # 8000); bTXCl3 4,67, 3,67, 2,93, 1,20 ppm; spectre de masse : m/e 200 (M+), (M-28). Analyse Calculé pour C9H16N2OS C = 53,98; H = 8,06; N = 13,99; S = 15,98 Trouvé : C = 54,04; H = 8,15; N = 13,83; S = 15,74. On concentre la liqueur mère combinée provenant de la filtration précédente et on purifie le résidu par chromatographie en colonne sèche sur 1 kg d'alumine qualité III. Après développement avec 700 ml du mélange 9:1 d'acétate d'éthyle-triéthylamine, on effeetue l'élution des bandes avec du méthanol ce qui donne 1,1 g du premier isomère, 0,5 g du second isomère et 0,6 g d'un mélange. On ne peut induire la cristallisation du premier isomère huileux ainsi obtenu, mais on le traite avec 0,58 g d'acide maléique, et on recristallise le maléate résultant dans l'acétate d'éthyle et l'acétonitrile ce qui donne un solide blanc de point de fusion 139-141 C. max EtOH 209 m (# 26500). Analyse Calculé pour C13H20N2O58 C = 49,36; H = 6,37; N = 8,86; S = 10,12 Trouvé : C = 49,47; H = 6,50; N = 8,75; S = 10,14. La base libre régénérée à partir de ce maléate est une huile. max CHCl3 3500, 3400, 1630, 1620 (palier), 1580 cm-1) ; max EtOH 204 m (# 8715), TMS CDCl3 4,55, 4,13, 3,00, 1,10 ppm; Spectre de masse : m/e 200 (M+), 172 (M-28). On obtient comme suit la matière première utilisée dans le procédé précédent On agite une solution de 18,9 g (0,166 mole) de #-mé- thyl-#-valérclactone (préparée à partir d'acide 4-acétyl-buty- rique par réduction avec le borohydrure de sodium) dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre et on refroidit à -600C avec un bain de neige carbonique-acétone tout en ajoutant goutte à goutte 150 ml (0,3 mole) de chlorure de vinylmagnésium 2M en un laps de 20 minutes. On conserve la température inférieure à -450C. Après agitation pendant 10 minutes à -600C, on décompose le mé lange réactionnel avec précaution par addition goutte à goutte d. 35 ml de méthanol alors qu'il est toujours froid puis on le verse sur un mélange de glace et de chlorure d'ammonium aqueux à saturation. La reprise de la façon habituelle avec de l'éther fournit le 6-méthyl-2-vinyl-tétrahydropyran-2-ol brut (autrement désigné comme 7-hydroxy-oct-1-èn-3-one). EXEMPLE 4 On agite un mélange de 10 g (0,0465 mole) de 6-méthyl2-(2-diéthylaminoéthyl)-tétrahydropyran-2-cl comme base de Mannich (préparée par réaction du produit d'addition vinylique préparé à l'exemple 2 avec de la diéthylamine), 3,65 g (0,048 mole) de thiourée, 35 ml d'acide acétique cristallisable et 105 ml de toluène et on porte au reflux pendant 75 minutes. On refroidit la solution résultante et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique aqueux 3 N. On rend basique l'extrait aqueux acide avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % et on reprend de la façon habituelle avec de l'éther donnant 6,9 g du mélange des isomères préparés à l'exemple 3. La trituration avec le benzène et la filtration donnent 1,65 g d'un solide qui est en majeure partie le second isomère.Les liqueurs-mères contient principalement le premier isomère. EXEKP1E 5 On agite un mélange de 14,07 g (0,07 mole) de 2-(di éthylaminoèthyl)-tétrahydropyran-2-01, 5 5,6-g (0,073 mole) de thiourée, 70 ml d'acide acétique cristallisable et 220 ml de toluène et on porte au reflux pendant 75 minutes. On refroidit la solution résultante et on extrait avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1 N. On rend alcaline la solution aqueuse acide avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 * et on reprend avec de l'éther de la façon habituelle ce qui donne 10,7 g d'un solide jaune. La recristallisation dans 60 ml d'acétate d'éthyle donne 7,4 g de 2-amino-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,5]undéc-1-ène. Point de fusion : 138-140 C. On obtient un échantillon analytique par une autre recristallisation dans l'acétate d'éthyle comme solide blanc. Point de fusion : 139-140,5 C. max KBr 3300, 3250, 3150, 1640, 1590 cm-1; max EtOH fin d'absorption 200 m ( 10200); spectre de masse : m/e 186 (M+), 158 (M-28). Analyse Calculé pour C8H14N205 C = 51,60; H = 7,58; N = 15,04; S = 17,19 Trouvé : C = 51,68; H = 7,70; N = 15,25; S = 17,44. Le maléate est obtenu comme solide incolore, point de fusion : 164-1650C par recristallisation dans l'éthanol) max EtOH 208 m (# 27400). Analyse Calculé pour C8H14N205.C4H404: C = 47,68; H = 6,00; N n 9,27; S = 10,59. Trouvé @ C = 47,41; H = 5,78; N = 9,18; S = 10,71. On prépare comme suit la matière première le 2-(2- diéthylaminoéthyl)-2-hydroxy-tétrahydrop On conserve sous azote 25,2 g de 6-heptan-1,5-diol dans du 1,2-dichloro-éthane et en refroidissant on traite avec 100 ml de diéthylamine et 208 g de bioxyde de manganèse activé. Après agitation à la température ambiante sous azote pendant une journée, on filtre le mélange et on lave le résidu avec du benzène. On évapore les filtrats combinés pour fournir le produit brut comme huile brune. On peut purifier le produit brut par extraction dans l'acide chlorhydrique dilué, neutralisation et ré-extraction dans un solvant organique. On obtient un échantillon analytique de 2-(2-diéthylaminoéthyl)-2-hydroxy-tétrahydro pyrane par purification de l'échantillon ci-dessus sur colonne d'alumine (III). Analyse Calculé pour C11H23N02 C = 65,63; H = 11,52; N = 6,96; Trouvé : C = 65,80; H = 11,52; N = 6,69. On peut aussi obtenir le 2-amino-2-oxa-3-thia-1-aza- spiroL5,5]undéc-1-ène par réaction de 2-(2-chloroéthyl)-2-(4 hydroxy-butyl)-1,3-dioxolane avec la thiourée et l'acide acétique cristallisable. EXEMPLE 6 On chauffe au bain-marie pendant 10 minutes une solution de 0,15 g de (+)-2-p-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-aza spiro[5,Sjundéc-1-ène (Ca]D + 33,270 (c = 1, CHCl3)) préparé comme il est décrit à l'exemple 31 ci-après, et 0,01 g d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté dans 5 ml d'éthanol, puis on le verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de so dium. On extrait le mélange avec le chlorure de méthylène. On combine les extraits au chlorure de méthylène, on lave avec de la saumure, on sèche, filtre et concentre sous dépression pour donner 0,142 g d'un solide incolore, le 2-p-fluorobenzamido-7oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène racémique.Point de fusion 147-149 C; [ai 0 (c = 1, CHCl3). EXh8PLE 7 On laisse reposer à la température ambiante pendant 19 heures une solution de 0,56 g (2,14 millimoles) d'un mélange brut des amino-thiazines isomères préparés comme aux exemples 1 et 2, dans 3 nI d'anhydride acétique et 6 ml de pyridine, puis on concentre sous dépression. On traite le résidu avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait à l'éther. On sépare la couche éthérée et on extrait une fois à l'éther la couche aqueuse. On lave trois fois les extraits éthérés combinés avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1 N puis on rejette.On rend alcalins les extraits aqueux acides avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 3 N et on reprend à l'éther de la façon habituelle, ce qui donne 0,531 g d'une gomme incolore composée d'un mélange des isomères de 2-acétamido-8-phényl-7 oxa-3-thia-?-azaspirol5,5lundéc-?-éne. On effectue la chromatographie d'un échantillon de 0,876 g de matière préparée de cette façon sur 45 g de gel de silice0 Les fractions éluées avec le mélange 4:1 de benzène: éther fournissent 0,547 g d'un isomère pur comme solide vitreux incolore qu'on ne peut induire à cristalliser. En séchant un échantillon pendant plusieurs jours sous vide poussé, on obtient un échantillon analytique. A EtOH 208 (13980), 235 (7250), @@ @@@@@@@@@@@ @@@@ytique. max 200 (13900), 299 (7230), 262 (116); max O,1N.HCl 224 (11500), 244 (12200) m . max CHCl3 3400, 1700, 1595, 1550 cm-1; TMS CDCl3 2,14, 2,75, 3,51, 4,76, 7,30 ppm; spectrographie de masse : m/e 304 (li+). Analyse Calculé pour C16H20N202S C = 63,12; H = 6,64; N = 9,20; S = 10,53 Trouvé : C = 63,42; H = 6,71; N = 9,03; S = 10,57. Les fractions éluées avec le mélange 1:1 de benzène: éther et éther donnent 0,180 g du second isomère pur comme solide jaune pâle. Deux recristallisations dans le mélange benzènehexane donnent l'échantillon analytique sous forme d'aiguilles blanches duveteuses. Point de fusion 144-145 C; max EtOH 210 (10500), 264 (14250); palier EtOH 240 (7300 m ; max 0,1 N.HCl 226 (11500), 245 (12120) m; # mCHxCl3 3400, 1710, 1600, 1550 cm1 #TMS CDCl3 2,09, 2,77, 3,21, 4,56, 7,32 ppm. Spectre de masse m/e 304 (M+), 276 (M-28). Analyse Calculé pour C16H20N202S C = 63,12; H = 6,64; N 2 9,20; S - 10,53 Trouvé : C = 63,06; H = 6,73; N = 9,22, S = 10,50. EXEMPLE 8 On dissout un échantillon de 1 g (0,05 mole) d'un mélange des amines préparé comme aux exemples 3 et 4, dans 10 ml de pyridine et on ajoute 5 ml d'anhydride acétique. On conserve la solution résultante à la température ambiante pendant 3 h 1/4, puis on concentre sous dépression. On dissout le résidu dans l'éther et on lave trois fois la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1 N. On lave une fois les extraits acides combinés à l'éther et on rejette les solutions éthérées combinées. On rend basique la solution acide avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %, on sature avec du sel et on reprend avec de l'éther de la façon habituelle ce qui donne 0,889 g d'un mélange des isomères de 2-acétamido-8-méthyl-7-oxa-3-thia-1-aza spirot5,Sjundéc-1-ène comme gomme jaune. On effectue la chromatographie de cette matière sur 45 g de gel de silice. Les fractions éluées avec le mélange 4:1 de benzène:éther fournissent 0,152 g d'un isomère pur. Les fractions éluées avec le mélange 1:1 de benzène:éther et à l'éther donnent 0,573 g de l'autre isomère pur. On recristallise deux fois un échantillon du premier isomère purifié de cette façon dans l'hexane ce qui donne un échantillon analytique comme solide blanc. Point de fusion 113-114,5 C. max EtOH 220 (6250), 238 (6650), 266 (13800) m , max CHCl3 3400, 1700, 1595, 1550 cm-1 #TMS CDCl3 1, 12, 2, 12, 2,72, 3,53, 3,78 ppm. Spectrométrie de masse : m/e 242 (X+), 227 (M-15), 214 (M-28). Analyse : Calculé pour C11H18N2O2S C , 54,53; H = 7,49; N = 11,56; S = 13,21 Trouvé : C = 54,37; H = 7,66; N = 11,67; S = 13,41. On recristallise un échantillon purifié comme il est décrit ci-dessus, deux fois dans le mélange hexane-benzène ce qui donne un solide blanc. Point de fusion : 106-107 C; max EtOH 22 (6650), 239 (7150), 264 (14020); max 0,1. N HCl 223 (11000), max 245 (12180) m ; max CHCl3 3400, 1710, 1600, 1550 cm-1; @TMS CDCl3 1,17, 2,07, 2,67, 3,19, 3,61 ppm. Spectre de masse : m/e 242 (M@), 227 (M-16), 214 (M-28). Analyse Calculé pour C11H18N2025 C = 54,53; H = 7,49; N = 11,56; S = 13,21 Trouvé : C = 54,72; H = 7,62; N = 11,59; S = 13,00. EXEMPLE 9 On conserve à la température ambiante pendant 4 h 1/2 une solution de 8,05 g (0,0433 moles de l'amine préparée comme à l'exemple 5, dans 64 ml de pyridine et 40 ml d'anhydride acétique, puis on concentre à siccité sous la pression d'aspiration. On dissout le résidu dans l'éther et on lave la solution éthérée avec deux portions de 25 ml d'une solution d'acide chlorhydrique aqueux 1,8 N. On lave une fois les extraits aqueux acides combinés avec de l'éther et on rejette les solutions éthérées combinées. On refroidit la solution acide, on la rend basique (pH 8-9) avec 40 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %, on sature avec du sel et on reprend à l'éther de la façon habituelle. Ceci fournit 9,5 g d'un produit cristallin jaune pâle, le 2-acétamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène. On effectue la chromatographie d'un échantillon provenant d'un essai similaire, sur gel de silice (élution avec le mélange 3:1 de benzène-éther à éther) et on recristallise deux fois dans le mélange benzène hexane pour donner un échantillon analystique comme solide incolore. Point de fusion : 110-111,5 C. max EtOH 219 (7050), 236 (6570), 263 (13100) m ; max CHCl3 3400, 1710, 1590, 1550 cm-1; #CDCl# 1 74 2 12 2 77 3 49 3 73 ppm. Spectre de masse : 1,74, 2,12, 2,77, 3,49, 3,73 ppm. Spectre de masse m/e 228 (M+), 213 (M-15); 200 (M-28). Analyse Calculé pour C10H16N2O2S C = 52,62; H = 7,07; N = 12,27; S = 14,02 Trouvé : C = 52,40; H = 7,12; N = 12,28; S = 14,07. EXEMPLE 10 On traite 37,2 g de 6-éthyl-2-vinyl-tétrahydrofuran-2- ol avec 17,2 g (0,226 mole) de thiourée et 140 ml d'acide acétique cristallisable. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 16 h 1/2. Puis on chasse l'acide acétique sous dépression. On ajoute au résidu 85 ml d'acide chlorhydrique aqueux 3 N et 50 ml d'eau et on effectue l'extraction de la totalité du mélange deux fois à l'éther. On rejette les extraits éthérés. On refroidit la solution aqueuse dans la glace et on filtre le so- lide précipité et on lave avec de l'eau glacée. Après séchage, on obtient 12,7 g de chlorhydrate de 2-amino-8-éthyl-7-oxa-3- thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène presque incolore. On recristallise un échantillon deux fois dans l'eau ce qui donne un échantillon analytique comme solide presque blanc. Point de fusion 211-2120C. Analyse : Calculé pour C10H18N20S.HCl C = 47,89; H = 7,64; N = 11,12; S = 12,78 Trouvé : C 48,12; H = 7,75; N = 11,44; S = 12,31. On rend alcalins le filtrat et les lavages aqueux acides combinés ci-dessus avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré et on extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre sous dépression ce qui donne 19,8 g (41 %) d'amine libre (mélange d'isomères). On peut préparer comme suit la matière première utilisée dans le procédé précédent On agite une solution de 29 g (0,226 mole) de 5-éthyl- b-valérolactone dans 130 ml de tétrahydrofurane anhydre, en refroidissant à -600C (bain de neige carbonique-acétone) tout en ajoutant 200 ml de chlorure de vinyl-magnésium 2,6 bd dans le tétrahydrofurane, goutte à goutte en un laps de 1/2 heure, en conservant la température entre -50 et 600 C. On agite le mélange à -650C pendant 10 minutes et on le traite avec précaution avec 30 ml de méthanol en conservant la température inférieure à -450 C. Après l'avoir versé dans un mélange de glace et de chlorure d'am ammonium, on extrait les produits organiques trois fois avec de l'éther. On lave une fois les extraits organiques combinés avec de la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous dépression ce qui donne 37,2 g d'un produit huileux orangé, le 6-éthyl-2-vinyl-tétrahydropyran-2-ol (autrement désigné comme 7-hydroxy-non-1-èn-3-one). Exemple 11 On conserve à la température ambiante pendant 4 heures une solution de 1,42 g (6,63 millimoles) du mélange huileux brut de la base préparée à l'exemple 10, dans 10 ml de pyridine et 6 ml d'anhydride acétique, puis on concentre sous dépression. On dissout le résidu dans l'éther et on lave deux fois avec 5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1,8 N. On extrait une fois les lavages acides combinés à l'éther et on rejette les solutions éthérées contenant des impuretés neutres; On rend alcaline la solution acide avec du carbonate de potassium et on extrait deux fois à l'éther. On combine les extraits éthérés, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et concentre sous dépression ce qui donne 1,0 g d'une huile jaune composée d'un mélange des isomères de 2-acétamido 8-éthyl-7-oxa-3-thia-1-azaspirot5,5]undéc-1-ène. On effectue la chromatographie de cette matière sur 50 g de gel de silice. Les fractions éluées avec le mélange 4:1 de benzène-éther donnent 0,443 g d'un isomère comme huile jaune pâle qui cristallise après une longue période de réfrigération. L'élution avec le mélange 1:1 de benzène-éther et à l'éther donne 0,358 g de l'autre isomère comme huile jaune pâle qui cristallise aussi après conservation à OOC. On prépare des échantillons analytiques des deux composés par recristallisation dans le mélange benzène-hexane. Premier isomère solide presque blanc point de fusion : 79-800C UV : max EtOH 222 m (# 7250), 238 (7380), 265 (15900); %O,1 N.HCl 225 me ( @ 11350), 246 (12600). IR : 9 "KBr 3250, max max 1675, 1615 cm-1; max CHCl3 3100-3400, 1700, 1595, 1550 cm-1; RMN #mus CDCl3 3,54, 2,72, 2,11, 0,86ppm; Spectrographie de masse : m/e, 256 (M+), 241, 227, 139, 43 (base). Analyse Calculé pour C12H20N202S C = 56,22; H = 7,86; N = 10,93; S = 12,51 Trouvé : C = 56,40; H = 7,80; N = 10,81; S = 12,53. Second isomère Solide incolore. Point de fusion t 98-99 C UV : max EtOH 223 m (# 6450), 243 (7150); 265 (14950); 0,1 N.HCl 224 m (6 11100) 247 (12000) TR KBr @100- max 3400, 1595, 1555 cm-1; max CHCl3 3400, 3100, 3100-3400, 1710, 1605, 1555 cm ; RMN : mus CDCl3 3,33, 3,24, 2,68, 2,08, 0,92 ppm; Spectrographie de masse : m/e 256 (M+), 241, 228 (M-28), 139, 43 (base). Analyse Calculé pour C12H20N2O2S C = 56,22; H = 7,86; N = 10,93; S = 12,50 Trouvé : C = 56,41; H = 7,90; N = 10,82; S = 12,46. EXEMPLE 12 On agite à la température ambiante pendant 6 heures un mélange de 6 g (32,2 millimoles) de 2-amino-7-oxa-3-thia-1azaspiro[5,5] undéc-1-ène préparé comme à l'exemple 5, 4,63 g (33 millimoles) de chlorure de benzoyle et 40 ml de pyridine anhydre. On verse le mélange réactionnel dans de la saumure saturée et on extrait trois fois à l'éther. On lave les extraits éthérés avec de la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre sous dépression ce qui donne 9,3 g de produit brut. On effectue la chromatographie de cette matière sur 100 g de gel de silice. L'élution avec des mélanges 9:1 à à 1:2 de benzène-éther fournit 9,0 g d'un solide jaune pâle. La recristallisation dans le mélange de benzène-hexane fournit 8,2 g de 2-benzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène racémique. UV : max EtOH 245 m (#12000), 285 (24600); max 0,1 N.HCl225 (25200); IR : max KBr 3100-33001 1605, 1555 cm-1; max CHCl3 1550, 1595 cm-1 : RIN : @ CDCl3 8,19, 7,39, 3,73, 3,54, 2,72, 1,78 ppn; Spectrographie de masse m/e 290 (M+), 262 (M-28), 105 (base). Analyse Calculé pôur C15H18N202S C = 62,05; H = 6,25; N = 9,65; S = 11,04 Trouvé : C = 61,88; H = 6,31; N = 9,43; S r 10,85. Exemple 13 On prépare les composés suivants de façon similaire à celle décrite à l'exemple 12 à partir de 2-amino-7-oxa-3-thia-1azaspiro[5,5]undéc-1-ène et du chlorure d'acide approprié a) 2-p-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5[ undéc-1-ène racémique. Solide incolore, point de fusion : 150,5-151,5 C (dans l'éthanol ou le mélange benzène-hexane). UV : maxEtOH 249 m (# 11200), 290 (26300); max 0,1 N.HCl 213 (8840), 258 (23600). IR : max KBr 3100-3300, 1610, 1555 cm-1; RMN : TMBCDCl3 12,75, 8,25, 7,07, 3,83, 3,67, 2,83, 1,90 ppm. Spectrographie de masse : m/e 308 (Y+), 280 (M-28), 123 (base). Analyse Calculé pour C15H17FN2O2S C = 58,42; H = 5,56; N = 9,08; S = 10,40 Trouvé : C = 58,38; H = 5,80; N = 8,92; S = 10,50. Cette matière donne un bromhydrate comme sel solide incolore, point de fusion : 178-1800C (dans l'éthanol); Analyse Calculé pour C15H17FN202S.HBr C = 46,28; H = 4,66; N = 7,19; S = 8,23 Trouvé : C = 46,26; H = 4,70; N = 7,11; S = 8,40. b) 2-p-bromobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5s5]undéc-1-ène racémique. Solide incolore, point de fusion : 128,5-129 C (dans le mélange benzène-hexane ou éthanol). U : max EtOH 257 m (# 15100), 295 (30200|); # Max 0,1 N.HCl 220 m (# 10600) 267 (27000). IR : max KBr 3100-3300, 1595, 1555 cm max CHCl3 1595, 1555 cm-1; RMN : @TMS CDCl3 12,75 8,10, 7,54, 3,62, 2,79, 1,84 ppm; spectrographie de masse : n/e : 368 (M+), 340 (M-28), 144 (base). Analyse Calculé pour C15H17BrN2O2S C = 48,79; H = 4,64; N = 7,58; S = 8,68; Br - 21,68 Trouvé : C = 48,90; H = 4,75; N = 7,53; S = 8,99; Br = 21,33 c) 2-p-méthoxybenzamido-7-oxa-5-thia-1-azaspiroL5,5]undéc-1-ne racémique Solide incolore. Point de fusion : 104-107 C (dans le mélange benzène-hexane). UV : max EtOH 221 m (# 12250), 302 (35000); max 0,1 N.HCl 227 m (# 15200), 257 (11500), 297 (22100); IR : max KBR 3100-3300, 1605, 1555 cm-1; RMN : #TMS CDCl3 12,75, 8,20 6,89, 3,82, 2,77, 1,83 ppm. Spectrographie de masse : m/e 320 (Y+), 292 (M-28), 111 (base). Analyse : Calculé pour C16H20N2O3S C = 59,98; H = 6,29; N = 8,74; S = 10,00 Trouvé : C = 59,93; H = 6,33; N = 8,67; S = 9,74. d) 2-o-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène racémique. Solide incolore. Point de fusion : 95-96,5 C (dans l'éthanol). UV : max EtOH 242 m 242 m (# 10800), 283 (22200); max 0,1 N.HCl 252 (# 22300); IR : max KBr 3100-3300, 1605, 1555 cm-1; Raman : (4880 A, poudre) max 1607, 1563, 1535 cm-1; RMN : TMS CDCl3 8,05, 7,20, 3,74, 3,52, 2,76, 1,78 ppm. Spectrographie de masse: m/e 308 (M+), 280 (M-28), 123 (base). Analyse Calculé pour C15H17FN2O2S C = 58,42; H = 5,56; N = 9,08; S = 10,40. Trouvé : C = 58,11; H = 5,49; N = 9,21; S = 10,57. e) 2-p-chlorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène racémique Solide jaune pâle, point de fusion : 128,5-13O0C (dans l'éthanol) UV : max EtOH 253 m (# 14220), 293 (28400); max 0,1 N.HCl 216 m (8 @@00). 264 (25430) IR. KBr 3100-3300 1605 1555 @m-1. max RMN : CDCl3 8,13, 7,32, 3,71, 3,52, 2,72, 1,26 ppm; spectrographie e de masse m/e : 324 (M+), 296 (M-28), 144 (base). Analyse Calculé pour C15H17ClN2O2S C = 55,46; H = 5,28; N = 8,62; S = 9,87 Trouvé : C = 55,50; H = 5,20; N = 8,56; S = 10,15. f) 2-(-adamantanyl-carboxamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5] undéc-1-ène racémique. Solide incolore. Point de fusion : 158-160 C (dans l'éthanol). Uv : # max EtOH 237 m (# 7000), 270 (18000); # max 0,1 N.HCl 230 m (# 15150). # palier 0,1 N.HCl 245 (12620). IR : # max 3100-3400, 1585, 1555 cm-'; Raman : (4880 A, poudre); max 1575 cm RMN : #@@@CDCl3 3,73, 3,43, 2,74, 1,8 ppm. Spectrographie de masse: n/e 348 (M+), 320 (M-28), 213, 135, 111. Analyse Calculé pour C19H28N2O2S: C - 65,48; H = 8,09; N = 8,04; S = 9,20 Trouvé : C = 65,56; H = 8,14; N = 7,98; S = 9,17. g) 2-cinnamamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène racé mique. UV : max EtOH 223 m (# 14700), 311 (3700); IR : max KBr 24003250, 1710, 1630, 1595, 1570 cm-1 ; RMN : TMS CDCL3 7,95, 6,79, 7,60, 7,43, 3,80, 3,53, 2,85, 1,45-2,66 ppm. Analyse Calculé pour C17H20N2O2S.HCl C = 57,86; H n 6,00; N = 7,94; S = 9,08 Trouvé : C - 57,67; H = 5,79; N n 7,77; S = 9,06. EXEMPLE 14 On agite à la température ambiante une solution de 5 g (0,0308 mole) de 1,1'-carbonyl-diimidazole dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre tout en ajoutant une solution de 3,1 g (0,03 mole) d'acide éthoxy-acétique dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre. Il se dégage un gaz et on agite la solution résultante pendant 1 heure. On ajoute ensuite une suspension de 5,6 g (0,03 mole) de 2-amino-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène dans 60 ml de tétrahydrofurane anhydre, en un laps de 5 minutes et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 18 heures. Après traitement avec 60 ml d'eau et 200 ml de saumure à saturation, on extrait la matière organique trois fois avec du chlorure de méthylène. On lave une fois avec de la saumure les extraits organiques combinés, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre sous dépression. Ceci donne 8,1 g d'un produit brut huileux jaune pâle. On effectue la chromatographie d'un échantillon de 7 g de cette matière sur 200 g de gel de silice. L'élution avec le mélange 1:1 de benzène-éther à 4:1 éther-acétate-d'éthyle donne 5,4 g de 2-éthoxy-acétamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,5]undéc-1- ène racémique huileux jaune. IR : max pellicule 3100-3400, 1700, 1600, 1555 cm1. On ajoute une solution de cette matière dans 30 ml d'acétate d'éthyle à 2,3 g d'acide maléique dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on concentre la solution résultante sous dépression. On recristallise le résidu solide blanc dans l'acé- tate d'éthyle ce qui donne 6 g du maléate comme solide blanc duveteux. Point de fusion : 96-97,5 C. UV : % EtOH 212 max (# 20550), 266 (15620), RMN : #TMS@@@@@3 6,34, 4,20, 3,59, 2,90, 2,40, 1,83, 1,23 ppm. Analyse Calculé pour C12H20N2035.C4H404: C = 49,48; H = 6,23; N = 7,21; S = 8,25 Trouvé : C = 49,68; H = 6,34; N = 7,21; S = 8,28. EXEMPLE 15 On prépare le 2-phénylacétamido-7-oxa-3-thia-1-aza- spiro[5,5]undéc-1-ène racémique à partir de 2-amino-7-oxa-3thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène et d'acide phénylacétique en utilisant le procédé décrit à l'exemple 14. La base libre est une huile jaune pâle. IR : max pellicule 3100-3400, 1710, 1600, 1550 cm-1. Le maléate est un solide incolore. Point de fusion 101-1020C, (dans l'acétate d'éthyle). W : X EtOH 209 me max (# # 28050), 267 (16500). RMN : #TMS CDCl3 7,30, 6,34, 3,86, 3,74, 3,46, 2,85, 1,54-2,58 ppm. Analyse Calculé pour C16H20N2025.C4H404: C = 57,13; H = 5,75; N = 6,66; S = 7,62. Trouvé : C n 57,36; H = 5,73; N = 6,65; S = 7,72. EXEMPLE 16 On agite à la température ambiante pendant 1 h 1/2 une solution de 1 g (5,38 millimoles) de 2-anino-7-oxa-3-thia-1- %azaspiro[5,5]undéc-1-ène et 0,675 g (5,65 millimoles) d'isocyanate de phényle dans 20 ml de chlorure de méthylène et on concentre à siccité sous dépression. On triture cette matière avec du benzène pour donner 1,4 g de solide brun clair. Deux recristallisations dans le méthanol donnent des cristaux couleur tan de 2-(3-phényl)uréido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène racé mique. Point de fusion : 177-178 C. UV : MAX EtOH 277 m (# 20000); max 0,1 N.HCl 247 m (# 17820); IR : max CHCl3 3425, 3100-3400, 1700, 1625, 1575, 1510, 1440 cm-1; Spectrographie de masse : n/e 305 (M+), 213, 186, 158, 119 (base), 111. Analyse Calculé pour C15H19N3O2S C = 58,99; H = 6,27; N n 13,76; S = 10,50 Trouvé : C = 48,94; H - 6,26; N n 13,77; S . 10,37. EXEMPLE 17 On agite à la température ambiante pendant 5 heures une solution de 1 g (5,38 millimoles) de 2-amino-7-oxa-3-thia-1-aza- spiro[5,53undéc-1-ène et 0,81 g (5,45 millimoles) d'anhydride phtalique dans 15 ml de pyridine anhydre et on verse dans de la saumure saturée. On extrait trois fois le mélange avec de l'é- ther et on lave une fois les extraits éthérés à la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et concentre sous dépression. On effectue la chromatographie du résidu (0,9 g) sur 50 g de gel de silice. L'élution avec le mélange 4:1 et 1:1 de benzène-éther fournit 0,55 g de 2-phtalimido-7-oxa-3-thia-1- azaspiro[5,5]undéc-1-ène racémique pur conne solide incolore. Deux recristallisations dans le mélange benzène-hexane donnent 0,474 g d'un solide incolore. Point de fusion : 166-167,5 C. UV t max EtOH 220 mB ( 6 49000); 293 (2345); # palier 238 mF (#14000), 301 (21000). IR : max CHCl3 1790, 1730, 1610, 1625 cm-1. RMN : @musCDCl3 7,81, 4,22, 3,67, 3,22, 1,74 ppm. Spectrographie de masse s m/e 316 (Y+), 288 (M-28), 144 (base). Analyse Calculé pour C16H16N20S : C n 60,74; H 5 5,10; N = 8,85; S= 10,13 Trouvé : C = 60,51; H = 4,82; N = 8,56; S n 10,01. On peut aussi préparer cette matière de façon similaire par traitement de 2-amino-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1- ène avec du chlorure de phtaloyle. EXEMPLE 18 On agite une suspension de 0,624 g (0,013 mole) d'une dispersion à 50 * d'hydrure de sodium-minéral dans 12 ml de diméthylformamide (DXF) en refroidissant au bain de glace tout en ajoutant une solution de 2,7 g (0,0118 mole) de 2-acétamido7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène dans 30 ml DMF anhydre, goutte à goutte en un laps de 10 minutes. Il se dégage de l'hydrogène et on agite le mélange pendant 10 minutes à 0-50Cpuis à la température ambiante pendant une heure. On refroidit encore une fois le mélange réactionnel en bain de glace tout en ajoutant 1,45 ml (0,0125 mole) de chlorure de benzyle dans 15 ml de DMF, en un laps de 5 minutes. On éloigne le bain de glace et on agite la suspension à la température ambiante pendant 4 heures avant l'addition de 3 ml d'eau. On concentre la solution résultante à siccité sous dépression et on reprend le résidu dans l'éther et on lave trois fois avec de l'acide chlorhydrique aqueux 3 N. On combine les lavages aqueux acides et on extrait une fois à l'éther. On rejette les extraits éthérés. On rend alcalins les extraits acides avec une solution à 10 % aqueuse d'hydroxyde de sodium, puis on extrait trois fois avec de l'éther. On combine les extraits éthérés, on lave avec de la saumure, on sèche et on filtre. En chassant le solvant, on obtient 2,96 g d'un produit jaune huileux qui contient le 2-(Nbenzylacétamido)-70oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène. On agite cette matière et porte au reflux avec 25 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2 N pendant 2 heures. Après refroidissement, on rend le mélange alcalin avec une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium et on extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. On lave à la saumure une fois les extraits de chlorure de méthylène combinés, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et concentre sous dépression. Ceci donne 2,5 g de 2-benzylamino-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène racémique brut cristallin. La recristallisation dans l'éthanol donne 1,682 g de cristaux incolores. Point de fusion : 94-950C. L'échantillon analytique est un solide incolore. Point de fusion : 94,5-95,5 C (dans l'éthanol). UV : max EtOH 216 m (# 18000); IR : max CHC13 3430, 1630 cm-1 ; RMN : #TMS CDCl3 7,34, 4,50, 4,12, 3,56, 3,08, 1,71 ppm. Spectrographie de masse : m/e 276 (M+), 248-(M-28). Analyse Calculé pour C15H20N2OS C = 65,18; H = 7,29; N = 10,13; S = 11 ,60 Trouvé : C = 65,51; H = 7,31; N = 10,12; S = 11,69. EXEMPLE 19 On prépare le 2-méthylamino-7-oxa-3-thia-1-azaspiro- [5,5]undéc-1-ène racémique par le procédé utilisé à l'exemple 18 en partant de 2-acétamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1- ène et d'iodure de méthyle. Le produit est un solide incolore. Point de fusion : 107,5-109 C (dans le méthanol). UV : infl. EtOH 210 m (# 10000); IR : max CHCl3 3450, 1630 cm-1 ôCDCl3 graphie de masse : m/e 200 (M+), 172 (sommet, base) (M-28). Analyse Calculé pour CgH16N20S C = 53,97; H = 8,05; N = 13,98; S = 16,00 Trouvé : C = 54,14; H = 8,01; N = 14,04; S - 15,91 EXEMPLE 20 On agite une solution de 3 g (0,0149 mole) de 2-(diéthylaminoéthyl)-tétrahydropyran-2-ol, 2,28 g (0,015 mole) de phényl-thiourée, 15 ml d'acide acétique cristallisable et 50 ml de toluène et on chauffe au reflux pendant 18 heures en utilisant un collecteur de Dean-Stark pour éliminer l'eau. On concentre ensuite la solution à siccité sous dépression. On traite le résidu à l'éther et on lave trois fois avec de l'acide chlorhydrique dilué aqueux. On combine les extraits acides et on lave une fois à l'éther. On rejette les extraits éthérés. On rend alcaline la solution aqueuse acide avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques combinés sur sulfate de sodium anhydride, on filtre et concentre sous dépression, ce qui donne 2,1 g d'une gomme rouge. On effectue la chromatographie de cette matière sur 100 g de gel de silice. Les fractions éluées avec le mélange 9:1 de benzène-éther fournissent 0,922 g d'une matière jaune semicristalline riche en produit désiré. On recristallise un échantillon de cette matière deux fois dans le mélange benzène-hexane, ce qui donne le 2-phénylamino-7-oxa-3-6thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène rfacémique (autrement désigné comme tautomère, 2-phénylimino-7-oxa-3-thia-1- azaspiro[5,5]undécane racémique. Point de fusion : 103-104,50C. UV : max EtOH 261 m (# 12700); max 0,1 N.HCl 226 m (# 13000). IR : MAX CHCl3 3400, 1585 cm-1; palier CHCl3 1640, 1600 cm-1; RMN : TMS CDCl3 7,18, 3,95, 3,65, 3,32, 2,74, 1,72 ppm. Spectrographie de masse : m/e 262 (M+), 234 (M-28), III. Analyse Calculé pour C14H18N2OS C = 64,09; H = 6,91; N = 10,68; S = 12,22 Trouvé : C = 63,86; H = 6,84; N = 10,54; S = 12,37. EXEMPLE 21 On prépare les composés suivants à partir de 2-amino7-oxa-3-thia-1-azaspirol[5,5]undéc-1-ène et soit le chlorure d'acide approprié selon le procédé de l'exemple 12, soit l'acide approprié selon le procédé au carbonyl-diimidazole de l'exemple 14. a) 2-(3-trifluorométhylbenzamid)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5] undéc-1-ène racémique (procédé au chlorure d'acide) Solide incolore, point de fusion : 101-1020C (cristallisé dans le méthanol). UV : max EtOH 241 m (# 11200), 292 (23000); max 0,1 N.HCl 250 m (# 23500) ; IR : max KBr 3100-3400, 1620, 1605, 1560 cm-1; RMN : TMS CDCl3 8,40, 7,54, 3,73, 3,56, 2,75, 1,80 ppm. Spectrographie de masse : m/e 358 (Y+), 330 (M-28), 173, 144 (base), 111. Analyse t Calculé pour C16H17F3N2O2S C = 53,62; H = 4,78; N = 7,82; S - 8,95 Trouvé : C = 53,93;. H 2 4,89; N = 7,78; S = 9,19. b) 2-m-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène racémique (procédé au carbonyl-diimidazole) Solide incolore, point de fusion : 85-860C (cristallisé dans l'éthanol. UV : max EtOH 245 m (@ 11400), 285 (23800); max 0,1 N.HCl 255 m (# 24400); IR : max KBr- 3100-3400, 1610, 1555 cm-1; RMN : TMS CDCl3 12,70, 7,93, 7,29, 3,75, 3,60, 2,76, 1,80 ppm. Spectrographie de masse : m/e 308 (M+), 280 (M-28), 144, 123, 111 (base). Analyse Calculé pour C15H17FN2O2S C = 58,42; H = 5,56; N = 9,08; S = 10,40 Trouvé : C = 58,71; H = 5,70; N r 9,09; S = 10,28. c) 2-o-chlorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5] undéc-1-ène racémique (procédé au chlorure d'acide). Solide incolore, point de fusion : 115,5-117 C (recristallisé dans l'éthanol). UV : MAX EtOH 245 m (# 9120), 287 (20500) ; max O, 1N.HCl 253 m (# 18600); IR : max KBr 3100-3400, 1600, 1585, 1550 cm-1; RMN : TMS CDCl3 7,82, 7,32, 3,78, 3,55, 2,77, 1,80 ppm. Spectrographie de masse : n/e 324 (M+), 111 (base). Analyse Calculé pour C15H17CIN2O2S C = 55,47; H n 5,28; N = 8,62; S P 9,87 Trouvé : C = 55,56; H = 5,25; N n 8,60; S 10,03. d) 2-(2,4,6-triméthylbenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5] undéc-1-ène racémique (procédé au chlorure d'acide) Solide incolore, point de fusion : 121-121,5 C (recristallisé dans l'acétonitrile). W : A EtOH 272 m ( c 17220); n max 220 m (@ @@220), 231 (@@000), @@ @ @max 3100, 3200, 1650, 1620, 1530 cm-1; RMN : #CDCl3 6,82, 3,78, 3,45, 2,80, 2,30, 2,25, 1,75 ppm. Spectrographie de masse : n/e 332 (M+), 317, 304 (M-28), 147 (base), 111. Analyse Calculé pour C18H24N2O2S C = 65,03; H n 7,28; N - 8,43; S = 9,64 Trouvé : C = 65,12; H = 7,29; N = 8,53; S n 9,44. e) 2-p-nitrobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène racémique (procédé au chlorure d'acide). Solide jaune pâle. Point de fusion : 170,5-172 C (cristallisé dans l'acétonitrile). UV : max EtOH 244 m (# 12800), 301 (22000); max 0, 1N.HCl 265 m (# 26050); IR : max KBr 31003300, 1580, 1555 cm-1; RMN : TMS CDCl3 12,72, 8,31, 3,80, 3,64, 2,80, 1,85 ppm. Spectrographie de masse : m/e : 335 (M4), 307 (M-28), 150, 144, 111. Analyse Calculé pour C15H17N3O4S C = 53,72; H = 5,11; N = 12,53; S 2 9,56 Trouvé : C = 53,50; H = 4,99; N = 12,64; S = 9,62. f) 2-(3,4,5-triméthoxybenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5] undéc-1-ène racémique (procédé au chlorure d'acide) Solide incolore. Point de fusion : 142,5-143,50C (cristallisé dans l'éthanol). UV : max EtOH 298 m (# 25400); max 0,1 N.HCl 296 m (@ 13400); IR : max KBr 3100-3400, 1555 cm-1; RMN : @TMS CDCl3 12,66, 7,52, 3,92, 3,90, 3,78, 3,60, 2,75, 1,82 ppm. Spectrographie de masse : m/e 380 (M+), 195 (base), 144, 111. Analyse Calculé pour C18H24N2O58 C = 56,83; H = 6,36; N = 7,36; S = 8,43 Trouvé : C " 56,85; H = 6,35; N = 7,30 S = 8,63. g) 2-(3,4-diméthoxybenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc 1-èns racémique (procédé au carbonyl-diimidazole) Solide incolore. Point de fusion : 129,5-131 C (recris tallisé dans l'éthanol). Uv : max EtOH 231 m (# 14550), 286 (18450), 313 (22700), max 0,1 N. HCl 235 (19700), 286 (11200), 315 (13150). IR : max KBr 3100-3300, 1605, 1550 cm-1; RMN #TMS CDCl3 12,75, 7,83, 6,96, 3,92, 3,77, 3,59, 2,73, 1,80 ppm. Spectrographie de masse : m/e 350 (M+), 322 (M-28), 1,65 (base), 144, 111. Analyse Calculé pour C17H22N2O4S C = 58,27; H = 6,33; N = 7,99; S = 9,15 Trouvé : C = 58,38; H = 6,39; N = 7,96; S = 9,28. h) 2-p-cyanobeenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5] undéc-1-ène racémique (procédé au chlorure d'acide). Solide incolore. Point de fusion : 170,5-172 C (recristallisé dans l'acétonitrile, UV : max EtOH 240 m (# 17900), 292 (24300); max 0,1 N.HCl 255 m (# 31000). IR : max KBr 31003400, 2225, 1595, 1555 cm-1. RMN : mus CDCl3 13,07, 8,56, 7,69, 3,77, 3,58, 2,75, 1,82 ppm. Spectrographie de masse : m/e : 315 (M+), 287 (M-28), 144, 111 (base). Analyse Calculé pour C16H17N302S C = 61,01; H = 5,44; N = 13,34; S = 10,18 Trouvé : C = 60,86; H = 5,41; N = 13,29; S = 10,19. j) 2-p-n-butoxybenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5] undéc-1-ène racémique (procédé au carbonyl-diimidazole) Solide incolore. Point de fusion : 108-109 C (recristallisé dans l'éthanol). W : NEmtaxOH 220 m (# 11900), 302 (35200); max 0,1N.HCl 228 (# 15200), 256 (10900), 299 (22600). IR : KBr max 3100-3400, 1605, 1585, 1550 cm-1. RMN : @TMS CDCl3 12,80, 8,14, 6,86, 3,97, 3,74, 3,54, 2,72, 1,77, 0,96 ppm. Spectrographie de masse : m/e 362 (M+), 334 (M-28), 144 (base), 111. Analyse Calculé pour C19H26N203S c = 62,96; H = 7,23; N = 7,73; S = 8,84 Trouvé : C = 63,06; H = 7,30; N t 7,72; S = 8,98. k) 2-p-méthylbenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro L 5,5]undéc-1-ène racémique (procédé au chlorure d'acide). Solide incolore. Point de fusion : 173,5-175 C (recris tallisé dans l'éthanol). W : EtOH 257 me ( # 12000), 292 27250). # 0,1N.HCl 220 m (# 9300) 267 (23@50) TR : @ KBr max max 3100-3400, 1595, 1555 cm-1, RMN : TMS CDCl3 8,05, 7,27, 3,78, 3,60, 2,74, 2,38, 1,80 ppm. Spectrographie de masse : m/o (M+), 276 (M-28), 144, 119 (base), 111. Analyse Calculé pour C16H20N2O2S : C = 63,22; H = 6,63; N = 9,21; S = 10,55 Trouvé : C = 63,42; H - 6,57; N = 9 > 42; S = 10,51. 1) 2-(3-carbométhoxypropionamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,5]- undéc-1-ène (procédé au chlorure d'acide). Solide incolore. Point de fusion : 94,5-95,50C (cristallisé dans l'éthanol. UV : max EtOH 225 m (# 6300), 238 (6900), 265 (16000); max 0,1 N.HCl 226 m (# 11620), 247 (12750). IR : max KBr 3100-3400, 1740, 1555 cm-1. RMN : #TMS CDCl3 3,66, 3,48, 2,68, 1,50-2,34 ppm. Spectrographie de masse : m/e 300 (M+), 272 (M-28), 144, 111 (base). Analyse Calculé pour C13H20N2O4S C t 51,98; H = 6,71; N = 9,33; S = 10,67 Trouvé : C = 51,98; H = 6,96; N = 9,16; S = 10,83. m) 2-(2,6-dichlorobenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5] undéc 1-ène racémique (procédé au chlorure d'acide). Solide incolore. Point de fusion : 182,5-184 C EtOH (cristallisé dans l'éthanol. W : X m 273 # 22100); max # max @@@@@@@ 220 m (# 17400), 254 (14300). IR : max @@@@ 3100- 3400, 1590, 1550 cm-1. RMN : @TMS CDCl3 12,20, 7,23, 3,80, 3,57, 2,80, 1,82 ppm. Spectrographie de masse : m/e 358 (M+), 330 (M- 28), 293, 173, 144, 111 (base). Analyse Calculé pour C15H16Cl2N2O2S C = 50,19; H = 4,49; N = 7,80; S = 8,93 Trouvé : C = 50,31; H = 4,57; N = 7,78; S ) 8,93. n) 2-o-méthylbenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5] undéc-1-ène racémique (procédé au chlorure d'acide). Solide incolore. Point de fusion : 82-830C (cristallisé dans l'éthanol). UV : max EtOH 250 m (10600), 281 (20400); max 0,1N, HCl 256 m (# 20650). IR : max KBr 3100-3400, 1605, 1590, 1560 cm-1. RMN : @TMS CDCl3 12,25, 7,88, 7,24, 3,77, 3,52, 2,75, 2,58, 1,79 ppm. Spectrographie de masse : m/e 304 (M+), 276 (M-28), 144, 111 (base). Analyse calculé nour C16H20N2O2S C n 63,14; H = 6,62; N = 9,21; S = 10,54 Trouvé : C = 63,01; H = 6,79; N = 9,24; S = 10,81. o) 2(2-furoamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5] undéc-1-ène racé mique (procédé au chlorure d'acide). Solide incolore. Point de fusion : 101-1030C (cristallisé dans l'6thanol). UV : MAX EtOH 268 m (# 9900); 303 (33800); max 0,1N.HCl 235 m (# 8800), 258 (10600), 291 (25800). IR : max KBr 3100-3400, 1610, 1555 cm-1. RMN : @TMS CDCl3 12,40, 7,55, 7,23, 6,52, 3,75, 3,58, 2,67, 1,78 ppm. Spectrographie de masse: m/e 280 (M+), 252 (M-28), 144, III (base), 95. Analyse Calculé pour C13H16N2O3S C . 55,71; H = 5,75; N = 10,00; S = 11,52 Trouvé : C = 56,00; H = 5,75; N = 10,02; S = 11,52. p) 2-(20-théncfamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène racé mique (procédé au carbonyl-diimidazole) Solide incolore. Point de fusion : 115-116 C (recristallisé dans l'éthanol. UV : # max EtOH 262 m (# 12700), 271 (11700), 307 (26200); #max 0,1N.HCl 274 m (# 15000), 298 (15800). IR : max KBR 3100-3400, 1575, 1560, 1520 cm-1. RMN #TMS CDCl3 12,50, 7,82, 7,49, 7,05, 3,75, 3,57, 2,75, 1,77 ppm. Spectrographie de masse : m/e 296 (M+), 268 (M-28), 144, 111 (base). Analyse Calculé pour C13H16N2O2S2: C - 52,70; H = 5,44; N = 9,46; S n 21,63 Trouvé : C = 52,41; H = 5,38; N = 9,44; S - 21,32. q) 2-triméthylacétamido-7-oxa-3-thia-1-azaspirot5,5]undéc-1-ène racémique (procédé au chlorure d'acide). Solide incolore. Point de fusion : 124,5-125,5 C (cris tallisé dans l'éthanol. UV : max EtOH 235 m (# 7350), 268 (17200); @ 0,1N.HCl 337 (13850) 346 (44300). @@. # KBr @100.3400 max max 1585, 1560 cm 1; RMN : #TMS @@@@3 3,67, 3,40, 2,70, 1,73, 1,17 ppm. Analyse Calculé pour C13H22N2O2S C = 57,75; R = 8,20; N = 10,36; S - 11,86 Trouvé : C = 57,50; H = 8,24; N = 10,31; S = 11,71. r) 2-m-nitrobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène racémique (procédé au chlorure d'acide). Solide jaune pâle. Point de fusion : 126-1270C. Analyse Calculé pour c15H17N3O4S C = 53,72; H = 5,11; N = 12,53; S n 9,56 Trouvé : C = 53,87; H = 5,07; N = 12,70; S = 9,73. s) 2-(4-diméthylamino)-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5s5]undéc-1-ène racémique (procédé au carbonyl-diimidazole) Solide jaune. Point de fusion : 164,5-165,50C. Analyse Calculé pour C17H23N3O2S C = 61,23; H = 6,95; N = 12,60; S = 9,62 Trouvé : C = 61,29; H = 6,89; N r 12,76; S = 9,87 t) 2-(1-naphtamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspirol[5,5]undéc-1-ène racémique (procédé au carbonyl-diimidazole). Solide incolore. Point de fusion : 139,5-140,50C. Analyse Calcyulé pour C19H20N2O2S C = 67,03; H = 5,92; N = 8,23; S = 9,42 Trouvé : C = 67,34; H = 5,92; N = 8,23; S = 9,29. 7) 2-(2,4-dichlorobenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc 1-ène racémique(procédé au chlorure d'acide). Solide incolore. Point de fusion : 88-89,50C. Analyse Calculé pour C15H16Cl2N2O2S C = 50,15; H = 4,49; N = 7,80; S = 8,92 Trouvé : C = 50,12; H = 4,49; N = 7,83; S = 8,93. v) 2-(4-phénylbenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène racémique (procédé au carbonyl-diimidazole). Solide incolore. Point de fusion : 147-1480C. Analyse Calculé pour C21H22N20 : C = 68,83; H = 6,05; N = 7,64; S = 8,75 Trouvé : C I 69,03; H = 6,05; N = 7,67; S = 8,73. w) 2-nicotinamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène racé mique (procédé au carbonyl-diimidazole)O Solide incolore. Point de fusion : 102,5-103,50C. Analyse Calculé pour C14H17N3025: C = 57,71; H = 5,88; N = 14,42; S = 11,00 Trouvé : C = 57,96; H = 5,89; N = 14,64; S = 11,05. EXEMPLE 22 On agite un mélange de 9,8 g (4,3 millimoles) de 6diéthylamino-hexan-4-on-1-ol, 0,33 g (4,3 millimoles) de thiourée, 13,5 ml de toluène et 4,3 ml d'acide acétique cristallisable et on chauffe au reflux pendant 3 heures. On concentre la solution résultante sous dépression. On refroidit le résidu et on le traite avec un excès d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on extrait plusieurs fois le mélange alcalin au chlorure de méthylène. On combine les extraits, on les lave avec de la saumure, puis on sèche, filtre et concentre sous dépression ce qui donne 0,4 g d'un résidu cristallin jaune pâle. La recristallisation dans l'acétonitrile donne le 2-amino-7-oxa3-this-1-azaspiro[5,4]déc-1-ène racémique pur comme solide jaune pâle. Point de fusion : 143-145 C. On prépare comme suit la matière première utilisée dans le procédé ci-dessus On ajoute 154 g de dioxyde de manganèse activé par por tion, avec agitation efficace à une solution froide (bain de glace) de 16,3 g (0,13 mole) de 1-hexèn-3,6-diol brut, 530 ml de 1,2-chloroéthane (deshydraté sur carbonate de potassium anhydre) et 80 ml (56,2 g, 0,77 mole) de diéthylamine. On agite le mélange à 0-50C pendant une heure puis à la température ambiante pendant 18 heures. On filtre le mélange par aspiration et on lave soigneusement le gâteau de filtre par mise en suspension à plusieurs reprises dans du dichloroéthane récent et refiltration. On combine le filtrat et les lavages et on concentre sous dépression pour donner 22,7 g d'une huile rouge. On traite cette matière avec 150 ml d'acétate d'éthyle et 300 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1,2 N. Après vigoureuse agitation, on sépare la couche aqueuse et on extrait avec 3 portions de 150 ml d'acétate d'éthyle. On rend alcaline la solution aqueuse acide (pH 12) avec 100 ml d'une solution aqueuse 10 N d'hydroxyde de sodium et on extrait avec 4 portions de 150 ml chaque fois de benzène. On combine les extraits benzèniques et on lave deux fois avec des portions de 50 ml de saumure puis on sèche et concentre sous dépression ce qui donne 10,2 g de la base de Mannich le 6-diéthyl- amino-hexan-4-on-1-ol (autrement désigné comme 2-(2-diéthylamino éthyl)-tétrahydrofuran-2-ol), comme huile jaune. IR : max 3 3100-3400, 1715 @@-1. RUN : 8CDC13 5,17, 3,87, 2,62, 1,87, TMS 1,07 ppm. Spectrographie de masse : m/e 187 (X+), 172 (M-15). iEEEPLE 23 On agite à la température ambiante pendant 18 heures 1/2 une solution de 7,9 millimoles de hept-6-èn-5-on-1-ol brut, 0,6 g (7,9 millimoles) de thiourée et 7 ml d'acide acétique cristallisable, puis on concentre sous la pression d'aspiration à 550C. On traite le résidu à l'éther et on extrait deux fois avec 10 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N. On combine les extraits acides et on lave à éther, puis on rend alcalin avec une solution aqueuse à 10 * d'hydroxyde de sodium et on sature avec du sel. On extrait le mélange alcalirytrois fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits combinés de chlorure de méthylène (sur MgSO4), on filtre et concentre sous dépression ce qui donne 0,85 g de 2-amino-7-oxa-30-thia-1-azaspiro[5,5]- undéc-1-ène racémique jaune cristallin. La recristallisation dans l'éthanol donne des cristaux jaune pâle. Point de fusion 136-139 C. On peut obtenir comme suit la matière première utili sée dans le procédé précédent On agite un mélange de 25,2 g (0,122 mole) de 7-chloro5-oxo-heptanoate d'éthyle brut, 15,5 g (0,25 mole) d'éthylèneglycol, 0,25 g acide p-toluène sulfonique monohydraté et 200 ml de benzène et on chauffe au reflux pendant 5 heures. On utilise un collecteur de Dean-Stark pour recueillir l'eau. On refroidit le mélange résultant et on lave avec un excès d'une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium. On élimine la couche benzénique et on extrait deux fois la couche aqueuse à l'éther.On combine les solutions organiques, on sèche (sur BaS 04), on filtre et concentre sous dépression, ce qui donne 29,4 g de cétal huileux, le cétal d'éthylène et d'ester 7-chloro5-oxoheptanoate, qu'on utilise sans autre purification. IR : pellicule 1740 cm . On agite un mélange de 5,7 g (0,15 mole) d'hydrure de lithium aluminium et 300 ml d'éther anhydre, avec refroidissement au bain de glace tout en ajoutant goutte à goutte en un laps de 20 minutes le cétal d'éthyle et de 7-chloro-5-oxoheptanoate brut dans 50 ml d'éther. On éloigne le bain de glace et on agite le mélange résultant gris-vert à la température ambiante pendant 3 heures, puis on décompose par addition goutte à goutte avec précaution de 11,5 ml d'eau et 9 ml d'une solution aqueuse à 10 * d'hydroxyde de sodium, à nouveau avec le bain de glace. Après s agitation à la température ambiante pendant 1 heure 1/4, on filtre la suspension par spiration et on lave soigneusement le gâteau de filtre avec de l'éther propre. On combine le filtrat et les lavages et on concentre sous dépression ce qui donne 23,4 g de 2-(2-chloroéthyl)-2-(4-hydroxybutyl)-1 ,3-dioxo- lane brut huileux jaune, qu'on ne purifie pas plus. IR pellicule 3400 cm max On agite pendant 3 heures à la température ambiante un mélange de 2 g.(9,6 millimoles) de l'hydroxy-cétal brut préparé comme ci-dessus, 5 ml d'acide sulfurique aqueux 3N, 15 ml d'eau et 15 ml d'acétone, puis on verse dans de la saumure saturée. On extrait les matières organiques trois fois à l'éther.On combine les extraits éthérés, on lave une fois à la saumure puis on sèche (sur MgSO4), on filtre et concentre sous dépression ce qui donne 1,3 g de 7-chloroheptan-5-on-l-ol huileux jaune. Cette matière brute est utilisée sans autre purification. IR : max pellicule 3400, 1715 cm-1. On mélange la chlorocétone brute avec 1,2 ml de triéthylamine. Un solide commence à précipiter après quelques minutes. On conserve le mélange à la température ambiante pendant 2 heures 1/2 puis on dilue à l'éther. On concasse le solide, on filtre par aspiration et lave bien à l'éther. On combine le filtrat et les lavages et on concentre sous dépression ce qui donne 1,05 g d'hept-6-èn-5-on-1-ol huileux jaune qu'on utilise inné- diatement sans autre purification. IR p pellicule 3400, 1680, 1620 cm'l, max EXEMPLE 24 On agite à la température ambiante pendant 1 heure 1/2 un mélange de 2-(2-chloroéthyl)-2-(3-hydroxypropyl)-1,3-dioxo- lane brut (6,17 millimoles), 0,47 g (6,17 millimoles) de thiourée, 6,2 ml d'acide acétique cristallisable, 0,2 ml d'eau et 20 ml de toluène, puis on porte au reflux pendant 2 heures 3/4. On concentre le mélange résultant sous dépression et on traite le résidu à l'éther et l'extrait deux fois avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué. On combine les extraits acides et relave à l'éther. On rend alcaline la solution acide avec du carbonate de potassium et on extrait trois fois avec du chlorure de méthy lène. On combine les extraits de chlorure de méthylène, on sèche (sur MgSO4), on filtre et concentre sous dépression ce qui donne 0,7 g de 2-amino-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,4]déc-1-ène racémique comme solide jaune. On dissout cette matière dans l'éthanol chaud et on traite avec 0,47 g d'acide maléique. La cristallisation donne le maléate comme sel incolore. Point de fusion : 143-144 C. On peut obtenir comme suit la matière première utilisée dans le procédé précédent. On agite à la température ambiante pendant 4 heures 1/2 une solution de 1,8 g (0,01 mole) de 6-chloro-4-oxohexanoate de méthyle brut, 2,5 ml d'éthylène-glycol, 2,5 ml d'orthoformiate de triméthyle, 0,1 ml d'acide sulfurique concentré et 30 ml de tétrahydrofurane, puis on verse dans un excès d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait le mélange résultant trois fois à l'éther. On combine les extraits éthérés, on lave une fois à la saumure, on sèche (sur MgSO4), on filtre et concentre sous dépression ce qui donne 2,3 g du cétal d'éthylène et de 6-chloro-4-oxohexanoate de méthyle brut. IR : D max pellicule 1740 cm-1, RMN : #TMS CDCl3 3,93, 3,67ppm. agite une solution de 7 ml d'hydrure de sodium-bis 2-iéthoxy-éthoxy-aluminium (solution à 70 % dans le toluène) dans 10 ml de toluène en refroidissant au bain de glace tout en ajoutant une solution de 2,2 g du cétal d'ester brut ci-dessus dans 10 ml de toluène, goutte à goutte en un laps de 15 minutes. On agite à la température ambiante la solution résultante pendant 1 heure 3/4 puis on verse avec précaution dans un mélange de glace et une solution aqueuse à 10 * d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange résultant trois fois à l'éther, puis on combine les extraits éthérés, on sèche (sur MgSO4), on filtre et concentre sous dépression, ce qui donne 1,2 g de 2-(2-chloroéthyl)-2-(3-hydroxypropyl)-1,3-dioxolane brut comme huile brune. On utilise cette matière sans autre purification, IR : max pellicule 3400 cm-1. On peut aussi effectuer cette réduction avec un rendement comparable en utilisant hydrure de lithium-aluminium dans l'éther, de la façon habituelle. EXEMPLE 25 On traite goutte à goutte une solution de 1,1 g (5,5 millimoles) de 2-amino-7-oxa-3-thia-l-axaspiro[5,6ldodéc-l-ène racémique brut dans 10 ml de pyridine avec 0,55 ml de chlorure de benzoyle. On agite ce mélange pendant 3 heures à la température ambiante, puis on traite avec un excès de solution saturée de bicarbonate de sodium, et on extrait trois fois à l'éther. On combine les extraits éthérés, on lave à la saumure, on sèche (sur XgS04), on filtre et concentre sous dépression ce qui donne. 1,6 g de 2-benzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6]dodéc- 1-ène racémique huileux. On effectue la chromatographie de cette matière sur 85 g de gel de silice. L'élution avec le mélange 19:1 de benzèneéther fournit 0,45 g de produit. W : NEmtaxOH 237 m (e 11720), 285 (15750); max 0,1N.HC1 258 m (# 17130). Spectrographie de masse : m/e 304 (M+), 276 (M-28), 158, 125, 105 (base). On peut obtenir comme suit la matière première utilisée dans le procédé précédent On agite avec refroidissement au bain de glace un mélange de 3,04 g (0,08 mole) d'hydrure de lithium-aluminium et 360 ml d'éther anhydre tout en ajoutant goutte à goutte en un laps de 25 minutes une solution de 9,1 g (0,0535 mole) de 6-oxo7-octénoate de méthyle dans 40 ml d'éther. On agite le mélange résultant à O-5 C pendant 1 heure, puis pendant 2 heures à la température ambiante.- Après décomposition avec précaution par addition goutte à goutte de 6 ml d'eau et 4,8 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium à froid, on agite le mélange pendant une heure supplémentaire à la température ambiante. On filtre les solides et les lave bien à l'éther. On combine le filtrat et les lavages, on sèche (sur MgSO4), on refiltre et concentre sous dépression ce qui donne 7,0 g de 7-octèn-1,6-díol jaune huileux qu'on utilise sans autre purification. IR 1)Pmaxellicule 3350, 920, 990 cl 1. RMN : 5CDCl3 5,55-6,08, TMS 5,12, 4,05, 3,57, 2,83, 1,43 ppm. Spectrographie de masse m/e 144 (M+), 57 (base). On agite avec un bain de glace une solution du diol préparé comme ci-dessus (7 g), 25,2 ml de diéthylamine et 186 ml de 1,2-dichloroéthane tout en ajoutant 48,7 g de dioxyde de man- ganèse activé. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 19 heures puis on filtre et les solides sont soigneusement lavés au chlorure de méthylène. On combine le filtrat et les lavages et on concentre sous dépression. On traite l'huile résiduelle avec 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1,2 N, et on extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. On rend alcaline la solution aaueuse acide avec une solution d'hydroxyde de sodium et on extrait quatre fois au benzène. On combine les extraits benzéniques, on lave avec de la saumure, on sèche (sur MgSO4), on filtre et concentre sous dépression ce qui donne 2,4 g de 1-diéthylamino-octan-3-on-8-ol. IR : 9 pellicule -1 CDCl max 3100, @@@@@@ @@@@@ @TMS # 3,02, 2,33@ @@@@@@, @,02 ppm. @@@@ trographie de masse : m/e 215 (M+), 100, 86. On agite un mélange de 2,4 g de la base de Mannich cidessus, 0,88 g (0,0116 mole) de thiourée, 50 ml de toluène et 17 ml d'acide acétique cristallisable et on chauffe au reflux pendant 3 heures. On utilise un collecteur de Dean-Stark pour recueillir l'eau. On agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures, puis on concentre sous dépression. On traite le résidu visqueux avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % et on extrait 4 fois au chlorure de méthylène. On combine les extraits, on lave à la saumure, on sèche (sur MgSO4), on filtre et concentre sous dépression ce qui donne 2,25 g de 2-amino-7 oxa-3-thia-i-azaspirol5,6ldodéc-l-ène racémique huileux foncé. IR : max pellicule 3300, 3400, 1620, 1580 cm-1. EXEMPLE 26 On prépare le chlorhydrate de 2-p-fluorobenzamido-7oxa-3-thia-1-azaspiro[5,4]déc-1-ène racémique à partir de 7-oxa 3-thia-l-aza-spirol5,4lOéc-l-ène et de chlorure de p-fluorobenzoyle, dans la pyridine suivi du traitement du produit huileux par le chlorure d'hydrogène. Le produit est un solide presque blanc. Point de fusion : 193-1940C (cristallisé dans le mé thanol). UV : max EtOH 247 m (# 11650), 290 (24400). IR : max CHCl3 2250-3250, 1685, 1575, 1555 cm-1. RMN : TMS DMSO-TFA 8,30, 7,30, 4, 10, 3,35, 2,35 ppm. Analyse Caloulé pour C14H15FN2O2S.HCl C = 50,83; H H = 4,88; N = 8,47; S = 9,69 Trouvé t C ' 50,82; H = 4,96; N = 8,38; S = 9,74. EXEPLE 27 On prépare les composés suivants à partir de 2-amino-7oxa-3-thia-1-azaspirol[5,4]déc-1-ène racémique en appliquant les procédés (d'un des exemples 12, 14, 16 ou 18) décrits pour la série de spiro-thiazinopyrane. 2-acétamido-7-oxa-3-thia-1-azaspirol5,4]déc-1-ène ra- cémique, 2-benzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,4]déc-1-ène racémique, 2-p-bromobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,4]déc-1- ène racémique, 2-p-méthoxybenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro-L5,4zdéc- 1-ène racémique, 2-o-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,4] déc1-ène racémique. 2-p-chlorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro-t5,4udéc- 1-ène racémique, 2-(1-adamantanylcarboxamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro- L5,4]déc-1-ène racémique, 2-cinnamamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,4]déc ne racémique, 2-éthoxyacétamido-7-oxa-3-thia-1-azasspiroL5,4]déc-1- ène racémique, 2-phénylacétamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,4]déc-1ène racémique, 2-(3-phényl)uréido-7-oxa-3-thia-1-azasspiro[5,4]déc-1- ène racémique, 2-phtalimido-7-oxa-3-thia-1-azaspirot 5 ,4]déc-1-ène racémique, 20-benzylamino-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,4]déc-1-ène racémique, 2-méthylamino-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,4]déc-1-ène racémique, 2-phénylamino-7-oxa-3Dthia-1-azaspiroL5,4]déc-1-ène racémique, 2-(3-trifluorométhylbenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,4]déc-1-ène racémique, 2-m-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,4]déc-1ène racémique, 2-o-chlorobenzamido-7-oxa-3-thia-1 -azaspiro[ 5 ,4]déc- 1-ène racémique, 2-(2,4,6-triméthylbenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro L5 ,4gdéc-1-ène racémique, 2-p-nitrobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5L4]déc-1- ène racémique, 2-(3,4,5-triméthoxybenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro- [5,4] déc-1-ène raoémique, 2-(3,4-diméthoxybenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro [5.4]déc-1-ène racémique, 2-p-cyanobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,4)déc-1- ène racémique, 2-p-n-butoxybenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro L 5,4]déc- 1-ène racémique, 2-p-méthylbenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,4]déc-1- ène racémique, 2-(3-carbométhoxypropionamido)-7-oxa-3-thia-1-aza- spiro[5,4]déc-1-ène racémique, 2- (? s6-dichlorobenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro L5 ,4]~ déc-1-ène racémique, 2-o-méthylbenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,4]déc-1- ène racémique, 2-(2-fluoramido)-7-oxa-3-thia-1-azaspirot5,4]déc-1- ène racémique, 2-(2-thénoamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspirot5,4]déc-1-ène racémique, 2-triméthylacétamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,4]déc1-ène racémique, 2-(2,6-diméthoxybenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,4] déc-1-ène racémique, 2-(1-phényl-1-cyclopentane carboxamido) -7-oxa-3-thia- 1-azaspiro[5,4]déc-1-ène racémique, 2-(1-méthyl-1-cyclohexane carboxamido)-7-oxa-3-thia1-azaspiro[5,4]déc-1-ène racémique, 2-m-nitrobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,4]déc-1ène racémique, 2-(4-diméthylaminobenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro [5,4]déc-1-ène racémique, 2-(1-naphtamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,4]déc-1-ène racémique, 2-(2,4-dichlorobenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,4] déc-1-ène racémique, 2-(4-phénylbenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro L 5,4]déc- 1-ène racémique, 2-nicotinamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,4] déc-1-ène racémique. EXEMPLE 28 On prépare les composés suivants à partir de 2-amino-7 oxa-3-thia-1-azaspiroL5,6]dodéc-1-ène racémique en utilisant les procédés (d'un des exemples 12, 14, 16 ou 18) décrits pour la préparation de la série de spirothiazinopyrane 2-acétamido-7-oxa-3-thia-1-azaspirot5,6]dodéc-1-ène racémique, 2-p-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azasspiro[5,6]dodéc- 1-ène racémique, 2-p-bromobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6]dodéc- 1-ène racémique, 2-p-méthoxybenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6] dodéc1-ène racémique, 2-o-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6]dodéc1-ène racémique, 2-p-chlorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6]dodéc 1-ène racémique, 2-(1 -adamantanylcarboxamido)-7-oxa-3-thia-I -azaspiro- [5 ,6]dodéc-1-ène racémique, 2-cinnamamído-7-oxa-3-thìa-1-azaspiro[5,6]dodéc-1-ène racémique, 2-éthoxyacétamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6]dodéc-1- ène racémique, 2-phénylacétamido-7-osa-3-thia-1-azaspiroL5,6]dodéc-1- èneacémique, 2-(3-phényl)uréido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6]dodéc-1ène racémique, 2-phtalimido-7-oxa-5-thia-1-azaspirot5,6]dodéc-1-ène racémique, 2-benzylamino-7-oxa-3-thia-1-azaspirot5,6]dodéc-1-ène racémique, 2-méthylamino-7-oxa-3-thia-1-azaspirot5,6]dodéc-1-ène racémique, 2-phénylamino-7-oxa-3-thia-1-azaspirot5,6]dodéc-1-ène racémique, 2-(3-trifluorométhylbenzamido)-7-oxa-3-thia-1-aza- spiro[5 , 6]dodéc-1 -ène racémique, 2-m-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6gdodéc- l-ène racémique, 2-o-chlorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,6]dodéc- 1-ène racémique, 2-(2,4,6-triméthylbenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro- L5,6]dodéc-1-ène racémique, 2-p-nitrobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6]dodéc1-ène racémique, 2-(3,4,5-triméthoxybenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro L5,6]dodéc-1-ène racémique, 2-(3,4-diméthoxybenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro- 5,6]dodéc-1-ène racémique, 2-p-cyanobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6]dodéc1-ène racémique, 2-p-n-butoxybenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6] dodéc-1-ène racémique, 2-p-méthylbenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6]dodéc1-ène racémique, 2-(3-carbométhoxypropionamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro- [5,6]dodéc-1-ène racémique, 2-(2,6-dichlorobenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6]dodéc-1 -ène racémique, 2-o-méthylbenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6] dodéc1-ène racémique, 2-(2-furoamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,6]-dodéc-1- ène racémique, 2-(2-thénoamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,6]dodéc-1- ène racémique, 2-triméthylacétamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6]dodéc1-ène racémique, 2-(2,6-diméthyoxybenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro L5,6]dodéc-1-ène racémique, 2-(1 -phényl-I -cyclopentane carboxamido)-7-oxa-3-thia1-azaspiro[5,6]dodéc-1-ène racémique, 2-(l-méthyl-l-cyclohexane carboxamido)-7-oxa-3-thia-1 - azaspirol5,6]dodéc-1-ène racémique, 2-m-nitrobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6]dodéc1-ène racémique, 2-(4-diméthylaminobenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro L5.6]dodéc-1-ène racémique, 2-(1-naphtaido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6]dodéc-1ène racémique, 2-(2,4-dichlorobenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro [5,6] dodéc-4-ène racémique, 2-(4-phénylbenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,6]dodéc-1-ène racémique, 2-nicotinamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5s6]dodéc-1- ène racémique. EXEMPLE 29 On prépare les composés suivants à partir de 2-amino7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène racémique selon le processus soit de l'exemple 12 soit de l'exemple 14 a) 2-(2,6-diméthoxybenzamido)-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5] undéc-1-ène racémique (procédé au chlorure d'acide) Solide incolore. Point de fusion : 187,5-188,5 C (re cristallisé dans l'éthanol. UV : max EtOH 272 m (# 16900);± max 0,1N.HCl 222 m (# 15020), 251 (13600), palier 0,1N.HCl 285 (6400). IR : max CHCl3 3400, 3100-3400, 1695, 1600, 1580, 1550 cm@@ RMN : #TMS@@@@@ 3 7,17, 6,50, 3,80, 2,77, 1,70 ppm. Spectre graphie de masse : m/e 350 (M+), 322 (M-28),165 (base), 144, 111. Analyse Calculé pour C17H22H2O4S C = 58,27; H = 6,33; N = 7,99; S = 9,15 Trouvé : C = 58,39; B = 6,44; N = 7,72; S = 9,22. b) 2-(1-phényl-1-cyclopentane-carboxamido)-7-oxa-3-thia-1-aza spiro[5,5]undéc-1-ène racémique (procédé au carbonyldiimida zole). Solide incolore. Point de fuzion : 114-115 C (recristallisé dans l'éthanol. UV : max EtOH 235 m (# 8460), 273 (18620); max 0,1N.HCl 215 m (13300), 228 (13480), 244 (13900). IR : max KBr 3100-3400, 1585, 1550 cm-1. RMN : #TMS CDCl3 7,34, 3,66, 2,70, 1,69 ppm. Spectrogrephie de masse ; m/e 358 (M+), 330 (M-28), 213, 111 (base, 91, 55. Analyse Calculé pour C20H26N2O2S: C = 67,01; H = 7,31; N = 7,81; S = 8,94 Trouvé : C = 66,85; H = 7,23; N = 7,79; S = 8,94. c) 2-(1 -méthyl-1 cyclohexane-carboxamido)-7-oxa-3-thia-I -aza- spiro [5,5] undéc-1-ène racémique (procédé au carbonyl-diimida zole). Solide incolore. Point de fusion : 103-104 C (recristallisé dans l'éthanol). UV : # max ETOH mas 236 m (6 6820), 269 (17800); # max 0,1N. HCl 228 m (# 13800), 247 (11450). IR : # max KBr 3100-3400, 1590, 1560 cm-1. RMN : CDCl3 3,74, 3,47, 2,73, 1,13, 0,90-2,40 ppm. Spectrographie de masse : m/e 310 ##), 282 (M-18), 144, 111 (base), 55, 41. Analyse : Calculé pour C16H26N2O2S C - 61,90; H = 8,44; N = 9,02; S = 10,33 Trouvé : C = 62,22 ; H = 8,49 N N = 9,03 ; S = 10,23. EXEMPLE 30 On chauffe un mélange de 10,1 g de 2-p-fluorobenzami- do-7-oxa-3-thia-1-azaspiro [5,5] undéc-1-dès racémique, 7,6 g d'acide d-(+)-campho-sulfonique et 250 ml d'éthanol, jusqu'à ce que tous les solides soient dissous, puis on concentre à un vo lume d'environ 70 ml sous dépression. Après repos à la température ambiante pendant 2 heures et à 0 C pendant 16 heures, on filtre le solide, on lave à l'éthanol et sèche ce qui donne 8,9 g d'un solide incolore. Point de fusion : 149,5-151 C. Deux recristallisations dans l'éthanel donnent le sel d-(+)camphosaulfonique de (+)-2-p-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1azaspiro [5,5] undéc-1-ène pur. Point de fusion : 149,5-151 C. [&alpha;]D -22,61 (c " 0,9862 dans CHCL3). Analyse Calculé pour C15H17FN2I2S.C10H16O48 C = 55,54; H = 6,15; N X 5,18; S = 11,86 Trouvé : C = 55,66 ; H = 6,30 ; N = 5,19 ; 6 = 11,93. EXEMPEL 31 : On secous un échantillon de 0,3 g du sel préparé à l'exemple 30 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait au chlorure de méthylène. Après lavage à la saumure et séchage, on concentre l'extrait de chlorure de mé thylène sous dépression ce qui donne 0,169 g de (+)-2-p-fluorobenzamido070-oxa-3-thia-1-azaspiro [5,5] undéc-1-ène incolore. Point de fusion : 108,5-109,5 C; La]D +36,710 (c = 0,9780 dans CHCl3). Les propriétés spectrales de cette matière sont essentiellement identiques à celles de la forme racémique. Analyse Calculé pour C15H17Fn2O2S C = 58,43; H = 5,56; N = 9,08; S = 10,40 Trouvé : C = 58,58; H = 5,69; N = 9,14; S = 10,27. EXEMPLE 32 On chauffe un mélange de 8,0 g de 2-p-fluorobenzamido- 7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène racémique, 6,2 g d'acide 1-(-)-camphosulfonique et 100 ml d'éthanol, jusqu'à ce que tous les solides soient dissous, puis on concentre sous dépression. On recristallise le résidu dans 45 ml d'éthanol environ. Céci donne 9,5 g d'un solide incolore. Point de fusion : 148,5-1500C. Une autre recristallisation dans l'éthanol (30 ml) donne 7,2 g du sel d'acide 1-(-)-camphosulfonique de (-)-2-p-fluoro-benzami- do-7-oxa-3-thia-1-azaspiro [5,5] undéc-1-ène. Point de fusion 148,5-150 C ; [&alpha;]D + 19,57 (c = 1,017 dans ChCl3). Analyse Calculé pour C15H17FN2O2S.C10H16O4S C = 55,54; H = 6,15; N 2 5,18; S = 11,86 Trouvé : C = 55,53; H = 6,23; N = 5,15; S = 11,71. EXEMPLE 33 On secoue un échantillon de 6,4 g du sel préparé à l'exemple 32 avec un excès d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait le mélange trois fois avec du chlorure de méthylène. On combine les extraits de chlorure de méthylène, on lave à la saumure, on sèche, on filtre et concentre sous dépression ce qui donne 3,45 g de (-)-2-p-fluoro benzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc-1-ène incolore. Point de fusion 109-1100C. La]D -36,76 (c - 1,020 dans CHCl3). Les propriétés spectrales de cette matière sont essentiellement identiques telles de la forme racémique et de l'énantiomère (+). Analyse Calculé pour C15H17FN2O2S C = 58,43; H = 5,56; N = 9,08; S = 10,40 Trouvé : C = 58,23; H = 5,64; N = 9,10; S = 10,14. EXEMPLE 34 On agite une solution de 1,15 g de 8-chloro-octan-6-on 1-ol et 0,486 g de thiourée dans 50 ml d'acétonitrile et on chauffe au reflux pendant 17 heures 1/2. On concentre la solution sous dépression et on triture le résidu sous acétone. On filtre le solide résultant pour donner 0,38 g de chlorhydrate de 2-amino-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,6]dodéc-1-ène racémique jaune pâle. La recristallisation dans le mélange d'éther et de méthanol donne un solide incolore. Point de fusion : 159-1600C. Analyse Calculé pour C91116N205.HCl C - 45,66; H = 7,24; N = 11,83; S = 13,54 Trouvé : C = 45,80; H 3 7,37; N = 11,84; S = 13,50. On peut obtenir comme suit la matière première utilisée dans le procédé précédent On agite un mélange de 42,5 g (0,237 mole) de 8-chloro6-oro-octanoate de méthyle, 26,5 ml d'éthylène glycol, 0,4 g d'acide p-toluRne-sulfonique monohydraté et 490 ml de benzène, et on chauffe au reflux pendant 5 heures en utilisant un collecteur de Dean Stark pour éliminer l'eau. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On ré-extrait la phase aqueuse trois fois à l'éther. On combine les solutions organiques, on lave à la saumure, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre puis on filtre et on concentre sous dépression ce qui donne 49,7 g du cétal d'éthylène et de 8-chloro-6-oxo-octanoate de méthyle huileux rouge.IR : # pellicule max 1745 cm-1. On agite une suspension de 4,65 g d'hydrure de lithiumaluminium dans 200 ml d'éther anhydre avec refroidissement en bain de glace tout en ajoutant goutte à goutte en un laps de 30 minutes une solution de 25 g (0,10 mole) du cétal ci-dessus dans 50 ml d'éther anhydre. On agite le mélange à 0-5 C pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 2 heures 1/2. Après avoir décomposé avec précaution par addition goutte à goutte de 9,4 ml d'eau et 7,4 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 *, avec refroidissement au bain de glace, on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure 1/2. On filtre les solides par aspiration et on lave bien à l'éther. On combine les lavages et le filtrat et on concentre sous dépression ce qui donne 17,7 g de 2-(2-chloroéthyl)2-(5-hydroxypentyl)-1,3-dioxo- lane, huileux jaune. IR : pellicule 3400 cm-1. On agite à la température ambiante pendant 3 heures une solution de 2 g du composé ci-dessus dans 16 ml d'acétone, 16 ml d'eau et 5,4 ml d'acide sulfurique aqueux 3N. Après dilution avec de la saumure saturée, on extrait 4 fois le mélange avec de l'éther. On combine les extraits éthérés, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous dépression ce qui donne 1,15 g de 8-chloro-octan-6-on-1-ol. IR : pellicule 3400, 1715 cm-1. EXEMPLE 35 On traite le mélange des isomères de 2-amino-8-phényl 7-oxa-3-thia-l-azaspiro[5,5]undéc-?-ène racémique de la façon habituelle avec du chlorure de p-bromobenzoyle. Après chromatographie, on isole les deux isomères de 2-p-bromobenzamidc-8- phényl-7-oxa-3-thia-1-azasspiro [5,5] undéc-1-ène : Isomère 1: Solide incolore. Point de fusion : 126,5127,50C. Analyse Calculé pour C21H21BrN202S C = 56,63; H = 4,75; N = 6,29; S = 7,20 Trouvé : C = 56,62; H = 4,87; N = 6,12; S = 7,32. Isomère 2 : Solide incolore. Point de fusion : 157 157,50C. Analyse Calculé pour c21H21BrN2O2S C = 56,63; H = 4,75; N = 6,29; S - 7,20 Trouvé : C = 56,48; H = 4,70; N = 6,15; S = 7,25. EXEMPLE 36 Formule parentérale Médicament : par ml 2-phtelimido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro [5,5] ) undéc-1-ène (micronisé) racémique ( 2-p-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro) 10,0 mg [5,5] undéc-1-ène racémique (micronisé) ( ou chlorhydrate de 2-cinnamamido-7-oxa-3-thia- ) 1-azaspiro [5,5] undec-1-ene, racemique ) Chlorure de sodium 9,0 mg Sel de sodium de carboxyméthyl-cellulose 2,5 mg Alcool benzylique 9,0 mg Acétate de sodium, 3 H20 0,2 mg Acide acétique cristallisable 0,3 mg Eau pour injection QSPF 1,0 ml 1) On ajoute dans cet ordre le chlorure de sodium, l'alcool benzylique, l'acétate de sodium et l'acide acétique dans une partie de l'eau pour injection, en agitant constamment. 2) On ajoute le sel de sodium de carboxyméthyl-cellulose en agi tant constamment jusqu'à hydratation complète. 3) On ajoute le médicament micronisé en agitant pour obtenir une suspension homogène. On amène ensuite la suspension au volume avec l'eau pour injection, on remplit des ampoules de 2 ml qu'on scelle et stérilise à 1000C pendant 30 minutes. EXEMPLE 57 Formule pour comprimés. Médicament : par comprimé 2-phtalimido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5] ( undéc-1-ène racémique ) 2-p-fluorobenzamido -7-oxa-3-thia-1-azawspiro ( 100 mg L5,5]undéc-1-ène racémique ) ou chlorhydrate de 2-cinnamamido-7-oxa-3-thia-l-( azaspiroL5,5]undéc-1-ène, racémique ) Lactose 202 mg Amidon de mais 80 mg Amidon de mais pré-hydrolysé 20 mg Stéarate de calciium ) 8 mg Poids total 410 mg Processus 1) On mélange le médicament, le lactose, l'amidon de maïs et l'amidon de mais pré-hydrolysé dans un malaxeur approprie. 2) On granule le mélange en une pâte épaisse avec de l'eau et on fait passer la masse humide à travers un tamis. On sèche alors pendant 16 heures à 430C. 3) On fait passer les granules séchées à travers un tamis et on passe dans un malaxeur approprié. On ajoute le stéarate de calcium et on mélange jusqu'à uniformité EXEMPLE 38 Formule de capsule Médicament : par capsule 2-phtalimido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro [5,5] ( undéc-1-ène racémique. ( 2-p-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro- ) 10 mg L5 ,5]undéc-1-ène racémique ) ou chlorhydrate de 2-cinnamamido-7-oxa-3-thia- ( %1-azawspiro[5,5] undéc-1-ène racémique ( Lactose 165 mg Amidon de mais 30 mg Talc 5 mg Poids total 210 mg Processus : 1) On mélange en malaxeur approprié le médicament, le lactose et l'amidon de mais. 2) On malaxe encore le mélange en le faisant passer dans une machine à pulvériser. 3) on ramène la poudre malaxée dans le malaxeur, on ajoute le talc et on malaxe soigneusement. 4) On remplit des capsules en gélatine dures avec le mélange en machine à encapsuler. EXEMPLE 39 Formule de comprimé médicament : Par comprimé 2-phtalimido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro [5,5] ) undéc-1-ène racémique ( 2-p=flucrobonzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspirc ) 25 mg [5,5] undéc-1-ne racémique ( ou Chlorhydrate de 2-cinnamamido-7-oxa-3-thia- ( 1-azaspiro [5,5] undéc-1-ène racémique } ) Phosphate dicalcique dihydraté, non broyé 175 mg Amidon de maïs 24 mg Stéarate de magnésium 1 mg Poids total 225 mg Processus ( 1) On mélange le médicament et l'amidon de mais. 2) On mélange ensuite ce pré-mélange avec le phosphate dical ci que et la moitié du stéarate de magnésium, on passe à travers un tamis et on met en grumeaux. 3) On fait passer les grumeaux à travers la platine d'un "Fitzmill" à faible vitesse, les couteaux en avant, et on ajoute le stéarate de magnésium restant. 4) On malaxe le mélange et on comprime. EXEMPLE 40 Formule de capsule Médicament : Par capsule 2-phtalimido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro [5,5] ) undéc-1-ène racémique ( 2-p-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro- ) 50 mg t5,5]undéc-1-ène racémique ) ou chlorhydrate de 2-cinnamamido-7-oxa-3-thia ( 1-azaspiro[5 ,5]undéc-1-ène racémique ( Lactose 125 mg Amidon de mals 30 mg talc 5 mg Poids total 210 mg Processus 1) On mélange le médicament et le lactose et l'amidon de mai-s en malaxeur approprié. 2) On malaxe encore le mélange en le faisant passer dans une ma chine à pulvériser. 3) On ramène la poudre mélangée dans le malaxeur, on ajoute le talc et on mélange soigneusement. 4) On remplit des capsules de gélatine dure avec le mélange en machine à encapsuler. EXEMPLE 41 Formule de suppositoire Médicament : Par suppositoire 2-phtalimido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro [5,5] ) undéc-1-ène racémique ( 2-p-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro- ) 0,025 g L5,5Jundéc-1-ène racémique ) ou chlorhydrate de 2-cinnamamido-7-oxa-3-thia- ( 1-azaspiro [5,5] undec-1-ene racemique ( Huile de noix de cacao hydrogénée 1,230 g Cire de carnauba 0,045 g Processus 1) On fait fondre l'huile de noix de cacao et la cire de ba, on mélange bien et refroidit à 450 C. 2) On ajoute le médicament qui a été mis en poudre fine sans grumeaux et on agite jusqu'à dispersion complète et uniforme. 3) On verse le mélange dans des moules à suppositoires pour four nir des suppositoires de poids individuel de 1,3 g. 4) On refroidit les suppositoires et on les retire des moules et on les empaquette. - REVENDICATlONS 1- Procédé de fabrication de dérivés de thiazine de formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aryl-alcoyle (inférieur), aryle, alcanoyle inférieur ou benzoyle; R2 représente un groupe alcoyle inférieur, alcényle inférieur aryle, aryl-alcoyle (inférieur) ou un groupe de formule O dans laquelle R" repré -C-R4 sente un groupe alcoyle inférieur, phényle, phényle substitué, hétéro-aryle, naphtyle, cycloalcoyle, cycloalcoyle substitué, aryl-alcoyle (inférieur), styryle ou l'un des groupes -(CE2)m-R5 et -NH-R6 dans lesquelles formules R5 represente un groupe alcoxy inférieur ou alcoxycarbonyle inférieur, R6 représente un groupe alcoyle inférieur ou phényle et m est un nombre entier de 1 à 6;R1 et R2 pris ensemble représentent un groupe de l'une des formules dans lesquelles Y représente un groupe alcoylène inférieur avec 1 à 3 atomes de carbone ou un radical ortho-arylène; R3 représente un atome.d'hydrogône, un groupe alcoyle inférieur, phényle, 3,5-di(alcoyl inférieur),-isoxazol-4-yl-éthyle, 4,4-alcoylène (inférieur)-dioxy- ou arylène-dioxy-l-pentyle ou 3-cyanopropyle; n est un nombre entier de 1 à 3, et leurs tautomères, énantiomères et sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce que l'on remplace un ou les deux atomes d'hydrogène du groupe amino d'un composé de formule II par un substituant R1 et/ou R2, ou si on désire un composé de formule dans laquelle R"1 représente un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aryle ou aryl-alcoyle (inférieur), R"2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, aryle ou aryl-alcoyle (inférieur) et R3 et n sont tels que défini ci-dessus, on fait réagir un composé de formule IIIa ou son produit d'addition de formule IIIb dans laquelle I représente un atome de chlore, de brome ou R d'iode, ou un groupe de formule -NtRR7 dans laquelle R7 et R8 8 représentent indépendamment un groupe alcoyle inférieur ou bien pris ensemble représentent un groupe alcoylène inférieur avec 4 à 6 atomes de carbone et R3 et n sont tels que défini ci-dessus, avec une thiourée appropriée N-monosubstituée ou N,Ndisubstituée, que, si on le désire, on résoud un mélange des énantiomères en ses composants et que, si on le désire on transforme une base résultante en un sel d'addition avec un acide. 2 - Procédé selon la revendication 1, pour la fabrication des composés de formule Ia 'dans laquelle R'4 représente un groupe alcoyle inférieur, phé- nyle, phényle substitué, cycloalcoyle, cycloalcoyle substitué, hétéro-aryle, aryl-alcoyle (inférieur), styryle ou le groupe -(CH2)S-R5 dans la formule duquel R5 représente un groupe alcoxy inférieur ou alcoxy-carbonyle inférieur et R3, m et n sont tels que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'amine de formule II avec un agent d'acylation en présence d'une base. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'amine de formule II avec un agent d'acylation en présence d'une base et on fait réagir le composé résultant de formule Ia présenté à la revendication 2, avec-un agent d'alcoylation ou d'acylation, respectivement, en présence d'une base forte. 4 - Procédé selon la revendication 1, pour la fabrication des composés de formule Ib dans laquelle R3 et R6 et n sont tels que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'amine de formule II avec un isocyanate d'alcoyle inférieur ou un isocyanate de phényle. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on utilise une matière première dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise une matière première dans laquelle n est égal à 2. 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, 5 et 6, caractérisé en ce que l'on utilise une matière première dans laquelle R4 ou R'4 représentent un groupe hétéro-aryle. 8 - Procédé selon l'une des revendications I à 3, 5 et 6, caractérisé en ce qu'on utilise une matière première dans laquelle R4 ou R'4 représentent un groupe alcoyle inférieur. 9 - Procédé selon l'une des revendications -1 ou 2, caractérisé en ce qu'on utilise des matières premières qui fournissent un composé de formule Ia, dans laquelle R'4 représente un groupe phényle ou phényle substitué. 10 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on utilise des matières premières qui fournissent un composé de formule Ia dans laquelle R'4 représente un groupe phényle monosubstitué en position méta ou para. 11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise des matières premières qui fournissent le 2-p=fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro [5,5] undéc-1-ène. 12 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise des matières premières qui fournissent le 2-p-méthylbenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro [5,5] undéc-1-ène. 13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise des matières premières qui fournissent le 2-p-cyanobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,5]undéc- 1-ène. 14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise des matières premières qui fournissent le 2-p-nitrobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,5]- undéc-1-ène. 15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise des matières premières qui fournissent le 2-m-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspîro5 ,53- undéc-I -ène. 16 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise des matières premières qui fournissent le cinnamamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro [5,5] undéc-1-ène. 17 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise des matières premières qui fournissent le 2-phtalimido-7-oxa-3-thia-1-azaspirot5,5]undéc-1-ène. 18 - Procédé de fabrication de dérivés de thiazine selon la revendication 1 de formule I et leurs tautomères, énantiomères et sels d'addition avec des acides, en référence à l'un des exemples 1 à 35. 19 - Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques caractérisé en ce qu'on mélange un dérivé de thiazine de formule I ou l'un de ses tautomères ou énantiomères ou sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, selon la revendication 1, avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 20 - Composition pharmaceutique contenant un dérivé de thiazine de formule I selon la revendication 1, ou l'un de ses tautomères, énantiomères ou sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 21 - Les composés obtenus par un procédé selon l'une des revendications 1 à 17. 22 - Composé de formule dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, phényle, 3,5-di(alcoyl inférieur)-isoxazol-4yl-éthyle, 4,4-alcoylène(inférieur)dioxy- ou arylènedioxy-1pentyle ou 3-cyanopropyle; n est un nombre entier de 1 à 3, et leurs tautomères, énantiomères et sels d'addition avec des acides. 23 - Composé selon la revendication 22, dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène. 24 - Composé selon la revendication 23 qui est le 2 amino-7-oxa-3-thia-? -azaspirol5 ,rClundéc-i -éne. 25 - Composé selon la revendication 23 qui est le 2-amino-7-oxa-3-thia-1-azaspiro [5,5] undée-1-ène. 26 - Composé selon la revendication 23 qui est le 2emino-7-oxa-3-thia-1-azaspiro [5,6] dodéc-1-ène. 27 - Composé selon la revendication 22 caractérisé en ce que n est égal à 2. 28 - Dérivés de thiazine de formule I telle que définie sous la revendication 1, et leurs tautomères, énantiomères et sels d'addition avec des acides. 29 - Dérivés de thiazine selon la revendication 28 de formule telle que définie sous la revendication 1, et leurs tautomères, énantiomères et sels d'addition avec des acides. 30 - Dérivés de thiazine selon la revendication 28, de formule dans laquelle les symboles sont tels que défini ci-dessus, et leurs tautomères, énantiomères et sels d'addition avec des acides. 31 - Dérivés de thiazine selon la revendication 28 de formule dans laquelle R3 et R6 et n sont tels que défini ci-dessus. 32 - Dérivés de thiazine selon l'une des revendications 28 à 31 caractérisés en ce que R représente un atome d' hydrogène. 33 - Dérivés de thiazine selon l'une des revendications 28 à 32 caractérisés en ce que n est égal à 2. 34 - Dérivés de thiazine selon la revendication 28, caractérisés en ce que R4 représente un groupe hétéro-aryle. 35 - Dérivés de thiazine selon la revendication 28, caractérisés en ce que R4 représente un groupe alcoyle inférieur. 36 - Dérivés de thiazine selon la revendication 30, caractérisés en ce que R'4 représente un-groupe phényle ou phényle substitué. 37 - Dérivés de thiazine selon la revendication 30, caractérisés en ce que R'4 représente un groupe phényle monosubstitué en position méta ou para. 38 - Dérivé de thiazine selon la revendication 28 à savoir le 2-p-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro[5,5]undéc 1-ène. 39 - Dérivé de thiazine selon la revendication 28, à savoir le 2-p-méthylbenzamido-7-oxa-3-thiaIazaspiro[5 ,5]undéc 1-ène. 40 - Dérivé de thiazine selon la revendication 28, à savoir le 2-p-cyanobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro [5,5] undéc1-ène. 41 - Dérivé de thiazine selon la revendication 28, à savoir le 2-p-nitrobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiro L 5,5]undéc- 1-ène. 42 - Dérivé de thiazine selon la revendication 28, à savoir le 2-m-fluorobenzamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,5]- undéc-1-ène. 43 - Dérivé de thiazine selon la revendication 28, à savoir le cinnamamido-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,5]undéc-1-ène. 44 - Dérivé de thiazine selon la revendication 28, à savoir le 2-phtalimido-7-oxa-3-thia-1-azaspiroL5,5]undéc-1-ène. 45 - A titre de médicaments nouveaux, les composés selon l'une des revendications 28 à 44.