Brevet FR2187336A1 — publié le 19740118

La présente invention concerne des anthelmintiques et, plus particulièrement, des compositions contenant certains composés de type phosphonoréido, et ler application au traitement-des parasites intestinaux de l'être humain, des mammifères en général et des oiseaux. L'helminthiase est une maladie affectant l'être humain et les animaux,et cette maladie se manifeste par l'infec tion de l'hôte par des parasites connus sous le nom d'helminthes ou de vers. C'est une maladie largement répandue provoquée par divers helminthes que l'on trouve chez des ruminants comme le mouton (ovinés), le gros bétail et les chèvres (caprinés), les équidés comme les chevaux et les mules ; de petits mammifères domestiqués comme les chiens et les chats ; la-volaille;et aussi Autre humain. Par exemple, des cestodes des bovinés et du bétail sont représentés par les genres Moniezia et Thysanosoma ; les cestodes existant chez les chevaux sont courarnment des genres Anoplocephala et Paranoplecephala ; d'importants cestodes des chiens et des chats comprennent les genres Dipylidium et Taenia ainsi que l'Echinococcus chez les chiens ; et les cestodes des volailles comprennent notamment Davainea et Raillietina. Chez l'être humain, la diphyllobothriase, l'hymenolepiase, la dipylidiase, la taeniase, 1'S- chinococcose et la cysticercose sont d'importantes infections dues à des cestodes, et dont la plupart sont transmises par des animaux. Les nématodes que l'on trouve chez les bovines e-t ie bétail appartiennent aux genres Strongyloides, Oesophagostomnn, Bunostomum, Haemonchus, Ostertagia, Trichostrongylus, Cooperia, Nematodirus et Chabertia. De façon similaire, les genres de nématodes qui affligent couramment les chevaux sont Strongylus, Strongyloides, Trichonema, Parascaris et Oxyures. Les nématodes courants des chiens et des chats sont Toxocara et Toxascaris ; les Antylostomes (Ancylostoma) et les trier.cce- pales (Trichuris) affligent aussi bien les chions. Certains des nématodes intestinaux de l'^etre humain provoquent la tii- chinose, la trichiriase, la strongyloidiase, l'ankylostomiase, l'oxyuriase et l'ascariase. La douve des ovinés domestiques et du bétail,qui est la plus importante au point de vue économique,est Fasciola hepatica ; ce parasite présente un peu de ressemblance avec l'organisme qui provoque la schistotomiase chez l'être humain. Actuellement, un traitement anthelmintique général implique habituellement de traiter llhote malade par des agents anthelmintiques spécifiques ayant des propriétés anthelmintiques sélectives. Il serait plus intéressant de fournir une composition anthelmintique ayant un large spectre d'ac- tivité , et qui débarrasse lthote animal simultanément des cestodes, des douves et des nématodes. Le but général de la présente invention consiste à proposer une nouvelle classe de composés anthelmintiques. Un autre but de la présente invention consiste à fournir de nouveaux anthelmintiques capables de débarrasser l'h8te animal simultanément des cestodes, des douves et des nématodes. D'autres buts apparaîtront à l'étude de la suite du présent exposé. Pour les fins de la présente invention, le terme "urado" sert en un sens générique pour comprendre les groupes uréido et "thiouréido". Il a été trouvé que des arylènes, dont les valences libres sont satisfaites par (1) un groupe uradophosphono fixé sur le noyau arylène par l'intermédiaire d'une valence libre du groupe urado et (2) un substituant contenant de l'azote, choisi dans la classe constituée par un groupe amino et un groupe uradoacyle, et qui est fixé sur le noyau arylène par l'intermédiaire d'une valence libre du groupe urado, constituent une nouvelle classe de composés anthelmintiques. Par souci de commodité, on peut représenter ces composés par la formule où A est un groupe arylene divalent tel qu'un groupe phényle lène, benzophénylène, naphtophénylène, dibenzophényléne, méthylène-dioxy,hénylene vicinal, tétraméthylphényl e' ne, méthylphénylène, octadécylphénylène, chlorophénylène, méthoxyphényle, etc. ; T est un groupe urado ; Z est un groupe amino ou un groupe urado-acyle ; lorsque Z est un groupe amino, R3 et R4 sont, indépendamment l'un de l'autre, chacun un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique monovalent ayant 1 à 18 atomes de carbone comme méthyle, isopropyle, octadecyle, allyle, oléyle, etc. ; lorsque Z est un groupe uradoacyle, le groupe acyle contient 1 à 18 atomes de carbone, comme méthyl - sulfonyle, octadécylsulfonyle, benzènesulfonyle, p-octylbenzènesulfonyle, acétyle, propionyle, benzoyle, toluyle, naphtoyle, octanoyle, oléoyle, etc. ; R1 et R2 sont des groupes aliphatiques monovalents ayant 1 à 18 atomes de carbone, comme méthyle, stéaryle,-allyle, éthoxyéthyle, chloréthyle, trifluorométhyle, benzyle, ou des groupes aromatiques monovalents comme phényle, p-octylphényle, naphtyle, p-chloro-. phényle, etc. Les composés préférés de la présente invention ont le groupe uradophosphono et le second groupe précité contenant de l'azote (groupe amino ou uradoacyle) fixé sur des atomes vicinaux de carbone du noyau arylène, c'est-à-dire que les groupes sont en ortho l'un par rapport a' à Touteschosesétant égalespar ailleurs, les ortho-aryle'nes sont nettement plus puissants que les méta-arylènes et les paraaryles dérivés correspondants. Les ortho-phénylènes (ce qui comprend les ortho-phénylènes substitués) et les orthobenzophénylènes sont particulièrement préférés puisque ces composé s fournissent des compositions anthelmintiques ayant un large spectre d'activité. On trouve que ces composés sont très efficaces, aussi bien à titre thérapeutique que prophy lactique, contre certains genres de cestodes, de nématodes et de douves, lorsqu'on administre ces composés par voie orale à des animaux. Ces composés préférés peuvent être décrits en général par la formule t où A est un groupe ortho-arylène du type phénylène ou benzo- phénylène ; X peut être O ou S ; R peut être un radical alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, isopropyle, nbutyle), alcoxyalkyle inférieur (par exemple méthoxyéthyle), halogénoalkyle inférieur (par exemple 2-chloréthyle, trifluorométhyle), alcényle (allyle), phényle ou phényle substitué; R représente un à quatre radicaux lorsque A est un radical phénylène ou bien R1 représente un à six radicaux lorsque A est un radical benzophénylène ; ces radicaux peuvent être, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle), alcoxy inférieur (par exemple éthoxy), alcényle inférieur (par exemple allyle ou vinyle), halogéno (par exemple chloro) ou nitro, les substituants étant sur la position 3, 4, 5 ou 6 du noyau phénylène et sur la position 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 du groupe benzophénylène, ou bien deux groupes R1 peuvent constituer un groupe méthylène-dioxy ; et R2 peut être un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou 1 peut être 3 où X1 peut être O ou S, et R3 peut être un radical alkyl - sul- fonyle inférieur (par exemple méthanesulfonyle, éthanesulfonyle} allylsulfonyle, benzènesulfonyle, benzcnesulfonyle substitué (par exemple 3,4-triméthylènebenzènesulfonyle ou 4-diméthylaminobenzènesulfoiiyle), alcanoyle inférieur (par exemple acétyle, propanoyle), benzoyle, benzoyle subs-titué, etc. Les termes "phényle substitué", ''benzènesulfollyle substitué" et "benzoyle substitué" concernent des structures contenant un noyau benzénique substitué en méta ou para par rapport au point de rattachement au reste de la molécule. Le ou ou les substituants peuvent être des groupes/radicaux non réactifs comme les radicaux alkyle inférieur , nitro, halogéno, alcoxy inférieur, halogéno-alkyle inférieur et dialkylamino. De petits substituants peuvent aussi bien être fixés en ortho par rapport au point de rattachement. On peut effectuer de la façon suivante la synthèse des composés de la présente invention : on fait réagir les chlorophosphonates de dialkyle ou de diaule avec du thiocyanate de potassium dans de llacétone du toluène, ou de ltéther diméthylique de l1éthylène-glycol (désigné ci-après par le terme "glyme") pour obtenir le phosphono isothiocyanate correspondant. On transforme ces matières en diaryl ou dialkylphosphonothiouréides par réaction dans un solvant aprotique ou neutre avec l'arylène-diamine voulue (par exemple l'orthophénylènediamine). On traite les composés de type mono par l'isocyanate ou l'isothiocyanate approprié dans un solvant neutre pour obtenir un 1-(3-diaryl- ou dialkylphosphonothio- uréido)-2-(3-aryl- ou alkylsulfonyluréido)-benzène ou le 1 (3-diaryl- ou dialkylphosphonothiouréido)-2-(3-aroyle ou alcanoyluréido)benzéne. On fait réagir les chlorophosphates de dialkyle ou de diaryle avec l'ammoniac dans de l'éther pour obtenir le phosphoramide correspondant. On fait réagir le phosphoramide avec le chlorure dsoxalyle et l'on chauffe pour avoir le phosphonoisocyanate correspondant. On transforme ces matières en monodiaryls ou dialkylphosphonouréides par réaction dans un solvant neutre avec l'arylène-diamine voulue (par exemple l'ortho-phénylène-diamine). On traite ces composés par l'isocyanate ou l'isothiocyanate approprié dans un solvant neutre pour obtenir un 1-(3-diaryl- ou dialkyl-phosphonouréido)-2-(3-diaryl- ou dialkylphosphonouréido )-2- (3-alcanoyl- ou aroyluréido ou thiouréido)-benzène. La synthèse de l'isothiocyanate d'arylsulfonyle ou d'alkylsulfonyle implique la condensation d'un sulfonamide substitué avec le sulfure de carbone en présence d'hydroxyde de potassium dans le diméthylformamide. On isole unsulfonyl- substitué iminodithiocarbonate dipotassiqueque l'on fait réagir dans le toluène avec le chlorure de thionyle ou le phosgène pour obtenir le sulfonylisothiocyanate. On prépare les isocyanates d'arylsulfonyle en faisant réagir I'arylsulfonamide voulu avec le chlorure d'oxalyle dans du chlorobenzène et en chauffant pour obtenir le produit voulu. On peut préparer les isocyanates d'alkylsulfonyle en opérant selon le brevet des Etats-Unis d1Âmérique no 3 185 677. On prépare les isothiocyanates d'alcanoyle et d'aroyle par réaction d'un chlorure d'acide avec le thiocyanate de aplomb dans de l'acétone. On prépare les isocyanates d'alcanoyle et d'aroyle en faisant réagir l'amide approprié avec le chlorure d'oxalyle dans le dichloréthane et en chauffant pour obtenir le produit. Les modes opératoires généraux suivants sont indiqués à titre illustratif,et ne doivent pas Aetre considérés comme limitant la présente invention De nombreuses variantes sont possibles sans que l'on sorte du cadre ou de l'esprit de l'invention. Les deux premières sections des modes opératoires généraux concernent la préparation des précurseurs nécessaires pour la synthèse des composés énumérés dans les modes opératoires généraux 3, 4 et 5. Le terme "glyme" sert ici pour désigner l'éther diméthylique de l'éthylène-glycol. Toutes les températures sont données en degrés Celsius. Mode opératoire 1 Synthèse des isothiocyanates de dialktl-ou diaryl-phosphonyle On a acheté des chiorophosphates de diéthyle -et de diphényle chez Aldrich Chemical Co. On a effectué la synthèse des autres chlorophosphates d'aikyle selon le mode opératoire de deRoas et Teet, Rec. trav chie.,., 77, 946-955 (1958). On ajoute goutte a goutte une mole du chlorophospilate de dialkyle ou de diaryle approprié à une solution glacée de 1,1 mole de thiocyanate de potassium dans 500 ml d'acétone anhydre. Il se forme une suspension que l'on agite à la tempSrature ambiante durant 2 jours et que l'on concentre sous vide. On met le résidu en suspension dans 300 ml de benzène et on le lave k l'eau froide jusqu'à ce que les eaux de lavage présentent un pH de 5. On déshydrate la solution benzénique par du sulfate de magnésium et on la concentre ensuite sous vide, ce qui donne un liquide de couleur jaune orangé. Le spectre d'absorption d'infrarouge de ces matières montre une forte bande isothiocyanate à 4,6-5,1 microns. Le tableau I présente les résultats de quatre synthèses de ce genre TABLEAU I Isothiocyanatea de dialkylw ou de diaryl-phosphoryle R Rendement CH3CH2- 65 % CH3- 18,5 % (CH3)CH- 75 % 36 ffi Mode opératoire 2 Synthèse des isocyanates de dialkylphosphonyle On sature d'ammoniac une solution glacée de 20 g (0,116 mole) de chlorophosphate de diéthyle dans 250 ml d"é- ther, ce qui donne une suspension blanche que l'on filtre sous vide. On sèche la première-récolte, ce qui donne un rendement de 16,3 g (0,114 mole) de diéthylphosphoramide, dont le point de fusion se situe à 50 -51 . A une solution de 16,3 g (0,114 mole) de diéthylphosphoramide dans 50 ml de 1,2-dichloréthane, on ajoute goutte à goutte 18,4 g (0,145 mole) de chlorure d'oxalyle. On chauffe au reflux la solution qui s'est formée et on l'agite durant 24 heures, puis on la concentre sous vide. On distille sous vide l'huile résiduelle, ce qui donne 10 g (soit un rendement de 56fi) de produit pur, dont le point d'ébullition est de 102O sous 15 mm. Mode opératoire 3 Synthèse d'alkyl-ou d 'aryl-sulfonyl-isothiocvanates A une solution d'1 mole de l'arylsulfonamide ou de l'alkylsulfonamide et d'1 mole de sulfure de carbone dans 500 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute des pastilles d'hydroxyde de potassium. Il se forme une suspension que l'on agite à la température ambiante durant 2 heures, puis l'on ajoute 1 mole supplémentaire d'hydroxyde de potassium. On maintient à 350, par un refroidissement à la glace, la température du mélange de réaction exothermique. Il se forme une suspension épaisse que l'on agite durant 24 heures à la température ambiante et que l'on filtre ensuite sous vide. La première récolte de matière a une grande pureté. Le tableau Il présente les résultats de deux synthèses de ce genre. A 0,48 mole du sel dipotassique, on ajoute 0,5 mole de phosgène,en une solution benzénique à 12,5 , avec refroidissement à la glace et agitation. On agite la suspension résultante à la température ambiante durant 24 heures dans des conditions anhydres,puis l'on filtre. On lave le résidu de chlorure de potassium avec trois portions, de 100 ml chacune, d'é- ther, et l'on concentre le filtrat et les liqueurs de lavage sous vide. L'huile jaune orangé que l'on obtient présente une grande pureté. Le spectre infrarouge montre une bande isothiocyanate à 4,9-5,4 microns. Le tableau III présente les résultats de deux synthèses de ce genre. TABLEAU II- Alkyi- ou alyl- sul fonyl-imino- isothiocyanates Point de fusion dipotassiques R Rendement ( C) CH3- 95 5 2810 (se décompose) CH3CH2- 80 % 225-229 (se dééompose) 70 % 242-248-(se décompose) TABLEAU III I sothiocyanates d' alkylsulfonyle ou d'arylsulfonyle R Rendement R-S02N = C = S CH3- 95 % CH CH - 91 % 89 % Mode opératoire 4 : Synthèse d'isocyanates d'aryl -sulfonyle On ajoute en une seule portion 16,5 g (0,13 mole) de chlorure d'oxalyle à la suspension glacée-de 0,1 mole de l'arylsulfonamide dans 100 ml de chlorobenzène anhydre. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis on le chauffe au reflux et on agite durant 24 heures. On refroidit la suspension et on la filtre sous vide sur de la terre à diatomées.Du filtrat, on chasse sous vide le solvant et l1on distille le résidu sous vide pour obtenir le produit. On identifie ce produit par la bande d'absorption d'infrarouge à 4,5 microns, caractéristique de l'isocyanate. Le tableau IV présente les résultats de quatre synthèses de ce genre. TABLEAU IV Isocyanate d'arylsulfonyle R R-S02N=C=O 25 % 101O/1,75 mm voir note 1 5,25 % 131-1350/0,3 mm 85 0 voir note 2 18,5 18,5 % 130-135 /0,7 mm Note 1 : On amorce la réaction dans du dichlorure d'éthylène ; on utilise ensuite du chlorobenzène comme solvant pour effectuer une décomposition thermique de l'intermédiaire à 148O environ. Note 2 On effectue la réaction avec 0,0475 mole du sulfonamide et 0,06 mole de chlorure d'oxalyle. Le produit se décompose rapidement à température élevée. Mode opératoire 5 Synthèse d'isothiocvanates d'alcanoyle ou d'aroyle On ajoute 0,25 mole du chlorure d'alcanoyle ou d'aroyle approprié à une suspension benzénique de 97 g (0,3 mole) de thiocyanate de plomb, et l'on chauffe le mélange au reflux et l'agite durant 24 heures, puis on le filtre sous vide sur de la terre à diatomées.On concentre le filtrat sous vide et on le distille sous vide. Le spectre d'absorption d'infrarouge par ces matières montre de fortes bandes isothiocyanates à 4,8-5,2 microns et des bandes à 5,8-5,9 microns. Le tableau V présente les résultats de six synthèses de ce genre. TABLEAU V Isothiocyanates d'alcanoyle ou d'aroyle R Rendement Point d'ébullition O CH3- 40 % 57O/32 mm RCN = C = S CH3CH2- 81 Q/60 mm ClCH- 35 % 98O/50 mm 40 % 90O/1,3 mm CH3- 60 % 88ou0,4 mm i 2 5 o/0 ,2 mm ccl3 > 60 FOT (PG3 nt5dy fusion Mode opératoire 6 Synthèse d'isocyanates d'alcanoyle ou d'aroyle A une solution de l'amide approprié dans le dichlorure d'éthylène, on ajoute goutte à goutte du chlorure d'oxalyle. On chauffe au reflux la solution ainsi formée et on l'agite durant 24 heures, puis on la concentre sous vide. On distille sous vide l'huile résiduelle. Le tableau VI montre les résultats de deux synthèses de ce genre. TABLEAU VI Point Isocyanate d'aroyle R Rendement d'ébullition O (a) R-C-N = C = O CH3 t 52t5 % 94-952/4,5 mm (b) 86 86 % voir note 3 Amide Chlorure d'oxalyle (mole) (mole) Solvant (a) 0,1 0,12 200 ml (b) 0,1 0,13 350 ml Note 3 Le solide montre une légère décomposition à 902 ; le produit de décomposition reste solide jusqu'à 225 . Un autre échantillon rl1ontre une décomposition totale lorsqu'on le place dans un bain préchauffé à 1300-. Mode opératoire 7 Préncration de mono-dialkylphosphono-thiouréides A une solution d'1 mole de l'ortho-phénylène-diamine voulue dans 300 1 de glyme anhydre, on ajoute goutte à goutte, avec refroidissement à la glace, 1 mole d'isothiocyarate d'al- kyl-on d'aryi-phosphonyle . Après 24 heures d'agitation de la suspension, on isole le produit par filtration. La récolte initiale donne le produit pur. Le tableau VII montre les rérésultats de deux synthèses de ce genre. TABLEAU VII Mono-dialkylphosphonothiouréides S O cnKP(OR)2 (a) 3 2 68 fio 135-1380 (se décompose) (b) (b) (CH3)2CH- 59 ffi 116-117,5O 2 Analyse élémentaire des composés du tableau VII Carbone Hydrogène Azote calculé trouvé calculé trouvé calculé trouvé (a) 43,6 43,10 5,99 6,12 13,85 13,71 (b) 47,11 47,25 6,70 6,45 12,78 12,78 Mode opératoire 8 Préparation de 1-(3-dialkylphosphonothiouréido)-2-(3-alkyl- ou arylsulfonyluréido )-benzènes A une suspension, dans du glyme ou dans un autre sol -vant, du monodialkylphosphonothiouréide approprié (DAPT), pré- paré en général selon le mode opératoire 7, on ajoute goutte à goutte rapidement ltisocyanate d'arylsulfonyle (ICA). Au cours d'une réaction légèrement exothermique, le mélange devient une solution ; sauf indication contraire, on le maintient à la température ambiante pendant la période de réaction indiquée, et un précipité se forme. On isole le produit par filtration sous vide,et on l'identifie par analyse élémen- taire et spectre d'absorption de l'infrarouge. Le tableau VIII présente les résultats de six synthèses de ce genre, (b) et (b') étant des essais aboutissant au meme composé. t TABLEAU VIII Compose R R1 S O (a) 'H- 100 % 174-175 NHCNHP(OCH2CH3)2 (se décompose > NHCNHSO2R (b) 2 162-1640 R' ll CH3 H- (se décompose) O 6 (se décompose) (b') C(Hb3) H- 94 168-7 (se 168-169 - (se aécompose) (c) CH3' Cl- 18,7% 96-106Q w (se décompose) Cl e H- 86,5% 162-165Q (se T (se décompose) tu H- 56 % 167-169Q (se décompose) DAPT ICA Durée de Autres (mole) (mole) Solvant réaction conditions (a) 0,0123 0,0123 15 ml glyme 24 h on chauffe jus qu'à 30 durant 2 mn à la fin de la réaction, et un précipité se forme (b) 0,00595 0,00595 60 ml benzène 2-1/2 h réaction conduite au reflux (b')1,0 1,0 150 mi glyme 1 h (c) 0,01 0,01 15 ml glyme 4 h on utilise de l'eau ponr pro duire un précipité (d) 0,02 0,02 15 ml glyme 15 mn (e) 0,0092 0,0092 15 nil glyme 24 h Mode opératoire 9 : Préparation de 1-(3-dialkylphosphonothiouréido)-2-(3-alcanoyl- ou arovluréido )benzènes On laisse réagir à la température ambiante de la fa çon indiquée le monodialkylphosphonothiouréide (DAPT) préparé en général selon le mode opératoire 7 et lisocyanate d'aroyle (ICA). On isole le produit par filtration sous vide, et on l'identifie par analyse élémentaire et spectre d'absorption de l'infrarouge. Le tahleau IX présente les résultats de deux préparations de ce genre. TABLEAU IX Composé R Rende- Point de ment ment fusion( C) S O I 't CH3 97 % voir note 4 NHCNRP NHCNHP(OCH2CH3)2 3'2 N NHCNHCR " 02N 91 240-2400 O 0 \22/ (se décom pose) TAPT ICA Durée de Autres (mole) (mole) Solvant réaction conditions (a) 0,01 0,01 10 ml glyme 10 mn le produit se forme immédiate ment (b) 0,01 0,01 100 ml acé- on ajoute simul tonitrile 30 mn tanément au sol vant les corps devant réagir. La suspension du pro duit se forme im médiatement Note 4 A 1770, le composé semble se modifier en une substance qui se décompose à 235 -240 en un liquide jaune. Mode opératoire 10 Préparation de mono-dialkylphosphonouréides On ajoute goutte à goutte 10 g (0,05575 mole) d'isocyanate de diéthylphosphonyle dans 5 nil de glane a une solution glacée de 6,03 g (0,05575.mole) d'ortho-phénylènediamine dans 25 ml de glyme. On agite la suspension à la température ambiante durant 72 heures puis l'on filtre sous vide, ce qui donne 12,5 g (soit un rendement de 76 %) de produit dont le point de fusion se situe entre 137O et 1400 (légère décomposition). On identifie le composé par son spectre d'absorption dtinfrarougeet son analyse élémentaire. Mode opératoire 11 Préparation de 1 -(3-dialkylphosphonouréido)-2 (3-alcanoyl- ou aroyl- ou alkylsulfonyl- ou arylsulfonyluréido ou thiouréido)benzènes On met en suspension dans du glyme le monodialkylphosphonouréide (DAPU) préparé en général selon le mode opératoire 10, et'l'on ajoute ensuite l'isocyanate ou isothiocyanate d'alcanoyle, d'aroyle , d'alkylsulfonyle ou d'arylsulfonyle (ICA). Il se forme une solution, avec un dégagement modéré de chaleur, et il en résulte ensuite une suspension que l'on agite à la température ambiante pendant la période de temps indiquée. On filtre la suspension sous vide, et l'on identifie le produit par analyse élémentaire et par son spectre dans l'infrarouge. Chacun des composés possède la bande carbonyle de la phosphonourée à 5,9-6 microns. Le tableau X présente ;es résultats de cinq préparations de ce genre. TABLEAU X Composé R X (a) CH3S02- S 0 O (b) CH3CH2S02 S " " NHCNHP (OCH2CH3)2 e NHCNHR O (d) CH3C- S TABLEAU X (suite) DAPU ICA Glyme Durée de Rende- Point de (molel (moli (ml) réaction ment fusion ( C) (a) 0,01 0,03 20 30 mn 78 % 169-171 (se décompose) (b) 0,01 0,02 20 30 mn 71 % 169-170a " " (c) 0,00523 0,00523 10 30 mn 86 % 136-140 (voir " " note 5) (d) 0,01 0,025 20 30 mn 59 % 183-184 't (e) 0,01 0,03 20 t8 h 37 % 183,5-185 " " Note 5 : On laisse la suspension reposer à la température ambiante durant 16 heures environ avant de séparer le produit. Mode opératoire 12 Préparation de 1- (3-dialkylphosphonothiouréido)-2- (3-alkylsulfonylthiouréido)benzènes A une fine suspension de 0,2 mole du monodialkylphosphonothiouréide approprié dans 400 ml de glyme anhydre, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 0,3 mole de l'isothiocyanate d'arylsulfonyle ou d'alkylsulfonyle voulu. On ne laisse pas la température excéder 35 cependant que l'on agite la solution pendant la période de temps indiquée au tableau XI. On isole par filtration le produit du mélange réactionnel et l'on trouve que ce produit est pur. Le tableau XI montre les résultats de quatre synthèses de ce genre. TABLEAU XI Composés R R* X g 9 (a) CH3- CH CH - H 30 NHCNHP(OR*)2 (b) CH K2- CH CH - H xl )ZCH- (c) CH3- (CH3)2CH-- H 9 S (a) CH3- CH CH - Cl 35 S TABLEAU XI (suite) Point de fusion Rendement Durée de réaction (a) 162-163 (se décompose) 97 ro 30 mn (b) 148-151 (se décompose) 27 % 18 h (c) 165-165,5 (se décompose) 72 % 15 mn (d) 1680 (se décompose) 84 % 30 mn Mode opératoire 13 : Préparation de 1 - (3-dialkylphosphonothiouréido )-2- (3-alcanovl- et aroylthiouréido)benzènes À une fine suspension du monodialkylphosphonothiouréide approprié (DAPT au tableau XII) dans du glyme anhydre, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante l'isothiocyanate d'acyle ou d'aroyle voulu (ITCA du tableau XII). Une solution se forme immédiatement, avec un léger dégagement de chaleur, puis il y a formation d'un précipité. On laisse la réaction se poursuivre à la température ambiante pendant la période de temps indiquée. On isole le produit par filtration de la suspension sous vide. Le tableau XII montre les résultats de sept synthèses de ce genre. TABLEAU XII Composts (a) CH3- CH3CH2 S O (b) CH3CH2- CH3CH2 " " UHCP(ORt), 2 |1 (c) CH3 CICHzCH2 NHCNHCR (d) C1CH2- CH3CH2 " " 2 3 2 s 'o (e) CH,CA, (f) CH3 CH CH (g) CCl3 e ~ CH3CH2 TABLEAU XII (suite) Point de fusion Rende- Durée de DAPT ITCA ment ment réaction (mole) (mole) Glume (a) 157,5-1590 74 % 30 mn 0,01 0,03 30 ml (b) 155-156,5 84 % 15 mn 0,02 0,04 30 ml (c) 162-164 (se décompose) 91 % 3 h 0,01 0,03 20 ml (d) 129-130 (se décompose) 17,8 % 24 h 0,02 0,02 25 ml (e) 175-176 (se décompose) 81 % 25 h 0,02 0,04 20 ml (f) 160-162,5 (se décompose) 77 % 5 mn 0,01 0,01 10 ml (g) 130,5-132,5 (se décompose) 31 % 5 h 0,01 0,01 10 ml Tous les modes opératoires précités ont été décrits en se référant à des ortho-phénylène-diamines. Les mêmes techniques de préparation peuvent cependant servir sur d'autres diamines aromatiques, comme les 1,2-naphtalène-diamines ; les 3,4-naphtalènediamines, les 1,2- ou 2,3-anthracènediamines ; les 1,2- ou 23- ou 9,10-phénanthrènediamines, etc. Par exemple, on peut produire le dérivé de 2,3-naphtalène correspondant au composé décrit dans le procédé de préparation (8b) en opérant de la même manière que pour le composé 8(b) en utilisant la 2,3-naphtalènediamine à la place de l'orthophénylènediamine. Le composé résultant de cette synthèse présente une température de décomposition de 175 à 1780C. Il possède une structure théorique de C23H27N406PS2. Théoriquement, ce composé contient 50,17 5E de carbone, 4,94 % d'hydrogène et 10,18 % d'azote. Le composé produit comporte 50,61 % de carbone, 5,03 %d'hydrogène et 10,3 % d'azote. Ce composé présente essentiellement la mme activité anthelmintique que le composé 8(b) correspondant ayant un noyau phénylène à la place du noyau naphtalène. On peut produire le dérivé de 2,3-naphtalène correspondant au composé décrit zanis le procédé de pr paration (tableau VII (a)) en opérant de la meme façon que pour le compose 7(a), en utiiisant la 2,3-naphtalonediaminu à la place de f'ortho-phénylènediamine, Le composé résultant de cette synthèse présente une température de décomposition de 148o à 151OC et une structure théorique de C15H20N3O3PS. Théoriquement, ce composé contient 50,98 % de carbone, 5,71 % d'hydrogène et 11,89 % d'azote. Le composé produit contient 50,79 % de carbone, 5,78 % d'hydrogène et 11,79 % d'azote. Ce composé présente une activité anthelmintique efficace mais il est un peu moins efficace que le composé 7 (a) correspondant ayant un noyau phénylène à la place dru noyau naphtalène. On produit également le dérivé de 9,10-phénanthrène, correspondant au composé 7 (a), en utilisant la 9,10-phénanthrène-diamine à la place de l'ortho-phénylène-diamine. Le composé résultant de cette synthèse présente une température de décomposition de 175 à 177 C et il a une structure théorique de C19H22N303PS. Théoriquement, ce composé contient 56,56 % de carbone, 5,50 ffi d'hydrogène, 10,42 % d'azote et 7,68 ode phosphore. Le composé produit comporte 56,55 ffi de carbone, 5,41 %d'hydrogène, 10,13 % d'azote et 7,40 % de phosphore. Ce composé exerce une activité anthelmintique efficace, mais ses propriétés prophylactiques sont un peu moins efficaces que celles du composé 7 (a) correspondant ayant un noyau phénylène à la place du noyau naphtalène. Tous les composés décrits dans le présent peuvent servir d'anthelmintiques pour combattre des infections chez les volatiles, les chats, les chiens, les moutons, les porcins, les bovins, les équidés et l'etre humain. Comme indiqué ciaprès, on peut administrer ces composés sous forme liquide ou, de préférence, sous forme d'un comprimé à l'hôte que l'on traite. On peut avantageusement combiner les composés de la présente invention avec d'autres anthelmintiques. Puisque les composés préparés ont une activité que l'on ne trouve pas chez certains autres anthelmintiques comme le thiabendazole, la phénothiazine, la pipérazine, le tétramisole, le pyrantel, le niclosamide, la bunamiditle, etc., des combinaisons des composés de l'invention et d'autres anthelmintiques possèderont une activité clinique. La présente invention envisage donc des formes dosées appropriées contenant plusieurs composés à activité anthelmintique. Pour les utiliser contre les espèces de nématodesaussi bien que contre- les cestodes, on administre de façon très souhaitable les composés ainsi préparés à une dose comprise entre environ 12 et 100 tng/kg. Pour servir contre les cestodes seulement, la dose efficace peut être un peu plus faible et se situer par exemple entre 3 et 50 mg/kg. On peut utiliser des formulations très diverses comportant des excipients pharmaceutiques classiques. A titre illustratif, les exemples 1 et 2 présentent des formulations pour des comprimés et des comprimés masticables, respectivement. Exemple 1. On formule un comprimé ayant la composition suivante Composé actif 220 mg Lactose o 53,23 mg Gel de silicate d'aluminium et de magnésium 2,24 mg Amidon 13,13 mg Stéarate de calcium 0,65 mg Cellulose microcristalline 35,75 mg 325 mg On pastille une granulation, contenant de l'eau, grâce à l'utilisation de silicate d'alminium et de magnésium et d'amidon sous forme de patates, pour fcrmer des comprimés plats simples, à deux ou quatre en-tailles ou non entaillés, de du- reté 6 à 9 S.C.A. On administre à l'hotte que l'on traite le nombre (ou la fraction) de comprimés convenant bien, par exemple un comprimé pour 9 kg de poids du corps. Exemple 2. Une autre formulation prend la forme d'un comprimé masticable ayant bon goût. Chaque comprimé masti cable contient Composé actif 110 mg Farine de poisson séché 1027 mg Poudre de foie séché, bovins 1027 mg Farine d'huile de soja 97 mg Sucre de canne 239 mg 2500 mg Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre illustratif, mais non limitatif, et qu'elle est susceptible de recevoir diverses variantes entrant dans son cadre et dans son esprit. REVENDICATIONS 1. Arylène substitué, caractérisé en ce que ses valences libres sont satisfaites par un groupe uradophosphono, choisi dans l'ensemble formé par un groupe uréidophosphono et un groupe thiouréidophosphono, fixé sur le noyau arylène par l'intermédiaire d'une valence libre du groupe urado, d'une part, et par un substituant contenant de l'azote, choisi dans la classe formée par un groupe amino et un groupe uradoacyle, fixé sur le noyau arylène par l'intermédiaire d'une valence libre du groupe urado (ce groupe urado étant choisi dans l'en- part semble formé par un groupe uréide et un groupe thiourdido)d'aPutre/ 2. Arylène selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe uradophosphono et le second substituant contenant de l'azote sont fixés sur des atomes de carbone vicinaux du noyau arylène. 3. Arylène selon la revendication 2, caractérisé en ce que cet arylène est un ortho-phénylène. 4. Arylène substitué selon la revendication 3, caractérisé en ce qutil répond à la formule où A est un groupe de type orthophénylène, choisi dans l'ensemble formé par un groupe orthophénylène et un groupe ortho beuzophénylène ; X est choisi parmi O et S ; R est choisi parmi un radical alkyle inférieur, alcoxyalkyle inférieur, allyle, halogénoalkyle inférieur, phényle et phényle substitué ; R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur et un atome d'halogène ; et R1 peut représenter un à quatre radicaux fixés sur le noyau lorsque A est un radical phénylène et R1 peut représenter un à six radicaux lorsque A est un radical benzophénylène ; et 92 est choisi dans l'ensemble formé par un atome dthydrogène, un radical alkyle inférieur et (où X est choisi parmi O et S ; et R3 est choisi parmi un ra- dical alkylsulfonyle inférieur, allylsulfonyle, benzènesulfonyle, beuzènesulfonyle substitué, alcanoyle inférieur, benzoyle et benzoyle substitué). 5. Arylène substitué selon la revendication 4, caractérisé en ce que X est un atome d'oxygène, R2 est et R3 est un radical alkylsulfonyle inférieur. 6. Arylène substitué selon la revendication 5, caractérisé en ce qu?il répond à l'une des formules 7. Arylène substitué selon la revendication 4, caractérisé en ce que X est un atome de soufre ; R2 est et R3 est un radical benzène-sulfonyle, pouvant éventuellement porter des substituants. 8. Arylène substitué selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules suivantes 9. Arylène substitué selon la revendication 4, ca ractérisé en ce que X est un atome d'oxygène ; R2 est et R3 est un radical alcanoyle inférieur. 10. Arylène substitué selon la revendication 9, Ca- ractérisé en ce qu'il répond à la formule 11. Arylène substitué selon la revendication 4, caractérisé en ce que R2 est et R3 est un radical alkylsulfonyle inférieur. 12. Arylène substitué selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules suivantes 13. Arylène substitué selon la revendication 4, caractérisé en ce que R2 est et R3 est choisi dans l'ensentble formé par un radical sulfonyle ou p-toluènesulfonyle. 14. Arylène substitué selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules suivantes 15. Arylène substitué selon la revendication 4, caractérisé en ce que R2 est et R3 est un radical alcanoyle inférieur. 16.t Arylène substitué selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 17. Arylène substitué selon la revendication 4, caractérisé en ce que R2 est et R3 est choisi parmi un radical benzoyle et un radical benzoyle substitué; 18. Arylène substitué selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 19. Composition anthelmintique pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité à efficacité anthelmintique de l'un quelconque des composés selon l'une quelconque des revendications précédentes et un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique.