Brevet FR2190465A1 — publié le 19740201

La prosente invention concerne des composés bis-N-hétérocycliques répondant à la formule dans laquelle A désigne, indépendamment de l'autre A, un atome de carbone ou un atome d'azote et B désigne un atome d'hydrogène dans le cas où A désigne un atome de carbone, ou B une autre liaison entre les deux atomes d'azote dans le cas où A désigne un atome d'azote (en d'autres termes : les deux A désignent chacun N ou C ou l'un des A désigne N et l'autre C), R désigne un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle porteur ou non de substituants, les substituants étant un ou plusieurs groupes hydroxy, méthoxy, amino, alkylamino, méthyle, trifluorométhyle, nitro, fluoro, chloro ou bromo ou cyano, carboxyle ou sulfo; un groupe aralkyle, tel que le groupe benzyle, dont le noyau phénylique peut porter les substituants mentionnés ci-dessus; ou un groupe hétérocyclique, tel que le groupe nitrofuryle, R1 et Rt' désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydro xy, méthezy, amino, alkylamino, méthyle, trifluorométhyle ou nitro, un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe cyano, carboxyle ou sulfo. Conformément à l'invention, les groupes préférés pour R sont les groupes benzyle, nitrofuryle et phényle portant des substituants, de préférence un ou plusieurs atomes de chlore, groupes trifluorométhyle et hydroxy.Pour R1 et Rut Sont de même préférés H, Cl ou N02 . L'invention concerne également un procédé de préparation des composés bis-N-hétérocycliques de formule (X) qui, pris séparément, correspondent aux 3,3'-bi1,2,3-benzotriazine-4-ones répondant à la formule (I), les 3,3'-bi-1 ,2,3,4-tétrahydro-quinazoline-4-ones, répondant à la formule (II) et les 3-(1,2,3-benzotriazine-4-one- 3-yl)- l,2,3,4-tétrahydro-quinazoline-4-ones repondant à la formule (III), dans lesquelles R, R et R' ont les significations données cidessus. Les composés bis-N-hétérocycliques conformes à l'invention ont de bonnes propriétés chimio-thérapeutiques, en particulier vis-à-vis des bactéries Gram positives. Dans les tableaux suivants I, II et III, on donne des exemples de composés bis-N-hétérocycliques conformes à l'invention avec leurs points de fusion. TABLEAU I. 3,3'bi-1,2,3-benzotriazine-hommes de formule (I) Composé R1 R1' Point de fusion en C N 1 H H 240 (décomposition) 2 6-NO2 H 225 n 3 7-NO2 H 234 n 4 6-NO2 6-NO2 254 5 6-Cl H 241 6 6-cl, 8-Cl H 236 (1) la 3,3'-bi-1,2,3-benzotriazine-4-one (2) la 3-(6-nitro-1,2,3-benzotriazine-4-one-3-yl)-1,2,3-benzo triazine-4-one (3) la 3-(7-nitro-1,2,3-benzotriazine-4-one-3-yl)-1,2,3-benzo triazine-4-one (4) la 3,3'-bi-6-nitro-1,2,3-benzotriazine-4-one (5) la 3-(6-chloro-1,23-benzotriazine-4-one-3-yl)-1,2,3-benzo triazine-4-one (6) la 3-(6,8-diohloro-1,2,3-benzotriazine-4-one-3-yl)-1,2,3-benzo triazine-4-one TABLEAU Il. 3,3'-bi-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline-4-ones de formule (II). Point de Composé R de R Fusion N R R1 Rl, en 7 &commat; CH2- H H 214 8 + Cl H H 240-7 9 O2 H H 270 10 02N 6-Cl H 265-8 tec.) ll + Cl 6-Cl, 8-Cl H 209 Cl OH 12 c cl H H 286 Cl (7) la 3,3'-bi-2-benzyl-1,2,3-tétrahydroquinazoline-4-one (8) la 3,3'-bi-2-(4-chlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 4-one (9) la 3,3'-bi-2-(5-nitrofurann-2-yl)-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline -4-one (10) la 3-[6-chloro-2-(5-nitrofurann-2-yl)-1,2,3,4-tétrahydro quinazoline-4-one-3-yl]-2-(5-nitrofurann-2-yl)-1,2,3,4~ tétrahydroquinazoline-4-one (11) la 3-[6,8-dichloro-2-(4-chlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro quinazoline-4-one-3-yl3-2-(4-chlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro- quinazoline-4-one (12) la 3,3'-bi-2-(2,4,6-trichloro-3-hydroxyphényl)-1,2,3,4 tétrahydroquinazoline-4-one TABLEAU III. 3-(1,2,3-benzutriazine-4-one-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydro quinazoline-4-ones de formule (III). Point de Composé R R h fusion NO R 1 1 en C 13 02N- h 6-NO2 H 298 F3C 6-N02 14 H 200 02N DP 6-Cl H 291 (déc.) 115 H 291 (ddc.) (13) le 3-[2-(5-nitrofurann-2-yl)-1,Z,3,4-tétrahydroquinazoline- 4-one-3-yl]-6-nitro-1,2,3-benzotriazine-4-one (14) le 3-[2-(4-trifinorométhyl-phényl)-1,2,3,4-tétrahydroquinazo line-4-one-3-ylg-6-nitro-1t2,3-benzotriazine-4-one (15) le 3-[2-(5-nitrofurann-2-yl)-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline 4-one-3-yl]-6-chloro-1,2,3-benzotriazine-4-one Les composés utilisés conformément à l'invention comme produits de départ pour la préparation des composés bis-N-hétérocycli- ques sont de nouvelles N,N'-(2-aminobenzoyl)-hydrazines répondant à la formule générale (IV) : dans laquelle R1 et R1' ont les significations données ci-dessus. Dans le tableau suivant IV, on a donné des exemples de N,N' (2-aminobenzoyl)-hydrazines conformes à l'invention avec leurs points de fusion TABLEAU IV. Les N,N'-(2-aminobenzoyl)-hydrazines de formule IV. composé R R ' Point de fusion N t 1 en C 16 R H H 240 (décomposition) 17 4-NO2 H 293 118 5-N02 H 260-3 19 5-NO2 5-NO2 335 20 5-Cl H 218 21 3-Cl, 5-Cl H 221 (16) la N,N'-(2-aminobenzoyl)-hydrazine (17) la N-(4-nitro-2-aminobenzoyl?-N'-(2-aminobenzoyl)-hydrazine (18) la N-(5-nitro-2-aminobenzoyl)-N'-(2-aminobenzoyl)-hydrazine (19) la N,N'-(5-nitro-2-aminobenzoyl)-hydrazine (20) la N-(5-chloro-2-aminobenzoyl3-N'-(2-aminobenzoyl)-hydrazine (21).la N-(3,5-dichloro~2-aminobenzoyl)-N'-(2-aminobenzoyl)- hydrazine. On prépare les produits de départ nouveaux mentionnés ci-dessus, à savoir les N,N'-(2-aminobenzoyl)-hydrazines, conformément à l'invention, par réaction d'esters anthraniliques ou d'halogénures d'acides anthraniliques, portant des substituants appropriés, avec l'- hydrazine ou par réaction d'esters anthraniliques, d'halogénures d'acides anthraniliques ou anhydrides d'acides isatoiques, portant des substituants appropriés, avec des hydrazides d'acides anthraniliques substitués. Dans le premier cas, on fait réagir de préférence, 2 moles d'esters ou d'halogénures d'acides anthraniliques avec 1 mole d'hydrate de l'hydrazine ou de sulfate de l'hydrazine dans un solvant, tel que le benzène ou le dioxanne, en présence d'une base, avantageusement une base tertiaire, telle que la pyridine ou la triéthylamine, à des températures allant de OOC à la température ambiante, pendant d'abord trois heures, puis à des températures de reflux pendant trois à huit heures, pour obtenir les hydrazines de formule (fiv), portant des substituants symétriques sur les atomes d'azote. Dans le second cas, on fait réagir, de préférence, des propor tisons équimolaires des réactifs dans un solvant, tel que le benzène, le dioxanne ou l'àcétonitrile, à reflux pendant quatre à huit heures, pour obtenir les hydrazines de formule (IV), N,N'-disubstitués, qui peuvent être des composés portant des substituants symétriques ou non en fonction de la position des substituants dans les composantes réactionnelles. On prépare les nouvelles 3,3 '-bi-1 ,2,3-benzotriazine-4-ones conformément à l'invention à partir des N,N'-(2-aminobenzoyl)hydrazines de formule (IV) mentionnées ci-dessus. A cet effet, on dissout la N,N'-(2-aminobenzoyl)-hydrazine correspondante, avantageusement dans un solvant organique polaire, tel que le diméthylformamide ou le dioxanne, et on diazote à une température de -5 à +5 C avec un nitrite organique ou minéral, tel que le nitrite de sodium, d'amyle ou d'isoamyle, dans un acide minéral concentré, par exemple l'acide chlorhydrique. Conformément à un mode opératoire préféré, on agite le mélange d'abord à 0 C pendant trois à cinq heures, puis à des températures allant de 0 C à la température ambiante pendant une à deux heures. On fait précipiter le produit par addition d'eau glacée.Les rendements sont de 50 à 75 * du rendement théorique. Conformément à l'invention, on prépare les nouvelles 3,3'-bi 1,2,3,4-tétrahydroquinazoline-4-ones.de formule (II) à partir des N,N'-(2-aminobenzoyl)-hydrazines de formule (IV). On mélange avantageusement une solution de la N,N'-(2-aminobenzoyl)-hydrazine correspondante dans un solvant organique, miscible à l'eau, de préfé- rence dans un solvant alcoolique, en mélange avec un acide minéral dilué, par exemple un mélange (1 : 1) de monométhyl-éthylène- glycol et de H2S042N,avec une solution alcoolique d'un aldéhyde correspondant répondant à la formule RCIlO, dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus.On chauffe le mélange pendant deux à six heures, de préférence au reflux, et on obtient le produit recherché, après traitement complémentaire, avec des rendements allant de 60 à 80 % du rendement théorique. On prépare les nouvelles 3-(1,2,3-benzotriazine-4-one-3-yl) 1,2,3,4-tétrahydroquinazoline-4-ones de formule (III), conformément à l'invention (procédé A) à partir des N-,N'-(2-aminobenzoyl)-hydra- zines de formule (IV) d'abord par traitement avec des aldéhydes de formule générale RCHO, dans laquelle R a la signification donnée cidessus, et par diazotation ultérieure du produit avec un nitrite organique ou minéral dans un acide minéral concentré dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation des composés (i) et (il). On peut préparer les nouvelles 3-(1,2,3-benzotriazine-4-one 3-yl)-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline-4-ones de formule (III), également conformément à l'invention, suivant un autre procédé (procédé B), selon lequel on traite une 3-amino-benzotriazine-4-one correspondante et répondant à la formule (V) dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus, soit avec un dérivé d'acide anthranilique répondant à la formule (VI) :: dans laquelle R1' a-la signification donnée ci-dessus, et X désigne un groupe alcoxy inférieur, tel que le groupe méthoxy ou éthoxy, ou un atome d'halogène, tel que l'atome de chlore ou de brome, soit avec un anhydride d'acide isatolque répondant à la formule (VII) dans laquelle R1' a la signification donnée ci-dessus, dans un solvant polaire, tel que le dioxanne, le diméthylformamide ou l'acétonitrile, à une température élevée, de préférence de 60 à 1400C ou au reflux pendant quatre à huit heures.On dissout le produit intermédiaire ainsi obtenu dans un solvant organique, miscible à l'eau, avantageusement dans un solvant alcoolique, en mélange avec un acide minéral dilué, par exemple un mélange de monométhyl-éthylène- glycol et de H2S04 2 N, et on fait réagir, pendant quatre à huit heures, la solution avec une solution alcoolique d'un aldéhyde de formule générale ROHO, dans laquelle R a la signification donnée cidessus, de préférence aux températures de reflux. On peut préparer les 3-amino-benzotriazine-4-ones de formule (V), nécessaires comme corps de départ conformément à l'invention, par diazotation d'hydrazides d'acides anthraniliques avec de l'acide nitreux. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. EXEMPLE 1. Synthèse de la 3-(6-nitro-1 ,2,3-benzotriazine-4-one- 3-yl)-1 ,2,3-benzotriazine-4-one. Première étape : la N-(5-nitro-2-aminobenzoyl)-N' -(2-aminobenzoyl)- hydrazine. On dissout 96 g (o,46 mole) d'anhydride d'acide 6-nitro-isatoi- que et 69,7 g (0,46 mole) d'hydrazide d'acide anthranilique dans 1 ,5 1 de dioxanne et on chauffe la solution au reflux-pendant quatre heures. On évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans le dioxanne. Rendement : 100 g (69 %), point de fusion 260 - 2630C. Calculé : C 53,3 % ; H 4,1 % ; N 22,2 % Trouvé : C 53,0 * ; H 4,0 % ; N 22,4 % Seconde étape : la 3-(6-nitro-1,2,3-benzotriazine-4-one-3-yl) 1,2,3-benzotriazine-4-one On ajoute en agitant, à une solution de 32 g (0,1 mole) de N (5-nitro-2-aminobenzoyl)-N'-(2-aminobenzoyl)-hydrazine dans 50 ml de dioxanne, 75 mi de HCl concentré, et on y ajoute, goutte à goutte, pendant trente minutes, une solution froide de 15 g de NaNO2 dans 100 ml de H2 O, tout en maintenant la température entre -5 et +5 C. On agite ensuite la suspension obtenue pendant quatre heures à OOC, puis à des températures allant de OOC à la température ambiantependant une heure et demie. On ajoute 200 ml d'eau glacée et on filtre le mélange. On sèche le précipité sous vide et on le recristallise dans le monométhyl-éthylène-glycol pour obtenir des cristaux jaunes qui fondent à 2250C (avec décomposition) (27 g, 80 %). Calculé : C 49,9 % ; H 2,0 % ; N 29,0 % Trouvé : C 49,6 % : H 2,1 % ; N 29,1 % EXEMPLE 2. Synthèse de la 3-[6,8-dichloro-2-(4-chlorophényl)- 1,2,3,4-tétrahydroquinazoline-4-one-3-yl]-2 (4-chlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline-4-one Première étape : la N-(2-aminobenzoyl)-N'-(3,5-dichloro-2-amino- benzoyl)-hydrazine. On dissout 15 g (0,1 mole) d'hydrazide de l'acide anthranilique et 23 g (0,1 mole) d'anhydride de l'acide 6,8-dichloro-isatoïque dans 400 ml de dioxanne et on fait bouillir la solution au reflux pendant cinq heures. On sépare le solvant par distillation et on dissout le résidu à 700C dans le monométhyl-éthylène-glycol. Après filtration, on concentre le filtrat et on ajoute, goutte à goutte, de l'isopropanol. On recristallise les cristaux qui ont précipité dans l'isopropanol. Rendement : 28 g (82,6 %), point de fusion 221 C. Calculé t C 49,6 % ; H 3,5 % ; N 16,5% ; Cl 20,9 % Trouvé : C 49,4 % t H 3,5 % ; N 16,7 * t Cl 20,6 % Seconde étape : la 3-[6,8-dichloro-2-(4-chlorophényl)-1,2,3,4 tétrahydroquinazoline-4-one-3-yl]-2-(4-chloro phényl)-1 ,2 ,3,4-tétrahydroquinazoline-4-one. Dans une atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte, à 50 C, une solution de 15 g (0,044 mole) de N-(2-aminobenzoyl)-N'-(3,5- dichloro-2-aminobenzoyl)-hydrazine dans un mélange de 250 ml de monométhyl-éthylène-glycol/H2S04 2 N (1 : 1) à une solution de 14 g (0,1 mole) de p-ehloro-benzaldéhyde dans 150 ml de méthanol. On fait bouillir le mélange au reflux pendant deux heures, à la suite de quoi on obtient une solution limpide. On élimine le méthanol sous vide et on ajoute en agitant de l'eau au résidu. Après séparation de l'eau par décantation, on sèche le produit gommeux et on le dissout dans un mélange chaud de 100 ml de cyclohexane/chlorure de méthylène.On filtre la solution en la faisant passer sur du charbon actif et on la concentre à siccité sous vide. On recristallise le résidu dans le cyclohexane et obtient des cristaux incolores qui fondent à 2090C (16 g, 62 %). Calculé : C 57,6 % ; H 3,1 % ; Cl 24,3 % ; N 9,6 % Trouvé : C 57,6 * ; H 3,2 % ; Cl 24,0 % ; N 9,6 %. EXEMPLE 3. Procédé A. Synthèse de la 3-[2-(5-nitrofurann-2-yl)-1,2,3,4-tétra- hydroquinazoline-4-one-3-yl]-6-nitro-1,2,3-benzo- triazine-4-one. première étape : le N-02-(5-nitrofurann-2-yl)-1,2,3,4-tétrahydro- quinazoline-4-one-3-yl]-5-nitro-2-amino-benzamide. On ajoute goutte à goutte, à 50 C, une solution de 15,75 g (0,05 mole) de N-(5-nitro-2-aminobenzoyl)-N'-(2-aminobenzoyl) hydrazine (préparée comme décrit ci-dessus) dans 230 ml de H2S04 2 N à une solution de 25,5 g (0,1 mole) de diacétate de 5-nitrofurfuryle dans 230 ml de méthanol. Après avoir fait bouillir au reflux pendant quatre heures, on filtre le produit, on le sèche et on le recristallise dans le cyclohexane pour obtenir des cristaux faiblement jaunes qui fondent à 2260C (avec décomposition) (22,5 g). Seconde étape : la 3-[2-(5-nitrofurann-2-yl)-1,2,3,4-tétrahydro- quinazoline-4-one-3-yl]-6-nitro-1,2,3-benzo triazine-4-one. On dissout 16,5 g (0,039 mole) du composé préparé suivant l'é- tape précédente dans 150 ml de monométhyl-éthylène-glycol et 10 ml de HCl concentré et on refroidit la solution à -50C. On diazote avec 5 g de NaNO2 dans 10 ml d'eau à -5 C. On agite ensuite le mélange réactionnel à OOC pendant deux heures, puis à la température ambiante pendant quatre heures. On ajoute 100 ml d'eau glacée et on filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le dissout dans le mono méthyl-éthylène-glycol à 70oC. On concentre la solution chaude à la moitié de son volume sous vide et on la refroidit à la température ambiante.On obtient des cristaux-clairs qui fondent à 277 - 2780C (10 g, 57,3 %). Calculé : C 50,8 * ; H 2,5 s ; N 21,8 * Trouvé : C 50,5 * ; H 2,3 % ; N 21,6 ffi Procédé B s Synthèse de la 3-L2-(5-nitrofurann-2-yl)-1,2,3,4- tétrahydroquinazoline-4-one-3-yl]-6-nitro-1,2,3 benzotriazine-4-one. On ajoute à une solution de 20,7 g (0,1 mole) de 6-nitro-3amino-1,2,3-benzotriazine-4-one dans 100 ml de dioxanne, 22,5 g (0,15 mole) d'anthranilate de méthyle et on fait bouillir au reflux le mélange pendant six heures. On sépare le solvant sous vide et on dissout le résidu dans 50 ml de monométhyl-éthylène-glycol et on filtre la solution à 600C en la faisant passer sur du charbon actif, on ajoute au filtrat 30 ml de H2 504 2 N et on ajoute goutte à goutte, à 50 C, la solution à une solution de 25,5 g (0,1 mole) de diacétate de 5-nitro-furfuryle dans 200 ml de méthanol Après avoir fait bouillir au reflux pendant quatre heures, on sépare les solvants par distillation et on recristallise le résidu dans un mélange de monométhyl-éthylène-glycol et de cyclohexane. On obtient des cristaux faiblement jaunes qui fondent à 278 C (14 g, 80 %). Les composés conformes à l'invention ont des propriétés chimiothérapeutiques puissantes, en particulier vis-à-vis des bactéries Gram-positives. A titre d'exemples, on indique les valeurs de toxicité et les valeurs bactériostatiques de deux composés conformes à l'invention dans le tableau V. On a examiné les composés dans un essai de dilutions en série avec un milieu nutritif liquide (Merck Standard Bouillion I). On a déterminé les valeurs bactériostatiques après une durée d'incubation de vingt-quatre heures à 370C. TABLEAU V. Composé N Toxicité Efficacité bactériostatique Dose maximale tolérée en mg par 20 g de souris s.c. p.os. Staph. aureus Homol. Strept. Strept. Escher. Proteus Psodomonas Serol. Gr. 511 Serol. Gr. A faecium Coli mirab. aeruginosa Serol. Gr. D 2 8 32 0,8 g 0,16 g 7,8 g 10 mg 10 mg nulle 14 6 30 2,5 g 156 g 230 g 12 mg 12 mg 10 mg - REVENDICATIONS. 1 - Composés bis-N-hétérocycliques répondant à la formule (X) dans laquelle A, indépendamment de l'autre A, désigne un atome de carbone ou d'azote, et B désigne un atome d'hydrogène, dans le cas où A désigne un atome de carbone, ou B désigne une autre liaison entre les atomes d'azote, dans le cas où A désigne un atome d'azote; R désigne un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle portant ou non des substituants, les substituants étant un ou plusieurs groupes hydroxy, méthoxy, amino, alkylamino, méthyle, trifluorométhyle ou nitro, atomes de fluor, de chlore ou de brome, ou groupes cyano, carboxy ou sulfo; un groupe araîkyle, tel que le groupe benzyle, dans lequel le noyau phénylique peut également porter les substituants mentionnés cidessus, ou un groupe hétérocyclique, tel que le groupe nitrofuryle; R1 et R1, désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, méthoxy, amino, alkylamino, méthyle, trifluorométhyle ou nitro, un atome de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe cyano, carboxyle ou sulfo. 2 - 3,3'-bi-1,2,3-benzotriazine-4-ones répondant à la formule (I) 1 dans laquelle R1 et R1' ont les significations données à la revendication 1. 3 - 3,3'-bi-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazoline-4-ones répondant à la formule (II) dans laquelle R, R1 et R1' ont les significations données à la revendication 1. 4 - 3-(1,2,3-benzotriazine-4-one-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline-4-ones répondant à la formule (III) dans laquelle R, R1 et R1' ont les significations données à la revendication lo 5 - N,N'-(2-aminobenzoyl)-hydrazines répondant à la formule (IV) dans laquelle R1 et R1, ont les significations données à la revendication 1. 6 - Procédé de préparation de 3,3'-bi-1,2,3-benzotriazine-4ones de formule (I), caractérisé en ce qu'on diazote une aminobenzoyl)-hydrazine selon la revendication 5. 7 - Procédé de préparation de 3,3'-bi-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline-4-ones de formule (II), caractérisé en ce qu'on fait réagir une hydrazine selon la revendication 5 avec un aldéhyde de formule RCHO, dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 1, à une température élevée. 8 - Procédé de préparation de 3-(1,2,3-benzotriazine-4-one 3-yl)-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazoline-4-ones de formule (III), caractérisé en ce qu'on traite une N,N'-(2-aminobenzoyl)-hydrazine selon la revendication 5 avec un aldéhyde de formule RCHO, dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 1, et qu'on diazote ensuite le produit intermédiaire. 9 - Procédé de préparation de 3-(1,2,3-benzotriazine-4-one 3-yl)-l,2s3s4-tétrahydroquinazoline-4-ones de formule (III), caractérisé en ce qu'on fait réagir une 3-amino-benzotriazine-4-one répondant à la formule (V) dans laquelle R1 a la signification donnée à la revendication 1, soit avec un dérivé d'acide anthranilique répondant à la formule (vI) dans laquelle R1' a la signification donnée à la revendication 1, et X désigne un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, soit avec un anhydride d'acide isatorque répondant à la forrltule (vII) dans laquelle R1' a la signification donnée à la revendication 1, dans un solvant, à température élevée, et qu'on fait réagir le produit intermédiaire avec un aldéhyde de formule RCHO, dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 1, à température élevée. 10 - Médicament ayant notamment une activité bactériostatique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.