Brevet FR2157837A1 — publié le 19730608

La présente invention concerne, à titre de médicaments, des phénylalkyl-thiosemicarbazones. L'invention a plus particulièrement pour objet un médicament contenant, à titre de principe actif, une phénylalkyl- thiosemicarbazone répondant à la formule I dans laquelle R1 et R2, qui peuvent etre identiques cu différents, représen- tent chacun un atome d'hydrogène, un halogene ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représen- tent chacun un atome d'hyarogene ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, signifie O ou le nombre 1 ou 2, et m signifie O ou 1, à ltétat de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmacéutique. Parmi les composés de formule I, ceux qui répondent à la formule la dans laquelle R1, R2, R3 et n ont les significations déjà données 1 2 3 et R'4 et m ont les mêmés significations que R4 et m, m' devant toutefois être gal à O lorsque R'4 signifie l'hydrogène, -cnt des composés nouveaux. Les composés de formule I qui ne répôndent pas à la formule Ia, c'est-à-dire les composés de formule Ib forme Ib voir page suivante) dans laquelle R11 R2, R3 et n ont les significations déjà données, sont décrits dans les brevets suisses n 478 778 et 484 082 comme produits ae départ pour la préparation des phénylaikyl- thiosemicarbazides correspondantes.Ces brevets décrivent aussi un procédé permettant de les préparer. Cependant, aucune utilisation en médecine d'un composé de formule Ib n'a été mentionnée jusqu'à présent. Les nouveaux composés de formule Ia peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite dans les brevets suisses cités1 c'est-à-dire par réaction des composés de formule II dans laquelle R11 R2, R3, R'4, , n et m' ont les significations déjà données, ou de dérivés réactifs de ces composés, avec la thiosemicarbazide. La demanderesse a maintenant trouvé que les composés de formule I possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques, notamment une action anti-fertilite, comme il ressort de l'essai suivant effectué chez le rat. Pendant huit jours, on administre quotidiennement le composé à essayer, par voie sous-cutanée, a des rattes de souche Wistar (On commence l'essai lorsque les animaux présentent une kératinisation des cellules vaginales). Le jour de la 4ème in-- jection, on met les rates en présence de rats inules fertiles, e on sépare à nouveau les animaux 24 heures après la dernière in- section. 6 jours après, on sacrifie les rates et on examine les cornes utérines pour déterminer les implantations et les résorptions. La comparaison du nombre d'animaux gravides avec le nombre d'animaux traités donne la mesure de l'action ant - fertilité.Les résultats obtenus aec les composés de formule I sont rassembles dans le tableau I suivant. TABLEAU I Dose adminis- nombre nombre Substance trée en mg par d'animaux d'animaux jour (voie traités gravides sous-cutanée) 3-chlorophénylacétal déhyde-thiosemicarba- 2 2 0 zone Acétophenone-thiosemi carbazone 2 2 0 2-méthylpropiophénone thiosemicarbazone 2 2 0 4'-chloroacétophénone thiosemicarbazone 2 2 0 4-isopropylbenzaldé hyde-thiosemicarbazone 2 2 0 2-chlorobenzaldéhyde- 5 2 0 thiosemicarbazone 10 2 1 2-fluorobenzaldéhyde- 2 2 1 thiosemicarbazone 5 3 0 Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour inhiber la fertilité. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 70 et 350 mg de substance active, qu'on administrera en une seule fois ou, de préférence, en plusieurs doses unitaires contenant de 15 à 175 mg de substance active. En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administres par voie orale1 parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriés, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops ou des solutions, suspensions, dispersions ou émulsions injectables, ou encore des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées a l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point ae vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc..., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non.Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate depolyoxy-éthylènesorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent etre préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspens ion identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... Les formes médicamenteuses préférées sont les composi tions solides, en particulier les comprimés et les capsules. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Les compositions pharmaceutiques contiennent de pré- férence jusqu'à 90% en poids de substance active. Les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, dont l'activité est du même ordre que celle des bases correspondantes. Ces sels sont ceux formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques tels que l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide acétique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzenesulfonique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique et l'acide cyclohexylsulfamique. Du point de vue de leur application en thérapeutique, les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels m est égal à 1, R3 et R4 représentent tous deux un atome d'hydrogène et l'un des substituants R1 et R2 représente l'hydrogène, l'autre signifiant un halogène et en particulier le chlore. La 3-chloro-phénylacétaldéhyde-thiosemicarbazone est un composé particulièrement intéressant. Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique sont de préférence administrés au cours de la deuxième moitié du cycle menstruel. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 3-chlorophénylacétaldéhyde-thiosemicarbazone a) chlorure de 3-chlorophénylacétyle On chauffe au reflux pendant deux heures et demie une solu tion de 50 g d t acide 3-chlorophénylacétique dans 100 mi de chlorure de thionyle On refroidit ensuite la solution a 50 et tout en la maintenant à cette température, on élimine la plus grande partie de l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite (environ 15 mmHg). On ajoute 50 mi ce benzène au résidu d1évaporation, puis on concentre sous pression réduite. On élimine les traces de chlorure de thionyle encore présentes sous vide poussé (environ O,C1 mmHg) à la température ambiante.On soumet ensuite le résidu huileux ainsi obtenu a une distillation fractionnée sous pression réduite, ce qui donne 44 g de chlorure de 3-chlcro phénylacétyle qui bout à 92-95 sous 0,75 nù-nHg b) 3-chlorophénylacétaldéhyde A une solution de 20 g de chlorure de 3-chlorophénylacétyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidie a environ -75 par un mélange de neige carbonique et d'acétone, cn ajoute en l'espace d'une heure et sous agitation, une solu tion de 30 g de tri-tert.-butoxy-aluminchydrure de lithium dans 200 mi de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à -75 , puis on le laisse revenir à la température ambiante.On le verse ensuI- te sur un mélange de glace et de saumure, on ajoute 500 ml d'éther et on neutralise par addition d'acide chlorhydrique 2N. On sépare les deux phases, on lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, et on la sèche. On évapore le solvant et on soumet le résidu à une distillation fractionnée sous pression réduite, ce qui donne 6 g de 3-chlorophénylacétaldéhyde qui bout à 6C sous 0,75 mmHg. c) 3-chlorophénylacétaldéhyde-thiosemicarbazone On chauffe au bain de vapeur, jusqu'à obtention d'une solu tion limpide, une suspension de 3 g de thiosemicarba- finement pulvérisée dans 250 ml d'éthanol. On ajoute ensuite en une seule fois une solution de 5 g de 3-chlorophényl- acétaldéhye dans 50 ml d'éthanol. On continue de chauffer au bain de vapeur pendant une heure, puis on refroidit la solution au bain de glace à 0-59. L'excès de thiosemicarba- zide précipite alors sous forme de fins cristaux. On élimine le précipité par filtration, on concentre le filtrat jusqu' un volume d'environ 50 ml et on refroidit au bain de glace. I1 se forme un précipité cristallin qu'on recristallise dans un peu d'éthanol. On obtient ainsi 6 g de 3-chloro phénylacétaldéhyde-thiosemicarbazone fondant à 154-157 . Exemple 2 En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités à peu près équivalentes, on obtient les composés suivants: - l'acétophénone-thiosemicarbazone, F = 1200; - la 4-phénylbutyraldéhyde-thiosemicarbazone, F = 104-1060; - la 2-méthylpropiophénone-thiosemicarbazone, F = 1300; - la 4'-chloroacétophénone-thiosemicarbazone, F = 192-1940; - la 4-isopropylbenzaldéhyde-thiosemicarbazone, F = 151 ; - la 2,6-dichlorobenzaldéhyde-thiosemicarbazone, F = 234-236 ; - la 2-chlorobenzaldéhyde-thiosemicarbazone, F = 215-2160, et - la 2-fluorobenzaldéhyde-thiosemicarbazone, F = 1850. Exemples de compositions pharmaceutiques Example 3 On prépare selon les méthodes habituelles des comprimés ayant la composition suivante: Composition 3-chlorophénylacétaldéhyde-thiosemicarbazone 25 mg Gomme adragante 10 mg Lactose 422,5 mg Amidon de maSs 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg Pour un comprimé pesant 500 mg Exemple 4 On prépare selon les méthodes habituelles des capsules ayant la composition suivante: Composition 3-chlorophénylacétaldéhyde-thiosemicarbazone 25 mg Support inerte solide (amidon, lactose, kaolin ...) 325 mg Pour une capsule pesant 350 mg Exemple 5 On prépare selon les méthodes habituelles une suspen- sion stérile injectable ayant la composition suivante: : Composition 3-chlorophénylacétaldéhyde-thiosemicarbazone 75,00 mg Sel sodique de la carboxyinéthylcellulose 1,25 mg Méthylcellulose 0,40 mg Polyvinylpyrrolidone 5,00 mg Lécithine 3,00 mg Alcool benzylique 0,01 mg Système tampon: q.s.p. une suspension stable Eau : q.s.p. 1 ml REyENDICATIONS 1.- Un médicament utilisable notamment pour inhiber la fertilité et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une phénylalkyl-thiosemicarbazone répondant à la formule I dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représen- tent chacun un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 et R41 qui peuvent être identiques ou différents, représen tent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, n signifie O ou le nombre 1 ou 2, et m signifie O ou 1, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 2.- Un médicament utilisable notamment pour inhiber la fertilité et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une phénylalkyl-thiosemicarbazone répondant à la formule I dans laquelle l'un des substituants R1 et R2 représente l'hydrogène et l.'autre signifie un halogène, R3 et R4 représentent tous deux un atome d'hydrogène, m est égal à 1 et n signifie O ou le nombre 1 ou 2, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 3.- Un médicament utilisable notamment pour inhiber la fertilité et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 3-chlorophénylacétaldéhyde-thiosemicarbazone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 4..- Sh médicament utilisable notamment pour inhiber la fertilité et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'acétophénone-thiosemicarbazone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 5.- Un médicament utilisable notamment pour inhiber la fertilité et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2-méthylpropiophénone-thiosemicarbazone, à l'état de base. libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 6.- Un médicament utilisable notamment pour inhiber la fertilité et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 4echloroacétophénone-thiosemicarbazone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 7.- Un médicament utilisable notamment pour inhiber la fertilité et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 4-isopropylbenzaldéhyde-thiosemicarbazone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament utilisable notamment pour inhiber la fertilité et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2-chlorobenzaldéhyde-thiosemicarbazor,e, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament utilisable notamment pour inhiber la fertilité et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2-fluorobenzaldéhyde-thiosemicarbazone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au mois des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 9, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 11.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie orale, sous forme de comprimés, de capsules, de poudres, de granulés, de sirops ou d'élixirs. 12.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie parentérale, sous forme de solutions, suspensions, dispersions ou émulsions stériles injectables.