Brevet FR2147806A1 — publié le 19730311

La présente invention a pour objet une nouvelle composition bactéricide à base de 4-(parafluorophényl)-3-thiosemicarbazide. Le 4-(parefluorophényl)-3-thiosemicerbazide, égalament dénommé flusone, a la formule suivante : C7HBN3 SF , PM = 185 et se présente sous forme de cristaux blac-nacré, brillants à très faible odsur de soufre et à saveur légèrement smèrs. PF PF = 175 - 180 C Il est connu pour ses propriétés antiseptiques et bactéricides, mais son utilisation thérapeutique est relativement limitée car il 51 agit d'un corps facilement dégradable et diffi cils ment soluble. Il in est insoluble dans l'eau, l'éther, la glycérine, l'acétate d'éthyle, le chloroforme et le benzène, et est soluble dans ltéthanol, le méthanol, l1acétone, le propylène glycol et l'acétyl méthylamine. Jusqu'à présent il est utilieé en solution dans le propane-diol ; cette solution est très visqueuse et incompatible Selon la présente invantion on a découvert que l'adjone tion d'acétylméthylemine liquide stabilissit le 4-(parafluorophé nyl)-3-thiosemicarbazide et pouvait permettre la réalisation d'une solution stable et peu visqueuse. La présente invention a donc pour objet, à titre de nouveau médicament bactéricide, 'une nouvelle composition de 4 (parafluorophényl)-3-thiosemicarbazide, doués d'une remarquable stabilité et caractérisée en ce que ce composé est dissous dans de l'acétylméthylamine liquide. Le mode opératoire est le suivant. - La fluidification de l'acétylméthylamine qui est solide à la température ambiante est avantageusement obtenue en lui ajoutant une quantité d'eau convenable. A la température ambiante la quantité minima d'eau nécessaire à la liquefaction de l'acétylméthylamine est de 5 % en poids. Ca proportion généralement utilisée est 10%. On ajoute ensuite à l'acétylméthylamine liquide le 4-(parafluorophényl)-3-thiosemicarbazide et on agite vigoureusement jusqu'à dissolution.A la température ambiante la saturation en 4-(parafluorophényl)-3-thiosemicerbazide intervient lorsqu'on a ajouté 1,5%' en poids de ce composé à l'acétylméthylamine liquide.- Les proportions employées sont comprises entre 0,5 et 1,5%.- On obtient une nouvelle composition de flusone sous la forme d'une solution peu visqueuse, d'une bonne stabilité et qui présente les propriétés bactériostatiques et bactéricides du r flusone.- La solution est incolore et de saveur légèrement amère Densité à 200C = 0,976 ! .1, pH = 6,2 W P.E. = 1420 La caractérisation du flusone dans cette solution se fait par spectrophotométrie en lumiâre ultra-violette. On prélève îml de solution et on dilue à 1/1000 avec de l'alcool à 950. On passe la solution au spectrophotomètre entre 350 et 200 m . On fat le zéro de l'appareil avec de l'alcool à 950. On doit observer un minimum d'ebsorption à 220 (# 2) m On peut ajouter à la composition selon l'invention différents additifs comme des agents aromatis-ants, tels que des cyclamates et diverses essences, des agents de pénétration tels que le myristate d'isopropyle, et divers excipients comme l'eau, l'alcool etc. L'addition d'alcool à la composition permet son utilisation en pulvérisations en bombes aérosols sous pression d'azote par exemple. L'exemple suivant de solution pour pulvérisations en bombes sous pression d'azote, est donné à titre illustratif et non limitatif denl'invention, et est résumé dans le tableau suivant. SOLUTION DE FLUSONE FORMULE Pour 20 ml Pour 100g soit 19,50g 4-(parafluorophényl)-3-thiosemi carbazide 0,195g ig cétylméthylamine 16,185g 88g Eau purifiée 1,7559 9g Préparé en solution à 1,075g % de 4-(parefluorophényl)-3-thio semicerbezide. Excipient Alcool à 959 0,780g 49 Myristate d'isopropyle 0,039 g 0,20g Essence de menthe poivrée 0,0624g 0,32g Eseance d'anis 0,0156 g 0,08 g Cyclamate de sodium 0,3315 g 1,70 g glycyrrhiate d'ammonium 0,1364 g 0,70 g Azote Q.S. Le mode opératoire est le suivant. A la composition selen l'invention on ajoute d'abord l'elcool, puis la cyclamate de sodium, et le glycyrrhizate d'ammonium. On agite et on ajoute le myristete d'isopropyle et les essences. On mélengs bian et on filtre la solution sur papier. Cette solution est limpide de couleur jaune doré, avec une légère odeur de menthe et d'anis, une saveur légèrement emère puis sucrée avec goat de réglisse et de menthe. r legerement smere Densité à 20 C = 0,976 pH. = 6,3 La solution est conditionnée en flacons de verre t plastifiés de SOml. de capacité, remplis à 20ml, munis d'un tube plongeuren metièro-plestique et d'une velve, puie remplis d'azote sous une pression de 8kg/cm2. L'activité bactéricide du nouveau médicament a été mise en évidence par des essais cliniques. I1 convient particulièrement sous trime de collutoire, au traitement des infections amygdaliennes et pharyngées, à raison de 4 à 6 pulvérisations par jour.- On a comparé les résultats de l'examen des patients avant traitement avec ceux de l'examen de contrôle, au .3ème jour de traitement pour des infections aigues, au 6ème jour pour des infections chroniques. Dans les cas d'angines, de pharyngites et de rhino- pharyngites, les résultats sont excellents.Dans les post-amygdalectomies, le traitement est plus long puisque la cicatrisation de la loge amygdalienne demande normalement de 10 à 15 mais la nouvelle composition conforme à la présente invention s'est révélée Entre une bonne thérapeutique post-opératoire. Dans tous les cas, cette composition est bien tolérée par les patients et l'on observe ni réaction générale, ni réaction locale sur la muqueuse pharyngée. La composition peut Btre prescrite soit isolément dans le cas des infections légères, soit associée, ou prescrite comme traitement d'appoint dans les infections plus sérieuses; c'est le cas, lorsque l'on doit recourir à 1antibiothérapie. Les exemples d'applications thérapeutiques suivants sont cités à titre illustratif et non limitatif de l'invention. EXEMPLE I DIAGNOSTIC -Angine rouge diffuse "petits ganglions au sous maxillaire droit t - ler Examen Le malade souffre de la gorge et présente une dysphagie prononcée et de l'enrouement, sa température est de 380 TRAITEMENT - 6 pulvérisations par jour du nouveau médicament sous la formule décrite dans le tableau précé dent, pendant 3 jours en l'absence d'autres médica ments - 2è Examen (soit au 3ème jour) - douleur a cessé - température 3703 CONCLUSION 1 / Action thérapeutique - Très bon résultat 20/ Tolérance locale et générale - bonnes EXEMPLE II DIAGNOSTIC - Pharyngite congestive sens température depuis 15 jours - ler Examen - - douleur légère - - dysphagie légère - - température 3703 Rougeur diffuse du pherynx et des amydales TRAITEMENT - 6 pulvérisations par jour du nouveau médicament soua la formule déerite dans le tableau précé dent, pendant 6 joure en l'absence d'autres médicaments 1 2è Examen (aoit au 6ème jour) - - la douleur et la dysphagie ont disparu Gorge REDEVENUE NORMALE CONCLUSION 1 1 D/ Action thérapeutique - Bon résultat 20/ Tolérance locale et générale - bonnes EXEMPLE III DIAGNOSTIC - Poat Amygdalectomie - ler Examen ; - douleur légère s TRAITEMENT - 4 pulvérisations par jour du nouveau médicament sous fa formule décrite dans le tableau précédent, pendant 3 jours en l'absence d'autres médicaments CONCLUSION 1 0/ Action thérapeutique - Bonne avec disparition de la, douleur 2 / Tolérance locale et générale - bonnes EXEMPLE IV ; DIAGNOSTIC - Post Amygdalectomie - 1er Examen - douleur aigüe TRAITEMENT - 6 pulvérisations par jour du nouveau médicament sous la formule décrite dans le tableau précé dent, pendant 3 jours en l'absence d'autres médicaments CONCLUSION 1 / Action thérapeutique - Bonne avec disparition de la douleur 2 / Tolérance locale et générale - bonnes REVENDICATIONS 1 / A titre de nouveau médicament bactgéricide, du 4-(parefluorophBnyl)-3-thiosemicarbezide dissous dans un mélange d'ecétylmétghylemine et d'sau.j 20/ Médicament selon la revendication 1 caractérisé en ce que dans le mélange acétylméthylamine-eau la proportion d'eau est comprise entre 5 et 10%.- 30/ Médicament selon les revendications 1 et 2 ceractérisé en ce que le proportion de 4-(parafluorophényl)-3-thiose- micarbazide dane l'acétylméthylamine liquide est comprise entre 0,5 et 1,5 %. 40/ Nouvelles compositions pharmaceutiques, utiles dans le traitement des infections amygdaliennes et pharyngées, carac térisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif le avec divers excipients et aromatisants. 5/ Nouvelle composition pharmaceutique selon la t revendication 4, présentée en aérosol et administrée à raison de 4 à à 6 pulvérisations par jour.