Brevet FR2183012A1 — publié le 19731214

La présente invention concerne une composition pharmaceutique fournissant une unité de dosage de 1 à 25 mg de 3-(N,N diméthylsulfamoyl)-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo- [a,djcycloheptêne ou du composé 10,11-dihydro correspondant et de leurs sels, utile comme agent de relâchement des muscles du squelette. Elle concerne aussi un procédé de lutte contre le spasme musculaire et d'autres troubles musculaires similaires associés à des lésions ou causés par des lésions ou se produisant spontanément sans cause connue par l'administration d'une composition pharmaceutique contenant du 3-(N,N-diméthylsulfamoyl) - 5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzota,d]cycloheptène ou le composé 10,11-dihydro correspondant ou un de leurs sels comme ingrédient actif. Le spasme musculaire ou la spasticité et les troubles cliniques associés impliquant une hyperactivité musculaire ou un accroissement du tonus musculaire atteignent une grande partie de la population. De tels troubles cliniques impliquant une hyperactivité musculaire comprennent la spasticité d'origine cérébrale qui peut résulter de lésions du cerveau ou d'une tumeur et les maladies associées à divers accidents cardiovasculaires comme l'apoplexie, la thrombose ou l'embolie. Un autre trouble du même genre qui est d'une grande importance spécialement dans le traitement d'enfants de 6 à 14 ans est l'encéphalopathie.D'autres troubles cliniques impliquant une hyperactivité musculaire sont la maladie de Parkinson spécialement caractéri sée par la spasticité musculaire et la rigidité musculaire et le spasme musculaire d'origine traumatique, y compris les syndromes du bas du dos et de la colonne vertébrale, de nombreuses malformations orthopédiques, des états arthritiques, la myosite, des blessures en coup de fouet, des fractures, des luxations, des crampes, la sciatique et des lésions à la moelle épinière.Actuellement, on utilise divers médicaments pour essayer de diminuer ou de supprimer les troubles cliniques impliquant une hyperactivité musculaire comprenant le spasme musculaire et la spasticité ainsi que la douleur qui les accompagne. tais l'utilisation de ces diverses matières est malheureusement accompagnée d'effets secondaires associés et d'une toxicité qui limitent l'utilitL5 de ces médicaments. Il existe actuellement un VPsoin insatisfait concernant une médication ayant un effet spécifique important sur l'hyperactivité musculaire qui est la cause de divers troubles cliniques quand on l'administre par voie orale ou parentérale et ayant en même temps un minimum d'effets secondaires ou de contre-indications. La présente invention a pour but de fournir un procédé pour le traitement de troubles cliniques impliquant une hyperactivité musculaire, comme le spasme musculaire et la spasticité ainsi que des difficultés liées à la rigidité musculaire ou à l'éclissage comprenant la maladie de Parkinson et de multiples scléroses chez des patients humains, par l'administration d'une dose inoffensive, mais efficace, de 3-(N,N-diméthylsulfamoyl)- 5-(3-diméthylaminopropylidène-5H-dibenzoLa,dgeycloheptène ou du composé 10,11-dihydro de la formule ou d'un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de ces composés, la ligne en pointillé dans cette formule représentant soit une autre liaison carbone-carbone soit 2 atomes d'hydrogene. Un autre but important de la présente invention est de fournir un procédé pour effectuer le relâchement des muscles du squelette par l'administration au patient atteint de 0,C5 à 4 mg environ par kg de 3-(N,N-diméthylsulfamoyl)-5-3-diméthylamino- propylidène)-5H-dibenzoLa,dgcycloheptène ou du composé 10,11- dihydro correspondant ou d'un sel d'addition non toxique pharmaceutiquement acceptable de ces composés. Un autre but encore de l'invention est de fournir des compositions sous forme de doses unitaires comprenant de I à 5C mg de 3-(N,IS-diméthylsulfamoyl)-5-(3-diméthylaminopropylidène)- 5H-dibenzoLa,dgeycloheptène ou du composé 10,11-dihydro corres pondant, ou d'un sel d'addition d'acide de ces composés, utiles dans le traitement du spasme musculaire. Un autre but de l'invention est de fournir des procédés et des compositions pour atténuer lthyperactivité musculaire comprenant le spasme musculaire, la spasticité et la rigidité sans effets secondaires associés tels que la sécheresse de la bouche. D'autres buts et avantages de l'invention résulteront encore de la description ci-aprèso Les compositions de la présente invention sont de préférence présentées pour administration sous une forme de doses unitaires comme des comprimés, des pilules, des capsules, des poudres, des granules, des solutions ou suspensions parentérales stériles, etc.Pour préparer des compositions solides telles que des comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, c'est-à-dire des ingrédients classiques de formation de comprimés tels que de l'amidon de mais, du lactose, du saccharose, du sorbitol, du talc, de l'acide stéarique, du stéarate de magnésium, du phosphate dicalcique, des gommes et d'autres diluants pharmaceutiques, par exemple de l'eau, pour former une composition solide de préformulation contenant un mélange homogène de 3-(N,N-diméthylsulfamoyl)-5-(j-diméthylamino- propylidène)-5H-dibenzoLa,djcycloheptène ou du composé 10,11- dihydro correspondant ou d'un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable de ces composés en mélange avec le véhicule pharmaceutique.Quand on dit que ces compositions de préformulation sont homogènes, il y a lieu de comprendre par là que l'ingrédient actif, le 3-(N,N-diméthylsulfamoyl)-5-(3-diméthyl- aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d3cycloheptène ou le composé 10,11-dihydro correspondant ou leur sel, est dispersé uniformément dans toute la composition de manière que la composition puisse être facilement subdivisée en formes unitaires également efficaces telles que des comprimés, des pilules, des capsules, etc. Cette composition solide de préformulation est ensuite subdivisée en formes unitaires du type décrit ci-dessus contenant de 1 à 25 mg de 3-(lT t-diméthylsulfamoyl)-5-(3-diméthylamino- propylidène)-5H-dibenzoLa,d]cycloheptène ou du composé 10,11- dihydro correspondant ou de leur sel par dose unitaire. Dans un mode préféré de préparation des compositions en doses unitaires selon l'invention, l'isomère cis (ou B) de 3 ( diméthylSulfamoyl)-5-(n-diméthylaminopropylidène)-5H-di- benzoLa,dgcycloheptène ou du composé 1C dihydro correspondant, de préférence le chlorhydrate, est mélangé avec un véhicule pharmaceutique dans une proportion d'environ 1 partie de l'ingrédient actif pour cent parties de composition, en poids.De cette manière,on prépare des comprimés contenant entre 2 et 20 mg de l'isomère cia de 3-(N,IJ-diméthylsulfamoyl)-5-(f-diméthylamino- propylidène)-5H-dibenzoja,dlcycloheptène ou du composé 10,11dihydro correspondant par comprimé en mélangeant la quantité appropriée de b-(N,N-dimethylsulfamoyl)-5-(f-diméthylaminopropyli- dène)-5H-dibenzoLa,d]cycloheptène ou du chlorhydrate du composé l0,11-dihydro correspondant avec des quantités appropriées de lactose ou d'un autre sucre approprié, de l'amidon (de préférence de l'amidon de mais) et un sel d'acide stéarique .Le mélange est ensuite granulé de manière appropriée et mis sous la forme de comprimés contenant entre 1 et 25 mg de l'ingrédient actif par comprimé. Les comprimés ou les pilules de la nouvelle composition peuvent être revêtus ou mélangés autrement de manière à fournir une forme de dosage présentant l'avantage d'une action prolongée du 3-(N,N-diméthylsulfamoyl) -5-(3-diméthylaminopropyli- dène)-5H-dibenzoka,djcycloheptène ou du composé 10,11-dihydro correspondant ou de son sel. Par exemple, le comprimé ou la pilule peut comprendre un composant interne de dosage et un composant externe de dosage, ce dernier étant sous la forme d'une enveloppe sur le premier.Les deux composants peuvent être séparés par une couche de kératinisation qui sert à résister à la désagrégation dans l'estomac et permet au composant interne de passer intact dans le duodénum ou d'avoir une libération retardée. On peut utiliser diverses matières pour ces couches ou revêtements de kératinisation, ces matières comprenant un certain nombre d'acides polymères ou de mélanges d'acides polymères ou de mélanges d'acides polymères avec desnatières telles que du shellac, du shellac et de l'alcool cétylique, de l t acétate de cellulose, etc.Une forme qui est en partie kératinisée est particulièrement utile pour les buts de la présente invention parce que les compositions selon la présente invention sont caractéri sées par leur rapide début d'action quand elles sont administrées sous des formes de dosage orales classiques, par exemple de simples comprimés et l'équivalent. Les formes liquides dans lesquelles la nouvelle composition de la présente invention peuvent être incorporées pour administration comprennent des solutions aqueuses, des sirops aromatisés de manière appropriée, des suspensions aqueuses ou huileuses, des émulsions aromatisées avec des huiles conestibles comme l'huile de graines de coton, l'huile de sésame, l'huile de noix de coco, lthuile d'arachide, etc, ainsi que des élixirs et des véhicules pharmaceutiques similaires. Des agents appropriés de dispersion ou de mise en suspension pour des suspensions aqueuses comprennent des gommes naturelles et synthétiques comme la gomme adraganthe, la gomme arabique, de 1'alginate, du dextrane, de la carboxyméthylcellulose sodique, de la méthylcellulose, de la polyvinylpyrrolidone, de la gélatine, etc. Les compositions de 3- -diméthylsulfamoyl)-5-(3- diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène ou du composé 10,11-dihydro correspondant et d'un sel pharmaceutiquement acceptable sont normalement administrées par voie orale, parentérale ou rectale. Oralement, elles peuvent être administrées sous la forme de comprimés, de capsules, de suspensions ou de sirops, la forme de dosage préférée étant un comprimé contenant de 1 à 25 g de l'ingrédient actif, par exemple du chlorhydrate de 3 (N,N-diméthylsulfamoyl)-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-diben- zo[A,d]cycloheptène par comprimé. Le dosage optimal dépend évidemment de la forme de dosage utilisée et du type et de la sévérité de l'état que l'on traite.Dans chaque cas particulier, le dosage approprié choisi dépendra encore de facteurs du patient qui peuvent avoir une influence sur la réponse au médicament, par exemple l'état général, l'âge, le poids, etc. L'âge en particulier semble être un facteur important dans le choix des doses appropriées. Ainsi, les enfants semblent tolérer de plus fortes doses du médicament, en mg/kg, que les adultes normaux.Bien que les quantités optimales du 3-(N,N-diméthylsulfamoyl)-5-(3-dimé- thylaminopropylidène)-5E-dibenzoía,d]cycloheptène ou du composé 10,11-dihydro correspondant ou de son sel à utiliser de cette manière dépendent du sel particulier utilisé dans le type parti r:1i' i'état musculaire traité, des doses orales de la composi tion préférée comprises entre G,C5 et 2 mgvkg par jour sont d'une excellente efficacité chez les adultes, spécialement dans l'intervalle de 0,1 à C,4 mg/kg par jour. Chez les enfants, par aIlleurs, les doses utilisées dans diverses conditions vont de 0,05 à 5 mg par jour. Les doses utilisées par exemple dans le traitement d'enfants atteints d'encéphalopathie sont de l'ordre d'environ 4 mg/kg par jour.Dans l'intervalle spécifié, les doses doivent évidemment être ajustées au besoin-du patient en tenant compte de l'état particulier de la maladie et d'autres facteurs comprenant l'état général, le poids, etc. On utilise des doses comparables dans l'administration rectale ou-parentérale. Les doses journalières sont exprimées en mg de 3-(N,I\-diméthylsulfa- moyl)-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzoLasd]cycloheptène ou du composé 10,11-dihydro correspondant par kilogramme de poids du patient par jour. Les composés utilisés comme ingrédient actif dans la composition de la présente invention sont le 3-(N,N-diméthyl sulfamoyl)-5-(j-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo L a,dgeyclo- heptène ou le composé 10,11-dihydro correspondant ou un sel pharmaceutiquerent acceptable de ces composés. Le 3-(N,T-dimé- thylsulfamoyl)-5-(3-diméthylaminopropylidène)-SH-dibenzoLa,d] cycloheptène est une amine tricyclique de la formule dans laquelle la ligne en pointillé représente une liaison carbone-carbone ou deux atomes dehydrogène, qui est décrite dans le brevet k'.U.A. nO 3 305 405 comme étant une substance utile pour tranquilliser les animaux ou les humains. Le composé 3-(N,Ndiméthylsulfamoyl)-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]- cycloheptène, ou le composé 10,11-dihydro, est administré très facilement sous la forme d'un sel d'addition d'acide non toxique. De tels sels sont préparés par des procédés connus de l'homme de l'art. D'autres sels qui sont préparés selon les procédés similaires connus de l'homme de l'art sont les sels dont le constituant acide est pharmaceutiquement acceptable aux doses envisagées. De tels gels comprennent ceux préparés à partir de 3 diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthyîaminopropyîidène)-511-dibenzoLa,dJ- cycloheptène et d'un acide du groupe comprenant les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfuriques nitrique, phosphorique, méthanesulfonique, acéticue, maléfique, tartrique, lactique, salicylique et d'autres acides de constitution similaire utilisés comme composant acide de sels d'addition d'un acide et d'une base du type amine pour administration pharmaceutique. Les compositions de l'invention, spécifiquement le 5-(3-diméthylaminopropylidène)-3-diméthylsulfamoyl-5H-dibenzo- La,d]cycloheptène et le 5-(3-diméthylaminopropylidène)-10,11 dihydro-3-diméthylsulfamoyl-5H-dibenzoLa,d]cycloheptène ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable de ces composés, de préférence le chlorhydrate en mélange avec un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable, sont administrés à des patients souffrant de spasme de muscles du squelette ou de troubles musculaires du même genre pour effectuer un relâchement des muscles du squelette chez le patient atteint. Les compositions de 5-(3-diméthylaminopropylidène) -3-diméthyl- sulfamoyl-5R-dibenzo a,dJ cycloheptène et de 5-(3-diméthylamino propylidène)-10,11-dihydro3-diméthylsulfamoyl-5Hdibenzoa,d]- cycloheptène sont exceptionnellement spécifiques dans leurs propriétés de relâchement des muscles et l'administration de ces compositions dans leur forme orale ou injectable entrain un début extrêmer-ient rapide de l'action de la médication. L'administration des compositions selon l'invention est aussi étonnamment exempte de toutes réactions toxiques ou d'effets secondaires résultant de la médication. Cela est complètement inattendu, car le brevet précité mentionne l'utilisation du médicament comme tranquillisant, antidépressi ou antihistaminique.Remarquablement, aux niveaux de dosage recommandés pour le traitement du spasme musculaire, il y a un effet tranquillisant minimal ou un minimum d'autres effets notables su )e conportement. Les compositions de 5-(3-diméthylaminopropalidène)-5- diméthylsulfamoyl-5II-dibenzo,a,d]cycloheptène et de 5-(3-dimé thal aminopropylidèrz e) - O, Il -dihydro-3-diméthylsulfamoyl-3H-di- benzoia,d]cycloheptène sont administrées à des doses unitaires de 1 à 25 mg du médicament présent sous la forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple de chlorhydrate de 3-diméthylsulfamoyl 5-(3-diméthylaminopropylidène -5H-dibenzoLa,d]cycloheptène. Ainsi, dans un mode préféré de traitement du spasme musculaire, un patient adulte moyen est traité par l'administration journalière de 1 à 4 comprimés de 10 mg de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3 diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzoLa,d]cycloheptène à des intervalles également espacés. Si pour une raison quelconque l'administration orale n'est pas recommandée, le patient souffrant de spasme musculaire ou d'autres troubles du même genre est traité par l'injection, de préférence par voie intraveineuse, d'environ 1 cm3 de solution aqueuse stérile contenant de 1 à 20 mg, de préférence 10 mg environ d'un sel de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-dimé thylaminopropylidène)-5H-dibenzola,d]cycloheptène, de préférence le chlorhydrate.Pour des raisons de préférence du patient ou du médecin traitant, d'autres modes d'administration peuvent être utilisés,à savoir l'injection intramusculaire, l'administration rectale, etc. Toutefois, en raison du début extrêmement rapide de l'action dans le mode oral ou intraveineux d'administration, on a rarement besoin d'autres voies d'administration. On donne ci-après des exemples détaillés montrant la préparation des compositions pharmaceutiques selon la présente invention. Ils doivent être considérés seulement comme des illustrations de ces compositions et non comme devant constituer des limitations. Exemple 1 Comprimé de 1C m de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylamino- propylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène Formule Chlorhydrate de 3-diméth thylsulf amoyl-5-(3- diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzola,d cycloheptène 10,0 g lactose USP 65,0 g bidon de mais USP 2O,0 g Stéarate de magnésium USP 0,5 g On prépare un lot de 1.000 comprimés de 10 mg de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo- La,d]cycloheptène en mélangeant comme suit les ingrédients indiqués ci-dessus. Le chlorhydrate de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthyl- aminopropylidène)-5H-dibenzoLa,d]cycloheptène, le lactose et une portion de l'amidon de mais sont mélangés et granulés avec un empois à 10 % d'amidon de mais. La matière granulée résultante est tamisée et mélangée avec du stéarate degagnésium et le reste de l'amidon de maïs.La matière granulée résultante est ensuite comprimée de manière à former des comprimés contenant 10 mg de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo- La,d]cycloheptène chlorhydrate par comprimé. Gn prépare des comme primés correspondants contenant respectivement 2 mg, 5 mg et 20 mg de 5-diméthylsulfamoyl-5-(3-dimétLylaminopropylidène)-5B- dibenzo[a,d]cycloheptène chlorhydrate par comprimé en utilisant 2e même mode opératoire, mais en faisant varier la quantité de chlorhydrate de 3-diméthylaminosulfamoyl-5-(3-diméthylaminopropyli dène)-5H-dibenzoLa,d]cycloheptène ajoutée au mélange dans le rapport approprié. Exemple 2 Autres comprimés de 10 ma de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthyl- aminoproPylidène)-)H-dibenzo r a,d1cycloheptène On répète le mode opératoire de l'Exemple 1 en utilisant les mêmes ingrédients à l'exception du chlorhydrate de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cyclo- heptène, qui est remplacé par une quantité équimolaire du sel d'addition d'acide de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylamino- propylidène)-5H-dibenzola,dlcyclohepeène et d'acide bromhydrique. On répète le mode opératoire de l'exemple I en utilisant les mêmes ingrédients à l'exception du chlorhydrate de 3diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]- cycloheptène, qui est remplacé par une quantité équimolaire du sel d'addition d'acide de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-diberzo[a,d]cycloheptène et d'acide sulfurique. On répète le zode opératoire de l'xeile 1 en utilisant les mêmes ingrédients à ltex.ception d chlorhydrate de 3diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylaminopropylidène-5H-dibenzo[a,d]- cucloheptène, qui est remplacé par une quantité équimolaire du sel d'addition d'acide de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylamino- propylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène et d'acide nitrique. On répète le mode opératoire de l'Exemple 1 en utilisant les mêmes ingrédients à l'exception du chlorhydrate de 3 diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylaminopropylide'ne)-5R-dibenzo La,d]cycloheptène, qui est remplacé par une quantité équimolaire du sel d'addition d'acide de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthyl- aminopropylidène)-5H-dibenzoLa,dgcycloheptène et d'acide phosphorique. Gn répète le mode opératoire de l'Exemple 1 en utilisant les mêmes ingrédients à l'exception du chlorhydrate de 3-diméthyl sulfamoyl-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5R-dibenzoa,djcyclo- heptène, qui est remplacé par une quantité équimolaire du sel d'addition d'acide de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylaminopropy- lidène)-5H-dibenzoa,d3cycloheptène et d'acide méthanesulfonique. On répète le mode opératoire de l'Exemple 1 en utilisant les mêmes ingrédients à l'exception du chlorhydrate de 3diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]- cycloheptène, qui est remplacé par une quantité équimolaire du sel d'addition d'acide de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylamino- propylidène)-5H-dibenzoà,djcycloheptène et d'acide acétique. On répète le mode opératoire de l'Exemple 1 en utilisant les mêmes ingrédients à l'exception du chlorhydrate de 3-diméthyl sulfamoyl-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5R-dibenzo{a,djcyclo heptène, qui est remplacé par une quantité équimolaire du sel d'addition d'acide de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylamino- propylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène et d'acide maléique. On répète le mode opératoire de l'Exemple 1 en utilisant les mêmes ingrédients à l'exception du chlorhydrate de 3 dimethylSulfamoyl-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo- la,dgcycloheptène, qui est remplacé par une quantité équimolaire du sel d'addition d'acide de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthyl aminopropylidène)-5H-dibenzoa,d]cycloheptène et d'acide tartrique. Cn répète le mode opératoire de l'Exemple 1 en utilisant les mêmes ingrédients à l'exception du chlorhydrate de 3 diméthylSulfamoyl-5-(S-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzoLasd]- cycloheptène, qui est remplacé par une quantité quimolaire du sel d'addition d'acide de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylamino- propylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène et d'acide lactique. On répète le mode opératoire de ltrxemple 1 en utilisant les mêmes ingrédients à l'exception du chlorhydrate du 3 diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylaminopropylidène) -5H-dibenzoL a, cycloheptène, qui est remplacé par une quantité équimolaire du sel d'addition d'acide de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylamino- propylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène et d'acide salicylique. Exemple 3 Comprimé de 10 milligrammes de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthyl- aminopropylidène) -5H-dibenzoJ a dl cycloheptêne Formule Chlorhydrate de 3-diméthylsulfamoyl-5 (3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo- a,d]cycloheptène 10,0 g Cellulose microcristalline 65,0 g Amidon de mais USP 20,0 g Stéarate de magnésium USP 0,5 g On prépare un lot de :.OOC comprimés de 10 mg de 3 diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylaminopropylidène ) -5H-dibenzo a cycloheptène en mélangeant comme suit les ingrédients indiqués ci-dessus. Le chlorhydrate de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthyl- aminopropylidène)-5H-dibenzoLa,d]cycloheptène, la cellulose microcristalline et une partie de l'amidon de maïs sont mélangés et granulés avec un empois à 10 Xç d'amidon de mais. La matière granulée résultante est tamisée et mélangée avec du stéarate de magnésium et le reste de l'amidon de maïs.La matière granulée résultante est ensuite comprimée de manière à former des comprimés contenant 10 mg de chlorhydrate de 3-diméthylsulfamoyl-5 (3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène par comprimé.On prépare des comprimés correspondants contenant respectivement 2 mg, 5 mg et 20 mg de chlorhydrate de 3-diméthyl sulfamoyl-5-(5-diméthylaminopropylidène)-5B-ditenzoLa,dgcyclo- heptène par comprimé en utilisant le même mode opératoire, mais en faisant varier la quantité de chlorhyrate de ,-dimét:lylsulfa- moyl-5-(3-dimthylaminopropylidène)-5H-dibenzoLa,d]cycloheptène ajoutée au mélange dans le rapport approprié. exemple 4 'solution intraveineuse de chlorhydrate de 3-diméthy-lsulfamoyl- 5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-diberlzoladlcycloheptène On prépare de la manière suivante une solution contenant 10 mg de chlorhydrate de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthyl aminopropyli ène)-5H-dibenzoLa,d]cycloheptène par cm3 de solution injectable. Un mélange de 10 mg de chlorhydrate de 3-dimé thylSulfamoyl-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzoiasd]- cycloheptène et de 50 mg de mannitol NF est dissous dans assez d'eau pour injection pour former 1 cm3 de solution. La solution est préparée et conservée de manière qu'elle soit convenablement protégée contrwles effets nuisibles de l'atmosphère.Une façon d'obtenir cette protection consiste à préparer et à conserver la solution dans une atmosphère d'azote. La solution résultante est stérilisée par passage à l'autoclave. L'exemple cidessus est donné pour une dose unitaire de 3-diméthylsulfamoyl-5 (3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène, mais on peut utiliser de manière appropriée le mme mode opératoire pour préparer de plus grandes quantités de solutions en utilisant les proportions appropriées de chlorhydrate de 3-diméthylsulfamoyl-5 (3-dimétlylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène, de Lannitol NF et deau pour injection. On prépare d'autres solutions intraveineuses ayant des concentrations différentes en 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène en utilisant 2, 5, 20 ou 40 mg de chlorhydrate de 3-diméthylsulfamoyl-5-(3-diméthyl- aminopropylidène)-5H-dibenzota,d]cycloheptène par cm3 de solution. Exemple 5 Comprimé de chlorhvdrate de 3-diméthylsulfamoz1-5-(3-diméthyl- aminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène revêtu d'une pelez cule Formule Chlorhydrate de 3-diméthglsulfamoyl-5-(3- diméthylaminopropylidène)-5H-dibenzo[a,d]- cycloheptène 10 mg Lactose 107 mg amidon de mais U'sP 32 mg Stéarate de magnésium USP 1 mg On utilise des multiples appropriés des quantités cidessus suivant le besoin. Le chlorhydrate de 3-dimé thylsulfamoyl-5-(3-diméthyl- aminopropylidène)-5H-dibenzoLa,dJcycloheptène, le lactone et une partie de l'amidon de mais sont mélangés et granulés avec un empois à 10 % d'amidon de mais. La matière granulée résultante est tamisée, séchée et mélangée avec le reste de l'amidon de maïs et le stéarate de magnésium. La matière granulée résultante est ensuite comprimée de manière à former des comprimés contenant 10 mg de chlorhydrate de 3-diméthylsulfamoyl-5-(j-diméthylamino- propylidène)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène par comprimé. Revêtement d'une pellicule Ingrédients 1,28 mg Hydroxypropylméthylcellulose 1,28 mg Hydroxypropylcellulose 0,35 mg Dioxyde de titane 0,09 mg Colorant jaune citron clair 43,00 cm Ethanol anhydre 43,00 cm3 Chloroforme NF Les quantités des ingrédients sont multipliées de manière appropriée pour le nombre de comprimés à revêtir. On dissout avec agitation l'hydroxypropylméthylcellulose et l'éthanol anhydre et on ajoute, en agitant, lthydroxypropylcellulose, le dioxyde de titane, le colorant jaune citron clair et le chloroforme. Quand le mélange est homogène, on l'homogénéise et on l'utilise pour revêtir d'une pellicule le nombre approprié de comprimés. On prépare des comprimés similaires de 2,5, 5 et 25 mg en utilisant des variations assez faibles dans la composition comme suit 2,5 mg 5 mg 25,0 mg Chlorhydrate de 3-diméthylsulfamoyl5-(3-diméthylaminopropylidène)-5H- dibenzoLa,dJcycloheptène 2,5 mg 5,0 mg c5,0 mg Lactose 56,1 mg 72,0 mg 210,0 mg Amidon de mais USP 16,0 mg 23,0 mg 63,C mg Stéarate de magnésium 0,4 mg 0,5 mg 1,o mg - REVEi\?I)ICTION3 1 - Un procédé pour traiter des patients affligés de troubles impliquant une hyperactivité musculaire, caractérisé en ce qu'on administre au patient une quantité thérapeutiquement efficace et inoffensive d'un composé ayant la formule ou d'un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé, la ligne en pointillé dans la formule représentant soit 2 atomes d'hydrogène soit une liaison carbonecarbone. 2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérise en ce que les doses unitaires dudit composé sont comprises entre 1 et 50 mg. 3 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est administré oralement. 4 - Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les doses unitaires du composé sont comprises entre 1 et 50 mg. 5 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est administré par voie parentérale. 6 - Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que les doses unitaires du composé sont comprises entre 1 et 50 mg. 7 - Un procédé selon l'une des revendications 1, 3 et 5, caractérisé en ce que le composé est administré sous la forme du sel chlorhydrate. 8 - Une composition de matière ayant une activité de relâchement des muscles du squelette comprenant un véhicule pharmaceutique et de 1 mg à 25 mg environ d'un composé de la formule: ou d'un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé, la ligne en pointillé dans la formule représentant soit c atomes d'hydrogène soit une liaison carbonecarbone. 9 - Une composition selon la revendication 8 sous la forme d'unités de dosage pour le traitement du spasme musculaire, comprenant de 1 à 25 mg du composé ou d'un sel d'addition non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé et un véhicule pharmaceutique liquide. 10 - Une composition sous la forme d'unités de dosage pour le traitement du spasme musculaire selon la revendication 8 comprenant de 1 à 25 mg du composé ou d'un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceuticuement acceptable de ce composé dans une solution aqueuse stérile. Il - Une composition orale sous la forme d'unités de dosage pour le traitement du spasme musculaire selon la revendication 8, caractérisé en ce que le véhicule pharmaceutique est une matière solide. 12 - Une composition sous la forme d'unités de dosage pour le traitement du spasme musculaire selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle comprend un comprimé contenant de 1 à 25 mg du composé présent sous la forme du chlorhydrate. 13 - Une composition selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle comprend un comprimé contenant 1C mg environ du composé présent sous la forme du chlorhydrate. 14 - Une composition sous la forme d'unités de dosage pour le traitement du spasme musculaire selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle comprend de 1 à 25 mg du composé présent à l'état du chlorhydrate dans une solution aqueuse stérile. 15 - Une composition sous la forme d'unités de dosage selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle comprend une solution aqueuse stérile contenant 10 mg environ du composé présent à l'état du chlorhydrate par cm3 de solution. 16 - Un procédé pour la préparation d'une composition de matière ayant une activité de relâchement des muscles du squelette, caractérisé en ce qu'on mélange un composé de la for mule dans laquelle la ligne en pointillé représente soit 2 atomes d'hydrogène soit une liaison carbone-carbone, ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé, et un véhicule pharmaceutique de manière à former une composition homogène de préformulation et on subdivise cette composition de préformulation en doses unitaires contenant de 1 à 25 mg dudit composé par dose. 17 - Un procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'on mélange le composé ou un sel du composé et un véhicule pharmaceutique solide de manière à former une composition solide de préformulation et on comprime cette composition solide de manière à former des comprimés contenant de 1 à 25 mg du composé par comprimé. 18 - Un procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'on mélange le composé et de l'eau pour injection à une concentration de 2 à 40 mg du composé à l'état du chlorhydrate par cm3 de solution.