Brevet FR2168180A1 — publié le 19730831

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication de dérivés de l'acide salicylique et des amino-2 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3-C] pyridine et aux composés ainsi préparés. Les composés visés par l'invention sont définis par la formule I suivante dans laquelle R représente un reste alcoyle contenant un à six atomes de carbone ou un reste cyclohexyle ou un reste benzyle portant facultativement un à trois substituants choisis parmi les restes méthyle et méthoxy et les atomes de chlore; R1 est un reste - CN ou - CONH2 ou - COOR"" dans lequel R"* est un reste alcoyle léger; R" est un atome hydrogène ou un reste alcoyle léger; R"lest un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger. Les composés visés par l'invention sont particulièrement intéressants en raison de leurs propriétés anti-inflammatoires, antipyrétiques et analgésiques permettant, notamment, leur emploi en biologie et dans la préparation de boissons et aliments hygiéniques. Le procédé de fabrication suivant l'invention consiste dans l'action d'un halogénure de salicyloyle de formule II dans laquelle R" et R' sont comme il a été dit précédemment, X étant un halogène, sur un composé de formule III dans laquelle R et R1 sont comme il a été dit précédemment. L'opération est effectuée, préférablement, dans un liquide inerte servant de solvant ou support, comme par exemple,- un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un N,Ndialcoylamide ou leurs mélanges et en présence d'un accepteur d'acide telque, par exemple, une base minérale ou organique tertiaire, le dit accepteur pouvant constituer tout ou une partie du solvant ou support. La réaction peut être effectuée à la température ambiante; on peut aussi opérer à une température différente en vue de ralentir ou accélérer la réaction et augmenter la qualité ou le rendement de l'opération. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-dessous à titre purement illustratifs. EXEMPLE 1 N - salicyloyl-ino-2 benzyl-6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5. 6,7 thiéno [2,3-C] pyridine Technique A Dans 3 litres de chloroforme on dissout 303 grammes (1 mole) d'amino-2 benzyl-6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine et 100 grammes (1,25 mole) de pyridine ; on ajoute, en une heure environ, 157 grammes (1 mole) de chlorure de salicyloyle, on porte au reflux pendant deux heures puis refroidit et lave avec 500 millilitres d'acide chlorhydrique 4 M puis à l'eau distillée, puis avec 500 millilitres d'ammoniaque 3 M puis, enfin deux fois à l'eau distillée; on sèche sur sulfate de calcium; le chloroforme est éliminé sous pression réduite dans un évaporateur rotatif et le résidu est lavé plusieurs fois au pentane et séché sous vide. Technique B Dans 5 litres de benzène anhydre, on introduit 303 grammes d'amino-2 benzyl-6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C 7 pyridine et 101 grammes (1 mole) de triéthylamine séchée sur soude caustique; on ajoute, en une heure environ, 157 grammes (1 mole) de chlorure de salicyloyle, puis porte au reflux pendant 30 minutes; le chlorhydrate de triéthylamine est éliminé par filtration et le benzène est évaporé sous pression réduite; on lave deux fois au pentane et sèche sous vide. EXEMPLE 2 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent, notamment être obtenus lorsque le chlorure de salicyloyle est remplacé dans les réactions de l'exemple 1 par un autre chlorure d'acide de formule II (X = Cl)o Chlorure utilisé Composé obtenu R" R"' Méthyl H N-(méthyl-3 salicylory) amino-2 benzyl-6 méthoxycarbgonyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine Méthyl Méthyl N-(diméthyl-3,6 salicyloyl) amino-2 benzyl-6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine Méthyl Ethyl N-(éthyl-6 méthyl-3 salicyloryl) amino-2 benzyl-6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5, 6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine Méthyl Isopropyl tN-(isopropyl-6 méthyl-3 salicyloyl)amino-2 benzyl-6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5, 6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine Ethyl H :N-(éthyl-3 salicyloyl) amino-2 benzyl-6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno : [ 2,3 - C~7 pyridine Ethyl Ethyl :N-(diéthyl-3,6 salicyloyl)amino-2 benzyl-6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine Ethyl :Isopropyl ::N-(éthyl-3 isopropyl-6 salicyloyl)amino-2 benzyl-6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5, 6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine Butyl H N-(butyl-3 isopropyl-6 salicyloy) amino-2 benzyl-6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5, 6,7 thiéno [2,3 - C] EXEMPLE 3 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent notamment être obtenus lorsque 1'amino-2 benzyl-6 méthoxycarbo- nyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine est remplacée dans les réactions de l'exemple 1 par un autre composé de formule III. Composé utilisé Composé obtenu R R' Méthyl -CONH2 N-salicyloylamino-2 méthyl-6 carbamoyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] : : pyridine Isopropyl - CONH2 N- salicyloylamino-2 isopropyl-6 carbamoyl -3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 pyridine Ethyl-2 -COOCH3 N-salicyloylamino-2 (éthyl-2 butyl)-6 butyl méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 : : thiéno E 2,3 - C] pyridine Cyclohexyl .- CN N-salicyloylamino-2 cyclohexyl-6 cyano-3 : : tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 pyridine Chloro-4 -COOC2H5 N-salicyloylamino-2 (cholor-4 benzyl)-6 benzyl : éthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5, 6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine Dichloro -CO NH2 N-salicyloylamino-2 (dichloro-2,4 benzyl) -2,4 benzyl -6 carbamoyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine Dichloro- :- ON :N-salicyloylamino-2 (dichloro-2,5 benzyl) -2,5 benzyl -6 cyano-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine Trichloro -COOCH3 N-salicyloylamino-2 (trichloro-2,4,5 -2,4,5 : : benzyl)-6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro benzyl -4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine Méthyl-4 -COO(CH2)3 N-(salicyloylamino-2 (méthyl-4 benzyl)-6 benzyl : CH3 butoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine Diméthyl : COOCH3 .N-salicyloylamino-2 (diméthyl-2,5 benzyl) -2,5 benzyl: : -6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine Méthoxy-2 - COOCH3 N-salicyloylamino-2 (méthoxy-2 benzyl)-6 benzyl méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine Triméthoxy - COOCH3 N-salicyloylamino-2 (triméthoxy-3,4,5 -3,4,5 : : benzyl)-6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro benzyl -4,5,6,7 thiéno [2,3 - 0:7 pyridine Chloro-4 - COOC2H5 N-salicyloylamino-2 (chloro-4 diméthyl diméthyl-3,5 s 3,5-benzyl)-6 éthoxyearbonyl~3 tétrahydro benzyl 4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine Dichloro-3,6 -COOC2H5 N-salicyloylamino-2 (dichloro-3,6 méthoxy méthoxy-2 : t -2 benzyl)-6 éthoxyearbonyl-3 tétrahydro benzyl -4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine REVENDICATIONS 10. Produits industriels constitués par les composés définis par la formule générale I suivante : dans laquelle R représente un reste alcoyle contenant un à six atomes de carbone ou un reste cyclohexyle ou un reste benzyle portant facultativement un à trois substituants choisis parmi les restes méthyle et méthoxy et les atomes de chlore; R1 est un reste - CN ou - CONH2 ou - COOR"" dans lequel R"" est un reste alcoyle léger; R" est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; R"' est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger. 20. Produit conforme à la première revendication constitué par la N-salicyloylamino-2 benzyl-6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4, 5,6,7 thiéno [2,3 - C,7 pyridine. 3 . Produits conformes à la première revendication constitués par les composés suivants N-(méthyl-3 salicyloyl) amino-2 benzyl-6 méthoxycarbonyl-3 tétra hydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine N-(diméthyl-3,6 salicyloyl)amino-2 benzyl-6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - CJ pyridine N-(éthyl-6 méthyl-3 salicyloyl) amino-2 benzyl-6 méthoxycarbonyl -3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine N-(isopropyl-6 méthyl-3 salicyloyl)amino-2 benzyl-6 méthoxycarbo nyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine N-(éthyl-3 salicyloyl) amino-2 benzyl-6 méthoxycarbonyl-3 tétra hydro-4,5,6,7 thiéno L2,3 - c] pyridine N-(diéthyl-3,6 salicyloyl) amino-2 benzyl-6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-415,6,7 thiéno L2,3 - cJ pyridine N-(éthyl-3 isopropyl-6 salicyloyl) amino-2 benzyl-6 méthoxy carbonyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno @ [2,3 - C J pyridine N-(butyl-3 @sopropyl-6 salicyloyl) amino-2 ben@@@-6 méthoxy- carbonyl-3 tétrahydre-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine 40 Produits conformes a la première revendication con-titues par les composés suivants N-salicyloylamino-2 méhyl-6 carbamoyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine N-salicyloylamino-2 isopropyl-6 carbamoyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C 7 pyridine N-salicyloylamino-2 (éthyl-2 butyl)-6 méthoxycarbonyl-3 tétra hydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine N-salicyloylamino-2 cyclohexyl-6 cyano-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine N-salicyloylamino-2 (chloro-4 beznyl)-6 éthoxycarbonyl-3 tétra hydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] N-salicyloylamino-2 (dichloro2,4 benzyl)-6 carbamoyl-3 tétra hydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine N-salicyloylamino-2 (dichloro-2,5 benzyl)-6 cyano-3 tétrahydro -4,5,6,7 thiéno [2,3-C] pyridine N-salicyloylamino-2 (trichloro-2,4,5 benzyl)-6 méthoxycarbony-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno L 2,3 - C 7 pyridine N-salicyloylamino-2 (méthyl-4 bezyl)-6 butoxycarbonyl-3 tétra hydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine N-salicyloylamino-2 (diméthyl-2,5 benzyl)-6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine N-salicyloylamino-2 (méthoxy-2 benzyl)-6 méthoxyoarbonyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - cJ pyridine N-salicyloylamino-2 (triméthoxy-3,4,5)-6 méthoxycarbonyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine N-salicyloylamino-2 (chloro-4 diméthyl-3,5 benzyl)-6 éthoxy carbonyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine N-salicyloylamino-2 (dichloro-3,6 méthoxy-2 benzyl)-6 éthoxy carbonyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno [2,3 - C] pyridine 50 Procédé de fabrication consistant dans l'action d'un halogénure d'acide de formule Il suivante dans laquelle R" et R"' sont comme il est dit dans la première revendication, X étant un halogène, sur un composé défini par la formule III suivante dans laquelle R et R sont comme il est dit dans la première revendication. 60. Procédé de fabrication conforme à la revendication 5, l'opération étant effectuée en présence d'un accepteur d'acide choisi parmi les bases minérales et les bases organiques tertiaires. 7 . Procédé de fabrication conforme aux revendications 5 et 6 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un liquide inerte servant de solvant ou support.