Brevet FR2176163A1 — publié le 19731026

La présente invention se rapporte à un procédé de synthèse relatif à la préparation de l'ajmalicine et de l'épi-19ajmalicine optiquement actives. L'ajmalicine et ses dérivés présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques utilisées en thérapeutique. L'épi-19 ajmalicine optiquement active n'a pas encore été décrite jusqu'à présent. I1 existe plusieurs procédés de synthèse de l'ajmalicine et de l'épi-19 ajmalicine mais ces procédés donnent de faibles rendements et conduisent à des produits racémiques. L'invention a pour but de conduire avec un bon rendement à l'ajmalicine et à l'épi-19 ajmalicine optiquement actives et consiste essentiellement en ce que cette préparation a lieu par hémisynthèse à partir de la corynanthéine. Selon l'invention la déméthylcorynanthéine (II) obtenue par l'action d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux sur la corynanthéine (I) est soumise à une cyclisation interne en vue de former l'hétérocycle oxygéné soit l'ajmalicine (III) et l'épi 19 ajmalicine (IV) optiquement actives. De façon plus détaillée, les différents stades de l'invention sont atteints de la façon suivante. Dans le premier stade, la corynanthéine (I) est transformée en déméthylcorynanthéine (II) selon la méthode décrite par P.K rrer (Helv.Chim.Acta. 1950, 33, 802). Dans le deuxième stade, la déméthylcorynanthéine (II) est soumise à une cyclisation interne par l'acétate mercurique soit dans un solvant polaire aprotique tel que la diméthylformamide, l'hexaméthylènephosphorotriamide à 500C et pendant 12 heures, soit dans un solvant acide tel que l'acide acétique pendant 8 heures à la température ordinaire. Dans chaque cas, le milieu réactionnel refroidi à OOC et alcalinisé est alors traité par une solution de borohydrure de sodium dans la soude. L'agitation est poursuivie pendant 1 heure. Après dilution par de l'eau, le milieu réactionnel est extrait par un solvant non miscible à l'eau, la phase organique est décantée, lavée par de l'eau et ensuite séchée sur sulfate de sodium anhydre puis filtrée et évaporée, Le résidu, repris par le benzène et chromatographié sur alumine donne l'ajmalicine (III) et l'épi19 ajmalicine (rv) optiquement actives. Les exemples suivants illustrent de façon non limitative les caractéristiques de l'invention 1) Cyclisation de la déméthylcorynanthéine dans un solvant polaire aprotique 6.g g de déméthylcorynanthéine dissous dans 50 ml de diméthylformamide sont portés au bain d'huile à 500 c. On ajoute 7,4 g d'acétate mercurique et agite pendant 12 heures. On dilue alors par 200 ml de méthanol, refroidit le mélange à OoC et alcalinise par une solution aqueuse de soude 3 M. On ajoute 100 ml d'une solution 0,5 M de borohydrure de sodium dans la soude 3 M et agite pendant 1 heure. Après dilution par de l'eau, on extrait par le chlorure de méthylène, la phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et évaporée à sec.Le résidu pesant 4,4 g est constitué par le mélange de (III) et (N) en proportions sensiblement équivalentes. La séparation de l'ajmalicine (III) et l'épi-19 ajmalicine (N) est effectuée par chromatographie sur alumine. 2) Cyclisation de la déméthylcorynanthéine dans un solvant acide 3,6 g de déméthylcorynanthéine dissous dans 40 ml d'acide acétique sont agités en présence de 5,3 g d'acétate mercurique pendant 8 heures à la température du laboratoire. Après ce temps, le milieu réactionnel refroidi à 0 C est neutralisé par une solution aqueuse de soude 3 M et additionné de 100 ml d'une solution 0,5 M de borohydrure de sodium dans la soude 3 M. L'agitation est poursuivie 1 heure. L'extraction menée comme dans l'exemple précédent fournit 3 g de produit brut constitué en majeure partie par l'épi-19 ajmalicine (IV) qui peut être purifiée par chromatographie sur alumine (élution Benzène - chlorure de méthylène, 8 : 2). L'épi-19 ajmalicine est recristallisée dans le mélange acétone-benzène. Les constantes physiques de l'ajmalicine sont identiques aux constantes décrites dans la littérature. Fus. : 254-6 c : - 59 (CHCl3) Les constantes physiques de l'épi-19 ajmalicine sont Fus. : 124-70C [&alpha;]D : + 56 CHCl3) Analyse : C21H24O3N2 C % H % N % Calculé : 71,56 6,86 7,94 trouvé : 71,48 6,75 7,98 Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux procédés qui viennent dartre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATICNS 1. Procédé de préparation de l'ajmalicine et de l'épi-19 ajmalicine optiquement actives, caractérisé en ce que cette préparation a lieu par hémisynthèse à partir de la corynanthéine. 2. Procédé suivant la revendication 1,caractérisé en ce que la déméthylcorynanthéine (II) obtenue par l'action d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux sur la corynanthéine (I) est soumise à une cyclisation interne en vue de former l'hétérocycle oxygéné soit l'ajmalicine (III) et l'épi-19 ajmalicine (IV) optiquement actives. 3. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que dans un premier stade, la corynanthéine (I) est transformée en déméthylcorynanthéine (II) par exemple selon la méthode décrite par P.Kärrer et en ce que dans un deuxième stade, la déméthylcorynanthéine (II) est soumise à une cyclisation interne par l'acétate mercurique soit dans un solvant polaire aprotique tel que la diméthylformamide, lXhexaméthylène-phosphoro- triamide à 500C et pendant 12 heures, soit dans un solvant acide tel que l'acide acétique pendant 8 heures à la température ordinaire. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le milieu réactionnel refroidi à OOC et alcalinisé est traité par une solution de borohydrure de sodium dans la soude l'agitation est poursuivie pendant environ 1 heure ; après dilution, le milieu réactionnel est extrait par un solvant non miscible à l'eau ; la phase organique est décantée, lavée en général par de l'eau et ensuite séchée. par exemple sur sulfate de sodium anhydre puis filtrée et évaporée'; le résidu repris par exemple par le benzène et chromatographié donne l'ajmalicine (III) et l'épi-19 ajmalicine (IV) optiquement actives. 5. L'épi-19 ajmalicine optiquement active, les constantes physiques étant : Fus. : 124-70C : : + 560 (CHC13) Analyse : C21H24O3N2 C % H % N % Calculé : 71,56 6,86 7,94 trouvé : 71,48 6,75 7,98