Brevet FR2164489A1 — publié le 19730803

La présente invention concerne de nouveaux esters d'acides indénylacétiques substitués et des procédés pour les préparer. Elle a plus particulièrement pour objet des composés ayant la formule générale suivante dans laquelle I est un groupe alcoxy inférieur ou un halogène; I' est de l'hydrogène ou un halogène; X" est de l'hydrogène ou un halogène; Y est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; Z est un groupe p-méthylsulfinylbenzylidényle; et R est n'importe quelle fonction acyloxyalcoyle de formule dans laquelle À est de l'hydrogène, un groupe al coyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou aryle; et B est un groupe acyle. Dans les composés particulièrement préférés de la présente invention, X est un halogène, X' est de lthydrogène, Y est de l'hydrogène, Z est un groupe p-méthylsulfinylbenzyli dényle; À est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; et B est un groupe acétyle, pivaloyle ou benzoyle. Des composés représentatifs de la présente invention sont les suivants 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidene)-3indényl acétate de pivaloyloxyméthyle; 5,7-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)3-indényl acétate d'acétoxyméthyle; 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène) -3- indényl acétate d'acétoxyméthyle; 6-fluoro-5-méthoxy-2-méthyl-3-indényl acétate de benzoyloxyméthyle; 5-fluoro-2-méthyl-1 -(p-méthylsulfinylbenzylidène) -3- indényl acétate de benzoyloxyméthyle; 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfigylbenzylldène)-5- indényl acétate d1acétoxy-éthyle; 5,7-difluoro-z-méthyl-1-(p-méthylsul,igylbenzyliGène)- 3-indényl acétate d'acétoxy-x-phényle;; 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzyliaène)-3- indényl acétate d'acétoxy-&alpha;-phényle; 5-fluoro-2-méthyl-1 - (p-méthylsulfinylbenzylide'ne) -3- indényl-propionate de pivaloyloxyméthyle; 6-fluoro-5-méthoxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzili- dène)-5-indényl-x-propionate dt acétoxyméthyle; 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3 indényl-&alpha;-propionate d'acétoxyméthyle; 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3- indényl-&alpha;-propionate de benzoyloxyméthyle; 5,7-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène) 3-indényl-propionate d'acétoxy-&alpha;-éthyle;; 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3 indényl-a-propionate d'acétoxy-&alpha;-éthyle; 5-fluoro-2-méthyl-1 -(p-méthylsulfinylbenzylidène) -3- indényl-a-propionate a 'acétoxy-a-phényle. La présente invention concerne aussi un procédé pour traiter l'inflammation chez des patients en utilisant un composé de la formule ci-dessus, en particulier un composé spécialement préféré comme ingrédient actif dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention. Les composés de la présente invention peuvent litre utilisés pour traiter l'inflammation en la réduisant et en atténuant la douleur dans des maladies comme le rhumatisme ar > cu- laire, l'ostéo-arthrite, la goutte, 11 arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale. Les composés de la présente invention sont particulièrementûtiles parce qu'ils se délitent in vivo pendant un laps de temps prolongé et, en conséquence, sont des agents anti-inflammatoires ayant une action de longue durée. Les composés de formule I ont aussi une activité anti pyrétique et analgésique et seront administrés et utilisés de la mQme manière et dans les mêmes plages de dosage que s'ils étaient utilisés pour traiter ltinflammation comme décrit ciaprès. Le traitement de l'inflammation selon le procédé de la présente invention s'effectue en administrant aux patients par voie topique, orale, rectale ou parentérale une composition d'un composé de formule I, en particulier les composés spécialement préférés dans un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. Le véhicule pharmaceutique non toxique peut être, par exemple, une matière solide ou un liquide. Des exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de mais, la gélatine, le-talc, le stérotix, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la terra alba, le saccharose, la gélose, la pectine, le cau-o-sil et la gomme arabique, Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. D'une manière similaire, le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retardatrice telle que du monostéarate de glycéryle ou du distéarate de glycéryle isolément ou avec une cire. Divers formes pharmaceutiques des compositions thérapeutiquement utiles peuvent être utilisées. Par exemple, si on utilise un véhicule solide, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de pastilles ou tablettes à sucer, préparés par des techniques pharmaceutiques normales. Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut litre sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'un sirop, d'une solution aqueuse ou d'une suspension liquide. On peut préparer des suppositoires d'une manière classique en mélangeant les composés de la présente invention avec un excipient non irritant approprié qui est solide a' la température ambiante, mais liquide à la température rectale. De telles matières sont le beurre de cacao et le polyéthylèneglycol.Des gels et des lotions pour application topique peuvent entre préparés de manière classique. Les composés actifs de formule I et des compositions de la présente invention sont administrés en quantité suffisant pour traiter l'inflammation, c'est-à-dire pour réduire l'inflammation. Avantageusement, les compositions contiendront l'ingrédient actif, ctest-à-dire les composés de formule I, à raison de 0,1 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour (de 5 mg à 3,5 mg par patient et par jour), de préférence à raison de 1 à 15 mg environ par kg de poids du corps et par jour (de 50 mg à 1 g par patient et par jour). Le procédé de traitement de la présente invention comprend l'administration à un patient (animal ou humain) d'un composé de formule I, en particulier dtun composé spécialement préféré en mélange avec un véhicule pharmaceutique non toxique comme ceux mentionnés ci-dessus à titre d'exemples. Les composés de formule I et en particulier les composés spécialement préférés seront administrés à raison de 0,1 à 50 mg par kg de poids du corps et par jour, de préférence à raison de 1 à 15 mg environ par kg de poids du corps et par jour L'effet antiinflammatoire le plus rapide et efficace est obtenu par administration orale d'une dose journalière comprise entre 1 et 15 mg environ par kg et par jour.Il y a lieu de comprendre, toutefois, que bien que des plages préférées de dosage soient indiquées, les doses pour un patient particulier quelconque dépendent de l'activité du composé particulier utilisé. Egalement, de nombreux autres facteurs qui modifient les actions des médicaments seront pris enkonsidération par ceux qui ont l'ex- périence de l'utilisation thérapeutique des agents médicinaux, en particulier de ceux de formule I, par exemple l'âge, le poids du corps, le sexe, le régime alimentaire, la durée de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, les médicaments combinés, les sensibilités de réaction et la sévérité de la maladie particulière. Les composés de la présente invention peuvent être préparés par plusieurs procédés. Par exemple, le sel de sodium des acides indénylacétiques préférés peut être mis à réagir avec l'halogénure itacyloxyalcoyle désiré. En variante, l'acide libre ou le sel d'argent peut être mis à réagir avec lthalo- génure d'acyloxyalcoyle ou l'anhydride désirés. Comme autre variante, le chlorure de l'acide d'indène peut entre mis à réagir avec du p-f ormaldéhyde pour produire le dérivé chlorométhyle de l'acide indényl acétique.Ce composé est ensuite mis à réagir avec un acide ayant le groupe acyle désiré.Ces procédés et d'autres pour préparer les composés de la présente invention apparaîtront clairement d'après les exemples suivants Exemple 1 5,7-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl acétate de pivaloyloxyméthyle À 0,01 mole de 5,7-difluoro-2-méthyl-3-indényl acétate de pivaloyloxyméthyle et 0,01 mole de p-méthylthiobenzaldéhyde, on ajoute 2 équivalents de solution méthanolique à 25 % de méthylate de sodium. Le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures, refroidi et exactement neutralisé avec de l'acide acétique. On ajoute une solution de 0,01 mole de periodate de sodium dans 30 cm3 d'eau et assez d'acétone pour effectuer la dissolution. La solution est agitée pendant toute une nuit à la température ambiante et filtrée.Le filtrat est concentré et dilué avec de l'eau froide pour précipiter le produit. Exemple 2 6-fluoro-5-méthoxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3- indényl acétate d'acétoxyméthyle À 0,1 mole du sel de sodium de l'acide 6-fluoro-5 méthoxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl acé- tique dans un demi-litre d'acétone, on ajoute 0,1 mole d'acétate de chlorométhyle et 1,0 g d'ioduré de sodium dans 12 cm3 d'eau. On agite le mélange et ensuite on dilue lentement la solution avec 1 litre d'eau pour précipiter le dérivé acétoxy-méthyle. Exemple 3 5 ,?-difluoro-2-méthyl-1 (p-méthylsulfinylbenzylidène) 3-indényl acétate de benzoyloxyméthyle À 0,05 mole du sel de sodium de l'acide 5,7-difluoro-2 méthyl-1-(p-methylsulfinylbenzylidène)-3-indénFl acétique dans 250 cm3 de benzène, on ajoute 0,05 mole de benzoate de bromométhyle et une solution de 0,5 g d'iodure de sodium dans 7 cm3 d'eau. On agite le mélange et ensuite on dilue lentement la solution avec 1 litre d'eau pour précipiter le dérivé benzoyloxyméthyle de l'acide 5,7-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinyl- benzylidène)-3-indényl acétique. Exemple 4 6-fluoro-5-méthoxy-2-méthyl-1 -(p-méthylsulfinylbenzylidène) - 3-indényl acétate d'acétoxy-&alpha;-éthyle Â 0,1 mole du sel de sodium de l'acide 6-fluoro-5méthoxy-2-méthyl-1 -(p-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl acétique dans 100 cm3 de t-butanol, on ajoute 0,1 mole d'acétate d'a-chloroéthyle et une solution de 1,0 g d'iodure de sodium dans 12 cm3 d'eau. On agite le mélange pendant toute une nuit et ensuite on dilue lentement la solution avec 2 litres d'eau pour précipiter le dérivé acétoxy-x-éthyle. Exemple 5 5,7-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl acétate de pivaloyloxyméthyle À 0,05 mole d'acide 5,7-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthyl- sulfinylbenzylidène)-3-indényl acétique, on ajoute 0,25 mole de pyridine et 0,05 mole de pivalate de bromométhyle en refroidissant. On agite le mélange et ensuite on le verse dans plusieurs volumes d'eau glacée pour précipiter l'acylal mixte, le dérivé pivaloyloxyméthyle de l'acide 5,6-difluoro-2-méthyl1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl acétique. Exemple 6 5,7-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl acétate de pivaloyloxyméthyle A 0,1 mole d'acide 5,7-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthyl- sulfinylbenzylidène) -3-indolyl acétique, on ajoute lentement 200 cm3 de diméthylformamide contenant 0,1 mole d'hydrure de sodium à 200C et on ajoute ensuite lentement 0,1 mole de pivalate de chlorométhyle en refroidissant. On agite brièvement le mélange à 100C et ensuite on le verse dans de l'eau pour précipiter l'acylal mixte, le dérivé pivaloyloxyméthyle. Exemple 7 6-fluoro-5-méthoxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidene)-3- indényl acétate de pivaloyloxyméthyle A 0,1 mole du dérivé chlorométhyle de l'acide 6-fluoro 5-méthoxy-2-méthyl-1 -(p-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl acétique dans 250 cm3 d'éther, on ajoute 0,1 mole du sel d'argent d'acide pivalique. Le mélange est agité pendant toute une nuit et ensuite filtré pour élimination du chlorure d'argent. On continue l'agitation pendant toute une nuit. La concentration donne une bouillie épaisse du dérivé pivaloyloxyméthyle. Exemple 8 5,6-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl acétate de pivaloyloxyméthyle À 0,1 mole de l'anhydride mélangé d'acide 5,7-difluoro2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl acétique dans 500 cm3 d'éther, on ajoute 3 g de paraformaldéhyde et une goutte d'acide sulfurique. On agite le mélange pendant 48 heures et ensuite on le concentre pour former une bouillie épaisse et on le filtre. En lavant et en séchant, on obtient le dérivé pivaloyloxyméthyle de 1 acide 5,7-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthyl- sulfinylbenzylidène)-3-indényl acétique. Exemple 9 5,7-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl acétate dlacétoxyméthyle À 0,1 mole du sel d'argent de l'acide 5,7-difluoro-2méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl acétique en suspension dans 500 cm3 de t-butanol, on ajoute 0,1 mole (15,3 ex d'acétate de bromoéthyle et 10 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant plusieurs heures et ensuite filtré. On verse le filtrat dans de l'acide acétique dilué froid pour précipiter le dérivé acétoxgméthyle. Exemple 10 6-fluoro-5-méthOxy-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3- indényl acétate dlacétoxyméthole À 0,1 mole d'acide 5,7-difluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl acétique, on ajoute un excès de formaldéhyde diacétate. On chauffe le mélange à 400C sous vide tandis que de l'acide acétique se dégage lentement. On dilue ensuite le mélange de réaction avec de l'eau pour décomposer le diacétate en excès et précipiter le dérivé acétoxyméthyle. Exemple 11 5-fluoro-2-méthyl-1 (p-méthylsulfinylbenzylidène ) -3-indényl acétate de pivaloyloxyméthyle ~ À 0,5 mole de 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinyl- benzylidène)-3-indényl acétate de sodium dans 250 cm3 d'acétone, on ajoute 0,5 g d'iodure de sodium dans 5 cm) d'eau et 0,05 mole de pivalate de chlorométhyle. On agite le mélange pendant 12 heures et on le verse dans de l'eau glacée pour précipiter le dérivé pivaloyloxyméthyle. Exemple 12 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl acétate de pivaloyloxyméthyle A 0,05 mole de 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinyl benzylidene)-3-indényl acétate, on ajoute 0,25 mole de pyridine et 0,05 mole de pivalate de bromoéthyle en refroidissant.On agite le mélange et ensuite on le verse dans plusieurs volumes d'eau glacée pour précipiter le dérivé pivaloyloxyméthyle de l'acide 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3indényl acétiques Exemple 13 5-fluoro-2-métvl-1 -(-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl acétate de pivaloyloxyméthyle À 0,1 mole de 5-fluoro-2-méthyl-1 -(p-méthylsulfinyl- benzylidène)-3-indényl acétate, on ajoute lentement 100 cm3 de diméthylformamide contenant 0,1 mole d'hydrure de sodium à 200C et ensuite on ajoute lentement 0,1 mole de pivalate de chlorométhyle en refroidissant. On agite brièvement le mélange à 10 C et ensuite on lb verse dans de l'eau pour précipiter l'acylal mixte, le dérivé pivaloyloxyméthyle. Exemple 14 5-fluoro-2-méthyl-1 -(-méthylsulfinylbenzylidène ) -3-indényl acétate d'acétoxyméthyle À 0,1 mole (46,5 g du sel d'arguent de 5-fluoro-2- méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl acétate en suspension dans 500 cm3 de t-butanol, on ajoute 0,1 mole (15,3 g) d'acétate de bromoéthyle et 10 cm3 de triéthylamine. On agite le mélange pendant plusieurs heures et ensuite on le filtre. On verse le filtrat dans de l'acide acétique dilué froid pour précipiter le dérivé acétoxyméthyle. Exemple 15 5-luoro-2-méthy méthylsulfinslbenzylidène)-3-indényl acétate d'acétoxzméthyle À 0,1 mole diacide 1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-2- méthyl-5-fluoro-3-indényl acétique, on ajoute un excès de formal déhyde diacétate. On chauffe le mélange à 400C sous vide tandis que de l'acide acétique se dégage lentement. On dilue ensuite le mélange de réaction avec de l'eau pour décomposer le diacétate en excès et précipiter le dérivé acétoxyméthyle. Exemple 16 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3 indényl acétate de benzoyloxyméthyle À 0,05 mole (17,9 g) d'acide 1-(p-méthylsulfinylbenzy lidène)-2-méthyl-5-fluoro-3-indényl acétique dans 250 cm3 d'acétone, on ajoute 0,25 mole de pyridine t 0,05 mole de benzoate de bromométhyle en refroidissant. On agite le mélange et ensuite on le verse dans plusieurs volumes d'eau glacée pour précipiter le dérivé benzoyloxyméthyle. Exemple 17 5-fluoro-2-méthyl-1 - (-méthylsulfinylbenzyiidène ) -3-indényl acétate d' acétoxyméth,le À 0,1 mole d'acide 1-(p-méthylsulfinylbenzylidene)-2- méthyl-5-fluoro-3-indényl acétique, on ajoute lentement 200 cm3 de diméthylformamide contenant 0,1 mole d'hydrure de sodium à 200C et ensuite on ajoute lentement 0,1 mole d'acétate de chlorométhyle en refroidissant. On agite brièvement le mélange à 10 C et ensuite on le verse dans de l'eau pour précipiter l'acylal mixte, le dérivé acétoxyméthyle. Exemple 18 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl acétate d' acétoxy-éthyle A 0,1 mole du dérivé a-chloroéthyle de l'acide 1-(pméthylsulfinylbenzylidène)-2-méthyl-5-fluoro-3-indényl acétique dans 250 cm3 dléther, on ajoute 0,1 mole du sel d'argent d'acide acétique. On agite le mélange pendant toute une nuit et ensuite on le filtre pour éliminer le chlorure d'argent. On continue l'agitation pendant toute une nuit. La concentration donne une bouillie épaisse du dérivé acétoxy-a-éthyle. Exemple 19 5-fluoro-2-néthyl-1 -(p-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl acétate de benzoyloxyméthyle À 0,1 mole de l'anhydride mixte d'acide 1-(p-méthylsulfinylbenzylidène)-2-méthyl-5-fluoro-3-indényl acétique dans 500 cm3 d'éther, on ajoute 3 g de paraformaldéhyde et une goutte d'acide sulfurique. On agite le mélange pendant 48 heures et ensuite on le concentre pour former une bouillie épaisse et on le filtre. Par lavage et séchage on obtient le dérivé benzoyloxyméthyle. Exemple 20 5-fluoro-2-méthyl-1-(p-méthylsulfin;benzylidène)-3-indényl acétate d'acétoxy-x-éthyle À 0,1 mole du dérivé acétoxy-a-éthyle d'acide 1-(p méthylsulfinylbenzylidène) 2-méthyl-5-fluoro-3indényl acétique dans 100 cm3 de diméthylformamide vieilli avec 0,1 mole d'hydrure de sodium à 200C jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute lentement 0,1 mole de chlorure de p-chlorobenzoyle. On agite brièvement le mélange et ensuite on le concentre sous vide à un petit volume. La dilution avec de l'eau précipite le dérivé acétoxy-x-éthyle. Exemple 21 5-fluoro-2-méthyl-1 -(-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl acétate d'acétoxy-x-benzyle À 0,1 mole (46,5 g) du sel d'arguent d'acide 1-(p méthyl-sulfinylbenzylidène) -2-méthyl-5-fluoro-3-indényl acétique dans 500 cm3 de t-butanol, on ajoute 0,1 mole (15,3 g) d'acétate d'a-bromobenzyle et 10 cm3 de triéthylamine. On agite le mélange pendant plusieurs heures et ensuite on le filtre. On verse le filtrat dans de l'acide acétique dilué froid pour précipiter le dérivé acétoxy-benzyle. Exemple 22 Un mélange de 250 parties de 6-fluoro-5-méthoxy-2 méthyl-1 -(p-méthylsulfinylbenzylidène) -3-indényl acétate de pivaloyloxyméthyle et de 25 parties de lactose est granulé avec de l'eau en quantité appropriée et on y ajoute 100 parties d'amidon de maïs. On fait passer la masse à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille. Les granules sont séchés à une température au-dessous de 600 C. Les granules secs sont passés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille et mélangés avec 3,8 parties de stéarate de magnésium. On leshomprime ensuite pour former des comprimés convenant à l'administration par voie orale comme anti-inflammatoires, selon le procédé de la présente invention. Exemple 23 Un mélange de 50 parties de 5,6-difluoro-2-méthyl-1-(pméthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl acétate dtacétoxyméthyle, de 3 parties du sel de calcium d'acide lignine sulfonique et de 237 parties dteau est passé au broyeur à boulets jusqu'à ce que la grosseur de la quasi-totalité des particules de 1-cinna moyl-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolyl acétate d'acéboxgméthyle soit inférieure à 10 microns. La suspension est diluée avec une solution contenant 3 parties de carboxyméthylcellulose sodique et 0,9 partie de l'ester de butyle d'acide p-hydroxybenzoïque dans 300 parties d'eau. On obtient ainsi une suspension aqueuse convenant à l'administration par voie orale à des fins thérapeutiques. Exemple 24 Un mélange de 250 parties de 5-f luoro-2-méthyl-1-(p- méthylsulfinylbenzylidène)-3-indényl acétate de benzoyloxyméthyle, de 200 panties d'amidon de mais et de 30 parties d'acide alginique est mélangé avec une quantité suffisante d'une pâte aqueuse à 10 % d'amidon de mais et granulé. Les granules sont séchés dans un courant d'air chaud et les granules secs sont ensuite passés à travers untamis de 1,19 mm d'ouverture de maille, mélangés avec 6 parties de stéarate de magnésium et comprimés pour donner des comprimés convenant à l'administration par voie orale. Exemple 25 A. Un mélange de 500 parties de 5-fluoro-2-méthyl-1-(p- méthylsulfinylbenzylidène-3-indényl acétate de pivaloyloxyméthyle, de 60 parties d'amidon de maïs et de 20 parties de gomme arabique est granulé avec une quantité suffisante d'eau. La masse est passée à travers un tamis de 1,68 mm d'ouverture de maille et les granules sont séchés dans un courant d'air chaud. Les granules secs sont passés à travers un tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille, mélangés avec 5 parties de stéarate de magnésium et comprimés sous la forme de comprimés convenant à l'administration par voie orale. B. les autres esters d'acyloxyalcoyle décrits ici peuvent litre utilisés pour la préparation de compositions selon les modes opératoires ci-dessus. - REVENDICATIONS - 1 - Un composé de formule dans laquelle I est un groupe alcoxy inférieur ou un halogène; I' est de l'hydrogène ou un halogène; I" est de l'hydrogène ou un halogène; Y est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; Z est un groupe p-méthylsulfinylbenzylidènylé; et R est n'importe quelle fonction acyloxyalcoyle de formule où À est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle infé rieur, halogénoalcoyle inférieur ou aryle; et B est un grou pe acyle. 2 - Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que I est un halogène, I, est de l'hydrogène, I" est de l'hydrogène, Y est de l'hydrogène, Z est un groupe p-méthylsulfinylbenzylidényle, À est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et B est un groupe acétyle, pivaloyle ou benzoyle. 3 - Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X est du fluor, À est de lthydrogène et B est un groupe acétyle ou pivaloyle0 4 - À titre de médicament nouveau utile pour traiter la douleur, la fièvre ou l'inflammation, par l'administration à raison de 50 à 1000 mg par jour, un composé de la formule dans laquelle x est un groupe alcoxy inférieur ou un halogène; I' est de l'hydrogène ou un halogène; Xn est de l'hydrogène ou un halogène; Y est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; Z est un groupe p-méthylsulfinylbenzylidényle;; et R est n'importe quelle fonction acyloxyalcoyle de formule dans laquelle A est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou aryle;- et B est un groupe acyle. 5 - Un procédé pour la préparation de composés de formule dans laquelle X est un groupe alcoxy inférieur ou un halogène; X' est de l'hydrogène ou un halogène; III est de l'hydrogène ou un halogène; Y est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; Z est un groupe pméthylsulfinylbenzylidényle; et R est n'importe quelle fonction acyloxyalcoyle de formule dans laquelle À est de l'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou aryle; et B est un groupe acyle, selon lequel on fait réagir un acide indène acétique ou ses sels avec un halogénure d'acyloxyalcoyle ou un anhydride. 6 - Un procédé pour la préparation de composés de formule dans laquelle X est un groupe alcoxy inférieur ou un halogène; X' est de l'hydrogène ou un halogène; X" est de l'hydrogène ou un halogène; Y est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; Z est n'importe quelle fonction acyloxyalcoyle de la formule dans laquelle s est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, halogénoalcoyle inférieur ou aryle et B est un groupe acyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule dans laquelle C est un halogène avec un acide organique.