Brevet FR2189058A1 — publié le 19740125

La présente invention concerne des thio-2 adénosines S-substituées et leur procédé de préparation par réaction d'une thio-2 adénosine avec un halogénure de formule générale RX. L'invention concerne en outre un nouveau monophosphate5' de thio-2 adénosine S substituée et ses sels et leur procédé de préparation par action d'un agent de phosphorylation sur une thio-2 adénosine S-substituée. L'invention concerne également des vaso-dilatateurs coronariens et des inhibiteurs d'agglomérabon des plaquettes constitués par les composés décrits ci-dessus. Les effets pharmaceutiques des thioadénosines 2-substituées de ce type n'ont pas été jusqu'à présent suffisamment examinés par suite des difficultés de leur production, bien que l'on s'attende à d'excellents effets pharmaceutiques. En outre, pour la production des composés ci-dessus, on connait un procédé de condensation de la méthyl- ou éthyl-thio-2 adénosine ou la n-propyl- ou isopropylthio-2 chloro-6 purine et du ribose (M.M. Maguire et col., "Journal of Medicinal Chemistry", volume 14, page 415, 1971) ou un procédé de réaction de la chloro-2 adénosine avec un méthyl-, éthyl-, n-propyl- ou isopropyl-mercaptan (ibidem; et H.J. Schaeffer et H.J. Thomas, "Journal of the American Chemical Society", volume 80, page 3738, 1958). Cependant, ces procédés comprennent un grand nombre d'étapes et sont trop compliqués pour permettre la production pratique des composés ci-dessus. Dans le dernier procédé, il est difficile d'obtenir un mercaptan correspondant et les composés comportant un groupe alkyle inférieur ne présentent pas une activité suffisante d'inhibition del'aggDmération des plaquettes sanguines. Michael et col. ont déjà trouvé que le monophosphate-5' de méthylthio-2 adénosine est doué d'une activité inhibitrice de l'agglomera- tion des plaquettes sanguines avec une faible toxicité ("Nature", volume 222, page 1073, 1969; brevet britannique nO 1.226.699 et brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.678.162). Cependant, ce composé ne présente pas une action anticoagulante suffisante sur les plaquettes sanguines. L'invention a donc pour objet de nouvelles thio-2 adénosines S-substituées et leurs monophosphates-5' et leurs sels, un procédé pour les préparer facilement et avec un rendement élevé et de nouveaux médicaments utiles comme vaso-dilatateurs coronariens et inhibiteurs de l'aggloméation des plaquettes sanguines. Les thio-2 adénosines S-substituées selon l'invention. sont représentées par la formule générale suivante dans laquelle R représente un groupe allyle, allyle substitué, benzyle, benzyle substitué, dialkylaminoalkyle, alkyle en C5 ou plus, cycloalkyle en C5 ou plus ou cycloalkylalkyle en C5 ou plus. A titre d'exemples de groupes allyle substitués, on peut citer les groupes allyle substitués par un groupe méthyle en position ss ou y, par exemple trans-crotyle, ss-méthallyle et les analogues. A titre d'exemples de groupes benzyle substitués, on peut citer les groupes p-chlorobenzyle, p-nitrobenzyle et analogues. A titre d'exemples de groupes dialkylaminoalkyle, on peut citer le groupe diéthylaminoéthyle et les analogues. A titre d'exemples de groupes alkyle en C5 ou plus, on peut citer les groupes n-amyle, isoamyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle, n-décyle, éthyl-2 hexyle et les analogues. A titre d'exemples de groupes cycloalkyle en C5 ou plus, on peut citer les groupes cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et les analogues. A titre d'exemples de groupes cycloalkylalkyle en C5 ou plus, on peut citer le groupe cyclohexylméthyle et les analogues. Les monophosphates-5' de thio-2 adénosines S-substituées sont représentés par la formule générale et leurs sels, dans laquelle R est comme défini ci-dessus. On peut obtenir les thio-2 adénosines S-substituées selon l'invention par réaction de la thio-2 adénosine de formule générale avec un halogénure de formule générale RX, dans laquelle R représente un groupe alkyle, cycloalkyle en C5 ou plus ou cycloalkylalkyle en C5 ou plus, allyle, allyle substitué, benzyle, benzyle substitué ou dialkylaminoalkyle, en présence d'un alcali. Les halogénures avantageusement utilisés selon l'invention comprennent l'iodure de méthyle, le bromure de propyle, le bromure de benzyle, le chlorure de p-chlorobenzyle, le bromure de p-nitrobenzyle, le bromure d'allyle, le chlorure de diéthylaminoéthyle, le trans-chloro-l butène-2, le chlorure de p-methallyle, le bromure de n-amyle, le bromure d'isoamyle, le bromure de n-hexyle, le bromure de n-octyle, le bromure de n-nonyle, le bromure de n-décyle, le bromure de n-heptyîe, le chlorure de cyclopentyle, le bromure de cyclohexyle, le bromure de cyclohexylméthyle, le bromure d'éthyl-2 hexyle, etc. On effectue la réaction entre la thio-2 adénosine et l'halogénure à une température de O à 1000C dans l'eau ou dans un solvant organique en présence d'un alcali. Comme solvant de réaction, on peut utiliser n'importe quel solvant, pour autant qu'il dissolve à la fois la thio-2 adénosine et I'halogénure et ne réagisse pas avec les produits de départ ou avec le produit résultant. A titre d'exemple, on utilise de préférence l'eau ou un alcool. A titre d'alcali; on peut utiliser un métal alcalin, un hydroxyde de métal alcali, par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc., et des amines organiques, par exemple la pyridine, la triéthylamine, etc. On utilise l'halogénure en quantité comprise entre la quantité équimoléculaire et un excès molaire de dix fois par rapport à la thio-2 adénosine. On utilise l'alcali en quantité comprise entre la quantité équimoléculaire et un excès molaire de dix fois par rapport à la thio-2 adénosine, mais on préfère une quantité équimoléculaire. On effectue la réaction à une température de O à 100 C pendant 30 mn à 100 h. On obtient ordinairement le produit de réaction sous forme d'un précipité dans la solution réactionnelle. S'il ne se forme pas de précipité, on peut séparer le produit et le purifier facilement par un procédé courant, tel que chromatographie sur colonne, chromatographie sur papier et les analogues, ou bien on peut obtenir le produit sous forme cristallisée par neutralisation et concentration de la solution réactionnelle et traitement avec un solvant approprié. Le procédé de l'invention est excellent,en ce que le produit final peut & re obtenu par des techniques simples avec un bon rendement. On peut préparer la thio-2 adénosine de départ, par exemple, par réaction de la chloro-2 adénosine avec un sulfhydrate de métal alcalin,comme décrit dans la demande de brevet japonais nO 86773/71. On obtient les monophosphates-5' de thio-2 adénosines S-substituées par phosphorylation du groupe hydroxy en position 5' de la thio-2 adénosine S-substituée correspondante. Dans le procédé de l'invention, on peut faire agir un agent de phosphorylation sur le produit de départ dans lequel les groupes hydroxy en positions 2' et 3' sont protégés par des groupements protecteurs couramment utilisés, tels que des groupes acétyle, benzoyle, isopropylidene, etc. On peut aussi phosphoryler sélectivement le groupe hydroxy en position 5' par action d'un agent phosphorylant dans des conditions réactionnelles appropriées sur le produit de départ dans lequel les groupes hydroxy en positions 2' et 3' ne sont pas protégés. Comme agent phosphorylant à utiliser pour la réaction sur une tnio-2 adénosine S-substituée dont les groupes hydroxy en positions 2' et 3' sont protégés, cn utilise l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, l!oxychlorure de phosphore partiellement hydraté, le chlorure de pyrophosphoryle ou les analogues en présence ou en l'absence d'un solvant organique approprié selon le procédé de phosphorylation habituellement utilisé pour les nucléosides. On peut également phosphoryler sélectivement le groupe hydroxy en position 5' d'une thio-2 adénosine S-substituée dont les groupes hydroxy en positions 2' et 3' ne sont pas protégés. Autrement dit, on peut phosphoryler sélectivement et quantitativement le groupe hydroxy en position 5' du produit de départ dans lequel les groupes hydroxy en positions 2' et 3' ne sont pas protégés,par action d'oxychlorure de phosphore, d'oxychlorure de phosphore partiellement hydraté, de pentachlorure de phosphore ou de chlorure de pyrophosphoryle sur le produit de départ en présence ou en l'absence d'un solvant organique, tel que m-crésol, acétonitrile, phosphate de triéthyle, acétate d'éthyle, pyridine ou les analogues. Selon linvention, on utilise l'agent de phosphorylation en quantité équimoléculaire ou en excès molaire par rapport au produit de départ et,avantageusement,en quantité de 2 à 10 fois la quantité équimoléculaire. On effectue généralement la réaction à une température d'environ -25 à +30 C pendant une durée de 1 à 10 h. On transforme le produit de réaction ainsi obtenu en dérivé phosphate-5' par addition d'eau glacée pour l'hydrolyser. Lorsque le produit ainsi hydrolysé est le dérivé isopropyl idènedioxy-2',3', on peut séparer le groupe isopropylidène, par exemple par hydrolyse à 600C pendant 1 h à pH 2. tandis que, si le produit hydrolysé est un dérivé diacétoxy-2',3', on peut séparer les groupes acétyle, par exemple par hydrolyse à 370C pendant 24 h à pH 10.On peut recueillir le monophosphate-5' de thio-2 adénosine S-substituée ainsi obtenu sous forme de composé du type H ou de sel pharmacologiquement acceptable, tel que le phosphate mono ou dilithien, mono ou disodique, mono ou dipotassique, mono ou diammonique ou le phosphate de baryum ou les analogues. Les thio-2 adénosines selon l'invention sont utiles comme vaso-dilatateurs coronariens et inhibiteurs de l'agglomération des plaquettes sanguines; en ce qui concerne les activités pharmacologiques, on peut consulter les références bibliographiques suivantes a M.M. H. Maguire et col., "Journal of Medicinal Chemistry", volume 14, page 415, 1971; J.A. Argus et col., "British Journal of Pharmacology", volume 41, page 592, 1971; R. Einstein et col., "European Journal of Pharmacology", volume 19, page 246, 1972; J.V.R. Born et col., "Nature", volume 205, page 678, 1965; F. Michael et col., "Nature", volume 222, page 1073, 1969; et M.A. Packham et col., "American Journal of Physiology", volume 223, page 419, 1972. Les thio-2 adénosines S-substituées obtenues par le procédé de l'invention présentent une inhibition de 30 à 100% de l'agglomération des plaquettes du sang de lapin et du sang humain (mesurée selon la technique de Born et Cross décrite dans "Journal of Physiology", volume 168, page 178, 1963) induite par l'adénosine-5'-diphosphate (10-5M) ou par le collagène, à une teneur de 10 4M, comme le montrent les exemples suivants dans les tableaux II et III ci-après. Les monosphosphates-5' de thio-2 adénosines S-substituées obtenues par le procédé de l'invention présentent une inhibition de 30 à 90% de l'agglomération d'une suspension de plaquettes sanguines induite par l'adénosine-5'-diphosphate (lO5M) selon la technique décrite ci-dessus, en utilisant une suspens ion contenant des plaquettes de sang humain ou de sang de lapin, à une teneur de 10 M comme le montre l'exemple suivant dans le tableau IV ci-après. Cette activité inhibitrice des monosphosphates-5' de thio-2 adénosines S-substituées ne se dissipe pas,mais dure même dans le traitement dans le plasma à 370C pendant 120 mn. Les composés selon l'invention présentent une action inhibitrice d'agglomération des plaquettes sanguines beaucoup plus forte que le composé analogue, le monosphosphate-5' de méthylthio-2 adénosine.Les composés de l'invention sont donc extrêmement intéressants en médecine. On peut préparer la thio-2 adénosine S-substituée de départ par réaction de la thio-2 adénosine avec un hydrocarbure halogéné, par réaction de la thio-2 benzoyl-6 adénine S-substituée avec un halogénure de tri-O-acyl-2,3,5 ss-ribofurannosyle ou par réaction d'une thio-2 chloro-6 purine S-substituée avec le tétra-0-acétyl-ribofurannose, comme décrit dans les demandes de brevets japonais n" 60464/72, nO 57366/72, n" 59423/72, nO 59422/72 et n" 57365/72. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE COMPARATIF 1 Benzylthio-2 adénosine. On mélange 10 millimoles de benzylthio-2 chloro-6 purine et 10 millimoles de tétra-0-acétyl-ribofurannose et on fait réagir à 1401600C pendant 20 mn sous pression réduite. Ensuite, on ajoute 100 ml de méthanol absolu contenant de l'ammoniac et on traite à 0 C pendant 2 jours. Après concentration du mélange, on ajoute de l'éthanol pour obtenir un produit cristallisé. La recristallisation dans un mélange eau-éthanol donne 3,1 g (rendement 74%) du produit désiré, F. 151-154 C. Chromatographie sur papier (solvant:n-butanol/eau = 84:16) Rf = 0,73 Spectre UV: #max (pH 1) 272,5 m (# = 17000) (pH 7) 235 m (# = 24100) Xmax (pH 7) 235 m/u ( = 24100) 278 m (# = 16000) #max (pH 13) 234 m (# = 24600) 278 m/u (# = 16000) Analyse élémentaire Calculé pour C17H19O4N5S,1/2H2O0,1/2C2H5OH : C, 51,29; H, 5,49; N, 16,61; ,7,60% Trouvé : C, 51,40; H, 5,52; N, 16,73; S,7,45% EXEMPLE COMPARATIF 2 Benzylthio-2 adénosine. On ajoute 10 millimoles de benzylthio-2 benzoyl-6 adénine à 50 ml d'éthanol à 50% et on ajoute 10 millimoles de sublimé corrosif. Après addition de 0,4 ml d'une solution à 10% de soude caustique, on obtient un sel de HgC1 de benzylthio-2 benzoyl-6 adénine sous forme de précipité. On filtre le précipité ainsi formé, on le sèche et on l'ajoute à 200 ml de xylène anhydre. Ensuite, on ajoute progressivement 100 ml d'une solution xylénique contenant 12 millimoles de bromure de tri-0-benzoyl-2,3,5 ss-D- ribofurannosyle et on chauffe au reflux pendant 3 h. Ensuite, on concentre le filtrat résultant, on le dissout dans le chloroforme, on le lave avec une solution à 30% d'iodure de potassium puis à liteau, on sèche et on concentre à siccité. On ajoute au résidu 100 ml de méthanol absolu contenant de l'ammoniac et,après traitement pendant 2 jours à 0 C on concentre le mélange puis on y ajoute de l'éthanol pour obtenir un produit cristallisé. La recristallisation dans un mélange eau-éthanol donne 2,52 g (rendement 60%) du produit désiré, F. 152-154 C. Chromatographie sur papier (solvant : n-butanol-eau 84:16) R = 0,73 Spectre UV: #max (pH 1) 272,5 m (# = 17000) #max (pH 7) 235 m (# = 24100) 278 m/u ( = 16000) #max (pH 13 234 m (# = 24600) 278 m/u Analyse élémentaire Calculé pour C17H1904N5S,l/2H20,l/2C2H5OH : C, 51,29; H, 5,49; N, 16,61; 8,7,60% Trouvé : C, 51,30; H, 5,71; N, 16,71; S,7,34% EXEMPLE COMPARATIF 3 (n-Amylthio)-2 adénosine. On dissout 200 mg (0,63 millimole) de thio-2 adénosine dans 8 ml d'eau contenant 2,1 millimoles de soude caustique et on ajoute 952 mg (6,3 millimoles) de bromure de m-amyle et on fait réagir pendant 4 jours à 250C en agitant. On filtre le précipité formé et on le recristallise dans l'eau. On obtient ainsi 211,5 mg (rendement 91%) du produit désiré, F. 179-1810C. Spectre W : Smax (pH 1) 272 m/u #max (pH 7) 237 m , 278 m #max (pH 13) 236 m/u, 279 m/u Analyse élémentaire Calculé pour C15H2304N5S : C, 48,76; H, 6,27; N, 18,95% Trouvé : C, 48,65; H, 6,21; N, 19,08% EXEMPLE COMPARATIF 4 On dissout 2,0 g de chloro-2 adénosine dans une solution de 20 ml de sulfure d'hydrogène anhydre et 1,5 g de sodium métallique dans 80 ml de diméthylformamide, puis on fait réagir en conditions anhydresà une température de 80 C pendant 5 h. On dilue le mélange réactionnel résultant avec 80 ml d'eau et on neutralise par l'acide acétique. On concentre ensuite le mélange et on le dissout dans 75 ml d'un mélange de n-butanol et d'eau 2:1, et on ajoute 25 ml d'acide acétique.On laisse reposer et on filtre les cristaux formés pour obtenir 2,1 g (rendement 100%) de thio-2 adénosine. On obtient un produit pur en dissolvant la thio-2 adénosine ci-dessus dans l'ammoniaque aqueuse et en ajustant le pH de la solution à 4 par l'acide acétique. F. 196-199 C (décomposition) Spectre UV : max (pH 1) 238,5 m/u (# = 13800) 293 m/u #max (pH 3,2) 239 m (# = 19300) #max (pH 13) 243 m (# = 19100) 283 m/u (6 = 14000) min (pH 1) 220,5 m (# = 9400) 256,5 m/u (# = 2800) min (pH 3,2) 251,5 m (# = 3100) #min (pH 13) 227 m/u (# = 12500) 259 m/u (%P = 7100) pKa : 7,8 Rotation spécifique [&alpha;]D25 = -43,6 (c = 0,5 dans le diméthylformamide) Analyse élémentaire : Calculé pour C10H13O4N5S,H2O . C, 37,89; H, 4,77; N, 22,09; S, 10,12% Trouvé :C, 37,67; H, 4, 88; N, 21,82; S, 10,22% Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit est totalement en accord avec sa structure. EXEMPLE 1 Benzylthio-2 adénosine. On dissout 100 mg de thio-2 adénosine dans 1,26 ml d'eau contenant 0,315 millimole d'hydroxyde de sodium et on ajoute 54,0 mg (0,315 millimole) de bromure de benzyle et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante pour le faire réagir. On filtre le précipité formé et on le recristallise dans un mélange eau-éthanol. On obtient ainsi 99,7 mg (rendement 68%) du produit désiré, F. 151-1550C. Chromatographie sur papier (solvant : n-butanol-eau 84:16) Rf = 0,73 Spectre UV: #max (pH 1) 272,5 m (# = 16400) #max (pH 7) 235 m (# = 23900) 278 m/u (t = 15900) #max (pH 13) 234 m (# = 24600) 278 m (# = 15900) Analyse élémentaire Calculé pour C17H19O4N5S,1/2H2O0,1/2C2H5OH: C, 51,29; H, 5,49; N, 16,61; S, 7,60% Trouvé : C, 51,28; H, 5,66; N, 16,81; S,7,25% EXEMPLE 2 (p-Chlorobenzyl)thio-2 adénosine. On dissout 100 mg (0,315 millimole) de thio-2 adénosine dans 1,26 ml d'eau contenant 0,315 millimole d'hydroxyde de sodium et on ajoute 50,7 mg (0,315 millimole) de chlorure de p-chlorobenzyle en agitant une nuit à la température ambiante pour faire réagir le mélange. On filtre le précipité formé et on le recristallise- dans un mélange eau-éthanol. On obtient ainsi 89 mg (rendement 64%) du produit désiré, F. 209-210 C. Chromatographie sur papier (solvant: n-butanol-eau 84:16) Rf = 0,79 Spectre UV: #max (pH 1) 272 m (# = 16400) #max (pH 7) 233,5 m (# = 28800) 278 m/u #max (pH 13) 278 m (# = 15800) Analyse élémentaire Calculé pour C17H1804H5SC1,1/3C2H50H : C, 48,30; H, 4,58; N, 15,94; S, 7,30% Trouvé : C, 48,00; H, 4,79; N, 15,79; S, 7,12% EXEMPLE 3 (p-Nitrobenzyl) thio-2 adénosine. On dissout 200 mg (0,630 millimole) de thio-2 adénosine dans 2,7 ml d'eau contenant 0,7 millimole d'hydroxyde de sodium. On ajoute 163 mg (0,7 millimole) de bromure de p-nitrobenzyle et, apres chauffage à 70 C pendant 10 mn, on agite la solution à la température ambiante pendant une nuit pour la faire réagir. On filtre le précipité formé, on le lave au chloroforme et on le recristallise dans un mélange eau-éthanol pour obtenir 211 mg (rendement 72%) du produit désiré, F. 131-1320C. Chromatographie sur papier solvant: n-butanol-eau 84:16 Rf = 0,67 solvant : n-butanol-acide acétique-eau 2:1:1 R f = 0,82 Spectre UV: #max (pH 1) 272 m (# = 21800) #max (pH 7) 233 m (# = 24700) 277 m/u (# = 23800) #max (pH 13) 233 m (# = 23300) 278 m/u (t = 22300) Analyse élémentaire Calculé pour C17H18O6S,1/2H2O,1/2C2H5OH : C, 46,34; H, 4,75; N, 18,01% Trouvé : C, 46,34; H, 4,72; N, 17,94% EXEMPLE 4 Allylthio-2- adénosine. On dissout 100 mg (0,315 millimole) de thio-2 adénosine dans 1,26 ml d'eau contenant 0,315 millimole d'hydroxyde de sodium et on ajoute 38 ml (0,315 millimole) de bromure d'allyle, et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On filtre le précipité formé et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir 90 mg (rendement 76%) du produit désiré, F. 161-1630C. Chromatographie sur papier (solvant: n-butanol-eau 84:16) Rf = 0,61 Spectre UV: #max (pH 1) 272 m (# = 16100) #max (pH 7) 235 m (# = 21400) 278 m/u (# = 15000) #max (pH 13) 234 m (# = 21700) 278 m/u (# = 14900) Analyse élémentaire Calculé pour C13H17O4N5S,3/4C2H5OH : C, 46,57; H, 5,79; N, 18,73; S, 8,57% Trouvé : C, 46,26; H, 6,08; N, 18,79; S, 8,15% EXEMPLE 5 Chlorhydrate de diéthylaminoéthylthio-2 adénosine. On dissout 100 mg (0,315 millimole) de thio-2 adénosine dans 1,26 ml d'eau contenant 0,630 millimole d'hydroxyde de sodium et on ajoute 54,2 mg (0,315 millimole) de chlorhydrate de chlorure de diéthylaminoéthyle et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante pour le faire réagir. On neutralise ensuite la solution réactionnelle par l'acide chlorhydrique et on effectue une chromatographie préparative sur papier, puis on extrait la tache du produit.On fait ensuite passer l'extrait à travers une colonne Dowex 1 (Cl) et on recristallise le produit désiré dans l'alcool isopropylique. La recristallisation dans l'éthanol donne 66 mg (rendement 50,1%) du produit désiré, F. 217-1218 C (décomposition). Chromatographie sur papier solvant : n-butanol-eau 84:16 Rf = 0,18 solvant : n-butanol-acide acétique-eau 2:1:1 Rf = 0,62 Spectre UV; #max (pH 1) 270,5 m (# = 15400) #max (pH 7) 232 m (# = 24200) 275 m/u (# = 15800) #max (pH 13) 235 m (# = 21500) 278 m/u (6 = 15400) Analyse élémentaire : Calculé pour C16H20O4N6S,HCl : C, 44,18; H, 6,25; N, 19,32% Trouvé :C, 44,28; H, 6,21; N, 19,58% EXEMPLE 6 (Trans-crotyl)thio-2 adénosine. On dissout 200 mg (0,63 millimole) de thio-2 adenosine dans 2,52 ml (0,63 millimole) de NaOH 0,25N et on ajoute 57 mg (0,63 millimole) de trans-chloro-l butène-2 et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On recristallise dans l'eau le précipité formé pour obtenir 141,5 mg (rendement 64%) du produit désiré, F. 90-93 C. Spectre UV : #max (pH 7) 235 m , 278 m #max (pH 13) 234 m/u, 278 m/u Analyse élémentaire Calculé pour C14Hl904N5S : C, 47,58; H, 5,42; N, 19,82% Trouvé : C, 47,42; H, 5,36; N, 19,91% EXEMPLE 7 (ss-Méthallyl)thio-2 adénosine. On dissout 200 mg (0,63 millimole) de thio-2 adénosine dans 2,52 ml (0,63 millimole) de NaOH 0,25N et on ajoute 57 mg (0,63 millimole) de chlorure de ss-méthyllyle. On ajoute ensuite 5,0 ml d'éthanol et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante pour le faire réagir. Après concentration de la solution réactionnelle, on lave le résidu résultant par l'éther de pétrole et on le recristallise dans l'eau. La recristallisation dans l'eau donne 159,3 mg (rendement 70,0%) du produit désiré, F. 116-1210C. Spectre UV: #max (pH 1) 272 m #max (pH 7) 235 m , 278 m #max (pH 13) 234 m , 278 m Analyse élémentaire Calculé pour C14H1904N5S : C, 47,58; H, 5,42; N, 19,82% Trouvé : C, 47,45; H, 5,44; N, 19,95% EXEMPLE 8 Méthylthio-2 adénosine On dissout 100 mg (0,315 millimole) de thio-2 adénosine dans 1,26 ml d'eau contenant 0,315 millimole d'hydroxyde de sodium et on y ajoute 44,7 mg (0,315 millimole) d'iodure de méthyle. On agite ensuite le mélange pendant 30 mn à la température ambiante, on filtre le précipité formé et on le recristallise dans l'eau pour obtenir 86 mg (rendement 85%) du produit désiré, F. 228-229,5 C. Chromatographie sur papier (solvant : n-butanol-eau 84:16) Rf = 0,43 Spectre UV: #max (pH 1) 270 m (# = 17300) #max (pH 7) 235 m (# = 22300) 277 m/u (6 = 15600) #max (pH 13) 234,5 m (# = 22300) 277 m/u ( = 15400) Analyse élémentaire Calculé pour C11H15O4N5S,1/2H2O: C, 40,99; H, 4,96; N, 21,73; S, 9,93% Trouvé : C, 40,77; H, 4,86; N, 21,71; S, 9,81% EXEMPLE 9 n-Propylthio-2 adénosine. On dissout 100 mg de thio-2 adénosine dans 1,26 ml d'eau contenant 0,315 millimole d'hydroxyde de sodium et on y ajoute 39 mg (0,315 millimole) de bromure de n-propyle. On agite ensuite le mélange pendant une nuit à la température ambiante pour le faire réagir. On filtre le précipité formé et on le recristallise dans l'eau pour obtenir 100 mg (rendement 77%) du produit désiré, F. 168-170 C. Chromatographie sur papier (solvant : n-butanol-eau 84:16) Rf = 0,75 Spectre UV: #max (pH 1) 269 m (# = 17500) #max (pH 7) 235 m (# = 22000) 275 m (# = 14000) #max (pH 13) 235 m (# = 22100) 275 m/u (# = 13900) Analyse élémentaire Calculé pour C18HlgN504S : C, 52,77; H, 4,91; N, 17,06% Trouvé : C, 52,47; H, 4,95; N, 16,78% EXEMPLE 10 (n-Amylthio)-2 adénosine. On dissout 200 mg (0,63 millimole) de thio-2 adenosine dans 8 ml d'eau contenant 2,1 millimoles d'hydroxyde de sodium et on ajoute 952 mg (6,3 millimoles) de bromure de n-amyle. On agite ensuite le mélange pendant 4 jours à 259C pour le faire réagir. On filtre le précipité formé et on le recristallise dans l'eau pour obtenir 211,5 mg (rendement 91%) du produit désiré, F. 179-1810C. Spectre UV : max (pH 1) 272 m/u max Smax (pH 7) 237 m/u, 278 m/u Xmax (pH 13) 236 m/u, 279 mlu max Analyse élémentaire : Calculé pour C15H2304N5S : C, 48,76; H, 6,27; N, 18,95% Trouvé : C, 48,65; H, 6,21; N, 19,08% EXEMPLE 11 (Isoamylthio)-2 adénosine. On dissout 200 mg (0,63 millimole) de thio-2 adénosine dans un mélange de 8,1 ml d'eau et 18 ml d'éthanol contenant 2,1 millimoles d'hydroxyde de sodium et on y ajoute 952 mg (6,3 millimoles) de bromure d'isoamyle. On agite ensuite le mélange pendant 2 jours à la température ambiante. Après neutralisation de la solution réactionnelle par HC1 puis concentration, on lave le concentrat à l'éther de pétrole et on le cristallise dans un mélange éthanol-eau. La recristallisation dans le mélange éthanoleau donne 174 mg (rendement 73%) du produit désiré, F. 125,5-127,5"C. Spectre UV: #max (pH 1) 273 m #max (pH 7) 237 m , 278 m max (pH 13) 237 m/u, 279 m/u Analyse élémentaire : Calculé pour C15H2104N5S,1/4EtOH : C, 49,11; H, 5,99; N, 18,49% Trouvé : C, 49,02; H, 6,26; N, 18,59% EXEMPLE 12 (n-Hexylthio)-2 adénosine. On dissout 200 mg (0,63 millimole) de thio-2 adénosine dans un mélange de 8,1 ml d'eau et 16 ml d'éthanol contenant 2,1 millimoles d'hydroxyde de sodium et on y ajoute 1040 mg (6,3 millimoles) de bromure de n-hexyîe. On agite ensuite le mélange pendant une nuit à 25 C pour le faire réagir. On neutralise la solution réactionnelle par HC1 et on concentre. On lave le concentrat résultant par l'éther de pétrole et on le recristallise dans un mélange éthanol-eau. La recristallisation dans un mélange éthanoleau (10:170) donne 99 mg (rendement 83%) du produit désiré, F. 166-169 C. Spectre UV: #max (pH 1) 273 m #max (pH 7) 237 m , 278 m X (pH 13) 237 m/u, 279 m/u Analyse élémentaire : Calculé pour C15H2504N5S : C, 50,11; H, 6,57; N, 18,26% Trouvé : C, 50,25; H, 6,42; N, 17,79% EXEMPLE 13 (n-Heptylthio)-2 adénosine. On dissout 200 mg (0,63 millimole) de thio-2 adénosine dans un mélange de 8,1 ml d'eau et 25 ml d'éthanol contenant 2,1 millimoles d'hydroxyde de sodium et on y ajoute 1128 mg (6,3 millimoles) de bromure de n-heptyle. On fait ensuite réagir le mélange pendant une nuit à 25 C. On neutralise la solution réactionnelle par HC1. Après concentration, on lave le concentrat par l'éther de pétrole et on le recristallise dans un mélange éthanol-eau. La recristallisation dans le mélange éthanol-eau donne 134 mg (rendement 54%) du produit désiré, F. 155-157,5 C. Spectre UV : Xmax (pH 1) 272 m/u ntax (pH 7) 237 m/u, 278 m/u max (pH 13) 237 m , 279 m Analyse élémentaire : Calculé pour C17H2704N5S : C, 51,37; H, 6,85; N, 17,62% Trouvé : C, 51,86; H, 6,87; N, 17,24% EXEMPLE 14 (n-Octylthio) -2 adénosine. On dissout 200 mg (0,63 millimole) de thio-2 adénosine dans un mélange de 8,1 ml d'eau et 30 ml d'éthanol contenant 2,1 millîmoles d'hydroxyde de sodium et on y ajoute 1217 mg (6,3 millimoles) de bromure de n-octyle. On fait ensuite réagir le mélange pendant une nuit à 250C. On concentre la solution réactionnelle et on lave le concentrat par l'éther de pétrole. On cristallise le résidu dans un mélange éthanol-eau. La recristallisat lisation dans le mélange éthanol-eau donne 206,5 mg (rendement 80%) du produit désiré, F. 155-158 C. Spectre UV : #max (pH 1) 272 m/u max (pH 7) 237 m , 278 m (pH 13) 237 m/u, 279 m/u max Analyse élémentaire : Calculé pour C18H2904N5S : C, 52,53; H, 7,10; N, 17,02% Trouvé : C, 52,87; H, 7,10; N, 16,62% EXEMPLE 15 (n-Nonylthio)-2 adénosine. On dissout 200 mg (0,63 millimole) de thio-2 adénosine dans un mélange de 8,1 ml d'eau et 40 ml d'éthanol contenant 2,1 millimoles d'hydroxyde de sodium et on y ajoute 1305 mg (6,3 millimoles) de bromure de n-nonyle. On fait réagir la solution homogène résultante pendant 2 jours à 25 C et on concentre la solution réactionnelle à siccité, on lave par l'éther de pétrole et on cristallise dans le mélange éthanol-eau. La recristallisation dans le mélange éthanol-eau donne 250,5 mg (rendement 93%) du produit désiré, F. 146-1510C. Spectre UV : max (pH 1) 272 m/u Xmax (pH 7) 237 m/u, 278 m/u max #max (pH 13) 237 m , 279 m Analyse élémentaire : Calculé pour C19H3104N5S : C, 53,63; H, 7,34; N, 16,46% Trouvé : C, 54,04; H, 7,28; N, 16,04% EXEMPLE 16 (n-Décylthio)-2 adénosine. On dissout 200 mg (0,63 millimole) de thio-2 adénosine dans un mélange de 8,1 ml d'eau et 50 mi d'éthanol contenant 2,1 millimoles d'hydroxyde de sodium et on y ajoute 1394 mg (6,3 millimoles) de bromure de n-décyle. On fait ensuite réagir le mélange pendant 2 jours à 25 C. Après concentration, on lave le concentrat par l'éther de pétrole et on cristallise dans le mélange éthanol-eau. La recristallisation dans le mélange éthanoleau donne 247,8 mg (rendement 89,5%) du produit désiré, F. 145-150 C. Spectre UV: #max (pH 1) 273 m #max (pH 7) 237 m , 278 m #max (pH 13) 236 m , 279 m Analyse élémentaire Calculé pour C20H3304N5S : C, 54,65; H, 7,57; N, 15,93% Trouvé : C, 5485; H, 7,68; N, 16,06% EXEMPLE 17 (Cyclopentylthio)-2 adénosine. On dissout 200 mg (0,63 millimole) de thio-2 adénosine dans 8,1 ml d'eau contenant 2,1 mijîimoîes d'hydroxyde de sodium et on y ajoute 659 mg (6,3 millimoles) de chlorure de cyclopentyle. On agite ensuite le mélange pendant 4 jours à 25 C pour le faire réagir. On filtre le précipité formé et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir 185 mg (rendement 80%) du produit désiré, F. 223-224,50C. Spectre UV: #max (pH 1) 273 m #max (pH 7) 237 m , 278 m #max (pH 13) 236 m , 279 m Analyse élémentaire Calculé pour C15H2104N5S : C, 49,03; H, 5,76; N, 19,06% Trouvé : C, 48,79; H, 5,72; N, 19,155 EXEMPLE 18 (Cyclohexylthio) -2 adénosine. On dissout 200 mg (0,63 millimole) de thio-2 adénosine dans un mélange de 8,1 ml d'eau et 20 ml d'éthanol contenant 2,1 millimoles d'hydroxyde de sodium et on y ajoute 1027 mg (6,3 millimoles) de bromure de cyclohexyle et on fait réagir pendant 2 jours à 500C. Après concentration à siccité, on lave le résidu dans l'éther de pétrole et on cristallise dans l'éthanol. La recristallisation dans le mélange ethanol-eau donne 99,4 mg (rendement 41,45) du produit désiré, F. 225-227,5 C. Spectre UV : #max (pH 1) 273 m/u #max (pH 7) 237m , 278 m #max (pH 13) 236 m , 279 m Analyse élémentaire : Calculé pour C16H2304N5S,l/4H20 : C, 49,79; H; 6,14; N, 18,15% Trouvé : C, 49,73; H, 5,97; N, 18,195 EXEMPLE 19 (Cyclohexylméthylthio) -2 adénosine. On dissout 200 mg (0,63 millimole) de thio-2 adénosine dans 8,1 ml d'eau contenant 2,1 millimoles d'hydroxyde de sodium et on y ajoute 1116 mg (6,3 millimoles) de bromure de cyclohexylméthyle et on agite pendant 4 jours à 253C pour le faire réagir. On filtre le précipité formé et on le recristallise dans le mélange éthanol-eau pour obtenir 178 mg (rendement 71%) du produit désiré. F. 226,5-228,5 C. Spectre UV : max (pH 1) 273 m u max I xmax (pH 7) 237 m/u, 278 m/u #max (pH 13) 236 m/u, 279 m/u Analyse élémentaire Calculé pour C17H2504N5S : C, 51,62; H, 6,37; N, 17,70% Trouvé : C, 51,71; H, 6,34; N, 17,81% EXEMPLE 20 (Ethyl-2 n-hexyl)thio-2 adénosine. On dissout 200 mg (0,63 millimole) de thio-2 adénosine dans 8,1 ml (2,1 millimoles) de NaOH 0,25N et on y ajoute 1217 mg (6,3 millimoles) de bromure d'éthyl-2 n-hexyle. On ajoute en outre 30 ml d'éthanol et on fait réagir pendant une nuit à la température ambiante. Après concentration, on lave le concentrat à l'éther de pétrole et on le cristallise dans le mélange éthanol-eau. La recristallisation dans le mélange éthanoleau donne 150 mg (rendement 58%) du produit désiré, F. 151,5-153,5 C. Spectre UV: #max (pH 1) 272 m #max (pH 7) 235 m , 27 Xmax (pH 13) 234 m/u, 278 m/u max Analyse élémentaire Calculé pour C18H2904N5S : C, 52,83; H, 7,10; N, 17,02% Trouvé : C, 52,71; H, 7,23; N, 17,23% EXEMPLE 21 On disperse 0,739 g (2 millimoles) d'isoamylthio-2 adénosine dans un mélange de 2 ml d'acétonitrile et 0,78 ml de pyridine et on ajoute 0,816 ml (8,8 millimoles) d'oxychlorure de phosphore en refroidissant. En outre, on ajoute 0,072 ml (4 millimoles) d'eau et on effectue la réaction pendant 6 h. On arrête ensuite la réaction par addition d'eau glacée et, après hydrolyse, on adsorbe la solution hydrolysée sur 20 g de charbon activé.Après lavage à l'eau, on soumet la colonne de charbon activé à l'élution par 800 ml de mélange ammoniaque à 10%-éthanol 1:1. On concentre à siccité l'élut résultant et on fractionne le résidu et on le purifie sur une colonne de cellulose (1,7 x 40 cm) avec élution par un solvant n-propanolammoniac-eau (20:10:3). On recueille par centrifugation le précipité formé par addition d'une solution éthanolique d'iodure de baryum. Après purification répétée dans le mélange eau-éthanol, on obtient l'isoamylthio-2 monophosphate-5' de baryum avec un rendement de 95%. Spectre W : Smax (pH 1) 273 m/u ( = 14000) max I Chromatographie sur papier (solvant : n-propanol-ammoniac-eau 20:10:3) : une seule tache Rf = 0,72 Migration dans 1'électrophorèse : pH 7,5; tampon au phosphate 0,05 M; tension 1000 V; durée 1 h (témoin adénosine monosphate-5' : +4,7 cm) une seule tache à +3,2 cm L'acide phosphorique inorganique est éliminé avec un rendement de 100% lorsque l'on traite le produit par la 5'-nucléotidase du venin de Crotalus Atrox ou par la phosphomonoesterase de la muqueuse intestinale de vaches. EXEMPLE 22 On refroidit 0,779 g (2 millimoles) d'isopropyîidène dioxy-2',3' isoamylthio-2 adénosine dans un bain de neige carbonique-acétone et on y ajoute 1,5 g (6 millimoles) de chlorure de pyrophosphoryle. On chauffe le mélange résultant à 20"C et on continue à agiter pendant 4 h. Ensuite, on refroidit à nouveau le mélange dans le bain de neige carboniqueacétone et on y ajoute 1,5 ml d'eau. On chauffe à nouveau le mélange à 2O0C et on ajoute 50 ml d'eau puis on agite pendant 5 h à 200C. On ajoute alors à la solution une solution d'hydroxyde d'ammonium 1M pour ajuster à pH 8,5. On filtre le précipité formé et on concentre le filtrat. On fait passer le concentrat résultant sur une colonne de cellulose et on élue avec un solvant n-propanol-ammoniac-eau (20:10:3). On recueille les fractions contenant le produit désiré et on les concentre à siccité. Par addition d'acétone au résidu, on obtient une poudre brute que l'on reprécipite dans un mélange méthanol-acétone pour obtenir l'isoamylthio-2 adénosine monophosphate-5' d'ammonium avec un rendement de 60%. La poudre ainsi obtenue présente tout à fait la même réaction vis-à-vis d'une enzyme que le produit obtenu à l'exemple 21. EXEMPLE 23 On met en suspension 370 mg (1 millimole) de n-amylthio-2 adénosine dans un mélange de 1 ml d'acétonitrile et 0,39 ml de pyridine et on y ajoute, en refroidissant, 0,408 ml (4,4 millimoles) d'oxychlorure de phosphore. En outre, on ajoute 0,036 ml (2 millimoles) d'eau et on poursuit la réaction pendant 6 h. On ajoute ensuite de l'eau glacée pour arrêter la réaction et on recueille le précipité formé par centrifugation. On effectue une chromatographie préparative sur papier en utilisant comme solvant un mélange isopropanol-ammoniac-eau (7:1:2) et on recueille les fractions à Rf = 0,50 et on les concentre. On dissout le concentrat résultant dans 1 ml d'eau et on ajoute de l'acide chlorhydrique pour former un précipité.On recueille le précipité ainsi formé par centrifugation, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir l'acide n-amylthio-2 adénylique-5' avec un rendement de 90%. Spectre UV: #max (pH 1) 273 m (#p = 14000) #max (pH 7) 236 m (#p = 20000) 278 m (#p = 14000) #max (pH 13) 236 m (#p = 20500) 278 mju (# p = 13900) Chromatographie sur papier (solvant : isopropanol-ammoniac-eau 7:1:2) une seule tache R f 0,50 Migration dans l'électrophorèse : pH 7,5; tampon au phosphate 0,5M; tension 1000 V; durée 1 h; (témoin acide adénosine monophosphorique-5' + 4,7 cm) + 3,2 cm Libération de l'acide phosphorique inorganique par la 5'-nucléotidase du venin de Crotalus Atrox 98 moles % Teneur en acide phosphorique inorganique : 0,3 mole % Analyse élémentaire : Calculé pour C15H2207N5SPBa,2H20 : C, 29,02; H, 4,22; N, 11,28; P, 4,98% Trouvé : C, 29,08; H, 3,84; N, 11,27; P, 5,19% EXEMPLE 24 On met en suspension 0,752 g (2 millimoles) d'allylthio-2 adénosine dans un mélange de 2 ml d'acétonitrile et 0,78 ml de pyridine et on y ajoute, en refroidissant, 0,816 ml (8,8 millimoles) d'oxychlorure de phosphore. On ajoute en outre 0,072 ml (4 millimoles) d'eau et on effectue la réaction pendant 6 h. On ajoute ensuite de l'eau glacée pour arrêter la réaction et hydrolyser le mélange réactionnel. On adsorbe ensuite la solution ainsi hydrolysée sur 20 g de charbon activé et on lave à l'eau. On élue la colonne de charbon activé avec 800 ml d'un mélange ammoniaque aqueuse à 10%éthanol (1:1), et on concentre l'éluat à siccité.On place ensuite le résidu résultant sur une colonne de cellulose (1,7 x 40 cm) et on l'élue ensuite avec un mélange solvant alcool isopropylique-ammoniac-eau (7:1:2). On recueille et on concentre les fractions dont la valeur de Rf, déterminée par chromatographie sur papier dans le même système solvant, est de 3,2. On ajoute au concentrat une solution éthanolique d'iodure de baryum et on recueille par centrifugation le précipité formé. Après précipitation répétée avec un mélange eau-éthanol, on obtient 1,00 g (rendement environ 9070) d'allylthio-2 adénylate-5' de baryum. Spectre UV: #max (pH 1) 272 m (#p = 16000) #max (H20) 234 mju (6 p = 20400) 277 m/u (6 p = 14400) Smax (pH 13) 278 m/u (# p = 15000) Chromatographie sur papier:(solvant : alcool isopropylique-ammoniac-eau 7:1:2) Rf = 0,32 Migration dans l'électrophorèse : pH 7,5; tampon au phosphate 0,05M; tension 1000 V; durée 1 h; (témoin acide adénylique-5' : + 8,0 cm) +6,7cm Libération de l'acide phosphorique inorganique par la 5'-nucléotidase du venin de Crotalus Atrox 104 moles % Teneur en acide phosphorique inorganique : O mole % Analyse elémentaire Calculé pour C13H16O7N5SP , 2H20 : C, 26,43; H, 3,41; N, 11,86% Trouvé : C, 26,69; H, 3,23; N, 11,70% EXEMPLE 25 On met en suspension 0,844 g de benzylthio-2 adénosine dans un mélange de 2 ml d'acétonitrile et 0,78 ml de pyridine. On ajoute ensuite progressivement 0,816 g (8,8 millimoles) d'oxychlorure de phosphore en agitant dans un bain d'eau glacée. On ajoute ensuite 0,072 ml (4 millimoles) d'eau et on effectue la réaction pendant 6 h. On ajoute ensuite de l'eau glacée pour arrêter la réaction et on recueille par centrifugation le précipité formé par hydrolyse. On place le précipité sur une colonne de cellulose (1,7 x 40 cm) et on l'élue avec un mélange solvant alcool isopropylique-ammoniac-eau (7:1:2). On recueille et on concentre les fractions ayant un Rf de 0,34, déterminé par chromatographie sur papier dans le même système solvant.On ajoute au concentrat une solution éthanolique d'iodure de baryum et on recueille par centrifugation le précipité formé. Après lavage à l'éthanol, on obtient 1,08 g (rendement environ 90%) de benzylthio-2 adénylate de baryum. Spectre UV: #max (pH 1) 273 m (#p = 13900) Amax (H20) 234 m/u (e p = 20100) 278 m/u (E = 13400) p max (pH 13) 278 m/u (6 p = 13700) Chromatographie sur papier : (solvant : alcool isopropylique-ammoniac-eau 7:1:2) R f = 0,34 Migration dans l'électrophorèse : pH 7,5; tampon au phosphate 0,05M; tension 1000 V; durée 1 h; (témoin acide adénylique-5' : +2,0 cm) + 1,5 cm Libération de l'acide phosphorique inorganique par la 5'-nucléotidase du venin de Crotalus Atrox 96 moles % Teneur en acide phosphorique inorganique : 2,5 moles % Analyse élémentaire Calculé pour C17H1807N5SPBa,2H20 : C, 31,86; H, 3,46; N, 10,93; P, 4,83% Trouvé :C, 31,88; H, 3,11; N, 11,00; P, 4,97% EXEMPLE 26 On effectue la synthèse des composés énumérés dans le tableau I ci-après par le procédé décrit à l'exemple 21 ou 22 en utilisant les thio-2 adénosines S-substituées correspondantes. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau I ci-après. L'analyse élémentaire des composés du tableau I (C, H, N, P) est totalement en accord avec les valeurs calculées. T A B L E A U I Produit Spectre UV Chromatographie # Electrophorèse ## Rendement(%) #max (pH 1), m ##10-3 (Rf) (migration, cm) n-hexylthi-2 adénosine- 82 273 13,8 0,74 0,69 monophosphate-5' (Ba) n-heptylthio-2 adénosine- 78 273 14,6 0,75 0,69 monophosphate-5' (Li2) n-octylthio-2 adénosine- 85 272 13,9 0,78 0,69 monophosphate-5' (Ba) n-nonylthio-2 adénosine- 85 273 14,8 0,84 0,687 monophosphate-5' (Ba) n-décylthio-2 adénosine- 75 272 13,6 0,85 0,67 monophosphate-5' (Ba) (éthyl-2 n-hexyl)thio-2 68 273 13,9 0,79 0,68 adénosine-monophosphate-5' (Ba) cyclopentylthio-2 adénosine- 69 273 14,8 0,82 0,69 monophosphate-5' (Ba) cyclohexylthio-2 adénosine- 70 273 15,1 0,82 0,70 monophosphate-5' (Ba) cyclohexylméthylthio-2 adénosine- 68 272 14,8 0,83 0,72 monophosphate-5' (Ba) p-chlorobenzylthio adénosine- 72 272 13,6 0,92 0,65 monophosphate-5' (Ba) p-nitrobenzylthio-2 adénosine- 78 273 22,0 0,86 0,65 monophosphate-5' (Ba) trans-crothylthio-2 adénosine- 69 273 14,2 0,70 0,72 monophosphate-5' (Ba) ss-méthallylthgio-2 adénosine- 53 273 13,8 0,69 0,72 monophosphate-5' (Ba) * Valeur de Rf dans la chromatographie sur papier, systéme solvant: alcool isopropylique-ammoniac-eau 20: 10: 3 ** Migration dans l'éléctrophorèse (pH 7,5, tampon au phosphate, migration relevative par rapport à l'adénosine monosphosphate-5'. T A B L E A U II INHIBITION DE L'AGGLOMERATION DES PLAQUES DE LAPIN PAR LES THIO-2 ADENOSINES S-SUBSTITUEES Composé Inhibition de l'agglomeration induite Inhibition de l'agglomeration induite par l'ADP (%) par la collagène (%) 10-4M 10-5M 10-4M 10-5M Benzylthio-2 adénosine 85% 36% 92% 26% (p-Chlorobenzyl)thio-2 86% 0% 88% 31% adénosine (p-Nitrobenzyl)thio-2 88% 0% 95% 30% adénosine Allythio-2 adénosine 77% 23% 62% 0% (Trans-crotyl)thio-2 58% 29% 80% 30% adénosine (ss-Méthyallyl)thio-2 84% 32% 97% 28% adénosine Diéthylaminoéthylthio-2 33% 86% adénosine T A B L E A U III INHIBITION DE L'AGGLOMERATION DES PLAQUETTES SANGUINES DE LAPIN LES THIO-2 ADENOSINES S-SUBSTITUTEES Composé Inhibition de l'agglomération induite Inhibition de l'agglomération induite par l'ADP (%) par le collagène (%) 10-4M 10-5M 10-4M 10-5M n-Amylthio-2 adénosine 78% 34% 89% 14% Isoamylthio-2 adénosine 70% 38% 98% 0% n-Hexylthio-2 adénosine 80% @ 94% 20% n-Heptylthio-2 adénosine 80% 0% 94% 15% n-Octylthio-2 adénosine 67% 11% 93% 20% n-Nonylthio-2 adénosine 37% 0% 91% 15% n-Décylthio-2 adénosine 35% 0% 86% 9% (Ethyl-2 n-hexyl)thio-2 90% 51% 92% 78% adénosine Cyclopentylthio-2 adénosine 100% 67% 90% 55% Cyclohexylthio-2 adénosine 100% 79% 93% 87% Cyclohexylméthylthio-2 99% 17% 96% 56% adénosine T A B L E A U IV INHIBITION PAR LES THIO-2 ADENOSINE-MONOPHOSPHATES-5' S-SUBSTITUTES DE AGGLOMERATION DES PLAQUETTES INDUITE PAR L'ADP Composé Solvant Concentration Inhibition %, sang molaire de lapin humain (10-5M ADP) (3,10-6M ADP) n-amylthio-2 AMP** sel de baryum DMSO* 10-4 83 sel d'ammonium solution saline 0,8.10-4 80 0,8.10-5 54 84 0,8.10-6 22 54 n-amylthio-2 AMP** sel de baryum DMSO* 10-4 82 sel d'ammonium solution saline 0,9.10-4 80 0,9.10-5 59 86 0,9.10-6 37 31 ADM disodique solution saline 10-4 52 10-5 35 10-6 5 adénosine DMSO 10-4 66 solution saline 10-4 71 10-5 61 94 10-6 37 41 * DMSO=diméthylsulfoxyde **AMP=adénosine-monophosphate-5' REVENDICATIONS 1. Nouvelles thio-2 adénosines S-substituées, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale dans laquelle R représente un groupe alkyle en C5 ou plus, cycloalkyle en C5 ou plus, cycloalkylalkyle en C5 ou plus, allyle, allyle substitué, benzyle, benzyle substitué ou dialkylaminoalkyle. 2. Thio-2 adénosines S-substituées selon la revendication 1, caractérisées en ce que le groupe alkyle est un groupe n-amyle, isoamyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle, n-décyle ou éthyl-2 hexyle, le groupe cycloalkyle est un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, le groupe cycloalkylalkyle est un groupe cyclohexylméthyle, le substituant du groupe allyle est un groupe ss-méthyle ou y-méthyle, le substituant du groupe benzyle est un groupe p-nitro ou un reste p-halogéno et le groupe dialkylaminoalkyle est un groupe diéthylaminoéthyle. 3. Monosphosphates-5' des thio-2 adénosines S-substituées selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1, et leurs sels d'addition d'acides. 4. Monophosphates-5' des thio-2 adénosines S-substituées et leurs sels d'addition d'acides selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale II ci-dessus, dans laquelle R est tel que défini à la revendication 2. 5. Procédé de préparation des thio-2 adénosines S-substituées selon la-revendicaion 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la thio-2 adénosine avec un dvé halogéné de formule générale RX, dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X est un atome de chlore, de brome ou d'iode. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un alcali. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis de la thio-2 adénosine et de l'halogénure RX ou en présence d'eau. 8. Procédé de préparation des monophosphates-5' des thio-2 adénosines S-substituées selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un agent phosphorylant avec une thio-2 adénosine S-substituée de formule générale dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur des groupes OH. 9. Procédé de préparation d'un monophosphate-5' desthio-2 adénosines S-substituées selon la revendication 8, caractérisé en ce que les groupements protecteurs R" sont choisis parmi les groupes acétyle, benzoyle et isopropylidène. 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction de phosphorylation est suivie d'hydrolyse. 11. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent phosphorylant est choisi parmi l'oxychlorure de phosphore, 1'oxy- chlorure de phosphore partiellement hydraté et le chlorure de pyrophosphoryle. 12. Procédé de préparation des monophosphates selon la revendication 8 et de leurs sels, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène et on effectue la phosphorylation dans un solvant choisi parmi le métacrésol, l'acétonitrile, le phosphate de triéthyle, l'acétate d'éthyle, la pyridine et leurs mélanges. 13. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de O à 100"C pendant 30 mn à 100 h. 14. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'alcali est choisi parmi les métaux alcalins, les hydroxydes de métaux alcalins et les amines. 15. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on effectue la phosphorylation à une température de -25 à 30"C pendant une durée de 1 à 10-h en utilisant l'agent phosphorylant en excès de 2 à 10 moles par mole du produit de départ. 16. Nouveaux médicaments utiles notamment comme vaso-dilatateurs coronariens et inhibiteurs de l'agglomération des plaquettes sanguines, caractérisés en ce qu'ils consistent en thio-2 adénosinesS-substituées selon la revendication I et leurs monophosphates-5' selon la revendication 3 et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 17. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 16 en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 18. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 17.