Brevet FR2157692A1 — publié le 19730608

La présente invention concerne des dérivés d'indole, des procédés permettant leur préparation et des compositions pharma celtiques contenant ces dérivé. L'invention concerne des composés de formule générale (dans laquelle le groupement t représente un système cyclique de formule générale t R1 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, aralkyle inférieur ou aroyle, R2 désigne un atome dthydrogène, un groupe aryle inférieur ou aryle, R3 désigne un atome d'hydrogène, un atome dthalogène, un groupe alkoxy inférieur, hydroxy ou alkyle inférieur, R4 représente de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur, R5 représente un radical cycloalkyle contenant 5 à 7 atomes de carbone, X e est un anion et A représente un ra dical alkylène ou mono- ou dicéto-alkylène contenant Jusqu'à 4 atomes de carbone). Les expressions "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" utilisées dans le présent mémoire signifient que le radical contient 1 à 6, de préférence 1 à 4 atomes de carbone,et l'ex pression, "aralkyle inférieur signifie que le radical contient 7 à 10, de préférence 7 à 9 atomes de carbone. Le groupe "alkylène" peut entre un groupe à channe ramifiée ou droite contenant Jusqutà 4 atomes de carbone. "A" désigne de préférence un groupe éthylène. représente par exemple l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, benzyle, benzoyle et p-chlorobenzoyle. De préférence, R1 est un atome dthy drogène. R2 peut représenter, par exemple, un atome dthydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou phényle substitué ou non substitué, et c'est, de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. R3 peut être, par exemple, un atome dthydrogène, un atome de chlore ou un groupe méthoxy, éthoxy, hydroxy, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, ou isobutyle. De préférence, R3 est un atome dthydrogène. R4 désigne, par exemple, de l'hydrogène, du chlore, un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle, bien que R4 soit de préférence un atome d'hydrogène. R5 peut être, par exemple, un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle qui peut etre non substitué ou substitué, par exemple par des radicaux alkyle (tels que méthyle, éthyle, propyle ou butyle), alkoxy (par exemple méthoxy ou éthoxy) un atome dthalogène (par exemple fluor, chlore, brome ou iode), ut groupe nitro, trihalogénométhyle (par exemple trifluorométhyle) et amino substitué ou non substitué. De préférence, est un radical cyclohexyle. X0 est de préférence un ion halogénure tel que chlorure ou bromure, les nouveaux composés de l'invention sont doués de propriétés pharmacologiques et sont intéressants comme composés intermédiaires pour la préparation de composés doués de propriétés pharmacologiques. Ces composés sont généralement d@@@s d'activité anti-inflammatoire et/ou exercent une action sur le système cardio vasculaire (par exemple une activité hypotensive et/ou antihypertensive et/ou anti-histaminique) et parfois, une activité sur le système nerveux central (par exemple des activités sÉda- tives ou anti-convulsives) lorsqu'ils sont expérimentés sur des animaux à sang chaud. 'les composés de formule générale (I) peuvent etre préparés au moyen de nombreux procédés par édification de la molécule à partir de matières premières convenables, dtune manière connue. Un premier procédé général de préparation consiste à faire réagir un composé de formule générale t avec un composé de formule générale (formules dans lesquelles R1, R2, R3, R4 R5 et A ont les définitions données ci-dessus et Y est un atome d'halogène ou un radical équivalent, par exemple un radical sulfonyle organique tel qutun radical tosyle) et, le cas échéant, à réduire le composé obtenu lorsque le noyau monocyclique contenant l'azote est insaturé. les matières premières de formule générale(III)sont des composés connus ou peuvent être préparées au moyen des procédés connus pour la préparation des composés de ce type, par exemple par réduction des composés carboxyliques correspondants, suivie dtune halogénation. La matière première de formule générale IV(c) est de préférence préparée par formation de l'oxime d'une N-benzylpipéridone, réduction pour former lamine, acylation avec un composé de formule générale R5C00E (dans laquelle R5 a les définitions données ci-dessus), puis hydrogénolyse. Les composés de formules générales IV(a), IV(b) et IV(c) peuvent entre préparés dtune façon générale par acylation dtun composé aminé correspondant, de formule générale : avec un dérivé réactif dtun acide de formule générale R5COOH (R4 et R5 ayant les définitions données ci-dessus) et, le cas échéant, réduction du produit acylé. Les produits de formules générales IV(a), IV(b) et IV(c) sont doués en général, d'activité pharmaceutique (par exemple activité sur le système nerveux central et activité anti-histaminique). Un second procédé général de préparation consiste à acyler un composé de formule générale s rdans laquelle le groupement s est un système cyclique de formule générale t (formules dans lesquelles R1, R2, R3, R4 A et X xe ont les dé- finitions données ci-dessus)g avec un dérivé réactif dtun acide de formule générale R5CoOH (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus)* On a trouvé qu'il est habituellement préférable d'utiliser un halogénure (par exemple le chlorure ou le bromure) ou un anhydride comme dérivé réactif de l'acide de formule R5CoOH utilisé dans le procédé décrit ci-dessus. Les matières premières de formule générale(VI)peuvent être préparées généralement par hydrolyse (par exemple avec un acide minéral tel que ltacide chlorhydrique) d'un composé acylamido (par exemple acétamido) correspondant de formule générale MI Acyle R3 R2 A N 9 (VIII) (dans laquelle le groupement À;;;;cYle + R4 est un système cyclique répondant à l'une des formules 8 Acy7.e Acyle -N Q R Acyle ,4 iT Acyle MI Acyle IX(a) IX(b) IX(c) et R1, R2, R3, R4 et X# ont les défions données ci-dessus, le terme "Acyle." représentant un groupe acylique, par exemple le radical acétyle). (Les composés de formule générale(VIII)peuvent être préparés d'après les indications données ci-dessus, mais en présence de l'agent approprié d'acylation). A titre de variante, les matières premières de formule générale(VI)peuvent être préparées d'une façon générale par réaction d'un composé de formule générale(III)avec un composé de formule généraleV(a) V(b) ou V(c) et en effectuant ensuite une réduction, le cas échéant.Ces matières premières de formule générale (VT) exercent habituellement une activité sur le système nerveux centrals Après la préparation dtun composé de pyridinium de formule générale (I) (ctest-à-dire un composé dans lequel le groupement t représente un système cyclique de formule générale II(a)), on peut le réduire sélectivement en l'un des autres composés. Par exemple, un noyau de pyridine de formule générale II(a) peut être réduit avec un borohydrure de métal alcalin en un noyau de tétrahydropyridine de formule générale II(b).Par ailleurs, l'hydrogénation catalytique, par exemple en présence de nickel de Raney ou de platine, ou une réduction ménagée avec un agent de transfert du type d'un @ydrure (@ar exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium) produit la formation d'un noyau de pipéridine de formule générale II(c). De même, les matières premières de formule générale(VI), dans laquelle le noyau à substituent amino répond à la formule VII(b) ou VII(c), peuvent être préparées par réduction des systèmes cycliques correspondants, de plus haut degré dtoxydation, de formule VII(a) ou VII (b) suivant le cas On peut préparer les tétrahydropyridines et pipéridines de formule générale(I)en effectuant une synthèse de l'indole selon le procédé de Fâcher, sur un composé/de formule générale s (dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et A ont les définitions données ci-dessus en ce qui concerne la formule(III)et la liaison en traits interrompus signifie que la double liaison est facultative). Cette matière première peut être préparée par condensation dtune phénylhydrazine de formule t avec un aldéhyde ou une cétone de formule générale (formules dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5 et A ont les définitions données ci-dessus). Les composés de formule générale(I)(dans laquelle le groupe ment représente un système cyclique de formule (IIb) ou (IIc), R1, R2, R3, R4, et R5 ont les définitions données ci-dessus en ce qui concerne les formules (I), (IIb) ou (IIc) et A désigne un radical alkylénique contenant Jusqu'd 4 atomes de carbone), peuvent être préparés par réaction dtun composé de formule générale (dans laquelle R1, R , R3 et A ont les définitions qui viennent d'être données) avec un composé de formule (dans laquelle R4 et R5 ont les définitions qui viennent d' d'être données), La réaction est conduite, de préférence, en présence drun catalyseur, par exemple le nickel de Raney.On utilise, habituelliement, un solvant organique inerte dans les conditions réaction nielles, par exemple le xylène, le toluène ou le ben .e. La réac tion est conduite de préférence par chauffage des corps réactionnels au reflux dans un solvant organique non miscible à l'eau, par exemple le xylène, puis élimination par distillation azéotropique de liteau formée pendant la réaction5 le cas échéant, les groupes substituants réactifs peuvent entre bloqués pendant une réaction et libérés plus tard lorsqu'un composé de formule générale (I), dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, a été préparé, on peut préparer ses dérivés par alkylation, aralkylation ou aroylation en position 1. Par exemple, on peut préparer un sel de métal alcalin (tel que le sel de sodium) et le faire réagir avec un halogénure d'alkyle ou dtaralkyle ou avec un agent d'aroylation. On peut éventuellement utiliser un sel à la place des composés basiques utilisés dans beaucoup des réactions indiquées ci-dessus, comme cela est bien connu en pratique. les réactions mentionnées ci-dessus sont habituellement conduites dans un solvant organique qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple le méthanol, l'éthanol ou le diméthoxyéthane. le solvant qui convient le mieux est choisi et varie en fonction des corps réactionnels particuliers que l'on utilise. le cas échéant, on peut effectuer un chauffage au reflux des corps réactionnels en solution. les groupes substituants réactifs peuvent, éventuellement, entre bloqués pendant une réaction et libérés ultérieurement. Etant donné que les nouvelles tétrahydropyridines et pipéridines, obtenues conformément à ltinvention,contiennent un atome basique d'azote elles peuvent former des sels d'addition avec des acides (par exemple acide chlorhydrique) ou des sels d'ammonium quaternaire, par exemple avec des halogénures alkyliques (tels que le bromure ou le chlorure de méthyle) et l'invention concerne également ces sels. l'invention concerne aussi une composition pharmaceutique contenant un composé de formule générale (I), ou un sel d'addition dtaciae ou sel d'ammonium quaternaire non toxique de ce composé, et un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. le véhicule peut être solide ou liquide et on peut utiliser tout véhicule connu en pratique. La composition peut être obtenue sous la forme d'une solution, de comprimés, de capsules ou dtune crème. Dans ltévaluation pharmacologique des propriétés des composés de 11 invention, les effets in vivo et in vitro sont observés de la façon suivant (a) 1' activité hypotensive est mesurée en notant la pression sanguine, le rythme cardiaque et la respiration dtun rat anesthésié, avant et après 11 administration de chaque dose de ltun des com posés d'essai ; les composés d'essai sont injectés par voie intraveineuse à des doses cumulatives de 0,8 à 25,6 mg/kg, espacées d'environ 15 minutes (b) l'activité anti-histaminique est mesurée de la façon suivante : Des segments de 2 cm d'iléon isolés du cobaye 8ont sus- pendus dans des bains pour organes contenant environ 12 mi de solution de Rrebs, maintenus à 310C et dans lesquels on fait barboter de ltanhydride carbonique à 5 % dans l'oxygène. On enregistre les contractions de l'iléon en réponse aux doses du stimulant chimique, à savoir l'histamine, au moyen d'un levier frontal isotonique d'enregistrement (charge de 1,0 g, grossissement 5x) sur du papier noirci à la fumée.On aJoute de l'histamine au bain pendant 30 secondes toutes les 3 minutes, et on ltélimine par trop-plein. On répète l'addition d'une dose d'histamine donnant des réponses sub-maximales jusqu'à ce que les réponses soient constantes, puis on remplace la solution de Krebs par cette même solution contenant une concentration connue de ltun des composés d'essai. Après deux minutes de contact, on répète l'addition d'une double dose dthistamine à des intervalles de trois minutes. Après un contact dtune durée d'au moins 14 minutes, on élève la concentration du composé dressai et on répète l'addition d'une double dose d'histamine comme ci-dessus. L'expérience est conclue par la production d'une réponse maximale à lthistamine. On On calcule la valeur de pA2 de la fagon suivante r on exprime la différence de hau-teur entre la contraction produite par la double dose d'his- tamine aprOs contact pendant 14 minutes avec chaque concentration du composé d'essai et la contraction produite par une dose simple d'histamine imm@distement avant l'administration du @@mposé d'essai, par le pourcentage de variation par rapport à la ha@ @ur de la réponse maximale.On trac@ la courbe du pourcentage de variation par rapport au logarithme négatif de la concentration molaire du composé d'essai, et on calcule la valeur pA2 par interpolation en choisissant la valeur pour laquelle une droite joignant les deux points coupe Itaxe des abscisses reprc-sentant le logarithme négatif de la concentration molaire du composé d'essai.La valeur anti-bistaminique pA2 est définie comme étant le logarithme décimal négatif de la concentration molaire dtun médicament antagoniste anti-histaminique, qui réduit l'effet de contraction d'une double dose d'histamine par rapport à celui dune simple dose5 le principe de la méthode utilisée, qui est une modification de la méthode de Schild ("Brit. J. Tharmac.",2 , 189-206, 1947), est de rechercher deux concentrations de l1 antagoniste, à savoir une concentration capable de réduire l'effet dtune double dose dthistamine à une valeur légèrement supérieure à une simple dose d'histamine, et une concentration capable de réduire cet effet à une valeur légèrement inférieure à celle d'une simple dose d'histamine en l'absence de l'anti-histamine. Lorsqu'on utilise les composés de l'invention comme agents anti-histaminique on peut les administrer à des animaux à sang chaud, par exemple des souris, des rats, des lapins, des chiens, des chats ou des singes, seuls ou en combinaison avec des véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique, dont on détermine la proportion par la solubilité et la nature chimique des composés, la voie dtadministration que l'on choisit et la pratique biologique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous des formes contenant des excipients tels que l'amidon, le lait ou le Sucre, par exemple sous la forme de comprimés ou de capsules On peut aussi les administrer par voie orale sous la forme de solutiens, ou bien on peut les injecter sous la forme de solutions également.Pour ltadministration par voie intrapéritonéale, on peut les utiliser sous la forme de solutions ou suspensions stériles contenant d'autres corps dissous, p-r exemple une quantité suffigante de chlorure de sodium ou de glucose pour rendre la solution isotonique. La posologie des composés de ltinvention varie avec le mode d'administration et le composé particulier que iton choisit. En outre, elle varie avec le sujet particulier soumis au traitement. Généralement, le traitement débute par des doses sensiblement inférieures à la dose optimale du composé. Ensuite, la dose peut titre augmentée par petites quantités jusqu'à ce que lteffet optimal correspondant aux circontances ait été atteints Généralement, les composés de l'invention sont administrés le plus avantageusement à une concentration qui offre, en général, des résultats efficaces sans provoquer d'effets secondaires nuisible. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 3-[2-(4-cyclohexanecarbo2amido-1-pipéridyl)éthyl]-indoSe (a) On chauffe au reflux pendant une heure 2,47 g de chlorhydrate de 4-cyclohexanecarboxamidopipéridine et 4,14 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'isopropanol, puis on ajoute, tout en agitant, 2,24 g de 3-(2-brométhyl)-indole dans 20 ml dtiso propanol. On continue de chauffer au reflux et d'agiter pendant 18 heures, on filtre la solution encore chaude et on ajoute de l'eau au filtrat pour provoquer la cristallisation et obtenir le composé indiqué dans le titre, fondant à 182-1840C. Analyse : C % H % N % Calculé pour 22H31N3O Z 74,75 8,8 11,9 Trouvé t 74,9 8r9 11,9 (b) On prépare la matière première utilisée dans cet exemple par réduction énergique de 4-benzamidopyridine (obtenue elle-même à partir de 4-aminopyridine et de chlorure de benzoyle) en utilisant de Ithydrogène en présence de platine comme catalyseur d'hydrogénation. ExempLe 2 En suivant le mode opératoire de exemple 1, mais en remplaçant le 3-(2-brométhyl)-indole par le 3-(2-bromethyl)-2- méthylindole, on obtient le 3-[2-(4-cycloohexanecarboxamido-1- pipéridyl)éthyl]-2-méthylindole. Exemple 3 En suivant le mode opératoire de exemple 1, mais en remplaçant le 3-(2-bométhyl)-indole par le 3-(2-brométhyl)-5méthoxy-2-méthylindole, on obtient le 3-[2-(4-eyelohexane carboxamido-1-pipéridyl)éthyl]-5-méthoxy-2-méthylindoLev Exemple 4 On peut préparer le 3-[2-(4-cyclopentanecarboxamido-1- pipéridyl-éthyl]indole par acylation du 3-[2- ( 4-amino-I-pipèridyl)- éthyl]-indole avec le chlorure de cyclopentanecarbonyle. Exemple 5 On peut préparer le 3-[2-(4-cycloheptanecaboxamido-1- pipéridyl)éthyl]indole par acylation du 3- 2-(4-amino-1-pipéridyl)- éthyl]indole avec le chlorure de cycloheptanecarbonyle. Exemple 6 On peut faire réagir le produit de exemple 1(a) avec le sodium dans l'ammoniac liquide, puis ajouter lentement de l'iodure de méthyle pour obtenir le 3-[2-(4-cyclohexanecarboxamido1-pipéridyl)éthyl]-1-méthylindloe. Exemple 7 On peut remplacer l'iodure de méthyle de l'exemple 6 par le chlorure de benzyle pour obtenir le 3-[2-(4-cyclohexane carboxamido-1-pipéridyl)éthyl]-1-benzylindole. Exemple 8 L'iodure de méthyle de L'exemple 6 peut être remplacé par le chlorureWde benzoyle pour donner le 3- [2- (4-cyclohexane-carboxamido- 1-pipéridyl)-éthyl]-1-benzoylindole. Exemple 9 3-[2-(4-cyclohexanecarboxamido-1-pipéridyl)-éthyl]-2-phénylindole On fait réagir la phénylhydrazine et la 4-cyclohexanecarboxamido-1-(4-oxo-4-phényibutyl)-pipéridine pour obtenir la phénylhydrazone correspondante quton soumet à une réaction de Ficher pour la formation de l1indole, ce qui donne le composé indiqué dans le titre. Exemple 10 3-[2-(4-cyclohexanecarboxamido-1-pipéridyl)-éthyl]-5-bromindole On réduit de l'acide 5-brotnindole-3-ylaeétique avec de lthydrure de lithium et dtaluminium pour obtenir l'alcool 2-(5bromindol-3-yl)éthylique quton traite par bromation et qu'on fait réagir ensuite avec la 4-cyclohexanecarboxamidopipéridine pour obtenir le composé indiqué dans le titre. Exemple il 3-[2-(4-cyclohexanecarboxamido-1-pipéridyl)-éthyl]-5-méthylindole On remplace acide 5-bromindol-3-ylacétique de ltexemple 10 par acide 5-méthylindol-3-ylacétique pour obtenir le composé indiqué dans le titre. Exemple 12 3-[2-(4-cyclohexanecarboxamido-1-pipéridyl)éthyl]-5-hydroxyindole On traite du 5-benzyloxyindole avec du chlorure dtoxalyle pour obtenir le chlorure de 5-benzyloxyindol-3-ylglyoxyloyle. Par réaction subséquente avec ltalcool éthylique puis réduction, on obtient l'alcool 2-(5-benzyloxy-indol-3-yl)éthylique. Par bromation puis réaction avec la 4-cyclohexanecaboxamidopipéridine, on obtient le-dérivé 5-0-benzylique du composé indiqué dans le titre quton transforme en ce dernier composé par hydrogénolyse. Exemple 13 3-[2-(4-cyclohexanecarboxamido-3-méthyl-1-pipéridyl)éthyl]-2 méthylindole On chauffe au reflux pendant 6 heures du 3-(2-brométhyl)-2- méthylindole dans de l'éthanol avec de la 4-cyclohexanecarboxamido-5- Le bromure de méthylpyridine./4-cyclohexanecarbowamido-3-mdthyl 2-(2-méth indol-3-yl)éthyl]-pyridinium qui se sépare est hydrogéné sur du nickel de Raney W7 dans ltaleool éthylique contenant de la triéthlamine, pour obtenir le composé indiqué dans le titre. lorsquton soumet le 3-[2-(4-cyclohexanecarboxamido-1- pipéridyl) éthy3-ldole au test d'activité antihistaminique d'après la méthode indiquée précédemment, on trouve une valeur de pA2 de 8,63 + 0 286. REVENDICAtIONS 1. Composés caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale 2 dans laquelle le groupement t représente un système cyclique de formule générale t R1 est un atome dthydrogène ou un groupe alkyle inférieur, 2 aralkyle inférieur ou aroyle ; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou aryle ; R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkoxy inférieur hydroxy ou alkyle inférieur ; R4 est un atome d'hydrogène ou dthalogène ou un radical alkyle inférieur ; R' est un radical cycloalkyle en C5 à W X# est un anion ;A représente un radical alkylène inférieur ou mono- ou di-cétoalkylène in crieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone g les expressions "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" signifiant que le radical contient i à 6 atomes de carbone et l'expression "aralkyle inférieur" signifiant que le radical contient 7 à 10 atomes de carbone. 25 les sels d'addition dtacides et les sels dtammonium quaternaire non toxiques des tétrahydropyridines et pipéridines suivant la revendication le 3. Composés suivant la revendication 1, caractérisés par le fait que A est un radical alkylène contenant jusqu'à 4 atomes de carbone. 4. Composés suivant la revendication 3, caractérisés par le fait que A est un radical éthylène 5. Composés suivant l'une des revendications 3 et 4, caractérisés par le fait que le groupement t représente un système cyclique de formule générale t dans laquelle R4 et R5 ont les définitions données dans la revendication 1. 6. Composés suivant la revendication 5, caractérisés par le fait que R4 est un atome d'hydrogène et R5 est un radical cyclohexyle. 7. Le 3-[2-(4-cyclohexanecarboxamido-1-pipéridyl)éthyl)indole , le 3-[2-(4-cyclohexanecarboxamido-1-pipéridyl)éthyl]- 2-méthylindole, le 3-[2-(4-cyclohexanecarboxamido-1-pipéridyl)éthyl]-5-méthoxy-2-méthylindole, le 3-[2-(4-cyclopentanecarboxamido1-pipéridyl)éthyl]-indole, le 3-[2-(4-cycloheptanecarboxamido-1pipéridyl)-éthyl]-indole, le 3-[2-(4-cyclohexanecarboxamido-1-pipéridyl)éthyl]-1-méthylindole, le 3-[2-(4-cyclohexanecarboxamido1-pipéridyl)éthyl]-1-benzylindole, le 3-[2-(4-cyclohexanecarboxamido-1-pipéridyl)éthyl]-1-benzoylindole, le 3-[2-(4-cyclohexanecarboxamido-1-pipéridyl)éthyl]-2-phénylindole, le 3-[2- 4-cyclohexanecarboxamido-1-pipéridyl)éthyl]-5-bromo-indole, le 3-[2-(4-cyclo hexanecarboxamido-1-pipéridyl)éthyl]-5-méthylindole, le 3-[2 (4-cyclohexanecarboxamido-1-pipéridyl)éthyl]-5-hydrogyindolet ou le 3-[2-(4-cycrohexanecarbosamido-3-méthyl-1-pipéridyl)éthyl] 2-méthylindole. 8. Procédé de préparation drun composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qutil consiste à faire réagir un composé de formule avec un composé de formule générale t (dans laquelle R1, R2, R3 R4 R5 et A ont les définitions données dans la revendication I et Y est un atome dthalogène ou un radical équivalent) puis à former éventuellement un sel non toxique de ce composé. 9. Procédé de préparation dtun composé. suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qutil consiste à acyler un composé de formule générale avec un dérivé réactif drun acide de formule générale R5.COOH, le groupement représentant un système cyclique de formule générale : et R18 R2, R3, R4, R5 et A ont les définitions données dans la revendication 1, puis à former éventuellement un sel non toxique de ce composé. 10. Procédé de préparation dtun composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à réduire un composé de formule (dans laquelle R1 R21 R3, R4, R5 et A ont les définitions données dans la revendication 1 et les lignes en traits interrompus signifient que les liaisons sont facultatives), puis à former éventuellement un sel non toxique de ce composé. d'un composé 11. Procédé de préparation/suivant la revendication 1, ca- caractérisé par le fait qu'l consiste à effectuer une synthèse de l1indole suivant le procédé de Fischer sur un comp@ de formule générale (dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et A ont les définitions données dans la revendication i et la ligne en traits interrompus signifie qutune double liaison est présente à titre facultatif en position 3,4 du noyau), puis à former éventuellement un sel non toxique de ce composé. 12. Procédé de préparation dtun composé suivant la revendication I, caractérisé par le fait qu'il consiste à effectuer une alkylation (alkyle inférieur), une araîkylation (alkyle inférieur) ou une aroylation dtun composé de formule (I), dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène,pour introduire un group R1 qui ne représente pas un atome dthydrogène, puis à transformer éventuellement le composé en un sel non toxique. 13. Procédé de préparation dtun composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale @ (dans laquelle R1, R2 et R3 ont les définitions données dans la revendication 1 et A est un radical alkylène inférieur) avec un corir posé de formule (dans laquelle R4 et R5 ont les définitions données dans la revendication 1) puis à former éventuellement un sel non toxique de ce composé. 14e Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé suivant l'une quelconque des revendication 1 à 7, et un véhicule non toxique.