Brevet FR2163322A1 — publié le 19730727

La présente invention a pour objet des N-tertiaire aminomEthyl-4-méthyl-2 (méthyl-4' pentèn-3'-yl-l')-2 dioxolanne-1,3, leur procédé de fabrication et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale: dans laquelle R1 et R2 sont des radicaux alkyle ayant au plus quatre atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylène-imino et morphol ino. Le procédé selon l'invention consiste en une condensation, dans le toluène, du bromométhyl-4 méthyl-2 (méthyl-4' pentèn-3'-yl-1 dioxolane-1,3 de formule: avec un excès d'amine de formule dans laquelle Rlet R2 ont la même signification que dans la formule (I). La condensation qui nécessite plusieurs heures peut s'opérer à la tempéra- ture de reflux du toluène et à la pression normale, ou en autoclave et sous pression. Le composé de formule I ainsi obtenu est isolé par distillation, puis salifié par l'acide citrique, maléique ou oxalique. Le bromométhyl-4 méthyl-2 (méthyl-4' pentèn-3'-yl-l') dioxolanne-1,3 est lui-meme obtenu par condensation de la bromhydrine du glycérol de formule sur la méthyl-2 heptèn-2-one-6 de formule en présence d'acide p-toluène sulfonique, dans le benzène ou le toluène au reflux, avec élimination simultanée de l'eau formée sous forme d'un azéotrope eau-benzène ou eau-toluène. La préparation du citrate de pyrrolidinométhyl-4 méthyl-2 (méthyl-4' pentèn-3'-yl-l')-2 dioxolanne est décrite ci-après à titre d'exemple pour illustrer l'invention. ler Stade Préparation du bromométhyl-4 méthyl-2 (méthyl-4' pentèn-3'-yl-1')-2 dioxolanne-1,3. (N de code : 71 205) 1,5 mole de monobromhydrine du glycérol, 1,5 mole de méthyl-2 heptèn-2 one-6, 3 g d'acide p-toluène sulfonique et 2,8 1 de benzène anhydre sont maintenus à la température de reflux du benzène jusqu'à ce qu'on ait recueilli 1,5 mole d'eau Après neutralisation de l'acide p-toluène sulfonique et lavage à l'eau, la phase benzénique est séchée, évaporée et distillée. Le produit cherché distille à 118 C sous 5mm Hg. Rendement : 67 % Formule brute : C11H19Br 2 Analyse élémentaire : C H Calculé % ; 50,20 7,28 Trouvé zb : 50,26 7,09 2ème Stade Préparation du pyrrolidinométhyl-4 méthyl-2 (méthyl-4'pentèn-3' -yl-l ')-2 dioxolanne-1,3. (N de code : 71 187) 0,15 mole de bromométhyl-4 méthyl-2 (méthyl-4' pentèn-3'-yl-l')-2 dioxolanne-1,3 en solution dans îoe ml de toluène anhydre sont traités par 0,75 mole de pyrrolidine, à la température de reflux du toluène pendant 8 à 14 h. Après évaporation du toluène et de la majeure partie de la pyrrolidine, le mélange réactionnel est additionné d'eau (loo ml) et d'un équivalent de soude concentrée, puis,extrait à l'éther. L'extrait éthéré, séché, filtré, évaporé et distillé fournit le composé attendu. Point d'ébullition : 140-141 C sous 5mm Hg Rendement : 78 % Formule brute : C15H27 N 02 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 71,10 10,74 5,53 Trouvé % : 71,22 10,65 5,67 3ème Stade Préparation du citrate de pyrrolidinométhyl-4 méthyl-2 (méthyl-4' pentèn3'-yl-1')-2 dioxolanne-1,3. Le citrate de la base obtenue au 2ème stade est préparé, d'une manière connue en soi, en faisant réagir l'acide citrique sur ladite base. Point de fusion : 103 C Rendement : 96 % Formule brute : C21 H35 N 09 Analyse élémentaire : C H N Calculé 7 : 56,61 7,92 3,16 Trouvé % : 56,53 7,83 3,33 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire que précédemment. n de #R1 Poids Point Point Ren- Analyse élémentaire -N Forme Formule burte code #R2 molécu- d'ébul- de de- Calculé % Trouvé % laire lition fusion ment C H N C H N C/mmHg C % #CH3 71176 -N maléate C17H29N O6 343,41 69 43 59,45 8,51 4,08 59,64 8,47 4,25 #CH3 #C2H5 base C15H29N O2 255,39 125-126/5 54 70,54 11,44 5,48 70,60 11,37 5,64 71138 -N #C2H5 citrate C21H37N O9 447,51 110 96 56,36 8,33 3,13 56,25 8,16 3,29 # base C16H29N O2 267,40 146-147/5 75 71,86 10,93 5,24 71,76 10,83 5,41 71191 -N # # citrate C22H37N O9 459,52 76 94 57,50 8,12 3,05 57,56 7,94 3,23 # 71147 -N # maléate C19H31N O7 385,45 89 78 59,20 8,11 3,63 59,14 7,93 3,65 # # base C17H31N O2 281,43 163-165/5 76 72,55 11,10 4,98 72,69 10,91 5,15 71211 -N # # oxalate C19H33N O6 371,46 100 68 61,33 8,95 3,77 61,29 8,94 3,92 Les composés de formule I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés vasodilatatrices, hypotensives, spasmolytiques, diurétiques et analgésiques. 1" - Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule I sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. Les résultats obtenus avec trois de ces composés sont indiqués dans le tableau II suivant, la concentration des composés dans le liquide de perfusion étant de 2,5 rg/ml. TABLEAU Il Numéro de code Augmentation du débit du du composé testé coeur 71147 35 % 71187 50 % 71191 40 % 20 - Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésiF, les composés de formule I provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemple, l'administration par voie intraveineuse de 0,5 mg/kg du composé de nO de code 71 176 provoque pendant 30 minutes un pourcentage de réduction de l'ordre de 30 % de la pression artérielle du rat anesthésié. 30 - Propriétés spasmolytiques Les composés de formule I, introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour étalon. Les résultats obtenus avec plusieurs de ces composés sont indiqués dans le tableau III suivant TABLEAU III Numéro de code Activité spa smo lytique du composé testé 71138 3 x papavérine 71147 2 x papavérine 71176 1,5 x papavérine 71187 l x papavérine 71191 5 x papavérine 71211 3 x papavérine 4 - Propriétés diurétiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. Les résultats obtenus avec trois de ces composés sont indiqués dans le tableau IV suivant,pour une dose d'administration de 20 mg/kg/P0. TABLEAU IV Numéro de code Pourcentage d'augmentation du composé testé de la diurèse 71147 55 % 71176 40 % 71211 100 % 5 - Propriétés analgésiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, sont capable de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Les résultats obtenus par administration de l00mg/kg/P0 de plusieurs de ces composés sont répertoriés dans le tableau V. TABLEAU V Numéro de code Diminution du nombre du composé testé des étirements 71176 40 % 71187 65 % 71191 45 7 71211 60 X Comme il ressort des résultats qui viennent d'être exprimés et de ceux qui sont indiqués dans le tableau VI suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU VI Numéro de code Toxicité du composé testé DL 50 approchée (voie orale, chez la souris) 71138 900 mg/kg 71147 2400 71176 1050 71187 2000 71191 1100 71211 1500 Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement des insuffisances circulatoires, des hypertensions, des spasmes d'origines diverses, des oedèmes et des douleurs diverses. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 25 à 300 mg de principe actif (1 à 5 prises par jour),sous forme de gouttes buvables dosées de 0,1 à 2 % (30 à 100 gouttes trois fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 150 mg de principe actif (1 à 2 prises par jour) et par voie reetale sous forme de suppositoires contenant 10 à 250mg de principe actif (1 à 2 prises par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les N-tertiaire aminométhyl-4 méthyl-2 (méthyl-4' pentèn-3'-yl-l')-2 dioxolanne-1,3, de formule générale: dans laquelle R1 et R2 sont des radicaux alkyle ayant au plus quatre atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylène-imino et morpholino. 2.- Composés selon la revendication 1, caracterisé en ce que l'un au moins des radicaux R1 et R2 est un radical méthyle ou éthyle. 3.- Composé selon la revendication 1, dans lequelRlet R2 forment conjointement avec l'atome d'azote un radical choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino et hexaméthylène-imino. 4.- Composé selon la revendication 1, dans-lequel R1 et R2 forment conjointement avec l'azote le radical morpholino. 5.- Sels d'addition acide des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans Ie traitement des insuffisances circulatoires, des hypertensions, des spasmes d'origines diverses, des oedèmes et des douleurs diverses, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en une condensation, dans le toluène, du bromométhyl-4 méthyl-2 (méthyl-4' pentèn-3yl-0 dioxolanne-1,3 de formule avec un excès d'amine de formule dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I). 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la condensation s'opère à la température de reflux du toluène et à la pression normale. 9.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la condensation s'opère à l'autoclave et sous pression.