Brevet FR2173172A1 — publié le 19731005

L'invention a pour objet un nouveau procédé de fabrication de 5H-dibenzob,f3azépines substituées en position 5 de formule générale : dans laquelle - X représente un radical éthylène ou vinylène, - Y et Y', qui peuvent etre identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, et - R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle aliphatique ou aromatique qui peut être substitué aussi par un ou plusieurs atomes d'halogène. Comme exemples du radical acyle, on peut Citer les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle, chioracétyle, chloropropionyle et benzoyle. Les composés de formule générale I présentent des propriétés anticonvulsives, des propriétés de relaxation musculaire et des propriétés sédatives tranquillisantes. On sait déjà fabriquer des 5-carbamoyl-5H-dibenzoEb,f)azé- pines et des N-alcoyl-5-carbamoyl-5H-dibenzoEb,f]azépines, a) soit par réaction des 5H-dibenzoEb,f]azépines correspondantes, comme l'iminodibenzyle ou l'iminostilbène, avec du phosgène avec formation des 5-chlorocarbonyl-5H-dibenzoEb,f3azépî- nes correspondantes, et traitement ultérieur de celles-ci avec de l'ammoniac ou des amines primaires ou secondaires (brevet Grande Bretagne n" 756 409 ; brevet République Démocratique Allemande nO 1 001 271 ; brevet Suisse nO 366 541) ; b) soit par réaction des SH-dibenzoEb,fgazépines correspondantes, comme l'iminodibenzyle ou l'iminostilbène, avec des chlorures de N-alcoylcarbamoyles (brevet République Démocratique Allemande nO 1 136 707; brevet Grande Bretagne nO 906 452; brevet France nO 1 223 382) c) soit encore par réaction d'iminostilbène avec des isocyanates d'alcoyle (brevet France nO 1 223 382, non étayé d'exemples). Les essais, entrepris par le demandeur, de faire réagir des 5H-dibenzoEb,fgazépines avec des isocyanates d'alcoyle, d'aryle ou de cycloalcoyle, ne conduisent pas aux composés désirés du fait que l'atome d'azote secondaire des dibenzo ib,fla- zépines ne réagit pas avec ces isocyanates, c'est-à-dire qu'il ne présente pas la grande facilité de réaction généralement connue des amines primaires et secondaires. Ce résultat est en accord avec les indications données dans Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemise, éditions Georg Thieme, Stuttgart, 1952, volume 8, page 158, où l'attention est attirée sur le fait que déjà des diarylamines du type de la diphénylamine ne réagissent que très difficilement avec des isocyanates d'alcoyle. Tous les procédés antérieurs conduisent, soit à des 5 carbamoyl-5H-dibenzoCb,flaxépines, soit à des N-alcoyl-5-carba moyl-5H-dibenzoEb,f]azépines et nécessitent, dans une étape intermédiaire, la fabrication, au moyen de phosgène, de 5-chlo rocarbonyl-5H-dibenzo(b,f]azépines ou de chlorures de N-alcoylcarbamoyle. Le but de l'invention consiste a fabriquer des composés de formule générale I à l'état de grande pureté et avec de bonsrendements. On fabrique, selon l'invention, les composés de formule générale I, dans laquelle X, Y,' et R ont les significations susindiquées, en faisant réagir des SH-dibenzoCb,flazépines de formule générale Il dans laquelle X, Y et Y' ont les significations susindiquées, avec des isocyanates d'acyle de formule générale III 0 = C = N - R (III) dans laquelle R a la signification sus-indiquée, les composés résultants de formule générale I, dans laquelle R représente un radical acyle, étant le cas échéant soumis à une hydrolyse. On effectue la réaction des composés de formule générale II avec les composés de formule générale III dans des sol vants organiques inertes. La réaction se produit spontanément et de façon exothermique. On peut effectuer la réaction à la température ambiante, à une température inférieure à l'ambiante ou en chauffant le mélange. Du fait du dégagement de quantités relativement importantes de chaleur, il est recommandé, surtout lorsqu'on met en oeuvre des quantités de réactifs relativement importantes, de refroidir le mélange réactionnel.Au-dessus de la température de 700C, il se produit des réactions de décomposition, dans des proportions qui vont croissantes avec la température et qui peuvent, entre autres, conduire aussi à la régénération du produit initial de formule générale Il. Bien qu'il soit possible d'opérer à des températures supérieures à 70"C, ce qui estaussicompris dans le cadre de l'invention, la réalisation de la réaction à des températures comprises entre 0 et 70"C constitue, pour la raison sus-indiquée, un mode de réalisation préféré de l'invention. On peut effectuer l'hydrolyse du radical acyle aussi bien en milieu acide qu'en milieu alcalin. Un mode de réalisation préféré de l'invention consiste à effectuer l'hydrolyse dans un milieu faiblement alcalin, par exemple en présence de carbonate ou de bicarbonate d'alcalis. On peut effectuer l'hydrolyse aussi bien à de basses températures que sous l'action de la chaleur ; mais,pour les raisons sus-indiquées, il est avantageux del'effectuer à une température ne dépassant pas notablement 704C. L1intervalle de température de O à 70"C constitue donc également, en ce qui concerne l'hydrolyse, un mode de réalisation préféré de l'invention. Les rendements sont pratiquement quantitatifs et les produits formés sont très purs, de sorte qu'on peut presque toujours renoncer à une purification ultérieure. Le succès du procédé selon l'invention est surprenant à plusieurs points de vue, d'une part, parce qu'on sait, d'après Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volume 8, page 158, que déjà la réaction de diarylamines du type de la diphénylamine avec des isocyanates d'alcoyle présente de grandes difficultés, de sorte qu'il fallait également s'attendre à ce qu' avec les 5H-dibenzo(b,fazépines encore plus faiblement basiques de formule II, la réaction soit irréalisable (ce que les essais du demandeur ont d'ailleurs confirmé), de sorte qu'une réaction avec des isocyanates d'acyle au lieu des isocyanates d'alcoyle n'aurait pas, normalement, dû pouvoir se faire et, d'autre part, parce que la présence d'une structure de triple amide dans la chaine latérale donne lieu à trois possibilités d'hydrolyse des 5-(N-acylcarbamoyl)-5H-dibenzotbsf]azépines de sorte qu'il fallait s'attendre à ce que l'hydrolyse conduise à un mélange de différents produits de réaction. Il est donc d'autant plus surprenant que la réaction des 5H-dibenzoEb,f]azépines de formule II avec des isocyanates d'acyle de formule III conduise à des rendements de plus de 90% de la théorie et l'hydrolyse des 5-(N-acylcarbamoyl)-5H-dibenzo tb,f]azépines de formule I à des rendements de plus de 80%, souvent même de plus de 90 %, de la théorie et qu'on obtienne danQ les deux étapes des produits de grande pureté. Les réactions de 5H-dibenzo[b,f]azépines avec des isocyanates d'acyle se produisent spontanément et de façon exothermique. Les exemples suivants, non limitatifs, décriront l'invention de façon plus détaillée. EXEMPLE 1 a) Dans un mélange de 19 g (0,10 mole) dwiminostilbène et de 100 ml de benzène, on introduit, à l'abri de l'humidité, lentement, goutte à goutte et en agitant, 8,5 g {0,1 mole) d'isocyanate d'acétyle. La réaction se produit spontanément et de façon exothermique. On continue à agiter durant encore quatre heures à la température ambiante. Après refroidissement, on essore la 5-acétylcarbamoyl-5H-dibenzo(b,f3azépine et on la lave avec de la benzine. Rendement: 26 g (93 % de la théorie) P.F. : 144-1460C. b) On chauffe à reflux durant quatre heures un mélange constitué de 2,8 g (0,01 mole) de 5-acétylcarbamoyl-5H-dibenzoEb,f]azépine, de 50 ml de méthanol à 96 % et de 0,8 g (0,015 mole) de méthylate de sodium, puis on ajoute 200 ml d'eau, on essore la 5-carbamoyl-SH-dibenzoCb,fzazépine, on la lave avec de l'eau et on la sèche. Rendement; 2,3 g (97 % de la théorie) ; P.F. 189-1920C. c) On chauffe à reflux durant 4 heures un mélange constitué de 2,8 g (0,01 mole) de 5-acétylcarbamoyl-SH-dibenzo Ib,flazépi- ne, de 0,5 g (0,005 mole) de carbonate de sodium et de SO ml de méthanol à 96 %, puis on ajoute 100 ml d'eau. On essore le précipité blanc ainsi formé, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Rendement 2,2 g (93 % de la théorie) de 5-carbamoyl 5H-dibenzoCb,fgazépine; P.F. 190-1920C. d) On chauffe à reflux durant quatre heures un mélange constitué de 2,8 g (0,01 mole) de 5-acétylcarbamoyl-5H-dibenzoEb, f]azépine, de 0,7g d'hydrogénocarbonate de sodium et de 50 ml de méthanol à 90 %. Après refroidissement, on ajoute 200 ml d'eau, on essore la 5-carbamoyl-5H-dibenzo[b,f]azépine et on lave avec de liteau. Rendement: 2,3 g (97% de la théorie); P.F. 188-1910C. e) On chauffe à reflux durant 4 heures un mélange constitué de 2,8g de 5-acétylcarbamoyl-5H-dibenzo(b,f]azépine, de 50 ml de méthanol à 90 % et de 1,0 ml d'ammoniaque aqueuse concentrée, puis on ajoute 200 ml d'eau, on essore la 5-carba moyl-5H-dibenzoCb,flazépine précipitée et on la lave avec de lieu. Rendement: 2,2 g (93 % de la théorie); P.F. 186-192 C. f) On chauffe à reflux durant 4 heures un mélange constitué de 2,8 g (0,01 mole) de 5-acétylcarbamoyl-5H-dibenzo Eb,f) azépine, de 50 ml de méthanol à 90 % et de 1,0 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute ensuite 100 ml d'eau, on essore la 5-carbamoyl-5H-dibenzoEb,fgazépine précipitée et on la lave. Rendement: 2,2 g (93 % de la théorie); P.F. 180-1840C; P.F. après recristallisation dans de l'acétate de butyle : 192-1940C. g) On chauffe à faible reflux durant 4 heures un mélange constitué de 2,8 g (0,01 mole) de 5-acétylcarbamoyl-5H-dibenzoEb, 3azépine, de 50 ml de méthanol à 90 % et de 0,2 ml d'acide sulfurique concentré. On ajoute ensuite 150 ml d'eau, on essore la 5-carbamoyl-5H-dibenzoEb,3azépine précipitée, on la lave et on la sèche. Rendement : 2,2 g (93 de la théorie); P.F. 180-188 C; P.F. après recristallisation dans de l'acétate.de butyle : 188-190 C. EXEMPLE 2 A un mélange de 12,7 g (0,15 mole) d'isocyanate d'acétyle et de 200 ml de toluène, on ajoute 27,9 g (0,15 mole) d'imino- dibenzyle. Après agitation durant 4 heures à la température ambiante, on essore la 5-acétylcarbamoyl-10 ,11-dihydro-SH- dibenzo-b,fzazépine et on la lave avec du toluène et de la benzine. Rendement 38,2 g (91 % de la théorie); P.F. 177-1800C; P.F. après recristallisation ; 178-182 C. On maintient, en agitant, à faible reflux durant 4 heures, un mélange constitué de 28 g (0,1 mole) de 5-acétylcarbamoyl 1O,11-dihydro-5H-dibenzo(b,f]azépine, de 100 ml de méthanol à 90 % et de 7 g (0,084 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium, puis on ajoute 2000 ml d'eau, on essore la 5-carbamoyl-10,11 dihydro-5H-dibenzoEb,f3azépine précipitée et on la lave avec de l'eau. Rendement: 18 g (76 % de la théorie); P.F. 206-2080C. EXEMPLE 3 A 4 g (0,02 mole) d'iminostilbène dans 50 ml de benzène, on ajoute 2,4 g (0,04 mole) d'isocyanate de chioracétyle et on agite le mélange à la température ambiante durant 4 heures, on l'évapore ensuite jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans 160 ml d'isopropanol. On essore la 5-chloracétyl carbamoyl-5H-dibenzoEb,fzazépine ainsi formée et on la lave avec de la benzine. Rendement: 5,2 g (83% de la théorie); P.F. 165-167 C. On chauffe à reflux durant quatre heures un mélange constitué de 6,2 g (0,02 mole) de 5-chloracétylcarbamoyl-5H dibenzoEb,fgazépine, de 1,68 g (0,02 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium et de 100 ml de méthanol à 90 %, on ajoute ensuite 200 ml d'eau, on essore la 5-carbamoyl-5H-dibenzoEb,f]azépine et on la lave avec de l'eau. Rendement: 4,3 g (91 % de la théorie); P,F. 188-1930C. EXEMPLE 4 A un mélange de 11,5 g (0,06 mole) d'iminodibenzyle et de 300 ml de benzène, on ajoute, à la température ambiante et en agitant, 9,5 g (0,08 mole) d'isocyanate de chloracétyle, puis on laisse reposer le mélange dont la température s'accroit spontanément jusqu'à environ 30-50"C. Aprèq 4 heures, on évapore le benzène, on reprend le résidu, en chauffant, dans 130 ml d'isopropanol et, après refroidissement, on essore la 5-chlora cétylcarbamoyi-10 ,11-dihydro-5H-dibenzo(b ,f]azépine et on la lave avec de l'isopropanol. Rendement: 16,5 g (91,2 % de la théorie); P.F. 178-1810C. On chauffe à reflux durant 4 heures un mélange constitué de 6,3 g (0,02 mole) de 5-chloracétylcarbamoyl-10,11-dihydro- SH-dibenzo[b,fzazépine, de 14 g (0,0168 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium et de 100 ml d'méthanol à 96%. On ajoute ensuite 200 mi d'eau et on essore la 5-carbamoyl-10,11-dihydro-5H- dibenzo(b,f)azépine précipitée. Rendement: 4,5 g (95 % de la théorie) ; P.F. : 206,5-2090C. EXEMPLE S A un mélange de 51,45 g (0,35 mole) d'isocyanate de benzoyle et de 200 ml de toluène, on ajoute 48,8 g (0,25 mole) d'îminostilbène. La réaction se déclenche avec décoloration immédiate de l'iminostilbène. On la laisse se poursuivre durant 2 heures, puis on essore la 5-benzoylcarbamoyl-5H-dibenzo[4 f]acépine précipitée et on la lave sur filtre avec de la benzine. Rendement 81g (95% de la théorie); P.F. 130-133 C. On chauffe à faible reflux durant 4 heures un mélange constitué de 34g (0,1 mole) de 5-benzoylcarbamoyl-5H-dibenzo[b, f)azépine, de 1000 ml de méthanol à 90 % et de 7 g (0,084 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium. Après refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel 2000 ml d'eau, on essore la 5-carba moyl-5H-dibenzoEb,f)azépine blanche précipitée et on la lave avec de l'eau. Rendement: 22g (93% de la théorie); P.F.: 188-192 C. EXEMPLE 6 Dans un mélange de 29,4 g (0,2 mole) d'isocyanate de benzoyle et de 140 ml de toluène, on introduit, en agitant, 23,4g (0,12 mole) d'iminodibenzyle. Après une durée de réaction de 2 heures, on essore la 5-benzoylcarbamoyl-10,11-dihydro-5H-di- benzoEb,f]azépine précipitée et on la lawe avec de la benzine. Rendement: 38,2 g (9-3 % de la théorie); P.F. 125-128 C. On chauffe à faible reflux durant 4 heures un mélange constitué de 3,42 g (0,01 mole) de 5-benzoylcarbamoyl-10,11 dihydro-5H-dibenzo(b,f)azépine, de 50 ml de méthanol à 90 % et de 0,7 g (0,084 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium, puis on ajoute au mélange 200 ml d'eau, on essore la 5-carbamoyl 10,11-dihydro-5H-dibenzoEb,f]azépine blanche précipitée et on la lave avec de l'eau. Rendement : 2,0 g (84% de la théorie) P.F. 206-2080C. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont éte plus spécialement envisagés ; elle en embrasse,auaontraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. P r o c é d é d e f a b r i c a t i o n d e 5H-dibenzo /b,f/azépines substituées en position 5 de formule générale dans laquelle - X représente un radical éthylène ou vinylene , - Y et Y', qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, et - R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle aliphatique ou aromatique qui peut être substitué aussi par un ou plusieurs atomes d'halogène, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on fait réagir des 5H-dibenzo(b,f)azépines de formule générale Il dans laquelle X, Y et Y' ont les significations sus-indiquées, avec des isocyanates d'acyle de formule générale III O = C = N - R (III) dans laquelle R a la signification sus-indiquée, les composés résultants de formule générale I , dans laquelle R représente un radical acyle, étant le cas échéant soumis à une hydrolyse 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction des composés de formule Il avec les composés de formule III dans des solvants organiques inertes. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction des composés de formule Il avecwles composés de formule III à des temperatures comprises entre O et IOO0C, de préférence entre O et 70 C. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'on effectue l'hydrolyse des composés de formule I, dans laquelle R représente un radical acyle, dans un milieu acide. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'on effectue l'hydrolyse des composés de formule I, dans laquelle R représente un radical acyle, dans un milieu alcalin. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 5, caractérisé par le fait qu'on effectue l'hydrolyse des composés de formule I, dans laquelle R représente un radical acyle, dans un milieu faiblement alcalin, notamment en présence de carbonates ou de bicarbonates d'alcalis. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on effectue l'hydrolyse à des températures comprises entre O et 1000C, de préférence entre O et 700C.