Brevet FR2154511A1 — publié le 19730511

La présente invention concerne de nouveaux composés organiques et elle a trait en particulier, à de nouvelles 4-amino-6-phényl-4H et 6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépines, à des composés intermédiaires et à un procédé permettant de les obtenir. Les nouveaux composés et leur procédé de prdparation peuvent entre illustrés par le schéma suivant Sur ce schéma, R1 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C3, un groupe cycloalkyle en C3 à C8, un groupe phényle, benzyle, un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal renfermant un à quatre hétéroatomes choisis entre azote, oxygène et soufre, le fluor, le chlore, le brome, un groupe alkylthio dont le radical alkyle a la défini tion donnée ci-dessus, un groupe alkoxy en C1 à C3, un groupe cyano, pyrrolidino, pipéridino, trifluorométhyle ou un groupe dialkylamino dont les radicaux alkyle ont la définition donnée ci-dessus ; et R2, R3, R4 et R sont choisis entre 5 l'hydrogène, des groupes alkyle comme défini ci-dessus, des radicaux fluoro, chloro ou bromo, des groupes nitro, cyano, imino, trifluorométhyle et alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, alkylsulfinyle et alcanoylamino dont la channe carbonée comprend un à trois atomes de carbone, et dialkylamino dont le radical alkyle a la définition donne ci-dessus ; et R' désigne un groupe alkyle comme défini ci-dessus. L'invention concerne aussi les dérivés N-acylés IIIc et IIId des composés de formules IIIa et IIIb et leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique. Ls procédé de l'invention consiste à traiter un ester d'acide de formule I dans un solvant avec une base forte, puis avec la 0-(2,4-dinitrophényl) hydroxylamine pour obtenir ltamino-ester (II), à hydrolyser le compost II avec une base puis à acidifier le produit d'hydrolyse pour obtenir l'acide carboxylique libre qui se décarboxyle spontanément en donnant un composé de formule IIIa ou IIIb selon le type de base utilisé [IIIa avec 11 hydroxyde de baryum puis acide sulfurique ; IIIb avec l'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique3. l'aoylation des amines IIIa et IIIb avec un anhydride d'acide hydrocarbylcarboxylique par des procédés classiques donne les amides correspondants. l'es groupes alkyle inférieurs en C1 à C3 comprennent des groupes methyle, éthyle, propyle et isopropyle. les radicaux cycloaikyle en C3 à Cs comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. La channe carbonée des groupes alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, dialkylamino, ayant un à trois atomes de carbone, a la même définition que les groupes alkylé inférieurs en C1 à C3 indiquée ci-dessus. Ainsi, un groupe alkoxy peut entre un radical méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy ; un groupe alkylthio peu-t être un radical méthylthio, éthylthio, propylthio ou isopropylthio et un groupe dialkylamino peut entre un radical diméthylnmino, diéthylamino, dipropylamino ou diisopropylamino. le groupe alcanoylamino en C1 à C3 est un groupe formamide acétamido ou propionamido. les hétérocycles aromatiques comprennent les groupes thiényle ; pyrrolyle ; isopyrrolyle ; oxazolyle ; pyrazolyle triazolyle ; thiazolyle ; isothiazolyle ; 1,2,3-, 1,3,4- et 1,2,4-triazinyle ; 1,2,3,4- et 1,2,3,5-oxatriazolyle ; 1,2,3,4et 1,2,3,5-thiatriazolyle ; 2H-, 111- et 5H-tétrazolyle 1,2,3-, 1,2,4- et 1,2,5-thiadiazolyle ; isoxazolyle ; isothiazolyle ; imidazoyle ; i,4,3,5-oxathiadiazinyle ; 1,4,2,5-dioxadiazinyle; 1,4,2,5-dithiadiazinyle ; as-, s- et v v-tétrazinyle 1,4,3-oxathiazinyle ; 1,4,2-dioxazinyle ; 1,4,2-dithiazinyle 4H-1,2,4-oxadiazinyle ; 2H-1,2,3-thiadiazinylo ; 2H-1,2-et 4H-1,4-oxazinyle ; et 2H-1,2- et 4H-1,4-thiazinyle. Le substituant du noyau aromatique, c'est-à-dire R, peut être représenté par les radicaux indiqués sur le tableau I suivant TABLEAU I toeoi furylD thienyll; pyrrolyle Isopyrrolyle pyrazolyle 1,2Z)-triazolylv À 1,2,4-triazolyle. oxazolyle thiazolyls ÉÊ 6" isothiazolyle 1,2,)-oxadiazolylc 1,2,4-oxadiazolyle À M. À 1,2,5-oxadiazolylc 1,),4-oxadiazolyls pyridyle N pyrldazinyle pyrimidinyle pyraznyle ÇÀ lJ3,5-trlazinylD 1,2,4-triazinyls 1,2,3-trIaz1ny1 s 2 4 f-b N --N 1 4 pr 4 1,2,3,4-oxatri- 1,2,3,5-oxatri- 1,2,3,4-thiatri azotyle ftzolyle azotyle 4 4 s 4 s N N--- 12 5-N4 H 1,2,3,5-thiatri- ' I azolylt 2H-tetrazolyle lH-tetrçzolyl t TABLEAU I (suite) 4 s 4 s trz 5H-tetrazolylt 1,2,3-th lad iazol y le 1,2,4-thiadiazolylt gS t smN 1,A,5-thiadiazolytt Isoxazolyle Isothlazolyle \iInt RP\S 4 t/2 t I 1,4,3,5-oxathiadi- 1,4,2,5-dioxadi lmldazolylt azinylb azinyle tzSS42 N ( sN,; 1,X,2,5-dithiadt- w azinylt as-tetrazinylt s-tetrezIny1 .I;IÀSN I I u-tetrazinyls 1,4,3-oxathiazinylu 1a4,2-dioxazinylc S/iJ riÉ2 ÇÀH 4H-1,2,4-oxadi- 2H-1,2,3-thiadl 1,4,2-d;;thlazinylt azinytt azinyle > N ffi ffi 2H-1,2-oxaztnyle 4H-1,4-oxazinyle 2H-1,2-thiazlnyle 4 4H-i,4-thizIny1 3 4H-1,4-thitzinyle Les sels d'addition d'acides des composés de formules Illa et IIIb de ltinvention sont les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sulfates, phosphates, cyclohexane-sulfamates, méthanesulfonates, etc., préparés par réaction d'un composé de formule IIIa ou IIIb avec une quantité équivalente de l'[acide acceptable du point de vue pharmacologique qui a été choisi. les effets sédatifs de la 4-amino-8-chloro-1-méthyl- 6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-1] [1,4] benzodiazépine sont mis en évidence par les tests suivants effectués sur des souris Test de la cheminée ["Med. Exp.fl 4, 145 (1961)] La dose intrapéritonéale efficace pour 50 % des souris (DE50) est de 6,3 mg/kg. Ce test détermine l'aptitude de souris à grimper le long dtun cylindre vertical en verre et à en sortir dans un intervalle de 30 secondes. A la dose efficace, 50 (Yo des souris n1 ont pas ce comportement. Test de la bofte Des souris placées dans des boftes de Pétri (10 cm de diamètre, 5 cm de hauteur, partiellement enfouies dans des copeaux de bois) sséchappent très rapidement lorsqutelles n'ont pas été traitées. Des souris qui restent dans la botte sont pendant plus de trois minutes/sous l'effet d'une tranquillisation. La dose DE50 est égale à la dose du composé d'essai à laquelle 50 % des souris restent dans la botte. La dose DE50 (administration intrapéritonéale)dans ce test est de 4,5 mg/kg. Test du perchoir La souris non traitée quitte le perchoir en moins d'une minute pour redescendre au fond de la cage normalisée. Des souris tranquillisées restent sur le perchoir pendant plus d'une minute. la dose DE50 (administration intrapéri- tonéale) est de 4,5 mg/kg. Test d'antagonisme à la nicotine : Le composé d'essai, à savoir la 4-amino-8-chlorol-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine, est injecté à un groupe de six souris. 30 mn plus tard, les souris, y compris les souris témoins (non traitées), reçoivent une injection de 2 mg/kg de salicylate de nicotine. Les souris témoins montrent une sur-stimulation, c'est-à-dire (1) elles présentent des convulsions suivies (2) de crises du tonus des extenseurs, suivies (3) de la mort. Une dose intrapéritonéale de 0,36 mg/kg du composé dressai protège 50 % des souris contre (2) et une dose de 0,63 mg/kg protège 50 % des souris contre (3) (DE50). Antagonisme à la strychnine (sous la forme de sulfate) La dose efficace (DE50) de 4-amino-8-chloro-1-méthyl- 6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine est de 32 mg/kg par voie orale chez les souris. Le test consiste à administrer par voie orale à des groupes de six souris le composé d'essai, à savoir la 4-amino-8chloro-1-méthyl-6-phényl- 4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine et à administrer 30 mn plus tard 3 mg/kg de sulfate de strychnine par voie intrapéritonéale. les animaux qui survivent au bout de quatre heurexfont ressortir l'activité du composé en tant qu'agent de relaxation musculaire et antispasmodique.Une dose de 3 mg/kg de sulfate de strychnine est d'ordinaire fatale à toutes les séries témoins. lies composés intermédiaires de formule II sont aussi doués d'activité tranquillisante et sédative, mais leur activité est plus faible, comme l'indique le tableau I TABliEWU I DE50 (mg/kg) CH B P Ni Ester éthylique d'acide 4-amino-8-chlo-ométhyl- 6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine 4-carboxylique 71 32 25 4,5 Ch = test de la cheminée B = test de la botte P = test du perchoir Ni = test de la nicotine (3) les formes pharmaceutiques envisagées dans la présente invention comprennent des compositions pharmaceutiques qui conviennent pour l'administration par voie orale, parentérale et rectale, par exemple comprimés, sachets de poudre, cachets, dragées, capsules, solutions, suspensions, formes injectables stériles, suppositoires, ovules, etc. On peut utiliser comme véhicule ou à des fins d'enrobage, des diluants ou supports convenables, tels que des glucides (lactose ), des protéines, des lipides, des phosphates de calcium, l'amidon de mais, l'acide stéarique, la méthyl- cellulose, etc. On peut utiliser des huiles, par exemple l'huile de noix de coco, l'huile de sésame, l'huile de car thame, lthuile de graineS de cotonnier et 1thui]e darachide, pour préparer des solutions ou des suspensions du médicament actif On peut aussi ajouter des édulcorants, des colorants et des agents modifiant le goit Pour l'alimentation des mammifères et des oiseaux, on peut préparer des mélanges préalables avec de l'amidon, de la farine d'avoine, de la viande séchée de poisson, de la farine de poisson, de la farine de céréale, etc, A titre de tranquillisants, les composes de formule IIIa et IITb peuvent Entre utilisés à des doses de 0,2 à 50 mg/kg dans des préparations orales ou injectables, comme défini ci-dessus, pour soulager la tension et l'anxiété chez des mammifères ou des oiseaux, qui se manifestent par exemple lorsqu'on transporte ces animaux. Pour les composés intermédiaires de formule II, les doses sont plus fortes, par exemple 5 à 200 mg/kg. Des produits de nutrition pour la volaille et le bétail peuvent être préparés avec un à cent grammes de IIIa ou IIIb par tonne de nourriture, pour permettre une croissance plus rapide, une meilleure assimilation de la nourriture, un meilleur gain de poids et une plus forte production d'oeufs ou de lait lies matières premières (I) utilisées dans la présente invention sont obtenues comme indiqué dans les exemples de préparation. Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on traite un ester I en solution avec une base forte. On peut utiliser comme solvant, pour la solution, le diméthylformamide, le diéthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le diéthylsulfoxyde , le dioxanne, le diglyme, le tétrahydrofuranne, etc. A titre de base, on utilise un alcoolate ou un hydrure de métal alcalin, par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium ou de potassium, l'hydrure de potassium ou de sodium, etc. Dans la forme préférée de mise en oeuvre de l'invention, la réaction avec la base est conduite entre -10 et 200C, pendant 5 à 30 mn.On peut laisser reposer le mélange à la température ambiante (20-300C) pendant une demiheure à trois heures, puis le refroidir entre -10 et 150C avant d'ajouter la 0-(2,4-dinitrophényl)hydroxylamine. On préfère utiliser un excès de 5 à 20 0 (rapports molaires) d'hydroxylamine réactionnelle par rapport au composé de départ. On laisse de nouveau reposer le mélange réactionnel pendant une demi-heure à trois heures. A la fin de la réaction, on isole le composé II et on le purifie par des opérations classiques, par exemple extraction, chromatographie, cristallisation, etc. Be composé II est ensuite simultanément hydrolysé et décarboxylé. On obtient le composé IIIa par traitement du composé II avec une solution aqueuse dthydroxyde de baryum 1/3 N dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, à la température ambiante, puis neutralisation du mélange avec de l'acide sulfurique dilué. Patraitement du composé II avec une base plus concentrée, par exemple lthydroxyde de sodium ou de potassium 1 N à 5 N et neutralisation à acide chlorhydrique, on obtient le composé IIIb. le traitement du composé Il avec une base est de préférence effectué à la température ambiante pendant 0,5 à 3 heures, dans le méthanol, méthanol ou le 1- ou 2-propanol. le traitement (neutralisation) de la solution résultante du sel avec un acide minéral, par exemple acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, etc., ne demande que quelques minutes. On utilise des moyens classiques pour isoler le produit IIIa ou IIIb, par exemple l'élimination des sels tels que le sulfate de baryum par filtration ou extraction suivie d'une chromatographie, d'une recristallisation, etc. Par traitement du composé IIIa ou IIIb avec un halogénure d'acide tel que le chlorure d'acétyle, dans la pyridine ou avec un anhydride d'acide, on obtient les amides correspondants qu'on isole par des moyens classiques, par exemple évaporation des solvants, extraction, chromatographie, cristallisation, etc. Les exemples de préparation et les exemples pratiques suivants illustrent à titre non limitatif le procédé et les produits s de l'invention. Préparation i 2t-benzoyl-4'-chloracétanilide On ajoute 81,3 g (1,037 mole) de chlorure d'acétyle à une solution sous agitation de 200,0 g (0,864 mole) de 2-amino-5-chlorobenzophénone et 68,4 g (0,861 mole) de pyridine dans 4 litres d'éther anhydre ; on maintient le mélange à latempérature ambiante pendant deux heures et on le traite avec 500 ml d'eau. On sépare les phases et on déshydrate la phase d'éther sur du sulfate anhydre de sodium, puis on la concentre. Par cristallisation du résidu dans un mélange d'acétate éthylique et de "Skellysolve B' (hexanes), on obtient 124,0 g de 2'-benzoyl-4'-chloracétanilide fondant à 114-115 C. On obtient aussi deux autres récoltes de 22-benzoyl-4'- chloracétanilide: 67,8 g , fondant à 113,5-114,50C et 33,0 g fondant à 1i3-1140C. Préparation 2 6-chloro-4-phényl-2 (1H)-quinoléine On utilise pour cette préparation le mode opératoire (réaction du 2'-benzoyl-5'-chloracétanilide avec l'hydroxyde de sodium) décrit par A.E. Drukker et C.I. Judd, "J. Heterocyclic Chem." 3, 359 (1996) . le rendement est de 77 % Deux autres modes de préparation ont été décrits. Voir S.C. Bell, T.S. Sulkowski, C. Gochman et S.J. Childress, "J. Org. Chen." 27, 562 (t962) ; G.A. Reynolds et C.R. Hauser, "J. Amer Chem. Soc.", 72, 1852 (1950). Préparation 3 2,6-dicl loro-4-pnénylquinoléine Pour cette préparation, on utilise le procédé décrit par A.E. Drukker et C.I. Judd, "J. Heterocyclic Chem." 3, 359 (1966). "e rendement est de 62 0. Préparation 4 6-chloro-2-hydrazino-4-phénylquinoléine On chauffc au reflux sous atmosphère d'azote pendant une heure, un mélange sous agitation de 2,7 g (0,01 mole) de 2,6-dichloro-4-phényl-quinoléine et de 6,8 g d'hydrate d'hydrazine, et on le concentre sous vide, On met le résidu en suspension dans de l'eau chaude et on recueille la substance solide par filtration, on la déshydrate et on la recristallise dans un mélange d'acétate éthylique et de "Skollysolve B" (hexanes), ce qui donne 1,81 g (rendement de 67 %) de 6-chloro- 2-hydrazino-4-phénylquinoléine fondant à 156,5-1570G Analysc :C % H % Cl % N % Calculé pour C15H12CIN3 : 66,79 4,49 13,15 15,58 Trouvé : 67,15 4,65 13,19 15,32 Préparation 5 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-s-triazzlo[4,3- auqvinoléine On chauffe au reflux, sous atmosphère d'azote pendant deux heures et quarante minutes, un mélange sous agitation de 1,4 g (0,0052 mole) de 6-chloro-2-hydrazino-r-phényl- quinoléine, 0,925 g (0,0057 mole) d'ortho-acétate triéthylique et 100 ml de xylène. Pendant cette période de temps, méthanol formé dans la réaction est éliminé par distillation dans une courte colonne de verre garnie d'hélices. On concentre le mélange à sec sous vide et on cristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'acétate éthylique pour obtenir 1,02 g de 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-s-triazolo[4,3-a]quinoléine fondant à 253,5-2550C et 0,26 g fondant à 253,5-255 C (rendement 83,9 %).Par cristallisation de l'échantillon analytique dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, on trouve un point de fusion de 252,5-253,50C. Analyse : C H 11 % Cl % N % Calculé pour C17H12CIN3 : 69,50 4,12 12,07 14,31 Trouvé : 69,39 4,02 12,10 14,49 Préparation 6 5-chloro-2-(3-méthyl-4H-1,2,4-54iazol-4-6l) benzophéone (oxydation de la 7-chlorowl-méthyl-5-phényl-s-triazolo[4,3-a]quino- léine. On refroidit au bain de glace une suspension sous agitation de 2,94 g (0,01 mole) de 7-chloro-1-méthyl-5- phényl-s-triazolo [4,3-a] quinoléine dans 110 ml d2acétone et on traite lentement la suspension avec une solution préparée en ajoutant 2 g de periodate de sodium à une suspension sous agitation de 2GO ing de dioxyde de ruthénium dans 35 ri d'cau. lie mélange devisent foncé. On ajoute un supplément de 8 g de periodate de sodium pendant les 15 mn suivantes. On retire le bain de glace et on agite le mélange pendant 45 mn. On ajoute un supplément de 4 g de periodate de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures puis on le filtre On lave la substance solide avec de l'acétone et on concentre sous vide les filtrats rassemblés. On met le résidu en suspension dans de liteau et on extrait la suspension au chlorure der méthylène. On déshydrate l'extrait sur du carbonate anhydre de potassium et on le concentre. On chromatographie le résidu sur 100 g de gel de silice avec un mélange de 10 % de méthanol et 90 % acétate éthylique ; on recueille des fractions de 50 ml. On élue le produit dans les fractions 10-20 et on le cristallise dans de acétate éthylique, ce qui donne 0,405 g de produit fondant à 168-169,5 C et 0,291 g de produit fondant à 167,5- 169% (rendement 23,4 %, le produit consistant en 5-chloro-2-(3-méthyl4H-1,2,4-triazol-4-6l) benzophénone. L'échantillon analytique a un point de fusion de 168 C. Analyse : c % H % Cl % N % Calculé pour C16H12ClN3O : 64,54 4,06 11,91 14,11 Trouvé : 64,56 4,35 11,97 14,29 11,93 Préparation 7 Oxydation de la 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-striazolo [4,3-a] quinoléine On refroidit au bain de glace une suspension sous agitation de 2,94 g (0,01 mole) de 7-chloro-1-méthyl-5phényl-s-triazolo [4,3-1] quinoléine et de 200 ml d t acétone, et on la traite par addition goutte à goutte en 15 mn, avec une solution préparée à partir de 200 mg de dioxyde de ruthénium, 4 g de periodate de sodium et 35 ml dteau. On remarque une réaction légèrement exothermique, et le mélange devient foncé. Au bout de 10 mn, on ajoute en une période de 10 mn 29 ml d'une solution de 12 g de periodate le sodium dans 70 ml d'eau.On agite ce mélange pendant deux heures, puis on ajoute pendant les trois heures suivantes la quantité restante de solution de periodate de sodium (41 ml). On concentre le mélange sous vide pour chasser l'acétone. On extrait le mélange aqueux résultant avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'eau, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on le concentre. On chromatographie le résidu sur 150 g de gel de silice avec un mélange de 2 % de méthanol et 98 % de chloroforme ; on recueille des fractions de 60 ml. 'la matière première récupérée est éluée dans les fractions il à 14 et cristallisée dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène en donnant 0,069 g de substance fondant à 251,5-253,5 C. Un mélange des deux produits est élué dans les fractions 15-39. Par cristallisation de ce mélange dans Acétate éthylique, on obtient 618 mg (20,8 ) de 5-chloro-2-(3-méthyl-4H-1,2,4- triazol-4-y1)-benzophénone fondant à165,5-1680. Par cristallisation de la liqueur-mère dans le méthanol, on obtient 0,126 g de produit fondant à 108-112 et 0,588 g de produit fondant à 101,5-105,5(décomposition) (rendement 19,9 ) , le produit étant un produit de solvatation méthanolique de 4-(2-benzoyl4-chlorophényl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde. L'échantillon analytique a un point de fusion de 100-101,5 C. Analyse, C % H % Cl % N % Calculé pour C17H12CIN3O2 : 62,68 3,71 10,89 12,90 Trouvé : 59,37 4,89 9,75 11,30 MeOH, 9,34 % ; 1120, 0,40 %. Valeurs corrigées pour tenir compte de MeOH et H2O : C, 61,90, H, 4,06 ; Cl, 10,80 ; N, 12,52. Par chauffage du produit de solvatation dans un dessiccateur à 700C sous un vide de 15 mm de mercure pendant 72 heures, on obtient le 4-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-5-méthyl- 4H-1,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde pur. Préparation 8 Oxydation de la 7-chloro-1 méthyl-5-phényl-s- triazolo-[4,3-a] quinoléine. On fait barboter pendant 12 heures un fort courant d'ozone dans l'oxygène, dans une solution refroidie à la glace de 31,1 g (0,106 mole) de 7-chloro-1-méthyl-5- phényl-s-triazolo [4,3-a] quinoléine dans 750 nil de méthanol et 500 ml de chlorure de méthylène. On filtre le mélange résultant et on ajoute le filtrat à une solution refroidie à la glace de 47,5 g d'iodure de sodium et 63 ml dtacide acétique dans 200 ml d'eau. On décolore la solution par addition de thiosulfate de sodium et on la concentre sous vide. On mélange le résidu avec de liteau et on extrait le mélange au chlorure de méthylène.On lave l'extrait à l'eau, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on le concentre. On chromatographie le résidu sur 1,5 kg de gel de silice et on recueille des fractions de 175 ml. On élue les fractions 1-128 avec un mélange à 1 % de méthanol et 99 Analyse : C % H % Cl % N % Calculé pour C171112ClN30 : 65,92 3,91 11,44 13,57 Trouvé : 65,46 3,72 11,48 13,59 La matière première récupérée est éluée dans les fractions 66-78 et cristallisée dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol en donnant 0,7,7 g de substance fondant à 251-253,5 C. On élue un mélange des deux produits restants dans les fractions 73-168. far cristallisation de ce mélange dans l'acétate éthylique, on obtient 10,8 g de produit fondant à 166,5-167,5 C, 0,987 g de produit fondant à 166-1670G et 2,52 g de produit fondant à 164-165,50C (rendement 45,3 %, le produit consistant en 5-chloro-2-(3-méthyl-4H 1,2,4-triazol-4-yl) benzophénone. Par cristallisation de la liqueur-mère dans le méthanol, on obtient 5,62 g de produit fondant à 140-141,50C, 1,23 g de produit fondant à 100,5-102,5 C (décomposition) et 1,04 g de produit fondant à 105-137,5 (rendement 20,8 7S), ce produit consistant en 4-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazole-3- carboxaldéhyde. Préparation 9 5-chloro-2-[3-(hydroxyméthyl)-5-méthyl-4II-1,2,4- triazol-4-6l] benzophénone On chauffe sous atmosphère d'azote dans un bain maintenu à 1250C pendant 7 heures, un mélange sous agitation de 2,98 g (0,01 mole) de 5-chloro-2-(3-méthyl-4H-1,2,4- triazolo-4-yl)benzopbénone, 3 g de para-formaldéhyde et 100 ml de xylène. On concentre ensuite le mélange sous vide On chromatographie le résidu sur 150 g de gel de silice avec un mélange à 3 lolo de méthanol et 97 % de chloroforme. On recueille des fractions de 50ml. On élue le produit dans les fractions 20-44. On concentre les fractions et on cristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'acétate éthylique, ce qui donne 1,64 g de produit fondant 138-1420C, 0,316 g de produit fondant à 138,5-1410C ; 0,431 de produit fondant à 139-1410C (rendement 72,8 %), le produit consistant en 5-chloro-2-[3-(hydroxyméthyl)-5-méthyl- 4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophénone. L'échantillon analytique a un point de fusion de 138-1390C. Analvse : C % H % Cl % N % Caloulé pour C17H14ClN3O2 : 62,30 4,30 10,81 12 Trouvé : 62,23 4,22 10,82 11,73 Préparation 10 5-chloro-2-[3-(bromométhyl)-5-méthyl-4H-1,2,4 triazol-4-ylubenzophérone On refroidit au bain de glace une solution de 328 mg (0,001 mole) de 5-chloro-2-[3-(bydroxyméthyl)-5- méthyl-411-1,2,4-triazol-4-6l) benzophébnone dans 5 ml de chloroforme anhydre stabilisé avec un hydrocarbare et on traite la solution avec 0,1 ml de tribromure de phosphore. On maintient la solution incolore au bain de glace pendant 55 mn, et à la température ambiante (22-24 C) pendant 5 heures.On verse la solution jaune résultante dans un mélange de glace et de bicarbonate de sodium dilué. On extrait le mélange au chloroforme. On lave l'extrait avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on le concentre. On cristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate éthylique, et d obtient 0,285 g de produit fondant à 200-240 (décomposition) et 0,030 g de produit fondant à 200-240 C (décomposition), ce produit consistant en 5-chloro-2w[3*(bromométhyl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-ylu- benzophénone. L'échantillon analytique a un point de fusion de 200-2400C. Analyse C % H do Br % Cl % N % Calculé pour C17H13BrClN3O : 52,26 3,35 20,46 9,08 10,76 Trouvé : -52,13 3,77 20,44 9,20 10,43 52,45 3,66 Préparation il 5-chloro-2-[3-(chlorométh6yl)-5-méthyl-4H-1,2,4 triazol-4-6l] benzophénone. On chauffe pendant 40 mn à une température du bain de 780C une solution de 328 mg (0,01 mole) de 5-chloro-2 [3-(hydroxyméthyl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-ylabenzophénone dans 2 nil de chlorure de thionyle et on maintient la solution à 78-83 C pendant une heure et 25 mn. On la refroidit ensuite et on la verse dans de l'eau glacée. On neutralise ensuite le mélange avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait au chloroforme. On lave l'extrait à la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on le concentre sous vide.On cristallise le résidu dans de l'acétate éthylique et du "Skellysolve B" (hexanes) et on obtient 0,240 g de produit fondant à 144,5-1470C et 0,045 g de produit fondant à 144,5146,50C, ce produit consistant en 5-chloro-2-[3-(chlorométhyl)- 4-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophénone. L'échantillon analytique a un point de fusion de 139-1400C. Analyse : C % H % Cl % N % Calculé pour O17H13Cl2N3O : 58,96 3,78 20,48 12,14 Trouvé : 59,22 3,80 20,66 11,91 Préparation 12 5-chloro-2- [3- (iodométhyl)-5-méthyl-4H-1 ,2,4- triazol-4-yl] benzophénone. On ajoute 346 mg (0,01 mole) de 5-chloro-2-[3-(chlorométhyl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-7l] benzophénone à une solu- tion sous agitation de 300 mg (0,002 mole) dtiodure de sodium dans l'acétone, et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 6 heures et 54 mn, puis on le verse dans de l'eau glacée. On extrait ce mélange au chloroforme. On lave l'extrait avec de la saumure, on le déshydrate et on le concentre. Par cristallisation du résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate éthylique, on obtient 0,227 g de produit fondant à 185,5-192 (en se décomposant), à savoir la 5-chloro-2-[3(iodométhytS5-méthyl-4X-1,2,4-triazol- 4-yl]benzophénone. L'échantillon analytique a un point de fusion de 185-2000C (décomposition). Analyse : C % H C1 I I % N % Calculé pour C17H13ClIN3O : 46,65 2;99 8,10 29,00 9,60 Trouvé : 46,78 2,88 8,59 26,98 9,23 Préparation 13 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo-[4,3-1] 1,4 -benzodiazépine. On refroidit au bain de glace une suspension sous agitation de 391 mg (0,001 mole) de 5-chloro-2-[3-(bromométhyl) 5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl3benzophénone dans 15 ml de tétrahydrofuranme et on la traite avec une solution saturée d'ammoniac dans le méthanol (12,5 mi). On laisse la solution résultante se réchauffer à la température ambiante et on la laisse reposer pendant 24 heures. On la concentre ensuite sous vide. On met le résidu en suspension dans de l'eau, on traite la suspension avec un peu de bicarbonate de sodium et on l'extrait au chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de la saumure, on le déshydrate sur du carbonate anhydre de potassium et on le concentre.Par cristallisation du résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate éthylique, on obtient 0,220 g de produit brut fondant à 227-228,5 C cette Par recristallisation de/substance dans l'acétate éthylique, on obtient 0,142 g de produit fondant à 228-229,50 ; 0,053 g de produit fondant à 228,5-229,50C et 0,021 g de produit fondant à228 -229,50C, le produit consistaift en 8-chloro-i-méthyl- 6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépino Par réaction de la 5-chloro-2-[3-(chlorométhyl)-5 méthykl-4H-1,2,4-triazol-4-6l] benzophénone avec de l'ammoniac dans le méthanol, on obtient également la 8-chloro-1-méthyl6-Phényl-48-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine, mais la réaction est plus lente. Pour entre complète, elle nécessite plus de deux jours. De même, 782 mg (0,002 mole) de 5-chloro-2-[3-(bromométhyl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triasol-4-yl] benzophénone dans le chlorure de méthylène, avec refroidissement au bain de neige carbonique et de méthanol, donnent avec l'ammoniac anhydre 515 mg de 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazépine fondant à 226-2270C. Préparation 14 Ester éthylique d'acide 8-chloro-1-méthyl-6 phényl-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4] benzodiazépine 4-carboxylique. On traite successivement un mélange sous agitation de 61,8 g (0,20 mole) de 8-chloro-1-méthyl-6-prlényl-4H- s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine et d'un litre de carbonate diéthylique, aveu de l'hydrure de sodium (8,43 g de suspension à 57 % dans l'huile minérale) et 2 ml d'éthanol. On chauffe ensuite le mélange au reflux sous atmosphère d'azote pendant 1,5 heure, on le refroidit et on le concentre sous vide. On traite le résidu avec un litre dteau glacée contenant 0,2 mole d'acide chlorhydrique et on extrait au chlorure de méthylène. On déshydrate l'extrait sur du carbonate anhydre de potassium et Ol le concentre. On fait bouillir le résidu solide avec de acétate éthylique et on le recueille par filtration. On le recristallise dans le chlorure de méthylène et l'éthanol pour obtenir 35,7 g d'ester méthylique d'acide B-chloro-(-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] bonzodiazépine-4-carboxylique fondant à 224-225 C (en se décomposant). l'échantillon analytique a uu point de fusion de 223-224 C (décompoaition). Préparation 15 5-chloro-2-(3-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) benzophénone. On traite une solution sous agitation de 0,357 g (0,0021 mole) de nitrate d'argent dans 1,8 mi d'eau avec 4,1 ml d'hydroxyde de sodium 1n. On ajoute à la suspension résultante d'oxyde d'argent, sous agitation, une solution chaude de 326 mg de produit méthanolique de solvatation du 4-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-5-méthyl-4tH-1,2,4-triazole- 3-carboxaldéhyde dans 15 ml de méthanol et on agite le mélange résultant sous atmosphère azote, à la température ambiante pendant 18 heures. On recueille la substance solide par filtration et on la lave à l'eau et au méthanol. On concentre le filtrat sous vIde pour éliminer le méthanol et on refroidit la solution aqueuse résultante au bain de glace, on la neutralise à acide chlorhydrique et on l'extrait au chloroforme. Par cristallisation du résidu dans l'acétate éthylique, on obtient 0,162 g de 5-chloro-2-(3-méthyl 4K-1,2,4-triazol-4-yI)benzophénone fondant à 169,5-171 C. Préparation 16 3-oxime de 1-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-5-méthyl 4H-1,2,4-triazole-3-oarboxaldéhyde. On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 4,5 heures un mélange sous agitation de 3,26 g de 4-(2-benzoyl- 4-chlorophényl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde, 0,765 g (0,011 mole) de chlorhydrate d'bydroxylaptine, 0,903 g (0,011 mole) d'acétate de sodium, 50 ml méthanol et 12,5 ml d'sau. (Le produit précipite dans la solution initialement claire pendant la période de reflux). On verse le mélange frfroidi dans de lteau glacée et on recueille la substance solide par filtration, on la lave à l'eau et on la sèche pour obtenir 2,7 g de 4-(2-bonzoyl-4-chlorophényl)-5-métbyl-4H 1,2,4-triazole-3-carboxeldéhyde brut.Par cristallisation de cette substance dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, on obtient 2,03 , de composé fondait à 200-201 'C (décomposition), 0,325 g de composé fondant à 278,5-279,5 (décomposition) et 0,154 g de composé fondant à 276-2770C (décomposition), ce composé consistant en 3-oxime de 4-(2-bonzoyl-4-ohlorophényl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazole3-carbonildélryde. L'échantillon analytique fond à 283,5- 2840 (en se décomposant). Analvse : C % H % Cl % N % Caloulé pour C17H13ClN4O2 : 59,92 3,84 10,41 16,44 Trouvé : 60,20 4,22 9,9? 16,78 Préparation 17 8-ohlorc-5,6-dihydro-1-méthyl-6-phényl-4H s-triazolo[4,3-a] [i ,4]benzodiazépine On hydrogène dans vn appareil de Parr sous pression initiale de 2,2 bars pendant 8 heures et 52 minutes, un mélange de 0,500 g de 3-oxime de 4-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-5-méthyl- 4H-1,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde, 0,2 g d'oxyde de platine et 50 ml d'acide acétique. On filtre ensuite le mélange sur de la terre de diatomées ("Celite") et on concentre le filtrat sous vide.On décolore un mélange du résidu et dteau chaude avec du charbon activé "Dasco G 60, on le refroidit au bain de glace, on ltalcalinise avec de lthydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme. On lave ltextrait avec de la saumure, on le déshydrate sur du carbonate anhydre de potassium et on le concentre. On acidifie une solution du résidu dans l'acétate éthylique avec une solution diacide chlorhydrique dans l'éther. la aubstance solide qui précipite est recueillie par filtration, lavée à l'acétate éthylique et recristallisée dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On ramène le sel à la forme base libre en le mettant en suspension dans du bicarbonate de sodium dilué et en extrayant la suspension au chloroforme. On lave l'extrait (saumure), on le déshydrate sur du carbonate anhydre de potassium et on le concentre ; par cristallisation du résidu dans un mélange de méthanol et d'acétate éthylique, on obtient 31 mg de 8-ohloro-5,6-dihydro-1-méthyl-6-phényl 4H-s-triazolo [4,3-a] [i , 4]benzodiazépine. Préparation 18 8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine On chauffe au reflux un mélange sous agitation de 311 mg (0,001 mole) de 8-chloro-5,6-dihydro-1-méthyl-6-phényl 411-s-triazolo-[4,3-a][1 ,4]benzodiazépine, 350 mg (0,002 mole) d'azodicarboxylate diéthylique et 10 ml de benzène anhydre, sous atmosphère d'azote pendant deux heures et 45 minutes, on le laisse reposer à la température ambiante pendant 18 heures et on le concentre sous vide. On lave le résidu semi-cristallin avec de 12 éther et on cristallise la substance solide résultante dans de l'aoétate éthylique pour obtenir deux récoltes :0, 123 g de produit fondant à 228,5-2300C et 0,053 g de produit fondant à 223-2260C, ce produit consistant en 8-chloro-1 méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a] [î ,4]benzo- diazépine. Je point de fusion mixte de la première récolte avec un échantillon authentique ntest pas abaissé ; il est identique à celui de l'échantillon authentique. Préparation 19 6-chloro-4-(2,6-difluorophényl)-2-hydrazine quinoléine. En procédant de la manière indiquée dans la préparation 4, on fait réagir de la 2,6-dichloro-4-(2,6-difluorophényl)- quinoléine au reflux avec de l'hydrate dthydrazine pour obtenir la 6-chloro-4-(2,6- difluorophényl)-2-hydrazinoquinoléine. Préaration 20 7-chloro-1-méthyl-5-(2,6-difluorophényl)-2-triazolo [4,3-1] quinoléine. En procédant de la manière indiquée dans la préparation. 5, on chauffe au reflux de la 6-ohloro-4-(2,6-difluorophényl)- 2-hydrazinoquinoléine et de l'ortho-aoétate de triéthyle dans le xylène pour obtenir la 7-chloro-1-méthyl-5-(2,6-difluoro- phényl)-s-triazolo [4,3-a]quinoléine. Préparation 21 5-chloro-2 t, 6t-difluoro-2-(D-méthyl-4H-1,2,4- triazol-4-yl)benzophénone. En procédant de la manière indiquée dans la préparation 6, on oxyde de la 7-chloro-1-méthyl-5-(2,6-difluorophényl)-s- triazolo[4,3-a]quinoléine à basse température avec du periodate de sodium et du dioxyde de ruthénium pour obtenir la 5-chloro2',6'-difluoro-2-(3-méthyl-4H-1,2,4-triazol4-6l) benzophénone. Préparation 22 5-chloro-2',6'-difluoro-2-[3-(hydroxyméthyl)-5 méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-6l] benzophénone. En procédant comme indiqué dans la préparation 9, on chauffe de la 5-chloro-21,6'-difluoro-2-(3-méthyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl)benzophénone avec du para-formaldéhyde à 125 0C pour obtenir la 5-chloro-2',6'-difluoro-2-[3-(hydroxy- méthyl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-ylgbenzophénone. Préparation 23 5-chloro-2',6'-difluoro-2-[3-(bromonéthyl) 5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl] benzophénone. En procédant comme indiqué dans la préparation 10, on prépare la 5-chloro-2',6'-difluoro-2-[3-(hydroxyméthyl-5- méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-6l) benzophénone. Préparation 24 S-chloro-1-méthyl-6 (2,6-dit] uouophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine. En procédant de la manière indiquée dans la préparation 13, on fait réagir la 5-chloro-6'-difluoro-2-[3-(bromo- méthyl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4-ylgbeglzophénorSe avec une solution saturée d'ammoniac dans le méthanol pour obtenir la 8-chloro-1-méthyl-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazépine. Préparation 25 6-chloro-4-(o-chlorophényl)-2-hydra inoquinc,le-Lne. En procédant de la manière indiquée dans la prépara- tion 4, on fait réagir la 2,6-dichloro-4-(o-chlorophényl)- quinoléine, au reflux avec l'hydrate d'hydrazine pour obtenir la 6-chloro-4-(o-chlorophényl)-s-hydrazinoquinoléine. Préparation 26 7-chloro-1-méthyl-5-(o-chlorophényl)-s-triazolo [4,3-a]quinoléine En procédant de la manière indiquée dans la préparation 5, on chauffe au reflux dans le xylène la 6-chloro-4 (o-chlorophényl)-2-bydrazinoquinoléuine et de l'ortho-acétate triéthylique pour obtenir la 7-chloro-1-méthyl-5-(o-chloro phényl)-s-triazolo[4 ,3-a]quinoléine. Préparation 27 2',5 -dichloro-2-[3-méthyl-4H-1,2,4-triazol -4-yl) benzophénone. En procédant de la manière indiquée dans la préparation 6, on oxyde la 7-chloro-t-méthyl-5-(o-chlorophényl)-s- triazolo[4,3-a]quinoléine à basse température avec du periodate de sodium et du dioxyde de ruthénium pour obtenir la 2'5-dichloro-2-(3-méthyl-4H-1,2,4-triazol -4-yl) bonzophénone. Préparation 28 2',5 -dichloro-2-[3-(hydroxyméthyl)-5-méthyl-4H 1,2,4-triazol-4-yl] benzophénone. En procédant de la manière indiquée dans la préparation 9, on chauffe de la 2',5-dich@oro-2-(3-méthyl-4H-1,2,4 triazol -4-yl) benzophénone avec du para-formaldéhyde à 125 C pour obtenir la 2',5-dichloro-2-[3-(hydroxyméthyl)-5-méthyl- 4H-1,2,4-triazol-4-6l) benzophénohe. Préharation 29 2',5-dicbloro-2-[3-(bromométhyl-5-méthyl-4H-5,2,4triazol -4-6l] benzophénone. En procédant de la manière indiquée dans la préparation 10, on treite la 2',5-cichloro-2-[3-(bydrozyméthyl)-5méthyl-4H-1,2,4-trigzol -4-yl] benzophénone avec du tribromure de phosphore qour obtecir la 2',5-dichloro-2-[3-(bronométhyl)-5méthyl-4H-1,2,4-triazol -4-yl] henzophénone. Pïe'aratIon 30 B-chloro-1-méthyl-6-(o-chloro@hényl)-4H-s-triazolo- [4,3-a][1,4] benzodiazépine. En procédant de la manière indiquée dans la préparation 13, on fait réagir la 2',5-dichloro-2-[3-(bromométhyl)- 4-méthyl-4H-1,2,4-triazol -4-yl] benzophénone avce une solution saturée d'ammonise dans le méthanol, pour obtenir la 8-chloro1-méthyl-6-(o-chloropèényl) -4II-s-triazolo-[4,3-a] [1,4] benzodiazépine. Préparation 31 5-mitro-6-propyl-4-(m-trifluorométhylphényl)-2 bydrazinoquinoléine. En procédant de la manière indiquée dans la préparation 4, on fait réagir la 2-chloro-5-nitro-6-propyl- 4- (m-trifluorométhylphényl)quinoléine au reflux avec lthy- drate d'hydrazine pour obtenir la 5-nitro-6-propyl-4- (m- trifluorméthylphényl)-2-bydrazinoquinoléine. Préparation 32 6-nitro-7-propyl-1 -éthyl-5- (m-trifluorométhylphényl)- 2-triazolo [4,3-a] quino@éine. En procédant de la manière indiquée dans la préparation 5, on chauffe au reflux la 5-nitro-6-propyl-4-(m-trifluoromé- thylphényl)-2-hydrazinoquinoléine et de l'orthopropionate de triéthyle dans le xylène pour obtenir la 6-nitro-7-propyl- 1-éthyl-5-(m-trifluorométhylphényl)-s-triazolo [4,3-a] quinoléine. Préparation 33 6-nitro-5-propyl-2-(3-éthyl-4H-1s2,4-triazol-4-yl)- 3'-(trifluorométhyl) benzophénone En procédant de la manière indiquée dans la préparation 6, on oxyde de la 6-nitro-7-propyl-t-éthyl-5-(m-trifluorométhyl- phényl)-s-triazolo[4,3-a] quinoléine à basse température avec du periodate de sodium et du dioxyde de ruthénium, pour obtenir la 6-nitro-5-propyl-2-(3-éthyl-4H-1,2,4-triazol -4-ylS 3 - (trifluorométhyl)benzophénone. Préparation 34 6-nitro-5-propyl-2- [3-(hydroxyméthyl)-5-éthyl-4H-1,2,4triazol -4-6l] -3-(trifluorométhyl) bonzophénonc. En procédant de la manière indiquée dans la prépara tion 9, on chauffe de la 6-nitro-5-propyl-2-(3-éthyl-4H-1,2,4- triazol -4-yl) -3-(trifluorométhyl) benzophénone avec du para formaldéhyde à 1250C pour obtenir la 6-nitro-5-propyl-2-[3- (hydroxyméthyl)-5-éthyl-4H-1,2,4-triazol -4-6l] -3- (trifluoro rnthyl)benzopbénone. Préparation 35 6-nitro-5-propyl-2-[3-(bromométhyl)-5-éthyl-4H 1.2,4-triazol -4-yl]-3-(trifluorométhyl) benzophénone En procédant de la manière indiquée dans la prépara tion 10, on traite de la 6-nitro-5-propyl-2-[3-(hydroxy- méthyl)-5-éthyl-4H-1,2,4-triazol -4-yl]-3-(trifluorométhyl) benzophénone avec du tribromure de phosphore pour obtenir la 6-nitro-5-propyl-2-[3-(bromométhyl)-5-éthyl-4H-1,2,4- triazol -4-yl]-3-(trifluorométhyl) benzophénone. Préparation 36 7-nitro-8-propyl-1 -éthyl-6 (m-trifluorométhylphényl)- 4II-s-triazolo[4,3-a]1 ,4]benzodiazépine. En procédant de la manière indiquée dans la prépara tion 13, on fait réagir la 6-nitro-5-propyl-2-[3-(bromométhyl) 5-éthyl-4H-1,2,4-triazol -4-yl]-3 (trifluorométhyl) benzo phénone avec une solution saturée dtammoniac dans le méthanol pour obtenir la 7-nitre-8-propyl-1-éthyl-6-(m-trifluorométhyl- phényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine. En procédant de la manière indiquée dans les préparations précédentes, on peut produire dtaut;es benzodiazépines. Des exemples de ces produits comprennent les suivants : 8-ohloro-1,6-diphényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ; 8-trifluorométhyl-1-benzyl-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ; 8-chloro-1-cyclopropyl-6-to-fluorophényl)-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ; 7-(éthylthio)-1-propyl-6- ( o-bromophényl)-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzediazépine ; 10-(trifluorométhyl)-6-[p-(propionylamino) phényl]-4H-s triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ; 9-propoxy-8-bromo-1-éthyl-6-[m-(éthylsulÎinylphényl3-4H- s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ; 9-nitre-8-éthyl-1-propyl-6-[o-(éthylsulfinyl) phényl] -4Hs-triazole [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ; t-méthyl-7-fluoro-6 (o-fluorophényl)-4H-s-triasole [4,3-a] [1,4] benzodiazépine 1-isopropyl-6-(p-tolyl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine i -propyl-7 , i O-dibromo-6- (p-chlorophényl)-411-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ; 1-éthyl-8-amino-6-(p-nitrophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine I -isopropyl-8-fluoro-6-(o-cyanophényl)-411-s-triazolo- [4,3-a][I ,4]benzodiazépine 1 -isopropyl-9-acétamido-7-chloro-6- (m-aminophényl)-4H-s triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazépine 7-diméthylamino-6-[o-(méthylsulfinyl) phényl] -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ; 8-(propylthio)-1-propyl-6-(p-éthoxyphényl)-4H-s-tria@olo- [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ; 9-méthyl-6-(o-aminophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo diazépine ; etc. Préparation 37 Ester éthylique d'acide 8-chloro-1-méthyl-6-(2,6- difluorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazépine-4- carboxylique. En procédant de la manière indiquée dans la prépara- tion 14, on chauffe au roflux un mélange de 8-chfloro-1-méthyl- 6-(2,6-difluorophéntyl). 4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] bonzodiazépine, d'hydrure de sodium et de carbonate diéthylique pour obtenir l'ester éthylique d'acide 8-chloro-1-méthyl-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique. Préparation 38 Ester méthylique d'avide b-chloro-1-méthyl-6-(o- chlorophényl)-4H-s-triasolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4 carboxylique. En procédant de la manière indiquée dans la préparation 14, on chmuffe au reflux un mélange de B-chloro-1-méthyl-6- (o-chlorophényl)-411-s-triazolo [4,3-a] [1 , 4]benzodiazépine, dthydru- o de sodium et de carbonate diméthylique, pour obtenir l'ester méthylique d t acide 8-chloro-10méth6yl-6-(o-chlorophényl)- 4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique. Préparation 39 Ester propylique d'acide 1-éthyl-7-nitro-8-propyl- 6-(m-trifluorométhylphényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] bonzodiazépine-carboxylique. En procédant de la même manière que dans la préparation 14, on chauffe au reflux un mélange de 1-éthyl-7-nitro-8- propyl-6-(m-trifluorométhylphény)-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépine, d'hydrure de sodium et de carbonate de dipropyle pour obtenir l'ester propylique d'acide 1-éthyl-7 nitro-8-propyl-6- (m- trifluorométhylphényl) -4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique. En procédant de la même manière que dans les préparations décrites ci-dessus, on peut préparer d'autres esters d'acide 4-carboxylique de formule I, à savoir : Ester éthylique d'acide 8-chloro-6-phényl-4H-striazolo [4-3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique Ester éthylique d'acide 8-chloro-1-phényl-6-(o-fluoro- phényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carbozylique Ester propylique diacide 7-éthylthio-1 -propyl-6- (o-bromophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazépine-4carboxylique ; Ester isopropylique d'acide 10-(trifluorométhyl)6-[p-(propionylamino) phényl]-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique ; Ester éthylique d'acide 9-propoxy-8-bromo-1- éthyl-6-[m-(éthylemlfinyl) phényl]-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiesépene-4-oarboxylique ;; Ester méthylique d1 acide 9-nitro-8-éthyl- i -propyl 6-[o-(éthylsulfinyl)-phényl]-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-4-carboxylique ; Ester éthylique d'acide 1,9-diméthyl-7-fluoro-6- (o-fluurophényl)-4H-s-triazolo- [4,3-a] benzodiazépine-4-carboxylique ; Ester éthylique d acide 1-isopropyl-6-(p-tolyl)-4H- ladazolo [4,3-a] [1,4] benzadlazépine-4-carboxylique Ester éthylique d'acide 1-propyl-7, 10-dibrome-6-(p- ohlurophényl)-4H-s-triazole- [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4carboxylique ;; Ester éthylique d'acide I ,10-diéthyl-8-amino-6-(p- nitrophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] bonzodiazépine-4 carboxylique Ester éthylique d'acide 1,7-diisopropyl-8-fluoro-6 (o-cyanophényl)-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4 carboxylique Ester éthylique d'acide 1-isopropyl-9-acétamido-7chloro-6-(m-aminophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-cartoxylique ;; Ester éthylique diacide 7-dimétbylomino-6-[o-(méthyl- sulfinyl) phényl] -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4carboxylique Ester propylique d'acide 8-(propylthio)-1-propyl-6- (p-éthoxyphényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine 4-carboxylique Ester éthylique d acide 8-chloro-1-fluoro-6- (o- chlorophényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1 , 4]benzodiazépine-4- carboxylique Ester éthylique d'acide 8-chloro-1-chloro-6-(o- chlorophényl) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4 carboxylique Ester éthylique d acide 8-chloro-1 -bromo-6- (o-chloro phényl)-4H-sptriazolo [4,3-a] - [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique Ester éthylique d'acide 8-chloro.-1-méthoxy-6-(o chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1 ,4]benzodiazépine-4- carboxylique Ester éthylique d'acide 8-chloro-1 -éthylthio-6- (o- ohlorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépinc-4 carboxylique Ester éthylique d'acide Séthyl-1-trifluorométhyl- 6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4carboxylique Ester éthylique d'acide Schloro-1-cyano-6-(o-chloro- phényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxy lique Ester éthylique d'acide 8-chloro-1-pyrrolidino-6 (o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1 , 4]benzodiazépine-4 carboxylique Ester éthylique d'acide 8-ohlors-1-pipéridino- 6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine 4-carboxylique Ester éthylique d'acide 8-chloro-1-diéthylamino-6 (o-chlorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4 carboxylique Ester isopropylique d'acide 7,9-méthyl-6-(oaminophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4carboxylique; Ester isopropylique d'acide 8-bromo-1- (4-pyridyl)- 6-(m-nitrophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4carboxylique. Ester éthylique d'acide 5-benzyl-7-méthyl-8- éthylaulfinyl-6-(p@éthysulfinylphényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique ; cte. Exemple 1 Ester éthylique d'acide 4-amino-8-chloro-1-méthyl6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-1-carboxylique. On traite un mélange sous agitation, refroidi à la glace, d'ester éthylique d'acide 8-ohloro-1-méthyl-6 phényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique (7,62 g , 0,02 mole) dans 100 ml de dimétbylformamide anhydre, sous atmosphère d'azote, avec de l'hydrure de sodium (0,92 g, 0,022 mole de suspension à 57 % dans l'huile minérale), et on le maintient au bain de glace pendant 15 mn, puis à la température ambiante (environ 22-250C) pendant deux heures. On le refroidit ensuite au bain de glace, on le traite avec 4,38 g (0,022 mole) de 0-(2,4dinitrophényl)hydroxylamine [T. Sheradsky, @J. Heterocyclic Chem.t' 4, 413 (1967)], on le maintient à la température ambiante pendant deux heures et on le concentre sous vide. On met le résidu en suspension dans de l'eau glacée, on neutralise la suspension à acide acétique et on l'extrait au chlorure de méthylène. On déshydrate l'extrait sur du carbonate anhydre de sodium et on le concentre. Par cristallisation du résidu dans un mélange d'acétate éthylique et de "Skellysolve B" (hexanes), on obtient 5,56 g d'ester éthylique d'acide 4-amino-8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique fondant à 192-194ïC et 0,53 g fondant à 191-1930C. (Rendement 77 %). L'échantillon analytique a un point de fusion de 177,5-1780C. AnalYse : C % H % Cl Vo N % Calculé pour C20H18C1N502 : 60,68 4,58 8,96 17,69 Trouvé : 60,81 4,52 8,95 17,91 Exemple 2 Ester méthylique d'acide 4-amino-8-chloro-1-méthyl-6-(2,6 difluorophényl)-4H-s-tria%olo[4 3-a][1S4JbenzOdiazépine-4 carboxylique. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 1, on traite l'este méthylique d'acide 8-chloro-1-méthyl-6-(2,6- difluorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-1] [1,4] benzodiazépine-4carboxylique avec du méthy@ate de potassium puis avec de la o-(2,4-dinitrophénylhydroxylamine pour obtenir l' ester méthylique d'acide 4-smine-8-chloro-1-méthyl-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique. Exemple 3 Ester méthylique d acide 4-emins-8-chloro-1-méthyl-6-(o- chorophényl)-4H-s-triazole [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-earbexylique. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 1, on traite de l'ester méthylique d'acide 8-chloro-1-méthyl6-(oc-chlorophényl)-4H-s-triszolo [4,3-a] [1,4] henzodiazépine-4carboxylique avec de l'hydrure de sodium, puis avec de la o-(2,4-dinitrophényl) hydroxylamine pour obtenir l'ester métbylique d'acide 4-amine-8-chloro-1-méthyl-6-(o-chkrophényl) 4B-s-triazolo[4, 3-a] [1 , 4]benzodiazépine-4-carboxylique Exemple 4 Ester éthylique d'acide 4-aminc-1-éthyl-7-nitre-8-propyl-6- (m-trifluorométhylphényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 1, on traite l'ester éthylique d'acide 1-éthyl-7-nitro-8-propyl- 6-(m-trifluorométhylphényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzo diazépine-4-carboxylique avec de l'éthylate de potassium puis avec de la O-(2,4-dinitrophényl)hydroxylamine pour obtenir l'ester méthylique d'acide 4-amino-1 -éthyl-7-nitro-8-propyl-6- (m-trifluorométhylphényl)-4H-s-triazolo[4, 3-a] [1 ,4]benzodia- zépine-4-carboxylique. Exemple 5 Ester propylique d'acide 4-omino-1-isopropyl-9-acztamide-7- chloro-6-(m-aminophényl)-4H-s-triazolo4,3-a] [1 ,4]benzodia- zépine-4-carboxylique. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 1, on traite lester propylique d'acide 9-acétamido-7"chloro- 1-lsopropyl-6-(m-aminophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodinzépine-4-carboxylique avec du propylate de potassium, puis avec de la o-(2,4-dinitrophényl) nydroxylamine pour obtenir l'ester propylique d'acide 4-amine-9-Acétamido-7-chloro-1-isopropyl6-(m-aminophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine4-carboxylique. Exemale 6 Ester éthylique diacide 4-amino-1-cyolopropyl-8-chloro-6-(o- chlorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4carboxylique. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 1, on traite 1' e;-.-ter éthylique d'as ide l-cyolopropyl-8-chloro- 6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépino4-carboxylique a-vec de l'hydrure de sodium, puis avec de la o-(2,4-dinitrophényl) gydroxylamice pour obtenir l'ester éthylique de l'acide 4-amino-1-cyclopropyl-8-chloro-6-(o chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazépine-4- carboxylique. Exemple 7 Ester isopropylique d'acide 4-amino-1- (4-pyridyl)-8-bromo-6 (m-nitrophényl)-4H-s-triazqlo[4,3-a][1 ,4]benzodiazépine-4- carboxylique. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 1, on traite l'ester isopropylique d'acide 8-bromo-1-(4- pyridyl)-6-(m-nitrophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique avec de l'isopropylate de sodium puis avec de la 0-(2,4-dinitrophényl)hydroxylamine pour obtenir l'ester isopropylique d'acide 4-amino-1-(4-pyridyl)-8 bromo-6-(m-nitrophênyl)-4H-s-triazolo[4, 3-a] [1 ,4]benzodiazé- pine-4-carboxylique. Exemple 8 Ester méthylique d'acide 4-amino-1-benzyl -7-méthyl-8-éthyl sulfonyl-6-(p-éthylsulfinylphényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazépine-4-carboxylique. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 1, on traite l'ester méthylique d'acide 1-benzyl-7-méthyl 8-éthylsulfinyl-6- (p-éthylsulfinylphényl) -4H-s-triazolo- [4,3-a][1,4]benzodiazépine-4-carboxylique avec de l'hydrure de potassium, puis avec de la O-(2,4-dinitrophényl)hydroxylami ne pour obtenir 11 ester méthylique d'acide 4-amino-1-benzyl 7-méthyl-8-éthylsulfonyl-6-(p-éthylsulfinylphényl)-4H-s- triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique. Exemple 9 4-aminc-8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triszolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine. On traite une solution sous agitation de 3,96 g (0,01 mole) d'ester éthylique d'acide 4-amino-8-chloro-1métbyl-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine 4-carboxylique dans 125 ml d'éthanol avec 33,6 ml d'hydroxyde de baryum 0,327 N et on maintient la solution à la température ambiante pendant une heure. On la concentre ensuite sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau puis on neutralise la solution avec 10 ml d'acide sulfurique 1,037 N. On obtient ainsi du sulfate de baryum solide qu'on recueille par filtration et qu'on lave à l'eau. On concentre sous vide les filtrats rassemblés. On dissout le résidu dans de l'éthanol absolu et on concentre la solution sous vide.Par cristallisation de la matière résultante dans un mélange de méthanol et d'acétate éthylique, on obtient 2,04 g de 4-amino-8-chloro-1-méthyl- 6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine fondant à 2080C en se décomposant. Analyse : C % H % Cl % N Calculé pour C1 Trouvé : 62,87 4,34 10,88 21,64 Exemple 10 4-amine-8-chloro-1-méthyl-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine. En procédant de la manière indiquée dans exemple 9, on traite l'ester méthylique d'acide 4-amino-8-chloro-1-méthyl6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4carboxylique avec de l'hydroxyde de baryum,puis on neutralise le mélange avec de l'acide sulfurique pour obtenir la 4-amino8-chloro-1-méthyl-6-(2,6 difluorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]-benzodiazépine. Exemple 11 4-amino-8-chloro-1 -méthyl-6- ( o-chlorophényl)-4H-s triazolo[4,3-a] [1 ,4]benzodiazépine. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 9, on traite l'ester méthylique d'acide 4-amino-8-chloro-1 -méthyl- 6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine4-carboxylique avec de l'hydroxyde de baryum,puis on neutralise le mélange à l'acide sulfurique pour obtenir la 4-amino-8chloro-1-méthyl-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazépine. Exemple 12 4-amino-4-éthyl-7-nitre-8-propyl-6-(m-trifluorométhylphényl) 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 9, on traite l'ester éthylique d'acide 4-amino-1-éthyl-7-nitro8-propyl-6-(m-trifluorométhylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazépine-4-carboxylique avec de l'hydroxyde de baryum, puis on neutralise le mélange à l'acide sulfurique pour obtenir la 4-amino-1 -éthyl-7-nitro-8-propyl-6- (m-trifluorométhyl- phényl)-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazépine. Exemple 13 4-amino-1-isopropyl-9-acétamido-7-chloro-6-(m-aminophényl)- 4E-s-triazolo [4,3-a] [1 , 4]benzodiazépine. En procédant comme indiqué dans l'exemple 9, on traite l'ester propylique d'acide 4-amino-1-isopropyl-9acétamide-7-chloro-6-(m-aminophényl)-4H-s-triazole [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique avec de l'hydroxyde de bary, puis on neutralise le mélange avec de l'acide sulfu rtue pour obtenir la 4-amiso-1-isopropyl-9-acétemido-7-chlore- 6-(m-aminophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiszépine. Exemple 14 4-amino-8-chloro-1-cyclopropyl-6-(o-chlorophényl)-4H-s- triazolo[4,3~a][1,4Jbenzociiazépine. En procédant de la manière indiquée dans @'ozemple 9, on traite l'ester méthylique d'acide 4-amino-8-chloro-1 -cyclo- propyl-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] bonzodiazé pine-4-carboxylique avec de l'hydroxyde de baryum, puis on neutralise le mélange à l'acide aulfurique pour obtenir la 4emino-8-chloro-1-cyolopropyl-6-(o-chtornphényl)-4H-s-trisznlo [4,3-a] [1/4] benzodiazépine. Exemple 15 4-emino-1-(4-pyridyl)-8-bromo-6-(m-nitrophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a][1 ,4]benzodiazépine. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 9, on traite l'ester isopropylique d'acide 4-amino-1-(4-pyridyl) 8-bromo-6-(m-nitrophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] henzodiazépine-4-carboxylique avec de l'hydroxyde de baryum puis on neutralise le mélange à l'acide sulfurique pour obtenir la 4-amino-1 - (4-pyridyl )-8-bromo-6- (m-nitrophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a][1 ,4]henzodiazépine Exomple 16 4-amino-1-benzyl -7-méthyl-8-éthylsulfo.ïlyl-6- ( p-éthylsulfinyl phényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] bensodiazépine. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 9, on traite l'ester méthylique d'acide 4-amino-1-benzyl-7-méthyl 8~éthylSulfonyl-6-(p-éthylsulfinylphényl)-4H-s-triazolo[4,3-a]- [1,4]benzodiazépine-4-carboxylique avec de l'hydroxyde de baryum, puis on neutralise le mélange à l'acide sulfurique pour obtenir la 4-amino-l-henzyl-7-méthyl-8-éthlaulfonyl-6-(p- éthylsulfinylphényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine. Exemple 17 4-amine-8-chloro-1-méthyl-6-phényl-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazépine. On traite une suspension sous agitation de 0,792 g (0,002 mole) d'ester éthylique d'acide 4-amine-B-obloro-1- méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4carboxylique dans 25 ml d'éthanol avec 2,5 ml d'hydroxyde de sodium 1N et on la maintient à la température ambiante pendant une heure et 5G mn. On la concentre ensuite sous vide. On neutralise une solution aqueuse du résidu à un pH égal à 6,8 avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, puis on la concentre sous vide. On mélange le résidu avec de 1' éthanol absolu et on concentre le mélange On extrait au chloroforme la matière résultante.On mélange le produit avec de méthanol absolu et on concentre le mélange. La matière résultante est extraite au chloroforme. lie produit obtenu à partir de l'entrait chloroformiqueest er istallisé dans un mélange de méthandl et d méthanol puis dans le méthanol en donnant 0,282 g de 4-omire-8-chloro-1-méthyl-6-phényl-6H-s- triaolo[4,3-a][l ,4]benzodiazépine fondant à 278-279, 50C en se décomposant. Anslysc : C % H % Cl % N % Calculé pour C17U14ClN5 63,06 4,36 10,95 21,63 Trouvé : 62,71 4,44 10,95 21,30 Exemple 18 4-omino-8-chloro-1-méthyl-6-(2,6 difluorophényl)-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 17, on traite l'ester méthylique d'acide 4-amino-8-chloro-1-méthyl6-(2,6-difluorophényl)-4H-satriazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique avec de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 1,2 N,puis on neutralise le mélange à l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir la 4-amino-8-chloro-1-méthyl-6-(2,6- difluorophényl)-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine. Exemple 19 4-amine-8-chloro-1-méthyl-6-(o-chlorophényl)-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiszépine. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 17, on traite l'ester méthylique d'acide 4-eminc-8-chloro- 1méthyl-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1 ,4]benzo- diazépine-4-carboxylique avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1,2 N, puis on neutralise le mélange à l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir la 4-amino-8-chloro-l-méthyl- 6-(o-chlorophényl)-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine. Exemple 20 4-amino-i-éthyl-7-nitro-8-propyl-6-(m-tr 6H-s-triazole [4,3-a] [1,4] benzodiazépine. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 17, on traite l'ester éthylique d'acide 4-amino-1-éthyl-7- nitro-8-propyl-6-(m-trifluoroméhylphényl)-4H-s-triazola [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique avec de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 1,2 N, puis on neutralise le mélange à l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir la 4-amino1-éthyl-7-nitro-Spropyl-6-(m-trifluorométhylphényl)-6H-s triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. Exemple 21 4-amino-I isopropyl-9-acétamido-.7-chloro-6 (ni-aminophényl) - 6H-s-triazolo[4,3-a][1,4Jbenzodiazépine. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 17, on traite lester propylique d'acide 4-amino-1-isopropyl 9-acétamids-7-chloro-6-(m-ajminophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiasépine-4-carboxylique avec de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 1,2 N,puis on neutralise le mélange à l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir la 4-amino-1-isopropyl 9-acétamido-7-chloro-6-(m-aminophényl)-6H-s-triazolo[4,3-a] [1 ,4] benzodiazépine. Exemple 22 4-amino-8-chloro-1 -cyclopropyl-6-(o-chlorophényl)-6R-s triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine. En procédant de la manière indiquée dans exemple 17, on traite l'ester éthylique d'acide 4-amino-8-chloro- 1-cyolopropyl-6-(o-chloruphényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazépine-4-carboxylique avec de 11 hydroxyde de sodium en solution aqueuse 1,2 N, puis on neutralise le mélange à l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir la 4-amino-8-chloro1-cyclopropyl-6-(o-chlorophényl)-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4]benzodiazépine. Exemple 23 4-amino-1-(4-pyridyl)-8-brome-6-(m-nitrophényl)-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] henzodiazépine. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 17, on traite l'ester isopropylique d'acide 4-amino-1-(4pyridyl)-8-bromo-6-(m-nitrophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1,2 N,puis on neutralise le mélange à l'acide chlorhydrique dilué, pour obtenir la 4-amino-1-(4-pyridyl)-8- bromo-6-(m-nitrophényl)-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine. Exemple 24 4-amino-1-benzyl-7-méthyl-8-éthylaulfonyl-6-(p-éthylsufinylphényl)-6H-s-triezolo [4,3-a][1,4] benzodiazépine. En procédant de la manière indiquée dans l'exemple 17, on traite l'ester méthylique d'acide 4-amino-1- benzyl-7-méthyl-8-é thylsulfonylr6- (p-éthylsulfinvlphényl) 411-s-triszolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine-4-carboxylique evec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1,2 N,puis on neutralise le mélange à l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir la 4-amino-1-benzyl-7-méthyl-8-éthylsulforyl-6-(péthylaulfinytphényl)-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine. Exemple 25 4-acétamide-8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a [1,4] benzodiezéine. On mélange une solution d'un gramme de 4-amino-8chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine dans 5 ml de pyridine avec un gramme d'anhydride acétique. On agite le mélange entre O et 250C pendant deux heures, on le laisse reposer pendant 18 heures, puis on le verse dans de l'eau glacée. Par filtration de la solution aqueuse, on obtient la 4-acétamido-8-chloro-1 -méthyl-6-phényl-4H-s-triazolo- [4,3-a] [1,4] benzodiazépine qu'on purifie par cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau. Exemple 26 4-propionamido-8--cbloro-1 -méthyl-6- ( o-chlorophényl)-6H-s-tria- zolo[4,3-a3[1 ,4]benzodiazépine. On mélange un gramme de 4-amino-8-chloro-1-méthyl- 6-(o-chlorophényl)-6H-s-triazolo[4, 3-a][1 , 4]benzodiazépine avec de la pyridine et de l'anhydride propionique, on agite le mélange à 10 C pendant quatre heures, on le laisse reposer pendant 18 heures uis on le verse dans de l'oauglacée. lie produit obtenu, à savoir la -propionamide-8-chloro-1-méthyl- 6-(o-chlorophényl)-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine, est recueilli par filtration et purifié par cristallisation dans le méthanol. Exemple 27 4-butyramido-8-chlore-1-cyolopropyl-6-(o-chlorophényl-6H-s triazolo[4,3-aJ[1 ,4]benzodiazépine. On mélange une solution d'un gramme de 4-amino 8-chloro-1 -cyelopropyl-6- (o-chlorophényl)-6H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépine avec de la pyridine et de l'anhydride butyrique on agite le mélange à 100C pendant 4 heures, on le laisse reposer pendant 18 heures puis on le verse dans de l'eau glacée. lie produit obtenu, à savoir la 4-butyramido 8-chloro-1--cyclopropyl-6-(o-chlorophényl)-6H-s-triazolo[4,3-a]- [1,4] benzodiazépine, est recueilli par filtration et purifié par recristailisation dans le méthanol. En procédant commue indiqué dans les exemples 1 à 24, on peut préparer d'autres 4-amino-triazolobenzodiazépines. On donne ci-après des exemples des composés ainsi obtenus 4-amino-8-chloro-7-éthylthio-1-(2-pyrimidyl)-6-(ofluorophényl)-4H-s-triezolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ; 4-amino-10-isopropyl-9-dipropylamino-1-(2-thiényl) 6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazclo[4,3-a][î ,4]benzodiazépine 4-amino-8-fluoro-7-acétamido-1-cyclobutyl-6-(m- méthylthiophényl)4H-s-triazolo[4,3-a] [1 ,4]benzodlazépine 4-amino-9-is opropyl-7-éthyl-1 -phényl-6- (2,6difluorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodinzépine 4-amind-7-nitro-1-propyl-6-(3,5-dinitrophényl)-4H s-triazolo[4,3-a][1 7 4]benzodiazépine 4-amino-7,8-dioyano-1-(3-pyrazolyl)-6-(2,4-difluorophényl)-4H-so54iazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ; 4-amino-8,10-dichloro-í-(2-pyrimidyl)-6-(o-bromo- phényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ;; 4-amino-9-diteopropylemino-1-cy@looctyl-6-(p- méthylaulfoaylphényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine 4-amino-10-éthyl-8-éthoxy-1-oyclcbexyl-6-(ofluorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ; 4-amisc-9-nitre-8-fl@oro-t-henzyl-6-(m-cyanaphényl) 4Hs--triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazèpine 4-amine-7-nitro-8-bromn-1-éthyl-6-(o-chlorophényl)6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ; 4-amino-7-cyane-8-chloro-1-méthyl-6-(2,4-diéthylphényl)-6H-s-triazolo [4,3-s] [1,4] benxodiazépine ; 4-amine-8,10-diméthyl-9-flaoro-1-cyolopentyl-6-(ochlorophényl)-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ; 4-amine-8-éthylsulfinyl-1-(1,2,3,4-thiatriazolo)6-phényl-6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ; 4-amino-8-chloro-1-pyrrolidine-6-(o-chlorophényl)6H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ;; 4-aminc-6-(o-cyanophényl)-6H-s-triazolo [4,3-a][1,4]bonzodiazépine : 4-amino-10-triflvorométhyl-1-phényl-6-(2,6-dichloro- phényl)-6H-s-triszolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine 4-amino-9-kromo-1-propyl-6-(p-trifluorométhylphényl)- 6E-s-triazolo[43-a][1,4]ber!zodiazépine 4-amino-8-isopropyl-1-benzyl-6-(2,4-dicyanophényl) 6H-s-triazolo[4,3-a] [1 ,4]benzodiazépine 4-amino-8-diméthylamino-1-fluoure-6-(2,6-diméthoxy phényl)-6H-s--triaxEolo[4,3-a] [1 ,4]benzodiazépine 4-smino-9-acétamido-1-m6thoxy-6-(m-nitrophényl)611-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine ; etc. Par traitement des composés de formule IIIa ou IIIb avec un acide acceptable du point de vue pharmacologique tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, acétique, propionique, toluène-sulfonique, méthane-sulfonique, tartrique, citrique, lactique, malique, maléique ou cyclohexanesulfamique, on obtient les sels d'acides acceptables du point de vue pharmacologique de ces composés de formules IIIa et IIIb que l'on peut utiliser de la m8me manière que les bases libres de formule IIIa ou IIIb. Pour former le sel, on procède de manière classique en faisant réagir les composés de formule IIIa ou IIIb avec une quantité équivalente d'un acide choisi dans un milieu convenable tel que l'eau, un alcanol inférieur, l'éther ou l'acétone, le sel étant isolé paRiltration ou par évaporation du solvant, de préférence sous vide. REVENDiGL TIOrS 1. Noyvelle 4-emino-s-triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazépine, caractérisée par le fait qu'elle répond à l'une des formules (dans lesquelles R1 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à e "3' un groupe cycloalkyle en C3 à C8, un groupe phényle, benzyle, un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal renfermant un à quatre hétéroatomes choisis entre azote, oxygène et soufre, le fluor, le chlore, le brome, un groupe alkylthio dont le radical alkyle a la définition donnée cidessus, un groupe alkoxy en C1 à C3, un groupe cyano, pyrrolidino, pipéridino, trifluorométhyle ou un groupe dialkylamino dont les radicaux alkyle ont la définition donnée ci-dessus et R2, R3, R et R5 sont choisis entre l'hydrogène, des groupes 4 alkyle comme défini ci-dessus, des radicaux fluoro, chloro ou bromo, des groupes nitro, cyano, amino, trifluorométhyle et alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, alkylsulfinyle et alcanoylamino dont la channe carbonée comprend vn à trois atomes de carbone, et dialkylamino dont le radical alkyle a la définition donnée ci-dessus), ce composé se présentant également sous la forme de ses dérivés 4-amino-N-acétyle, N-propionyle et Nbutyryle et de ses sels d'addition d'acides acceptables du pciut de vue pharmacologique. 2. La 4-amino-8-chloro-1-méthyl-6-phényl-4H-s triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazépine ou la 4-amino-8-chloro- 1-méthyl-6-phényl-6H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine suivant la revendication 1. 3. Procédé de préparation d'un composé de formule IIIa : (dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont les définitions données dans la revendication 1), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à traiter un composé de formule I: (dans laquelle Ra, R2, R3, R4 et R5 ont les définitions données ci-dessus, et R' est un radical alkyle en C1 à C) avec une base forte entre -10 et 200C et à traiter le produit résultant avec la 0-(2,4-din.itrophényl)-hydroxylamine pour obtenir l'ester d'amino-acide II de formule :: (dans laquelle R', R1, R2, R3, R4 et R5 ont les définitions données ci-dessus). à hydrolyser l'ester II avec l'hydroxyde de baryum ,puis à neutraliser le produit d'hydrolyse avec l'acide sulfurique pour obtenir le composé III défini cidessus. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule IIIb :dans laquelle R1 R2, R3' R4 et R5 ont les définitions lonnées dans la revendication 1), caractérisé par le fait qu'il consiste à traiter un composé de formule Il (dans laquelle R1, R2' 2' R3, R4 et R5 ont les définitions données ci-dessus, et R' est un groupe alkyle en C1 à C3) avec une base forte entre -10 et 200C ,puis à traiter le produit résultant avec une 0-(2,4-dinitrophényl)-hydroxylamine pour obtenir l'ester d'amino-acide de formule II : : (dans laquelle R', R1, R2, R3, R4 et R5 ont les définitions données ci-dessus) , à hydrolyser l'ester II avec l'hydroxyde de sodium puis à neutraliser le produit d'hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique pour obtenir le composé IIIb défini ci-dessus. 5. Procédé suivant l'une des revendications 3 et 4, caractérisé par le fait que la base forte, avant le traitement avec la O-(2,4-dinitrophényl)hydroxylamine, est choisie entre les hydrures et des alcoolates de métaux alcalins, dont le radical alcoolate comprend un à trois atomes de carbone. 6. Médicament, caractérisé par le fait qu'il est constitué par ou qu'il contient un composé conforme à l'une des revendications 1 et 2.