Brevet FR2143564A1 — publié le 19730209

La présente invention concerne un article ou bande servant b l'administration continue de médicaments agissant par voie systémique (action endothérapique). Un des principaux buts des traitements thérapeutiques au moyen de médicaments consiste à assurer un taux sanguin déterminé (uniforme, variable ou modulé) du médicament en circulation pendant une période donnée (heures, jours ou mois). De nombreux médicaments, tels que les hormones de la série des stérordes sont absorbés en un laps de temps relativement court et n'ont pas d'action prolongée en raison du métabolisme et de l'excrétion rapides après l'administration. Pour aboutir à l'effet thérapeutique recherché, il est néces saire dans la plupart des cas d'établir un régime d'administration comportant des doses unitaires multiples administrées au cours d'une période de 24 heures. La plupart des médicaments sont administrés par la voie orale ou par injection et aucun de ces modes d'administration ne permet d'assurer le taux sanguin voulu du médicament en circulation dans le sang, dans un cas donné. Quand les médicaments sont administrés par la voie orale, il est difficile, voire impossible, de réaliser un taux constant du médicament en circulation dans le sang. Il en est ainsi m#me Si l'on administre le médicament à intervalles étudiés selon un programme bien défini. L'une des raisons de ce phénomène est que la vitesse d'absorption des médicaments à travers les voies gastro-intestinales dépend du contenu de ces voies.C'est ainsi que le fait d'administrer un médicament avant ou après manger, ainsi que le type et la quantité des aliments absorbés (par exemple selon que les aliments sont riches ou pauvres en matières grasses) ou encore le fait d'une administration avant ou après les selles sont autant de facteurs qui régissent la vitesse d'absorption des médicaments dans l'intestin grêle ; la durée du passage par l'intestin grêle est un autre facteur important. Ce facteur dépend lui-même du rythme de contractions péristaltiques, ce qui introduit une autre variable aléatoire. Un autre facteur important est la vitesse de circulation du sang dans l'intestin grêle. Le résultat pratiquement inévitable d'une administration orale de médicaments par les voies gastro-intestinales est que le niveau du médicament en circulation atteint brutale ment. une valeur élevée au moment de la prise de chaque dose, après quoi la concentration dans le sang et dans les autres parties du corps commence à diminuer. Ainsi, si l'on trace un graphique montrant la quantité du médicament en circulation lors d'un dosage comportant la prise de plusieurs comprimés par jour, on constate que la courbe présente une série de crêtes qui risquent de dépasser le seuil de toxicité, ces crêtes étant séparées par des creux. A chaque fois que le niveau du médicament dans le sang descend au-dessous d'une valeur critique indispensable pour obtenir l'effet thérapeutique désiré, cet effet n'est plus atteint.Un facteur qui est encore plus critique et qui concerne les médicaments anti-microbiens est que les micro-organismes qui sont à ltorigine de l'infection se multiplient rapidement dès que la concentration du médicament dans le sang tombe au-dessous d'un point critique. Il est vraisemblable que les souches mutantes qui résistent au médicament, qui sont de plus en plus prédominantes et qui posent l'un des problèmes principaux lors du traitement des affections infectieuses, sont formées précisément pendant ces périodes. L'une des façons d'aborder ce problème est l'utilisation des médicaments à action différée ou de ce qu'on appelle les capsules "retard". Bien que de nombreux produits de ce genre se comportent efficacement in vitro et lors d'essais sur les animaux ou d'essais cliniques dans des conditions réglées de nutrition et d'activité, on ne dispose que de peu ou pas de preuves que cette forme d'administration d'un médicament soit efficace pour réaliser un niveau continu et prévisible du médicament en circulation dans le sang au cours d'une période prolongée et dans les conditions normales de la vie d'un malade non hospitalisé. De nombreux agents thérapeutiques efficaces sont détruits par la flore microbienne ou les sécrétions gastrointestinales, ou bien encore ils ne sont que médiocrement ab sorbés par les voies gastro-intestinales. L'administration de médicaments par la voie parentérale est incommode ,douloureuse et présente toujours un risque sérieux d'une réaction locale des tissus et d'une infection. D'autre part, le résultat typique d'une administration par la voie parentérale est une augmentation brutale de la concentration du médicament dans le sang aussitôt après l'injection, suivie d'une baisse progressive et d'une nouvelle augmentation brutale lors de l'inJection suivante. Avec d'autres formes d'administration, par exemple avec des suppositoires (voie rectale) ou des pastilles sublinguales, on aboutit également à des niveaux non uniformes de l'agent thérapeutique en circulation. Ces modes d'administraction exigent une coopération efficace de la part du patient, sont impopulaires chez beaucoup de patients et ne sont utilisés que modérément dans la plupart des pays. Toutes les formes d'administration qui ont été décrites plus haut occasionnent une introduction "pulsée" du médicament ; on entend par là qu'une dose concentrée du médicament vient en contact avec un organe d'entrée au cours d'une unité de temps donnée. Sans aucun doute, ce phénomène provoque des concentra tions du médicament dépassant la capacité d'acceptation par les centres actifs (ce qui veut dire que le point de saturation est dépassé d'un facteur important) et, avant que n'ait lieu la dilution par les fluides physiologiques, la dose peut dépass##er la capacité des mécanismes métaboliques et excrétoires. Il en résulte qu'un niveau toxique du médicament peut s'établir au cours d'une période donnée et ce niveau aura une action f#cheuse sur des tissus ou organes particuliers.Pour obtenir une action persistante, la plupart des spécialistes administrent une dose initiale élevée ou modifient la structure du médicament pour prolonger sa durée d'activité métabolique dans l'appareil circulatoire. Le fait d'augmenter la dose initiale empire simplement le problème. De nombreux dérivés ayant des durées d'activité prolongées ne présentent qu'un indice thérapeutique (l'indice thérapeutique est le rapport entre la dose toxique moyenne et la dose efficace moyenne) plus faible que celui des composés apparentés ; en conséquence, toutes ces façons d'aborder le problème n'apportent pas de solutions réelles à celui-ci. Pour résoudre les problèmes énumérés plus haut, on a proposé d'administrer les médicaments à activité systémique à travers la peau. Une administration par voie percutanée peut offrir l'avantage d'assurer une administration continue du médicament à l'appareil circulatoire au cours d'une période prolongée et ainsi d'obtenir une vitesse uniforme de libération et un niveau uniforme du médicament dans le sang. Le début et l'achèvement du traitement par ce médicament sont déterminés, respectivement, par l'application du dispositif doseur à la peau et son enlèvement de la peau. On supprime ainsi les facteurs aléatoires propres à l'administration par les voies gastro-intestinales et les ennuis d'une administration par voie parentérale.Etant donné qu'une concentration élevée du médicament ne pénètre jamais dans le corps, on surmonte les problèmes d'une introduction pulsée et, dans ces conditions, la durée d'activité métabolique cesse d'être un facteur d'importance primordiale. Malgré les avantages de l'administration à travers la peau des médicaments à activité systémique, tous les dispositifs connus de ce genre étaient peu pratiques ou inefficaces et ne permettaient pas d'assurer une vitesse uniforme d'administration et de libération. Cette forme d'administration n'a pas été généralement acceptée par le corps médical et les praticiens considèrent que la seule manière de garantir une distribution continue d'un médicament est la perfusion goutte à goutte. En conséquence, la présente invention a pour objets - un dispositif d'administration de médicaments agissant par voie systémique (action endothérapique), qui remédie: aux inconvénients indiqués des modes d'administration connus jusqu'à présent ; - un tel dispositif dont l'application est stre et facile et qui permet d'administrer continuellement des quantités réglées de médicaments à action systémique à travers la peau ; - un tel dispositif qui permet d'administrer des médicaments à action systémique à travers les muqueuses de la cavité buccale ; - un régime complet de dosage couvrant une période donnée, dont la mise en oeuvre n'exige l'intervention du patient qu'au début et à la fin du traitement. Pour aboutir à ces résultats, suivant un premier aspect de l'invention, cette dernière a pour objet une bande destinée à l'administration continue, par absorption, de médicaments à action systémique. Cette bande comprend un stratifié formé de (a) un élément de support définissant une face extérieure de la bande (b) un adhésif adhérant par pression, destiné à venir en contact avec la peau ou les muqueuses du patient, la surface externe de cet adhésif définissant l'autre face extérieure de la bande et, entre les faces définies par (a) et (b), (c) un ou plusieurs réservoirs comprenant un médicament à action systémique, isolé dans un élément à parois formé en une matière permettant de régler le débit de libération du médicament, en vue de doser continuellement l'écoulement du médicament du réservoir vers la peau ou les muqueuses, à un débit réglé et prédéterminé, au cours d'une période prolongée. Un mode de réalisation de l'invention consiste en une bande comprenant un élément de support portant sur une surface une couche d'un adhésif adhérant par pression. Dans la masse de cet adhésif adhérant par pression, sont réparties des microcapsules qui jouent le rôle d'un réservoir externe de médicament et qui comprennent un médicament à activité systémique enrobé d'une substance perméable au passage du médicament. Ce médicament est sous une forme appropriée pour son absorption à travers la peau ou les muqueuses de la cavité buccale. Une autre forme d'exécution de l'invention est une bande analogue comprenant un élément de support, une couche médiane séparée formant réservoir qui contient un médicament à activité systémique confiné dans une paroi formée en une matière de réglage du débit de libération du médicament, et une surface d'un adhésif adherant par pression qui vient en contact avec la peau ou les muqueuses d'un patient. Dans ce cas également, le médicament est sous une forme appropriée pour absorption à travers la peau ou les muqueuses de la cavité buccale. Suivant une variante du mode de réalisation mentionné en dernier lieu, la bande comprend une membrane de solubilité interposée entre la couche médiane formant réservoir et la face de 11 adhésif adhérant par pression. La description qui va suivre en regard du dessin annexé, donnée à titre d'exemple non limitatif, fera bien comprendre comment l'invention peut être réalisée. La figure 1 est une vue en perspective d'une bande selon l'invention. La figure 2 est une coupe transvers#ale de la bande représentée sur la figure 1. La figure 3 est une vue en perspective d'une autre bande selon 11 invention. La figure 4 est une coupe transversale de la bande représentée sur la figure 3. La figure 5 est une coupe transversale d'une bande modifiée, conforme à l'invention, comprenant une membrane de solubilité entre le réservoir et l'adhésif adhérant par pression. Sur les figures 1 et 2, une bande 10 selon l'invention comprend un élément de support Il portant sur une face, une couche 14 d'un adhésif adhérant par pression. La couche adhésive 14 contient des microcapsules 18 (qui n'apparaissent pas sur la figure i) d'un médicament à activité systémique enrobé d'une substance perméable au passage de ce médicament, les capsules étant réparties de façon uniforme dans la masse de l'adhésif. Comme on peut le voir sur les figures 3 et 4, une variante de construction de la bande 10, selon l'invention, comprend un élément de support 11 portant un réservoir 12 sur une surface. La paroi 13 de ce réservoir 12, éloignée de l1é#ément de support 11, porte une couche 14 d'adhésif adhérant par pression. Le réservoir 12 contient un médicament 15 à activité systémique et au moins la paroi 13 du réservoir 12, qui est en contact avec la couche adhésive 14, est perméable au passage du médicament. Sur la figure 5, enfin, on a représenté une forme de réalisation modifiée de la bande selon les figures 3 et 4 et, dans ce cas, une membrane de solubilité 16 est interposée entre le réservoir 12 et la couche d'adhésif adhérant par pression 14. Pour utiliser la bande 10 selon l'invention, on l'applique sur la peau du patient. La couche adhésive 14 doit venir en contact ferme avec la peau de manière à établir une liaison hermétique avec elle. Le médicament contenu dans les microcapsules 18 ou dans la couche-réservoir 12, qu'il soit sous forme solide ou d'une solution, migre à travers les parois des microcapsules ou de la couche-réservoir, agissant à la façon d'une membrane de solubilité, pour pénétrer dans la couche adhésive 14, par exemple par diffusion. Normalement, on doit s'attendre à ce que la migration du médicament s'aorte une fois qu'une quantité suffisante de celui-ci a atteint la surface externe des microcapsules 18 ou du réservoir 12, pour établir un équilibre, ou lorsque la couche adhésive 14 est entièrement saturée avec le médicament.Cependant, quand la couche adhésive 14 est en contact avec la peau du patient, les molécules du médicament qui sont continuellement enlevées de la surface externe des microcapsules 18 ou de la coucheréservoir 12 migrent à travers l'adhésif vers la surface extérieure de la couche de celui-ci et sont absorbées par la peau. Ces molécules absorbées traversent la peau et pénètrent dans le système circulatoire à travers le réseau capillaire. Bien que la bande puisse être appliquée sur une partie quelconque de la peau du patient, les zones les plus efficaces sont le bas du dos et les fesses. De rngme, la bande peut être appliquée sur les muqueuses de la cavité buccale, par exemple par application au palais ou aux muqueuses de la bouche, ce qui permet d'absorber le médicament par ces muqueuses. Bien que l'établissement d'une liaison hermétique aux liquides entre la peau et la bande soit important dans tous les cas, ce facteur devient critique lors de l'application de la bande dans la bouche. En effet, en l'absence d'une telle étanché!té, l'irrigation des muqueuses buccales par la salive aura pour effet de transférer le médicament vers les voies gatrointestinales et non pas dans l'appareil circulatoire à travers les muqueuses. Les spécialistes comprendront aisément que la bande selon l'invention diffère notablement des bandes de la technique antérieure qui contiennent des antiseptiques ou des médicaments à action locale. La bande selon l'invention contient un médicament à activité systémique enfermé dans un réservoir et on l'applique à une peau saine pour introduire le médicament dans l'appareil circulatoire, c'est-à-dire dans le courant de sang et obtenir ainsi une réponse pharmacologique dans une zone éloignée du point d'application de la bande. Ainsi la bande se comporte comme un réservoir extérieur de médicament et permet d'assurer un régime complet de dosage du médicament pendant un laps de temps donné. L'expression "réservoir" qui est utilisée dans le présent mémoire pour définir la partie contenant le médicament, englobe des éléments très variés capables de remplir le rôle indiqué et le réservoir peut être constitué aussi bien de microcapsules séparées que de compartiments ou couches bien distincts formant réservoir. De même et comme on le verra par la suite, ce terme englobe des récipients ayant des parois et contenant une ou plusieurs chambres intérieures renfermant du médicament ainsi que des matrices solides dans lesquelles est réparti un médicament à activité systémique. Dans la mise en oeuvre de l'invention, on peut utiliser tout médicament à action systémique susceptible autre absorbé par l surface du corps sur laquelle la bande est appliquée. L'expression médicament à action systé miquett est utilisée dans le présent mémoire dans son acception la plus large, c'est-à-dire pour désigner une substance ou composition capable de donner une réponse pharmacologique dans une zone éloignée de la zone d'application de la bande. Naturellement, la quantité de médicament nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré varie selon la nature du médicament utilisé. Parmi les médicaments appropries, on citera, de façon non limitative, des agents anti-microbiens tels que la pénicilline, la tétrac#clIne, l'oxytétracycline, la chlorotétracycline, le chloramphénicol et les sulfonamides ; des sédatifs et hypnotiquestels que le pentabarbital sodique, le phénobarbital, le sécobarbital sodique, la codéine, la (alpha-bromisovaleryl) urée, le carbromal et le phénobarbital sodique ; des stimulants psychiques (du système nerveux central) comme l'acétate de D-(2-aminopropyl) indole et l'acétate de 3 (2-aminobutyl) indole ; des tranquillisants tels que la reserpine, le chlorhydrate de chlorpromazine et le chlorhydrate de thiopropazate ; des hormones comme les adrénocorticostéroldes, par exemple la 6, alpha-méthylprednisolone, la cortisone, le cortisol et la triamcinolone ; des stéroides androgènes, par exemple la méthyltestostérone et la fluoxymestérone ; des stéroIdes oestrogènes comme l'oestrone, le 17, b#ta-oestradiol et l'éthinyl-oestradiol ; des stéroïdes progestatifs comme l'acétate de 17, alpha-hydroxyprogestérone, l'acétate de médroxyprogestérone, la 19-norprogestérone, la noréthindrone et la thyroxine ; des antipyrétiques comme l'aspirine, le salicylamide et le salicylate de sodium ; des antispasmodiques comme ltatropine, le bromure de methscopolamine et le bromure de methscopolamine avec du phénobarbital ; des anti-paludiques tels que les 4-aminoquinoléTnes5 les 8-aminoquinoléInes et la pyrimethamine ; et des corps agissant sur la nutrition tels que les vitamines, les amino-acides essentiels et les graisses essentielles. Les médicaments qui sont incapables de traverser eux-!mes la peau ou les muqueuses buccales peuvent être dissous dans un solvant absorbable et pharmacologique ment acceptable qui assure leur passage à travers la couche externe du corps. Parmi les solvants appropriés, on citera les alcools contenant 2 à 10 atomes de carbone comme l'hexanol, le cyclohexanol, l'alcool benzylique, le 1,2-butanediol, le glycérol et l'alcool amylique ; les hydrocarbures contenant de 5 à 12 atomes de carbone tels que le n-hexane, le cyclohexane et l'éthylbenzène, les aldéhydes et les cétones contenant de 4 à 10 atomes de carbone comme l'heptylaldéhyde, la cyclohexanone et le benzaldéhyde ; les esters de 4 à 10 atomes de carbone comme l'acétate d'amyle et le propionate de benzyle ; les huiles éthérées comme l'huile d'eucalyptus, l'huile do rue, l'huile de cumin, le limonène, le thymol et le 1-plnène ; les hydrocarbures halogénés contenant de 2 à 8 atomes de carbone comme le chlorure de n-hexyle, le bromure de n-hexyle et le chlorure de cyclohexyle ; ou des mélanges de solvants indiqués. De plus, quand on utilise des médicaments qui ne traversent pas la peau ou les muqueuses buccales, on peut préparer des dérivés simples pharmacologiquement acceptables de ces médicaments, par exemple des éthers, des esters, des amides, des acétals, etc, possédant la propriété d'absorption désirée et on peut utiliser es dérivés pour la mise en oeuvre de l'invention. Bien entendu, les dérivés doivent être capables d'une conversion en médicaments actifs dans le corps sous l'effet des transformations facilitées par les enzymes du corps, le pH, etc. Le réservoir contenant le médicament est formé en une matière perméable à ce médicament afin de le laisser passer, par exemple, par diffusion, à travers la paroi du réservoir à un débit assez lent. Normalement, le débit de passage du médicament à travers la paroi du réservoir dépend de la solubilité du médicament ou de la solution du médicament dans le réservoir, ainsi que de 11 épaisseur de la paroi de ce dernier. Cela veut dire que le choix des matières appropriées pour la fabrication de la paroi du réservoir dépend de la nature particulière du médicament qui seraappliqué à l'aide de la bande. Par une modification de la composition et de l'épaisseur de la paroi du réservoir, on peut régler le débit de dosage par unité de surface de la bande, car la paroi du réservoir joue le rôle d'une membrane de solubilité pour doser l'écoulement ou la diffusion du médicament du réservoir vers la couche adhésive. Bien qu'il soit suffisant que la paroi du réservoir en contact avec la couche d'adhésif adhérant par pression soit perméable au médicament, pour une raison de commodité, on fabrique normalement toutes les parois du réservoir avec la même matière. Cette même considération est évidemment valable lorsque les réservoirs sont des microcapsules. Les matières que l'on utilise pour confectionner le réservoir sont les matières capables de former des parois ou matrices en pellicules à travers lesquelles le médicament peut passer par diffusion. Les étoffes, les masses fibreuses et des produits analogues qui absorbent simplement les solutions du médicament et ensuite les libèrent en bloc et d'une façon non réglable, ne conviennent pas dans ce but, car on ne peut pas obtenir de libération prévisible du médicament. Une catégorie de matières que l'on préfère à l'heure actuelle pour former les réservoirs sont les caoutchoucs d'organopolysiloxanes qu'on appelle habituellement caoutchoucs de silicones. Les caoutchoucs aux silicones qui conviennent dans ce but sont les caoutchoucs durcissables à la chaleur et aussi les caoutchoucs siliconiques vulcanisables à la température ambiante. Les caoutchoucs de silicones usuels, qui sont transformés en un état caoutchouteux sous l'effet de la chaleur, sont principalement les organopolysiloxanes linéaires ayant un degré moyen de substitution d'environ deux groupes organiques fixés directement au silicium, par atome de silicium. De préférence, les groupes organiques sont des radicaux hydrocarbonés monovalents tels que les radicaux alkyles, aryles, alcényles, alcaryles et aralkyles et, parmi ceux-ci, on préfère tout spécialement les radicaux méthyle, phényle et vinyle. On peut modifier les groupes organiques dans le caoutchouc siliconique afin de changer la solubilité du médicament dans le polymère et, par conséquent, régler la vitesse de migration du médicament à travers le polymère. D'autre part, les médicaments qui sont insolubles dans un caoutchouc siliconique d'un type peuvent être solubles dans un polymère d'un type différent. Parmi les polymères siliconiques, on préfère tout spécialement les diméthylpolysiloxanes purs. Les caoutchoucs de silicones vulcanisables à la température ambiante sont également disponibles dans le commerce et sont bien connus des spécialistes. En général, ces caoutchoucs sont à base des mêmes polymères siliconiques que ceux mentionnés plus haut, bien que ces polymères contiennent fréquemment une quantité plus importante de groupes hydroxyliques liés aux atomes de silicium. Des caoutchoucs de silicones de ce genre durcissent à la température ambiante en présence d'un catalyseur approprié, tel que le 2-éthylhexanoate stanneux. Parmi les divers brevets qui décrivent la préparation des caoutchoucs de silicones, on mentionnera les brevets américains NO 2.541.137, No 2.723.966 > 2. 2.863.846, N0 2.890.188, NO 2.927.907, NO 3.002.951 et N0 3.035.016. Une autre catégorie de matières qui conviennent pour la construction des réservoirs sont les polymères hydrophiles de monoesters d'un acide oléfinique, tel que l'acide acrylique ou méthacrylique. Parmi les polymères de ce genre, on citera le poly (acrylate d'hydroxyéthyle) et le poly (méthacrylate d'hydroxyéthyle). Ces polymères se trouvent dans le commerce et leur préparation est décrite dans les brevets des Etats Unis d'Amérique NO 2.976.576 et NO 3.220.960, ainsi que dans le brevet belge NO 701.813. Quand on utilise les polymères hydrophiles de ce genre, le médicament est normalement dissous dans un solvant tel qu'un alcool inférieur pour faciliter le passage du médicament à travers le polymère. Parmi les autres matières dont l'utilisation convient pour la confection des réservoirs selon l'invention, on citera l'alcool polyvinylique, le polyacétate de vinyle, le polychlorure de vinyle plastifié, le nylon plastifié, le collagène, le collagène modifié, la gélatine et des cires telles que la cire de polyéthylène, la cire de polyéthylène oxydée, l'huile de ricin hydrogénée, etc. Dans le mode de réalisation représenté sur les figures 1 et 2, le réservoir du médicament est constitué par des microcapsules. Pour préparer les microcapsules, on peut imprégner de façon uniforme la matière d'enrobage avec le médicament ou la solution du médicament de manière à former des microcapsules qui sont une matrice dans laquelle le médicament est régulièrement réparti, Enwvariante, on peut enrober des particules ou des solutions de médicaments avec des enduits minces de matière d'enrobage pour former ainsi des microcapsules définissant une chambre interne qui contient le médicament.Eventuellement, on peut imprégner avec le médicament des particules d'une matrice comme l'amidon, la gomme d'acacia, la gomme d'adraganthe ou le polychlorure de vinyle et ensuite on enrobe cette matrice avec une autre matière, telle que l'une des matières d'enrobage précédemment mentionnées qui fonctionnent comme une membrane de solubilité pour doser l'écoulement du médicament vers la couche adhésive ; l'utilisation d'une matrice et d'une membrane de solubilité d'une composition différente peut ralentir l'écoulement du médicament à partir des microcapsules, ce qui est souhaitable lorsque les médicaments sont d'un type dont la libération est trop rapide à partir des matières d'enrobage disponibles. Au contraire, si l'on enrobe une solution du médicament, le solvant accélère l'écoulement du médicament à travers les parois de la microcapsule. On peut utiliser l'une quelconque des techniques connues d'enrobage ou encapsulation ou d'imprégnation pour préparer les microcapsules qui vont être noyées dans la couche d'adhésif selon l'invention. Ainsi on peut ajouter le médicament ou la solution du médicament à la matière d'enrobage sous forme liquide et en assurer la répartition uniforme par malaxage ; ou bien encore on peut imprégner une matière d'enrobage solide avec le médicament par immersion dans un bain du médicament pour obliger celui-ci à diffuser dans la matière. Ultérieurement, on peut réduire la matière solide en microcapsules fines par broyage, chaque microcapsule comprenant alors du médicament enrobé avec la matière d'enrobage et régulièrement réparti dans cette matière. On peut aussi encapsuler des fines particules ou une solution du médicament. Une technique convenable consiste à placer les particules sèches du médicament en suspension dans un courant d'air et à mettre en contact ce courant d'air avec un courant contenant la matière d'enrobage pour ainsi enrober les particules du médicament. Normalement, la grosseur des particules des microcapsules est comprise entre i et 1000 microns, bien que la dimension exacte ne soit pas critique aux fins de l'invention. Quel qu'ait été le mode de préparation des microcapsules, on les mélange ensuite avec un adhésif adhérant par pression. On applique ensuite sous forme d'enduit le mélange de microcapsules et de l'adhésif adhérant par pression sur un élément de support, habituellement de manière à former une couche d'adhésif dont ltépaisseur est comprise entre 0,01 et 7mm, bien qu'on puisse varier ces limites selon la quantité de médicament qui est nécessaire. Le but du support est de soutenir la bande et d'empêcher le passage du médicament à travers la couche adhésive dans le sens de l'éloignement de la surface du corps sur laquelle est appliquée la bande. Dans le mode de réalisation comportant une coucheréservoir distincte, on peut préparer le réservoir en le moulant sous forme d'un récipient creux dans lequel le médicament est emprisonné. En variante, le réservoir peut être sous forme d'une enveloppe constituée de feuilles d'une matière polymère perméable au passage du médicament et enfermant celui-ci. Bien que les parois du réservoir puissent avoir une épaisseur appropriée quelconque, cette épaisseur est en général comprise entre 0,01 et 7 mm. Suivant un autre mode de réalisation, le réservoir peut être une matrice solide dans laquelle le médicament est réparti d'une façon uniforme.Pour obtenir une matrice de ce genre, on introduit le médicament dans la matière de la matrice sous forme liquide et ensuite on transforme la matrice en un corps solide par durcissement ou refroidissement ; ou bien encore, on peut plonger la matrice solide dans le médicament pour assurer la diffusion de ce dernier dans la matrice. Ainsi, le réservoir faisant partie de la bande selon l'invention est un récipient creux ou une matrice solide ou gélifiée. On dose le médicament à travers la paroi du réservoir vers la couche adhésive, le débit d'infiltration étant réglé par la composition et par l'épaisseur de la paroi du réservoir. Une face du réservoir porte un élément de support. Le but de cet élément de support est d'empêcher le médicament de traverser la surface du réservoir éloignée de la couche adhésive. Un but auxiliaire du support est de soutenir la bande quand cela est nécessaire. Quand la surface extérieure du réservoir est nperméable au médicament et possède une résistance suffisante, l'élément de support devient inutile. L'autre surface du réservoir porte une couche d'adhésif adhérant par pression. Dans une variante de réalisation de la couche-réservoir l'écoulement du médicament du réservoir vers l'adhésif est en outre réglé par l'interposition d'une autre membrane de solubilité entre le réservoir et la couche adhésive. De myome que les parois du réservoir, la membrane de solubilité est habituellement confectionnée en une matière dans laquelle le médicament est soluble et dans laquelle il peut être diffusé. Pour fabriquer la membrane de solubilité, on peut utiliser l'une des matières qui ont été mentionnées à propos de la fabrication des réservoirs. Bien entendu, dans chaque cas, la membrane de solubilité aura des caractéristiques différentes de celles des parois du réservoir dans le dispositif utilisé. Ce mode d'utilisation de deux membranes de solubilité, ctest-à-dire de la paroi du réservoir et d'une membrane supplémentaire, permet de régler avec précision la libération du médicament, étant donné que les épaisseurs et les compositions des deux membranes peuvent être variables et permettre ainsi des intervalles très variés des dosages par surface donnée de la bande. Les éléments de support pour les diverses bandes selon l'invention peuvent être flexibles ou non et parmi les matières qui conviennent pour leur construction, on indiquera la cellulose régénérée dite "Cellophane", l'acétate de cellulose, l'éthylcellulose, les copolymères acétate de vinyle/chlorure de vinyle plastifiés, le téréphtalate de polyéthylène, le nylon, le polyéthylène, le polychlorure de vinylidène, les supports fibreux flexibles et enduits comme le papier et les étoffes3 ou le clinquant d'aluminium. Pour la mise en oeuvre de l'invention, on peut utiliser pratiquement tous les adhésifs adhérant par pression qui sont acceptables du point de vue dermatologique et qui permettent la migration des médicaments. Parmi les adhésifs, on mentionnera les résines acryliques telles que les polymères d'esters de l'acide acrylique avec des alcools comme le n-butanol, le n-pentanol, l'isopentanol, le 2-méthylbutanol, le 1-méthylbutanol, le 1-méthylpentanol, le 2-méthylpentanol, le 3-méthylpentanol, le 2-éthylbutanol, l'iso-octanol, le n-décanol ou le n-dodécanol et leurs copolymères avec des monomères à insaturation éthylénique, tels que l'acide acrylique, l'acide méthacrylique, l'acrylamide, le méthacrylamide, des N-alcoxyméthyl-acrylamides > des N-alcoxyméthyl-méthacrylamidesJe N-t-butylacrylamide, l'acide itaconique, l'acétate de vinyle, des acides alkyl-maléamiques N-ramifiés dans lesquels le groupe alkyle contient de 10 à 24 atomes de carbone, les diacrylates de glycols ou des mélanges des produits indiqués ; les polymères de silicones élastomères ; les élastomères de polyuréthanes ; des polymères caoutchouteux tels que le polyisobutylène, le polyisoprène et le polybutadiène ; des polymères vinyliques comme l'alcool polyvinylique, la polyvinyl-pyrrolidone et le polyacétate de vinyle ; desf dérivés cellulosiques tels que l'éthylcellulose, la méthylcellulose et la carboxyméthylcellulose, des gommes naturelles comme la gomme de guar, la gomme arabique, les pectines, etc. Pour leur utilisation en contact avec les muqueuses buccales, les polymères caoutchouteux tels que le polylsobutylène, avec ou sans gommes de modification, donnent de bons résultats, de même d'ailleurs que l'alcool polyvinylique, la polyvinylpyrrolidone, les dérivés cellulosiques, etc. Les adhésifs peuvent être mélangés avec des agents d'adhérence et des stabilisants, comme le savent bien les spécialistes. La surface de contact de la bande dépend de l'ac activité du médicament et de sa vitesse d'absorption à travers la peau. Habituellement la surface adhésive est comprise entre 2 0,5 et 400 cm , mais elle peut être plus grande ou plus petite. On conçoit aisément que la surface de l'adhésif adhérant par pression ne doit pas obligatoirement former une couche continue sur les bandes selon l'invention. En particulier, quand la bande. est du type comportant une couche-réservoir distincte, on aboutit à des résultats tout aussi avantageux en établissant une surface annulaire d'adhésif sur la périphérie de la surface de la bande. Dans ces conditions, on maintient un joint adhésif étanche aux liquides entre la bande et la peau du patient et, en même temps, le médicament peut être absorbé directement par la peau à partir de la surface exposée de la couche-réservoir, sans avoir à traverser d'abord la couche d'adhésif. On comprend que dès que le médicament est isolé dans un réservoir en une matière telle qu'un caoutchouc de silicone, il commence immédiatement à migrer vers et à travers la matière d'enrobage. Quand on mélange les microcapsules avec l'adhésif ou qu'on enduit la couche-réservoir avec de l'adhésif, le médicament qui traverse les parois des microcapsules ou de la couche-réservoir pénètre dans l'adhésif et ce dernier devient finalement saturé par le médicament. Afin d'empêcher le passage du médicament à partir de la surface exposée de la couche adhésive, avant utilisation, la couche adhésive du pansement est habituellement recouverte d'une pellicule ou d'un clinquant de protection, du type détachable, par exemple en papier paraffiné, avant le moment d'utilisation de la bande. En variante, la surfaoearrière exposée de l'élément de support peut être enduite d'un apprêt faiblement adhérent et la bande peut alors être enroulée sur elle-même. Comme autre possibilité, dans le mode de réalisation de l'invention comportant une couche-réservoir distincte, on empêche le passage du médicament dans la couche adhésive avant le moment de s'en servir, en livrant l'adhésif séparément du réservoir et du support et, dans ce cas, le dispositif est assemblé à ltendroit de son utilisation. Par exemple, les deux surfaces d'un adhésif sous forme d'une feuille peuvent être protégées par une pellicule détachable et la paroi du réservoir peut être protégée de la même façon. A l'endroit d'utilisation du dispositif, on enlève les pellicules de protection du réservoir et d'une surface de l'adhésif, on applique la feuille adhésive à la paroi du réservoir ce qui complète l'assemblage de la bande, puis on enlève la pellicule de protection restante de l'adhésif et on applique la bande au patient. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 On mélange 100 g de méthacrylate de 2-hydroxyéthyle avec 100 g d'eau et on ajoute 0,2 g de peroxyde de t-butyle. On ajoute 0,2 g de diméthacrylate d1éthylène-glycol à ce mélange et on chauffe à 700 C. On sèche la mousse polymère friable ainsi obtenue et on la pulvérise en une poudre de manière que la grosseur moyenne des particules soit d'environ 20 microns. On mélange une portion de 10 g de cette poudre polymère avec 1 g de trinitrate de glycéryle dissous dans de l'alcool éthylique et on place le mélange ainsi obtenu sur un rouleau mécanique jusqu'au moment où la poudre polymère aura absorbé le trinitrate de glycéryle à saturation. On filtre ensuite la solution. On mélange les microcapsules résultantes de trinitrate de glycéryle avec 100 g d'une solution à 22ss, dans un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (70:six), d'un copolymère viscoélastique d'acrylate d 'iso-octyle et d'acide acrylique (94:6), qui est un adhésif, de manière à répartir de façon uniforme les microcapsules dans la totalité de la solution de l'adhésif. Avec la suspension résultante on enduit une feuille de "cellophane" ayant 10 cm de largeur et 100 cm de longueur et on élimine le solvant par évaporation. Quand on applique un morceau (5 x 5 cm) de la bande résultante sur la peau d'un patientcette bande assure l'administration efficace de la nitroglycérine à travers la peau afin de faire pénétrer ce produit dans les voies respiratoires et assurer ainsi une administration continue d'une dose journalière de nitroglycérine en vue d'un effet vasodilatoire des coronaires. Eventuellement, on peut augmenter ou diminuer la dose de nitroglycérine administrée et pour cela, il suffit de changer la dimension de la bande que l'on applique à la peau. EXEMPLE 2 On mélange 100 g d'un caoutchouc de diméthylsilicone liquide ("Silastic", Dow Corning) avec 5 g d'acétate de mégestéroi cristallin finement divisé. Après avoir mélangé intimement et uniformément cette hormone avec le caoutchouc siliconique non vulcanisé, on ajoute 0,5 g d'octanoate stanneux (catalyseur) et on fait durcir le caoutchouc à la température ambiante. On réduit le corps résultant de caoutchouc siliconique à une granulométrie moyenne de 100 microns. On mélange 5 g de l'acétate de mégestérol enrobé ainsi obtenu avec 10 g d'un adhésif siliconique élastomère adhérant par pression, de manière à répartir uniformément les microcapsules dans l'adhésif. Aussitôt après, on enduit avec 2 ce mélange adhésif une surface d'une feuille (100 cm2) en "Mylar". On utilise cette bande pour la régulation de la fertilité. EXEMPLE 3 : On place 0 > 3 g d'acétate de mégestérol cristallisé sec, sous forme pulvérulente, sur une feuille de caoutchouc de diméthyl-silicone ayant 0,13 mm d'épaisseur. On plie la feuille de manière à former une surface de 100 cm2 sur chaque face et on colle les rabats avec de l'adhésif siliconique de manière à réaliser une enveloppe mince contenant lthormone, On colle une surface de l'enveloppe à une feuille de "Cellophane" et on applique sur l'autre surface un enduit d'un adhésif à base de caoutchouc de diméthyl-silicone ayant 2 mm d'épaisseur. La surface recouverte d'adhésif de la bande 2 terminez présente une surface de contact de 100 cm . Cette bande libère lentement l'acétate de mégestérol et, appliqué sur la peau d'une femme, il permet de régler la fécondité. Ainsi l'invention fournit un dispositif facile à utiliser et permettant d'administrer des médicaments à action systémique à travers la peau et les muqueuses de la bouche, de supprimer les aléas propres à l'administration par les voies gastro-intestinales et de maintenir un taux constant du médicament dans les voies circulatoires. Pour commencer le traitement, on applique la bande à la peau ou à la muqueuse buccale et pour terminer le traitement, on enlève le bande. Cette bande peut contenir et administrer les doses complètes nécessaires au cours d'une période donnée, par exemple 24 heures. L'intervention du patient est uniquement nécessaire pour appliquer et enlever la bande ss ce qui supprime tous les risques. REVENDICATIONS 1.- Bande médicale destinée à l'administration continue dans l'appareil circulatoire de quantités réglées de médicaments à action systémique au cours d'une période prolongée, par absorption à travers le derme ou les muqueuses, caractérisée en ce qu'elle comprend un stratifié formé de (a) un élément de support définissant une face extérieure de la bande, (b) un adhésif adhérant par pression, destiné à venir en contact avec la peau ou les muqueuses du patient, la surface externe de cet adhésif définissant l'autre face extérieure de la bande , et, entre les faces définies par (a) et (b), (c) un ou plusieurs réservoirs comprenant un médicament à action systémique, isolé dans un élément à parois formé en une matière permettant de régler le débit de libération du médicament, en vue de doser continuellement l'écoulement du médicament du réservoir vers la peau ou les muqueuses, à un débit réglé et prédéterminé, au cours d'une période prolongée. 2.- Bande selon la revendication l, caractérisée en ce que le réservoir comprend une couche-réservoir centrale séparée, en sandwich entre l'élément de support (a) et l'adhésif adhérant par pression (b). 3.- Bande selon la revendication 2, caractérisée en ce que la couche-réservoir est un récipient dont les parois délimitent une chambre intérieure qui contient une préparation du médicament à action systémique. 4.- Bande selon la revendication 3, caractérisée en ce que seule la partie du récipient qui doit venir en contact avec la peau et les muqueuses, est formée en une matière permettant de régler la libération du médicament. 5.- Bande selon la revendication 2, caractérisée en ce que la couche-réservoir est une matrice en une matière permettant de régler le débit de libération du médicament, un médicament à activité systémique étant réparti dans toute la masse de ladite matrice. 6.- Bande selon la revendication 2, caractérisée en ce qu elle comprend en outre (d) une membrane de solubilité interposée entre la couche-réservoir et l'adhésif adhérant par pression (b). 7.- Bande selon la revendication 2g caractérisée en ce que la paroi formant la couche-réservoir est faite en une matière permettant de régler le débit de libération du médicament. 8.- Bande selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'une surface externe de la paroi qui définit la coucheréservoir définit également ledit élément de support (a). 9.- Bande selon la revendication l, caractérisée en ce que le réservoir comprend une série de microcapsules séparées, réparties dans toute la masse de l'adhésif adhérant par pression. 10.- Bande selon la revendication 9, caractérisée en ce que chaque microcapsule comprend une préparation du médicament à action systémique enrobée dans ladite paroi en matière réglant le débit de libération de ce médicament. ll.- Bande selon la revendication 9, caractérisée en ce que chaque microcapsule est une matrice en matière réglant le débit de libération du médicament, dans laquelle une préparation du médicament à action systémique est uniformément répartie. 12.- Bande selon la revendication 9, caractérisée en ce que les microcapsules ont une dimension majeure comprise entre l et 1000 microns environ. 13. - Bande selon la revendication 9, caractérisée en ce que la surface de contact de la face adhésive de la ban 2 de est comprise entre 0,5 et 400 cm environ. 14.- Bande selon la revendication l, caractérisée en ce que la préparation du médicament à activité systémique est soluble dans la matière de réglage du débit de libération du médicament. 15.- Bande selon la revendication l, caractérisée en ce que l'adhésif adhérant par pression est perméable au passage de la préparation du médicament à action systémique. 16. - Bande selon la revendication l, caractérisée en ce que la préparation du médicament comprend un solvant pharmacologiquement acceptable. 17. - Bande selon la revendication l, caractérisée en ce que la matière qui règle le débit de libération du médicament est un caoutchouc de silicone. l Bande selon la revendication l, caractérisée en ce que la matière qui règle le débit de libér~xtion du médicament est un polymère hydrophile d'un ester d'un acide oléfiniqiip 19. - Bande selon la revendication l, caractérisée en ce que l'adhésif adhérant par pression établit un joint étanche aux liquides entre la bande et la peau ou les muqueuses du patient. 20.- Bande selon la revendication l, caractérisée en ce que l'adhésif adhérant par pression est recouvert d'une couche protectrice détachable (e). 21.- Bande selon la revendication l, caractérisée en ce que la surface extérieure de l'élément de support (a) est recouverte d'un apprêt à faible adhérence (f).