Brevet FR2152379A1 — publié le 19730427

La présente invention concerne une nouvelle composition médicamenteuse destinée au traitement des obésités. Dans le brevet spécial de médicament(N 7634 M en date du 14 août 1968) il a été décrit une composition pharmaceutique destinée au traitement des constipations et des colites et qui est l'association d'un acide biliaire déconjugué ou de l'un de ses sels, plus spécialement le désoxycholate de sodium, et du pancréas total lyophilisé ; une telle composition permet de traiter la constipation chronique, surtout lorsque celle-ci s'accompagne de colite. Pour être active, la composition contient de préférence, 1 à 3 parties en poids d'acide biliaire déconjugué pour 10 à 20 parties de pancréas total lyophilisé, la posologie quotidienne se situant, par exemple entre 0,06 et 0,24 g de désoxycholate de sodium 0,26 et 1,04 g de pancréas total lyophilisé. Le médicament agit, d'une part en freinant la adsorption intestinale de l'eau et des électrolytes, d1autre part, en évitant les résidus alimentaires générateurs de dysmicrobisme intestinal et d'irritation colique. Il semble, par ailleurs, favoriser la cure amaigrissante chez l'obèse, dont on sait que le colon, particulièrement avide, peut résorber une plus grande quantité d'eau que celui du sujet normal ("greedy colon des auteurs anglo-saxons). Or, les acides biliaires déconjugués, et plus spécialement l'acide désoxycholique freine non seulement l'absorption de l'eau et des électrolytes mais également celle de tous les nutriments à transfert actif, exigeant l'énergie libérée par la transformation de l'adénosine triphosphorique (ATP) en adénosine di-phosphorique (ADP), car il bloque l'activité aTP-asique, qui catalyse la réaction au niveau de la membrane des entérocytes. Il freine donc l'absorption du glucose et des acides gras, de même que l'incorporation du glucose dans les triglycérides resynthé- tisés par la muqueuse intestinale.Administré avec les repas, il pourrait donc permettre de soustraire au r:abc-- lisme glucido-lipidique, donc à la liposynthèse, ure parti de la ration calorique ingérée. Cet acide biliaire possède de surcroît, comme tous les acides biliaires, un effet arorexigène mais c'est aussi le plus actif d'entre eux à ce point de vue. Cette double action permettrait d'obtenir, chez les obèses, un effet amaigrissant pour un régime déterminé. Toutefois, l'administration quotidienne d'acide désoxycholique sous la forme de son sel de sodium, qui, pour entratner l'amaigrissement, nécessite des doses relativement importantes, de l'ordre de 0,80 à 1,20 g, s'est avérée capable de provoquer des phénomènes désagréables d'intolérance digestive pesanteur gastrique, nausées, vomissements, diarrhée. La présente invention a pour but de procurer une nouvelle composition pharmaceutique permettant de faire disparattre ces phénomènes secondaires et d'assurer un effet amaigrissant supérieur avec des doses relativement moindres d'acide biliaire déconjugué. La caractéristique de cette composition est de refermer, en association, un acide biliaire déconjugué et du pancréas total desséché dans une proportion pondérale de 1:2 à 1 :3. L'acide biliaire déconjugué est, de préférence, un acide di-hydroxy-cholanique, l'acide désoxycholique ou mieux son sel de sodium. Le pancréas total, figurant comme source d'enzymes pancréatiques est, avec avantage, du pancréas total desséché par lyophilisation, grâce à quoi il a conservé l'intégrité des principes actifs de la glande, notamment ses enzymes et ses facteurs vitaminiques. Ce produit lyophilisé peut ainsi titrer au moins 40.000unites internationales de lipase au gramme. La part du désoxycholate dans le mélange est très supérieure à celle qui a été mentionnée dans le brevet 7634 M et permet d'apporter en moyenne par exemple, 0,40 à 0,60 g de désoxycholate de sodium par jour. En revanche, grâce È sa forte teneur en enzymes, le pancréas total lyophilisé peut être administré à petites doses et cela évite l'inconvénient d'un effet orexigène qui pourrait se manifester pour une dose plus élevée et qu'il est nécessaire d'éviter chez le sujet obèse. Au mélange des deux principes actifs dans les proportions ainsi définies, on peut associer avec avantage a) un ou plusieurs facteurs vitaminiques P, comme par exenple de la rutine, de la catéchine, de l'esculoside, des citroflavonoides des anthocyano sides, qui sont des facteurs d'épargne de la vita mine C ou b) de la vitamine E, dont on sait qu'elle est indis pensable au métabolisme du tissu musculaire, ou les deux. Le ou les facteurs vitaminiques peuvent être adjoints aux principes actifs dans la proportion, chacun, de 5 à 10 % du poids sec du mélange. Les poudres que l'on obtient ainsi peuvent servir à la préparation de différentes formes galéniques à utilisation exclusivement orale, par exemple comprimés, dragées, gélules et sachets. Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent 1' invention EXEMPLE 1 - Comprimé dragéifié Désoxycholate de sodium .................. 0,05 g Pancréas total lyophilisé ................ 0,15 g Lactose, sucre 2 Silice colloidale # q.s. pour un comprimé de 0,20 g Amidon de mais ( Comme laque blanchie ) Gélatine, sucre )q.s. pour une dragée de 0,40 g Talc, huile de ricin Cire blanche EXEMPLE 2 - Comprimé Désoxycholate de sodium .................. 0,08 g Pancréas total lyophilisé ................ 0,25 g Citroflavonoldes ............................... 0,02 g Lactose, amidon de maï ) q.s. pour un Lévilite, lactoglobuline lactose comprimé de Ester palmitostéarique du glycérol ( 0,50 g EXEMPLE 3 - Gélule Désoxycholate de sodium ................ 0,10 g Pancréas total lyophilisé ................. 0,20 g pour une gélule n 3 EXEMPLE IC 4 - Sachet Désoxycholate de sodium ................. 0,15 g Pancréas total lyophilisé ............... 0,35 g Rutine ........................................ 0,015 g Alpha-tocophérol .................... 0,035 g Lactose ............ 0,300 g Amidon de mats .................... 0,10 g Cel de silice ............................. 0,05 g pour un sachet de 1 g A noter que, pour la fabrication des comprimés ou dragées, la compression devra titre effectuée avec précaution, notamment à sec, pour ne pas altdlSr le produit enzymatique. Pour un régime déterminé moyennement restrictif, le médicament selon la demande, permet d'obtenir, chez le sujet obèse, des amaigrissements importants, supérieurs à ceux que pourrait entraRner le même régime administré isolément. A l'heure où les médecins nutritionnistes nient l'activité des médicaments dans le traitement de l'obésité et soulignent le danger de certains d'entre eux (extraits thyrot- diens, amphétamines, diurétiques) le nouveau médicament, préparé à partir de constituants biologiques non toxiques procure une nouvelle manière de traiter l'obésité. Il trouve d'ailleurs son corollaire chirurgical dans les exérèses jéjunales préconisées par certains auteurs pour réduire la surface d'absorption mais il a l'avantage de ne pas entraîner les séquelles digestives obligatoirement liées à une telle chirurgie. Par ailleurs, les enzymes du pancréas total lyophilisé et notamment sa lipase peuvent traverser la barrière intestinale et exercer leur action au niveau du sérum en attaquant notamment les triglycérides, d'où une diminution des fractions lipoprotéiniques qui les contiennent (chylomicrons et lipoprotéines de très faible densité). Or, on sait que ces anomalies lipidiques qui caractérisent notamment les hyperlipidémies de type IV et V sont fréquentes chez le sujet obèse. Enfin, le pancréas total lyophilisé qui a conservé l'intégrité de ses grises de constitution, contient dans la fraction phospho-lipidique, un facteur P catalysant la réduction de l'acide déhydro-ascorbique en acide ascorbique, seule forme active de la vitamine C dont on sait qu'elle est indispensable aux phénomènes d'oxydo-réduction. Le nouveau médicament contient donc un facteur d'épargne de la vitamine C et éventuellement de la vitamine E. Ces facteurs vitaminiques permettent à l'obèse d'augmenter ses dépenses en activant le catabolisme musculaire des substrats énergétiques, glucose et acides gras, dont on sait qu'il est minorisé, chez lui, au profit de l'anabolisme lipidique. Les essais cliniques et pharmacologiques ont été réalisés avec un mélange de désoxycholate de sodium et de pancréas total lyophilisé, dans la proportion de 1:2. ESSAIS PHARMACOLOGIQUES. Des rats blancs, de race Wistar, pesant en moyenne 100 g, recevant de la provende et de l'eau à volonté, ont été répartis en 2 lots dont un a servi de témoin. Le lot traité a recu, par ailleurs, la poudre de désoxycholate de sodium et de pancréas total lyophilisé, mélangée à son alimentation, à la dose de 1 g pour 100 g d'aliment. Au début de lsexpérience, les rats consommaient en moyenne 20 g de provende, donc recevaient 0,20 g du mélange, correspondant à 0,066 g de désoxycholate de sodium. Les essais ont été poursuivis pendant 6 semaines au cours desquelles la courbe de croissance moyenne des 2 lots de rats a été établie par pesée bi-hebdomadaire des animaux. A la fin de l'expérimentation a) la consommation journalière moyenne des rats te.moins était de 32 g par animal, celle des rats traites de 28,5 g par animal seulement ; b) les augmentations de poids suivantes ont été enregistrées soit une différence de Témoins + 102 g Traités + 78 g ! - 24 g représentant -2),5 % pour les animaux traités. Quelques animaux ont été sacrifiés à la fin de l'expérimentation aux fins d'examen histologique de la muqueuse intestinale. Aucune lésion ou anomalie n'a pu y être décelée. En conclusion, chez l'animal, le médicament selon l'invention réduit l'appétit et freine la croissance pondérale. ESSAIS CLINIQUES. Les essais cliniques ont porté sur 160 sujets des deux sexes, présentant différents types d'obésité et dont I'ge s'échelonnait entre 10 et 69 ans. Certains des sujets entreprenaient pour la première fois un régime amaigrissant. Les autres avaient déjà subi une ou plusieurs cures amaigrissantes et venaient donc soit pour des échecs, soit pour des rechutes de traitements précédents. Selon les cas, les malades ont été soumis à l'un des 2 régimes suivants a) régime à 1200 calories, hypolipidique, mais sur tout hypoglucidique, avec restriction sodée et réduction des liquides à 1 litre par jour ; b) régime à 1800 calories, modérément salé et dont seule la ration glucidique était limitée à 100 g par jour. Quatre groupes d'obèses, soumis au régime à 1200 calories ont reçu respectivement Groupe I : le régime seul Groupe II : le régime associé à des anorexi gènes et des salidiurétiques ; on sait que ces médicaments classiquement utilisés dans le trai tement de l'obésité, ne sont actifs que s'ils sont administrés avec un régime suffisamment restrictif ; Groupe III : le régime associé à du désoxy cholate de sodium, à la dose quotidienne de 0,40 à 1,20 g n Groupe IV : le régime associé au médicament selon la présente invention, à la dose quotidienne de 4 à 6 comprimés, représentant 0,40 à 0,60 g de désoxycholate de sodium et 0 > 80 à 1,20 g de pan créas total lyophilisé. Cinq groupes d'obèses, soumis au régime à 1800 calories ont reçu respectivement Groupe V : le régime seul ; Groupe VI : le régime associé au désoxycholate de sodium à la dose quotidienne de 0,40 à 1,20 g ; Groupe VII : le régime et l'association désoxy cholate de sodium + pancréas lyophilisé, préparé selon le brevet NO 7634 M à la dose quotidienne de 4 comprimés, représentant 0,12 g de désoxycholate de sodium, pour 0,52 g de pancréas total lyophi lisé Groupe VIII : le régime associé au médicament selon la présente demande à la dose quotidienne de 4 comprimés, représentant 0,40 g de désoxycholate de sodium pour 0,80 g de pancréas total lyophi lisé ; Groupe IX : le régime associé au seul pancréas total lyophilisé, à la dose de 1 à 3 g par jour. Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau I. (voir tableau I page suivante) T A B L E A U I Régime à 1.200 calories Régime à 1.800 calories I II III IV V VI VII VIII Résultats d'ensemble Perte moyenne/semaine 0,695 0,850 0,490 0,945 0,139 0,400 0,110 0,712 (kg) Perte moyenne/sujet 2,375 7,680 1,760 5,260 0,360 2,200 0,575 3,800 (kg) Durée moyenne de cure 3-4 9 3-4 5-6 2-3 5-6 5 5-6 (semaines) Résultats des 1ères cures Perte moyenne/semaine 1,077 0,880 1 1,230 0,250 0,615 0,200 0,750 (kg) Perte moyenne/sujet 2,800 8,550 3,600 5,815 0,625 3,075 0,950 4,500 (kg) Durée moyenne de cure 2-3 9-10 3-4 5-6 2-3 5 4-5 6 (semaines) Perte maxima de poids 4 kg 25 kg 6 kg 16 kg 1,5 kg 8 kg 3 kg 13,500 kg 3 sem.) (7 mois) (5 sem.) (5 mois) (3 sem.) (10 sem.) (6 sem.) (4 mois) Pourcentage d'échecs 0 0 20 5 50 33 42 0 Le régime à 1200 calories a donné, à lui seul, des résultats certains mais son effet s'est épuisé rapidement, en quelques semaines, la perte moyenne obtenue étant de 2 ou 3 kg en 3 ou 4 semaines (groupe I). Au-delà de cette période, l'obèse adapte ses besoins à sa nouvelle ration calorique et ne maigrit plus. L'adjonction d' anorexigènes et de salidiurétiques a permis de renforcer considérablement l'action du régime à 1.200 calories et l'effet amaigrissant a pu se prolonger sur une période de temps beaucoup plus longue, permettant des pertes de poids spectaculaires, de l'ordre de 8 kg en 9 b 10 semaines (groupe II). Toutefois, il convient de noter que 2/3 des sujets ainsi traités ont récidivé dans l'année qui a suivi la première cure amaigrissante et, par ailleurs, la grande majorité d'entre eux, ont présenté des incidents parfois sérieux : hypotension artérielle, hypokaliémie, troubles dépressifs. La cure a donc été souvent mal suppor- tée et les cures suivantes, de ce fait, ont été redoutées. Le régime à 1800 calories, en revanche n'est pas suffisamment restrictif pour permettre d'obtenir un amaigrissement appréciable et son effet disparate en 2 ou 3 semaines. Par ailleurs, dans la moitié des cas, il s'est avéré totalement inefficace (groupe V). L'adjonction du seul désoxycholate de sodium au régime à 1200 calories a pu permettre, dans quelques cas, de prolonger lteffet amaigrissant du régime et d'obtenir une perte de poids un peu plus importante. Cependant si l'on apprécie les résultats sur l'ensemble de ce groupe, ils n' apparaissent pas supérieurs à ceux du régime seul et l'action des cures ultérieures a été beaucoup moifl nette que celle des premières cures (groupe III). Le produit, par contre, a pu se montrer efficace lorsqu'il a été administré avec le régime à 1800 calories, lequel est, on l'a vu, sans action (groupe VI). Les résultats obtenus sont sensiblement égaux à ceux du précédent groupe, à cela près que l'effet a été un peu plus long à obtenir. Toutefois, dans ces deux groupes de sujets, l'action du produit a eu tendance à s'épuiser assez rapidement et dans la moitié des cas, le traitement s'est soldé par un échec. Le désoxycholate seul s'est donc avéré d'action très inégale, imprévisible et non proportionnelle aux doses utilisées. Il a été, de plus, assez mal toléré dans l'ensemble. Nombreux ont été les sujets qui ont éprouvé une sensation de surcharge gastrique, des nausées, de la diarrhée ou une alternance de constipation et de diarrhée. Un certain nombre de patients ont d'ailleurs abandonné leur traitement du fait de ces phénomènes d'intolérance. En revanche, l'association au régime du médicament selon l'invention a permis d'obtenir d'excellents résultats. Avec le régime à 1200 calories, la perte de poids hebdomadaire moyenne (environ i kg)a été supérieure à celle du régime seul, (groupe I) et à celle de la cure d'anorexigène et de salidiurétique (groupe IV). L'effet amaigrissant s'est poursuivi pendant une période de temps satisfaisante et, dans certains cas, le produit a pu titre administré pendant plusieurs mois pour stabiliser la perte de poids ainsi obtenue. La cure a été très confortable pour tous les sujets qui n' ont ressenti ni fatigue, ni phénomène digestif, ni tendance dépressive. L'absence de perturbations brutales de l'équilibre ionique et des liquides extra-cellulaires, telles qu'en provoquent les salidiurétiques, ont fait que les récidives ont été beaucoup moins fréquentes que pour les malades du groupe II. Enfin, l'effet anorexigène du produit a favorisé sensiblement l'institution et la poursuite du traitement diététique. Avec le régime à 1800 calories, l'action du médicament s'est avérée également très remarquable, alors que ce type de régime est, à lui seul, inactif (groupe VIII). La perte de poids hebdomadaire moyenne (environ 700 g), a été sensiblement la m eme que celle que permet d'obtenir le régime à 1200 calories, lorsqu'il est administré seul. Toutefois, l'effet amaigrissant s'est prolongé beaucoup plus longtemps de sorte que la perte de poids totale moyenne a été nettement supérieure. Effectivement, avec ce médicament, l'effet amaigrissant ne semble pas s'épuiser, les résultats obtenus au cours des premières cures étant sensiblement les mêmes que les résultats obtenus au cours des cures suivantes. Ces résultats sont beaucoup plus spectaculaires que les résultats obtenus avec le seul désoxycholate de sodium, mltme à doses supérieures. De plus, aucun échec n'a été constaté dans ce groupe. L'étude du groupe VII permet de vérifier que l'activité du médicament est liée aux proportions des deux principes actifs et à la posologie utilisée.En effet, les sujets traités avec le médicament selon le brevet 7634 LI n'ont pratiquement pas maigri, en tout cas pas plus que s'ils avaient été soumis au seul régime à 1800 calories. De même, aucun résultat significatif nTa été obtenu dans le groupe des obèses traités par le seul pancréas total lyophilisé. En conclusion, le médicament selon la présente demande est un adjuvant des régimes amaigrissants en ce sens que a) avec un régime restrictif de 1200 calories, il permet d'obtenir des pertes de poids sans aucun incident, contrairement aux médicaments actuelle ment utilisés (anorexigènes, salidiurétiques) ; il peut 8trie administré sur de très longues pério des, ce qui permet de stabiliser le poids au niveau souhaité et d'éviter les récidives ;; b) avec un régime à 1800 calories, insuffisant par lui-mEme pour obtenir un amaigrissement significatif, il permet d'avoir des résultats sensiblement identiques à ceux que donne le régime à 1200 calo ries mais l'effet ainsi obtenu s'épuise beaucoup plus lentement pour un régime modérément restric tif, beaucoup plus facile à supporter ; c) l'étude comparative des résultats obtenus montre que le désoxycholate de sodium doit pour l'obten- tion d'une efficacité optimale, être associé au pancréas total lyophilisé, dans des proportions bien définies et être administré à une posologie suffisante. Le nouveau médicament est indiqué comme adjuvant des régimes amaigrissants pour traiter toutesformesdlobésités : - obésité de la femme : post-gravidique ou de la ménopause, - obésité psycho-somatique de l'adolescent ou de l'adulte jeune, - obésité de surcharge des gros mangeurs, - obésité des pléthoriques, des diabétiques et des goutteux (dans cette indication, l'action du pro duit est particulièrement intéressante du fait de la présence de pancréas total lyophilisé qui, de par les enzymes qu'il contient, a une action hypolipé miante et hypoglycémiante) - obésité avec troubles endocriniens fonctionnels associés : hyperandrogénisme, hypercortisolisme, hyperoestrogénie, - obésité des sujets psychotiques, surtout s'ils sont traités par les neuroleptiques. La posologie moyenne préférée est de 3 à 6 comprimés par jour, soit 0,30 à 0,60 g de désoxycholate de sodium et 0,60 à 1,20 g de pancréas total lyophilisé. REVENDICATIONS 1.- Composition médicamenteuse à base d'acide biliaire déconjugué et de pancréas total desséché, pour le traitement des obésités, cette composition étant caractérisée par le fait que l'acide et le pancréas sont dans une proportion pondérale de 1:2 à 1:3. 2.- Composition selon la revendication 1, dans laquelle l'acide biliaire est l'acide désoxycholique. 3. - Composition selon la revendication 2, dans laquelle l'acide désoxycholique est sous forme de sel de sodium. 4.- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le pancréas a été desséché par lyophilisatior.. 5.- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, qui contient en plus au moins un facteur vitaminique P. 6.- Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, qui contient en outre de la vitamine E.