Brevet FR2198736A1 — publié le 19740405

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé MM. ALLAIS André, MElER Jean et CEREDE Jean, a pour objet de nouveaux dérivés de la quinoléine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a plus précisément pour objet les dérivés de 1w quinoléine de formule générale I : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogéne, un atome d'halogène, un groupement alcoyle, alcoyloxy ou alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, nitro, cyano, alcoyl-sulfonyloxy ou alcoylamino ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou acylamino, R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, ou un radical méthyle, Y représente un groupement R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, X représente un atome dthydrogène, un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle, un groupement les radicaux Z1 représentant chacun un groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou représentant ensemble un groupement alcoylène ayant 4 ou 5 atomes de carbone, M représentant un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et n un nombre entier qui peut varier de 1 à 6, et Z2 représentant un atome d'halogène , un groupement morpholino-alcoyle aont l'alcoyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement 2,5-dihydroxy propyle, un groupement (P1 et P2 représentant un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone), ou un groupement :: dans lequel P3 représente un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle monocyclique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, à l'exqlusion des composés de formule I pour lesquels les substituants R1, R2 et Y satisfont simultanémént aux conditions suivantes : R2 est un atome d'hydrogène, R1 est un groupement trifluorométhyle enposition 8, Y représente et X est un atome dthydrogène, un groupement méthyle, un groupement 2,3-dihydroxypropyle, ou un groupement 2,3-dihydroxypropyle sous forme d'acétonide. les composés de formule I, qui se trouvent exclus par la définition précédente, sont donc les suivants : - la 4-(2'-méthoxycarbonylthiényl 3'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine - la 4-(2'-carboxythiényl 3'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine - l'acétonide de la 4(2'-glycéryloxyearbonylthiényl 3'-amino) 8-trifluorométhylquinoléine - la 4-(2'&alpha;-glycéryloxycarbonylthiényl 3' -amino) 8-trifluorométhylquinoléine ; - la 4-( 3' -méthoxycarbonylthiényl 4 '-amino) 8-trifluorométhylquinoléine - la 4-(3'-carboxythienyl 4'-amino) 8-trifluoromethylquinoléine - l'acétonide de la 4(3'&alpha;-glycéryloxycarbonylthienyl 4' -amino) 8-crifluorométhylquinoléine ; - la 4-3'&alpha;;-glycéryloxycarbonylthiényl 4' -amino) 8-trifluorométhylquinoléine. Cependant les sels d'addition de ces derniers composes sont aussi objet de l'invention. Les sels d'addition des composés de formule I sont ceux iormés avec les acides minéraux, les acides carboxyliques ou les acides sulfoniques. Dans la formule générale I, lorsque R1 représente un atome d'halogène, il s'agit d'un atome de fluor, de brome, d'iode ou, de préférence, a'un atome de chlore ; lorsque R3 représente un groupement alcoyle1 il s'agit de préférence du groupement méthyle; lorsque X représente un radical alcoyle inférieur, il stagit par exemple d'un radical méthyle ou éthyle ; lorsque X représente un radical dialcoylaminoalcoyle, il s'agit par exemple d'un radical diméthylaminoéthyle, diéthylaminoéthyle, diméthylaminopropyle ; lorsque X représente un radical morpholinoalcoyle, il s'agit par exemple 'un radical morpholinoéthyle ; P1 et P2 représentent par exemple un radical méthyle ou éthyle ; P3 représente par exemple un radical méthyle, éthyle ou phényle. L'invention concerne notamment, parmi les composés de formule I, les composés caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un atome de chlore en position 7 et Y représente le groupement X étant défini comme précédemment ; les composés caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogèhe, R1 représente un radacal trifluorométhyle en position 8, et Y représente le groupement X étant défini comme précédemment ; et les composés caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un rauical trifluorométhyle en position 8, Y représente le groupement: X X étant un groupement n et l, étant définis comme précédemment, ainsi que les sels d'addition correspondants. l'invention concerne en particulier les composés de formule I, ainsi que leurs sels d'addition, décrits ci-dessous dans les e em-~ ples I à12. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels d'addition, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils présentent notamment une activité analgésique importante, ainsi qu'une activité anti-inflammatoire. Ils peuvent trouver leur emploi en thérapeutique comme analgésiques ou comme anti-inflammatoires. Ils sont utilisables par exemple dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des affections rhumatismales, douleurs dentaires, zonas et migraines, ainsi que des maladies inflammatoires, notamment des affections rhumatismales, des arthroses, des lumbagos, des zonas, et aussi à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule I, Wels que définis ci-dessus), thérapeutiquement actifs, ainsi que leurs sels d'addition, pharmaceutiquement acceptables, et notamment les composés de formule I décrits dans les exemples 1 à1? ci-après. Les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont par exemple ceux formés avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, des acides carboxyliques tels que les acides acétique, benzolque, tartrique, salicylique, maléique ou fumarique, ou des acides sulfoniques tels que les acides méthane sulfonique ou paratoluènesulfonique. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis cidessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie parentérale, buccale ou rectale, ou par voie locale en application topique sur la peau ou les muqueuses. A cet effet, elles peuvent être présentées sous forme de solutions ou suspensions injectables, de comprimés, de capsules, de gélules, de solutés ou .'émilsions buvables, de suppositoires, de pommades, de crèmes ou de poudres topiques. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les procédés usuels. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration et de lteffet tnérapeutmque recherché. Par exemple, chez l'adulte, elle/varierentre 0,1 g et 2 g de principe actif par jour.+ peut7 L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale I, principalement caractérisé en ce que lton fait réagir, en présence d'un acide fort, une/4-haloE W e qui de formule générale II dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et R1 et R2 possèdent la même signification que précédemment, avec un composé de formule H2N-Y dans laquelle Y possède la même signification que précédemment, (x étant un groupement alcoyle inférieur), pour obtenir un composé de formule générale I, Y étant défini comme précédemment (avec X = alcoyle inférieur) sous forme salifiée, que l'on traite, si désiré par un agent basique, pour obtenir la base libre corres pondant (avec X = alcoyle inférieur, transforme éventuellement ce composé, par transestérification, en un autre composé de formule générale I, Y étant défini comme précédemment, (avec X différent de H et d'alcoyle inférieur), ou bien saponifie ledit composé par action d'une base forte, pour obtenir, après neutralisation par un acide, un composé de formule générale I (avec X = H), que l'on peut à nouveau estérifier si désiré, selon les méthodes usuelles. L'acide fort en présence duquel est effectuée la condensation de la quinoléine halogénée II, avec le composé aminé H2N-Y est notamment l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. On utilise de préférence une solution aqueuse diluée de ces acides. L'agent basique que l'on fait agir sur le sel du composé, I, dans lequel X = alcoyle inférieur, est notamment une base organi que telle que la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la pipéridine. On peut également utiliser un carbonate ou un bicarbonate alcalin. La réaction de transestérification consiste à faire agir un alcool sur un ester d'alcoyle inférieur de formule I. Cette réaction de transestérification est effectuée en présence d'un agent alcalin tel qu'un hydrure, un amidure ou un alcoolate alcalin. La base forte à l'aide de laquelle on saponifie la fonction ester du composé I avec X = alcoyle inférieur est notamment la soude ou la potasse et lton opère, de préférence, cette saponification au sein d'un alcool tel que le méthanol, méthanol ou l'isopropanol. Les composés I, (avec X différent de H et d'alcoyle inférieur), peuvent également être obtenus par estérification selon les méthodes usuelles des acides I, (avec X = H) ; on peut par exemple faire agir ces acides, en présence d'un catalyseur acide, sur les alcools X-OH (X étant différent d'alcoyle inférieur) ou encore faire agir un dérivé fonctionnel de ces acides, tel qu'un halogénure ou un anhydride, sur les alcools X-OH. Dans.le cas de l'introduction du groupement on effectuerad'abord la transestérification à laide de l'alcool puis on fera agir sur le composé résultant un halogénure d'alcoyle Z2M. Pour obtenir les esters de formule I, pour lesquels X représente te un groupement : On effectuera une transestérification entre un ester d'alcoyle inférieur de formule I, et l'alcool obtenu/. Le composé/ Etre,si désiré, transformé en ester de 2,3- dihydroxypropyle correspondant par hydrolyse acide. Pour obtenir les esters de formule I, pour lesquels X représente un groupement on effectuera une transestérification entre un ester d'alcoyle inférieur de formule I, et le 1-P3 5-hydroxy 1 ,3-dioxane . On peut également transestérifier par le 1-phényl 5-hydroxy 1,3-dioxane, puis hydrolyser en milieu acide le composé résultant pour obtenir l'ester ss glycérique que lton fera réagir avec un aldéhyde Pour obtenir les sels d'addition des composés de formule I, on soumet les produits de formule I à l'action d'un acide. Les matières premières utilisées sont obtenues selon les procédés de la littérature : Le 3-méthoxycarbonyl 4-aminothiophène est décrit par B R BAKER et Cioll. J. Org.Chem. 18 145 (1953). Le 2-méthoxycarbonyl 3-aminothiophène peut être obtenu selon l'un des procédés décrits dans le brevet anglais no 827 086 et dans le brevet allemand no 1 055 007. Le 2-amino 3-méthoxycarbonylthiophène est obtenu selon le procédé décrit par K.GEWALD, Chem. Berichte 98 (11) 357 (1965). Les différentes 4-halogénoquinoléines utilisées comme matières premières sont décrites dans la littérature, notamment dans Qhim. Thérapeutique 65-70 (1966), ou peuvent être préparées par des méthodes analogues à celles décrites par exemple par application du procédé décrit dans le brevet français n 1 514 280 au départ d'une aniline convenablement substituée. Le 2-amino 3-éthoxyearbonyl 5-méthyl thiophène est décrit dans Chem. Berichte, qq, 94 (1966). Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Exemple 1. 4-(2'-méthoxycarbonyl 3'-thiényl) amino 7-chioro guinoléine : On chauffe au reflux sous agitation pendant trois heures, 7,92 g de 4,7-dichloroquinoléine,6,28 g de 2-méthoxyearbonyl 3-aminothiophène (obtenu selon le procédé décrit dans le brevet anglais no 837 086) et 40 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On glace pendant une heure, essore, triture les cristaux dans l'eau glacée et filtre.On dissout le résidu dans 250 cm3 d'eau et 50 cm3 d'éthanol au reflux, ajoute de la triéthylamine jusqu'à pH alcalin et glace ; on filtre, lave les cristaux à méthanol à 90% glacé et les sèche à 100 C sous vide ; on dissout le résidu dans 30 cm3 de diméthylformamide au reflux, filtre à chaud, lave le précipité au diméthylformamide chaud et laisse cristalliser par refroidissement.On glace pendant une heure, filtre, lave les cristaux au diméthylformamide glacé, puis à l'éther isopropylique et sèche à 110 C sous vide; après recristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 6,82 g de 4-(2'-méthoxycarbonyl 3'-thiényl) amino 7-chloro- quinoléine sous forme d'aiguilles jaune clair, peu solubles dans les alcools, l'acétone et le toluène, insolubles dans l'eau, fondant à 158 C - 159 C. Analyse : C15H11Cl N2O2S = 318,78 Calculé : C % 56,51 H % 3,48 Cl % 11,12 N % 8,79 S % 10,06 Trouvé : 56,3 3,5 11,0 8,5 9,8 Spectre I.R. Présence de NH à 3 314cm-1, de C=O à 1 675cm-1 et d'aromatique, C=C conjuguée à 1 613 et 1 537cm-1. Exemple 2. Acétonide de la 4-(2'-&alpha;-glycéryloxycarbonyl 3'-thiényl) amino 7-chloroquinoléine : On introduit 250 mg de suspension huileuse à 50 % d'hydrure de sodium dans 180 cm3 de 2,2-diméthyl 4-hydroxyméthyl 1,3-dioxolane, puis ajoute 18,24 g de 4-(2'-méthoxycarbonyl 3'-thiényl) amino 7-chloroquinoléine (obtenu dans exemple 1) sous agitation, et chauffe à 850C pendant quatre heures sous pression réduite. On ramène le mélange réactionnel à température et pression ambiantes et ajoute 300 cm3 d'eau glacée on extrait à l'éther, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On recristallise le résidu dans 750 cm3 d'éther isopropylique. On laisse refroidir lentement en amorçant la cris tallisation, glace pendant une heure, filtre, lave les cristaux à l'éther isopropylique glacé et sèche à 80 C sous vide ; on obtient 20,1 g de produit fondant à 108 C - 110 C. En consentrant les liqueurs mères de cristallisation, on récu- père un 2ème jet de 1,06 g de produit ; après nouvelle recristalli- sation des 2 jets dans l'éther isopropylique, on obtient 20,07 g d'acétonide de 4-(2'&alpha;-glycéryloxycarbonyl 3'-thiényl) amino ,-chloroquinoléine sous forme de prismes jaune clair, solubles dans le chloroforme et les alcools, insolubles dans l'eau, fondant à 110 C. Analyse : C20H19Cl N204S = 418,88 Calculé : C% 57,34 H% 4,57 Cl% 8,46 N% 6,69 S% 7,65 Trouvé : 57,3 4,6 8,2 5,7 7,6 Spectre I.R. - Chloroforme Présence de C-O à 1 677cm-1, de NH à 3 330cm-1, d'aromatique à 1 615cm-1 et de C=C à 1 575cm-1. exemple 3. 4-(2'&alpha;-glycéryloxycarbonyl 3'-thiényl) amino 7-c'nloroquinoléine : On met en suspension 16,99gd'acétonide de 4-(2'-&alpha;-glycéryl- oxycarbonyl 3'-thiényl) amino 7-chloroquinoléine dans 85 cm3 d'eau, chauffe à 90 C environ sous azote et sous agitation puis ajoute 8,5 cm3 d'acide chlorhydrique et maintient le chauffage pendant sept minutes.On glace pendant une heure, essore, dissout le résidu dans 250 cm3 de méthanol et 50 cm3 d'eau à chaud et ajoute une solution de 20 g d'acétate de sodium dans 50 cm3 d'eau ; on pendant refroi- dit lentement en amorçant la cristallisation, glace/une heure, filtre, lave les cristaux avec un mélange méthanol-eau (1-1) glacé, et sèche à 100 C sous vide ; on obtient 14,77 g de 4-(2'-a-glycéryloxycarbonyl 3'-thiényl) amino 7-chloroquinoléine, sous forme d'un produit solide jaune pâle, peu soluble dans les alcools, l'acétone et le chloroforme, insoluble dans l'eau, fondant à 166 C. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans le diméthyl- formamide, le point de fusion demeure inchangé. Analyse : C17H15Cl 1T204S = 378,83 Calculé : C% 53,89 H% 3,99 Cl% 9,36 N% 7,40 S% 8,46 Trouvé : 53,8 4,0 9,5 7,5 8,5 Spectre I.R. - Nujol Présence de C=O à q 658cm-1, d'aromatique NH, C=C, C=N à 1 613 et 1 588cm-1. Exemple 4. 4-(2'-carboxy 3 '-thiényl) amino 7-chloroquinoléine On chauffe au reflux pendant deux heures trente minutes sous azote, un mélange de 6 g de 4-(2'-a-glycéryloxyearbonyl 3'-thiényl) amino 7-chloroquinoléine, 60 cm3 de soude N, 60 cm3 d'eau et 90 cm3 d'éthanol, puis filtre à chaud, lave le précipité avec 35 cm3 de mélange éthanol-eau (1-1) chaud, et ajoute aux filtrats réunis, 12 cm3 d'acide acétique ; on glace pendant une heure, filtre, triture le précipité avec de l'eau et sèche à 90 C sous vide. On obtient 4,81 g de 4-(2'-carboxy 3'-thiényl) amino 7-chloroquinoléine sous forme de cristaux jaunes insolubles dans l'eau et les solvants organiques usuels, fondant à 260 C avec décomposition. Analyse : C14HgCl N202S = 304,75 Calculé : C% 55,17 H% 2,98 Cl% 11,63 N% 9,19 S% 10,52 Trouvé : 55,2 3,3 11,3 9,0 10,5 Exemple 5. 4-(3'-éthoxycarbonyl 5'-méthyl 2'-thiénvl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine : En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient, au départ de la 4-chloro 8-trifluo-méthyl quinoléine et du 2-amino 3-éthoxycarbonyl 5-méthylthiophène, après recristallisation dans méthanol, la 4-(3'éthoxycarbonyl 5'-méthyl 2'thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine, sous forme de cristaux solubles dans le chloroforme, peu solubles dans les alcools, fondant à 158 C. Analyse : C18H15F3N202S = 380,38 Calculé : C% 56,83 H% 3,97 F% 14,98 N% 7,37 s% 8,43 Trouvé : 56,7 3,9 15,2 7,2 8,7 Exemple 6. Acétonide de la 4-(3'-&alpha;-glycéryloxycarbonyl 5'-méthyl. 2'-thiénvl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine Au départ de la 4-(3'-éthoxycarbonyl 5'-méthyl 2'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine et du 2,2-diméthyl 4-hydroxy méthyl 1,3-dioxolane, en opérant de manière analogue à celle décrite à exemple 2, on obtient, après recristallisation dans l'éther isopropylique, l'acétonide de la 4-(3'-&alpha;-glycéryloxy- car'oonyl 5'-méthyl 2'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine, sous forme de cristaux solubles dans l'acétone et les alcools, peu solubles dans l'éther isopropylique, fondant à 138 C-139 C. Analyse : C22H21F3N2O4S = 466,47 Calculé : C% 56,64 H% 4,54 Pio 12,22 N% 6,01 S?,o 6,87 Trouvé : 56,6 4,7 12,0 5,9 6,8 Exemple 7. 4-(3'-&alpha;-glycéryloxycarbonyl 5'-méthyl 2'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine : En opérant de manière analogue à celle décrite à exemple 3, on obtient la 4-(3'-a-glycéryloxycarbonyî 5'-méthyl 2'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine au départ de l'acétonide correspondant. Le produit se présente sous forme d'un solide soluble dans le diméthylformamide, peu soluble dans les alcools, le chloroforme, et le toluène, fondant à 204 C-205 C. Analyse : C19H17F3N2O4S = 426,4 Calculé : 0% 53,51 H%o 4,02 P%o 13,37 N 6,57 S% 7,52 Trouvé : 53,7 4,0 13,4 6,6 7,8 Exemple 8. 4-(3'-carboxy 5'-méthyl 2'-thiénvl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, on obtient, au départ de la 4-(3'-a-glycéryloxycarbonyl 5'-méthyl 2'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine, la 4-(3'-carboxy 5'-méthyl 2'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine, sous forme de cristaux solubles dans le diméthylformamide et peu solubles dans les solvants organiques usuels, fondant à 245 C (avec décomposition). Analyse : C16H11F3N2O2S = 352,33 Calculé : C% 54,54 H% 3,15 F% 16,18 N% 7,85 S% 9,10 Trouvé : 54,3 3,3 16,1 7,7 9,4 Exemple 9. 4-(2'morpholinoéthoxycarbonyl 3'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine. et son dichlorhydrate En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, on obtient, au départ de la 4-(2'-méthoxycarbonyl 3'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine et de N-ss-hydroxyéthyl morpholine, la 4-(2'-morpholinoéthoxycarbonyl 3'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine. Le produit, recristallisé dans l'éther isopropylique, fond à 108 C. Par l'action de l'acide chlorhydrique dans le méthanol, le produit est transformé en son dichlorhydrate,fondant à 208 C. Analyse : C21H20F3N3O3S,2 HCl = 524,45 Calculé : C% 48,09 H% 4,22 N% 8,01 Cl% 13,52 F% 10,86 S% 6,11 Trouvé : 47,8 4,6 7,7 13,2 11,2 6,2 Le spectre I.R. est en accord avec la structure indiquée. Exemple 10. 4-(2'-diméthylaminoéthoxyarbonyl 3 -thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine. ainsi que son dichlorhydrate : On mélange 40 cm3 de toluène, 40 cm3 de ss-diméthylaminoéthanol, 150 mg d'une suspension huileuse à 50 % d'hydrure de sodium, et 5 g de 4-(2'-méthoxycarbonyl 3'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine. On chauffe pendant quatre heures à 90 C en réduisant par intermittence la pression (16 à 18 cm Hg)pour distiller le méthanol formé. On laisse refroidir, ajoute 50 cm3 dteau et 50 cm3 de chlorure de méthylène, agite et sépare par décantation la phase organique que lton lave à l'eau jusqutà neutralité et évapore à sec. On obtient un résidu cristallisé, fondant à 110 C, que l'on purifie par traitement au charbon actif et recristallisation dans l'éther isopropylique.On obtient la 4-(2'-diméthylaminoéthoxy- carbonyl 3'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine, PE = 110 C. Analyse : C19H18F3N3O2S = 409,41 Calculé : C% 55,73 0% 4,43 0% 10,26 F% 13,92 8% 7,83 Trouvé : 55,8 4,4 10,0 14,3 7,8 Le spectre I.R. est en accord avec la structure indiquée. Préparation du dichlorhydrate : On mélange 4 g du produit obtenu précédemment et 30 cm3 de méthanol, puis ajoute la quantité stoéchiométrique d'une solution à 5 % d'acide chlorhydrique dans le méthanol. On ajoute à la solution obtenue, 100 cm3 d'éther isopropylique et agite pendant une nuit à température ambiante, puis pendant une heure à OgC. On isole par filtration le précipité formé, et le purifie par trituration dans 20 cm3 d'éther isopropylique et filtration. On obtient le dichlorhydrate de 4-(2'-diméthylaminoéthoxycarbonyl 3 '-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine ; P.F.= 196 C-198 C. Analyse : C19H18F3N3O2S, 2 HCl = 482,41 Calculé : C% 47,30 ES 4,20 N% 8,71 Cl% 14,70 F% 11,80 Sfio 6,64 Trouvé : 47,4 4,3 8,4 14,6 12,1 6,6 Le spectre I.R. est en accord avec la structure indiquée. Exemple 11. Chlorhydrate de 4-(2'méthoxycarbonyl 3'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine : On mélange 11,575 g de 4-chloro 8-trifluorométhyl quinoléine (obtenu selon le procédé décrit dans le brevet belge no 725 641), 7,85 g de 2-méthoxycarbonyl 3-aminothiophène et 55 cm3 d'acide chlorhydrique 2 r, agite et chauffe au reflux pendant trois heures, on glace pendant une heure, essore, empote le précipité à l'eau glacée, essore, sèche à 80 C sous vide, recueille le chlorhydrate de 4-(2'-méthoxyearbonyl 3'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine et le recristallise dans le méthanol. Exemple 12.Monochlorthydrate de 4-(2'-&alpha;-glycéryloxycarbonyl 3'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine : On chauffe à 95 C, sous agitation, un mélange de 10,5 g d'acétonide de 4-(2'-&alpha;-glycéryloxycarbonyl 3'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine et 50 cm3 d'eau, ajoute 5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et agite pendant quinze minutes à 95 C 100OC, on glace pendant une heure, essore et sèche sous vide, on recueille 10,04 g de chlorhydrate de 4-(2'-a-glycéryloxycarbonyl 3'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine brute, fondant vers 150 C. On dissout ce produit brut dans 30 cm3 de méthanol tiède, filtre, ajoute 5 cm3 de triéthylamine au filtrat, glace pendant une heure, essore, lave le précipité au méthanol glacé et sèche sous vide, on dissout le résidu dans 55 cm3 de méthanol au reflux, filtre à chaud, lave le filtre au méthanol bouillant, glace pendant une heures essore, lave le précipité au méthanol glacé et sèche. On obtient 7,15 g de 4-(2'-a-glycéryloxycarbonyl 3'-thiényl) amino 8-trifluoromêthyl quinoléine. Par l'action de l'acide chlorhydrique sur la 4-(2'-a-glycéryloxycarbonyl 3'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine dans le méthanol, on obtient le chlorhydrate correspondant. Le produit devient peut à 170 C (fusion lente). Son point de fusion instantanée est de 200 C environ. Analyse : C18H14F3N2O4C, ClH = 447,9 Calculé : C% 48,16 H% 3,59 Cl% 7,90 F% 12,70 N% 6,24 S% 7,15 Trouvé : ,4 3,8 7,8 12,5 5,9 7,2 Etude pharmacologique des composés, objet de l'invention 1) Effet anti-inflammatoire le test employé est celui de D.BRANCElNI, G. AZADIAN-BOULANGER, R. JEQUIER, légèrement modifié (Arch. Tint. Pharmacodyn. 1954, 152, 15). Il consiste à administrer à des rats de 150 g environ, en une injection unique, 1 mg de naphtoylhéparamine (N.H.A.) sous l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure, cette injection étant destinée à provoquer la formation d'un oedème inflammatoire. les produits étudiés sont administrés par voie buccale, en suspension aqueuse, une heure avant l'injection irritante. L'inflammation est appréciée par la mesure du volume de la patte immédiatement avant et deux heures après ltinjection irritante. L'augmentation du volume de la patte représente une mesure du degré d'inflammation. On détermine le degré d'inflammation moyen de chaque groupe par rapport à celui des animaux témoins. On calcule alors la DA40, c'est-à-dire la dose qui diminue le degré d'inflammation de 40 ip par rapport à celui des témoins. les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant Composé de l'exemple DA40 n C mg/kg 1 35 2 35 3 20 7 15 8 7 9 40 10 35 12 25 2) Effet analgésique test employé est basé sur le fait signalé par R. XOSTER et Coll. (Fed. Proc., 1959, 18, 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés caractéristiques d'étirements et de torsions pouvant persister plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou suppriment ce syndrome, qui de ce fait, peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On emploie une solution d'acide acétique à 0,6 fo dans l'eau additionnée de 10 io de gomme arabique. La dose déclenchant le syndrome dans ces conditions est de 0,01 ml/g, soit 60 mg/kg d'acide acétique. Les produits étudiés sont administrés par voie buccale une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de ltexpérience. Pour chaque dose et pour les témoins que comporte obligatoirement chaque essai, on utilise un groupe de cinq animaux. les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, puis additionnés par groupesde 5, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussit8t après l'injection d'acide acétique. Les résultats obtenus, exprimés au moyen de la dose active 50 fó (DA50), sont réunis dans le tableau suivant Composé de l'exemple DA50 no en k 2 35 3 35 9 10 10 3-4 12 2 REVENDICATIONS 1. 'les composés de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alcoyle, alcoyloxy ou alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement trifluorométhyl trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, nitro, cyano, alcoylsulfonyloxy ou alcoylsmnno ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou acylamino, R2 représente un atome dthydrogène, un atome de chlore, ou un radical méthyle, Y représente un groupement :: R3 représente un atome dthydrogène ou un radical alcoyle,ayant de 1 à 3 atomes de carbone, X représente un atome dthydrogène, un radical alcoyle comportant de t à 6 atomes de carbone, un radical phényle,un groupement :: les radicaux Z1 représentant chacun un groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou représentant ensemble un groupement alcoylène, ayant de 4 à 5 atomes de carbone, M représentant un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et n un nombre entier qui peut varier de 1 à 6, et Z2 représentant un atome d'halogène , un groupement morpholino-alcoyle, dont l'alcoyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement 2,3-dihydroxy propyle, un groupement (P1 et P2 représentant un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone), ou un groupement dans lequel P3 représente un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle monocyclique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, à ltexclusion des composés de formule I, pour lesquels les substituants Ri, R2 et Y satisfont simultanément aux conditions suivantes : R2 est un atome dthydrogène, 21 est un groupement trifluorométhyle en position 8, Y représente et X est un atome dthydrogène, un groupement méthyle, un groupement 2,3-dihydroxypropyle, ou un groupement 2,3-dihydroxypropyle sous forme d'acétonide. 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un atome de chlore en position 7, et Y représente le groupement X étant défini comme dans la revendication 1 3. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical trifluorométhyle en position 8, et Y représente le groupement X étant défini comme dans la revendication 1. 4. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical trifluorométhyle en position 8, Y représente le groupement X étant un groupement n et Z1 étant définis comme dans la revendication 1, ainsi que les sels d'additions correspondants. 5. L'un quelconq.ue des composés selon la revendication 1, dont les noms suivent - la 4-(2'-méthoxycarbonyl 3'-thiényl) amino 7-chloro quinoléine - l'acétonide de la 4-(2'-a-glycéryloxycarbonyl 3'-thiényl) amino 7-chloro quinoléine - la 4-(2 '-a-glycéryloxycarbonyl 3 '-thiényl) amino 7-chloro quinoléine - la 4-(2'-carboxy 3'-thiényl) amino 7-chloro quinoléine - la 4-(3 '-éthoxycarbonyl 5'-méthyl 2'-thiényl) amino 8-trifluoro- méthyl quinoléine - l1acétonide de la 4-(31-a-glycéryloxycarbonyl 5'-méthyl 2'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine - la 4-(3'-ol-glycéryloxycarbonyl 5'-méthyl 2'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine - la 4-(3'carboxy 5'-méthyl 2'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine - la 4-(2'-morpholino éthoxycarbonyl 3'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine, ainsi que son dichlorhydrate ; - la 4-(2'-diméthylamino éthoxycarbonyl 5'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine, ainsi que son dichlorhydrate - le chlorhydrate de la 4-(2'-méthoxycarbonyl 3'-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine - le chlorhydrate de la 4-(2'-&alpha;-glycéryloxycarbonyl 3 '-thiényl) amino 8-trifluorométhyl quinoléine. 6. A titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 7. A titre de médicaments, un composé thérapeutiquement actif selon la revendication 5. 8. 'les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif ?U moins un m^dicament selon la revendication 6 ou la revendication7. 9. TJn procédé de préparation des composés selon la revendication 1, principalement caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un acide fort, une quinoléine 4-halogénée de formule II dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et R1 et R2 possèdent la même signification que dans la revendication 1, avec un composé de formule H2N-Y dans laquelle Y possède la nême signification uue dans la revendication 1 (avec X - alcoyle inférieur), pour obtenir un composé de formule générale I (avec X = alcoyle inférieur), sous forme salifiée, que l'on traite si désiré, par un agent basique pour obtenir la base libre correspondante avec (X = iczle inférieur), transforme éventuellement ce composé, par transestérification, en un autre composé de formule générale I, Y étant défini comme précédemment (avec X différent de H et d'alcoyle inférieur), ou bien saponifie ledit composé par action d'une base forte, pour obtenir un composé de formule générale I (avecX =H), que l'on peut à nouveau estérifier, si désiré selon les méthodes usuelles. 10. n procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le produit final est, en outre, soumis à l'action d'un acide pour obtenir le sel d'addition correspondant.