Brevet FR2199991A1 — publié le 19740419

La présente invention concerne des dérivés de benzodiazépines, à savoir des 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2ones de formule générale dans laquelle R1 est un halogène, R2 est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, R3 est de l'hydrogène ou un halogène et n est le nombre 1 ou 2, et les sels d'addition d'acides de ces composés0 L'expression "alcoyle inférieur't au sens de cette description désigne des groupes hydrocarbonés aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée contenant au plus 4 atomes de carbone. Sauf indication contraire formelle, l'expression "halogène" englobe les quatre halogènes, fluor, chlore, brome et iode. Dans la formule I ci-dessus, le substituant halogène désigné par R1 est de préférence du chlore ou de l'iode. R2 représente de préférence l'hydrogène ; toutefois, au cas où R2 est un alcoyle inférieur, le groupe méthyle est préféré. Le symbole R3 représente de préférence l'un des halogènes fluor ou chlore ou encore lthydrogène. Un composé de formule I particulièrement préféré dans le cadre de la présente invention est la 7-chloro-1-(2,3 dihydroxypropyl)-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo- diazépin-2-one. D'autres exemples représentatifs des composés de formule I préférés dans le cadre de la présente invention sont les suivants 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-1-(2,3,4- trihydrobutyl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one ; 7-cnloro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-1,3-dihydro-5-phényl- 2H-1 ,4-benzodiazepin-2-one et 1-(2,3-dihydroxypropyl-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihy- dro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. Les 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-ones de formule I ci-dessus et leurs sels d'addition d'acides peuvent etre obtenus selon l'invention par l'un des procédés suivants a) dans un composé de formule générale dans laquelle R1, R2, R3 et n ont les significations ci-dessus et R4 et R5 sont des groupes protecteurs qui se séparent facilement, R4 pouvant aussi etre de l'hydrogène quand n est égal à 2, on sépare le groupe protecteur ou les groupes protecteurs, ou b) on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R1 et R3 ont les significations ci-dessus, avec un composé de formule générale dans laquelle R2 et n ont les significations ci-dessus et I est un halogène C ou c) -on cyclise un composé de formule générale dans laquelle R1, R2, R3 et n ont les significations ci-dessus, ou d) - on désoxyde un composé de formule générale dans laquelle,- R1, R2, R3 et n ont les significations ci-dessus, ou e) - on hydrolyse et décarboxyle un composé de formule générale dans laquelle R1, R2, R3 et n ont les significations ci-dessus; ou f) pour obtenir un composé de formule I dans laquelle n est égal à 1, on hydroxyle oxydativement un composé de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations ci-dessus, ou g) - pour obtenir un composé de formule I dans laquelle n est égal à 1, on hydrolyse un composé de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations ci-dessus et h) - si on le désire, on transforme un composé de formule I obtenu en un sel d'addition d'acide Les composés de formule II, qui sont employés comme produits de départ dans le premier procédé, portent comme substituants en position I un ou plusieurs groupes protecteurs qui peuvent être séparés facilement et dans des conditions douces selon dps méthodes en soi connues. Des exemples représentatifs de tels groupes protecteurs sont des groupes acyle, par exemple des groupes alcanoyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, comme acétyle ou pro yioryle, et benzoyle, les groupes t.-butyle et tétrahydropyrannyle. En outre deux groupes hydroxy voisins peuvent être protégés par un groupe bivalent, par exemple par un groupe isopropylidène ou analogues Outre les groupes protecteurs qu'on vient de citer, on peut employer aussi tout autre groupe protecteur qui convient pour les buts présents, c'est-à-dire qui peut être séparé facilement et dans des conditions douces dans lesquelles d'autres groupes de la molécule ne peuvent pas être impliqués. Des exemples représentatifs de composés de formule Il sont 7-chloro-1-(2,3-diacétoxzpropyl)-5-(2-fluorophényl)- 1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazépin-2-one ; 7-chloro-1-(2,3,4-triacétoxybutyl)-5-(2-fluoroPhénylS 1, 3-dihydro--1 ,4-benzodiazépin-2-one 7-chloro-1-(2,3-diacétospropyl)-1,3-dihydro-5-phényl 2E-? ,4-benzodiazépin-2-one 1-(2,3-diacétoxropyl)-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihy- dro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazépin-2-one et 1-(4-acétoxy-2,3-dihydroxybutyl)-7-chloro-5-(2-fluo- rophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-oDe. Les conditions de la réaction dans lesquelles se produit la séparation du ou des groupe(s) protecteur(s) sont conditionnées, bien entendu, par la nature de ce(s) groupe(s) protecteur(s), en tenant compte du fait que le reste de la molécule ne doit pas être attaqué, mais oit rester intact. Ainsi, par exemple, les groupes acyle, comme les groupes acétyle, sont séparés dans des conditions alcalines, par contre la séparation de groupes tétrahydropyrannyle, t.-butyle et isopropylidène se produit en milieu acide, dans le cas des groupes t.-butyle, par exemple, au moyen de 11 acide trifluoroacétique. Pour la séparation alcaline des groupes acétyle, on peut employer comme base par exemple un alcoolate de métal alcalin, comme le méthylate de sodium et analogues, ou l'ammoniac. La séparation de groupes acétyle avec un alcoolate de métal alcalin est effectuée convenablement en reprenant un composé de formule II, contenant un ou plusieurs groupes acétyle, dans un alcaYnol inférieur (comme le méthanol), ajoutant ensuite une solution de la quantité calculée d'un alcoolate de métal alcalin correspondant (comme le méthylate de sodium) dans le même alcanol inférieur (comme le méthanol) et laissant ensuite le mélange reposer pendant un certain temps (par exemple 1 à 5 heures), éventuellement sous agitation, à la température ambiante.Evidemment on peut aussi opérer de façon inverse, c'est-à-dire on ajoute la solution alcoolique d'un composé de formule II, qui contient un ou plusieurs groupes acétyle, à une solution d'un alcoolate de métal alcalin correspondant dans le même alcool. Pour la séparation de groupes acétyle au moyen d'ammoniac, on peut opérer par exemple en reprenant un composé de formule II, contenant un ou plusieurs groupes acétyle, dans un solvant organique miscible à l'eau (par exemple dans un alcanol inférieur, comme le méthanol), ajoutant ensuite de l'ammoniaque concentrée et laissant alors le mélange reposer à la température ambiante pendant un temps prolongé (par exemple 10 à 20 heures), éventuellement en agitant. Le deuxième aspect du procédé selon l'invention dans lequel on fait réagir un composé de formule III avec un composé de formule IV, constitue une alcoylation de l'atome d'azote en position 1 du squelette benzodiazépine. De telles alcoylations sont en principe connues. Il est avantageux dans une telle réaction de faire réagir le dérivé de benzodiazépine de formule III sous forme d'un dérivé de métal alcalin, avec le composé de formule IV. Ceci est réalisé de façon appropriée en traitant le dérivé de benzodiazépine de formule III avant la réaction avec le composé de formule IV, avec une base forte contenant un métal alcalin ou en effectuant la réaction entre les composés de formules III et IV en présence d'une telle base. Des bases convenant à cet effet sont des alcoolates de métal alcalin, comme le méthylate de sodium, des hydrures alcalins, comme l'hydrure de sodium ou analogues. Le procédé dont il s'agit ici est conduit convenablement en présence d'un solvant organique, inerte dans les conditions de la réaction, comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, des alcanols etc... Dans la formule IV, le symbole X représente un atome d'halogène, en particulier de chlore ou de brome, qui s'élimine au cours de la réaction. Mais, bien entendu, on peut employer des composés corresnondants aui contiennent au lieu de cet - - - SOT'Can7; atome owhalogene un groupe/equlvalent par exemple un groupe arylsulfonyloxy, comme tosyloxy, un groupe alcoylsulfonyloxy, comme mésyloxy et analogues.Un exemple typique pour un composé de formule IV est le 3-chloro-1,2-propanediolO La cyclisation des composés de formule V est une méthode bien connue en soi dans la chimie de la benzodiazépine et se produit en général pratiquement de façon spontanée éventuellement on peut laisser le composé au repos pendant un temps prolongé et/ou accélérer le processus pas emploi de la chaleur. On peut opérer en milieu alcalin, neutre ou acide on préfère pourtant le travail en milieu neutre et en particulier alcalin.On opère de façon appropriée dans un solvant organique inerte, par exemple dans des hydrocarbures (comme le benzène, le toluène et analogues), dans des hydrocarbures halo gérés (comme le chloroforme, le chlorure de méthylène et analogues), dans des éthers (comme le dioxanne et analogues), dans l'acide acétique, dans le diméthylformamide etc... La température n'est pas un paramètre critique pour la conduite de la réaction ; des températures dans le domaine compris entre la température ambiante et environ 1500C -en tenant compte du solvant employé- se sont montrées appropriées. L'emploi de la pression est possible, mais n'offre dans la plupart des cas aucun avantage.Les composés de formule V doivent et peuvent dans certains cas ne pas être mis en réaction sous forme isolée, car souvent ils se cyclisent spontanément dans les conditions réactionnelles utilisées pour leur préparation. Dans le cas où on désire ne pas cycliser in situ un composé de formule V, mais l'obtenir avant cyclisation (par exemple pour le purifier au pralable), on l'isole de préférence sous forme d'un chlorhydrate, d'un brcEhydmate ou d'un autre sel avec un acide fort appropriés La cyclisation peut alors être effectuée commodément en reprenant le sel correspondant Épar exemple le chlorhydrate de 2-amino-4'-chloro-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2 robenzoyl)acétanilide7 dans un solvant approFrié *t rendort neutre ou alcaline la solution obtenu La désoxydation d'un composé de eormu'e JII est effectuée selon l'une des méthodes qui sont usuelles pour transformer un nitron en l'imite correspondante.E colissant parmi les méthodes offertes à l'homme de l'art, il y a naturellement à tenir compte du fait que la molécule du produit de départ de formule VI contient, outre la fonction nitron, encore d'autres groupes réactifs (en particulier les groupes hydroxy dans le substituant en position 1) qui, bien entendu, ne doivent pas prendre part à la réaction. La désoxydation d'un composé de formule VI est effectuée commodément par une hydrogénation catalytique douce en employant comme catalyseur le nickel Raney et opérant dans un solvant organique inerte, par exemple dans des alcanols (comme le méthanol, méthanol etc..), dans des éthers (comme le dioxanne), dans l'ester acétique etc...; la réaction est conduite avantageusement à la température ambiante ou à son voisinage. Pour l'hydrolyse et la décarboxylation d'un composé de formule VII on peut aussi employer toutes méthodes usuelles. Par exemple on peut hydrolyser un composé de formule VII dans des conditions alcalines en le sel de l'acide 3-carboxylique correspondant, en employant par exemple des hydroxydes alcalins (comme lthydroxyde de sodium ou de potassium et analogues), des hydroxydes de métaux alcalino-terreux (comme l'hydroxyde de calcium et analogues) des carbonates alcalins (comme le carbonate de potassium et analogues) ou encore des bases organiques tertiaires appropriées ; la décarboxylation du produit d'hydrolyse se produit alors lentement par repos, plus vite par chauffage et pratiquement spontanément par acidification. Dans des conditions d'hydrolyse acides, l'hydrolyse et la décarboxylation peuvent se faire en une seule opération. La préparation d'uc composé de formule I dans laquelle n est égal à 1, à partir d'un composé de formule VIII constitue une hydroxylation oxydative d'une oléfine en un diol correspondant, et là aussi l'homme de 11 art a diverses méthodes courantes à sa disposition. Dans le choix parmi ces méthodes, il faut naturellement tenir compte du fait que la molécule du produit de départ de formule VIII contient outre la double liaison oléfiniaue du substituant én postClon l, encore d'autres groupes oxydables (par exemple l'atome d'azote en position 4) qui, bien entendu, ne doivent pas être touchés. L'hydroxylation oxydative du composé de formule VIII en le diol correspondant peut être effectuée avec avantage par exemple par traitement avec le permanganate de potassium. On opère avantageusement dans l'acétone/eau, la pyridine/eau, l'acétone/triéthylamine/eau ou dans 1' ac étone/solu- tion tampon (par exemple tampon à l'acétate de sodium-acide acétique).La température est de préférence comprise entre environ 0 et la température ambiante. Pour l'obteRion d'un composé de formule I dans laquelle n est égal à 1, à partir d'un composé de formule IX, on hydrolyse un époxyde en le diol correpondant. Cette hydrolyse, qui est conduite selon des méthodes usuelles, est effectuée de préférence dans des conditions acides, par exemple au moyen d'acide sulfurique aqueux, d'acide chlorhydrique, et analogues, et convenablement en présence d'un solvant organique miscible à l'eau, par exemple un alcanol inférieur (comme le méthanol). Les composés de formule I sont basiques et peuvent être transformés en sels d'addition d'acides, par exemple en chlorhydratoe, bromhydrates, phosphates, sulfates, citrates, acétates, succinates, maléinates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates et analogues. Les produits de départ de founffes II, V, VI, VII et IX sont nouveaux et constituent une partie de l'invention. Pour leur préparation le technicien dispose de diverses méthodes générales usuelles. Les composés de formule II ci-dessus, dans laquelle R4 et R5 sont des groupes protecteurs facilement séparables sont obtenus, par exemple par analogie avec la variante b) du procédé exposée en détail ci-dessus, par réaction d'un composé de formule III ci-dessus avec un composé de formule générale dans laquelle R2, R5, X et n ont les significations ci-dessus et R4, est un groupe protecteur facilement séparable, les détails donnés ci-dessus au sujet de X étant valables, mutatis mutandis, également ici et dans ce qui suito Les composés de formule II ci-dessus, dans laquelle n est égal à 2 et R4 est de l'hydrogène peuvent être préparés par exemple en faisant réagir un composé de formule III cidessus, par analogie avec la méthode b) exposée en détail cidessus, avec un composé de formule générale dans laquelle R5 et I ont les significations ci-dessus, et hydroxylant ensuite oxydativement le composé ainsi obtenu par analogie avec la méthode f) détaillée ci-dessus. La préparation de composés de formule V ci-dessus est effectuée convenablement en partant de composés de formule générale dans laquelle R1, R2, R3 et n ont les significations cidessus et R7 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur facilement séparable0 Des exemples de tels composés sont la 5-chloro-2 (2,3-dihydroxypropyl)amin7-2'-fluorobenzophénone et la 5 chloro-24 r(2t2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)méthyl7amino}-22- fluorobenzophénone. La préparation des composés de formule V à partir des composés de formule XII est effectuée en introduisant à l'azote anilique un substituant aminoacétyle et éliminant les groupes protecteurs éventuels.Pour introduire un substituant aminoacétyle à l'azote anilinique, l'homme de l'art dispose de diverses méthodes courantes en une ou plusieurs étapes, comme par exemple 1) - réaction avec le chlorhydrate de chlorure de glycine 2) - réaction avec un halogénure de carbozoxygly cine et séparation subséquente du groupe carbo benzoxy, 3) - introduction d'un radical azidoacétyle (par exem ple par réaction avec le chlorure d'azidoacétyle ou par réaction avec le chlorure de chloro-acé tyle et traitement ultérieur avec l'azidure de sodium), puis réduction du groupe azido en groupe amino, etc... La séparation des groupes protecteurs éventuels (qui ne se produit pas nécessairement seulement quand l'introduction du substituant aminoacétyle est terminée) peut être effectuée selon des méthodes générales usuelles. Comme on l'a déjà mentionné ci-dessus les composés de formule V dans de nombreux cas ne doivent et ne peuvent pas être obtenus car très fréquemment ils se cyclisent déjà spon tapement dans les conditions réactionnelles utilisées pour leur préparation. Les composés de formule XII de leur côté peuvent être préparés en condensant une benzophénone de formule générale dans laquelle R1 et 5 ont les significations ci-dessus, avec le benzaldéhyde pour donner le compQsê cenzal correspondant, quaternisant ce composé benzal par réaction avec un composé de formule III ou X, séparant alors le groupe benzal et, si on le désire, introduisant ou séparant des groupes protecteurs. Pour obtenir des composés de formule VI on peut par exemple partir de composés de formule générale dans laquelle R1 et R3 ont les significations précédentes, et introduire en position 1 le substituant désiré, ce qui peut par exemple être réalisé selon l'une des méthodes suivantes :: 1) - réaction avec un composé de formule IV par analo gie avec la variante b) du procédé exposée en détail ci-desus 2) - réaction avec un composé de formule X ou Il par analogie avec la variante b) du procédé expo sée en détail ci-dessus, si nécessaire hydroxyla tion oxydative par analogie avec la variante f) du procédé exposée en détail ci-dessus et sépa ration subséquente du ou des groupes protecteurs, par analogie avec la variante a) du procédé ex posée en détail ci-dessus 3) - réaction avec un composé de formule générale dans laquelle R2 a la signification ci-dessus, par analogie avec la variante b) du procédé exposée en détail ci-dessus et hydroxylation oxydative subséquente par analogie avec la variante f) du procédé exposée en détail ci-dessus. Mais les composés de formule VI peuvent aussi être obtenus par d'autres méthodes, par exemple par 1) - oxydation d'un composé de formule II, dans la quelle R4 est un groupe protecteur, (par exemple au moyen de peracides, comme l'acide m-chloroperbenzoi- que) et séparation subséquente des groupes protecteurs par analogie avec la variante a) du procédé exposée en détail ci-dessus 2) - oxydation d'un composé de formule VIII et hydro xylation oxydative subsÉquente par analogie avec la variante f) du procédé exposée en détail ci-dessus 3) - réaction d'un composé de formule III avec un composé de formule XI par analogie avec la variante b) du procédé exposée en détail ci-dessus, oxydation du composé obtenu (par exemple avec un peracide), hy droxylation oxydative par analogie avec la variante f) du procédé exposée en détail ci-dessus et sépara tion subséquente du groupe protecteur par analogie avec la variante a) du procédé exposée en détail ci dessus. Pour la préparation de composés de formule VII on peut faire réagir des composés de formule XII, dans laquelle R7 est un groupe protecteur facilement séparable, avec un compo sé de formule générale dans laquelle R6 a la signification ci-dessus séparer ensuite le groupe carbobenzoxy et le ou les groupes protecteurs et cycliser le composé obtenu par analogie avec la variante c) du procédé exposée en détail ci-dessus. On obtient finalement les composés de formules VIII et IX par exemple par réaction d'un composé de formule III avec un composé de formule XV (par exemple le bromure d'allyle) ou avec un composé de formule générale dans laquelle R2 a la signification ci-dessus, (par exemple l'épichlorhydrine) par analogie avec la variante b) du procédé exposée en détail ci-dessus. Les composés de départ de formules III, IV, X, XI, XII, XIV, XV, XVI et XVII sont connus ou peuvent être obtenus sans difficultés par analogie avec des composés connus. Les composés de formule I préséntent une activité sé dative, de relaxation des muscles anticonvulsivante, oui est benzo du meme ordre de grandeur que celle des/diazépines connues a ce jour. L'activité anticonvulsivante est démontrée lorsque des souris, auxquelles on a administré des composés de formule I ou leurs sels, sont soumises à l'essai au pentaméthylènetétrazole. Par exemple la 7-chloro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2- fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, qui présente une DL50 de 1200-2500 mg/kg (p.o.), montre dans l'essai sur l'activité anticonvulsivante dans l'essai au pentétrazole selon la méthode d'Urloff (Proc. Soc. Exptl. BiolO Med. 70, 254 - 257, 1949) une APR 2,0 de 5,6 mg/kg (p.o.) (par APR 2,0 on entend la dose en mg/kg d'un anticonvulsivant qui cause une consommation en pentétrazole double par rapport au groupe de contrôle non traité).L'activité de relaxation des muscles peut être démontrée par le test à la barre tournante bien connu, et le dérivé de benzodiazépine mentionné ci-dessus montre dans ce test une DOM50 de 5,1 mg/kg (p.o.) Contrairement aux dérivés classiques de benzodiazépine, les composés de formule I se signalent cependant par une hydrophilie remarquablement élevée. Ils conviennent donc mieux que les dérivés classiques de benzodiazépine pour la préparation de solutions injectables essentiellement aqueuses, les dérivés connus devant pour cet emploi être utilisés par exemple sous forme de sels ou additionnés de quantités considérables de solubilisants. Les composés de formule I peuvent trouver un emploi comme médicaments par exemple sous forme de préparationsphar- maceutiques qui les contiennent, eux ou leurs sels, en mélange avec des supports inertes, organiques ou inorganiques pharmaceutiques convenant pour l'application entérale, percutanée ou parentérale, comme par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le sucre de lait, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline etc... Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple en dragées, comprimés, suppositoires, capsules ; sous forme semi-solide, par exemple en pommades ; ou sous forme liquide, par exemple en solutions, suspensions ou émulsions.Eventuellement elles sont stérilisées et/ou peuvent contenir des adjuvants, comme des agents de conservation, de stàbilisation, des mouillants ou émulsionnants, des sels pour modifier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Le dosage est déterminé selon les besoins individuels, on préfère toutefois un dosage de 0,1 - 5 m/kg/ jour. Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Toutes les températures sont données en degrés Celsius. - EXEMPLE 1 - On met en suspension 2,4 g (50 mmoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 50 l/o) dans 100 ml de diméthylformamide absolu et ajoute en alitant et refroidissant à la glace une solution de 14,4 g (50 mmoles) de 7-chloro-5-(2-fluorophényl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans îOG nil de flimé- thylformamide absolue Quand l'hydrure de sodium a disparu, on ajoute 11,7 g (60 mmoles) de l-chloro-2, 3-diacétoyypropane, puis la solution est chauffée pendant 1ss 10,4 g de ce mélange sont dissous dans 100 ml de méthanol et additionnés d'une solution de 420 mg de méthylate de sodium dans le méthanol. On laisse la solution reposer pendant 2 heures à la température ambiante et on l'évapore à sec sous vide, on additionne le résidu de 300 ml d'eau et extrait avec deux fois 250 ml d'ester acétique. Les extraits sont lavés avec deux fois 200 ml d'eau, réunis, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés à sec sous vide. Le résidu est repris dans 50 ml d'ester acétique et on chromatographie sur 200 g de gel de silice.Par élution à l'ester acétique on obtient la 7-chloro-1 (2,3-dihydroxypropyl)-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazépin-2-one qui est recristallisée dans l'éthanol et fond alors à 120 - 1220. - EX9SpLE 2 Une solution de 21,6 g (75 mmoles) de 7-chloro-5 (2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 100 ml de diméthylformamide absolu est ajoutée lentement à une suspension refroidie à la glace de 3,6 g d'hydrure de sodium (dispersion à iB%) dans 50 ml de diméthylformamide absolu0 Après 3 à 4 heures l'hydrure de sodium est consommé et on ajoute 23,4 g (75 mmoles) de 1-bromo-2,3,4-triactoxybutane, on chauffe à 1000 et continue à agiter pendant 20 heures à cette température. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 1,5 litre d'eau glacée et on extrait avec deux fois 750 mi d'ester acétique.Les extraits sont lavés avec deux fois 200 ml d'eau, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés à sec sous vide. Par chromatographie du résidu sur 1 kg de gel de silice avec l'ester acétique/chlorure de méthylène (1 : 1) on obtient à côté de produit de départ non transformé un mélange contenant la 7-chloro-1-(2,3,4-triacétoxybutyl)-5-(2-fluorophé- nyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. 18 g-de ce mélange sont dissous dans 150 ml de méthanol, puis on ajoute 50 ml d'ammoniaque concentrée et on laisse reposer pendant 15 heures sous faible agitations On évapore ensuite à sec (il faut veiller à ce que tout le méthanol soit éliminé), on dissout le résidu dans 300 mi d'ester acétique, on lave avec deux fois 100 ml d'eau, et on extrait l'eau de lavage avec 30C ml d'ester acétique.Les extraits dans l'ester acétique réunis sont séchés sur sulfate de magnésium et évaporés sous vide0 Par chromatographie du résidu sur 300 g de gel de silice avec l'ester acétique/méthanol (9 : 1) on obtient d'abord la 7-chloro-1-(2,3,4-triacétoxybutyl)-5-(2-fluorophényl)-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one qui est soumise de nouveau à un traitement de 15 heures à l'ammoniaque concentrée dans le méthanol ; on élue ensuite la 7-chloro-5-(2-fluorophény)-1,3- dihydro-1-(2,3,4-trihydroxybutyl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one pratiquement pure. Après évaporation de l'éluant on reprend le produit dans un peu d'ester acétique, ajoute une solution éthanolique d'acide chlorhydrique, évapore à sec et on cristallise le residuQ nstu~mélage de méthanol et tétrahydrofuranne, ce chlorhyrdrate de qui donne le-7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-1-(2,3,4- trihydroxybutyl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one fondant à 143 - 1450. - EXEMPLE 3 On met en suspension 5,8 g d'hydrure de sodium (dispersion à 50% environ 0,1 mole) dans 300 ml de diméthylformainide absolu et on y fait arriver goutte à goutte après environ une heure sous agitation en 10 minutes un mélange de 27 g (0,1 mole) de 7-chloro-1,3-dihydro-5-phényl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one et 300 mi de diméthylformamide absolu. Après agitation pendant trois heures, on ajoute 24,3 g (0,125 mole) de 1-chloro-2,3diacétoxypropane et on agite ensuite le mélange pendant 70 heures à 800. On évapore alors le solvant sous vide et on extrait le résidu avec deux fois 500 mi d'ester acétique, on lave les extraits avec deux fois 300 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et évapore.Par chromatographie du résidu sur 1 kg de gel de silice avec l'ester acétique on obtient un mélange de produit de départ non transformé et de 7-chloro 1-(2,3-diacétoxypropyl)-1,3-dihydro-5-phényl-2EI-1,4-benzodiazé- pin-2-one. On dissout ce mélange dans 150 ml de méthanol absolu, on ajoute goutte à goutte à une solution méthanolique de méthylate de sodium préparée à partir de 920 g de sodium et 100 ml de méthanol absolu, on agite la solution obtenue pendant 2 heures à la température ambiante et on l'évapore ensuite à 400 sous vide. Le résidu est extrait avec deux fois 500 ml d'ester acétique, les extraits sont lavés avec deux fois 200 ml d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés.Par chromatographie du résidu sur 500 g de gel de silice avec l'ester acétique on obtient d'abord la 7-chloro-1 , 3-dihydro-5-phényl- 2lI-1,4-benzodiazépin-2-one, puis des impuretés et enfin la 7 chloro-1-(2, Fdihydroxypropyl)-1,3-dihydro-5-phén;srl-2H-1, F benzodiazépin-2-one fondant à 151 - 1530. - ECEXE 4 Une suspension de 4,8 g d'hydrure de sodium (dispersion à 500) dans 100 ml de diméthylformamide absolu est additionnée goutte à goutte et sous agitation à 0 d'une solution de 38 g (0,1 mmle) de 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo- 2lI-1,4-benzodiazépin-2-one. On agite le mélange pendant 3 heures à 00, on ajoute alors 20 g (0,1 mole) de 1-chloro-2,3-diacétoxypropane, on chauffe à 1000, on agite pendant 18 heures à cette température et on évapore ensuite le diméthylformamide sous vide.Le résidu est repris dans 600 ml d'ester acétique, la solution est lavée avec trois fois 200 ml d'eau et l'eau de lavage est extraite avec 100 ml d'ester acétique, puis on réunit les solutions dans l'ester acétique, les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et évapore à sec. Le résidu est chromatographié sur 2 kg de gel de silice avec le chlorure de méthylène/ester acétique (3 : 1) et on obtient un mélange de produit de départ non transformé et de 1-(2,3-diacétoxypropyl)-5-(2-fluorophén;srl)- 1,3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. On dissout 40,4 g de ce mélange dans 100 ml de méthanol absolu, on. ajoute une solution de 340 mg de méthylate de sodium dans 100 ml de méthanol absolu, on agite pendant 3 heures à 200 et on évapore le méthanol. Par chromatographie du résidu sur 1,2 kg de gel de silice on élue avec l'ester acétique la 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-iofo4-21F5-1,4-benzodiazé- pin-2-one et avec l'ester acétique/méthanol/la 1-(2,3-dihydroxy- propyl )-5-( 2-fluorophényl)-1 , 3-dihydro-?-iodo-211-1 ,4-ben zodia- zépin-2-one. 20 g de ce composé sont dissous dans 200 ml d'ester acétique. On filtre, on additionne le filtrat lentement sous vive agitation de 4 ml de solution éthanolique d'acide chlorhydrique, on évapore ensuite à la moitié du volume et on laisse reposer pendant 2 heures, après quoi on sépare par filtration le précipité qui s'est formé et on le recristallise deux fois dans l'ester aitique/éthanol. On obtient le chlorhydrate de 1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2-luorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo- 211-1 ,4-ben zodiazépin-2-one fondant à 1710. - EXEMPLE 5 93 g de 1,4-dibromobut-2-ène sont additionnés dans 250 ml de diméthylformamide de 35,5 g d'acétate de sodium anhy- dre et agités à 1000 pendant une heure. Le mélange réactionnel est débarrassé le plus possible de diméthylformamide à l'évaporateur rotatif-et le résidu est partagé entre l'eau et le chlorure de méthylène. La phase chlorométhylénique est séchée sur chlorure de calcium, filtrée et concentrée. Le résidu est distillé sous le vide de la trompe à eau et on recueille les frac tions entre 95 et 1050 sous 10 - 15 mm avec n25 = 1,502. Nid obtient le i-acétoxy-4-bromo-but-2-e'ne sous forme de liquide incolore. 7,2 g de dispersion d'hydrure de sodium à 5s' sont lavés trois fois au n-hexane, puis on laisse reposer la solu- tion bien agitée et or sépare la solution d'hexane surrar.rte. L'hydrure de sodium est alors recouvert de 25 rrP e diméthylformamide et additionné goutte 8 goutte d'une solution de 43 g de 7-chl oro-5-( 2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 125 ml de diméthylformamide. Âprt).s la fin du dégagement d'hydrogène on agite pendant encore 20 minutes à la température ambiante. On ajoute alors goutte à goutte à la solution limpide 40 g de 1-acétoxy-4-bromo-but-2-ène dans le diméthylformamide ce qui fait monter la température à 500, L'addition une fois terminée on agite pendant encore une heure et on débarrasse le plus possible le mélange réactionnel de. diméthyl- formamide à l'évaporateur rotatif.Le résidu est partagé entre l'ester acétique et l'eau ; la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice avec l'ester acétique/ chlorure de méthylène (1 : 1). Les fractions pures sont réunies et donnent la 1-(4-acétoxy-2-butényl)-7-chloro-5-(2-fluorophé- nyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one (identification par IR et RMN). 17 g de 1-(4-acétoxy-2-butényl)-7-chloro-5-(2-fluoro- phényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one sont dissous dans 150 ml d'acétone et la solution est additionnée goutte à goutte d'une solution de 8 g de permanganate de potassium dans 150 ml d'eau. L'addition de permanganate de potassium une fois terminée on agite pendant encore 25 minutes à la température ambiante et on sépare par filtration sous vice le di-oxyde de manganèse précipité. Ce dernier est lavé à l'acétone et le filtrat est débarrassé d'acétone à l'évaporateur rotatif. La phase aqueuse est extraite à l'ester acétique, et la solution organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. On obtient une huile visqueuse qui contient la 1-(4-acétoxy 2}3-dihydroLybutyl)-7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1s3-dihydro- 211-1 ,4-benzodiazépin-2-one désirée. 14 g de 1-(4-acétoxy-2, 3-dihydroxybutyl )-7-chloro- 5-(2-fluorophén;srl)-1,3-dihiydro-a-1,4 benzodiazépin-2-one sont dissous dans 30 ml de méthanol, additionnés de 15 ml d'ammoniaque aqueuse à 25% et agités pendant 16 heures à la température ambiante. Le mélange est ensuite évaporé à sec et chromatographié sur gel de silice avec 1'ester acétique/méthanol (9 : 1). Les fractions pures sont réunies et évaporées et donnent la 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-1-(2,3,4-trihydroxybu- tyl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one sous forme d'une mousse. - EXEMPLE 6 Dans un ballon à sulfonation de 1,5 litre, muni d'un réfrigérant, d'un tube de chlorure de calcium, d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un entonnoir à robinet, on met en suspension 5,3 g d'hydrure de sodium (suspension à 50, Ç, environ 0,11 mole) dans 100 ml de diméthylformamide absolu, puis après une courte agitation à la température ambiante on ajoute goutte à goutte en 10 minutes à 25 - 300 un mélange de 28,87 g (0,1 mole) de ?-chloro-5-(2-luorophényi)-1 , -dihydro-211-1 ,4-benzodiazépin- 2-one et 150 ml de diméthylformamide absolu.On agite à la température ambiante pendant 5 heures, on ajoute ensuite goutte à goutte en 10 minutes à 25-- 300 33,2 g (0,3 mole) de 3-chloro 1,2-propanediol et agite ensuite le mélange réactionnel pendant 15 heures à 1C00, Il se produit un précipité mulon filtre au vide et lave à l'ester acétique, puis le solvant est évaporé au vide, on ajoute 100 ml d'eau et on extrait deux fois avec chaque fois 500 ml d'ester acétique. Les extraits dans l'ester acétique sont lavés avec 100 ml dleau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et évaporés sous vide. Par repos prolongé il cristallise du résidu huileux du produit de départ n'ayant pas réagi.On sépare ces cristaux par filtration et chromatographie le filtrat avec l'ester acétique sur 1 kg de gel de silice, en éluant d'abord encore du produit de départ et ensuite le produit désiré. Après évaporation sous vide des fractions contenant le produit désiré, on ajoute 100 ml d'ester acétique et on fait arriver goutte à goutte avec précaution un mélange de 10 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 289tu dans 40 ml d'ester acétique, ce qui fait précipiter des cristaux jaunes en bloc qui se transforment bient8t en une huile. Après décantation de lester acétique et addition d'éthanol absolu cristallise le chlorhydrate de 7-chloro-l-(2,3-dihydroxgpropyl)-5-(2- fluorophényi)-1,5-dihydro-2H-1,Gbenzodiazépin-2-one fondant à 174 - 1750. Pour obtenir la base libre, on dissout ce chlorhydrate dans 50 ml d'eau. On alcalinise au bicarbonate de sodium et on extrait avec deux fois 150 ml d'ester acétique, on lave les extraits avec 50 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et évapore sous vide. Le produit brut qui reste est recristallisé dans l'alcool, on l'essore, le lave à l'ester acétique et on obtient ainsi la ?-chloro-1-(2,3-dihydroxypropyl)- 5-(2-fluorophén;srl)-1,3-dihydro-2H-1,'l benzodiazépin-2-one fondant à 118 - 1230. - EXEPITPLE 7 25 g de 2-amino-5-chloro-2'-fluorobenzophénone, 30 g de benzaldéhyde et 100 mg de chlorure de zinc sont dissous dans 150 ml de toluène et chauffés à reflux pendant 5 heures, l'eau qui se forme étant distillée par azéotropie et recueillie dans un séparateur d'eau. On ajoute alors à la solution 30 ml de 3-chloro-1,2-propanediol et on fait bouillir le mélange pendant 24 heures. On ajoute alors 100 ml d'acide sulfurique 3 N et on soumet le mélange réactionnel à une distillation à la vapeur d'eau. Le résidu non entrainé à la vapeur est alcalinisé avec de la soude et extrait à l'ester acétique. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée.Par chromatographie du résidu sur gel de silice avec de l'ester acétique on isole la 5-chloro-2-r(2,3-dihydroxypropyl)amino7-2'-fluorobenzophénone fondant à 111 - 1120. Le chlorure de benzylidène [4-chloro-2-(2-fluorobenzoyl)-phény] (2,3-dihiydroxypropyl)- ammonium et la 2-(benzylidèneamino)-5-chloro-2'-fluorobenzo- phénone qui se forment intermédiairement dans la réaction cidessus ne sont pas isolés. 3,3 g de 5-chloro-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2'- fluorobenzophénone sont dissous dans le chlorure de méthylène et additionnés à l'abri de l'humidité de 2,6 g de chlorhydrate de chlorure de glycine. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 heures. Le chlorure de méthylène est alors distillé le plus possible puis le résidu est agité pendant 30 minutes avec de l'acide chlorhydrique 3 N. La solution aqueuse acide est extraite à l'éther, puis alcalinisée anec de la soude 3 N ou de l'ammoniaque concentrée et extraite à l'ester acétique. La phase ester acétique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de mangésium, filtrée et concentrée.Le résidu est chromatographié sur gel de silice avec l'ester acétique, ce qui permet d'isoler la ?-chloro-1-(2,3-dihydroxypropyl) -5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4wbenzodiazépin-2-one fondant à 117 - 1180. Pendant la réaction décrite ci-dessus il se forme intermédiairement le 2-amino-4'-chloro-N-(2, 3-dihydroxy- propyl)-2'-(2-fluorobenzoyl)-acétanilide qui n'est pas isolée - EXEMPLE 8 7,5 g de 5-chloro-È(2, 3-dihydroxypropyl )amino7-2 '- fluorobenzophénone dans 100 ml d'acétone sont additionnés de 2 ml d'acide sulfurique concentré et agités pendant 20 heures. La solution est alors additionnée de carbonate de sodium solide, et filtrée au vide en ajoutant un adjuvant de filtration. Le filtrat est concentré et le résidu est chromatographié sur gel de silice avec l'ester acétique. On obtient la 5-chloro 2-2, 2-diméthyl-1, 3-dioxolan-4-yl )méthyl amino -2'-fluoro- beazophénone sous forme d'une huile. 1 g de ce dernier produit est dissous dans 25 ml de tétrachlorure de carbone absolu, additionné de 1,5 g de chlorhydrate de chlorure de glycine et agité pendant une heure à 250. Le solvant est alors complètement chassé à l'évaporateur rotatif et le résidu est agité pendant 30 minutes avec 25 ml d'acide chlorhydrique 3 N. On extrait ensuite la solution aqueuse à l'éther, on alcalinise avec de la soude 3 N ou de l'ammoniaque concentrée et on extrait à l'ester acétique. La phase ester acétique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. A partir lu résidu on isole par chromatographie sur gel de silice avec l'ester acétique/ méthanol (9 : 1) la 7-chloro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2- fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépine pure fondant à 116 - 1170.Le 2-araino-4'-chloro-N-(2,2(dithyl-1,3- dioxolan-4-yl)méthyl 2'-(2-fluorobenzoyl)-acétanilide et le 2-amino-4'-chloro-N-(2,3-dihydroxypropyl )-2'-2-fluorobenzoyl)- acétanilide qui se forment intermédiairerent dans cette réaction en sont pas isolés. - ;E LzLE 9 48 g de dispersion d'hydrure de sodium à 55% sont lavés trois fois au n-hexane, puis après une bonne agitation et repos on élimine au filtre à vide la solution dans le n-hexane qui surnage. L'hydrure de sodium lavé est recouvert de 150 ml de diméthylformarnide et on ajoute goutte à goutte une solution de 289 g de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1,3-diXvdro-2H-1,49 benzodiazépin-2-one dans 650 ml de diméthylformamide, ce qui provoque un violat dégagement d'hydrogène. Par refroidissement externe on maintient la température de la réaction à 300 Après addition on agite pendant encore une heure à la température ambiante.A la solution limpide on ajoute 133 g de bromure d'allyle dans 150 ml de diméthylformamide en opérant lentement et au goutte à goutte, la température montant jusqu'à 500. Quand l'addition est terminée on agite à la température ambiante pendant encore une heure. On débarrasse alors la solution de diméthylformamide le plus possible à l'évaporateur rotatif. Le résidu est partagé entre l'ester acétique et l'eau. La phase ester acétique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée, le résidu cristallisant spontanément. La bouillie cristalline est mise en suspension dans l'éther et filtrée au vide. Cn obtient des cristaux durs jaunatres fondant à 125 - 1270.Pour l'analyse on recristallise dans l'isopropa nol un échantillon de 1-allyl-5-chloro-?-(2-fluorophényl)-1,3- dihydro-211-1 ,4-benzodiazépin-2-one ; P.F. 126 - 1270. 6,4 g de 1-allyl-7-chloro5-(2-fluorophényl)-1,3- dihydro-2H-1 ,4-benzodiazépin-2-one dans 50 ml de chloroforme sont additionnés de 7 g d'acide m-chloroperben zolque agités pendant 16 heures à la température ambiante. Puis la solution chloroformique est lavée avec une solution N de bisulfite de sodium, de la soude 2 N et de l'eau. La phase organique est séchée sur chlorure de calcium, filtrée et concentrée. Le résidu est recristallisé dans méthanol et on obtient le 1-allyl-7chloro-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2- one-Foxyde fondant à 1830. 3,3 g de 1-allyl-7-chloro-5-(2-fluorophényl )-1 , 3-dihy- dro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one-4-oxyde sont dissous dans l'acétone et additionnés goutte à goutte d'une solution de permanganate de potassium dans l'eau. Après la fin de l'addition on agite pendant encore 25 minutes à la température ambiante. On filtre le dioxyde de manganèse au vide et débarrasse le filtrat d'acétone à l'évaporateur rotatif. La phase aqueuse est extraite à l'ester acétique et la phase organique est lavée à l'eau, concentrée et séchée par azéotropie au benzène.Du résidu on isole par chromatographie sur gel de silice avec l'ester acétique/méthanol (9 : 1) le 7-chloro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2- fluo~ophényl)-1,3-dihydro-22 benzodiazépin-2-one-4woxydeO Un échantillon recristallisé dans l'ester acétique pour l'analyse fond à 165 - 166Oo 400 mg de ?-chl oro-1 - (2, 3-dihydroxypropyl ) -5-( 2-f luo- rophénylD-1,3-dihydro-2H-1,Xbenzodiazépin-2-one-4-oxyde sont dissous dans 20 ml de méthanol, additionnés de 200 mg de pate de nickel Raney et agités sous hydrogène. Après absorption de la quantité calculée d'hydrogène, on sépare le catalyseepar filtration et on concentre le filtrat limpide.Du résidu on isole par chromatographie sur gel de silice avec l'ester acétique/ méthanol (9 : 1) la 7-chloro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2-fluo- rophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one fondant à 1?7 - 1180. 2,4 g (0,011 mole) de g1-(benzyloxy)formamido7-malo- nate de monoéthyle sont dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène et additionnés à -300 de 2,5 g (0,012 mole) de pentachlorure de phosphore. Après avoir ajouté la totalité du pentachlorure de phosphore, on décante la solution limpide pour séparer un éventuel insoluble et on l'additionne, à l'abri de l'humidi té, de 3,6 g (0 01 mole) de/2-[(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4- yl)méthyl]mino}-2'-fluorobenzophénone dans 50 ml de chlorure de méthylène. O laisse réagir pendant 20 minutes à la tempéra ture ambiante et on concentre la solution à l'évaporateur rotatif. Le résidu est dissous de nouveau dans 50 ml de chlorure de méthylène et on extrait avec du bicarbonate de potassium 2 N. Les extraits aqueux basiques sont lavés au chlorure de méthylène et les extraits chlorométhyléniques réunis sont lavés à l'eau, séchés sur chlorure de calcium, filtrés et concentrés. Le résidu qui contient le 2-r1-(benzyloxy)formamido;Z 4'-chloro-N-[(2,3-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)méthyl]-2-(2-fluo- robenzovl)-éthv-lmalonanilate brut. est dissous dans 25 ml d'aglacial cide bromhydrique dans l'acide acétique7'a3 environ et agité pendant 10 minutes à la température ambiante. La solution est alors concentrée, le résidu est dissous dans 25 ml d'acide chlorhydrique 2 N et agité à froid pendant 20 minutes. La solution acide aqueuse qui contient le chlorhydrate de 2-smino-4'- chloro-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2'-(2-fluorobenzoyl)-éthylmalo- nanilate est extraite à l'éther et alcalinisée à l'ammoniaque. La base qui se sépare est reprise dans le chlorure de méthylène, concentrée et séchée par azéotropie avec le benzène. Le résidu est alors de nouveau dissous dans le toluène, additionné d'une trace d'acide acétique et évaporé à sec. Le 7-chloro-1-(2-dihy- droxypropyl)-5-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4wbenzo- diazépio3-carboxylate d'éthyle brut ainsi obtenu est dissous dans le méthanol, additionné de lessive de soude 3 N (ou de solution de carbonate de potassium) et agité pendant 16 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est alors acidifié avec l'acide chlorhydrique 2 - 3 N et agité pendant 10 minutes La solution est fortement concentrée, dissoute dans un peu d'eau et alcalinisée avec l'ammoniaque.La base laiteuse qui se sépare est reprise dans l'ester acétique. La phase dans l'ester acétique est lavée à liteau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Du résidu, on isole par chromatographie sur gel de silice avec l'ester acétique/méthanol (9 : 1) la 7-chloro-1-(2, 3-dihydroxypropyl )-5-( 2-fluorophényl)- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one fondant à 117 - 1180o - EXEMPLE Il A une solution de 33,0 g de 1-allyl-7-chloro-S(2- fluorophényl)-1, Fdihydro-2H-1,4-benzodiazèpin-2-one dans 300 ml d'acétone, on ajoute à 100 en 15 minutes une solution de 16 g de permanganat-e de potassium dans 300 ml d'eau.L'addition de permanganate de potassium une fois terminée, on continue à agiter pendant encore 10 minutes. On sépare par filtration le dioxyde de manganèse qui s'est formé et on le lave à l'acétone. On distille ensuite l'acétone à l'évaporateur rotatif. La phase aqueuse restante est extraite à l'ester acétique ; la solution dans l'ester acétique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice avec l'ester acétique/méthanol (9 : 1). Les fractions pures sont réunies et évaporées. La cristallisation dans l'ester acétique donne la 7-chloro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-ç2-fluorophé- nyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one pure fondant à 117 - 1180. - EXEMPLE 12 33,0 g de 1-allyl-7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1'3- dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one sont dissous dans 300 ml de pyridine. A la solution bien agitée on ajoute en 20 minutes à la température ambiante 16 g de permanganate de potassium dans 300 ml d'eau. Une fois l'addition de permanganate terminée on concentre au maximum le mélange réactionnel à ltévaporateur rotatif. On fait bouillir rapidement le résidu dans l'ester acétique et on filtre au vide Le filtrat est extrait à l'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. Le résidu est dissous dans un peu d'ester acétique et amorcé.Par recristallisation des premiers cristaux on obtient la 7-chloro-1 (2,3-dihydroxypropyl)-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2EI-1,4- benzodiazépin-2-one pure fondant à 117 - 1180. L'oxydation peut aussi être effectuée dans l'acétone tri éthyl amine-eau. - EXEI:PLE 13 33,0 g de l-allyl-7-chloro-5-(-fluorophényl)-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one sont dissous dans 300 ml d'acétone. 16 g de permanganate de potassium sont dissous dans 300 ml d'une solution tampon (tampon acétate de sodium-acide acétique-eau) et la solution estajoutée goutte à goutte en 20 minutes à 100 à la solution précédente. Après décoloration complète de la solution de permanganate de potassium, on sépare au vide le dioxyde de manganèse et on le lave à l'acétone et on chasse le plus possible d'acétone à l'évaporateur rotatif. La solution aqueuse qui reste est additionnée de parties égales de méthanol, toluène et cyclohexane et partagée sous bonne agitation. La phase méthanolique aqueuse est débarrassée de méthanol à l'évaporateur rotatif et la phase aqueuse restante est extraite à l'ester acétique. La solution dans l'ester acétique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Par amorçage, le résidu est amené à cristalliser dans un peu d'ester acétique. La recristallisation de la première venue de cristaux dans l'ester acétique donne la 7-chloro-1-(2,3-dihy droXypropyl)-5-(2-fluorophényl)-1,3"dihydro-2H1,4-benzodiazé- pin-2-one pure fondant à 117 - 1180o - EXEssl?LE 14 0,5 g de dispersion d'hydrure de sodium à 55% sont lavés trois fois avec du n-hexane. L'hydrure de sodium lavé est recouvert de 5 ml de diméthylformamide et additionné goutte à goutte d'une solution de 3 g de 7-chloro-5-(2-fluorophényl) 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one dans 25 ml de diméthyl formamide0 Après cessation du dégagement d'hydrogène on agite pendant encore 10 minutes.A la solution limpide on ajoute goutte à goutte 1,5 g de 1-chloro-2,3-époxy-propane (épichlor hydrine) dans 2 ml de diméthylformamide. Le mélange est agité pendant 5 heures à la température ambiante, puis le diméthylformamide est éliminé au maximum à l'évaporateur.rotatif. Le résidu est partagé entre l'eau et l'ester acétique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu huileux, qui contient la 7-chloro-1-(2,3-époxypropyl)-5-(2-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazépin-2-one, est utilisé directement comme produit brut. 1 g de 7-chloro-1-(2,3-époxypropyl)-5-(2-fluorophé- nyl)-1 , 3-dihyd-ro-2H-1 ,4-benzodiazépin-2-one brute est dissous dans 15 ml de méthanol et 15 ml d'acide sulfurique 2 N et agité pendant 1 heure à 250. On alcalinise ensuite la solution avec de la soude 3 N et le méthanol est distillé avec précaution à l'évaporateur rotatif. La phase aqueuse est extraite à l'ester acétique et la solution dans l'ester acétique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Par chroM matographie du résidu sur gel de silice avec l'ester acétique/ méthanol (9 : 1), on isole la 7-chloro-1-(2,3-dihydroxypropyl) 5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4wbenzodiazépin-2-one fon- dant à 116 - 1170. - EXEMPLE 15 On prépare des comprimes de composition suivantes 7-chloro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2-fluorophényl) 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 2,0 mg Lactose 95,0 mg Amidon de mais 50,0 5 Talc 2,7 mg Stéarate- de magnésium 0,3 ma Poids total 150,0 mg On mélange la substance active et les adjuvants et on presse en comprimés le mélange obtenu. - EXEELE 16 On prépare des comprimés de composition suivante 7-chloro-1-(2, 3-dihydroxypropyl)-5-( 2-fluorophényl )- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 5,0 mg Lactose 120,0 mg Amidon de maïs 60,0 mg Collidon 10,0 mg Talc 4,0 mg Stéarate de magnésium 0,4 mg Poids total 200,0 mg On mélange la substance active et les adjuvants et on presse en comprimés le mélange obtenu. - EXEtPLE 17 On prépare des capsules dont le contenu a la composisuivante: 7-chlro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2-fluorophényl)1,3-dihydro-2H-1,4-benzodizépin-2-one 10,0 mg Lactose 101,0 mg Amidon de mais 20,0 mg Talc Poids total 140,0 mg On mélange la substance active et les adjuvants et on remplit à la machine des capsules de gélatine dure avec ce mélange. - EX?LE 18 On prépare des suppositoires de composition suivante: 7-chloro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2-fluorophényl) 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 10,0 mg Cremophor 1,0% lidonostéarate de propylèneglycol 4,5% q.s. pour le poids total Witepsol H 94s5NYo d'un suppositoire On fond ensemble les adjuvants, on ajoute alors la substance active et on mélange jusqu'à obtention d'un mélange uniforme qu'on coule aussitôt dans des moules à suppositoires appropriés. Après refroidissement, les suppositoires sont retirés des moules et empaquetés séparément dans des feuilles métalliques. - EXEMPLE 19 On prépare une solution pour injection de la formule suivante 7-chloro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2-fluorophényl) 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 10,0 mg Alcool (absolu) 200,0 )rl Di éthanol amine 3,0 mg Acide chlorhydrique 1 N pour pH 7,0 q.s. Eau pour injection pour 1,0 ml La substance active est dissoute dans l'alcool absolu. Après l'addition d'eau pour injection on introduit la diéthanolamine et on ajuste le pH à 7,0 avec l'acide chlorhydrique 1 N Finalement on complète au volume final avec'eau pour injection. - EXEMPLE 20 On prépare une solution pour injection de la composition suivante 7-chloro-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2-fluorophényl) 1, 3-dihydro-2H-1 ,4-ben zodiaze'pin-2-one 5,0 mg Alcool (absolu) 100,0JL Di éthan ol amine 3,0 mg Acide chlorhydrique 1 N pour pH 7,0 q.s. Eau pourinjection pour 1,0 mi La substance active est dissoute dans l'alcool absolu. Après l'addition d'eau pour injection on introduit la diéthanolamine et ajuste le pH à 7,0 avec l'acide chlorhydrique 1 N. Finalement on complète au volume final avec l'eau pour injection La solution pour injection est répartie dans des ampoules incolores qui sont stérilisées à l'autoclave à 100. - REVENDICATIONS benzo- 1) Procédé de préparation de dérivés de/diazépines de formule générale dans laquelle R1 est un halogène, R2 est de l'hydrogéne ou un alcoyle inferieur, R3 est de l'hydrogène ou un halogène et n est le nombre 1 ou 2, et de leurs sels d'addition diacides, caractérisé en ce que a) dans un composé de formule générale dans laquelle R1, R2, R3 et n ont les significations cidessus et R4 et R5 sont des groupes protecteurs qui se séparent facilement, R4 pouvant aussi être de l'hydrogène quand n est égal à 2, on sépare le groupe protecteur ou les groupes protecteurs, ou b) - on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R1 et R3 ont les significations ci-dessus, avec un composé de formule générale dans laquelle R2 et n ont les significations ci-dessus et X est un halogène, ou c)-on cyclise un composé de formule générale dans laquelle R1, R2, R3 et n ont les significations ci-dessus, ou d) - on désoxyde un composé de formule générale dans laquelle R1, R2, R3 et n ont les significations ci dessus, ou e) - on hydrolyse et décarboxyle un composé de formule générale dans laquelle R1, R2, R3 et n ont les significations cidessus, ou f) - pour obtenir un composé de formule I dans laquelle n est égal à 1, on hydroxyle oxydativement un composé de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations ci dessus, ou g)-pour obtenir un composé de formule I dans laquelle n est égal à 1, on hydrolyse un composé de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations cidessus et h) - si on le désire, on transforme un composé de formule I obtenu en un sel d'addition d'acide0 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu t on emploie comme produit de départ soit un composé de formule II, dans laquelle R4 et R5 sont des groupes protecteurs facilement séparables, soit un composé de formule III et un composé de formule IV. 3) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R1 représente du chlore ou de l'iodez 4) Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R2 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle. 5) Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R3 représente du fluor, du chlore ou de 1 'hydrogène0 6) Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que R1 représente du chlore, R2 de l'hydrogè- ne, R3 du fluor et n est égal à 1. 7) Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que R1 représente du chlore, R2 de l'hydrogè- ne, R3 du fluor et n est égal-à 2o 8) Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que R1 représente du chlore, R2 et R3 de l'hy- drogène et n est égal à lo 9) Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que R1 est de l'iode, R2 de l'hydrogène R; du fluor et n est égal à 1. 10) Procédé pour l'obtention de wéparations ayant des propriétés sédatives, de relaxation des muscles et anticonvulsivantes, caractérisé en ce qu'on mélange un dérivé de benzodia- zépine de formule générale I définie dans la revendication 1, ou un de ses sels d'addition d'acide, en tant que substance active avec des supports et/ou excipients liquides ou solides non toxiques, inertes, usuels en soi dans des préparations de ce genre et convenant à l'administration thérapeutique. 11) Préparation pharmaceutique consistant en un dérivé de be'ndiazépinede formule générale I définie dans la re vendication 1 ou un de ses sels d'addition d'acide et des supports et/ou excipients liquides ou solides non toxiques, inertes, usuels en soi dans des préparations de ce genre. 12) Composés de formules II, V, VI, VII et II de la revendication 1. 13) Dérivés de benzodiazépines de formule générale dans laquelle R1 est un halogène, R2 est de lthydrògène ou un alcoyle inférieur, R3 est de l'hydrogène ou un halogène et n est le nombre 1 ou 2; et leurs sels d'addition d'acides. 14) Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que R1 est du chlore ou de l'iode. 15) Composés selon l'une des revendications 13 ou 14, caractérisés en ce que R2 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle. 16) Composés selon l'une des revendications 13 à 15, caractérisés en ce que R3 est du fluor, du chlore ou de l'hydrogène. 17) La 7-chloro-1-(2,3-dihydrox;ypropyl)-5-(2-iluoro- phényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. 18) La 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1,3-dih;ydro-1- (2,3,4-trihydroxybutyl)-2H-1,4-ben zodiazépin-2-one. 19) La 7-chloro-1-(2,3-dih;srdrox;ypropyl)-1,3-dihydro- 5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 20) La 1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2-fluorophényl )- 1,3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazépin-2-one.