Brevet FR2189007A1 — publié le 19740125

La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques à base de vincamine et/ou de ses sels, qui sont destinées à l'administration par voie orale et qui permettent dlaméliorer la résorption de l'alcalotde par le tractus digestif. Le problème de la résorption de la vincamine et de ses dérivés au niveau des voies digestives a fait l'objet de recherches systématiques de la part de la demanderesse, qui a étudié, à cet égard, l'effet de substances nombreuses et variées. On a recherché en particulier l'influence des composés suivants : saccharose, mannitol, sorbitol, penta-érythritol, inositol, d-glucosamine, hexamétaphosphate de sodium, phosphate disodique, phosphate trisodique, acide tartrique, citrate trisodique, benzoate de sodium, polysorbate 80, trihydrométhylaminométhane (TRAM), uréthane, déhydrocholate de sodium, acide ascorbique et ses dérivés.On a également étudié l'influence sur la résorption de l'alcalotde de sa salification au moyen d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables (acide chlorhydrique, acide dihydroxy-6,7 coumarine méthyl sulfonique-4,etc...) Ces expériences ont montré que la résorption de la vincamine est améliorée par certains des composés essayés, notamment par le phosphate disodique, la dglucosamine, l'inositol, le penta-érythritol, l'uréthane, le saccharose, le benzoate de sodium, et qu'il en est parfois de même lorsque la vincamine est administrée sous forme de sel d'acide minéral ou organique. Toutefois, les effets observés sont irréguliers et leur inténsité est relativement faible. Par contre, et de façon inattendue, l'acide ascorbique et ses dérivés provoquent, lorsqu'on les associe à la vincamine, une très importante augmentation de la résorption de l'alcalotde et de ses sels au niveau du tractus digestif. Il est déjà connu que l'acide ascorbique a été utilisé dans des compositions pharmaceutiques à base de vincamine, mais uniquement en qualité d'agent de conservation de solutés pour injections parentérales. Dans de telles compositions, la dose d'acide ascorbique nécessaire est très faible et correspond à environ 10 pour cent en poids de la dose de vincamine employée. Selon la présente invention, l'acide ascorbique augmente la résorption par les voies digestives de l'alcaloide ingéré, quand il est administré en association avec lui, soit en proportions équimoléculaires sous forme d'ascorbate de vincamine, soit en proportions non équimoléculaires sous forme de mélange. Dans de telles associations, l'acide ascorbique peut être présent soit sous forme d'acide libre, soit sous forme de certains de ses dérivés connus (sels de bases minérales ou organiques, complexes formés avec des bases pyridiniques par exemple, etc...), et la vincamine peut figurer soit sous forme de base, soit sous forme de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (chlorhydrate, dihydroxy-6,7 coumarine méthyl sulfonate-4 par exemple, etc...) Parmi les dérivés d'acide ascorbique visés ci-dessus, on utilise de préférence soit le complexe équimoléculaire d'acide ascorbique et de nicotinamide, soit le complexe équimoléculaire d'acide ascorbique et de pyridoxine, ce dernier étant considéré aussi bien sous sa forme anhydre que sous celle de son monohydrate, soit les sels connus que forme l'acide ascorbique avec des bases minérales ou organiques, etc... Les rapports des doses (exprimées en poids) de vincamine et d'acide ascorbique utilisées dans les compositions de l'invention vont de 4:1 à 1:200 et plus particulièrement de 2:1 à 1:5. A titre d'exemple, on donnera ci-après les résultats obtenus dans un certain nombre d'expériences effectuées avec soit la vincamine base, désignée ci-après par V, soit le chlorhydrate de vincamine, désigné ci-après par V-HCl, soit le sel d'addition formé par placide dihydroxy-6,7 coumarine méthyl sulfoeique-4 et la vincamine (LD 4298), utilisés seuls ou en association avec l'acide ascorbique libre (AA), ou le complexe équimoléculaire d'acide ascorbique et de nicotinamide (NAA). Pour démontrer l'amélioration de la résorption de la vincamine par les voies digestives au moyen de llAA ou de ses dérivés, on a choisi deux critères, à savoir l'augmentation des taux plasmatiques de vincamine après ingestion dlune dose de charge de l'alcalotde et la diminution de sa DL 50 par voie orale. 1/- Auentation des taux zlasmatiques de vincamine. Les essais ont porté sur des rats Sherman des deux sexes, pesant de 140 à 160 g, tenus à jeun depuis 18 heures et répartis en lots de 4à 6 animaux. On a administré par gavage les dérivés de vincamine, à une dose correspondant toujours à 300 mg de vincamine base par kilog de poids corporel, et les dérivés d'acide ascorbique, à une dose correspondant toujours à 600 mg d'acide libre par kilog, les deux substances étant ingérées en solution ou en suspension dans l'eau distillée sous un volume de 1 ml pour 100 g de poids d'animal. 1 heure ou 3 h 30 après l'administration de la vincamine base ou de son sel associés éventuellement à l'acide ascorbique libre ou à l'un de ses dérivés, on a prélevé du sang à la veine cave inférieure, sous anesthésie au mébubarbital. On a évalué la vincamine plasmatique sous forme de son chlorhydrate, après extraction de la base par l'heptane, par dosage spectrophotométrique dans la bande U.V. de 219 mu Les résultats sont rassemblés dans les tableauxIàX. Chaque tableau correspond à une série d'expériences réalisées le même jour dans les mêmes conditions. Tous les chiffres de taux plasmatiques sont des moyennes des résultats obtenus sur un lot de rats. On voit ainsi que l'association d'acide ascorbique ou de l'un de ses dérivés à la vincamine ou à l'un des sels d'addition de cette dernière augmente le taux plasmatique de 1'alcalotde de 2 à 25 fois. Ces résultats sont hautement significatifs, comme le montre la série de résultats évalués en série appariée (Ranking Method de Frank Wilcoxon, Individual Comparisons by Ranking Method, Biometric Bull., 1945, 1, p. 80-82). Le protocole expérimental est le même que celui décrit plus haut. Les prélèvements sanguins ont été effectués au bout d'une heure. Chaque chiffre représente la moyenne d'un lot de 4 à 6 animaux, les chiffres de chaque ligne horizontale correspondant à des essais effectués le même- jour dans les mêmes conditions et les chiffres de chaque colonne correspondant à des essais effectués à des dates différentes sur l'espace d'un mois environ. Les résultats sont rassemblés dans le tableau XI. Le calcul statistique montre que les différences sont significatives entre V et V-RC1 (p = 0,02 en faveur de V-HC1), entre V et V + AA (p = 0,01 en faveur de V + AA) et entre V-HC1 et V + AA (p = 0,01 en faveur de V + AA). 2/- Diminution de la DL 50 par voie orale et raccourcissement du délai de la mortalité. a)- DL 50 par voie orale. La DL 50 de V, de V + AA, de LD 4298 et de LD 4298 + AA a été déterminée sur des rats Sherman des deux sexes et des souris Swiss des deux sexes, à jeun depuis 24 heures. Les résultats sont présentés dans les tableaux XII et XIII. Dans ce dernier cas, la différence n'est pas significative entre les DL 50 de LD 4298 + AA associés dans la proportion 1:2 et de LD 4298 + AA associés dans la proportion de 1:4, mais elle est hautement significative entre celle de LD 4298 utilisé seul et celle de LD 4298 + AA associés dans la proportion de 1:2 ou dans la proportion de 1:4. La différence entre V et V + AA est significative (p = I1 apparait donc que, en raison de l'amélioration de la résorption de la vincamine en présence d'acide ascorbique, la DL 50 de l'alcalotde est diminuée d'environ 50 pour cent lorsqu'on l'administre sous forme d'association avec cet acide. b)- Délai de la mortalité au cours des déterminations des DL 50. Aux doses mortelles de V ou de LD 4298, les souris meurent dans des délais allant de 15 minutes à 3 jours. En revanche, la mort se produit en 20 minutes à 1 heure lorsqu'on administre V ou LD 4298 en association avec l'acide ascorbique. Ces observations apportent une nouvelle preuve de l'augmentation et de la régularisation de la résorption digestive de la vincamine par l'acide ascorbique. I1 y a lieu de remarquer toutefois que la diminution de moitié de la DL 50 de la vincamine,lorsqu'on l'administre en association avec l'acide ascorbique, est largement contrebalancée par l'augmentation du taux plasmatique de la vincamine. Celui-ci étant multiplié par 2 à 25, l'index thérapeutique des compositions de l'invention est au moins égal, mais le plus souvent fortement amélioré par rapport à celui de la vincamine base. Les résultats qui précèdent montrent que l'association d'acide ascorbique et de ses dérivés à la vincamine et ses sels fournit des médicaments utilisables par voie orale, en médecine humaine et vétérinaire; le domaine thérapeutique est celui de la vincamine, oxygénateur et vasorégulateur cérébral, pour le traitement des insuffisances cérébrales, des accidents cérébrovasculaires aigus et des séquelles de traumatismes crâniens en particulier. L'association est administrée en comprimés, pouvant être enrobés ou dragéifiés, contenant 5 à 50 mg de vincamine base ou une quantité équivalente de sel de l'alcaotde et 5 à 1000 mg d'acide ascorbique ou une quantité équivalente de dérivé de ce dernier, dans un excipient usuel pour cette forme pharmaceutique. L'association peut également être administrée sous d'autres formes convenant à la voie buccale, telles que capsules, gélules, solutés ou suspensions buvables, etc... La posologie quotidienne, administrée en doses uniques ou fractionnées, est de 5 à 100 mg exprimée en vincamine base. TABLEAU I Prélèvement sanguin au bout d'une heure. composés taux plasmatique de vincamine ( g/ml) v 2,4 V + AA 58,7 TABLEAU II Prélèvement sanguin au bout d'une heure. composés taux plasmatique de vincamine v 1,6 V + AA 13,6 V-HC1 3,9 TABLEAU III Prélèvement sanguin au bout d'une heure. , composés taux plasmatique de vincamine (g/ml) LD 4298 0,8 LD 4298 + AA 3,3 TABLEAU IV Prélèvement sanguin au bout d'une heure. composé taux plasmatique de vincamine ( g/ml) V-HC1 5,4 V-HCl + NAA 11,3 TABLEAU V Prélèvement sanguin au bout d'une heure. composés taux plasmatique de vincamine g/ml V-HC1 5,4 V-HC1 + AA 16 TABLEAU VI Prélèvement sanguin au bout d'une heure. taux plasmatique de vincamine composés ( g/ml) V 1,8 V + NAA 8,6 TABLEAU VII Prélèvement sanguin au bout de 3 h 30. composés taux plasmatique de vincamine ( g/ml) V 1,9 V + NAA 10,7 TABLEAU VIII Prélèvement sanguin au bout de 3 h 30. composés taux plasmatique de vincamine ( g/ml) LD 4298 10,4 LD 4298 + AA 19,2 V 7,4 V + AÂ 35,3 TABLEAU IX Prélèvement sanguin au bout de 3 h 30. composés taux plasmatique de vincamine ( g/ml) V 1,9 V + NAA 10,7 TABLEAU X Prélèvement sanguin au bout de 3 h 30. taux taux plasmatique de vincamine composes (g/ml) LD 4298 0,5 LD 4298 + NAA 9,6 LD 4298 + AA 4,2 TABLEAU XI (page 9). TABLEAU XII (Rat) (*) Une partie de V pour deux parties de AA. composés DL 50 (g/kg) V 1,20 (0,91 - 1,58) (*) V + M 0,660 (0,507 - 0,858) TABLEAU XIII (Souris) composés rapport doses (en DL 50 (g/kg) LD 4298 / AA LD 4298 - 3,55 (2,54 - 4,97) LD 4298 + AA 1:2 1,8 (1,405 - 2,300) LD 4298 + AA 1:4 2,0 (1,63 - 2,46) TABLEAU XI - Taux plasmatique de vincamine ( g/ml). après administration après administration après administration de V de V-HCl de V + AA 3,3 1,5 19 2,4 2,7 58,7 1,6 3,9 13,6 0 2,8 34,1 2,3 8,8 13,6 1,7 42,3 49,8 1,1 17,4 21 2,7 8,3 17 moyenne 1,9 10,9 28,3 REVENDICATIONS 1/- Compositions pharmaceutiques destinées à la voie orale, pour usage thérapeutique en médecine humaine ou vétérinaire,- renfermant comme principe actif la vincamine et/ou l'un de ses sels en association avec l'acide ascorbique et/ou l'un de ses dérivés. 2/- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1/, dans lesquelles la vincamine est présentée sous forme de base. 3/- Compositions pharmaceutiques selon la revendication il, dans lesquelles la vincamine est présentée sous forme de sel. 4/- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3/, dans lesquelles le sel est soit le chlorhydrate, soit le dihydroxy-6,7 coumarine méthyl sulfonate-4 de vincamine. 5/- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1/, dans lesquelles l'acide ascorbique est présenté sous forme libre. 6/- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1/, dans lesquelles l'acide ascorbique est présenté sous forme de l'un de ses sels connus. 7/- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1/- dans lesquelles l'acide ascorbique est présenté sous forme de complexe. 8/- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 74 dans lesquelles le complexe est soit le complexe équimoléculaire d'acide ascorbique et de nicotinamide, soit le complexe équimoléculaire d'acide ascorbique et de pyridoxine, celui-ci étant utilisé sous sa forme anhydre ou sous celle de son monohydrate. 9/- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1/, dans lesquelles l'association de vincamine et d'acide ascorbique se présente sous forme d'ascorbate de vincamine. 10/- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1/, dans lesquelles les rapports entre les quantités de vincamine et d'acide ascorbique, exprimés en poids de principes libres, sont compris entre 4:1 inclus et 1:200 inclus. 11/- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10/, dans lesquelles ces rapports sont compris entre 2:1 inclus et 1:5 inclus. 12/- Emploi des compositions pharmaceutiques selon les revendications 1/ à 11/ dans le traitement des insuffisances cérébrales, des accidents cérébrovasculanes et des séquelles des traumatismes crâniens.