Brevet FR2150216A1 — publié le 19730406

La présente invention concerne un procédé nouveau pour la préparation de dérivés stéroïdes précieux du point de vue thérapeutique et de nouveaux composés intermédiaires utiles pour la mise en oeuvre de ce procédé. En particulier, la présente invention concerne un procédé pour la préparation de stéroïdes du type 17a-hydroxy-20-céto et 17a,21-dihydroxy-20-céto-prégnanes et de leurs dérivés, en passant par de précieux intermédiaires 17-vinylidène, qui constituent des produits nouveaux. Les composés stéroïdes qui portent le système 17a-hydroxy-20-céto ou l7a,21-dihydroxy-20-céto, ce dernier couramment désigné sous le nom de chaîne latérale dihydroxy-acétone, présentent d'importantes et puissantes activités biologiques. On sait que les 17&alpha;;-hydroxy-20-céto stéroïdes comme l'hydroxyprogestérone et divers de ses dérivés, par exemple l'acétoxy-progestérone, 1'acétate de chlormadinone et autres produits analogues, possèdent une activité progestative qui les rend précieux dans la régulation de la fertilité et dans le traitement de divers désordres menstruels. I1 a également été démontré que des stéroïdes qui présentent des fonctions oxygène dans les positions C-17, C-20 et C-21 possèdent une activité anti-inflammatoire, ce qui les rend précieux comme agents pour le traitement de l'arthrite, des dermatoses allergiques, des dermatoses par contact et autres malaaies analogues.Des exemples de composés de cette série de stéroTdes possédant cette activité et qui ont été utilisés en conséquence sont la ss-méthasone, la cortisone, la dexaméthasone, lihy drocortisone, la méthyl-prednisolone, la paraméthasone, la prednisolone, la prednisone et la triamcinolone. De nombreux autres stéroïdes présentant le système requis 17&alpha;-hydroxy-20-céto ou 17sci21-dihydroxg-20-céto, qui présentent une activité progestative et/ou corticoïdale sont connus et ont été décrits de façon répétée, par exemple dans "Steroid Drugs" par Norm* APLEZWEIG, Vol. 1, BcGraw Rill Book Company Inc., 1962 et Vol. 2 Holden Day Inc., 1964. Des composés caractéristiques du type 17a-hydroxy-20- céto et 17&alpha;,21-dihydroxy-20-céto qui sont préparés conformément à ce gui est décrit sont ceux qui présentent la formule partielle suivante : dans laquelle Â représente le complément de la molécule de stéroIde comprenant les noyaux A, B et C, R représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou acyloxy et Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle. La présente invention concerne des procédés et des intermédiaires nouveaux utiles dans la préparation des 17&alpha;-hydroxy- 20-céto et 17&alpha;,21-dihydroxy-20-céto-stéroïdes de la série du prégnane. En utilisant, pour des raisons de commodité et de simplicité, les formules partielles du noyau D de la molécule de stéroïde, on peut représenter graphiquement les procédés grâce auxquels on peut préparer ces composés, conformément à la suite de réactions : dans lesquelles Âc représente un radicalacyle inférieur et chacun des symboles R et R1 est tel que défini ci-dessus. Selon un premier aspect principal, la présente invention réside dans un procédé comprenant le traitement d'un 17a-é thynyl-17ss-acyloxy-androstane (1) par le zinc dans un éther d'é méthylène glycol, pour fournir le 17-vinylidène-androstane correspondant (2). Selon un second aspect principal, la présente invention réside dans un procédé comprenant le traitement d'un 17&alpha;-éthynyl- 17ss-acyloxy-androstane (1) par le zinc dans un éther d ' éthylène glycol pour fournir le 17-vinylidène-androstane correspondant (2), suivi de l'oxydation de ce dernier composé. Selon un troisième aspect principal, la présente inven tion réside dans les nouveaux composés représentés par la formule partielle (2) ci-dessus et qui seront plus complètement définis dans ce qui va suivre. Ces composés sont précieux comme intermédiaires, ainsi qu'il est expliqué, et comme agents anti-androgènes susceptibles d'être utilisés par exemple dans le traitement de l'hypertrophie bénigne de la prostate, lthypersexualité chez les miles, l'acné juvénile, etc. Dans le procédé ci-dessus, le second traitement (oxyda- tion) fournit les composés 17&alpha;-hydroxy-20-céto ou 17a,21-dihydro- xy-20-céto ou leurs dérivés esters (3). L'utilité du premier aspect réside donc dans le procédé de préparation de 17-vinylidène stéroïdes qui sont précieux comme intermédiaires (et agents antiandrogènes) pour la préparation des produits 17&alpha;-hydroxy-20-céto et l7,2l-dibydroxy-2O-céto-. Conformément aux formes de mise en oeuvre du premier aspect da procédé de la présente invention, on fait réagir un composé de départ présentant en partie la formule squelette esquissée par la formule (1) ci-dessus, avec du zinc dans un éther éthylène glycol. Les éthers d'éthylène glycol appropriés comprennent les éthers de mono- et di-alcoyle inférieurs dans la série dn'diéthylène glycol et du triéthylène glycol comme l'éther diméthylique du diéthylène glycol, l'éther diéthylique du diéthylène glycol, l'éther monobutylique et monoéthylique du diéthylène glycol, l'éther monométhylique du diéthylène glycol, l'éther monoéthylique du triéthylène glycol, l'éther monopropylique et monométhylique du triéthylène glycol, l'éther monobutylique du triéthylène glycol, l'éther diméthylique du triéthylène glycol, l'éther monopropylique du triéthylène glycol, etc. L'éther préféré est le diglyme (éther diméthylique du diéthylène glycol). On conduit de plus cette réaction à température comprise entre environ 140 et 22 C et de préférence au point d'ébullition du mélange réactionnel et au reflux, et pendant une durée suffisante pour achever la réaction, darée comprise entre quelques minutes et quelques heures, couramment entre environ 6 et 8 heures. La réaction s'effectue en conditions anhydres, au moins pour le début de la réaction. Ainsi, selon les formes de mise en oeuvre préférées, on applique, des conditions anhydres pour la to taluté de la réaction jusqu'à son achèvement, ou bien depuis le début et pendant une durée importante dépendant pratiquement de ladurée totale de la réaction. On effectue commodément un traitement préalable de lté- ther d'éthylène glycol par le zinc antérieurement à 11 addition du stéroïde de départ. Uniquement en ce qui concerne une forme préférée de mise en oeuvre, ce pré-traitement comporte une agitation ou un mélange de quelqu'autre type de l'éther d'éthylène glycol et du zinc en poudre, pendant une durée comprise entre environ quelques minutes et plusieurs heures et de préférence à peu près à la température ambiante. On peut alors filtrer l'éther d'éthylène glycol ainsi traité et l'utiliser ensuite avec le stéroïde de départ et le zinc pour opérer la réaction principale. Conformément aux formes de mise en oeuvre du second aspect du procédé selon la présente invention, on prépare le composé 17-vinylidène ainsi qu'il est décrit ci-dessus et on l'oxyde ensuite avec un agent oxydant. Les agents oxydants appropriés comprennent le tétroxyde d'osmium, soit seul, soit en combinaison avec du peroxyde d'hydrogène, les acides percarboxyliques comme les acides peracétique, perbenzoSque, m-chloro-perbenzoSque, perphtalique, persuccinique, per-trifluoroacétique et performique, le phényl-iodoso acétate et la morpholine.Ces agents oxydants sont connus en eux-mêmes et la façon de s'en servir a été décrite dans la littérature (voir SISTER et FIESER, "Steroids, Rheinhold Publishing CO, New York, 1959, page 659, HOGG et Coîl. "Journal of the American Chemical Society", 22, 4438, (1955), et MIESCRER, "Helv. Chem. Jacta", i2, 1840 (1950), et les références qui y sont citées). On conduit commodément la réaction d'oxydation en présence d'un milieu réactionnel organique liquide indifférent et à température comprise entre environ 00C åusqutau point d'ébullition du mélange réactionnel. Des milieux appropriés comprennent des alcanols tertiaires comme le butanol tertiaire, l'alcool amylique tertiaire et autres alcools analogues, et leurs mélanges; des solvants hydrocarbures comme l'hexane, l'heptane, l'iso-octane, le dé cane et autres hydrocarbures analogues, et leurs mélanges; des solvants hydrocarbures cycloalcoyle comme le cyclopentane, le cyclohexane et autres composés analogues, et leurs mélanges, des solvants hydrocarbures aryle monocycliques comme le benzène, le toluène, le cumène, le xylène, etc., et leurs mélanges, et des méthanes chlorés comme le chlorure de méthylène, le chlore forme, etc., et leurs mélanges. On choisit le milieu liquide réactionnel en prenant en considération une éventuelle interférence ou compétition potentielle pouvant se produire avec l'agent oxydant particulier utilisé conformément au niveau d'habileté ordinaire du technicien. Lors de la mise en pratique du traitement d'oxydation, le choix des réactifs, c'est-à-dire de l'agent oxydant, dictera la préparation soit d'un composé 17-hydroxy-20-céto, soit d'un composé 17&alpha;,21-dihydroxy-20-céto ou d'un de leurs dérivés. Lorsque l'on utilise un agent oxydant autre qu'un peracide, il se forme des composés corticoides l7a,2l-dihydroxy-20-céto. On peut les acyler, dans une seconde étape, en produits correspondants 17&alpha;-hydroxy-21-acyloxy-20-céto. Inversement, dans les cas dans lesquels on applique un peracide comme agent oxydant, on obtient un mélange de produits. Les composés de ce mélange sont des produits de la participation du peracide dans la réaction, c'est-à-dire que des fragments acy loxy provenant des acides utilisés sont introduits dans la molécule de façon è préparer les l7-acyloxy-20-céto prégnanes et les composés 17&alpha;-hydroxy-21-acyloxy-20-céto. Lors de la mise en oeuvre des stades réactionnels dé crits ci-dessus, le composé de départ et le ou les réactifs res pectif s sont ils en contact et maintenus ensemble dans un ordre quelconque commode, selon les préférences décrites. On maintient alors les mélanges réactionnels dans la gamme de température indiquée pendant une durée suffisante pour achever la réaction. Une fois la réaction achevée, on traite le mélange réactionnel selon des processus classiques tels que la dilution, la filtration, l'extraction, la décantation, la distillation, l'évapora- tion, la chromatographie, etc., pour récupérer et isoler le pro duits désiré. Les réactions données consonent les réactifs respectifs dans la proportion de une mole du composé de départ par mole de zinc et d'éther d'éthylène glycol et pour deux moles d'agent oxydant. Cependant, les quantités des réactifs à utiliser ne sont pas rigoureuses, certains des produits désirés pouvant entre obtenus lorsqu'on utilise des proportions quelconques.Selon des formes préférées de mise en oeuvre, les réactifs appropriés, le zinc et l'éther d'éthylène glycol sont utilisés en quantité comprise entre environ 25 et 50 moles jusqu1à 500 moles environ par mole du composé stOroide de départ et l'agent oxydant en quantité com- prise entre environ 2 moles jusqu'à environ 10 moles par mole du composé stéroïde de départ. Gn peut conduire la réaction en présence de quantités catalytiques d'un acide fort tel qu'un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, mais ceci n'est cependant pas essentiel. Le procédé selon la présente invention est particulièrevent précieux pour la préparation de composés basiques de la pregnane qui présentent une activité progestative et anti-inflam- matoire mais, ce qui est plus important, qui sont aussi très appropriés comme noyaux susceptibles d'entre ensuite compliqués, conformément à des procédés classiques connus, pour préparer des composés présentant des activités progestatives et anti-inflammatoires considérées comme puissantes dans la technique des stérof- des. Par exemple, le présent procédé convient particulièrement à la préparation de composés basiques comme l'hydrocortisone et la cortisone et leurs dérivés 16-méthyle ou 16-hydroxy. On peut utiliser le présent procédé avec des composés de départ basiques 17&alpha;-éthynyl-17ss-acyloxy pour préparer des pregnanes basiques que l'on peut compliquer ultérieurement. Par exemple, le procédé peut être appliqué à des composés 3-céto-17&alpha;-é thynyl-17ss-acyloxy-#4 ou sur des 4,5-dihydroxy-3ss-hydroxy (éthers ou cétals). Dans ce dernier cas, on peut scinder ensuite les grou- pes éthers en C-3, oxyder le groupe 3-hydroxyle en cétone et introduire la non-saturation en g conformément à des processus classiques décrits ci-après.Dans l'un ou l'autre cas, les composés 3-céto-#4 sont ensuite compliqués par introduction de groupes halogènes en C-6 et C-9 et C-ll, d'une non saturation en A1, un groupe hydroxy en C-ll, etc., pour préparer des composés utiles comme la fluméthasone, la prednisolone, la prednisone, la fluocinolone acétonide, etc. Le choix spécifique de la matière première et la complication ultérieure entrent dans le cadre de lthabileté ordinaire du technicien des stéroTdes, conformément à la présente description. Selon une forme de mise en oeuvre préférée, la présente invention s'applique à la préparation de composés 17&alpha;-hydroxy-20- céto et 17&alpha;,21-dihydroxy-20-céto, présentant la formale suivante (A) : et de leurs dérivés 4,5-dihydro; Dans cette formule, R et R1 sont tels que définis cidessus; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, méthyle halogéné, hydroxy ou un de leurs esters ou éthers classiques hydrolysables, R3 représente un atome d'hydrogène ne, de chlore, de fluor, de brome ou un radioal méthyle; R4 représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome à la condition que R4 représente du chlore lorsque R8 est le chlore;R5 est un groupe oxo ou le groupe R H dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou le chlore, R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, RH7 représente un groupe cxo, éthylène-dioxy ou le groupe R9 : dans lequel R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe kydroxy ou l'un de ses esters ou éthers hydrolysables classiques et chacun des symboles Z et Z1 représente une simple liaison carbone-carbone, une double liaison carbone-carbone, ou le groupe dans lequel chacun des symboles x et Y représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor, à la condition que, lorsque R6 représente l'hydrogène, Z soit une simple liaison. Les composés représentés par la formule (A) ci-dessus possèdent une activité progestative et anti-inflammatoire et trouvent donc une application utile, comme il a été dit plus haut. Généralement, ceux qui présentent un groupe llss et/ou 21-k; droxy sont des agents anti-inflammatoires, les autres étant des composés progestatifs. Fn outre cependant, les composés de formule (b) sont également utiles comme intermédiaires pour la préparation d'autres stéroïdes possédant aussi des degrés divers d'ac tivité progestative ou corticoidale, qui les rendent également précieux pour la régulation de la fertilité et dans le traitement de diverses conditions inflammatoires. Comme il a été indiqué ci-dessus, on peut préparer directement ces composés à partir des composés 17-oxo correspondants, ou bien on peut les obtenir, selon des formes préférées de mise en oeuvre, par complication ultérieure d'une prégnane de base. Les nouveaux composés intermédiaires stéroïdes 17-vinylidène selon la présente invention correspondent par ailleurs aux composés de formule (A). Un groupe particulièrement intéressant de ces composés est celui représenté par la formule (B) suivante dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, de fluor ou un groupe méthyle, R6 représente un atome d'- hydrogène ou un groupe méthyle, R7 représente un groupe oxo ou le groupe R R:: dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un de ses esters ou éthers hydrolysables classiques, chacun des symboles Z et Z1 représente une simple liaison carbone-carbone, une double liaison carbone-carbone ou le groupe dans lequel chacun des symboles x et Y représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, à la condition que, lorsque R6 représente l'hydrogène, Z soit une simple liaison carbonecarbone. De préférence, les composés de départ possèdent la substitution désirée dans les noyaux À et B, par exemple un groupe céto ou ss-hydroxyle estérifié en C-3, un atome de chlore, de brome ou un groupe méthyle en C-6, des groupes méthylène et halogéno-méthylène en C-1,2 et/ou en C-6,7, ou bien encore des groupes qui, par transformation ultérieure, donnent le substituant désiré, tel que des groupes oxydo en 1,2 et/ou 6,7. Des doubles li aisons en 0-1 et/ou en C-6 peuvent également être présentes dans les composés de départ, ou bien être introduites après la réaction principale, en suivant des procédés connus du spécialiste en cette matière. Les composés décrits et définis ci-dessus, que l'on peut préparer conformément aux procédés indiqués, peuvent être transformés, par des techniques classiques connues du spécialiste en d'autres dérivés techniquement intéressants. Les groupes hydroxyle en G-17 et C-21, s'ils sont présents, peuvent être estérifiés de façon classique, l'alcool primaire exigeant l'utilisa- tion d'un anhydride d'acide carboxylique en présence, par exemple, de pyridine, et l'alcool tertiaire 17a exigeant l'utilisation d'un anhydride d'acide carboxylique en présence d'acide acétique et d'acide p-toluène sulfonique. De façon analogue, on peut les é thérifier en éthers classiques conformément également à des procédés classiques connus dans la technique. Si on le désire, on peut obtenir les composés 3-céto par des procédés autres que le procédé direct par oxydation (avec l'acide chromique dans la pyridine) d'un composé 3ss-hydroxy suivi par un traitement des composés 3-céto avec du brome dans l'acide acétique, an présence de bromure d'hydrogène, pour obtenir le composé 2,4-dibromo-3-céto correspondant. On porte au reflux ce produit d'addition dibromé avec de l'iodure de sodium dans la 2 pentanone pour obtenir le composé correspondant 2-iodo-3-céto-#4 qui, perté au raflux avec de la collidine, fournit le dérivé 3 céto-#r correspondant. En portant au reflux le dérivé 3-céto-4 avec de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone dans le dioxane, on obtient le dérivé 3-céto-#1,4 correspondant. En portant au reflux le dérivé 3-céto-#@ avec du chloranile et du xylène, on obtient le dérivé 3-céto-#4,6 correspondant. On peut préparer le dérivé correspondant 11ss-hydroxy des composés décrits et définis ci-dessus, par incubation des compcsés dihydro en C-11 avec un micro-organisme quelconque hy drozylant tel que Cunninghamella Bainieri ou Curvalaria Lunata dans un milieu nutritif approprié, on par réduction sélective d'un groupe 11-céto. On peut transformer les composés 3-céto-4 en dérivés fluor correspondants par transformation en composés 3-éthylène dioxy-#5 suivi par un traitement à l'acide fluorhydrique et à la N-bromoacétamide en présence d'un accepteur de protons, suivi par ladéSydro-bromuration et l'isomérisation du 68-fluoro en l'isomère a par traitement acide ou par transformation des composés 3-céto-#4 en éthers 3-énoliques ou en esters énoliques, puis réaction des composés énoliques avec du fluorure de perchloryle suivi par un traitement acide. lorsque l'on fait réagir des éthers 3-énoliques avec le N-chloro-succinimide, on obtient les composés 63-chloro-#4-3-céto correspondants, qui sont transformés en isomères 6&alpha; par traitement acide. On obtient les composés res pectifs 6-bromés en utilisant la N-bromo-succinimide. Selon la forme préférée de mise en oeuvre, il est préférable d'introduire un substituant chlore ou brome en C-G après introduction du groupe vinylidène ou une fois le procédé complètement terminé. On peut aussi transformer les composés 3-céto-#4 en composés correspondants 3ss-hydroxy, par réduction avec un hydrure métallique double comme l'hydrure de lithium et de tri(tert.-butoxy)aluminium, le boro-hydrure de zinc et autres hydrures analogues, et le groupe 3-hydroy est ultérieurement estérifié avec des anhydrides d'acides carboxyliques ou des chlorures d'acides carboxyliques en solution pyridinique, ou bien éthérifié avec le dihydropyrane, le dihydrofurane ou le 4-méthoxy-dihydropyrane en présence d'un catalyseur acide. On protège de préférence ceux des groupes, présents dans les composés de départ, qui peuvent interférer avec ou participer aux réactions principales ou avec les procédés de préparation aux réactions principales. Le stade d'oxydation exige que les groupes hydroxyles qui peuvent être présents dans la matière pre mièvre soient protégés, soit par leur estérification avec un anhydride d'acide carboxylique comme l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, l'anhydride caprorque, etc., dans une amine tertiaire comme solvant, telle que la triéthylamine, la pyridine, la guinoline, etc., soit par éthérifîcation. Une hydrolyse modérée ultérieure rétablit le groupe hydroxyle. Conformément à ce qui précède, les produits qui peuvent être préparés conformément aux formes préférées et aussi selon le procédé général de la présente invention à partir des matières premières qui sont représentées par la formule partielie 1 cidessus, sont éventuellement substitués par des groupes alcoyle, alcoyle halogéné, hydroxy, acyloxz, halogène, alcoxy, oxydo, méthylène, acétyle, cétal, cyano, etc.Par exemple, les matières premières peuvent porter les substituants 2,3-isopropylidène-dioxy, 1-acétylthio, l-cyano, 1,2-oxydo, 2-alcoyle, 2-f ormyle, 2halogéno, 4-hydroxy, 4-acétoxy, 4-halogéno, 5-hydroxy, 5-acétoxy, 4, 5-ozydo, 6-hydroxy, 6-acétoxy, 6-halogéno-méthyle, 6-fluoro, 6méthyle, 5,6-ozydo, 9-halogéno, ll-céto, ll-hydroxy, ll-halogéno, 9,11-ozydo, 12-alcoyle, 12-hydroxy, 15-alcoyle, 15-hydroxy, 16 alcanoylozy, 16-alcoyle, 16-halogéno-méthyle, 15, 16-oxydo, 18-al coyle, l9-alcoyle, 19-hydroxy, 19-carboxy, etc. Les matières premières utilisables selon la présente invention sont connues, ou bien on peut les préparer en traitant un 17-céto-androstane avec un agent d'éthynylation conformément à des procédés classiques connus pour préparer le composé correspondant 17a-éthgnyl-17ss-ol, puis estérification classique de ce dérivé en composé correspondant 17&alpha;;-éthynyl-17ss-acyloxy. L'éthynylation classique implique l'utilisation d'un acétylure de métal alcalin ou d'acétylène, d'alcoolate de métal alcalin et de dimé thylsulfozyde (voir à cet égard les brevets des Etats-Unis d'Àmé- rique n 3 126 376 et 3 470 270) tandis que llestérification classique implique l'utilisation d'un anhydride d'acide carboxylique dans le benzène avec un catalyseur acide. Ces composés sont décrits, entre autres dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n0 2 843 609, 2 964 547, 2 946 809, 3 028 401, 3 047 592, 3 062 8'l4, 3 064 014, 3 080 391, 3 096 355, 3 102 897, 3 178 412, 3 270 037, 3 338 928, 3 414 592, 3 444 295, 3 452 058 et 3 462 465. On peut obtenir les composés de départ 3ss,17ss-diacyloxy-17&alpha;-éthynyl-#4 par réduction de dérivés #4-3-cé- to-androstènes ou des dérivés oestrènes correspondants à l'aide d'hydrure de lithium et de tri(tert.butoxy)aluminium ou autre hydrure double métallique, suivi d'une estérification classique des groupes hydrozy en C-3 et C-17. Les symboles en termes particuliers utilisés dans la présente description et les revendications correspondent aux définitions suivantes. Le trait ondulé (#) utilisé dans les formules indique que les substituants attachés aux positions correspondantes peuvent entre soit en configuration alpha (), soit bêta (8), soit à la fois en ces deux configurations. L'expression "ester hydrolysable classique" s'applique à ceux des groupes esters hydrolysables classiquement utilisés dans la technique des stéroïdes, de préférence ceux qui dérivent d'acides carboxyliques hydrocarbonés. L'expression "acide carbo zylique hydrocarboné" définit à la fois les acides hydrocarbonés carboxyliques substitués et non substitués. Ces acides peuvent Q- tre complètement saturés ou posséder des degrés divers de non saturation (y compris les aromatiques), ils peuvent être à channe droite, à chaîne ramifiée ou de structure cyclique, et ils contiennent de préférence de 1 à 12 atomes de carbone.En outre, ils peuvent être substitués par des groupes fonctionnels, par exemple les groupes hydroxy, alcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, acyloxy contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, nitro, amino, halogéno, etc. fixés sur la chaîne du squelette d'hydrocarbure. Des esters hydrolysables classiques caractéristiques compris ainsi dans le cadre de l'expression et de la présente invention sont les suivants : acétate, propionate, valérate, caproate, énanthate, caprylate, pélargonate, acrylate, undécénoate, phénoxyacétate, benzoate, phénylacétate, diphénylacétate, diéthylacétate, triméthylacétate, tert.butylacétate, triméthylhexanoate, méthylnéopentylacétate, cyclohexylacétate, cyclopentylpropionate, adamantoate, glycolate, méthoxyacetate, hémisuccinate, hémi-adipate, hémi-ss,ss-diméthylglutarate, acétoxyacétate, 2-chloroacétate, ss- chloropropionate, trichloroacétate, B-chlorobutyrate, bicyclo (2,2,2)-cotane-1-carboxylate, 4-méthylbutylo-(2,2,2)-octo-2-ène-1 carboxylate, etc.L'ester classique préféré est acétate. On entend par "éther classique hydrolysable" notamment le cyclopentyle, le tétrahydrofuran-2'-yle, le tétrahydropyran2'-yle et le 4'-méthoxy-tétrahydropyran-4'-yle. L'expression "alcoyle inférieur" définit des hydrocarbures aliphatiques comprenant 1 à 6 atomes de carbone, y compris tous leurs isomères. Des groupes alcoyle inférieurs caractéristiques sont les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, t.-butyle, isoamyle et n-hexyle. L'expression "méthyle halogénés défini le groupe méthyle substitué par un, deux ou trois atomes d'halogène, de préférence le chlore et le fluor. Des groupes méthyle halogénés caractéristiques sont le fluorométhyle, le chlorométhyle, le difluorométhyle, le chlorofluorométhyle, le trichlorométhyle, le trifluorométhyle, etc. Les termes "acyle" et "acyloxy" définissent des groupes acyle et acyloxy provenant d'acides alcanorques inférieurs contenant de 2 à 4 atomes de carbone, c'est-à-dire les acides acétique, propionique et butyrique, ou ceux qui proviennent des peracides entrant dans le cadre de l'invention. Les exemples suivants caractérisent la façon dont on peut mettre en pratique la présente invention et représentent le meilleur mode de réalisation de la présente invention. Comme tels, ils ne doivent être considérés que comme étant purement illustratifs et nullement limitatifs de la portée globale de l'invention. PREPARATION 1 On ajoute sous azote une solution de I g de 3ss-acétoxy- 5&alpha;-androstane-17-one dans 30 ml de benzène anhydre à une solution de potassium dans 30 ml d'alcool tert. amylique préalablement saturé d'acétyliqe. On fait passer en continu un lent courant d'acétylène purifié à travers la solution pendant 40 heures. On allonge le mélange avec de l'eau- et on extrait avec du benzène. On lave les extraits avec de l'eau Jusqu'à neutralité, on déshydrate sur sulfate de sodium et on évapore. La chromatographie du résida sur alumine alcaline avec un mélange 2:3 d'hexane benzène fournit le 3ss-acétoxy-17&alpha;-éthynyl-5&alpha;-androstane-17ss-ol qu'on recristallise à partir du mélange acétone-hexane. Â nne solution de 10 g de 3ss-acétoxy-17&alpha;-éthynyl-5&alpha;-an- drostane-17ss-ol dans 250 ml de bensène anhydre, on aJoute 2 g acide p-toluène sulfonique et 10 ml d'anhydride acétique et on laisse reposer le mélange pendant 24 heures à la température am- biante; on verse dans un mélange d'eau et de glace et on agite le mélange résultant pour hydrolyser l'excès d'anhydride, On sépare la couche benzénique et on lave avec une solution de carbonate de sodium à 10 X, pnis à l'eau. Après séchage, évaporation et cristallisation du résidu à partir du mélange acétone-hexane, on obtient le 3ss,17ss-diacétoxy-17&alpha;-éthynyl-5&alpha;-androstane. De façon analogue, en suivant le processus d' estérifi- cation du paragraphe immédiatement précédent, mais en remplaçant l'anhydride acétique respectivement par l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique, l'anhydride pentanoSque, l'anhydride caproïque, l'anhydride heptanoTque et l'anhydride caprylique, on obtient les esters correspondants 17ss-propionyloxy-, kutyrylovy-, -pentanoyloxy-, -caproyloxy-, -heptancyloxy- et -capryloyloxyde la série @du @ 3ss-acétoxy-17&alpha;-éthynyl-5&alpha;-androstane. De façon analogue, on peut appliquer les procédés précédents à la préparation des composés représentatifs suivants s 6&alpha;-méthyl-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxycestra-4-ène-3-one, 6&alpha;-chloro-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-androsta-4-ène-5-one, 6&alpha;-chloro-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-oestra-4-ène-3-one, 6x-fluoro-17a-éthynyl-17ss-acétoxy-androsta-4-ène-3-one, 6ss-fluoro-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-androsta-4-ène-3-one, 6&alpha;-fluoro-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-oestra-4-ène-3-one, 6&alpha;,7&alpha;-difluorométhylène-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-andros- ta-4-ène-3-one, 6xs7a-mothylène-17a-éthynyl-17ss-acétoxy-androsta-4-ène- 3-one, 6&alpha;,7&alpha;-difluorométhylène-17&alpha;;-éthynyl-17ss-acétoxy-andros- ta-4-ène-3-one, 6&alpha;,7&alpha;-méthylène-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-oestra -4-ène-3- one, 1&alpha;,2&alpha;-difluorométhylène-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-andros- ta-4-ène-3-one, 1&alpha;,2&alpha;-méthylène-6&alpha;,7&alpha;-difluorométhylène-17&alpha;-éthynyl- 17ss-acétoxy-oestra -4-ène-3-one, 6&alpha;-méthyl-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-oestra -4-ène, 6-méthyl-17a-éthFnyl-17ss-acétoxy-androsta-4,6-diène-3- one, 6-chloro-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-oestra -4,6-diène-3-one, 6-fluoro-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-oestra -4,6-diène-3-one, 17&alpha;;-éthynyl-17ss-acétoxy-androsta-1,4,6-triène-3-one, 6x-chloro-17a-éthynyl-17ss-acétoxy-androsta-1,4-diène-3- one, 17a-éthynyl-17ss-acétoxy-androsta-1,4-diène-3-one, 17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-androsta-4-ène, les dérivés complètement estérifiés de 9&alpha;-fluoro-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-5&alpha;-androstane-3ss,11ss- diol, 16&alpha;-méthyl-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-5&alpha;-androstane-3ss-ol-ll- one, 3,3-éthylène dioxy-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-5&alpha;-androstane- 16&alpha;-ol, 6&alpha;-méthyl-9&alpha;-fluoro-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-5&alpha;-androsta- ne-3ss,11ss-diol, 6ss,16&alpha;-diméthyl-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-5&alpha;;-an- drostane-3ss-ol, ainsi que leurs esters correspondants 17ss-propiogyloxy-, -buty rylopy-, -pentanoyloxy-, -caproyloxy-, -heptanoyloxy- et -capryloyloxy-. PREPARAGION 2 À une solution de 1 g de 17&alpha;-éthynyl-androsta-4-ène- 17ss-ol-3-one dans 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 2 g d'hy drure de lithium et de tri(tert.butoxy)aluminium, et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 heure, puis on acidifie avec de l'acide acétique diluéaqueux. On soumet le mélange aqueux acidifié à une extraction avec du chloroforme et on lave l'extrait organique successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau jusqu là neutralité, après quoi on déshydrate sur sulfate de sodium et on évapore à siccité.On recristallise le résidu à partir du mélange éther-éthanol pour obtenir le 17&alpha;-éthynyl-androsta-4-ène-3ss,17ss- diol, pur. Par estérification du composé dihydroxy précédent selon le procédé de préparation ci-dessus, on obtient le 5ss,17ss-diacé- toxy-17&alpha;-éthynyl-androsta-4-ène. PREPARATION 3 Â une solution sous reflux modéré de 1 g de 6-fluoroandrosta-4,6-diène-17ss-ol-3-one dans 20 ml d'éther diméthylique de diéthylène glycol, on ajoute, en agitant et goutte à goutte, une solution 1:2 (poids/volume) de chlorodifluoroacétate de sodium dans l'éther diméthylique de diéthylène glycol. On arrête l'addition après que l'introduction d'une quantité supplémentaire du réactif n'entraine plus de modification importante du spectre ultra-violet. On filtre alors le mélange et on évapore à siccité. Le résidu ainsi obtenu est soumis à chromatographie sur alumine avec du chlorure de méthylène pour fournir la 6ss-fluoro-6&alpha;,7&alpha;-di- fluorométhylène-androsta-4-ène-17ss-ol-3-one. On ajoute une solution de 0,6 g de 6ss-fluoro-6a,7-di- fluorométhylène-androsta-4-ène-17ss-ol-3-one dans 12 ml de pyridine à un mélange de 0,6 g de trioxyde de chrome dans 2 ml de pyridine. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 15 heures à la température ambiante, on l'allonge avec de l'acétate d'éthyle et on filtre à travers de la "Celite" (terre de diatomées). On lave convenablement le filtrat à l'eau, on déshydrate et évapore à siccité pour obtenir la 6ss-fluoro-6&alpha;,7&alpha;-difluorométhylène-an- drosta-4-ène-3 , 17-dione. On fait passer à travers une suspension agitée de 1 g de méthylate de sodium dans 8 ml de diméthylsulfoxyde, à la tem pérature ambiante, un lent courant d'acétylène purifié, pendant 20 minutes. On ajoute ensuite une solution de 1 g de 613-fluoro 6&alpha;,7&alpha;-difluorométhylène-androsta-4-ène-3,17-one dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre. On continue d'introduire de l'acétylène pendant 3 heures. À la fin de ce délai, on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau contenant 0,2 ml d'acide sulfurique concentré. On évapore le tétrahydrofurane et on recueille le solide qui se forme par filtration, on lave à l'eau Jusqu a neutralité et on sèche à l'air.On clarifie la matière résultante avec du charbon de bois et on recristallise de l'acétone pour obtenir la 6ss-fluoro-6&alpha;,7&alpha;-difluorométhylène-17&alpha;-éthynyl-androsta-4-ène 17ss-ol-3-one, que l'on transforme en 17ss-acétate en suivant le procédé d'estérification de la préparation 1. EX: 1 : On agite 2 litres d'éther diméthylique de diéthylène glycol anhydre avec 100 g de poudre de zinc pendant 2 heures, après quoi on filtre le mélange résultant et on ajoute au filtrat 100 g de 17ss-acétoxy-17&alpha;-éthynyl-androsta-4-ène-3-one. On ajoute ensuite en une heure, et en agitant, par portions, au mélange résultant, 1000 g de poudre de zinc, après quoi on chauffe le mélange résultant Jusqu'à ébullition et on conserve au reflux et en conditions anhydres pendant 7 h 1/2. On filtre ensuite le mélange résultant, on lave le solide avec 1 litre de chloroforme chaud et on évapore à siccité sous dépression les solutions organiques combinées. On opère la chromatographie du résidu sur alumine avec, comme éluant, le mélange 95:5 d'hexane et de chlorure de méthylène, pour obtenir la 17-vinylidène-androsta-4-ène-3-one. De façon similaire, on transforme respectivement les 17ss-acétoxy-17&alpha;-éthynyl-oestra-4-ène-3-one, 17ss-acétoxy-6&alpha;-chlo- ro-17&alpha;-éthynyl-androsta-4-ène-3-one et 17ss-propionoxy-6&alpha;,7&alpha;-mé- thylène-oestra -4-ène-3-one en 17-vinylidène-oestra -4-ène-3-one, 6&alpha;-chloro-17-vinylidène-androsta-4-ène-3-one et 6&alpha;,7&alpha;-méthylène- 17-vinylidène-oestra-4-ène-3-one. EXEMPLE 2 : On distille 100 millilitres d'éther diméthylique de diéthylène glycol. On porte le distillat au reflux sur du sodium métallique pendant 2 heures, après quoi on le chasse par distilla tion. On agite ensuite 15 ml de l'éther diméthylique de diéthylène glycol anhydre ainsi préparé avec de la poudre de zinc pendant 2 heures à la température ambiante, après quoi on filtre le mélange ge et on ajoute au filtrat 1 g de 3B,178-diacéto8y-17a-éthynyl- oestra-4,6-diène à la température ambiante. À la solution résultante, on ajoute par portions, à la température ambiante, 10 g de poudre de zinc, après quoi on porte le mélange réactionnel à l'é bullition et on maintient au reflux pendant 7 heures.Pendant tout ce temps, on maintient des conditions anhydres. Â la suite de la période de reflux, on filtre la solution, on concentre sous vide poussé et on effectue la chromatographie sur "Florosil" avec, comme éluant, un mélange 95:5 d'hexane et d'éther pour obtenir le 3ss-acétoxy-17-vinylidène-oestra -4,6-diène. Par le même procédé, on transforme respectivement le 3ss,17ss-diacétoxy-17&alpha;-éthynyl-androsta-4,6-diène, le 3ss,17ss-diacé toxy-17&alpha;-éthynyl-oestra -4-ène et le 3ss,17ss-diacétoxy-6&alpha;-méthyl- 17&alpha;-éthynyl-androsta-4-ène en 3ss-acétoxy-17-vinyldiène-androsta4,6-diène, 3ss-acétoxy-17-vinylidène-oestra -4-ène et 3ss-acétoxy 6&alpha;-méthyl-17-vinylidène-androsta-4-ène. EXEMPLE 3 : On ajoute 1 g de 6&alpha;-méthyl-17ss-propionoxy-17&alpha;-éthynyl- oestra -4-ène à 50 ml de diglyme anhydre (préparé comme il est décrit à l'exemple 2 ci-dessus), à la température ambiante et en aagitant. Â la solution résultante, on ajoute 15 g de poudre de zinc tout en conservant le mélange à la température ambiante et sous agitation. Après l'addition de poudre de zinc, on ajoute au mélange résultant 5 gouttes d'acide chlorhydrique à 36 %. On porte ensuite le lange réactionnel à ébullition et on maintient sous reflux et en conditions anhydres pendant 15 heures.On filtre alors le mélange, on concentre et on effectue la chromatographie du résidu résultant sur "Florisil" avec, comme éluant, le mélange 95:5 d'bexane:éther, pour obtenir le 6&alpha;-méthyl-17-vinylidène- oestra -4-ène. EXEMPEL 4 : On prépare une portion d'éther dimethylique de triéthylène glycol anhydre conformément au procédé exposé à 11 exemple 2 pour l'éther diméthylique de diéthylène glycol. L'éther anhydre résultant est ensuite traité avec de la poudre de zinc à tempérare du reflux coite il est décrit à l'exemple I pour l'éther dimé- thylique de diéthylène glycol. On ajoute à l'éther résultant, traité à la poudre de zinc, 1 g de 1&alpha;,2&alpha;-difluorométhylène-17ss-a- cétoxy-17&alpha;-éthynyl-androsta-4-ène-3-one. On ajoute ensuite par portions, à la solution résultante, à la température ambiante et en agitant, 25 g de poudre de zinc.Après quoi, on porte le mélange réactionnel à ébullition et on maintient au reflux et en condi tions anhydres pendant 6 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel, on concentre et on effectue la chromatographie du ré sidu sur "Florisil", obtenant ainsi la 1&alpha;,2&alpha;-difluorométhylène- 17-vinylidène-endrosta-4-ène-3-one. EXEMPLE 5 : On rend anhydre 30 millilitres d'éther monoéthylique de dithylène glycol et on en effectue le pré-traitement à la poudre de zinc conformément aux procédés indiqués aux exemples 1 à 4 cidessus. On ajoute à cet éther anhydre pré-traité 2 g de 6ss-fluo- ro-6&alpha;,7&alpha;-difluorométhylène-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-androsta-4-è ne-3-one. On ajoute 50 g de poudre de zinc à la solution résultante, par portions et à la température ambiante, tout en agitant, après quoi on ajoute encore 1 ml d'une solution à 36 % d'acide chlorhydrique au mélange réactionnel.On porte alors le mélange réactionnel à l'ébullition pendant 3 heures tout en conservant la totalité du mélange en conditions anhydres. Â la suite de la période de reflux, on filtre la solution, on concentre et effectue la chromatographie du résidu pour fournir la 6ss-fluoro-6&alpha;,7&alpha;-di- fluorométhylène-17-vinylidène-androsta-4-ène-3-one. EXEMPEL 6 : On effectue le prétraitement à la poudre de zinc pour préparer 100 millilitres d'éther diméthylique de diéthylène glycol comme il est décrit aux exemples précédents. On y ajoute 1 g de 1&alpha;,2&alpha;-méthylène-17ss-acétoxy-17&alpha;-éthynyl-oestra -4-ène-3-one. On ajoute à la solution résultante 10 g de poudre de zinc, par portions, en agitant et à la température ambiante. Après addition de la poudre de zinc, on porte le mélange réactionnel à l'ébullition et maintient au reflux pendant 15 heures. Au cours des 8 premières heures de la période de reflux, on prend des mesures pour conserver le mélange réactionnel à 1 'état anhydre. À la suite de la période de reflux, on filtre la solution et on évapore le filtrat à siccité sous dépression. La chromatographie du résidu sur alumine lavée fournit la 1&alpha;,2&alpha;-méthylène-17-vinylidène-oestra -4- ène-3-one. EXEMPLE 7 : PAPTIE A - 3ss-acétoxy-17-vinylidène-5&alpha;-androstane. On agite 40 ml d'éther diméthylique de diéthylène glycol anhydre avec de la poudre de zinc pendant 2 heures, après quoi on filtre le mélange résultant et on ajoute au filtrat 1 g de 3ss,17ss-diacétoxy-17-éthynyl-5&alpha;-androstane. On ajoute ensuite, au mélange résultant, 12 g de poudre de zinc, par portions, en agitant. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition et on maintient au reflux et en conditions anhydres pendant 7 heures 1/2. On filtre ensuite le mélange réactionnel et on concentre sous vide pour obtenir un résidu que l'on chromatographie sur "Florisilw avec, comme éluant, le mélange 95:5 d'hexane-éther, pour obtenir le 3ss-acétoxy-17-vinylidène-5&alpha;-androstane. PARTIS B-1 : 3ss-acétoxy-5&alpha;-pregrane-17&alpha;,21-diol-20-one. On disperse une solution de 200 mg de 3ss-acétoxy-17-vi- nylidène-5a-androstane dans 0,5 ml de pyridine qu'on ajoute à un mélange de 3 ml de benzène contenant 350 mg de tétroxyde d'os mini. après l'addition, on laisse le mélange résultant au repos à 20 C pendant 15 heures, après quoi on ajoute une solution de 50 ml d'eau contenant 3 g de sulfite de sodium et 3 g de bicarbonate de potassium. On chasse ensuite le benzène sous vide et on verse dans le mélange quelques millilitres d'éthanol. On agite ensuite le mélange résultant à 20 C pendant 12 heures, après quoi on a Joute quelques gouttes d'acide acétique jusqu'à ce que le mélange soit neutre.On évapore ensuite le mélange réactionnel et on extrait au chloroforme pour obtenir le 3ss-acétoxy-5x-pregnane-17a, 21-diol-20-one, qu'on peut purifier ultérieurement par chromatographie sur "Florisil". PARTIE B-2 : 3ss-acétoxy-5&alpha;-pregne@e-17&alpha;,21-diol-20-one. Â une solution de 200 mg de 3ss-acétoxy-17-vinylidène- 5a-androstane dispersés dans 80 ml d'éther diéthylique, on ajoute 1 g de tétroxyde d'osmium dans trois gouttes d'eau. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 10 Jours, puis on filtre. On lave le filtrat éthéré avec une solution de thiosulfate de sodium et de 1 'eau, on déshydrate sur sulfate de magnésium et on évapore. On purifie le résidu sur silicate de magnésium chromatographique avec, comme éluant, d'abord de l'hexane, puis le mélange 4:1 d'hexane-acétate d'éthyle pour obtenir l@ 3ss-acétoxy-5&alpha;-pregnane-17&alpha;-21-diol-20-one. PARTIE B-3 : 3ss-acétoxy-17&alpha;-(3'-chlorobenzoyloxy)- 5&alpha;-pregnane-20-one et 3ss-acétoxy-21-(3-chlorobenzoyloxy)-5&alpha;-pre- gnane-17a-ol-20-one. On ajoute 1,3 g d'acide m-chloroperbenzoSque à 85 % à une solution de 1 g de 3ss-acétoxy-17-vinylidène-5&alpha;-androstane dis persé dans 20 ml de chloroforme. On laisse reposer le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant 24 heures, après quoi on extrait avec du bicarbonate de sodium, on déshydrate sur sulfate de sodium et on évapore. Après évaporation, on ef fectue la chromatographie du résidu sur "Blorisil" avec, comme éluant, un mélange de benzène à 2 /% d'acétate d'éthyle pour fournir la 3B-acétoxy-17a-(3'-chlorobenzoyloxy)-5a-pregnane-20-one et 1a 3ss-acétoxy-21-(3'-chlorobenzoyloxy)-5&alpha;-pregnane-17&alpha;-ol-20-one. EXEMPLE 8 : PARTIE Â : 9&alpha;-fluoro-17-vinylidène-5&alpha;-androstane- 3ss,11ss-diol. On distille 100 millilitres d'éther diméthylique de diéthylène glycol. On porte le distillat au reflux sur du sodium métallique pendant 2 heures, après quoi on le chasse par distilla tion. On agite 15 millilitres de l'éther diméthylique de diéthylène glycol anhydre ainsi préparé avec de la poudre de zinc, pendant 2 heures, à la température ambiante, après quoi on filtre le mélange et on ajoute au filtrat 1 g de 9&alpha;-fluoro-17&alpha;-éthynyl- 17ss-acétoxy-5&alpha;-androstane-3ss,11ss-diol à la température ambiante. On ajoute, à la solution résultante, 10 g de poudre de zinc, par portions, à la température ambiante, après quoi, on porte le mélange réactionnel à l'ébullition et on maintient au reflux pendant 7 heures. Pendant toute cette période, on maintient des conditions anhydres. Â la suite de la période de reflux, on filtre la solution, on concentre sous vide poussé et on chromatographie le résidu sur "Florisil" avec, comme éluant, un mélange 95:5 d'hexane-éther, pour obtenir le 9&alpha;-fluoro-17-vinylidène-5&alpha;-andros- tane-3ss,11ss-diol. Une acétylation classique avec l'anhydride acétique dans la pyridine à la température ambiante fournit le 3B-acétoxy- 9&alpha;-fluoro-17-vinylidène-5&alpha;-androstane-11ss-ol. PARTIE B-l : 9&alpha;-fluoro-5&alpha;-prégnane-3ss,11ss,17&alpha;,21-tétra- ol-20-one. On ajoute un mélange de 175 g de 9x-fluoro-17-vinylidè- ne-5&alpha;-androstane-3ss,11ss-diol et 1,5 litre d'éther di-isopropylique à un mélange de 102 g de tétroxyde d'osmium, 500 ml d'éther di-isopropylique et 5 ml d'eau. On agite le mélange résultant pendant 4 jours à 400C et on filtre. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et à l'eau, on déshydrate sur sulfate de magnésium et on évapore.On chromatographie le résidu sur silicate de magnésium en éluant avec de l'iso-octane pour donner la 9a-1uoro-5x-prégnane-3S,llss17a,21-tétraol-20-one PARTIS B-2 : 3ss,17&alpha;-diacétoxy-9&alpha;-fluoro-5&alpha;-prégnane-20- one et 3a,21-diacétoxy-9-fluoro-5a-prégnane-17a-ol-20-one. On ajoute 30 ml d'acide peracétique à 13 %, en agitant et à la température ambiante, à 60 g de carbonate de sodium qu'on a dispersés dans 150 ml de chlorure de méthylène. On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 75 minutes, après quoi on le filtre. On ajoute au filtrat du sulfate de sodium et on filtre à nouveau ce mélange. On ajoute au filtrat 3 g de carbonate de sodium et 1 g de 3ss-acétoxy-9&alpha;-fluoro-17-vinylidène- 5&alpha;-androstane-11ss-ol. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 24 heures, après quoi on le soumet au vide. Après cassage du vide, on ajoute de l'acétate d'éthyle au mélange et on extrait le mélange résultant avec du bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. On évapore la solution résultante pour obtenir un résidu qu'on chromatographie sur "Florisil" en éluant avec le mélange benzène-2% d'acétate d'éthyle, ce qui fournit la 3ss,17a-diacétoxy-9a-fluoro- 5a-prégnage-20-dione et la 3ss,21-diacétoxy-6&alpha;-fluoro-5&alpha;-prégnane- 17 -ol-20-one. EXEMPLE 9 : PARTIE A-L : 16&alpha;-méthyl-17-vinylidène-5&alpha;-androstane- 3ss-ol-ll-one. On ajoute 1 g de 16a-m8thyl-17a-éthynyl-17 B-propionylo- py-5x-androstane-5ss-ol-11-one à 50 ml de diglyme anhydre (préparé comme il est décrit à l'exemple 8, partie Â ci-dessus) à la température ambiante et en agitant. On ajoute à la solution résultante 15 g de poudre de zinc tout en conservant le mélange à la température ambiante et en agitant. Après addition de la poudre de zinc, on ajoute encore 5 gouttes d'acide chlorhydrique à 36 %. on porte ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition et on maintient au reflux et en conditions anhydres pendant 15 heures. On filtre ensuite le mélange, on concentre et on chromatographie le résidu résultant sur "Florisil" en éluant avec le mélange 95:5 d'hexane-éther pour obtenir la 16&alpha;-méthyl-17-vinylidène-5&alpha;-an- drostane-3ss-ol-ll-one. PARTIE Â-2 : 3ss-acétoxy-16&alpha;-méthyl-17-vinylidène-5&alpha;-an- drosta-ll-one. On laisse reposer pendant 24 heures, à la température ambiante, un mélange de 204 g de 16&alpha;-méthyl-17-vinylidène-5&alpha;-an- drostane-3ss-ol-ll-one, 600 ml de pyridine et 300 ml d'anhydride acétique. On verse ensuite le mélange dans un mélange d'eau et de glace et on recueille le solide qui se forme par filtration, on - v@ l'ea@ et o@ @ds@@dr@te pour obtenir la 5ss-acétoxy-16&alpha;-mé- @@@ 1-17-vinylidène-5&alpha;-androstane-ll-one qu'on purifie ultérieurement par re@@is@@llisation a p@rtir du mélange acétone@-hexane. PA@@TE B : 3@-acétoxy-16&alpha;-méthyl-5&alpha;-prégnane-17&alpha;,21- diol-11,20-dione. @@ @out@ un mélange de 166 g de 3ss-acétoxy-16&alpha;-méthyl- 17-vinyli@ène-5&alpha;-androstane-ll-one dans 1,5 litre de tétrahydrofurene à un mélange de 456 g de tétroxyde d'osmium, 500 ml de té trahydrofurane et 5 mi d'eau. On agite le mélange résultent pendant 20 jours à 30 C, on refroidit et on filtre. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et de 1'eau, on déshydrate sur sulfate de sodium et évapore. On chroma- tographie le résidu sur silicate de magnésium chromatographique en éluant avec du cyclohexane pour obtenir la 3ss-acétoxy-16&alpha;-mé- thyl-5&alpha;-prégnane-17&alpha;,21-diol-ll-dione. EXEMPLE 10 : PARTIE À : 3,3-éthylène-dioxy-17-vinylidène-5&alpha;-andros- tane-16&alpha;-ol. On prépare une portion d'éther diméthylique de triéthylène glycol anhydre conformément au processus exposé à l'exemple 8, partie À pour l'éther diméthylique de diéthylène glycol. On traite ensuite cet éther anhydre avec de la poudre de zinc à la température de reflux comme il est décrit pour l'éther diméthyli- que à l'exemple 7, partie A. À la solution résultante d'éther traité à la poudre de zinc, on ajoute 1 g de 3,3-éthylène-dioxy 17&alpha;-éthynyl-17ss-butyroyloxy-5&alpha;-androstane-16&alpha;;-ol. On ajoute ensuite, à la solution résultante, à la température ambiante et en agitant, 25 g de poudre de zinc, par portions. À la suite de cette addition, on porte le mélange réactionnel à 11 ébullition et on maintient sous reflux et en conditions anhydres pendant 6 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel, on concentre et on chro matographie le résidu sur "?lorisil" de la façon décrite à l'e- xemple 7 partie A pour obtenir le 3,3-éthylène-dioxy-l7-vinylidè- ne-5&alpha;-androstane-16&alpha;-ol. PARTIE B : 3,3-éthylène-dioxy-5&alpha;-prégnane-16&alpha;,17&alpha;-21- triol-20-one. On ajoute 1,0 g de tétroxyde d'osmium et 1 ml d'une solution aqueuse à 3 % de peroxyde d'hydrogène à une solution de 500 mg de 3,3-éthylène-17-vinylidène-5&alpha;-androstane-16&alpha;-ol- dans 80 ml d'éther. On laisse reposer le mélange réactionnel à la tem pérature ambiante pendant 10 Jours, puis on le filtre. On lave le filtrat éthéré avec une solution de thiosulfate de sodium et de l'eau, on déshydrate sur sulfate de sodium et on évapore. On purifie le résidu sur silicate de magnésium chromatographique en éluant avec de hexane, puis avec le mélange 4:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir la 3,3-éthylène-dioxy-5&alpha;-prégnane- 16&alpha;,17&alpha;,21-triol-20-one. L'hydrolyse du cétal par l'acide chlorhydrique dans l'a acétone fournit la 5&alpha;-prégnane-16&alpha;,17&alpha;,21-triol-3,20-dione. EXEIYIPLE 11 PARTIE Â : 5&alpha;-méthyl-9&alpha;-fluoro-17-vinylidène-5-andros- tane-3ss,11ss-diol On rend anhydre 50 millilitres d'éther monoéthylique de diéthylène glycol et on effectue le prétraitement à la poudre de zinc conformément aux procédés exposés aux exemples 7 à 10, partie A, ci-dessus. Â cet éther anhydre pré-traité, on ajoute 2 g de 6&alpha;-méthyl-9&alpha;-fluoro-17&alpha;-éthynyl-acétoxy-5&alpha;-androstane- 3ss,11ss-diol.On ajoute, à la solution résultante, 50 g de poudre de zinc, par portions et à la température ambiante, tout en agitant. Â la suite de l'addition de la poudre de zinc, on ajoute au mélange réactionnel 1 il d'une solution à 36 * d'acide chlorhydri qae, On porte ensuite le mélange réactionnel à l'ébullition et on maintient au reflux pendant 3 heures, tout en conservant la totalité du mélange dans des conditions anhydres. Â la suite de la période de reflux, on filtre la solution, on la concentre et on chromatographie le résidu pour obtenir la 6x-méthyl-9a-fluoro-17- vinylidène-5ss-androstane-3ss,11ss-diol. PARTIE B : 6&alpha;-méthyl-9&alpha;-fluoro-5&alpha;-prégnane-3ss,11ss,17&alpha;, 21-tétraol-20-one. On ajoute un mélange de 25 g de 6&alpha;-méthyl-9&alpha;-fluoro-17- vinylidène-5&alpha;-androstane-3ss,11ss-diol et 1,5 litre d'éther di-isopropylique à un mélange de 102 g de tétroxyde d'osmium, 500 ml d'éther di-isopropylique et 5 ml d'eau. On agite le mélange ré sultant pendant 4 Jours à 40 C, on refroidit et on filtre. On la ve le filtrat avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et de l'eau, on déshydrate sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatrographie le résidu sur silicate de magnésium en éluant avec de 1' iso-octane pour obtenir la Eicc-méthyl-ga-fluoro-5a-pré- gnane-3ss,11ss,17&alpha;,21-tétraol-20-one. EXEMPLE 12 : PARTIE A : 6ss,16&alpha;-diméthyl-17-vinylidène-5&alpha;-androstane- 3ss-ol. On effectue le prétraitement à la poudre de zinc de 100 ml d'éther diméthylique de diéthylène glycol anhydre comme il est décrit à la partie À des exemples précédents. On y ajoute 1 g de 6ss,16&alpha;-diméthyl-17&alpha;-éthynyl-17ss-propionoxy-5&alpha;-androstane-3ss-ol. On ajoute, à la solution résultante, lOg de poudre de zinc, par portions, en agitant et à la température ambiante. À la suite de l'addition de poudre de zinc, on porte le mélange réactionnel à l'ébullition et on maintient au reflux pendant 15 heures. Au cours des 8 premières heures de reflux, on prend des mesures pour conserver anhydre le mélange réactionnel. A la suite de la période de reflux, on filtre la solution et on concentre le filtrat en obtenant un résidu que l'on chromatographie sur gel de silice pour obtenir le 6ss,16x-diméthyl-17-vinylidène-5-androstane-3ss-ol. PARTIE B : 6ss,16&alpha;-diméthyl-17&alpha;-(3'-chlorobenzoyloxy)- 5&alpha;-prégnane-3ss-ol-20-one et 6ss,16&alpha;-diméthyl-21-(3'-chlorobenzoyl- oqy)-5a-prégnane-3B,17a-diol-20-one, On ajoute 1,3 g d'acide m-chloro-perbenzoSque à 85 % à une solution de 1 g de 6ss,16&alpha;-diméthyl-17-vinylidène-5&alpha;-prégnane- 3ss-ol, dispersé dans 20 mî de chloroforme. On laisse le mélange résultant reposer à la température ambiante pendant 24 heures.A- près ce délai, on effectue l'extraction avec du bicarbonate de sodium, on déshydrate sur sulfate de sodium et on évapore. Après évaporation, on chromatographie le résidu sur "Florisil" en éluant avec un mélange de benzène-2 % d'acétate d'éthyle, pour fournir les 6ss,16 -diméthyl-17 -(3'-chlorobenzoyloxy)-5x-prégnane- 3ss-ol-20-one et 6ss,16&alpha;-diméthyl-21-(3'-chlorobenzoyloxy)-5&alpha;-pré- gnane-3ss-17&alpha;,diol-20-one. EXEMPLE 13 Conformément aux procédés des exemples précédents, on prépare les dérivés 17-vinylidène suivants à partir des 17&alpha;-éthy- nyl-17ss-acyloxy stéroïdes correspondants : 6&alpha;-méthyl-17-vinylidène-androsta-4-ène-3-one, 6&alpha;-méthyl-17-vinylidène-oestra-4-ène-3-one, 6&alpha;-fluoro-17-vinyldiène-androsta-4-ène-3-one, 6&alpha;-fluoro-17-vinyldiène-oestra -4-ène-3-one, 6ss-fluoro-17-vinylidène-oestra -4-ène-3-one, 6x,7 -difluorométhylène-17-vinylidè,-,e-androsta-4-ène-3- one, 6&alpha;,7&alpha;-difluorométhylène-17-vinylidène-oestra -4-ène-3one, 6&alpha;,7&alpha;-méthylène-17-vinylidène-androsta-4-ène-3-one, 1&alpha;,2&alpha;;-difluorométhylène-17-vinylidène-oestra -4-ène-4- one, 6-méthyl-17-vinylidène-androsta-4,6-diène-3-one, 6-chîoro-l7-vinylidène-oestra -4, 6-diène-3-one, 6-fluoro-17-vinylidène-oestra -4,6-diène-3-one, 17-vinylidène-androsta-1,4,6-triène-3-one, 6-chloro-17-vinylidène-androsta-1,4,6-triène-3-one, 6&alpha;-chloro-17-vinylidène-androsta-1,4-diène-3-one, 17-vinylidène-androsta-1,4-diène-3-one, 17-vinylidène-androsta-4-ène, 6&alpha;-méthyl-17-vinylidène-androstane-3ss,16&alpha;-diol, 6ss,16x-diméthyl-9x-1uoro-17-vinylidène-androstane- 3ss,17ss-diol, 6&alpha;-méthyl-17-vinylidène-androstane-3ss,11ss-diol, 17-vinylidène-androstane-3ss,16&alpha;-diol, 1&alpha;,2&alpha;-oxydo-17-vinylidène-androstane-3ss-ol, 17-vinylidène-androstane-3ss,11ss-diol, 6&alpha;;-fluoro-17-vinylidène-androstane-3ss-ol, 9&alpha;,11ss-oxydo-17-vinylidène-androstane-3ss-ol, 16&alpha;,16ss-difluoro-17-vinylidène-andrsotane-3ss-ol, 6ss-fluoro-17-vinyldiène-androstane-3ss,5&alpha;-diol, 1ss,2ss-méthylène-17-vinylidène-androstane-3ss-ol, 5,6-oxydo-17-vinylidène-androstane-3ss-ol, 16a-trifluorométhyl-17-vinylidène-androstane-3ss-ol, 17-vinylidène-androstane-38,11P-diol, 3ss-acétoxy-48-méthyl-17-vinylidène-androstane, 17-vinylidène-androstane-3ss-ol, et 9&alpha;-fluoro-17-vinylidène-androstane-3ss,11ss-diol. EXEMPLE 14 : Conformément aux procédés précédents et en particulier à l'aide des procédés décrits aux parties B des exemples appropriés précédents, on peut transformer les composés de la liste précédente (exemple 13) en composés correspondants 1?a-hydroxy (acyloxy)-20-céto et 17&alpha;-21-dihydroxy(acyloxy)-20-céto. Par exemple 6&alpha;-méthylprégna-4-ène-17&alpha;,21-diol-3,20-dione, 6a-méthyl-19-norprégna-4-ène-17a,21-diol-3,20-dione 6&alpha;-fluoroprégna-4-ène-17&alpha;,21-diol-3,20-dione, 6&alpha;-fluoro-19-norprégna-4-ène-17&alpha;,21-diol-3,20-dione, 6^-fluoro-19-norprégna-4-ène-3sSl-diol-3X20-diones etc. 6cr-méthv1-21-acétoxyprégna-4-ène-17a-ol-3,20-diones 6&alpha;-méthyl-21-acétoxy-19-norprégna-4-ène-17&alpha;-ol-3,20- dione, 6&alpha;-fluoro-21-acétoxyprégna-4-ène-17&alpha;-ol-3,20-dione, 6w-fluoro-21-acétoxy-19-norprégna-4-ène-17x-ol-3,20- dione, 6ss-fluoro-21-acétoxy-19-norprégna-4-ène-17&alpha;-ol-3,20- dione, etc. 6&alpha;-méthyl-17&alpha;-(3'-chlorobenzoyloxy)-prégna-4-ène-3,20- dione, 6a-méthyl-17a-(3'-chlorobenzoyloxy)-19-norprégna-4-ène- 3,20-dione, 6a-fluoro-17a-(5'-chlorobenzoyloxy)-prégna-4-ène-3,20- dione, 6a-fluoro-17x-(3'-chlorobenzoyloxy)-19-norprégna-4-ène- 3,20-dione, 63-fluoro-17a-(3'-chlorobenzoyloxy)-19-norprégna-4-ène- 3,20-dione, etc. 6x-méthyl-21-(3'-chlorobenzoyloxy)-prégna-4-ène-17 -ol- 3,20-dione, 6a-méthyl-21-(3'-chlorobenzoyloxy)-19-norprégna-4-ène 17&alpha;-ol-3,20-dione, 6a-fluoro-21-(3'-chlorobenzoyloxy)-prégna-4-ène-17x-ol- 3,20-dione, 6r-fluoro-2l-(3' chlorobenzoyloxy)-l9-norprégna-4-ène- 17a-ol-3,20-dione, 6ss-fluoro-21-(3'-chlorobenzoyloxy)-19-norprégna-4-ène- 17a-ol-3,20-dione, etc. 6&alpha;-méthylprégnane-3ss,16&alpha;,17&alpha;-21-tétraol-20-one, 6ss,16&alpha;-diméthyl-9&alpha;-fluoroprégnane-3ss,11ss,17&alpha;-21-tétra- ol-20-one, 6&alpha;-méthylprégnane-3ss,11ss-17&alpha;,21-tétraol-20-one, prégnane-3ss,16&alpha;,17&alpha;,21-tétraol-20-one, 1&alpha;,2&alpha;-oxydoprégnane-3ss,17&alpha;,21-triol-20-one, etc. 3B,21-diacétoxy-6a-méthylprégna-16a,17a-diol-20-one, 3ss,21-diacétoxy-6ss,16&alpha;-diméthyl-9&alpha;-fluoroprégna 11ss,17&alpha;-diol-20-one, 5ss,21-diacétoxy-6a-méthylprégnane-llss,17a-diol-20-one, 3ss,16&alpha;-21-triacétoxyprégnane-17&alpha;-ol-20-one, 1&alpha;,2&alpha;-oxydo-3ss,21-diacétoxyprégnane-17&alpha;-ol-20-one, etc. 6&alpha;-méthyl-17&alpha;-(3'-chlorobenzoyloxy)prégna-3ss,16&alpha;-diol- 20-one, 6R,16a-diméthyl-9 -fluoro-17-(5'-chlorobenzoyloxy)pré- gna-3ss,11ss-diol-20-one, 6&alpha;-méthyl-17&alpha;-(3'-chlorobenzoyloxy)prégna-3ss,17ss-diol- 20-one, 17&alpha;-(3'-chlorobenzoyloxy)prégna-3ss,16&alpha;-diol-20-one, 1&alpha;,2&alpha;-oxydo-17&alpha;-(3'-chlorobenzoyloxy)prégnane-3ss-ol-20- one, etc. 6x-méthyl-21-(3'-chlorobenzoyloy)prégna-3ss,16 ,17 - triol-20-one, 6ss,16 -diméthyl-9a-1uoro-21-(3'-chlorobenzoyloxy)pré- gna-3ss,11ss,17&alpha;-triol-20-one, 6&alpha;-méthyl-21-(3'-chlorobenzoyloxy)prégna-3ss,11ss,17&alpha;triol-20-one, 21-(3'-chlorobenzoyloxy)prégna-5ss,16a,17a-triol-20-one, 1&alpha;,2&alpha;-oxydo-21-(3'-chlorobenzoyloxy)prégna-3ss,17&alpha;-diol- 20-one, etc. EXEMPLE 15 : On ré@ète le processus de la partie B-3 de l'exemple 7 en Utilisant l'acide trifluoroperacétique, 11 acide peracétique, l'acide perbenzoïque et l'acide perphtalique à la place de l'acide n-chloro-perbenzolque pour préparer respectivement la 3ss-acé- toxy-17&alpha;-trifluoroacétoxy-5&alpha;-prégnane-20-one, la 3ss-acétoxy-21 trifluoroacétoxy-5&alpha;-prégnane-17&alpha;-ol-20-one, la 3ss,17&alpha;-diacétoxy- 5&alpha;-prégnane-20-one, la 3ss ,21-diacétoxy-5&alpha;-prégnane-17&alpha;-20-one, la 3ss-acéyoxy-17&alpha;-bezoyloxy-5&alpha;-prégnane-20-one, la 3ss-acétoxy 21-benzolyoxy-5&alpha; prégnane-17&alpha;-ol-20-one, la 3ss-acétoxy-17&alpha;-phta- loyloxy-5&alpha;-prégnane-20-one, et la 38-acétoxy-2l-phtaloyloxy-5a prégnane-17&alpha;-ol-20-one. EXEMPLE 16. On traite une solution de 10 g de 17-vinylidène-androsta-4-ène-3-one dans 125 ml de dioxane avec 10 ml d'orthoformiate d'éthyle et 1 g d'acide p-toluène sulfonique, et on laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures. On ajoute ensuite quelques gouttes de pyridine et on évapore le solvant à siccité sous dépression. On recristallise le résidu solide à partir du mélange chlorure de méthylène-méthanol pour obtenir le 3-éthoxy-17-vinylidène-androsta-3,5-diène e On traite avec 32 ml d'eau un mélange de 5 g de 3-éthoxy-17-vinylidène-androsta-3,5-diène, 2 g d'acétate de sodium anhydre dans 100 ml d'acétone.On refroidit la solution à 50C et on ajoute 1,1 équivalent molaire de N-chloro-succinimide et 2 ml d'acide acétique cristallisable. On agite le mélange pendant 30 minutes à la même température, puis on le dilue avec de l'eau. Après avoir laissé reposer à 0 O pendant 15 heures, on recueille un solide par filtration, on lave à l'eau et on déshydrate sous vide pour obtenir la 6ss-chloro-17-vinylidène-androstane-4-ène-3- one qu'on recristallise à partir d'acétone. On obtient le composé correspondant Ga-chloro, par dissolution de ce composé dans l'a- cide acétique cristallisable et introduction d'un lent courant de gaz chlorhydrique anhydre pendant une durée de 4 heures et à température de 15 C.Le solide qui se forme en versant ce mélange dans l'eau est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché pour fournir la 6&alpha;-chloro-17-vinylidène-androsta-4-ène-3-one qu'on recristallise à partir du mélange acétone-hexane. On laisse reposer à la température ambiante pendant 1 h 1/2 un mélange de 6 g de 6&alpha;-chloro-17-vinylidène-androsta-4-ène- 3-one, 100 ml de dioxane, 7 ml d'orthoformiate d'éthyle et O,j g d'acide p-toluène sulfonique et on le neutralise ensuite avec de la pyridine, puis on évapore à siccité sous dépression. On purifie le résidu par chromatographie sur alumine pour obtenir le 3 éthoxy-6-chloro-l7-vinylidène-androsta-3, 3-diène pur. On refroidit à 1000 une solution de 5 g de 3-éthoxy-6 chloro-17-vinylidène-androsta-3,5-diène dans 20 ml de dioxane et on traite avec un mélange de 5,8 g de 2,3-dichloro-3,6-dicyano- 1,4-benzoquinone, 45 ml de dioxane et 4 gouttes d'eau et 0,3 g d'acide p-toluène sulfonique, en agitant le mélange réactionnel pendant 2 heures à 10 C. On filtre ensuite à travers 250 g dlalu- mine lavée, en éluant le produit avec du chlorure de méthylène, obtenant ainsi la 6-chloro-17&alpha;-vinyldiène-androsta-4,6-diène-3- one qu'on purifie ultérieurement par recristallisation à partir du mélange chlorure de méthylène-méthanol. On ajoute 3,1 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzo- quinone à une solution de 1,95 g de 6-chloro-l7a-vinylidène-an- drosta-4,6-diène-3-one et on porte le mélange au reflux en agitant pendant 20 heures. On le refroidit ensuite, on sépare la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-bezoquinone par filtration et on évapore le filtrat à siccité sous dépression. On purifie le résidu par chromatographie en couche mince pour fournir la 6-chloro-17 vinylidène-androsta-1,4,6-triéne-3-one. EXEMPLE 17 : On traite une solution de 1 g de 3 3ss-acétoxy-17-vinyli- dène-oestra-4-ène dans 100 mi de méthanol avec 500 mg d'hydroxyde de potassium dans 1 ml d'eau et on porte le mélange au reflux pendant 1 heure. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 1'eau et on recueille par filtration le solide qui se forme, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on sèche à l'air. La cristallisation à partir du mélange acétone-éther fournit le 3B-hydroxy- 17-vinylidène-oestra -4-ène pur. De façon similaire, on obtient, à partir des composés 3ss-acétoxy correspondants le 3 38-hydroqy-17-vinylldène-aestra- 4,6-diène, le 3ss-hydroxy-17-vinylidène-androsta-4,6-diène, et le 3ss-hydroxy-6&alpha;-méthyl-17-vinylidène-androsta-4-ène. EXEMPLE 18 : On laisse reposer, à la température ambiante, pendant 24 heures, un mélange de 250 mg de 3ss-hydro y-17-vinylidène- oestra -4-ène, 1 ml de pyridine et 1 ml d'anhydride propionique. On verse ensuite le mélange dans un mélange d'eau et de glace et on recueille par filtration le solide qui se forme, on lave à 1'eau et on sèche pour fournir le 5ss-propionoxy-17-vinylidène-s- tra-4-ène qu'on purifie ultérieurement par recristallisation à partir du mélange acétone-hexane. De façon similaire, mais en utilisant des anhydrides d'autres acides carboxyliques à la place de l'anhydride propionique, par exemple les anhydrides caproSque, valérique, énanthique et cyclopentylpropionique comme agents d'estérification, on obtient les composés 3ss-acyloxy-17-vinylidène-oestra -4-ène correspondants. EXEMPLE 19 On ajoute 2 ml de dihydropyrane à une solution de 1 g de 3ss-hydroxy-17-vinylidène-oestra -4-ène dans 25 ml de benzène et on en chasse environ 5 ml par distillation pour éliminer l'humi dité. On refroidit ensuite le mélange à la température ambiante, on ajoute 0,1 g d'acide p-toluène sulfonique et on maintient le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant 24 heures. A la suite de cette réaction, on lave le mélange réac tionnel avec une solution aqueuse à 5 50 de carbonate de sodium et à l'eau jusqu a neutralité, on déshydrate sur sulfate de sodium et on évapore à siccité.On purifie le résidu par chromatographie sur alumine en éluant la colonne avec de hexane, pour fournir le 3-tétrahydropyrane-2' -yloxy-l7-vinylidène-oestra -4-ène qu'on recristallise à partir de pentane. De façon similaire, on transforme en éthers tétrahydropyrane-2'-yl correspondants le 3ss-hydroxy-17-vinylidène-oestra 4, 6-diène, le 3ss-hydroxy-17-vinylidène-androsta-4,6-diène et le 3ss-hydroxy-6&alpha;-vinylidène-androsta-4-ène. EXELPIE 20 À une solution de 5 g de 3-éthoxy-17-vinylidène-andros- ta-3,5-diène (obtenu comme il est décrit à l'exemple 16), dans 100 ml d'acétone on ajoute une solution de 2 g d'acétate de sodium dans 32-ml d'eau et on refroidit le mélange résultant entre O et 5 C. On ajoute ensuite 1,1 équivalent molaire de N-bromosuccinimide et 2 ml d'acide acétique cristallisable et on agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes entre O et 5 C. À la fin de cette période, on allonge le mélange avec de 11 eau glacée et on extrait avec du chlorure de méthylène, on lave les extraits organiques avec de l'eau jusqu'à neutralité, on déshydrate sur sulfate de sodium et on évapore à siccité sous vide.La cristallisation du résidu à partir du mélange acétone-éther donne la 6ss-fluoro-17-vinylidène-androsta-4-ène-3-one. EXEMPLE 21 : On ajoute une solution de 6 g de 16&alpha;-acétoxy-5&alpha;-prégna- ne-3ss-ol-20-one dans 120 ml de pyridine à un mélange de 6 g de trioxyde chromique dans 20 ml de pyridine. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 15 heures, on l'allonge avec de 1'acétate d'éthyle et on filtre à travers de la terre de diatomées "Celite". On lave convenablement le filtrat avec de 1'eau, on déshydrate et évapore à siccité, pour obtenir la 17a-acé- toxy-5-prégnane-3,20-dione qu'on peut purifier ultérieurement par recristallisation à partir du mélange acétone-hexane. On ajoute goutte à goutte deux équivalents de brome dans 15 ml d'acide acétique cristallisable à une solution de l g de 17&alpha;-acétoxy-5&alpha;-prégna-3,20-dione dans 25 ml d'acide acétique contenant quelques gouttes d'acide bromhydrique 4 N dans de l'acide acétique. Après avoir laissé reposer pendant 5 heures à la température ambiante, on verse le mélange dans un mélange d'eau et de glace et on recueille par filtration le solide qui se forme, on lave convenablement à l'eau et on déshydrate.On porte alors cette matière au reflux pendant 14 heures avec 2 g d'iodure de sodium dans 40 ml de 2-butanone, on laisse reposer à la température ambiante pendant 12 heures, on allonge avec de l'eau et on extrait à l'éther. On lave ces extraits avec une solution de thiosulfate de sodium et à l'eau et on évapore sous dépression. On dissout le résidu dans 35 ml d'acétone et on traite sous atmosphère de gaz carbonique avec une solution aqueuse de 11 g de chlorure chromique. Après avoir laissé le mélange reposer pendant 20 minutes à la température ambiante, on ajoute de 11 eau et on extrait le mélange avec de l'éther. On lave ces extraits à l'eau Jusqu'à neutralité, on déshydrate et on évapore. On mélange le résidu avec 0,8 g de carbonate de potassium dans 35 ml de méthanol et 7 ml d'eau et on porte au reflux pendant 30 minutes.On extrait le mélange avec du chloroforme et on chromatographie ces extraits sur alumine avec un mélange 7:3 de chloroforme-benzène pour obtenir la 17&alpha;-acétoxyprégna-4-ène-3,20-dione qu'on recristallise à partir du mélange éther-hexane. De façon analogue à ce qui a été décrit ci-dessus dans le présent exemple, les autres composés correspondants 3-hydroxy 5a, préparés comme il est décrit ci-dessus peuvent être transfor 4 més en composés 3-cétoN4 correspondants. Dans les cas pour les- quels le composé contient aussi un groupe hydroxyle qui intervient dans le stade d'oxydation (paragraphe 1 ci-dessus), il est préférable de protéger d'abord ces groupes de façon à former le groupement 16,17-isopropylidène-dioxy conformément aux processus classiques ou par éthérification ou estérification classiques en C-16x et C-21. Ces processus peuvent être illustrés comme suit. On ajoute 30 gouttes d'acide perchlorique à 70 % à 120 ml d'acétone contenant 1 g de 5a-prégnane-3ss,16x,17 ,21-tétraol- 20-one. On laisse reposer le mélange pendant 1 heure à la température ambiante, on ajoute 30 gouttes de pyridine et on évapore la solution à siccité sous dépression. On ajoute 30 ml d'eau au résidu et on extrait ce mélange plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés à l'eau jusqu'à neutralité, on déshydrate sur sulfate de sodium et évapore à siccité. Par trituration avec du méthanol, le résidu fournit la 16&alpha;,17&alpha;-iso- propylidène-dioxy-5&alpha;-prégna-3ss,21-diol-20-one. Lorsque l'on traite ce composé préparé en dernier lieu conformément au paragraphe 2 du présent exemple, il est transformé en 16&alpha;,17&alpha;-i@opropylidène-dioxy-prégna-4-ène-21-ol-3,20-dione. EXEMPEL 22 : On dissout, en chauffant lentement, 1 g de 21-acétoxy prégna-4-ène-11ss,17&alpha;-diol-3,20-dione dans 12,5 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite, au mélange refroidi, 0,42 g de chlorure de méthane-sulfonyle et 0,5 ml de pyridine. Après chauffage du mélange réactionnel à 800C pendant 30 minutes, on le refroidit, on l'allonge avec de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'eau, on déshydrate sur sulfate de sodium et on évapore pour obtenir la 21-acétoxy-prégna-4,9(11)- diène-17-ol-3,20-dione qu'on peut purifier ultérieurement par recristallisation à partir du mélange acétone-hexane. On ajoute, en 5 minutes, à une solution de 1,6 g de 21 acétoxy-prégna-4,9(11)-diène-17a-ol-3,20-dione dans 4 ml de chloroforme, en agitant continuellement, une solution de 0,3 g de chlore dans 10 ml de tétrachlorure de carbone. Après avoir laissé reposer pendant 20 minutes à la température ambiante, on traite le mélange avec 10 ml d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium et on extrait au chloroforme. On lave à l'eau les extraits chloroformiques jusqu là neutralité, on déshydrate sur sulfate de sodium et on évapore à siccité pour obtenir la 9&alpha;,11ss-di- chloro-21-acétoxy-prégna-4-ène-17&alpha;-3,20-dione qu'on peut recristalliser à partir du mélange acétone-hexane. E5ELPIE 23t On ajoute 1,2 ml d'orthoformiate d'éthyle récemment dif tillé et 0,8 g d'acide p-toluène sulfonique à une suspension de 1 g de 16&alpha;-méthyl-21-acétoxy-prégna-4-ène-11ss,17&alpha;-diol-3,20-dione dans 7,5 ml de dioxane anhydre, exempt de peroxyde. On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes et on laisse reposer à la température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 0,8 ml de pyridine, suivie par de l'eau jusqu'à ce que la solidification se produise. On recueille ce solide par filtration, on lave à l'eau et on sèche à l'air pour obtenir la 3-éthoxy-16x- méthyl-21-acétoxy-prégna-3,5-diène-llss,17-diol-20-one qu'on recristallise à partir du mélange acétone-hexane. On traite avec 32 ml d'eau un mélange de 5 g de 3-étho xy-16&alpha;-méthyl-21-acétoxy-prégna-3,5-diène-11ss,17&alpha;-diol-20-one, 2 g d'acétate de sodium anhydre et 100 ml d'acétone. On refroidit la solution à 5 C et on ajoute 1,1 équivalent molaire de N-chlo- ro-succinimide et 2 ml d'acide acétique cristallisable. On agite Te mélange pendant 30 minutes à la même température et on dilue ensuite avec de l'eau. Après avoir laissé reposer pendant 15 heures à 0 C, on recueille le solide par filtration, on lave avec de lExu et on sèche sous vide pour obtenir la 6-chloro-l6a-méthyl- 21-acétoxy-prégna-4-ène-11ss,17&alpha;-diol-3,20-dione qu'on recristallise à partir d'acétone.On obtient le composé 6&alpha;-chloro correspondant en dissolution de ce composé dans l'acide acétique cristallisable et introduction d'un lent courant de gaz chlorhydrique anhydride pendant 4 heures à la température de 15 C. On recueille par filtration le solide qui se forme lorsqu'on le mélange dans l'eau, on lave à l'eau et on sèche pour obtenir la 6&alpha;-chloro- 16&alpha;-méthyl-21-acétoxy-prégna-4-ène-11ss,17&alpha;-diol-3,20-dione qu'on recristallise à partir du mélange acétone-hexane. EXEMPLE 24 On porte au reflux pendant 10 heures un mélange de 0,5 g de 9a,11ss-aichloro-21-acétoxy-prégna-4-ène-17-ol-3,20-dioneZ 10 ml de dioxane et 0,35 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzo- quinone. On refroidit ensuite le mélange, on filtre et on évapore à siccité. On dissout le résidu dans l'acétone et on filtre ensuite cette solution à travers 10 g d'alumine, puis on le concentre pour obtenir la 9&alpha;,11ss-dichloro-21-acétoxy-prégna-1,4-diène- 17&alpha;-ol-3,20-dione, que l'on purifie ensuite par recristallisation à partir du mélange acétone-hexane. EXEMPLE 25 On porte au reflux sous azote, pendant 96 heures, un mélange de 1 g de 9&alpha;,11ss-dichloro-21-acétoxy-prégna-4-ène-17&alpha;-ol 3,20-one, 2 g de chloranile, 15 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml d'acide acétique. On refroidit ensuite le mélange et on lave avec une solution aqueuse froide à 10 * d'hydroxyde de sodium, jusqu'à ce que les eaux de lavage soient incolores. On déshydrate la solution organique sur sulfate de magnésium et on chasse l'acétate d'éthyle par évaporation. On obtient, par chromatographie du résidu sur alumine neutre, la 9&alpha;,11ss-dichloro-21-acétoxy-prégna- 4,6-diène-17a-ol-3,20-dione, que l'on peut ultérieurement purifier par recristallisation à partir du mélange acétone-hexane. REVENDICATIONS. 1. Procédé de transformation d'un 17&alpha;-éthynyl-17ss-acy- loxy-androstane, caractérisé en ce qu'on traite ce composé avec du zinc d ns Un éther d'éthylène glycol pour fournir le l-vinur- lidène-androstane correspondant. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que it~trer d'éthylène glycol est un ter mono- ou di-alcoylique inférieur du diéthylène glycol ou du triéthylène glycol. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on opère avec de la poudre de zinc dans l'éther diméthylique de diéthylène glycol à une température comprise entre 14000 et le point d'ébullition du mélange réactionnel. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le traitement par le zinc dans un éther d'éthylène glycol est suivi de l'oxydation du 17-vinylidène-androstane résultant. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule : dans laquelle A représente le complément de la molécule stéroïde comportant les noyaux A, B et C, R représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou acyloxy et R1 représenté un atome d'hy drogène ou un groupe acyle. 6. Procédé selon les revendications 2 et 4, caractérisé en ce que l'oxydation est opérée avec du tétroxyde d'osmium ou un acide percarboxylique. 7. Procédé selon les revendications 3 et 6, caractérisé en ce que l'on opère 6'o=ydation à une température comprise entre 0 O et le point d'ébullition du mélange réactionnel. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisé en ce que le traitement par le zinc est opéré en conditions anhydres et que l'oxydation est opérée à Plaide de tétroxyde d'osmium en solution dans un éther organique indifférent ou avec un acide percarboxylique en solution dans un hydrocarbure indifférent, éventuellement halogéné. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisé en ce qu'on utilise, lors de l'oxydation, du tétroxyde d'osmium pour préparer le 17&alpha;,21-dihydroxy-20-céto-pré- gnane correspondant. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 A 8, caractérisé en ce qu'on utilise, lors de l'oxydation, un acide percarboxyli que pour préparer le 17&alpha;-acyloxy-20-céto-prégna- ne et le 17&alpha;-hydroxy-21-acyloxy-20-céto-prégnane correspondants. 11. Composé répondant à la formule t dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, de chlore, de broie, de fluor ou un groupe méthyle; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R7 représente un groupe oxo ou le groupe R9 H dans lequel R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou un de ses esters ou éthers classiques hydrolysables, chacun des symboles Z et Z1 représente une simple liaison carbone-carbone. une double liaison carbone-carbone ou le groupe in dans lequel un aton Xd'tydrogène, de chacun des symboles x et Y représente fluor ou de chlore. à la condition que, lorsque R6 représente un atome d'hydrogène, Z soit une simple liaison carbone-carboneS. 12. Composé selon la revendication Il, caractérisé en ce que R6 représente un groupe méthyle et R7 un groupe oxo. 13. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qne 26 représente un atome d'hydrogène et R7 un groupe oxo. 14. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que 27 représente le groupement cr dans lequel R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou un de ses esters ou éthers classiques hydrolysables. 15. Composé selon la revendication 12, qui est la 17vinylidène-androst-4-ène-3-one. 16. Composé selon la revendication 12, qui est la 6&alpha;-méthyl-17-vinylidène-androsta-4-ène-3-one. 17. Composé selon la revendication 12, qui est la 6&alpha;-fluoro-17-vinylidène-androsta-4-ène-3-one. 18. Composé selon la revendication 12, qui est la 6ss-chloro-17-vinylidène-androsta-4-ène-3-one. 19. Composé selon la revendication 12, qui est la 6chloro-17-vinylidène-androsta-4,6-diène-3-one. 20. Composé selon la revendication 12, qui est la 6 chloro-17-vinylidène-androsta-1,4X6-triène-3-one. 21. Composé selon la revendication 12, qui est la 6&alpha;,7&alpha;-difluorométhylène-17-vinyldiène-androsta-4-ène-3-one. 22. Composé selon la revendication 12, qui est la 1&alpha;,2&alpha;-difluoro-méthylène-17-vinylidène-androsta-4-ène-3-one. 23. Composé selon la revendication 13, qui est la 17vinylidène-oestra-4-ène-3-one. 24. Composé selon la revendication 13, qui est la 17vinyldiène-oestra-4,6-diène-3-one. 25. Composé selon la revendication 13, qui est la 6&alpha;-méthyle-17-vinylidène-oestra-4-ène-3-one. 26. Composé selon la revendication 14, qui est la 3ss-hydroxy-17-vinylidène-oestra-4-ène ou son acétate.