Brevet FR2154455A1 — publié le 19730511

La présente invention concerne des esters et sels de nouveaux aminoalcools à activité pharmacolo gique et leur procédé de préparation. Les nouveaux composés conformes à l'invention correspondent aux formules (I) et (II). dans lesquelles signifient n un nombre entier compris entre 1 et 4, R1 de lehydrogène ou un groupe alcoyle ou alcényle inférieur à channe droite ou ramifiée, R2 de lthydrogèneF un groupe alcoyle ou alcényle inférieur à channe droite ou ramifiée ou un groupe phényle, R3 de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou alcényle inférieur à channe droite ou ramifiée ou un groupe benzyle, X un groupe amino de formule générale (III) dans laquelle R4 et R5 représentent chacun un groupe alcoyle inférieur, un groupe cycloalcoyle ou alcoyle, ou R4 et R 5 peuvent former ensemble un groupe alcoylène ou un groupe hydrocarboné aliphatique dans lequel la channe carbonée est interrompue par un atome d'oxygène X peut encore représenter un groupe 4-hydroxy-4-p-chloro phénylpyridine de formule (IV) ou un groupe 4-p-chlorophényltétrahydropyridine de formule (V) ou un groupe 4-acétoxylydyl-pipérazino de formule (VI) Y représente un groupe alcoyle ou halogénoalcoyle inférieur à channe droite ou ramifiée, un groupe phényle,de préférence substitué par un ou plusieurs groupes halogénoalcoyle, hydroxyle, alcoxyle, méthylènedixoy, phénoxy, nitro et/ou trifluorométhyle, ou des groupes alcoxybenzyle ou xanthényle Z représente le reste d'un acide organique ou minéral acceptable du point de vue pharmacologique à condition que (1) si R4 et R5 représentent chacun un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle et Y représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, phényle ou nitrophényle ayant de préférence un ou plusieurs autres substituants, R1 ne peut représenter qu'un groupe isopropyle, n-butyle, butyle isomère, allyle, méthallyle ou phényllalyle et R2 peut représenter seulement un groupe n-butyle, butyle isomère, allyle, méthallyle, phéhylallyle ou phényle, ou encore (2) si R4 et R5 représentent chacun un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle, n est égal à 1 ou 2, R1 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou alcényle à chaine droite ou ramifiée et R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou alcényle à chaine droite ou ramifiée ou phényle, Y peut seulement représenter un groupe isopropyle, 2-méthyl-isopropyle ou phényl substitué dans lequel les substituants attachés au groupe. phényle peuvent être des groupes alcoyle, halogène, hydroxy, alcoxy, méthylènedixoy, phénoxy et/ou trifluorométhyle ou encore (3) Si R4 et R5 forment ensemble un groupe butylène (1,4), pentylène-(1,5) ou 3-oxa-pentylène-(1,5), Y représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, phényle ou phényle substitué, dans lequel les substituants attachés au groupe phényle peuvent autre des groupes alcoyle, halogène, hydroxy, alcoxy, méthylènedixoxy, phénoxy, nitro et/ou trifluorométhyle, et al) R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène ou bl) R1 représente de lthydrogène et R2 représente un groupe alcoyle ou alcényle inférieur à chaine droite ou ramifiée ou un groupe phényle n ne peut être que 2, 5 ou 4 ou encore, (4) si R4 et R5 représentent un groupe méthyle, éthyle, butyle, pentylène-(1,5) ou 3-oxapentylène-(1,5), R1 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R2 représente de l'hydrogène ou un groupe phényle, et Y représente un groupe méthyle, éthyle, butyle, phényle, 2,4-dichlorophényle, 2,5-dichlorophényle ou tri chlorophényle n ne peut être que 2, 3 ou 4 ou encore (5) si Y représente un groupe xanthényle et al) R4 et R5 sont identiques et représentent un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle ou bl) R4 et R5 forment ensemble un groupe butylène-(1,4), penty lène-(1,5) ou 3-oxa-pentylène- (1 , 5) R1 peut être uniquement un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle, méthallyle ou phénallyle et R2 peut être uniquement un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle, méthallyle, phénallyle ou phényle. les sels de formule générale (II) sont des sels par addition d'acides ou des sels quaternaires des composés de formule générale (I). Les sels d'acides sont formés avec des acides minéraux ou organiques, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, citrique, maléique, tartrique ou succinique lesquels sont nontoxiques aux quantités thérapeutiques utilisées. les sels quaternaires sont formés avec des composés de formule générale (XVIII) R3 - Hal dans laquelle R3 a la même signification que ci-dessus, Hal représentent un atome d'halogène. les nouveaux composés de formule générale (I) et (II) possèdent des activités pharmacologiques précieuses et peuvent d'abord outre utilisés comme vasodilatateurs, anticholinergiques et agents anesthésiques de surface. Des représentants particulièrement utiles des composés nouveaux sont les suivants : Composés à activité coronaire-vasodilatateur 1-[-(2'-fluorobenzoyloxy)-propyl]-4-(4'-chlorophényl) 3,4- tétrahydropyridine chlorhydrate (1), 3- heptaméthylèneimino-1 propanol-xanthène-9 ' carboxylate chlorhydrate (2), 4-heptaméthylèneimino-1-butanolxanthène-9'-carboxylate chlorhydrate (3), 3-Xeptaméthylèneimino-butyle-xanthène-9-carboxylate chlorhydrate (4), 3-phényl-3-heptaméthylèneimino-propyl-Zanthène-9ucarboxylate chlorhydrate (5), 3-(4-méthoxylydido-pipérazinyl)-propyl-3-méthOxybenzoate 2HC1 (6), 3-(N-cyclohexyl-N-3-phénylpropen-2-yl)-aminopropyl-3, 4, 5triméthoxybenzoate chlorhydrate (7). Composés à activité anesthésie de surface 3--heptaméthylèneiminopropyl-xanthène-9 -carboxylate chlorhydrate (8) et 3-heptaméthylèneiminopropyl-2'-iodobenzoate chlorhydrate (9). Composés à activité vasodilatatrice périphérique : 1-[-(2'-fluorobenzoyloxy)-propyl]-4-(4'-chlorophényl) 3,4 - tétrahydropyridine chlorhydrate (10) et 3-heptaméthylèneimino-1 -(2 '-fluorobenzoyloxy)-propane chlorhydrate (11). L'activité vasodilatatrice coronaire de ces composés a été étudiée sur le coeur de rat isolé selon la méthode de Langendorff (Vanremoortere, E. et al. : Arch.int. Pharmacodyn. 95, 466/1953/). Les résultats sont résumés dans le tableau 4. L'augmentation en pourcentage du flux coronaire est caractéristique de l'importance de l'effet vasodilatateur. Dans le tableau 1, les agents actifs ont été numérotés comme indiqué ci-dessus. Les effets des nouveaux composés ont été comparés à ceux de la persantine, agent vasodilatateur coronaire largement répandu en thérapeutique. TABLEAU 1 agent actif Dose /ug Augmentation du flux coronaire, fio Persantin 5 11.8 15 17.6 50 32.4 1 5 21.6 50 53.7 2 5 30.8 15 33.0 50 58.1 3 15 37.9 4 5 48.5 5 5 21.4 15 24.3 50 44.5 6 5 31.6 50 64.2 7 5 55.9 50 64.9 l'activité anesthésique de surface-des nouveaux composés a été examinée sur la cornée du lapin (Schmitz H.l. , oevenhat A.S.: J. Phamr. Exp. Ther. 24, 159, 1925). Les valeurs caractéristiques de l'activité anesthésiante des solutions à 0,5 % des agents respectifs ont été résumés au tableau 2. On a utilisé la cocaïne comme composé de référence. 8 nouveaux composés ont été numérotés comme ci-dessus. TABLEAU 2 Agent actif Durée de l'anesthésie, mn Cocaine 18 8 56 9 45 l'effet vasodilatateur périphérique des nouveaux composés a été examiné sur l'artère fémorale de la patte arrière d'un chien. Les composés sont administrés par voie intraartérielle et intraveineuse et on mesure le flux artériel. Dans le tableau 3 on a résumé l'augmentation en pourcentage du flux artériel. Pour l'administration intraveineuse, les composés sont ajoutés à la dose de 5 % de leur valeur ID50, alors que pour l'administration par voie intraartérielle on utilise 1 % de la dose DL50. Le composé de référence est la papavérine. Les nouveaux composés sont numérotés comme indiqué ci-dessus. TABLEAU 3 Agent actif Augmentation du flux artériel administration administration i.v. i.a. Papaverine 93 320 10 194 200 il 175 262 il résulte des valeurs des tableaux 1 à 3 que les nouveaux composés conformes à l'invention sont plus avantageux quant à leur efficacité que les composés de référence utilisés en pratique. Les autres composés des formules générales (I) et (II), non mentionnés dans les tableaux, ont des activités similaires. Conformément à l'invention, les nouveaux composés de formule générale (I) et (II) peuvent être préparés de différentes façons. Selon un procédé de l'invention (appelée ci-après procédé A), on fait réagir une amine secondaire de formule dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que précédémment, la 4-p-chlorophényltétrahydropyridine de formule (XI) ou la 4-acétoxylydido-pipérazine de formule (XII) avec un alcool halogéné de formule générale (VIII) dans laquelle R1 , R2 , n et Ral ont les significations déjà expliquées, et l'aminoalcool obtenu de formule générale (XIII) dans lequel R1 , R2 et n ont la signification ci-dessus et dans laquelle X est un groupe des formules (III), (V) ou (VI), est mis à réagir avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule générale (VII) Y - COOR (VII) ou Y a la signification déjà expliquée. Belon un autre procédé de l'invention, (méthode appelée ci-après procédé B), 'on fait réagir une haloamine de formule générale (XIV) dans laquelle R1 , R2 , n , X et Rai ont les significations précisées plus haut, avec un acide carboxylique de formule (VII) Y - COOX dans laquelle Y a la meme signification que ci-dessus. Conformément à une troisième méthode de l'invention (appelée ci-dessous procédé C) on fait réagir avec un ester de haloalcoyle de formule générale (XV) dans laquelle R1 , R2, n, Y et Hal ont les mimes significations que ci-dessus soit une amine secondaire de formule générale (IX) soit la 4-hydroxy-p-chlorophénylpipéridine de formule (X) soit la 4-chlorophényl-tétarhydropyridine de formule (XI) soit encore la 4-acétoxylydido-pipérazine de formule (XII). Conformément à encore un autre procédé de l'invention (appelée ci-après procédé D) on fait réagir un ester acrylique de formule générale (XVI) dans laquelle R2 a la m8me signification que ci-dessus et R7 représente un groupe alcoyle inférieur, avec une amide secondaire de formule générale (IX) dans laquelle R4 et R5 ont la meme signification que ci-dessus, on réduit l'ester aminocarboxylique de formule générale (XVII) dans laquelle R2 et q ont la même signification que ci-dessus et X représente un groupe de formule -(III), on fait réagir l'aminoalcool obtenu, de formule générale (XIII) dans laquelle R1 , R2 et n ont la même signification que cidessus et X représente un groupe de formule (III), avec le dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule générale (VII) Y - COOH où Y a toujours la même signification, et le composé obtenu, de formule générale (II) peut être transformé en base libre de formule générale (I), laquelle peut autre transformée en sel d'un autre acide, ou en sel quaternaire, si on le désire. La première étape du procédé A est réalisée en présence d'un solvant. On utilise comme solvants, par exemple, des alcools, des hydrocarbures aliphatiques chlorés ou aromatiques. Selon une variante préférée de la première étape du procédé A, on utilise de l'éthanol, en présence d'un agent qui fixe l'acide. Un tel agent peut être un hydroxyde, un carbonate ou un carbonate acide alcalins, ou un excès de l'amine en réaction. L'aminoalcool obtenu, de formule générale (XIII), est purifié par une méthode connue, par exemple, par distillation, recristallisation et on le fait réagir avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule générale (VII) en présence d'un solvant inerte La deuxième étape du procédé A, sera réalisée de préférence aux conditions ci-après : on utilise le dérivé réactif de l'acide carboxylique, par exemple un anhydride ou halogénure, en léger excès, la réaction est conduite dans un hydrocarbure aliphatique chloré, un hydrocarbure aromatique ou une cétone inférieure, de préférence dans du chloroforme, du benzène ou de l'acétone, en faisant chauffer à reflux le mélange pendant deux heures.Le mélange réactionnel est refroidi, filtré et le produit cristallisé est recristallisé dans un solvant ou mélange de solvants appropriés, de préférence, de l'acétone, de l'éthanol ou de l'eau. Si le dérivé réactif de l'acide carboxylique de formule générale (VII) est un ester d'alcoyle inférieur, de préférence un ester méthylique ou éthylique, la réaction donne un composé de formule générale (I) qui peut être transformé en sel d'acide ou en sel quaternaire, si l'on le désire. Le procédé B de l'invention est réalisé par chauffage dans un solvant. On utilise comme solvants des alcools ou des hydrocarbures aromatiques de point d'ébullition assez élevé. Selon une variante préférée du procédé B, on utilise comme matière première une chloro- ou bromoamine de formule générale (XIV), et la réaction est réalisée dans de l'isopropanol ou du toluène, au point d'ébullition du solvant. Selon le procédé C de l'invention, on fait réagir, à température élevée, dans un solvant et en présence d'un agent fixateur, un composé de formule générale (XV) avec la 4-hydroxy-4-p-chlorophényl-pipéridine, la 4-acétoxylydido-pipérazine ou une amine secondaire de formule générale (IX). On utilise comme solvants des alcools anhydres ou des hydrocarbures aromatiques anhydres. Comme agents fixateurs, on utilise dans la réaction des hydroxydes, carbonates ou carbonates acides alcalins ou un excès de l'amine qui entre en réaction. Selon une variante préférée du procédé C, la réaction est réalisée dans de l'éthanol anhydre, en présence de carbonate de potassium anhydre, et le mélange est agité à la température de reflux. Dans la première étape du procédé D, il se produit une réaction d'addition entre les amines de formule générale (IX) et les esters acryliques de formule générale (XIV). On utilise comme ester acrylique de préférence l'ester éthylique. Selon une variante préférée du procédé, on met en oeuvre, en tant que solvant un excès de l'amine active et le mélange est chauffé à reflux pendant plusieurs heures. L'ester de l'acide p-aminocarboxylique obtenu (de préférence l'ester éthylique) est réduit pour former l'aminoalcool de formule générale (XIII), lequel réagit avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule générale (VIII), de préférence un halogénure, tel que le chlorure. Cette dernière réaction est réalisée comme dans le procédé A. La réduction de l'ester de l'acide -aminocarboxylique peut être réalisée dans un solvant inerte anhydre, de préférence un ether aliphatique ou cycloaliphatique, comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. On utilise comme agents réducteurs des hydrures complexes métalliques, de préférence l'hydrure de lithium-aluminium. les aminoalcools de formule générale (XIII) peuvent être isolés et purifiés selon des méthodes connues. Les sels quaternaires de formule générale (II) peuvent être préparés en faisant réagir les amino-esters de formule générale (I) avec un composé de formule générale (XVIII). La réaction est réalisée dans un solvant, de préférence de l'acétone, de l'éthanol ou l'acétonitrile, au point d'ébullition du solvant; employé. Si l'on a besoin de températures plus élevées, on peut conduire la réaction sous pression. les nouveaux composés de l'invention à activité pharmacologique peuvent être employés sous forme de produits pharmaceutiques. Les produits pharmaceutiques à usage entéral, parentéral ou local contiennent les nouveaux composés en mdme temps que des supports organiques ou minéraux, liquides ou solides, acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces supports ne doivent pas entrer en réaction avec le produit actif. On peut utiliser comme supports des produits tels que l'eau, l'alcool, la gelatine, le propylène glycol, les huiles végétales, le cholestérol, l'amidon, le lactose, talc, les gommes, le stéarate de magnésium ou tout autre support pharmaceutique connu. Les produits pharmaceutiques peuvent etre stérilisés, si on le désire. Les produits pharmaceutiques peuvent aussi contenir des substances auxiliaires, par exemple, des conservateurs, stabilisateurs, agents mouillants ou émulsifiants, agents qui améliorent la dissolution, sels pour ajuster la pression osmotique ou des substances tampon. On peut aussi ajouter d'autres substances thérapeutiques souhaitables. les produits pharmaceutiques peuvent être préparés selon les méthodes connues. Par exemple, les préparations injectables peuvent etre préparées comme suit : on dissout un sel d'acide ou un sel quaternaire de l'agent actif dans de l'eau salée ou bidistillée exempte de composés pyrogènes, la solution est stérilisée, si nécessaire après avoir été introduite dans des ampoules sous des conditions stériles. L'invention est expliquée encore par les exemples non limitatifs ci-après. EXESIPLE 1 Chlorhydrate de 3' -(4-p-chlorophényl-tétrahydropyridino)- propyl-benzoate. Etape A : 3- (4-chlorophényl-tétrahydropyridino ) -propanol-1 On mélange une solution de 26,4 g de 4-p-chlorophényl-tétrahydro-pyridine et de 12,8 g de 1-chloropropanol-3 dans 150 ml d'éthanol anhydre à 30 g de carbonate de potassium anhydre et le mélange est chauffé à reflux sous agitation pendant 24 heures. Le mélange est refroidi, filtré et le filtrat est évaporé. Le résidu est dissous dans 30 ml d'acétone et la solution diluée par 300 ml d'éther anhydre. les cristaux qui se séparent sont filtrés. On obtient 30,4 g du produit ci-dessus. PF : 99-1010 C. On prépare de la même façon les composés suivants 3-heptaméthylèneimino-propanol-1 (P.E. : 121-1240C/9 mm.Hg.), 4-heptaméthylèneimino-butanol-1 (P.E. : 105-1 070C/5 mm.Hg.), 5-heptaméthylèneimino-pentanol-1 (r.E. : 1 15-11 80C/2 mm.Hg.), 1-acétoxylydido-4-(3-hydroxypropyl)-pipérazine (P.T' :134-1 350C), N-(3-hydroxypropyl)-N (3-phénylpropen-2-yl)-cyclohexylamine (non distillable). Etape B : chlorhydrate de 3'-(4-pchlorophényl-tétrahydropyridino)-propyle benzoate. On ajoute goutte à goutte une solution de 4,2 g de 3-(4-p-chlorophényl-tétrahydropyridino)-propanol-1 dans 50 ml de benzène à une solution de 2,4 g de chlorure de benzoyle dans 20 ml de benzène et le mélange est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le mélange est alors refroidi, les cristaux séparés sont filtrés et recristallisés deux fois à partir d'un mélange 4:1 d'acétone et d'éthanol. On obtient 4,5 g de chlorhydrate blanc cristallisé du composé du titre ; PF 174 175 C. On prépare de la même façon les composés suivants : 3'-heptaméthylèneiminopropyl-3-méthoxybenzoate chlorhydrate (P.F. : 103-1050C), 3'-heptaméthylèneiminopropyl-3-trifluorométhylbenzoate chlorhydrate (P.F. : 135-137 C), 3'-heptaméthylèneiminopropyl-4-fluorobenzoate chlorhydrate (P.F. : 145-146 OC), 3' -heptaméthylèneiminopropyl-2-fluorobenzoate chlorhydrate (P.F. : 131-132 OC), 3'-heptaméthylèneiminopropyl-3-fluorobenzoate chlorhydrate (P.F. : 146-147 C), 3'-heptaméthylèneiminopropyl-2-iodobenzoate chlorhydrate (P.F. : 121-123 C), 3'-heptaméthylèneiminopropyl-2-hydroxybensoate chlorhydrate (P.F. : 124-125 C), 3'-(4-p-chlorophenyl-tétrahydropyridino)-propyl-acétate chlorhydrate (P.F. : 172-173 C), 3'-(4-p-chlorophényl-tétrahydropyridino)-propyl-2-fluorobenzoate chlorhydrate (P.F : 180-182 C), 3-(N-cyclohetyl-N-3-phényl-propen-2-yl)-aminopropyl-3,4,5- trimdthoxybenzoate chlorhydrate (P.B. :158-159 OC), 3- (4 '-acétoxylydido-pipérazinyl)-propyl-benzoate di-chlorhydrate (P.F. : 208-209 C), 3' - (4-acétoxylydido-pipérazînyl) -propyl-2-méthoxybenzoate chlorhydrate (P.F. : 205-206 C), 3'-(4-acétoxylydido-pipérazinyl)-propyl-3-méthogybenzoate dichlorhydrate (P.F. : 176-178 C), 3'-(4-acétoxylydido-pipérazinyl)-propyl-xanthène-9-carboxylate dichlorhydrate (P.F.: 187-189 C), EXEllTIE 2 Chlorhydrate de 3'-heptaméhylèneiminopropyl-benzoate. On ajoute 7 g de carbonate anhydre de potassium à une solution de 5,6 g d'heptaméthylèneimft et 10 g de benzoate de 3-chloropropyle dans 60 ml d'éthanol, et on chauffe le mélange à reflux en agitant pendant 15 heures. le mélange est alors refroidi, filtré et le filtrat est évaporé. le résidu est dissous dans 50 ml d'acétone anhydre et on fait passer de 1 'acide chlorhydrique gazeux anhydre à travers la solution en refroidissant. Puis on ajoute 50 ml d'éther anhydre à la solution. On filtre les cristaux séparés et les recristallise dans l'acétone. On obtient 10 g du composé du titre PF: 156-157 C. On prépare de la même façon les composés suivants 3 '-heptaméthylèneiminopropyl-acétate chlorhydrate (PF:144-145 C), 3'-heptaméthylèneiminopropyl-triméthylacétate chlorhydrate (PF : 128-131 C), 3'-heptaméthylèneiminopropyl-butyrate chlorhydrate (PF : 132-134 C), 3'-(4-hydroxy-4-p-chlorophényl-pypéridino)-propyl-benzoate chlorhydrate (PF : 160-162 C), 3'-(4-hydroxy-4-p-chlorophényl-pipéridino)-propyl-2-fluorobenzoate chlorhydrate (PF : 175-177 C), 3'-(4-hydroxy-4-p-chlorophényl-pipéridinc)-propyl-3-méthoxy- benzoate chlorhydrate (PF : 159-161 C), 3'-(4-hydroxy-4-p-chlorophényl-pipéridino)-propyl-3,4-diméthoxybenzoate chlorhydrate (PF : 180-182 C), 1-méthyl-3-pipéridinopropyl~acétate chlorhydrate (PF : 183-184 C), 1'-méthyl-3'-pipéridinopropyl-benzoate chlorhydrate (PF : 195-196 C), 1'-éthyl-3'-pipéridinopropyl-benzoate chlorhydrate (PF : 135-136 C), 1'-(2-pipéridinoéthyl)-pentyl-benzoate chlorhydrate (PF : 159-160 C), EXE1PLE 3 Chlorhydrate de 3' -heptaméthylèneimino- propyle-3,4-méthylène-dioxybenzoate. On chauffe à reflux pendant 15 heures une solution de 3,8 g de 3-heptaméthylèneiminopropylchlorure et de 3,4 g d'acide 3,4-méthylènedioxybenzoique dans 20 ml d'isopropanol. la solution est refroidie, diluée par 30 ml d'acétone et abandonnée dans un réfrigérateur pour une journée. les cristaux séparés sont filtrés et recristallisé à partir d'un mélange 5 : 1 d'acétone et d'éthanol. On obtient 5 g du composé du titre ; IF: -1471480 C. On prépare de la meme façon les composés suivants 3'-heptaméthylèneiminopropyl-3,4,5-triméthoxybenzoate chlorhydrate chloride (PF : 157-158 C), 3'-méthyl-3'-heptaméthylèneiminopropyl-3,4,5-triméthoxybenzoate chlorhydrate (PF : 145-146 C), 3'-(N-méthyl-n-tert.butyl )-aminopropyl-xanthène-9-carboxylate chlorhydrate (P? : 167-168 C), 3'-(N-méthyl-N-isopropyl)-aminopropyl-xanthène-9-carboxylate chlorhydrate (PF : 177-179 C), 4-heptaméthylèneiminobutyl-xanthène-9-carboxylate chlorhydrate (PF: 137-139 C), 5'-heptaméthylèneiminopentyl-xanthène-9-carboxylate chlorhydrate (PF : 122-123 C), EXEMPLE 4 Chlorhydrate de 3'-heptaméthylèneimino butyl-xanthène-9-carboxylate. On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 26 g de crotonoylate d'éthyle et de 52 g d'heptaméthylèneimin, on distille l'excès de base et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient 35 g d'ester éthylique de l'acide heptaméthylèneiminobutyrlque ; PE 130-134 C sous 12 mm Hg. Lester obtenu est dissous dans 100 ml d'éther diéthylique anhydre et on ajoute la solution en agitant à une suspension refroidie de 6,5 g d 'hydrure de lithium aluminium dans 500 ml d'éther anhydre. le mélange réactionnel est décomposé par addition de 12,5 ml d'eau et 12,5 ml d'une solution aqueuse à 75 fo d'hydroxyde de sodium. On sèche la phase éthérée, on élimine le solvant et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient 20 g de 3-heptaméthylèneimino butanol-1 ; PE 98-îOî0C sous 3 mm Hg. On prépare de la même façon les aminoalcools suivants 3-phényl-3-heptaméthylèneimino-propanol-1, (non distillable) 3-pipéridiono-butanol-1 (PE : 105-108 C/10 mm.Hg.), 3phényl-3-pipéridino-propanol-1 (PE : 123-1 240C/mm.Hg.), 3-phényl-3-diéthylamino-propanol-1 (PE : 95-98 C/3 mm.Hg.), 3-(N-méthyl-N-tert.butyl)-aminobutanol-1 (PE : 102-1 O40C/1 0 mm.Hg.), 3-dibutylamino-butanol-1 (PE : 107-108 C/7 mm.Hg.). Les aminoalcools obtenus sont mis à réagir avec les chlorures d'acides appropriés (réaction réalisée comme à l'exemple 1) pour donner les composés suivants 3'-heptaméthylèneiminobutyl-xanthène-9-carboxylate-chlorhydrate- (PE : 14815O0C), 3' -phényl-3 '-heptaméthylèneiminopropyl-xanthène-9-carboxylate chlorhydrate (PF : 132-1350C), 3'-pipéridino-butyl-xanthène-9-carboxylate chlorhydrate (PF : 127-129 C), 3 '-phényl-3' -diéthylaminopropyl-xanthène-9-carboxylate chlorhydrate (PF : 171-173 C), 3'-phényl-3'-pipéridnopropyl-xanthène-9-carboxylate chlorhydrate (PF : 160-163 C), 3'-dibutyl-aminobutyl-xanthène-9-carboxylate chlorhydrate (PF : 165-166 C), 3t~(N-méthyl-N~tert.butyl)-aminobutyl-xanthène-9-carboxylate chlorhydrate (IF : 149-151 C), EXEfiIPIE 5 Iodométhylate de 3'-heptaméthylèneiminobutyl-3-méthoxybenzoate. On ajoute goutte à goutte une solution de 5 g de 3-heptaméthylèneiminobutanol-1 dans 30 ml de benzène à une solution de 4,9 g de chlorure de- 3-méthoxybenzoyle dans 30 ml de benzène. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures, on évapore et on ajoute 10 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 12 %. le mélange alcalin est extrait par 50 ml d'éther, la couche éthérée est séchée et le solvant est distillé. Le résidu est dissous dans 10 ml d'acétone, on ajoute 6 g d'iodure de méthyle à la solution et on chauffe à reflux pendant 1 heure. La solution est refroidie, les cristaux séparés sont filtrés et recristallisés dans l'alcool éthylique. On obtient 7,5 g du composé du titre ;IF : 163-164 OC, On obtient de la même façon les composés suivants iodométhylatide 3'-dibutylaminopropyl-3,4-méthylènedioxybenzoate (IF : 113-115 C), Iodométhylatide 3'-heptaméthylèneiminopropyl-3,4,5-triméthoxy- benzoate (PF : 182-184 C), Iodométhylate de 3'-(N-cyclohexyl-N-3-phényl-propan-2-yl)- aminopropyl-3,4,5-triméthoxybenzoate (PF : 98-100 C), lodométhylate de 3-heptaméthylèneiminopropyl-acétate (PF 173-174 C), lodométhylate de 3'-(N-méthyl-N-isopropyl)-aminopropyl-xanthène- 9-carboxylate (PF : 177-179 C), Iodométhylate de 3'-(N-méthyl-N-éthyl)-aminopropyl-xanthène-9- carboxylate (PF : 156-157 C), Iodométhylate de 3'-(N-méthyl-N-tert.butyl)-aminopropyl-xanthène- 9-carboxylate (PF : 167-168 C), Bromure de 1-benzyl-1-(3-benzoyloxybutyl)-pipéridinium (PF:115-116 C) Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation cidessus décrits et représentés,à partir desquels on pourra prévoir d'autres modes et d'autres formes de réalisation, sans pour cela sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS Ester d'amino-a cools à activité phar maceutigue ainsi nue leatrs.sels caractérisés en ce qu'ils ont la formule générale : dans lesquelles n est un nombre entier compris entre 1 et 4, R1 est de lthydrogène ou un groupe alcoyle ou alcényle inférieur à chatte droite ou ramifiée, R2, de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou alcényle inférieur à chaine droite ou ramifiée ou un groupe phényle, R3, de l'hydrogène ou un groupe alcoyle ou alcényle inférieur à chaine droite ou ramifiée ou un groupe benzyle, X, un groupe amine de formule générale (III) dans laquelle R4 et R5 représentent chacun un groupe alcoyle, cycloalcoyle ou alcényle inférieur, ou R4 et R5 peuvent former ensemble un groupe alcoylène ou un groupe hydrocarboné aliphatique dans lequel la chaine carbonée est interrompue par un atome d'oxygène X, peut encore représenter un groupe 4-hydroxy-4-p-chlorophénil- pipéridino de formule (IV) un groupe 4-p-chlorophényl-t ét arhydropyridino de formule V ou encore un groupe 4-acétyloxylydyl-pipérazino de formule Y, un groupe alcoyle ou haloalocyle inférieur à chaine droite ou ramifiée, un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy, méthylènedioxy, phénoxy, nitro et/ou trifluorométhyle, ainsi qu'un groupe alcoxy benzyle ou xanthényle, et Z, un reste d'un acide minéral ou organique acceptable du point de vue pharmaceutique, à condition que : 1lorsque R4 et R5 représentent chacun un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, phényle ou nitrophényle, ayant éventuellement un ou plusieurs substituants, R1 ne peut outre qu'un groupe isopropyle, n-butyle butyle isomère, allyle, méthallyle ou phénallyle, et R2 ne peut être qu1un groupe n-butyle, butyle isomère, allyle, méthallyle, phéal lyle ou phényle, ou encore :: 2 Si R4 et R5 représentent chacun un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle, si n est égal à 1 ou 2, Si R1 représente de lthydrogène ou un groupe alcoyle ou alcé nyle à channe droite ou ramifiée et R2 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou alcényle à chaSne droite ou ramifiée ou un groupe phényle, Y représente uniquement un groupe isopropyle, 2-méthyl-isopropyle ou phényl substitué dans lequel les substituants attachés au groupe phényle peuvent être des groupes alcoyle, halogène, hydroxy, alcoxy, méthylénedixoxy, phénoxy et/ou trifluorométhyle, ou encore 3- Si R4 et R5 forment ensemble un groupe butylène-(1,4), pentylène-(1,5) ou 3-oxapentylène (1,5), si Y représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, phényle ou phénol substitué dans lequel les substitt7ants attachés au groupe phényle peuvert être des groupes alcoyle, halogène, hidroxy, alcoxy, méthylènedixoxy, phénoxy, nitro et/ou tri fluorométhyle, et si : al) R et R2 représentent chacun de l'hydrogène, ou bl) R1 représente de lthydrogène et R2 représente un grouPe alcoyle ou alcényle inférieur à channe droite ou ramifiée ou un groupe phényle. n, ne peut étre que 1, 3 ou 4, ou encore 4- Si R et R représentent respectivement un groupe méthyle, éthyle, buEyle, pentylène-(1,5) ou 3-oxapentylène-(1,5), si R1 représente un groupe méthyle ou de l'hydrogène, si R2 représente de l'hydrogène ou un groupe phényle et Y représente un groupe méthyle, éthyle, butyle, phényle, 2,4-dichlorophényl ou trichlorophényle n ne peut etre que 2,3 ou 4 ou encore 5- Si Y représente un groupe xanthényle et Si ai) R4 et R5 sont identiques et représentent un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle, ou bl) R4 et R5 forment ensemble un groupe butylbne-(1,4), pentylène-(1,5) ou 3-oxapentylène-(1 ,5) R1 peut seulement représenter un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle, méthallyle ou phénallyle, et R2 ne peut représenter qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, allyle, méthallyle, phénallyle ou phényle. 20/ Ester et sel selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit du 1-/ -(2' -Bluorobenzoyloxy)-propyl /-4-(4 '-chiorophényl) - 3,4 tétrahydropyridine et son chlorhydrate. 30/ Ester et sel selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il réagit du D-Heptamethylèneimino- 1-propanol-xanthène-9'-carboxylate et son chlorhydrate 40/ Ester et sel selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit du 4-Heptaméthylèneimino1-butanol-xanthène-9'-carboxylate et son chlorhydrate. 40/ Ester et sel selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit du 4-Heptaméthylène- imino-1-butanol-xanthène-9'-carboxylate et son chlorhydrate. 50/ Ester et sel selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit du 3-Heptaméthylène- imino-buthyl-xanthène-9-carboxylate et son chlorhydrate. 60/ Ester et sel selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit du 3-Phényl-3-heptam-éthylène imino-propyl-xanthène-9-carboxylate et son chlorhydrate. 70/ Ester et sel selon la revendication 1, caractérisés en ce qutil s'agit du 3-(4-acetoxylydido piperazinyl)-propyl-3-méthoxybenzoate et son dichlorhydrate. 80/ Ester et sel selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit du 3-(N-cyclohexyl N-3-phényl-propen-2-yl)-aminopropyl -3,4,5-triméthoxybenzoate et son chlorhydrate. 90/ Ester et sel selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit du 3-Heptaméthylèneimino- propyl-xanthène-9-carboxylate et son chlorhydrate. 100/ Ester et sel selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit du 3-Eeptaméthylèneimino- propyl-2'iodobenzoate et son chlorhydrate 110/ Ester et sel selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit du 1-/ -(2'-fluorobenzo- yloxy)-propyl /-4- (4 ' -chlorophényl) - 3,4-t étrahydropyridine et son chlorhydrate. 120/ Ester et sel selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit du 3-Heptaméthylèneimino-1- (2'-fluorobenzoyloxy)-propane et son chlorhydrate. 130/ Procédé de préparation d'esters nouveaux d'aminoalcools à activité pharmaceutique, ou leurs sels, selon l'une quelconque des revendications de 1 à 12, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine secondaire de formule générale (ur) dans laquelle R4 et R5 ont la signification déjà donnée, ou de la 4-p-chlorophényl-tétrahydropyridine de formule (XI) ou encore de la 4-acéto ylydyl- ipérazine de formule (XII) avec un alcool halogéné de formule générale (VIII) dans laquelle R1 R2 et n ont la signification habituelle et Rai est un atome d'halogène, et on fait réagir l'aminoalcool obtenu de formule générale XIII. dans laquelle R1 R2 et n ont la signification habituelle et X représente un groupe dune des formules (III), (V) ou (VI), avec le dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule générale (VII) Y - C00H (VII) dans laquelle Y a la signification indiquée ci-dessus0 140/ Procédé de préparation d'esters nouveaux d'aminoalcools à activité pharmaceutique, ou leurs sels, suivant l'une quelconque des revendications de 1 à 12, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine halogénée de formule générale (XIV) avec un acide carboxylique de formule générale (VII) Y - COOH (VII) R1, R2, n, X, Y et Hal ayant la mdme signification que pré cédemment. 150/ Procédé de préparation d'esters nouveaux d'armnoalcools à activité pharmaceutique, ou leurs sels, suivant l'une quelconque des revendications de 1 à 12, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine secondaire de formule générale (It) ci-dessus, de la 4-hydroxy-p-chlorophényl- pipéridine de formule (X), de la 4-chlorophényl-tétrahydroppy- ridine de formule (XI) ou de la 4-acétoxylydidi-pipérazine de formule ("I) avec un alcoyle halogéné de formule générale (XV) dans lesquelles R1, R2, R4, R5,n, Y et Hal ont la signification indiquée. indiquée. 160/ Procédé de préparation d'esters nouveaux d'aminoalcools à activité pharmaceutique, ou leurs sels, selon l'une quelconque des revendications de 1 à 12, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester acrylique de formule générale (XVI) dans laquelle R2 à la signification indiquée et R représente un groupe alcoyle inférieur, avec une amine secondaire de formule générale (IX), l'ester aminocarboxylique obtenu de formule générale (XVII) est réduit, l'aminoalcool obtenu de formule générale (XIII) dans laquelle R1 R2 et n ont la signification habituelle et X représente un groupe de la formule (III) réagit avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule (VII). 170/ Procédé selon l'une quelconque des revendications de 13 à 16, caractérisé en ce qu'on transforme le composé obtenu de formule générale (II) en la base libre correspondante (I) qui peut gtre transformée à son tour en un sel avec un acide ou un sel quaternaire. 180/ Procédé conforme à la revendication 13, caractérisé en coque la première étape est réalisée en présence d'un solvant, de préférence de ltéthanol, et d'un agent fixant les acides. 190/ Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 13 et 18, caractérisé en ce que le dérivé réactif de l'acide carboxylique de formule (VII) est un halogénure d'acide et est, de préférence, utilisé en léger excès. 200/ Procédé conforme à la revendication 14, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à température élevée en présence d'un solvant, de préférence de l'isopropanol ou du benzène, et qu'on utilise comme matière première un composé de formule générale (XIV) dans laquelle Hal représente du chlore ou du brome. 210/ Procédé conforme à la revendication 15, caractérisé en ce qu'on emploie comme matière première un composé de formule générale (XV) dans laquelle Hal représente du chlore ou du brome. 220/ Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 15 et 21S caractérisé en ce que l'amine est utilisée en un large excès. 230/ Procédé conforme à la revendication 15, caractérisé en ce qu'on réalise la réaction en présence d'un solvant, de préférence de l'éthanol anhydre, à température élevée, en utilisant du carbonate de potassium anhydre comme fixateur d'acide. 240/ Procédé conforme à la revendication 16, procédé D, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre un large excès de l'amine de formule générale(IX). 25 / Produit pharmaceutique caractérisé en ce uil contient comme agent actif au moins un composé de formule générale (I) ou (II), de préférence ensemble avec d'autres agents à activité pharmacologique et un support ou diluant. 260/ Procédé de préparation de produits pharmaceutiques caractérisé en ce qu'on transforme un composé de formule générale (I) ou (11) seul ou ensemble avec d'autres agents à activité pharmacologique en un produit pharmaceutique en employant de préférence des supports et dtautres substances auxiliaires connus dans l'industrie pharmaceutique.