Brevet FR2154330A1 — publié le 19730511

La présente invention a pour objet le(trifluorométhylthio-3" anilino)-2' nicotinate de dihydroxy-2,3 propyle de formule (I) ainsi que les sels d'addition qu'il forme avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention comprend également un procédé de préparation du composé (I) selon lequel onfait réagir le chloro-2' nicotinate d'isopropylidène dioxy-2,3 propyle sur la m-trifluorométhylthio-aniline. La réaction s'effectue en milieu acide, de préférence en présence d'eau, sous courant d'azote, à la température du reflux du milieu réactionnel et en agitant pendant deux heures environ. On isole le composé (I) sous forme de base qu'on salifie éventuellement par les méthodes connues au moyen de tout acide pharmaceutiquement acceptable. L'invention comprend enfin les applications industrielles du composé (I) et plus particulièrement ses emplois comme médicaments. Le composé (I) possède des propriétés pharmacologiques précieuses pour la thérapeutique. Peu toxique (DL 50 Souris per os : 610 (limites de confiance 95 % : 490 - 725) mg/kg), il possède des propriétés anti-inflammatoires et antipyrétiques au moins aussi puissantes que celles de l'acide (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinique et de ses esters méthylique et éthylique. I1 se distingue avantageusement de ces derniers par une activité environ trois fois plus puissante sur la douleur anti-inflammatoire (test de L.O.Randall et J.J. Selitto, Arch. int. Pharm., 1957, 111, p. 409-418). Le tableau ci-après donne les moyennes des résultats de trois expériences effectuées avec le composé de l'invention (composé I) et avec l'acide(trifluorométhylthio-3' anilino)-2 nicotinique (composé T) servant de référence. pourcentage d'élévation du seuil de la douleur doses provoqué par les composés (par rapport (mg/kg) à un lot témoin) (*) composé I composé T 9 150 60 27 310 147 27 310 147 (*) mesures faites 3 heures après l'injection de levure de bière Ce tableau montre que ie composé (I) exerce, à la dose de 9 mg/kg, 1 r'Z,L sensiblement égal à celui obtenu après administration de 27 mg/kg de composé T. L'exemple ci-après illustre l'invention. EXEMPLE. Dans un ballon de 500 ml à trois tubulures muni d'un réfrigérant, d'un agitateur mécanique et d'un tube de barbotage, on introduit 17,5 g (0,063 mol/g) de chloro-2' nicotinate d'isopropylidène dioxy-2,3 propyle, 140 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe ce mélange à la température du reflux pendant une heure en agitant sous courant d'azote. On ajoute 38,6 g (0,2 mol/g) de m-trifluorométhylthio-aniline et on termine la réaction par un chauffage à la température du reflux pendant une heure sous courant d'azote. On filtre à chaud sur du noir animal ou végétal, on glace la solution, on essore le chlorhydrate de m-trifluorométhylthio-aniline précipité et on alcalinise le filtrat par une solution d'ammoniaque à 20 7. On extrait l'huile séparée au moyen d'éther, on sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium, on filtre, on chasse l'éther et on ajoute à la pate résiduelle 200 ml de xylène. On glace pendant quelques heures, on essore les cristaux séparés et on les recristallise dans le toluène. On recueille ainsi 7 g (rendement = 29 %) de (trifluorométhylthio-3" anilino)-2' nicotinate de dihydroxy-2,3 propyle. P.F. = 1020. Analyse C16H15F3N2O4S (388) Calc. % C 49,50 H 3,86 F 14,75 N 7,21 Tr. % 49,54 3,95 14,50 7,15 49,41 4,07 14,57 7,18. Le chlorhydrate de (trifluorométhylthio-3" anilino)-2' nicotinate de dihydroxy-2,3 propyle, recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle-alcool 9 : 1, fond à 1650. Analyse C16H16F3C1N204S (424,5) Calc. % G 45,27 H 3,-80 C1 8,36 F1342 N 6,60 Tr. % 44,73 3,88 8,42 13,58 6,43 44,71 3,96 8,38 13,45 6,43. Les applications thérapeutiques du composé de ltinvention comprennent principalement son emploi dans divers syndromes rhumatologiques et inflammatoires, ainsi que dans celui de certaines algies. A cet effet, le composé de l'invention est administré par les voies orale ou rectale. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant le composé (I) comme principe actif en association avec tous exci pents appropriés à son administration par les voies énumérées ci-dessus. Ces compositions peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles le composé (I) est pharmaceutiquement et thérapeutique ment compatible. Pour l'utilisation par voie orale, on utilise toutes formes solides (comprimés, gélules, capsules, etc) ou liquides (sirops élixirs, suspensions) renfermant le composé (I) ou ses sels, la prise unitaire pouvant varier de 1 à 500 mg et la dose quotidienne de 1 à 2000 mg. Pour l'utilisation par voie rectale, on utilise des suppositoires renfermant 1 à 300 mg de composé (I) que l'on prescrit à raison de deux à trois par jour. REVENDICATIONS La présente invention a pour objet 1) Le (trifluorométhylthio-3" anilino)-2' nicotinate de dihydroxy-2,3 propyle de formule (I) ainsi que les sels d'addition qu'il forme avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquezent acceptables. 2) Un procédé de préparation du composé (I), selon lequel on fait réagir le chloro-2' nicotinate d'isopropylidène dioxy-2,3 propyle sur la m-trifluorométhylthio-aniline. 3) Un procédé suivant 2) ci-dessus, selon lequel la réaction s'effectue en milieu acide de préférence en présence d'eau. 4) Un procédé suivant 2) et 3) ci-dessus, selon lequel la réaction s'effectue sous courant d'azote. 5) Un procédé suivant 2) 3) et 4) ci-dessus, selon lequel la réaction s'effectue à la température du reflux du milieu réactionnel. 6) Un procédé suivant 2), 3). 4) et 5) ci-dessus, selon lequel la réaction s'effectue sous agitation. 7) Un procédé suivant 2), 3), 4), 5) et 6) ci-dessus, selon lequel la réaction s'effectue en deux heures environ. 8) Un procédé de préparation, par toutes méthodes connues, des sels d'addition que forme le composé (I) avec tous acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 9) L'utilisation du composé (I) comme médicament anti-inflammatoire, antipyrétique et analgésique dans le traitement des divers syndromes rhumatologiques et inflammatoires, ainsi que dans celui de certaines algies. 10) L'utilisation du composé (I) comme principe actif de toutes compositions pharmaceutiques renfermant en outre tous excipients appropriés à leur mise en forme pharmaceutique en vue de leur administration par les voies orale et rectale, lesdites compositions pouvant également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles le composé (I) est pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatible.