Brevet FR2181784A1 — publié le 19731207

L'invention concerne un procédé en deux phases de préparation de la 4,6-dichloro-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidine et ses dérivés de formule-générale : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aralcoyle. Dans la première phase du procédé, on chloroformyle l'acide barbiturique dans une réaction du type Vilsmeier en la 5-formyl-2,4,6-trichloropyrimidine de formule Ce nouveau produit intermédiaire est traité dans une deuxième phase avec une hydrazine de formule générale H2N-NHR (III) ou avec son hydrate ou sel, dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus. Les dérivés de 4,6-dichloro-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidine obtenus selon l'invention peuvent être utilisés, soit directement comme médicaments ou peuvent servir pour la préparation d'autres pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidines utilisables comme médicaments. Il est connu qu'on peut remplacer facilement d'une façon sélective les atomes de chlore dans la 4,6-dichloro-pyrazolo (3,4-d)-pyrimidine (J. Arn. Chem. Soc. 79, 6407 (1957)), de sorte que les dérivés 4,6-dichloro de formule générale (I) sont des produits de départ essentiels pour un grand nombre de dérivés diversemeDt substitués en positions 4 et 6. Le composé-le plus simple-de-formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogene.est déjà décrit dans la littérature : on obtient la 4,6-dichloro-pyrazolo-(3,4-d) pyrimidine par une synthèse en quatre -phases partant de l'éthoxy- méthylène-malonodinitrile (J. Am. Chem. Soc. 78, 784, (1956)) par chloration du dérivé 4,5-dihydroxy. Par rapport à ce procédé, le procédé en deux phases selon l'invention représente une simplification. Par rapport au procédé couvert par le brevet autrichien nO 292 715 consistant à convertir la 4,6-dihydroxy-pyrimidine en deux phases en la 4-chloro-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidine, le procédé selon l'invention présente l'avantage de partir de l'acide barbiturique techniquement facilement accessible et donc avantageux au point de vue prix, et de meneur à des dérivés 4,5dichloro qui permettent d'autres substitutions sélectives en les positions-4 et 6. Le procédé selon l'invention sera illustré dans les exemples suivants quine doivent en aucun cas limiter l'étendue de l'invention. EXEMPLE 1 a) Dans 200 ml de POCl3 refroidi, on verse goutte à goutte 42 ml de diméthylformamide fratchement distillé. On ajoute alors 30 g d'acide barbiturique par portions. On agite encore pensant une heure la suspension åaunâtre à la température ambiante, puis pendant 20 heures à 900C. De la solution rouge vt distille sous vide POCl3 en excès. On décompose le sirop ruge restant après refroidissement avec de la glace et on extrait le mélange froid plusieurs fois avec de l'éther. On filtre les extraits éthérés jaunâtres après addition de char bon, on évapore le filtrat, et on recristallise le résidu dans le mélange benzène-éther de pétrole.Les cristaux presque incolores de 5-formyl-2,4,6-trichloro-pyrimidine fondent à 130-131 C. b) Dans. une solution de 3,5 g de 5-formyl-2,4,6-trichloro pyrimidine dans 90 ml de méthanol, on verste goutte à goutte à -10 C une solution de 0,85 g d'hydrate dthydrazine (100 %) dans 20 ml de méthanol. Le mélange se colore en jaune. On y verse alors goutte à goutte une solution de 1,7 g de tri éthylamine dans 20 ml de méthanol. Le mélange qui est main tenant rouge-brun est encore agité pendant 2 heures, puis est évaporé sous vide. On extrait le résidu avec de l'éther isopropylique chaud et on ajoute à l'extrait filtré de l'éther de pétrole.En refroidissant, la 4,6-dichloro-pyrazolo (3,4-d)-pyrimidine jaunttre cristallise. -Après recristalli sation elle est presque incolore et fond avec décomposition à 145-148 C. EXEMPLE 2 a) On verse goutte à gouttè, à 1O15oC, 700-g de diméthyl formamide fratchement distillé en agitant dans 7 litres de POC13. On ajoute alors 1 000 g d'acide barbiturique sec, pur et on agite jusqu'à ce que le mélange se solidifie. Le len deMain on chauffe en 6 heures à 50 C, le dépôt compact passe lentement en solution. On agite la solution pendant 20 heures à 850C. Il se dégage HCl. On distille l'excès de POC13 sous vide à une température de bain de 80-90 C et on verse le concentrat restant en agitant vivement dans un mélange de 10 kg de glace broyée et de 3 litres d'eau.Au cours de cette hydrolyse on-ajoute encore 10 kg de glace puis on agite avec 10 litres de chloroforme et on traite immédiatement. On débarrasse d'abord le mélange eau/chloroforme par filtration sous pression d'un sous-produit insoluble, puis on sépare les phases. On extrait la phase aqueuse encore avec du chloro forme, on lave le sous-produit au chloroforme, on réunit les extraits chloroformiques et on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous vide. On ajoute au résidu de ltéther isopropylique. Au refroidissement la cristallisation débute. On obtient*1 150 g (69,6 % de la théorie) de 5-formyl 2,4,6-trichloro-pyrimidine sous forme de cristaux jaunatres qui fondent à 130-1310C. b) A une solution de 10 g.de 5-formyl-2,4,6-trichloro pyrimidine refroidie à une température comprise entre -5 et OOC dans 1 litre de méthanol, on ajoute en 3 heures en agitant par portions 90 g supplémentaires de 5-formyl-2,4,6-trichloro pyrimidine. En même temps, on verse goutte à goutte une solu tion de 24,85 g d'hydrate d'hydrazine (100 %) et 45,45 g de triéthylamine dans 250-ml de méthanol de telle façon que l'excès de 5-formyl-2,4,6-trichloro-pyrimidine chargé au début soit maintenu jusqu'à la fin de la réaction. Le mélange brun foncé est encore agité pendant 3 heures à OCO et on laisse reposer pendant la nuit à 5 C. Le lendemain matin, un préci pité brun-rouge s'est déposé dans la solution devenue rouge clair.On essore le précipité et on évapore le filtrat sous vide à une température du bain de 30 C. On reprend le résidu dans de l'acétone et on évapore à nouveau la solution sous vide. Le cristallisat restant est extrait plusieurs fois avec de l'éther isopropylique. On filtre le chlorhydrate de tri éthylamine et on concentre les extraits réunis sous vide. On ajoute au concentrat de l'éther pétrole et au refroidisse ment la la 4,6-dichloro-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidine cristallise. La -poudre jaune pèse 67,9 g (75,7 fo de la thé-orie) et fond à 1 43145a0. EXEMPLE 3 20 g de la 5-formyl-2,4,6-trichloro-pyrimidine obtenue selon l'exemple la ou 2a sont dissous dans 100- ml de chloroforme et 100 ml de méthanol. Dans la solution agitée à -15 C, on verse en 2 heures une solution de 7,1 g d'hydrate d'hydrazine (100 %) dans 50 ml de méthanol. Il se forme un précipité orangé. On agite encore pendant une heure et on y verse alors en une heure une solution de 2,36 g d'hydrate d'hydrazine (100 %) dans 50 ml de méthanol. Le mélange se colore en brun-foncé. On laisse reposer pendant une nuit à 5 C, on filtre, on évapore le filtrat sous vide, on reprend le résidu dans de l'éther et on évapore à nouveau la solution éthérée après filtration. En diluant le résidu avec de l'éther de pétrole, 11,0 g (61,4 ffi de la théorie) de 4,6dichloro-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidine cristallisent. EXEMPLE 4 On traite dans les conditions de réaction indiquées dans l'exemple 2b, 100 g de 5-formyl-2,4,6-trichloro-pyrimidine dans 1 litre de méthanol avec une solution de 53 g de phénylhydrazine et 45,45 g de triéthylamine dans 250 ml de méthanol. Pendant la réaction, il se forme un précipité jaune. Après repos du mélange pendant une nuit à 5 C, on essore le précipité et on le sèche. La I -phényl-4, 6-dichloro-pyrazolo- (3, 4-d) -pyrimidine pèse 87 g 69,4 % de la théorie). Après recristallisation dans le méthanol et traitement de la solution chaude avec du charbon actif, on obtient des plaquettes incolores, brillantes, qui fondent à 120-125 C. EXEMPLE 5 On traite dans les conditions de réaction indiquées dans l'exemple 2b, 66 g de 5-formyl-2,4,6-trichloro-pyrimidine dans 660 ml de méthanol avec une solution de 40,5 g de benzylhydrazine et 30,3 g de triéthylamine dans 166 ml de méthanol. Pendant la réaction il se forme un précipité jaune. On laisse reposer le mélange pendant une nuit à 50C, on essore le précipité et on le sèche. La 1-benzyl-4, 6-dichloro-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidine ainsi obtenue pèse 67 g (76,5 ffi de la théorie). Après recristallisation dans le méthanol et traitement de la solution chaude avec du charbon actif, on obtient des prismes grossiers de couleur jaunecanarie qui fondent à 98-99 C. REVENDICATIONS 1) - Procédé de préparation de la 4,6-dichloro-pyrazolo (3,-4-d)-pyrimidine et de ses dérivés de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aralcoyle, caractérisé en ce qu'on chloroformyle l'acide barbiturique par une réaction du type Vilsmeier en la 5-formyl-2,4,6-trichloro-pyrimidine de formule et qu'on traite ce composé avec une hydrazine de formule générale H2N-NHR (III) dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, ou ave-c son hydrate ou avec un de ses sels. 2) - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction de II avec M en présence d'une amine tértiaire.