Brevet FR2177511A1 — publié le 19731109

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la quinoléine de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy et R2 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone et qui peut porter un radical alcoxycarbonyl, un radical hydroxy, un radical -NR'R" dans lequel R' et R" représentent séparément des radicaux alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien forment ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un noyau hétérocycliaue ayant de 5 à 7 chainons et qui peut comporter comme second hétéroatome un atome d'oxygène ou un atome d'azote, ce dernier atome d'azote pouvant lui-meme porter un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle a 1 à 6 atomes de carbone, ou bien fi2 représente un radical aralcoyle ayant de 7 à 11 atomes de carbone et qui peut porter un atome d'halogène, un radical alcoyle ou un radical alcoxy dont les parties alcoyle ont de 1 à 6 atomes de carbone et leurs sels d'addition non toxiques avec des acides. Les noyaux hétérocycliques mentionnés ci-dessus sont avantageusement des radicaux morpholino, pyrrolidino, pipéridino, N-alcoyl pipérazino ou N-(phényl alcoyl)pipérazino. Les composés selon la présente invention peuvent etre préparés par réaction d'un composé de formule avec un dérivé halogéné de formule RzX , X étant un halogène et R1 et R2 ayant les significations données précédemment, au sein d'un solvant organique, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un carbonate alcalin insoluble dans le milieu réactionnel ou une amine tertiaire. La réaction est avantageusement effectuée par chauffage au reflux, de préférence sous atmosphère inerte. Comme solvants organiques utilisables, on peut citer les hydrocarbures du type aromatique, benzène, toluène, xylène. Le carbonate alcalin préféré est le carbonate de potassium. L'amine tertiaire est de préférence la triéthylamine. Les deux derniers composés ont pour but de fixer l'acide halohydrique HX libéré au cours de la réaction. Cela permet de déplacer l'équi- libre dans le sens désiré et accroît par suite le rendement. Les exemples suivants illustrent ce procédé. EXEMPLE 1 (méthoxy-6 quinolyl-4)-l (vinyl-3 N-butylpipéridyl-4)-3 propanone-l. 15g de (méthoxy-6 quinolyl-4)-l (vinyl-3 pipéridyl-4)-3 propanone-l en solution dans 150 ml de xylène sont chauffés à reflux avec 30g de bromure de n-butyle et 22,lg de triéthylamine sous agitation. Après ébullition pendant 2 heures à l'abri de la lumière sous atmosphère inerte, la réaction est complète. Le bromhydrate de triéthylamine est séparé par filtration et lavé avec 20 ml de xylène: La phase organique est extraite par une solution d'acide chlorhydrique N. La phase aqueuse acide est ensuite alcalinisée par de la soude N et extraite au benzène. La phase benzénique est décantée, lavée par de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. La solution benzénique est soumise à une chromatographie sur une colonne de 20 parties d'alumine. L'éluvion est successivement conduite avec du benzène, un mélange benzène-chlorure de méthylène (50-50) et du chlorure de méthylène pur.L'huile obtenue (15,2g) est salifiée par de l'acide oxalique, de l'acide fumarique ou de l'acide ascorbique. Les sels obtenus présentent les caractéristiques suivantes: 1) oxalate acide F l580C Analyse : C % H % N % calculé : 66,36 7,28 5,95 trouvé : 66,24 7,29 5,83 2) Fumarate acide F = 1480C Analyse : C28H36N206 C % H % N % calculé : 67,72 7,31 5,64 trouvé : 67,67 7,42 5,72 3) Ascorbate F = 620C Analyse : C % H % N 7 calculé : 64,73 7,24 5,03 trouvé : 64,69 7,18 5,12 EXEMPLE 2 (méthoxy-6 quinolyl-4)-l Èinyl-3 NXiméthylamino-l propyl2) pipéridyl- propanone-l. 3,24g de (méthoxy-6 quinolyl-4)-1 (vinyl-3 pipéridyl-4)-3 propanone-l en solution dans 50 ml de xylène sont chauffés à reflux avec 1,5g de 2-chloro l-diméthylamino propane et l,lg de triéthylamine sous agitation. Après ébullition pendant 3 heures à l'abri de la lumière sous atmosphère inerte, la réaction est complète. Le chlorhydrate de triéthylamine est séparé par filtration et la phase organique est extraite par une solution d'acide chlorhydrique N. La phase aqueuse acide est ensuite alcalinisée par la soude N et extraite au benzène. La phase benzénique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et distillée à sec sous vide. Le résidu est repris dans l'isopropanol et acidifié par addition d'acide chlorhydrique gazeux. Le précipité est filtré et recristallisé dans un mélange méthanol-isopropanol. On obtient 2,9g de produit. Chlorhydrate F = 217-218"C Analyse : C25H37N3 2C12 C % H % N % calculé : 62,23 7,73 8,71 trouvé : 62,14 7,68 8,52 Les dérivEs de la quinoléine selon la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils interviennent sur le débit artériel par une action antispasmodique du type papavérine et peuvent être utilisés comme vasodilatateurs dans les affections vasculaires périphériques, dans les embolies et les thromboses et principalement pour assurer une irrigation cérébrale correcte; en effet, l'expérimentation a montré une prédominance d'action sur le débit de l'artère vertébrale. Les doses actives in vivo se situent dans la zone de 1 à 2 mg/kg pour 15 à 20 % d'augmentation du débit artériel et les DL50 sont comprises entre 25 et 40 mg/kg soit un indice thérapeutique très favorable. REVENDICATIONS 1. Dérivés de la quinoléine de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy et R2 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 6 atomes de carbone et qui peut porter un radical alcoxycarbonyl, un radical hydroxy, un radical -NR'R" dans lequel R' et R" représentent séparément des radicaux alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien forment ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un noyau hétérocyclique ayant de 5 à 7 chaînons et qui peut comporter comme second hétéroatome un atome d'oxygène ou un atome d'azote, ce dernier atome d'azote pouvant lui-même porter un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle a 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R2 représente un radical aralcoyle ayant de 7 à 11 atomes de carbone et qui peut porter un atome d'halogène, un radical alcoyle ou un radical alcoxy dont les parties alcoyle ont de 1 à 6 atomes de carbone et leurs sels d'addition non toxiques avec des acides. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir au sein d'un solvant organique un composé de formule avec un dérivé halogéné de formule R2X , X étant un halogène et R1 et R2 ayant les significations données à la revendication 1, en présence d'un accepteur d'acide. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée par chauffage au reflux. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction est effectuée sous atmosphère inerte. 5. Procédé selon ltune quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est un carbonate alcalin et notamment le carbonate de potassium. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est une amine tertiaire et notamment la triéthylamine. 7. Médicament ayant notamment une activité antispasmodique et vadosilatatrice, caractérisé en ce qu'il comprend à titre de principe actif un composé selon la revendication 1.