Brevet FR2144540A1 — publié le 19730216

La présente invention a pour objet de nouvelles hydrazones, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule dans laquelle le groupe - N (R R') peut représenter - un groupe alkylamino où le terme alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone, - un groupe phénylamino, ou - un reste hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino et morpholino. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir le formyl-3 indole de formule sur une amino-l aminocarbonylméthyl-4 pipérazine de formule dans laquelle le groupe - N (R, R') a la même signification que dans la formule (n. La préparation suivante est donnée à titre d'exemple pour illustrer l'invention. (Indolyl-3' méthylidène amino)-l (pyrrolidinocarbonylméthyl)-4 pipérazine Numéro de code : 7028 Dans 400 ml d'alcool absolu, on dissout sous agitation 63,6 g d'amino-l pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine, et 43, 5 g de formyl-3 indole. On porte a reflux pendant 2 heures, puis on refroidit et essore le produit qui a précipité. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans le butanol. Point de fusion : 214 C Rendement : 74 % Formule brute : ClgH25N50 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 67,23 7,42 20,63 Trouvé % : 67,26 7,52 20,42 Les composés nO 71154, 71178, 71179 et 69337 répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire, à partir du formyl-3 indole et respectivement de l'amino-l hexaméthyléneimino carbonylméthyl-4 pipérazine, de l'amino-l morpholino carbonylméthyl-4 pipérazine, de l'amino-l phénylamino carbonylméthyl-4 pipérazine et de l'amino-l isopropylamino carbonylméthyl-4 pipérazine. TABLEAU I -z :X zN , n Numéro N Masse ~ de -N brute molaire de ment Calculé Trouvé code " " C H N C H N S -N C21H29N50 367,48 ç ç 66 ~ 71178 C19H25N502 355,43 77O \o 53 % 64,20 7,09 19,71 64,40 7,23 19,56 -N O 71179 iiS C21H23N5O 361,43 1630 S 63 g 69,78 6,41 19,38 69,82 6,33 19,57 ç - n 69337 -NH-CH (CH3)2 C18H25N30 327,42 1680 o 78 o > n fio m g i 4 X u) N In n S zO ze zz zo c) c) U O , n (z) kz m s4 4 oo as iN M un ro l~ rn g Hi Hi i H n S &commat; o H Hi t H as Z t u b N I iN XD Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés antihypertensves, adrénolytiques, antiulcéreuses, diurétiques et analgésiques. 1") Propriétés antihypertensives Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez le rat hypertendu, sont capables d'abaisser la pression artérielle systolique. Les résultats obtenus avec un certain nombre de ces composés sont exposés dans le tableau II suivant TABLEAU II Numéro de code Dose Réduction de du composé testé administrée pression 7028 75 mg/kg/PO 30 mm Hg 71154 300 mgjkg/PO 15 mm Hg 71178 300 mg/kg/PO 16 mm Hg 71179 200 mg/kg/PO 15 mm Hg 2") Propriétés adrénolytiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale avant l'anesthésie sont capables d'inverser ou de diminuer les effets hypertenseurs de l'adrénaline appréciés chez le rat anesthésié. Cet effet est observé, par exemple, à la suite de l'administration d'une dose de 250 mg/kg/PO du composé n" 7028. 3 ) Propriétés antiulcéreuses Les composés de formule (I) réduisent les ulcères gastriques provoqués chez le rat par l'injection intrapéritonéale de réserpine à la dose de 5 mg/kg, lesdits composés étant simultanément administrés par voie orale. Ainsi, à la dose de 200 mg/kgjPO, le composé n" 7028 réduit les ulcères de 28 % alors qu'à la dose de 100 mg/kgjPO5 le composé nO 69337 les réduit de 75 %. 40) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez le rat simultanément avec un volume de 2,5 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium pour 100 g de poids corporel sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemple, l'administration de 50 mg/kg/PO du composé n" 7028 augmente la diurèse de 50 %. 5 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Cette réduction atteint 40 % à la suite de l'administration de 100 mg/kg/PO du composé n 69337. Comme il ressort des résultats qui viennent d'être exprimés et de ceux répertoriés dans le tableau III suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU III Numéro de code Dose Pourcentage de du compose testé administrée mortalité 7028 2000 mg/kg/PO O % 69337 1250 mg/kg/PO # 50 % 71154 - 2000 mg/kg/PO o 7. 71178 2000 mg/kg/PO 07. 71179 2000 mg/kglPO O o % Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des hypertensions, des troubles vasculaires, des ulcères, des oedèmes et des douleurs d'origines diverses. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant 50 à 300 mg de principe actif (1 à 5 par jour). REVENDICATIONS 1- A titre de produits industriels nouveaux, les hydrazones de formule: dans laquelle le groupe - N (R R') peut représenter : - un groupe alkylamino où le terme alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone; - un groupe phénylamino, ou - un reste hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino et morpholino. 2- A titre de produit industriel nouveau, le dérivé selon la revendication 1 dans lequel le groupe - N (R R') est un groupe isopropylamino. 3- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des hypertensions, des troubles vasculaires, des ulcères, des oedèmes et des douleurs d'origines diverses, les dérivés selon la revendication 1 ou 2. 4- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, qui consiste à faire réagir le formyl-3 indole de formule sur une amino-l aminocarbonylméthyl-4 pipérazine de formule dans laquelle le groupe - N (R, R') a la même signification que dans la formule (I).