Brevet FR2159183A1 — publié le 19730622

La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux de formule générale : n = 1 ou 2 n' = de 6 à 12 inclus R = OH, OCH3, O alcoyl, NH2, N dialcoyl. Dans le cas ou R = OH on peut obtenir les sels de me taux plus particu lièrement celui de Mg, les sels de bases organiques plus spécialement cystéamine et pyridoxine. R' = CH3, H, CH2COOH Cette invention couvre aussi les sels de formule n, n', R' et R même définition que ci-dessus. Les dérivés cités ci-dessus peuvent être préparés, par exemple, de la manière suivante : Dans la suspension de 0,42 mole d'acide aminé dans 250 cm3 de dioxane anhydre, sous agitation, à température ambiante, on introduit goutte à goutte une solution de 0,1 Mole de chlorure du diacide gras dans 50 cm3 de dioxane anhydre. Laisser 10 h à température ambiante, IL gomme blanchâtre obtenue est diluée dans 1500 cm3 d'eau, sous forte agitation. Le chlorhydrate d'acide aminé formé et l'excès d'acide amin se dissc- vent. L'huile qui décante est récupérée, puis diluée dans 500 cmC de chlorure de méthylène additionné des 300 cm3 de dioxane ayant serri la réaction. Sécher la phase organique, puis concentrer ; le résidu huileux obtenu est cristallisé par dissolution dans l'acétone et précipitation par l'éther. Les cristaux recueillis sont séchés au dessicateur en présence de P205. Les rendements obtenus varient entre 70 et 90 %. Caractéristiques de quelques produits (liste non limitative) a) N sebaçoyl méthionine C20H36N206S2 M = 464,6 Cristaux blancs - Point de ramolissement 850 (pas de fusion nette) Chromatographie sur couche mince support : Silice F 254 Merck solvant : EtOH/H20/NH40H 85 : 13 : 2 révélation : Rhodamine B Rf = 0,8 Spectre infra rouge Absorptions caractéristiques CI NH(amide) = 3 340 cm P=0(amide) = 1 620 cm-1 # C=O (acide) = 1 730 cm 1 Soluble dans alcool, diméthylacétamide, méthyl pyrrolidone, propylène glycol. b) N Sebacoyl méthioninate de sodium C20H34N2Na206S2 M = 508,6 Ce produit est préparé par addition d'une solution de bicarbonate de sodium au produit précédent ; on obtient ainsi un sel soluble dans l'eau. c) N sébacoyl méthioninate de méthyle C22H40N206S2 M = 492,6 Obtenu en traitant l'ester méthylique de la méthionine par le chlorure de sébaçoyle selon le protocole décrit. - Cristaux blancs obtenus dans acétone-éther - Point de Fusion : 800 Chromatographie sur couche mince : Support : Silice solvant : benzène, dioxane, acide acétique 90/25/4 révélation : Rhodamine B Rf : 0,54 - Spectre infra rouge pNH(amide) = 3320 cm y C O(amide et ester) = 1650 et 1750 cm 1 = 2860 et 2930 cm C-H Solubilités : insoluble dans l'eau très soluble dans DMF, soluble à 12 % dans éthanol et à 2 % dans propylène glycol. d) N Sebaçoyl méthionamide C2oH38N404S2 Masse = 462,6 Obtenu en traitant la méthionamide par le chlorure de sébaçoyle selon le protocole décrit ; le produit cristallise au sein du chloroforme. PF 1 170-172 - Chromatographie sur couche mince : solvant : BuOH/AcOH/H2P 6/2/2 support : silice révélation : Rhodamine B Rf : 0,21 Spectre infra muge NR(amides I et II) = 3200, 3300 cm fCH = 2860 - 2920 1 ))C,O(amides) = 1630 et 1680 cm Insoluble dans eau, alcool Soluble dans DMF e) Sels de l'acide N Sebaçoyl méthionine L'acide N sebaçoyl méthionine décrit précédemment (a) est traité en solution alcoolique par la quantité stoechiométrique de base appropriée (cystéamine, pyridoxine, etc.). La solution alcoolique est esuite concentrée sous pression réduite. La préparation de ces sels peut se faire simultanément avec celle des formes galéniques les contenant. f) Sels de l'acide sébacique avec la méthionine et ses dérivés. Le sébaçate de méthionamide peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de méthionamide (0,1 mole) additionner une solution d'acide sébacique, (0,1 mole) après élimination du solvant (alcool absolu) on récupère un produit cristallisé : Formule brute : C20H4206N4S2-Masse :498,7 Point de fusion : 1700 Ce produit est insoluble dans l'éthanol et soluble à 2 , S dans l'eau,DMF, méthyl pyrrolidone. Les autres sébaçates peuvent être préparés suivant le même principe en utilisant chaque fois le dérivé approprié de la méthionine. Le sébaçate de l'ester méthylique de la méthionine est stable en solution aqueuse ; par contre dans les mêmes conditions l'ester méthylique de la méthionine conduit au dimère suivant On peut également obtenir l'isologue de ce produit de cystéine. Ces dernières sont des piperazinesdiones2-5 disubstites3-6 Les nouveaux composés chimiques ci-dessus décrits sont utiles comme médicaments notamment dans le domaine de la dermatologie. La tolérance a été recherchée pour chaque dérivé sur cinq cobayes albinos adultes, l'application de produit non dilué sur le flanc préalablement tondu, trois fois par semaine pendant 2 semaines ne provoque aucune réaction cutanée appréciable. La tolérance oculaire a été effectuée sur des lapins albinos et sur des souris. Après instillation dans le sac conjonctival de 2 gouttes de solutions (concentration variant de 1 à 5 %) on observe le comportement de l'animal pendant 3 minutes. Pour tous les composés testés aucune différence n'a été observée avec un lot d'animaux témoins. Des tests épicutanés ont été conduits sur des lapins de race Néozélandaise, après avoir tondu les flancs on procède à des égratignures du stratum cornéum, les résultats évalués d'après l'échelle de Draize ont montré que pour la plupart des produits l'indice d'irritation est très faible seulement 10 % des produits testés sont légèrement irritants, action limitée à l'apparition d'érythèmes légers. Les tests intradermiques ont été effectués par injection de 0,1 ml de solution à 1 % de produit dans l'huile d'olive. Les injections sont répétées tous les jours sur les flancs de cobayes tondus après après deux semaines de repos une injection semblable est faite au-dessus de la zone des injections précédentes : on compare la hauteur, le diamètre et la couleur des réactions. Toutes les observations effectuées montrent qu'il n'y a ni irritation primaire, ni phénomène de sensibilisation. En conclusion l'étude : de la sensibilisation cutanée, de la tolérance oculaire, des tests épicutanés, des tests intradermiques, dans nos conditions expérimentales a permis d'objectiver la bonne tolérance de ces produits. La non agressivité cutanée nous a permis de tester ces produits sur des volontaires. Les meilleurs résultats ont été obtenus dans le traitement du pityriasis capitis et de l'acné. Dans ces indications les N sébaçcylméthioninate de pyridoxine et de cystéamine se sont révélés particulièrement actifs. L'expérimentation a été effectuée pour chaque dérivé sur deux groupes de 10 volontaires des 2 sexes. Le traitement a consisté en application renouvelée de lotion contenant 2 % de principe actif dans un excipient approprié et de l'ex- cipient seul pour le groupe témoin. L'acide aminé soufré contenu dans la molécule provoque la stimulation du métabolisme tissulaire, propriété qui a été mise à profit dans le traitement de l'acné. La N substitution par un acide gras de l'acide aminé soufré permet une meilleure pénétration de celui-ci et lui confère ainsi une meilleure efficacité. On indique ci-dessous, à titre d'exemples non limitatifs, les formules de compositions pharmaceutiques conformes à l'invention et contenant l'un des dérivés représentés dans la formule générale seul ou associé à d'autres principes actifs : - Crème faciale antiseborrhéique - N sebaçoyl méthioninate de pyridoxine 1 % - Pantothénate de Ca 5 Z - Acide salicylique - Excipient Q.S.P. 100 gr - Crème pour le traitement de l'acné - Piperazine dione 2.5 bis (thiomethyl) 3-6 1,5 % - P aminophenyl sulfonyl acetamide 10 % - Pyridoxine 2 % - Excipient Q.S.P. 100 gr L'invention vise également les applications cosmétologiques des nouveaux composés chimiques ci-dessus décrits, notamment dans le domaine de l'hy- giène capillaire. Les expérimentations réalisées ont permis de constater que dans 60 % des cas, les cheveux traités devenaient, après quelques applications (shampooings ou lotions) plus souples et moins gras. Dans certains cas il a également été constaté une diminution de la desquamation du cuir chevelu. On indique ci-dessous, à titre d'exemples non limitatifs, les formules de compositions cosmétologiques conformes à l'invention et contenant l'un des dérivés représentés dans la formule générale, seul ou associé à d'autres principes actifs. - Shampooing - N sébaçoyl méthioninate de sodium 1 - hexachlorophène (antiseptique) 1 c,Ó - phospholipides végétaux 0,3 % - excipient Q.S.P.100 ml Lotion antipelliculaire - N sébaçoyl méthioninate de cystéamine 1 % - Résorcine 0,2 % - Extrait placentaire 0,001 % - Excipient Q.S.P. 100 ml REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés chimiques ayant pour formule générale n' = de 6 à 12 inclus R = OH, ONa, OCH3, NH2, O-+NH3CH2CH2SH, O R' = H, CH3, CH2CoeH obtenus à létat pur et possédant les caractéristiques physichochimiques décrites ou obterues extemporanement en ce qui concerne les sels de l'acide N sébaçoyl méthionine. 2. Les sels de l'acide sébacique avec la méthionine et ses dérivés ainsi que la cystéine et ses dérivés. 3. A titre de médicament nouveau utile notamment dans le traitement de l'acné et du pityriasis capitis, les produits faisant ltobjet des revendications 1 et 2. 4. Les compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs les pro duits objets des revendications 1, 2 et 3. 5. Les compositions pharmaceutiques selon les revendications 4 et 5 pouvant être associés à d'autres principes actifs. 6. L'utilisation en cosmétologie des composés chimiques objets des revendica tions 1 et 2. 7. Les compositions cosmétologiques selon la revendication 6 pouvant être associés à d'autres principes actifs.