Brevet FR2168216A1 — publié le 19730831

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés dtimidazoline doués de propriétés pharmacologiques ainsi qu'au procédé de préparations de ces dérivés. L'invention se rapporte également à des compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés ainsi qu'au procédé de préparation de ces compositions. Les C(alkyl-2 benzoEb] furannyl-3) méthyl) -a imidazolines faisant un des objets de l'invention sont des composés correspondant à la formule générale dans laquelle R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition non toxiques de ces composés. Les composés de formule I peuvent être préparés en faisant réagir l'éthyle'ne diamine dans un alcool inférieur tel que, par exemple, ltéthanol, avec un sel d'addition tel que, par exemple, le chlorhydrate d'un (alkyl-2 benzoCblfurannyl-3)iminoacétate d'alkyle inférieur, tel que, par exemple, éthyle, représenté par la formule générale dans laquelle R' représente un groupement alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente l'anion d'un acide fort, de préférence d'un acide halogenhydrique et R a la méme signification que dans la formule I, pour former le sel d'addition correspondant du composé visé de formule I qu'on peut ensuite, Si on le désire, faire réagir avec une base telle que, par exemple, une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium pour obtenir le composé de formule I sous forme de sa base libre lequel, si on le désire, peut alors être mis en réaction de préférence après purification avec un acide organique ou inorganique pour donner un sel d'addition non toxique différent. Les composés représentés par la formule In peuvent être préparés au départ des alkyl-2 benzoEb)furannes correspondants qui sont tous des produits connus. Ces alkyl-2 benzoEb)furannes peuvent être mis en réaction avec l'acide chlorhydrique en présence de trioxane tel que décrit par GAERTNER dans J. Am. Chem. Soc. 2 , 5319 (1952) pour donner les alkyl-2 chlorométhyl-3 benzotb)furannes correspondants lesquels peuvent ensuite être soumis à l'action du cyanure de potassium en présence d'iodure de potassium, comme également décrit dans la référence précédente de J. Am. Chem.Soc., pour fournir les alkyl-2 cyanométhyl-3 benzoCbzfurannes représentés par la formule générale dans laquelle R a la même signification que dans la formule I. Les composés de formule III lorsqu'on les traite avec un acide fort anhydre, de préférence un acide halogenhydrique anhydre tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique anhydre, en présence d'un alcool inférieur tel que, par exemple, l'éthanol fournissent les composés de formule II. Des travaux pharmacologiques ont permis de constater que les composés de l'invention possèdent une activité pharmacologique inattendue. En particulier, on a pu établir que les composés de l'invention exercent dans l'organisme une action vasoconstrictrice importante susceptible de les rendre extrêmement utiles pour combattre la congestion de la muqueuse nasale. L'effet vasoconstricteur des composés de l'invention a été étudié chez l'animal en cherchant plus particulièrement à établir l'utilité de ces composés en tant que vasoconstricteurs muqueux et cutanés ainsi que leur effet sur l'activité ciliaire. En effet, tout agent servant à combattre des états de congestion tissulaire et notamment la congestion de la muqueuse nasale devrait posséder des propriétés vasoconstrictrices. En outre, dans le cas de congestion de la muqueuse nasale, il est très souhaitable que l'agent utilisé respecte la motilité ciliaire. En effet1 les cils vibratiles, jouant un rôle important dans l'élimination de sécrétions et de particules étrangères, contribuent de cette façon à dégager et à protéger les voies respiratoires. Effet vasoconstricteur muqueux. Ce test fut effectué sur chien anesthésié. On peut enregistrer moyennant un appareil approprié (thermistance) la température de la muqueuse gingivale de l'animal. Toute baisse de température indique une réduction correspondante de l'irrigation sanguine des gencives par suite d'une constriction des vaisseaux sanguins. Dès l'injection intraveineuse de 0,01 mg/kg du produit préféré de l'invention à savoir la E(éthyl-2 benzoEb)furannyl-3)methyl) imidazoline sous forme de son chlorhydrate on vit survenir un refroidissement important et prolongé de la muqueuse gingivale allant jusqu a une moyenne de 0,50C sur trois lots de chiens. Effet vasoconstricteur cutané. Ce test permet de mesurer d'une manière permanente la diffusion d'un colorant au niveau de la peau irritée du rat. Vingtquatre heures avant l'essai, les rats furent dépoilés au niveau de la moitié inférieure du dos. Au début de l'expérience on a injecté du bleu trypan par voie intrapéritonéale et dix minutes plus tard, on a procédé à l'application, pendant vingt secondes, d'un tampon imbibé de chloroforme au niveau de la région épilée. Chez tous les animaux, à l'exception du groupe témoin, on a appliqué ensuite au même endroit un tampon de gaze imbibé d'une solution d'un composé de l'invention. Chez les témoins, on a placé également sur la partie épilée du dos un tampon de gaze imbibé du diluant utilisé pour préparer la solution contenant le composé de l'invention. Le tampon a été maintenu en place pendant cinq minutes, puis enlevé. On a procédé alors à la mesure ininterrompue de la diffusion du colorant à l'aide d'un électroréflectomètre, pendant une heure, aussi bien chez les animaux traités que chez les témoins. Une réduction de la diffusion du colorant chez les animaux traités par rapport aux témoins traduit une constriction correspondante des vaisseaux sanguins envahis par le colorant. Dans le test utilisant le composé préféré de l'invention à savoir la E(éthyl-2 benzoCblfurannyl-)methylJ-262 2 imidazoline sous forme de son chlorhydrate, on a employé six groupes comportant chacun dix rats. Cinq groupes furent traités par le composé de l'invention et un groupe a constitué le groupe témoin. Les résultats suivants furent enregistrés : Concentration : Réduction en % de la diffusion : du composé du colorant par rapport aux : mg/kg : témoins 10-6 18 10-5 : 22 10-4 43 10-3 49 0-2 65 En plus on a constaté qu'à la concentration de 10-2, la réduction de la diffusion du colorant était encore très nette six heures après l'application du composé de l'invention. Un test identique a été pratiqué avec un vasoconstricteur reconnu et appartenant à la même famille chimique que les composés de l'invention à savoir le chlorhydrate de [(naphtyl-1)méthyl]-2# imidazoline également connu sous le nom de chlorhydrate de naphazoline. Dans ce test, le chlorhydrate de naphazoline s'est révélé inactif à une concentration de 5%, même après une application d'une durée de vingt minutes. L'effet vasoconstricteur cutané qui entraîne la réduction de la diffusion du colorant peut etre également mis en évidence par la même méthode mais en administrant, au préalable, le composé de l'invention par voie orale. Dans ce test, on a constaté que 1 mg/kg de chlorhydrate de E Effet sur l'activité ciliaire. Ce test a été effectué sur le cobaye. L'animal sain fut sacrifié, non anesthésié. La trachée a été prélevée et conservée à 370C dans le liquide de d cRinger. Après avoir fendu la trachée, on a prélevé de petits fragments de muqueuse en raclant légèrement l'épithélium au moyen d'un scalpel. On a éliminé l'excès de liquide Locke-Ringer et on a placé les fragments entre lame et lamelle dans une goutte de la solution du composé de l'invention à examiner. Les observations ont été effectuées au microscope. Un test contrôle a été réalisé en examinant le comportement des cils dans une solution aqueuse de NaCl à 5%, solution entretenant temporairement l'activité des cils de l'épithélium isolé. Lorsque ce test a été pratiqué avec le chlorhydrate de E(éthyl-2 benzoEbfurannyl-3)méthyl]-2# imidazoline et le chlorhydrate de naphazoline à des fins de comparaison, les résultats suivants furent enregistrés : Substances : Nombre d': Concentration : Temps moyen animaux- : de la solution des battements: : : en % : ciliaires en : : minutes :NaCl : 10 : 0,5 23 :Imidazoline de : : l'invention : 10 0,005 23 :Chlorhydrate de: : naphazoline : 7 : 0,1 : Il Lors des tests de toxicité aigue pratiqués sur le rat par voie intragastrique, on a constaté que la LD50 du composé préféré de l'invention c'est-à-dire la E(éthyl-2 benzoEb3 furannyl-3)méthyl3-22 imidazoline sous forme de son chlorhydrate était de 7,0 mg/kg ce qui est plusieurs centaines de fois supérieur à toute concentration qui pourrait être utilisée pour obtenir un effet optimal de vasoconstriction. Les compositions thérapeutiques suivant l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie tel que, par exemple, l'administration intranasale pour laquelle les compositions pourront se présenter sous forme de solutions. Suivant la présentation envisagée, les compositions thérapeutiques de l'invention seront préparées en mettant en association au moins un des composés de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce composé avec un diluant ou un excipient approprié, ces derniers pouvant être sélectionnés, par exemple, parmi les substances suivantes : lteau distillée, le chlorure de sodium, le chlorure de benzéthonium, le phosphate de potassium, le phosphate disodique 2H20 et le chlorure de potassium. L'invention peut être illustrée par les Exemples suivants EXEMPLE 1 [(éthyl-2 benzo(b)furannyl-3)méthylj-22 imidazoline. a) Préparation de l'éthyl-2 chlorométhyl-3 benzo]b]furanne. Dans un ballon à 3 tubulures d'une contenance de 3 litres, muni d'un agitateur, d'un thermomètre plongeant et d'une ampoule à brome, on introduit 100 g (1,1-mole) de trioxane et 1,5 litre d'acide chlorhydrique concentré. On agite vigoureusement pour émulsionner le mélange réactionnel, puis, on ajoute goutte à goutte 292 g (2 moles) d'éthyl-2 benzoEbfuranne, tout en maintenant la tempéra ture entre 25 et 30 C. L'opération dure environ 45 minutes après quoi on continue d'agiter énergiquement pendant 3 h 30 min. On transvase le contenu du ballon dans une ampoule à décanter de 3 litres, on sépare la couche organique et on extrait deux fois la phase aqueuse avec au total 600 ml d'éther de pétrole (30/600). On réunit les fractions organiques, on les lave deux ou trois fois à l'eau, puis au moyen d'eau bicarbonatée jusqu'à neutralité de la solution. On sèche la solution sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on élimine le solvant sous pression réduite et finalement I'éthyl-2 benzoEb)furanne résiduel sous haut vide. Le résidu brut d'éthyl-2 chlorométhyl-3 benzoEbjfuranne ainsi obtenu pèse 345 g, ce qui correspond à 88,6% du rendement théorique. Il bout à 92-99 C sous 0,4 mm Hg avec une-légère décomposition.D'une manière analogue on a préparé les composés suivants Composé Point d' ébullition C n-propyl-2 chlorométhyl-3 benzo[b]furanne 90-98/0,15mm Hg isopropyl-2 chlorométhyl-3 benzoEb]furanne 97-102/0,5mm Hg n-butyl-2-chlorométhyl-3 benzoEbJ furanne 104-124/0,25mm Hg b) Préparation de l'éthyl-2 cyanométhyl-3 benzoEb)furanne (formule III). Dans un ballon à 3 tubulures d'une contenance de 3 litres muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre plongeant, on introduit 115 g (1,77 mole) de cyanure de potassium en poudre, 8 g d'iodure de potassium et 300 ml de dimethylformamide. Sous agitation, on ajoute à cette suspension 344 g (1,77 mole) d'éthyl-2 chlorométhyl -3 benzoEbfuranne à l'état brut de telle manière que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas SO0C. On maintient l'agitation pendant 18 heures à 2O0C puis on ajoute 11,5 litres d'eau glacée. On sépare la phase organique et on extrait trois fois la phase aqueuse par 250 ml de benzène. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et séchées ensuite sur sulfate de sodium anhydre. Auprès filtration, on chasse le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par distillation fractionnée. On isole de cette manière 201,9 g d'éthyl-2 cyanométhyl-3 benzo[b]furanne bouillant à 108-1100C sous 0,1 mm Hg. Rendement : 61,6%.Au repos, le produit se solidifie et fond aux environs de 30 C. D'une manière analogue, on a préparé les composés suivants Composé Point d' ébullition OC n-propyl-2 cyanométhyl-3 benzoEbfuranne 123-130/0,2mm Hg isopropyl-2 cyanométhyl-3 benzoEbjfuranne 104-107/0,2mm Rg n-butyl-2 cyanométhyl-3 benzoEbjfuranne 135-148/0,5mm Hg c) Préparation du chlorhydrate de (éthyl-2 benzoEb]furannyl-3)imino- acétate d'éthyle (formule II). Dans un ballon à 3 tubulures d'une contenance de 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre plongeant et d'un tube d'introduction de gaz, on introduit 203,5 g (1,1 mole) d'éthyl-2 cyanométhyl-3 benzoEb)furanne, 102 ml d'éthanol absolu et 420 ml d'éther sec. On refroidit la solution jusque -150C et, sous agitation, on y fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux sec pendant six heures. Durant cette opération, la température ne peut dépasser -5 0C. On ajoute encore 420 ml d'éther et on abandonne la solution pendant douze heures à 20 C. On essore le chlorhydrate de (éthyl-2 benzoEb) furannyl-3)iminoacétate d'éthyle qui a précipité, on le lave à l'éther et on le sèche. De cette manière on obtient 279,5 g du produit désiré fondant vers 1400C (décomposition). Rendement : 95%. D'une manière analogue mais en utilisant les alkyl-2 cyanométhyl-3 benzoEb)furannes correspondants, on a préparé les composés suivants Composé Point de fusion fusion en C chlorhydrate de (méthyl-2 benzo[b] furannyl-3)iminoacétate d 'éthyle 118 chlorhydrate de (n-propyl-2 benzo[b] furannyl-3)iminoacétate d 'éthyle 140 chlorhydrate de (isopropyl-2 benzo[b] furannyl-3)iminoacétate d' éthyle 175-176 chlorhydrate de (n-butyl-2 benzo[b] furannyl-3)iminoacétate d' éthyle 122-124 d) Préparation du chlorhydrate de E(éthyl-2 benzoEb)furannyl-3) méthyl]-2# imidazoline Dans un ballon à 3 tubulures d'une contenance de 1 litre muni d'un réfrigérant et d'un agitateur, on introduit 75,5 g (0,282 mole) de chlorhydrate de (éthyl-2 benzoCbJfurannyl-3)iminoacétate d'éthyle et 400 ml d'éthanol. Sous agitation, on laisse couler une solution de 16,9 g (0,282 mole) d'éthylène diamine dans 100 ml d'éthanol. On agite la solution pendant une heure à 200C puis pendant quatre heures à la température de reflux. On évapore le solvant sous pression réduite, on solidifie le résidu par trituration avec de l'éther sec, on essore puis on recristallise dans l'isopropanol puis dans l'éthanol. On obtient ainsi 44,8 g de chlorhydrate de E(éthyl-2 benzo[b]furannyl-3)méthyl)-2# imidazoline fondant à 193-1970C. Rendement : 60%.D'une manière analogue mais en utilisant les chlorhydrates de (alkyl-2 benzo[b]furannyl-3)iminoacétate d'éthyle appropriés, on a préparé les composés suivants Composé Point de fusion fusion en C chlorhydrate de E(méthyl-2 benzo[b] furannyl-3)méthyl]-2# imidazoline 275-278 chlorhydrate de E(n-propyl-2 benzo[b] furannyl-3)méthyl -2 2 imidazoline 171-173 chlorhydrate de E(isopropyl-2 benzoCb] furannyl-3)méthyl]-2# imidazoline 208-211 chlorhydrate de C(n-butyl-2 benzo[b] furannyl-3)méthyl]-2# imidazoline 167-169 EXEMPLE 2 E (éthyl-2 benzo[b]furannyl-3)méthyl]-2# imidazoline. On dissout dans 50 ml d'eau, 13,3 g de chlorhydrate de C(éthyl-2 benzoEb3furannyl-3)méthyl)-22 imidazoline préparé de la même manière que dans l'Exemple 1 et on alcalinise la solution obtenue avec 20 ml d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. On essore le précipité formé qu'on reprend dans l'éther. On sèche la solution, ainsi obtenue, sur sulfate de sodium anhydre et on élimine l'éther. On purifie le résidu obtenu par cristallisation dans un mélange de n-hexane et de benzène. De cette manière on obtient 10,26 g de C(éthyl-2 benzo Eb)furannyl-3)méthyl3-22 imidazoline sous forme de base libre fondant à 118-120 C. Rendement : 90%. On a converti de la manière suivante la base libre obtenue précédemment en oxalate, sulfate et bromhydrate. Oxalate On dissout 2,28 g de E(éthyl-2 benzolbl furannyl-3)méthyil-2D 2 imidazoline dans une quantité suffisante d'éther éthylique anhydre et on acidifie la solution résultante avec une solution d'acide oxalique anhydre dans l'éther. On essore l'oxalate qui a précipité qu'on purifie par cristallisation dans le méthanol. De cette manière on a obtenu 1,98 g d'oxalate de E(éthyl-2 benzo[b])furannyl-3)méthyl]-2# imidazoline fondant à 230-233 C avec décomposition. Rendement : 62%. Sulfate On dissout dans l'éther éthylique anhydre 2,28 g de l'imidazoline sous forme de base libre et on acidifie la solution avec une solution d'acide sulfurique concentré dans l'éther. On purifie le sulfate brut ainsi obtenu, par cristallisation dans l'isopropanol ce qui donne 2,3 g de sulfate de E(éthyl-2 benzo[b]furannyl-3)méthyl]-2# imidazoline fondant à 176-179 C. Rendement : 71%. Bromhydrate On-dissout dans l'éther éthylique anhydre 2,28 g de l'imidazoline sous forme de base libre et on acidifie la solution résultante par barbotage d'acide bromhydrique anhydre. On purifie le bromhydrate brut, ainsi obtenu, par cristallisation dans l'isopropanol ce qui donne 1,70 g de bromhydrate de E(éthyl-2 benzoEb]furannyl-3)méthyl)-22 imidazoline fondant à 203-2060C. Rendement : 55%. EXEMPLE 3 Onapréparé, suivant des techniques pharmaceutiques connues, une solution à 0,0025% pour l'administration intranasale Constituants Chlorhydrate de E(éthyl-2 benzoEb)furannyl-3) méthyl) -a 2 imidazoline 2,5 Chlorure de sodium 750,0 Chlorure de potassium 100,0 Chlorure de benzéthonium 10,0 Phosphate de potassium 45,0 Phosphate disodique .2H20 0,6 Eau distillée q.s. pour donner 100 ml EXEMPLE 4 On a préparé, suivant des techniques pharmaceutiques connues, une solution à 0,005% pour administration intranasale Constituants Chlorhydrate de E(éthyl-2 benzoEb)furannyl-3) méthyl]-2# imidazoline 5,0 Chlorure de sodium 750,0 Chlorure de potassium 100,0 Chlorure de benzéthonium 10,0 Phosphate de potassium 45,0 Phosphate disodique .2H20 0,6 Eau distillée q.s. pour donner 100 ml REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés dtimidazoline correspondant à la formule générale ainsi que leurs sels d'addition non toxiques dans laquelle R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 2. (éthyl-2 benzoEbfurannyl-3)méthyl)-22 imidazoline et ses sels d'addition non toxiques. 3. Compositions thérapeutiques contenant comme principe actif au moins un des dérivés d'imidazoline définis dans la Revendication 1 ou un de ses sels d'addition non toxiques. 4. Composition thérapeutique contenant comme principe actif la C(éthyl- 2 benzoEb]furannyl-3)méthyl-22 imidazoline ou un de ses sels d'addition non toxiques. 5. Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'imidazoline correspondant à la formule générale et de leurs sels d'addition non toxiques dans laquelle R représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone caractérisé en ce qu'on fait réagir l'éthylène diamine, dans un alcool inférieur, avec un sel d'addition d'un (alkyl-2 benzo[b]furannyl-3)iminoacétate d'alkyle inférieur correspondant à la formule générale dans laquelle R' représente un groupement alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente l'anion d'un acide fort et R a la même signification que précédemment pour former le sel d'addition correspondant du composé visé de formule générale I lequel peut ensuite, si on le désire, être mis en réaction avec une base pour fournir le composé de formule I sous forme de base libre qui peut alors, si on le désire, être soumis à l'action d'un acide organique ou inorganique approprié pour former un sel d'addition non toxique différent. 6. Procédé de préparation de la E(éthyl-2 benzoEb)furannyl-3)méthyl)- imidazoline et de ses sels d'addition non toxiques caractérisé en ce qu'on fait réagir l'éthylène diamine, dans un alcool inférieur, avec un sel d'addition d'un (éthyl-2 benzoEb)furannyl-3)iminoacétate d'alkyle inférieur pour former le sel d'addition correspondant de l'imidazoline ainsi obtenue lequel peut ensuite, si on le désire, être mis en réaction avec une base pour fournir l'imidazoline envisagée sous forme de sa base libre qui peut alors, si on le désire, être soumise à l'action d'un acide organique ou inorganique approprié pour former un sel d'addition non toxique différent. 7. Procédé selon les Revendications 5 et 6 caractérisé en ce que l'alcool inférieur estiéthanol. 8. Procédé selon les Revendications 5 et 6 caractérisé en ce que le sel d'addition de l'(alkyl-2 benzoCb]furannyl-3)iminoacétate d'alkyle inférieur est le chlorhydrate. 9. Procédé selon les Revendications 5 et 6 caractérisé en ce qu'on fait réagir le sel d'addition de la C(alkyl-2 benzoEbjfurannyl-3)méthyl imidazoline avec une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium pour donner l'imidazoline correspondante sous forme de base libre. 10. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques caractérisé en ce qu'on met au moins un composé correspondant à la formule générale ou un de ses sels d'addition non toxiques dans laquelle R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, en association avec un véhicule pharmaceutiquement approprié. 11. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'on met la E(éthyl-2 benzoCbafurannyl-3)méthyl]-2a\2 imidazoline ou un de ses sels d'addition non toxiques en association avec un véhicule pharmaceutiquement approprié. 12. Procédé selon les Revendications 10 et Il caractérisé en ce que le véhicule est un diluant ou un excipient choisi parmi le groupe comprenant l'eau distillée, le chlorure de sodium, le chlorure de benzéthonium, le phosphate de potassium, le phosphate disodique ,2H20 et le chlorure de potassium.