Brevet FR2191890A1 — publié le 19740208

La présente invention a pour objet la vincaminate d'éthyle de formule (I) ainsi que les sels d'addition que forme cette substance avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet un procédé de préparation du vincaruinate d'éthyle selon lequel on fait réagir l'acide vincaminique avec le diazo-éthane. La réaction s'effectue de préférence à une température relativement basse, voisine de 0" par exemple, au sein d'un solvant apolaire, tel qu'un éther, un hydrocarbure, un hydrocarbure chloré, ou d'un mélange de solvants de cette nature. L'exemple ci-après illustre la présente invention. EXEMPLE. Vincaminate d'éthyle (I, R = CH ). 3 Dans une suspension de 9 g d'acide vincaminique, agitée à 0" dans 100 ml de chlorure de méthylène, on verse une solution froide (0 ) de diazo-éthane dans l'éther, préparée à partir de 12 g de nitroso-éthylurée. On agite deux heures et on laisse revenir à la température ambiante ; on ajoute 20 ml d'acide acétique et, après deux heures d'agitation, on chasse les solvants sous pression réduite. On reprend le résidu par du chlorure de méthylène. La partie insoluble est agitée en suspension dans une solution de carbonate acide de sodium, puis lavée avec de l'eau, séchée et recristallisée dans l'acétate de propyle. On obtient ainsi un premier jet de 9 g de vincaminate d'éthyle. P.F. 2410 (KUfler). Ensuite, la solution de chlorure de méthylène est lavée avec du carbonate acide de sodium, puis avec de lleau ; on ltévapore et les cristaux obtenus sont recristallisés dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne un second jet de 2,5 g de vincaminate d'éthyle. P.F. 241 (Kdfler). Le iendement total est aonc presque quantitatif. L'invention comprend enfin les usages industriels et notamment pharmaceutiques du vincaminate d'éthyle. Ce composé possède des propriétés pharmacologiques qui lui confèrent un intérêt thérapeutique, en médecine humaine et vétérinaire, comme oxygénateur et vasorégulateur cérébral pour le traitement, entre autres, des insuffisances cérébrales, des accidents cérébrovasculaires et des séquelles des traumatismes crâniens. On administre le vincaminate d'éthyle par voie orale ou parentérale, de préférence à l'état d'un sel, sous toutes formes pharmaceutiques appropriées à ces voies d'administration. Les compositions pharmaceutiques à base de vincaminate d'éthyle peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles le composé de l'invention et ses sels sont thérapeutiquement et pharmaceutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes usuelles telles que comprimés, dragées, gélules, capsules et solutions ou suspensions buvables, la prise unitaire pouvant varier entre 1 et 50 mg de principe actif et la posologie quotidienne entre 1 et 100 mg. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés préparées à l'avance ou extemporanément, injectables par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces solutés renferment, sous un volume de 1 à 3 ml, 5 à 25 mg de principe actif, de préférence sous forme de sel. En pratique, on répartit ces solutés en ampoules d'une contenance de 1à 3 ml, administrables par voie intramusculaire ou par voie intraveineuse, en injection rapide ou en perfusion lente. La dose quotidienne, par voie parentérale, varie entre 5 et 90 mg. REVENDICATIONS il - Vincaminate d'éthyle répondant à la formule (I). 2/ - Sels d'addition du composé selon la revendication 1/ aux acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 3/ - Médicament renfermant le vincaminate d'éthyle ou l'un de ses sels comme substance active. 4/ - Médicament selon la revendication 3/ contenant, en association avec le vincaminate d'éthyleou l'un de ses sels, d'autres substances médicamenteuses thérapeutiquement et pharmaceutiquement compatibles avec eux. 5/ - Procédé de préparation du composé selon la revendication 1/, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'acide vincaminique sur le diazo-éthane 6/ - Procédé de préparation, par tous procédés connus, des sels d'addition du vincaminate d'éthyle avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 71 - Procédé de préparation selul la revendication 5/, caractérisé par le fait que la réaction s'effectue à température relativement basse, voisine de 0 , au sein d'un solvant apolaire ou d'un mélange de solvants apolaires. 8/ - Procédé de préparation selon la revendication 7/, caractérisé par le fait que le solvant apolaire ou le mélange de solvants est choisi dans le groupe constitué par les éthers, les hydrocarbures et les hydrocarbures chlorés. 9/ - Procédé de préparation selon l'une quelçonque des revendications 7/ou 8/ caractérisé par le fait que le solvant apolaire est un mélange d'éther et de chlorure de méthylène.