Brevet FR2150590A1 — publié le 19730413

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la N (phényl-2 pyridazone-3 yl-4) pipérazine Nl substituée de formule générale I dans laquelle - R représente soit un atome d'halogène et en particulier un atome de chlore, soit un radical alcoxy inférieur en particulier méthoxy ou éthoxy. - R' et RU peuvent être identiques ou différents et représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle inférieur. - n peut prendre les valeurs 1, 2, 3 ou 4. - Lorsque n est supérieur à 1, les différents R' et R" ne sont pas obligatoirement les mêmes. - R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représenter chacun soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle inférieur, soit un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'hiogène et/ou par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy, nitro, trifluorométhyle. - Z représente - soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, - soit un groupement du type N-O-R3 dans lequel R3 représente (1) soit un atome d'hydrogène, (2) soit un groupement GO - R4 dans lequel R4 peut être soit un groupe alkyle inférieur, soit un noyau benzénique substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'ha logène et/ou par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieurs, hydroxy, alcoxy, nitro, trifluorométhyle, soit un hétéro cycle substitué ou non tel que la pyridine, le thiophène, le furane, le naphtalène, soit un reste aralkyle dans lequel le noyau aromatique peut être substitué ou non et la channe al kyle Deut être saturée ou contenir une liaison-éthylénique. (3) soit un groupement dans le qUel R5 es R6 sont iaeniques ou ailierents et - peuvent entre un atome dthydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un noyau benzénique substitué ou non-par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou par un ou plusieurs radicaux alkyle infé rieur, hydroxy, alcool, nitro, trifluorométhyle. La présente invention a également pour objet les sels d'acides minéraux ou organiques ou les sels d'ammonium quaternaire de ces nouveaux dérivés. Les composés faisant l'objet de ce brevet sont des produits utiles du point de vue pharmacologique du fait qu'ils possèdent de remarquables propriétés analgésiques, auxquelles s'ajoutent pour certains des proprietés antipyrétiques, antiinflammatoires, et hypotensives. La présente invention a d'autre part pour objet les différentes compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs des dérivés selon l'invention à titre de principes actifs. Les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale, rectale, parentérale ou locale telles que comprimés simples ou dragéifiés, enrobés ou non en vue d'un délitement entérique ou retard, capsules, gélules, suppositoires, ampoules buvables ou injectables, ou même potions, pommades, sont préparés selon l'art avec les excipients correspondant aux formes choisies. Tous les composés décrits dans ce brevet sont obtenus à partir de produits de formule générale II dans laquelle R a la signification déjà mentionnée. Ces composés chimiques de formule générale II sont des produits décrits et préparés selon des méthodes connues qui figurent dans le brevet américain n 2.857.384. C'est ainsi que dans le cas où R = Cl, on fait réagir la pipérazine sur la phényl-2 dichloro-4,6 pyridazone-3 au sein de l'êthanol à ébullition. La phényl-2 dichloro-4,6 pyridazone-3 est obtenue en faisant réagir sur la phényl-2 hydroxy-8 pyridazone-3 un mélange d'oxychlorure de phosphore et de pentachlorure de phosphore à la température d'ébullition du mélange, la phényl2 hydroxy-6 pyridazone étant elle-même obtenue par condensation de l'anhydride malélque avec la phényl hydrazine en milieu acide aqueux. L'obtention des dérivés de l'invention est de deux types selon que 10) Z représente un atome d'oxygène On prépare les composés selon un mode opératoire résumé par le schéma ci-dessous X représentant un halogène tel que le chlore, et R', R, R1, R2 ayant la signification déjà mentionnée. Lorsque n est égal à 1, on effectue la réaction dans du diméthyl-formamide en présence de carbonate de potassium à température ambiante. Lorsque n est supérieur à 1 on effectue la réaction au sein d'un solvant approprié qui peut être un carbure aromatique tel que le toluène ou le xylène ou au sein d'un alcool tel que le butanol, en présence d'un agent alcalin qui peut titre le bicarbonate de sodium, et à température d'ébullition du solvant utilisé. 20) Z rePrésente un atome de soufre ou un groupement du tyte N - O - R3 On prépare ces composés à partir des mêmes dérivés possédant une fonction nitrile et ayant pour formule générale (III) Ces composés intermédiaires sont obtenus selon que - n est égal à 1 Par réaction d'un composé de formule générale X représente un atome d'halogène, R' et R" ayant la signification déjà mentionnée, sur les composés de formule générale (II) au sein du diméthyl formamide en présence de carbonate de potassium à température ambiante. Dans le cas particulier où R' = R" = CH) on peut également préparer le composé en faisant réagir l'acétone cyanhydrine de formule sur un composé de formule générale II au sein de l'éthanol à température d'ébullition. - n est supérieur à 1 par réaction d'un composé de formule générale X étant un halogène, R' et Rh ayant la signification déjà mentionnée, et n étant supérieur à 1, sur un composé de formule générale II, la réaction se faisant au sein d'un solvant approprié tel que le toluène, le xylène, ou le butanol à température d'ébullition et en présence de bicarbonate de sodium. Dans le cas particulier ou n = 2, R' = R" = H on peut avan tageusement préparer ce composé en faisant réagir l'acrylo nitrile de formule CH2 = CH - CN en excès sur un composé de formule générale II à température d'ébullition. a) - Lorsque Z représente un atome de soufre - Si R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène On obtient ces composés en soumettant les nitrlles de formule générale III à l'action de l'hydrogène sulfuré au sein d'un solvant approprié qui est en général un mélange d'amines fortement basiques tel que le mélange pyridine triéthylamine. - Si R1 et R2 ont la signification déjà mentionnée autre que l'hydrogène, on obtient ces composés en soumettant à l'au toclave les nitriles de formule générale III à réaction d'une amine de formule en solution dans un alcool tel que le méthanol saturé d'hydrogène sulfure. b) - Lorsque Z représente un groupement du type N - O - R3 - Si R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène On obtient ces composés en soumettant les nitriles de formule générale III à l'action d'une solution alcoolique d'hydroxylamine base, l'alcool utilisé pouvant autre le méthanol, l'éthanol ou le butanol. L'hydroxylamine base est libérée de son chlorhydrate au sein de l'alcool utili sé au moyen de l'alcoolate de sodium correspondant, ou au moyen de bicarbonate de sodium. Si R3 est un atome d'hydrogènes R1 et R2 ayant la signi- fication générale On obtient ces composés en soumettant les thioamides (composés de formule I pour lesquels Z = S) à l'action de l'hydroxylamine, selon une méthode connue. Si R7 a une signification autre que l'hydrogène et repré- sente le groupement CO - R,l défini précédemment Lorsque R4 est un reste alkyle, on obtient ces composés en faisant réagir un agent alkylant tel qu'un sulfate de dialkyle par exemple, sur une solution alcaline de l'ami doxime, c'est-à-dire sur un composé de formule I pour le quel R = H. Lorsque R4 a l'une des autres significations définies précédemment, on obtient ces composés en faisant réagir 1 chlorure d'acide ou l'anhydride d'acide correspondant sur l'amidoxime (formule I avec R3 = H) au sein d'un sol vant approprié en présence d'un agent alcalin, ou au sein de la pyridine, la réaction se faisant à la température du bain de glace ou à température ambiante. - Si R3 représente le groupe CO défini précédemment: On obtient ces composés en faisant réagir un isocyanate sur l'amidoxime (formule I avec R3 = H) au sein d'un sol vant approprié tel que le dioxanne. On peut également faire réagir un chlorure de carbamoyle au sein d'un solvant appro prié en présence d'un agent basique tel que la triéthylamine. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description détaillée qui va suivre de quelques exemples non limitatifs de modes de réalisation suivant l'invention. EXEMPLES DE PRmPAR2TION DE DERIVES INiSTLEDIAIRES DE FORMULE GENERALE III Â) - (Phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4) -1 pipérazinyl-4 acétonitrile Dans 75 ml de diméthyl formamide (ou DMF) on dissout 0,05 M (14,5 g) de (phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl 4) -1 pipérazine et on introduit 0,05 M (6,95 g) de carbonate de potassium. On ajoute alors goutte à goutte sous agitation et à température ambiante, une solution de 0,05 M (3,8 g) de chloracétonitrile dans 25 il de DKF. On maintient l'agitation une nuit à température ambiante. On filtre la solution pour éliminer les sels minéraux et on évapore le DUF. Le résidu obtenu cristallise. On le recristallise dans de l'alcool à 950, Il fond à 1200G. B) - F (Phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4) -1 pipérazinyl-4] -2 propionitrile On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple (b) en utilisant le chloro-2 propionitrile. Le produit obtenu fond à 107 C. C) - &alpha;-[ (Phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4) -1 pipérazinyl-4] isobutyronitrile Dans 250 ni d'éthanol on dissout 0,05 M (14,5 g) de (phényl2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazine et on ajoute 0,05 M (4,25 g) d'acétone cyanhydrine. On chauffe à reflux pendant 7 heures. On évapore l'alcool. On recristallise le résidu dans de l'isopropanol. Le produit fond à 146 C. D) - F (Phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl-4]-3 propionitrile : On dissout dans 50 ml d'acrylonitrile 0,05 M (14,5 g) de (phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazine. On chauffe à reflux pendant 20 heures. On évapore l'excès d'acrylonitrile. Le résidu obtenu est recristallisé dans le benzène. Le produit fond à 130 C. E) - [ (Phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl-4]-4 butyronitrile Dans 100 ml de butanol on introduit 0,05 M (14,5 g) de (phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazine, 0,05 M (4,2 g) de bicarbonate de sodium, et 0,05 M (5,07 g) de Y -chloro-butyronitrile. On chauffe à reflux pendant 18 heures. On filtre pour éliminer les sels minéraux. On évapore le butanol. Le résidu obtenu cristallise par trituration avec de l'oxyde d'isopropyle et il est recristallisé dans de l'alcool à 95. Le produit fond à 9200. F) - F(Phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 Pipérazinyl-4l-5 valéronitrile On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple E en utilisant le #-chloro-valéronitrile. Le produit obtenu fond à 90 C. EXEMPLE I - Chlorhydrate de N-diéthyl (phéyl-2 chloro-6 pyrida zone-3 yl-4)-l pipérazinyl-4 acétamide (voir tableau I : composé n0 1) Dans 75 ml de diméthylformamide, on dissout 0,05 M (14,5 g) de (phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4) pipérazine et on introduit 0,05 M(6,95 g) de carbonate de potassium. Sous agitation et à température ambiante on ajoute goutte à goutte une solution de 0,05 M (7,5 g) de N-diéthyl chloracétamide dans 25 ml de diméthylformamide. On maintient l'agitation une nuit à température ambiante. On filtre la solution pour éliminer les sels minéraux et on évapore le DMF. Le résidu obtenu est solubilisé dans un mélange acétone - éther. On fait barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec dans la solution.Le produit attendu précipite. Il est ensuite recristallisé dans l'éthanol et fond à 262 C. EXEMPLE II - (Phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl 4 acétamidoxime (Tableau I : composé n 2) On prépare une solution de 0,075 M (5,22 g) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 75 ml de méthanol. On y verse une solution 0,075 M (1,73 g) de sodium dans 50 ml de méthanol. On laisse reposer une heure, on filtre pour éliminer le chlorure de sodium0 Dans la solution d'hydroxylamine base ainsi préparée on introduit 0,05 M (16,5 g) du composé décrit dans l'exemple (A). On porte alors à reflux 3 heures de préférence sous agitation. Le produit attendu précipite. Il est essoré, lavé à l'eau et séché puis recristallisé dans le butanol. Le produit fond à 2320 G. On prépare selon le même mode opératoire les composés suivants dont les caractéristiques physiques sont données dans le tableau I - Le [(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl-4]-2 propionamidoxime (composé n 3) En utilisant le composé décrit dans l'exemple (B) - Le F(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl-4i-3 propionamidoxime (composé n 4) En utilisant le composé décrit dans l'exemple (D) - L'&alpha;[(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl-4] isobutyramidoxime (composé n 5) En utilisant le composé décrit dans l'exemple (C). - Le F(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl-4i-4 butyramidon-me (composé n 6) En utilisant le composé intermédiaire selon l'exemple (E) - Le [(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl]-5 valérianamidoxime (composé n 7) En utilisant le composé intermédiaire selon l'exemple (F) EXEMPLE III - 0. parafluorobenzoyl r (phényl-2 chloro-6 pyridazone 3 yl-4) -1 pisérazinyl-41-acétamidoxime (Tableau I:: composé n 8) Dans 100 ml de pyridine on introduit 0,03 M (10,93 g) de l'amidoxime décrit dans l'exemple II. On ajoute alors par petite quantité 0,03 M (4,75 g) de chlorure d'acide de 1'acide parafluorobenzoïque, en maintenant la température inférieure à 300C et en agitant. On laisse reposer une nuit à température ambiante, et l'on verse la solution dans 700 ml d'eau glacée. Le produit précipite. Il est essoré et séché sous vide à température ambiante. On prépare selon le même mode opératoire le composé suivant 0. Para fluorobenzoyl [(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4) -1 pipérazinyl-4 @-3 propionamidoxime (Tableau I : composé n0 10) EXEMPLE IV : O. (N-parachlorophénylcarbamoyl) [(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4) -1 pipérazinyl-4] acétamidoxime (Tableau I : composé n 9) Dans 100 ml de dioxanne on introduit 0,03 M (10,9 g) d'amidoxime décrit dans l'exemple II et on ajoute 0,03 M (4,6 g) d'isocyanate de parachlorophényle. On agite la solution 4 heures à température ambiante, et on évapore sous vide. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange isopropanol-oxyde d'isopropyle. ERrIPLE V - (Phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl- 4 thioacétamide (Tableau I : composé n 11) On met en solution dans un mélange de 50 ml de pyridine et 50 ml de triéthylamine, 0,05 M (16,5 g) de nitrile : composé intermédiaire selon (A). On fait barboter un courant d'hydrogène sulfuré dans cette solution pendant une heure. On laisse reposer une nuit à température ambiante, et l'on évapore sous vide. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange isopropanol-oxyde d'isopropyle. En opérant selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple III, on prépare les composés suivants dont les caractéristiques physiques sont données dans le tableau I - Le F(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4) -1 pipérazinyl-4]-3 thiopropionamide (composé n 13) P.F. = 1440G en partant du nitrile, composé intermédiaire selon (D). - Le F(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4) -1 pipérazinyl-4]-4 thiobutyramide (composé n 14) P.F. = 128 C en partant du nitrile composé intermédiaire se lon (E) - Le F(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4) -1 pipérazinyl-4i-5 thiovalérianamide (composé n 15) P.F. = 115 C en partant du nitrile décrit dans l'exemple (F) EXEMPLE VI - N. méthyl (phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl-4 thioacétamide (Tableau I : composé n 12) On sature à froid une solution de 0,05 M (1,56 g) de méthylamine dans 40 ml de méthanol. On introduit cette solution dans un autoclave et on ajoute 0,05 X (16,5 g) de nitrile : composé intermédiaire selon (A).On porte alors l'ensemble à 1000G pendant 15 heures. En refroidissant la solution laisse précipiter le produit attendu. On le recristallise dans de l'alcool à 950 Le produit fond à 136 C. TABLEAU I CDcUcOrc\cO\O cO DDDcOM O -aRCCCCCCC C C LnK\-0001(r - t g co r ;t Ln K\ OCT\CYDLnSO-Ln ÂNÂLYS E ELEMENT ÂI RE H -I R 1 2 CC TROUVE o O 0r ss C L N tO * n Lnu\Lnlnlnlnlnln Ln R Ln Kf CUC (UC C t-C O Df oo' w 4 : cU CU 1 U I (U r cjw q (y oO n o D- o\ O dR CU D \0 O oD Ln ;t Q ii - N ko X ç E w W Cl i H H 2 H H N - OH Dc $ WWO g uo CH3 CH3 co ux o cv o ;fcu;t;tLnino o K\ Q 0d $ Q U uo D tD n ~ uo ux E W5\ o ue uo uo 7 Cl H H 4 H H o OH Ln o MO K &commat; N N \0 UX 8 Cl H H v H H N0-C0F 185 56,9? 4,57 17,33 56,94 4,61 17,39 U 9 Cl H H m H H 0-C0-NHC1 152 53,50 4,49 18,99 53,31 4,53 r Z Z ti Z Z wi O Z t; A;N c > (M n > m m m m P: :n A;r t04 m m m W: :n > m W: r v r N r n * r r F > S xKX m 20n rq t > > p; pr m $ m :t x m W: A; v H v v v v O H H - v N n Q a s N 0 O vpe TABLEAU I (Suite) - IOMO cu cu o o\ a a aoc o\ cf L a)cOcODr g ELE\:EiA1RE Com- P.F. osé R R' R" n 0 R2 z 0C THEORIE TROUVE p; MLc\MoC)oOO 0% O H% 0% H% HUOIK\rc\lnlO 10 Cl H H 2 H H N-0-G0 F 178 55,77 4,85 16,84 56,93 4,88 16,24 cO ILnLncOCU W LCILC Il Cl H H i x H O\COLnll 31 12 Gi H O n H CH3 O 0 rrrcrc 13 Gi H H 2 H H S 144 54,03 5,33 15,53 53,98 5,28 19,00 K\K\cDM g Cl H H 3 H H S 128 55,16 5,66 17,87 55,58 5,67 17,93 u Ln' oJ" $$ Ln \C 15 Cl E H 4 LnLnlnlnu\ iRO * t0 $ X o Ck n (M r a v 5a X X GQ X V 0E 04 n A; m pl m m > m W;r m m m m > m N r r X n n P; m m t m m m A; D v v v v cz X0 o v N n * n EXEMPLE VII - Activité analgésique On met en évidence cette activité par le test de Siegmund. (SIEGMUND E.A. : CADhUS R.A.; GOGLU : "h method for evaluating both non narcotic and narcotic analgesics - Pro- Soc. esp. biol. 1957, 6, 95, 729 - 731"). Dans ce test, on utilise le fait que l'injection d'un agent irritant, la phénylbenzoquinone (en solution à 0,02 %) dans le péritoine de la souris, détermine des mouvements d'étirements ou de torsion (appelés UWITING BYNDR0l1") dont la fréquence est diminuée par l'administration préventive d'analgésique. On administre les composés de l'invention par voie orale 30 minutes avant l'injection d'agent irritant. On compte le nombre d'étirements entre la 5ème et la 10ème minute après l'inåec- tion de phénylbenzoquinone. On calcule le pourcentage d'animaux protégés. Une souris est considérée comme protégée si elle effectue moins de 5 étirements en 5 minutes. Les résultats sont indiqués dans le Tableau ci-dessous Toxicité DL 50 Dose administrée Pourcentage Produit n per os souris mg/kg mg/kg d'animaux protégés 2 2000 200 80 4 1200 300 60 8 1200 150 40 9 1200 300 80 n 150 50 13 1200 300 40 14 1200 400 70 Ces composés dont la toxicité est particulièrement faible ont, à doses suffisantes, une remarquable activité analgésique. EXEMPLE VIII - Activité antiinflammatoire On met en évidence cette activité par le test de l'oedème à la carragénine. Ce test est décrit par "WINTER C.A. : RISSEY E.A.; HUSSG N, dans un article intitulé "Carrageenin indutec edema in hind paw of the rat as an assay for anti-inflammatory drugs" Proc. soc. exp. biol. N.Y. 111, 544 (îC)62). Dans ce test, le rat reçoit en injection dans la voute plantaire 0,05 ml d'une solution à 1 % de carragénine dans le sérum physiologique. Le volume de la patte est mesuré avant et 3 heures après l'injection de l'agent phlotogène à l'aide du pléthysmographe dit "APELAB". On administre par voie orale toutes les substances, suivant l'invention, une heure avant l'injection de carragénine. Les résultats sont indiqués dans le tableau ci-dessous DL 50 Per Os souris Dose administrée Pourcentage mg/kg mg/kg Per Os d'activité Produit n par rapport aux témoins 1 700 90 15 2 2000 200 35 4 1200 200 45 13 1200 300 20 14 1200 300 20 La phényl butazone (composé de référence) provoque à la dose de 125 mg/kg per os une inhibition de 50 % de l'oedème. Ces composés possèdent une nette activité antiinflammatoire. EXEwPLE IX - Activité antipyrétique On détermine l'activité antipyrétique en procédant ainsi que décrit par HAIBOURGER W.E. dans la revue "J. Pharmacol. exp. ther. 54, 346, 1935", "The ration of the toxicity of acetanilid to its antipyretic activity in rats". L'hyperthermie est provoquée expérimentalement chez le rat par une injection sous-cutanée de levure de bière, à raison de 2 ml par rat d'une suspension à 20 % dans le sérum physiologique la veille de 1' expérimentation. Le matin de l'expérience, on administre le produit à expérimenter à une dose voisine du 10ème de la dose léthale 50 (DL50). On mesure la température rectale 30 minutes, 1 heure, 2 heures, et 3 heures après l'administration du produit. On constate que le produit n 2, administré à la dose de 180 mg/kg par voie orale, a une activité antipyrétique très nette. EXEMPLE X - Activité hypotensive On procède ainsi que décrit par "GAUTRELET b. - Eléments techniques de physiologie - casson - Paris - 1932 - p. 255 ". Cn recherche l'activité hypotensive chez le rat anesthésié à l'éthyluréthane. On injecte le produit dans la jugulaire. La pression carotidienne est enregistrée à l'aide d'un capteur de pression type "P. 1000", sur un polygraphe. L'action du produit est étudiée seule et vis à vis de médiateurs chimiques : Adrénaline et Acétylcholine. On observe qu'à la dose de 10 mg/kg par voie intraveineuse, le produit n 1 provoque une hypotension douce et assez longue. EXPLE XI On utilise en thérapeutique humaine des comprimés présentant avantageusement la composition suivante Pour un comprimé - composé n 2 0,100 g - Kieselguhr 0,100 g - Sucre 0,040 g - Talc 0,015 g - Amidon 0,015 g - Stéarate de magnésium 0,015 g Les doses moyennes sont de 1 à 4 comprimés par jour. EXEMPLE XII On utilise en thérapeutique humaine des gélules présentant avantageusement la composition suivante Pour une gélule - Composé n 9 0,200 g Les doses sont de 2 à 3 gélules par jour. EXEMPLE XIII On utilise en thérapeutique humaine par voie rectale des suppositoires présentant avantageusement la composition suivante Pour un suppositoire - composé n 2 0,100 g - excipient qsp 3g La dose est d'un suppositoire le soir au coucher, un deuxième éventuellement le matin. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans qu'on s'écarte pour cela du cadre de l'invention. - REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés de la N(phényl-2 pyridazone-3 yl-4) pipérazine N' substituée, leurs sels d'acide ou d'ammonium quaternaire, lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils ont pour formule générale dans laquelle - R représente soit un atome d'halogène, soit un radical alcoxy inférieur, - R' et R" peuvent être identiques ou différents et représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle inférieur, - n peut prendre les valeurs 1, 2, 3 ou 4. - R1 et R2 peuvent etre identiques ou différents et repré senter chacun soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle inférieur, soit un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy, nitro, trifluorométhyle. - Z représente - soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre. - soit un groupement du type N-O -R3 dans lequel R3 représente (1) soit un atome d'hydrogène; (2) soit un groupement CO - R4 dans lequel R4 peut être soit un groupe alkyle inférieur, soit un noyau benzénique substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieurs, hydroxy, alcoxy, nitro, trifluorométhyle, soit un hétérocycle substitué ou non, soit un reste araîkyle dans lequel le noyau aromatique peut entre substitué ou non et la chaîne alkyle peut titre saturée ou contenir une liaison éthylénique;; (3) soit un groupement CO dans lequel R5 et R6 sont identiques ou différents et peuvent être un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un noyau benzénique substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy, nitro, trifluorométhyle. 2 - Dérivés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que le substituant R est choisi dans le groupe formé par le chlore, les radicaux méthoxy ou éthoxy. 3 - Dérivés suivant la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que Z représente un groupe N-O-CO-R4, R4 étant notamment la pyridine, le thiophène, le furane ou le naphtalène. 4 Dérivés suivant l'une des revendications 1 à 3, et notamment le chlorhydrate de N-diéthyl (phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl-4 acétamide, le (phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4) -1 pipérazinyl-4 acétamidoxime, le [(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl-4 ]-2 propionamidoxime, le [(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl-4]-3 propionamidoxime, l'&alpha;;[(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl-4 j isobutyramidoxime, le [(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl-43-4 butyramidoxime, le [(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl-5 valérianamidoxime, le O. parafluorobenzoyl t(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4) 1 pipérazinyl-4j-acétamidoxime, le 0. parafluorobenzoyl [(phényl 2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl-4 ]-3 propionamidoxime, l'O. (N parachlorophénylcarbamoyl) [(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl-4j acétamido@ime, le (phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4) -1 pipérazinyl-4 thioacétamide, le [(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4)-1 pipérazinyl-4 ]-3 thiopropionamide, le [(phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4) -1 pipérazinyl-4]-4 thiobutyramide, le L(phényl-S chloro-6 pyridazone-3 yl-4) -1 piperazinyl-4]-5 thiovalérianamide, le N. méthyl (phényl-2 chloro-6 pyridazone-3 yl-4) -1 pipérazinyl-4 thioacétamide. 5 - Médicaments à activité analgésique caractérisés en ce qu'ils sont constitués au moins en partie, par au moins un com posé suivant l'une des revendications 1 à 4. 6 - Procédé de préparation des composés suivant l'une des revendications 1 à 4 dans lesquels le substituant Z représente l'oxygène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir dans un solvant un composé de formule générale (II) : où R est tel que défini dans les revendications 1 et 2, avec un composé de formule où n, R', R", R1, R2 sont tels que définis dans la revendication 1 et X est un halogène, puis à recueillir le composé désiré formé. 7 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que, lorsque n est égal à 1, on effectue la réaction dans du diméthylformamide en présence de carbonate de potassium à température ambiante. 8 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que, lorsque n est supérieur à 1, on effectue la réaction dans un solvant approprié, notamment un carbure aromatique, en présence d'un agent alcalin, à la température d'ébullition dudit solvant. 9 - Procédé de préparation des composés suivant l'une des revendications 1 à 4 dans lesquels le substituant z représente un atome de soufre et R1 et R2 des atomes d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un nitrile de formule générale (III) dans laquelle n, R, R', xu sont tels que définis dans la revendication 1, avec de l'hydrogène sulfuré en présence d'un solvant, puis on recueille le produit désiré formé. 10 - Procédé de préparation des composés suivant l'une des revendications 1 à 4 dans lesquels le substituant Z représente un atome de soufre et R1 et R2 sont autres que l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir le nitrile de formule générale III avec une amine de formule HSR1R2 en solution dans un alcool saturé d'hydrogène sulfuré, puis on recueille le produit désiré formé. 11 - Procédé de préparation des composés suivant l'une des revendications 1 à 4 dans lesquels le substituant Z est un groupe N-O-R3 et R1, R2, R3 sont des atomes d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on soumet le nitrile de formule générale (III) à l'action d'une solution alcoolique d'hydroxylamine, et on recueille le composé désiré formé. 12 - Procédé de préparation des composés suivant l'une des revendications 1 à 4 dans lesquels le substituant Z est un groupe N-O-Rf, R3 étant le groupe CC-R4, caractérisé en ce au'on fait réagir un composé de formule (I) où Z est le groupe =NOn, en présence d'un agent alcalin, - soit avec un agent alkylant si R4 est un groupe alkyle, - soit avec un chlorure ou anhydride de l'acide correspon- dant à R4 lorsque R4 est un groupe aryle ou un hétérocycle. 13 - Procédé de préparation des composés suivant l'une des revendications 1 à 4 dans lesquels le substituant Z est un groupe N-O-R3, R3 étant le groupe caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (I) où Z est le groupe N-OH, avec un chlorure de carbamoyle en présence d'un agent basique, puis on recueille le produit désiré formé.