Brevet FR2180564A1 — publié le 19731130

La présente invention concerne des composés des formules générales I et II : dans lesquelles n est égal à 2, 3, et 4 et R désigne des radicaux H et CH3CO ainsi que leur préparation. Ces composés n'ont jamais été décrits dans la littérature et peuvent être utilisés en tant qu'intermédiaires dans la préparation de produits thérapeutiques doués d'une activité antitrichomonale, comme par exemple le produit connu sous la dénomination "Métronidazol". En outre, ces produits présentent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes. Le composé de formule générale (I) dans laquelle n est égal à 2 et R représente le radical CH3C0 démontre par exemple une activité trichomonacide à une concentration de Scmg/ml. de substrat. Un ensemencement de 8 000 protozoai res par ml de substrat a été effectué. Après 5 jours d'incubation dans une chambre de Ftichs-Rosenthal, il a été constaté et prouvé qu'aucun protozoaire n'avait survécu.L'activité est analogue à celle du Métronidazol. Comme agent d'inoculation, on a utilisé le Trichomonas vaginalis ensemencé sur un substrat de Löwenstein-Jen- sen. I1 a été découvert que les composés de formules générales (I) et (II) dans lesquelles n a la signification précitée et R désigne le radical CH3C0, pouvaient facilement être obtenus par condensation du 2-méthyl-4-(5)-nitro imidazole avec des composés de formule générale III CH3CONH(CH2)nX (III) dans laquelle n a la signification précitée et X désigne un atome d'halogène, par exemple de brome, de chlore, d'iode. La réaction de condensation est conduite en présence d'acides organiques qui n'engendrent pas d'hydrolyse de la liaison amido.Le procésus de réaction pour l'obtention de composés de formules générales (I) et (II), dans lesquelles n a la signification précitée et R désigne le radical CH3C0, est affecté particulièrement par le rapport molaire des produits réactionnels. I1 a été trouvé que, les produits de formule générale (I) se formaient de façon prédominante, lorsque le 2-méthyl-4(5)-nitro imidazole se trouvait dans le mélange réactionnel en excès molaire par rapport au composé de formule générale (III). Par contre, lorsque le mélange réactionnel contient le produit de formule générale (III) en excès molaire par rapport au 2-méthyl-4(5)-nitro imidazole, on obtient de façon prédominante les composés de formule générale (II). Par conséquent, par condensation de 1 mole de 2-méthyl-4(5)nitro imidazole avec 2,5 moles de N-(2-chloroéthyl)-acétamide, on obtient le l-(2-acétylaminoéthyl)-2-méthyl-4-nitro imidazole avec un rendement excellent, tandis que l'isomère 5-nitro correspondant est obtenu avec un rendement faible. Par condensation de 1 mole de 2-méthyl-4(5)-nitro imidazole avec 0,5 mole de N-(2-chloroéthyl)-acétamide, on obtient l'isomère 5-nitro en quantité bien supérieure à celle de l'isomère 4-nitro correspondant. Par hydrolyse des dérivés acétylés sus-mentionnés, on obtient les composés de formules générales (I) et (II) dans lesquelles n a la signification précitée et R désigne le radical H. Conformément au procédé de l'invention, l'hydrolyse s'effectue par chauffage en présence d'acides halogènés ou d'acide sulfurique dilués, à une température comprise entre 70 et 1100C, durant 1 à 5 heures. Par évaporation du mélange réactionnel jusqu'd l'obtention d'un produit sec, on obtient les sels correspondants à partir desquels on prépare les amines libres par addition d'une quantité équimolaire d'agents alcalins et par extraction dans des solvants. Les caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront d'ailleurs des exemples non limitatifs de mise en oeuvre du procédé donnés ci-dessous EXEMPLE 1 On porte à ébullition sous un réfrigérant à reflux, pendant 20 heures un mélange contenant : 12,7g (0,1 mole) de 2-méthyl-4(5)nitro imidazole, 30,4g (0,25 mole) de N-(2-chloroéthyl)-acétamide et 50 ml d'acide acétique glacial. On élimine par distillation sous pression réduite l'acide acétique glacial ainsi que le N-(2-chloroéthyl)-acétamide n'ayant pas réagi, puis on recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient 19,5g (92go) de 1-(2-acétylaminoéthyl)-2- méthyl-4-nitro imidazole présentant un point de fusion compris entre 141 et 142cl. EXEMPLE 2 On porte à ébullition sous un réfrigérant à reflux, pendant 10 heures, un mélange contenant : 12,7g (0,1 mole) de 2-méthyl-4(5)- nitro imidazole, ,lg fi,95 mole) ne 5- (2-chlorodthyl5-acétamide et 60 ml d'acide acétique glacial. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduit et le résidu est repris par l'eau. On extrait le 2-méthyl-4(5)-nitro imidazole n'ayant pas réagi, et le filtrat est évaporé à sec, puis le résidu est dissout dans l'éthanol. A la solution ainsi obtenue, on ajoute une solution d'acide picrique dans de l'alcool, ce qui se traduit par une précipitation de 7,8g (64 4) de picrate de 1-(2-acétylaminoéthyl)-2-méthyl- 5-nitro imidazole dont le point de fusion est compris entre 161 et 1630C. Le filtrat est évaporé à sec puis le résidu est recristallisé dans du chloroforme avec addition d'éther, sur quoi, on obtient 1,7g (29 ) de l-(2-acétylaminoéthyl)-2-méthyl-4-nitro imidazole avec un point de fusion compris entre 141 et 1420C.A partir du picrate, par addition d'une quantité équimolaire d'agents alcalins on obtient 3,7g (634) de 1-(2-acétylaminoéthyl)-2-méthyl-5-nitro imidazole de point de fusion compris entre 158 et 1590C. EXEMPLE 3 En répétant le procédé décrit dans les exemples 1 et 2, à partir du 2-méthyl-4(5)-nitro imidazole et de N-(4-chlorobutyl)-acétamide dans l'acide acétique glacial on obtient le 1-(4-acétylaminobutyl)- 2-méthyl-4-nitro imidazole et le l-(4-acétylaminobutyl)-2-méthyl- 5-nitro imidazole. EXEMPLE 4 Sous un réfrigérant à reflux on porte à ébullition 10,6 g (0,05 mole) de l-(2-acétylaminoéthyl)-2-méthyl-4-nitro imidazole, pendant 4 heures, dans 180 ml d'acide chlorhydrique à 25 4. Après hydrolyse complète, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans de l'éthanol dilué. On a ainsi obtenu au total l0,lg (rendement théorique de 98 4) de chlorhydrate de l-(2-aminoéthyl)-2-méthyl-4-nitro imidazole pur, présentant un point de fusion de 275 à 2760C. A partir du chlorhydrate, par addition d'une quantité équimolaire d'agents alcalins et par extraction à l'aide de chloroforme, on obtient la base libre qui après recristallisation dans l'éthanol avec addition d'éther de pétrole présente un point de fusion de 100 à 1020C. EXEMPLE 5 On hydrolyse, d'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 4, 10,6g (0,05 mole) de l-(2-acétylaminoéthyl)-2-méthyl-5-nitro imidazole. On obtient au toal 10,3g (rendement théorique 100 4) de chlorhydrate de l-(2-aminoéthyl)-2-méthyl-5-nitro imidazole présentant un point de fusion compris entre 218 et 220bu. La base libre est obtenue par traitement à l'aide d'agents alcalins. EXEMPLE 6 De la même façon que dans les exemples 4 et 5, on obtient, par hydrolyse du l-(4-acétylaminobutyl)-2-méthyl-5-nitro imidazole dans de l'acide sulfurique dilué et traitement par des agents alcalins, le l-(4-aminobutyl)-2-méthyl-5-nitro imidazole pur. Bien entendu la présente invention n'est nullement limitée aux exemples décrits mais englobe toute variante d'exécution. REVEND ICAT IONS 1. Procédé de préparation de composés de formules générales (I) et (il) : dans lesquelles n = 2, 3, et 4, et R désigne les radicaux H et CH3CO, caractérisé en ce qu'il comprend : la condensation du 2-méthyl-4(5)-nitro imidazole avec des composés de formule générale (III) CH SCONH(CH2)nX (ici) dans laquelle n a la signification précitée et X désigne un atome d'halogène, dans de l'acide sulfurique ou acétique qui n' engendrent pas l'hydrolyse de la liaison amido, cette condensation étant effectuée : par chauffage du mélange réactionnel jusqu'à une température de 80 à 1500C pendant 10 à 20 heures, par obtention d'un mélange de composés de formules générales (I) et (II) dans lesquelles R désigne le radical CH3CO, lesdits composés étant isolés par cristallisation dans un solvant ou par préparation d'un sel d'acide picrique de composés de formule générale (I) facilement cristallisé dans le solvant, et étant hydrolysés par chauffage dans un acide dilué à une température comprise entre 70 et 1100C pendant 1 à 5 heures, et par obtention de sels de composés de formules générales (I) et (II) dans lesquelles R désigne le radical H, et par conversion desdits sels en bases libres par addition d'une quantité équimolaire d'agents alcalins. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés de formule générale (I) dans laquelle R correspond au radical CH3CO, sont obtenus de façon prédominante lorsque dans le mélange réactionnel le rapport molaire entre le 2-méthyl-4(5)-nitro imidazole et les composés de formule générale (III) est de (ou davantage) /î.J 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés de formule générale (II) dans laquelle R correspond au radical CH3CO, sont obtenus de façon prédominante lorsque dans le mélange réactionnel le rapport molaire entre le 2-méthyl-4(5)-nitro imidazole et les composés de formule générale (III) est de: l/2,5 (ou davantage) . 4. 1- (2-acétylaminoéthyl) -2-méthyl-4-nitro imidazole. 5. 1-(2-acétylaminoéthyl)-2-méthyl-5-nitro imidazole. 6. l-(3-acétylaminopropyl)-2-méthyl-4-nitro imidazole. 7. 1-(3-acétylaminopropyl)-2-méthyl-5-nitro imidazole. 8. 1-(4-acétylaminobutyl)-2-méthyl-4-nitro imidazole. 9. 1- (4-acétylaminobutyl ) -2-méthyl-5-nitro imidazole. 10. 1-(2-aminoéthyl)-2-méthyl-4-nitro imidazole. 11. 1- (2-aminoéthyl) -2-méthyl-5-nitro imidazole. 12. 1-(3-aminopropyl)-2-méthyl-4-nitro imidazole. 13. 1-(3-aminopropyl)-2-méthyl-5-nitro imidazole. 14. 1- (4-aminobutyl ) -2-méthyl-4-nitro imidazole. 15. 1- (4-aminobutyl ) -2-méthyl-5-nitro imidazole.