Brevet FR2165762A1 — publié le 19730810

La présente invention se rapporte à des ddrivés de céphalosporine 3-thiolés et à un Procédé pour leur préparation. Plus particulièrement, elle se rapporte aux acides 3-(5-mercapto-1,3,4- thiadiazol-2-ylthiométhyl)-7-(tétrazolylalcanamido)-3-céphem-4-car- boxyliques, à leurs compositions non toxiques pharmaceutiquement acceptables et à un procéda pour leur préparation. Ces dérivés de -céphalosporine présentent une grande activitd contre un large spectre antibactérien contre les microorganismes comprenant le Proteus mirabilis. Divers composés de céphalosporine disubstitués en 3,7 par un groupe hétérocyclique sont décrits dans divers brevets. Cependant, on exige encore des céphalosporines qui présentent un large spectre antibactdrien contre des microorganismes pour lesquels les céphalosporines connues particulièrement Jusqu'd présent nté- taioet pas suffisamment puissantes pour inhiber la croissance.La demanderesse a décrit dans le brevet allemand (Offenlegungsscbrift) n0 1.953.861 que le composé ayant un groupe 5-méthylthio-1,3,4- thiadiazol-2-ylthiométhyle en position 3 du noyau de cdphalospori- ne était actif contre certains microorganismes, mais la demanderesse avait besoin d'un autre composé de céphalosporine pour satisfaire aux demandes mentionnées précédemment et elle est ainsi arrivée à la présente invention. Selon la présente invention, les dérivés de céphalosporine 3-thiolés peuvent entre reprdsentés par la formule développée générale suivante dans laquelle R est un radical tétrazolyle et A est un radical al xylène inférieur ayant Jusqu'à 4 atomes de carbone. te terme "tétrazolyle" défini ici signifie un noyau hété- rocyclique pentagonal monovalent, se composant de 4 atomes d'azote et d'un atome de carbone, tel que le radical lH-tétrazolyle et 2Htétrazolyle, qui peut être substitué par des substituants possibles, tels qu'un radical alkyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, c'est-à-dire le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, l-méthylpropyle ou 2-mdthylpropy- le. L'expression "alkylène inférieur" indiquée ici signirie un hydrocarbure aliphatique bivalent, à channe droite ou ramifiée, ayant Jusqu'à 4 atomes de carbone, tel que le radical méthylène, éthylène, propylène, butylène, l-méthylpropylène, 2-méthylpropylè - ne, 2-éthyléthylène et l-propylméthylène. Les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables du composé de formule I sont utiles d'une manière semblable. Des composés préférés sont ceux dans lesqueis R est un groupe lH-tétrazol-l-yle, A est un groupe méthylène et n vaut 1. Selon la présente invention, les nouveaux composés peuvent être produits par plusieurs voies facultatives à partir de l'acide 7-aminocéphalosporanique ou de la céphalosporine C, tel que présenté dans le brevet américain nO 3.516.997 et dans le brevet allemand nO 2.055.796 (OffenleguqçschrtRt). Une des voies.se- lon la présente invention est celle dans laquelle les composés désirés sont produits à partir d'un acide aminocéphalosporanique 7 acylé ayant la formule dans laquelle R et A sont tels que définis ci-dessus, ou son sel, par déplacement nucléophile avec un dithiol ayant la formule La réaction est conduite en présence d'un solvant inerte, par exemple l'acétone, le dioxane, le mdthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane et analogues, ou un mélange de ces solvants ou d'une solution aqueuse de ces solvants,- ou d'eau ou de solution tamponnées, par exemple des tampons phosphatés et analogues, ou de tout autre diluant convenable. Lorsque ces diluants sont utilisés, des tampons sont de préférence employés dans le traitement des dithiols sous leur forme libre, et, de ce fait, les dithiols sont transformés en une forme réactive. Chaque fois que les composés de ddpart sont utilisés sous leur forme libre, la réaction est réalisée en présence d'une base, par exemple le bicarbonate de sodium, la triéthylamine et analogues.La présence d'une telle base est également préfériée dans la réaction entre les composés de départ, qu'ils soient sous leur forme libre ou sous forme de leur sel et des dithiols. La réaction peut être également réalisée à une température élevée dans des conditions faiblement acides et, si cela est nécessaire, sous pression et/ou dans l'atmosphère d'un gaz inerte, par exemple d'azote. Cependant, les conditions réactionnelles ne sont pas critiques en ce qui concerne la température, la pression, la valeur de pH et analogues. Les composés désirés de la présente invention sont de préférence transformés, dans des buts pharmaceutiques, en sels correspondants non toxiques pharmaeeutiquement acceptables, qui peuvent Titre préparés par un traitement, par exemple, avec un métal alcalin, par exemple le sodium, le- potassium et analogues, une amine, par exemple la diphénylénediamine, la dicyclohexylamine, la dibenzyléthylènediamine, la triéthylamine et analogues. Les composés désirés selon la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments sous la forme de préparations pharmaceutiques qui contiennent les dérivés de céphalosporine 3-thioléss ou leurs sels, mélangés avec un support solide ou liquide, organique ou minéral, pharmaceutiquement acceptable, convenant à l'administration orale ou parentérale. Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide, telle que des capsules, des tablettes ou des dragées, ou sous forme liquide telle que des solutions, des suspensions ou des émulsions. Si on le désire, on peut inclure dans les préparations indiquées ci-dessus des substances auxiliaires, par exemple des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents de mouillage ou d'émulsionnement, des sels pour faire varier la pression osmotique et des tampons. Les exemples suivants sont des illustrations de la présente invention, sans aucune limitation. EXEMPLE 1 Acide 7-(lH-tétrazol-l-ylacétamido3-3-(5-mercapto-1,3,4-thiadiazol- 2-yl)thiomdthyl-3-céphem-4-carboxylique Une solution de 4,1 g de 7-(lH-tdtrazol-l-ylacétamido)- céphalosporanate de sodium (1/2 H20), de 1,48 g de 1,3,4-thiadia- zole-2,5-dithiol et de 1,68 g de bicarbonate de sodium dans 80 ml de tampon phosphaté (pH 6,4) a été agitée pendant trois heures à 65in. Le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été réglé avec de l'acide chlorhydrique à 10 % Jusqu'd un pH de 5-6 et lavé avec de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse séparée a été réglée à nouveau avec de l'acide chlorhydrique à 10 % Jusqu'à un pH de 2-3 et extraite à l'acétate d'éthyle.L'extrait a été lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et décoloré avec du carbone activé. Après que le solvant ait été séparé par distillation sous pression réduite, le résidu a été trituré avec de l'éther pour donner 2,78 g d'acide 7-(lH-tétrazol-l-ylacétamido)-)-(5-mercapto-1,3,4-thiadia- zol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique dont le point de fusion est 88-90 C (décomposition). EXEMPLE 2 Acide 7-(2H-tétrazol-2-ylacétamido)-3-(5-mercapto-1,3,4-thiadiazol- 2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique Une solution de 4,82 g de sel de triéthylamine d'acide 7-(2H-tétrazol-2-ylacétamido)céphalosporanique, de 1,50 g de 1,3,4- thiadiazole-2,5-dithiol et de 1,68 g de bicarbonate de sodium dans 60 ml de tampon phosphaté (pH 6,4) a été traitée sensiblement par les modes opératoires comme dans l'exemple 1, pour donner 1,01 g d'acide 7- (2H-tétrazol-2-ylacétamido )-3- (5-mercapto-l,3,4-thiadia- zol-2-yl ) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique en poudre, dont le point de fusion est 115-1209C (décomposition). La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'hêtre décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparattront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Composé, caractérisé en ce qu il a la formule dans laquelle R est un radical tétrazolyle et A est un radical alkylène inférieur, ou ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 2 - A titre de produit industriel nouveau, acide 7-(1H tétrazol-l-ylacétamido)-3-(5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio- méthyl-3-céphem-4-carboxylique. 3 - A titre de produit industriel nouveau, acide 7-(2H tétrazol-2-ylacétamido)-3-(5-mercapto-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio- méthyl-3-céphem-4-carboxylique. 4 - Procédé de préparation d1un composé ayant la formule telle qu'indiquée dans la revendication 1, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule dans laquelle R et A sont tels que définis dans la revendication 1, ou son sel, avec un dithiol ayant la formule et, lorsqu'on le désire, à transformer le produit en un sel correspondant non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir acide 7-[lH-tétrazol-l-yl (ou 2H-tétrazol-2yl)acétamido]céphalosporanique avec le 1,3,4-thiadiazole-2,5-dithiol. 6 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est conduite en présence d'un solvant inerte vis-àvis de la réaction. 7 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant est un tampon phosphaté. 8 - Composition pharmaceutique à action antibactérienne, particulièrement contre le Proteus mirabilis, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé de la revendication 1 comme ingrédient actif, mélangé avec un support pharmaceutiquement acceptable.