Brevet FR2144830A1 — publié le 19730216

La présente invention a trait à mi procédé pour la pré-paration de dérivés de benzodiazépine de la formule générale dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou de l'halogène et R2 représente de lthydrogbne ou un groupement alcoyle inférieur. Le procédé de la présente invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale dans laquelle R1 et R ont la même signification que ci-dessus et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec de l'hexamthylènetétrrnine. Selon une mise en oeuvre particulière du présent procédé, la réaction d'un composé de la formule II avec de l'hexaméthylène- tétramine est effectuée sous conditions acides faibles en présence d'un solvant hydroxylique contenant de lteau, procédé moyennant lequel une remarquable augmentation du rendement en benzodiazépine 2-ones désirées est obtenue. Le terme "alcoyle inférieur" comme utilisé dans ce contexte comprend les groupes hydrocarbures aliphatiques linéaires ou ramifiés tels que méthyle, éthyle, propyle, butyle, etc. Lorsque R2 représente un groupe alcoyle inférieur, ce dernier sera de préférence le groupe méthyle. le terme "halogène'1 englobe les quatre halogènes, c'est-à-dire le chlore, le brome, le fluor et l'iode Lorsque R1 représente de l'halogène, on donne la préfé- rence au chlore et au brome, ce dernier étant spécialemert préféré. Le composé préféré produit selon ce procédé est la 7-brorno-1,3-dShydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one. En convertissant le composé de formule II en celui de formule I au moyen dthex.améthylènetétramine, la réaction est avantageusement effectuée en présence d'un solvant organique inerte. Parmi les nombreux solvants organiques inertes se prêtant à cette fin, on peut citer les alcanols, tels que le méthanol,ltéthanol etc., les éthers, tels que le tétrahydrofuranne, etc., le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, et a'autres solvants organiques inertes similaires. Tout ce qui est requis du solvant est que la substance de départ soit soluble en sa présence et qutil n'intervienne pas dans la réaction qui sten suit.Bien que la température et la pression ne soient pas critiques, il est préférable de mettre en oeuvre la réaction à une température allant d'environ la température ambiante à environ la température de reflux du mélange de réaction. De préférence, on travaille à hautes températures, plus apécialeuent à une température aux environs de la température de reflux du mélange de réaction, La conversion d'un composé de formule II en le composé correspondant de formule I est effectuée de préférence en utilisant un composé de formule II sous forme de sel avec n'importe quel acide conventionnel n'oxydant pas, par exemple un acide minéral n'oxydant pastel qu'un acide halognehydrique (HBr, HC1, HI) ou un acide organique non oxydant, tel qu'un acide alcanolque inférieur C1-C4 (acide acétique, propionique, butyrique etc.), l'acide toluènesulfonique etc. Comme mentionné ci-dessus, dans une mise en oeuvre particulière du procédé de l'invention, la réaction du composé de formule II avec l'hexaméthylenetétramine est mise en oeuvre sous conditions acides faIbles en présence d'un solvant hydroxylique contenant de l'eau. les conditions acides faibles peuvent être obtenues par mise en oeuvre de la réaction en présence d'un acide organique tel que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide pivalique, l'acide chloracétique ou i'acide trifluoracétique ou, de préférence, en présence d'un acide inorganique fort, en particulier l'acide chlorhydrique.Le solvant hydroxylique contenant de l'eau est de préférence un alcanol aqueux (spécialement un alcanol inférieur aqueux tel que le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, le n-butanol et l'alcool amylique aqueux). Un solvant spécialement préféré est le méthanol aqueux ou méthanol aqueux. La proportion d'eau présente dans le solvant est d préférence celle assurant un mélange de réactions homogènes sous conditions de reflux. La réaction est avantageusement mise en oeuvre à une température élevée, de préférence à la température de reflux du mélange de réaction. Dans ce cas, la durée de réaction peut varier entre environ 2 heures et environ 20 heures,euivant le solvant utilisé.La réaction est de préférence mise en oeuvre durant une période d'environ 7 heures à environ 16 heures à reflux, en utilisant du méthanol aqueux ou de l'éthanol aqueux comme solvant. La réaction peut également autre mise cn oeuvre en utilisant une partie de l'hexaméthylènetétramine sous forme d'un sel d'addition d'acide, de préférence son chlorhydrate. Ainsi, par exemple, la réaction peut être effectuée en utilisant, par mole de composé de formule II, 1 à 1,9 moles dthexamdt-hylènetétr mine et d'environ 0,5 à 1,0 mole de chlorhydrate dthexaméthylbnetét-ra- mine ; le mélange de réaction a ainsi un pH d'environ 4,5 à 6,0 sous les conditions de réaction décrites ci-dessus. Selon une autre mise en oeuvre du procédé de la présente invention, l'hexaméthylènetétramine peut etre formée in situ à partir de formaldéhyde et d'ammoniac. Ainsi par exemple mi mélange d'un composé de formule II, et d'un solvant hydroxylique peut préalablement autre préparé, la quantité calculée de formaldéhyde et d'ammoniac Strie introduite dans le mélange et puis de l'acide chlorhydrique peut Qtre ajouté. La benzodiazépin-2-one de formule I désirée peut être isolée par simple refroLdissement du mélange de réaction sous forme cristallisée à haut degré de pureté. Les substances de départ de formule II ci-dessus peuvent être facilement préparées par réaction d'une 2-(2-amino-benzoyl)pyridine substituée de façon appropriée avec l'halogénure d'ha logénoacétyle approprié, tel que le chlorure de chloroacétyle ou le bromure de bromoacétyle. Les composés préférés de formule II sont ceux dans lesquels X représente un atome de chlore. Des exemples de composés de formule II sont la 2-(2-chloro-acétamido 5-bromo-benzoyl)yridine et le dérivé 2-bromo correspondant. Les benzodiazépin-2-ones de formule I ci-dessus sont connues et possèdent des propriétés sédatives, relâchant les muscles et anticonvulsives.précieuses. La benzodiazépin-2-cne de formule I préférée est la 7-bromo-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)- 2H-1,4-benzodiazépin-2-one. Exemple 1 69,3 g de 2-(2-amino-5-bromobenzoyl)pyridine dans 200 ml de toluène sont mis en réaction avec 23,3 ml de bromure de brcmoacty1c. tc bromhydrate de 2-(2-bromoacétamido-5-bromo- benzoyl)pyridine qui se forme est séparé du solvant et, sans sèchage, ajouté à 1,8 litres d'éthanol contenant 78 g d'hexaméthylènetétramine. Le mélange de réaction est chauffé sous reflux pendant 10 heures et le solvant éliminé par distillation sous pression réduite au bain de vapeur, Le résidu obtenu est trituré avec 250 ml d'eau, tandis que suffisamment d'ammoniac aqueux est ajouté afin de porter le pH à 7-8.La suspension cristalline obtenue est filtrée et le produit lavé avec de l'eau et sécné ; on obtient la 7-bromo-l,3-dihydro-5-(2 pyridyl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one, point de fusion à 225-235 (non corrigé) avec décomposition. la cristallisation à partir de diméthylformamide/éthanol donne un produit fondant à 2432450 (non corrigé) avec décomposition. D'une manière similaire à celle décrite ci-dessus, on peut préparer la 1,3-dihydro-5-(2"pvridyl)-2H-1,4-benzodiazzpin- 2-one à point de fusion 230-231 (déc.) à partir de 2-(2-bromo acétamido-benzoyl)-pyridine ; la 7-chloro-l, 3-dihydro-5- (2- pyridyl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one à point de fusion 224-2250 (déc.) à partir de 2-(2-bromoacétamido-5-chlorobenzoyl)-pyridine la 7-bromo-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl) 2H-1,4-benzodiazépin-2-one à partir de 2-(2-chloroacétamido-5-bromobenzoyl)-pyridine ou à partir de 2-(2-iodoacétamido-5-bromo-benzoyl)pyridine, et la 7-bromo-1,3-dihydro-1-méthyl-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazépin- 2-one à point de fusion 135,51370 (déc.) à partir de 2-(2chloro-N-méthylacétamido-5-bromobenzoyl)pyridine. Exemple 2 69,3 g de 2-(2-amino-5-bromobenzoyl)pyridine sont convertis en le bromhydrate de 2-(2-bromoacétamido-5-bromobenzoyl)pyridine comme décrit dans l'exemple 1. Le bromhydrate est séparé du solvant de réaction et, sans séchage, ajouté à 1,8 litres de méthanol contenant 101,1 g d'hexaméthylènetétramine. Le mélange de réaction est remué sous reflux pendant 6 heures, puis le solvant de réaction est éliminé par distillation sous pression réduite au bain de vapeur. Le résidu cristallisé ainsi obtenu est mis en suspension dans 250 ml d'eau, filtré, lavé et séché, donnant ainsi la 7-bromo-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)- 2H-l,4-benzodiazépin-2-one fondant à 225-255 avec décomposition (non corrigé).Par cristallisation dans le diméthylformarnlide/éthanol, on obtient une substance pure fondant à 243-245 avec décolllposi- tion (non corrigé). Exemple 3 Un mélange de 99,5 g de 2-(2-bromoacétamido-5-bromo- benzoyl)pyridine et 78 g d'hexaméthylènetétramine dans 1,2 litre d'étiànolest chauffé sous reflux pendant 10 heures. me solvant est éliminé par distillation sous pression réduite au bain de vapeur. On met le résidu du ballon on suspension, cn remuant, dans 500 ml d'eau, isole par filtration et sèche pour obtenir la 7-bromo-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazépin-2- one du point de fusion 225-235 (déc.). Par cristallisation dans le diméthylformamide/éthanol, le produit fond à 243-245 avec décomposition (non corrigé). Exemple 4 Un mélange de 99,5 g de 2-(2-bromoacétamido-5-bromo- benzoyl)pyridine et 78 g dthexaméthylènetétramine est chauffé sous reflux dans un mélange de méthanol et d'eau (70/30 v/v%) pendant 10 heures. Le mélange de réaction est refroidi pour cristallisation et 1 produit isolé par filtration, lavé et séché. Le produit brut obtenu est la 7-bromo-1,3-dihydro-5-(2- pyridyl)-2H-1,4-benzodiazépin-2-one fondant aux environs de 220 à 2350 avec décompositiun (non corrigé). Par cristallisation dans le diméthylformamide/éthanol, on obtient le produit fondant à 243-245 avec décomposition (non corrigé). Exemple 5 Un mélange de 10,0 g de 2-(2-chloroacétamido-5-bromo- benzoyl)pyridine, 8,1 g d'hexaméthylènetétramine, 12,75 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N, 55 ml de méthanol et 5,2 ml d'eau est chauffé à reflux pendant 7 heures. Le mélange est alors refroidi et remué à 0 pendant 1 heure. Les cristaux obtenus sont séparés par filtration et lavés avec 20 ml de méthanol laqueux. Après séchage dans le vide à 60 , on obtient la 7-bromo-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodia- zépin-2-one pure cristallisée à point de fusion 249-251 . Par chromatographie à couches minces des eaux mères, on constate la présence d'une quantité supplémentaire du produit désiré. REVENDICATIOhTS 1. Procédé pour la préparation de dérivés de benzo diazépine de formule générale dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou de l'halogène et R représente de l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec de lthexaméthylènetétramine, 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de formule II est utilisé sous forme de sel avec un acide minéral non oxydant. 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction du composé de formule II avec l'hexaméthynèreP tétramine est effectuée sous conditions acides faibles en présence d'un solvant hydroxylique contenant de l'eau. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que R1 représente de 7.'hydrne, du chlore, du brome ou de l'iode, R représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle et X représente le chlore ou le brome. 5. Procédé suivant l'une des revendications 3 ou 4, caractérisé par le fait que les conditions acides faibles sont créées en effectuant la réaction en présence d'un acide organique ou d'un acide inorganique fort. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on utilise un acide inorganique fort. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérise par le fait que l'acide inorganique fort est l'acide chlorhydrique. 8. Procédé suivant l'une des revendications 9 à 7, caractérisé par le fait que le solvant hydroxylique contenant de l'eau est un alcanol aqueux. 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait que l'on utilise un alcanol inférieur aqueux. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait que l'alcanol inférieur aqueux est le méthanol aqueux ou méthanol aqueux. 11. Procédé suivant l'une des revendications 8 à 10, caractérisé par le fait que la proportion d'eau présente dans le solvant est suffisante pour assurer un mélange de réaction homogène sous conditions de reflux. 12. Procédé suivant l'une des revendications 3 à 11, caractérisé par la fait que la réaction est mise en oeuvre à une température élevee. 13. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé par le fait que la réaction est mise en oeuvre à la température de reflux du mélange de réaction. 14. Procédé suivant l'une des revendications 3 à 13, caractérisé par le fait qu'une partie de l'hexaméthylènetétramine est utilise sous forme d'un sel d'addition d'acide. 15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé par le fait que le sel d'addition d'acide est le chlorhydrate. 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé par le fait que l'on utilise, par mole de composé de formule II, 1 à 1,5 moles d'hexaméthy1netétramine et d'environ 0,5 à 1,0 mole de chlorhydrate d'hexaméthylbnetétramine. 17. Procédé suivant l'une des revendications 3 à 16, caractérisé par le fait que lthexaméthylènetétramine est formée in situ à partir-de formaldéhyde et d'ammoniac. 18. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 17, caractérisé par le fait que R est un atome de brome et R un atome d'hydrogène. 19. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé par le fait que l'on utilise la 2-(2-chloroacétamido-5-bromobenzoy pyridine comme substance de départ. 20. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé par le fait que l'on utilise la 2-(2-bromoacétamido-5-bromobenzoyl)- pyridine comme substance de départ. l'une 21. Les dérivés de ben- lazépine obtenus suivant/des revendications 1 à 20.