Brevet FR2184866A1 — publié le 19731228

La présente invention se rapporte à un procédé amélioré pour la préparation d'éburnamonines sous la forme racémique ou opti quement active (dextrogyre ou lévogyre). L'éburnamonine dextrogyre, qui est un alcaloïde de ltHun- teria eburnea, et ses dérivés, ainsi que l'éburnamonine lévogyre (vincamone) et ses dérivés (tels que le vincanol) sont des composés à propriétés physiologiques de grande valeur (Chimica Therapeutica 6, 221 /1971/). Selon un procédé connu pour la synthèse dtéburnamonine lévogyre (vincamone), le groupe 14-carbométhoxy de la vincamine est mis à réagir avec lthydrazine, lshydrazide obtenu est mis en contact avec de l'acide nitreux et ltazothydrure formé est soumis à la décomposition de Curtius pour donner le produit recherché (brevet hongrois nO 151.295). Bien que ce procédé pour l'élimination du groupe carboxy fournisse un rendement relativement bon en composé recherché 14-oxo, des difficultés importantes surgissent du fait que la synthèse est une synthèse à étapes multiples et que la vincamone est préparée par la réaction compliquée de formation dtazothydrure, exigeant une grande habileté opératoire. Il est également connu que l'acide vincaminique, obtenu par l'hydrolyse de la vincamine, peut autre oxydé par du trioxyde de chrome dans un milieu pyridinique pour donner de la vincamone, avec un rendement de 10,8 %. La vincamone peut autre également préparée par la coupure réductrice de la vincamine en utilisant de l'hy- drure d'aluminium et de lithium; ce procédé fournit un rendement de 10,2 % (TroJanek : Coll. Czech. Chem. Comm. 29, 453 /1964/). L'inconvénient commun de ces procédés est le très faible rendement. L'éburnamonine racémique peut tre également synthétisée, tel que décrit par E. Wenckert (J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 /1965/). Selon ce procédé, le perchlorate de 1-éthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro indolo[2,)-ajquinolizinium est couplé avec de l'acide iodoacétique, le produit obtenu est réduit et finalement traité par un alcali pour donner de l'éburnamonine racémique. L'inconvénient de ce procédé est cependant qutil fournit un mélange racémique avec un faible rendement, dans une synthèse compliquée. La synthèse de l'éburnamonine dextrogyre n'a pas été décrite dans la littérature jusqu'à présent. La présente invention fournit un procédé industriel simple et économique pour la préparation dXéburnamonine, exempt des incon- vénients des synthèses connues, produisant de lXéburnamonine avec des rendements supérieurs et, de manière facultative, sous la forme d'isomères optiques purs. La demanderesse a trouvé que, lorsqu'unie solution organique d'acide vincaminique racémique ou optiquement actif (dextrogyre ou lévogyre), préparé de manière facultative par l'hydrolyse de vincamine racémique ou optiquement active (dextrogyre ou lévogyre), est mise à réagir à des températures élevées avec un oxydant ayant une faible solubilité dans le solvant organique, il se forme, avec un rendement élevé, ltéburnamonine racémique ou optiquement active (dextrogyre ou lévogyre). La présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation dtéburnamonine racémique ou optiquement active (dextrogyre ou lévogyre) par ltoxydation d'acide vincaminique, préparé de manière facultative par lthydrolyse de vincamine, dans lequel l'acide vincaminique est oxydé dans un solvant organique, ou dans un mélange de solvants organiques par un oxydant ayant une faible solubilité dans ce milieu de solvant. Selon le procédé de la présente invention, l'acide vincaminique racémique ou optiquement actif (dextrogyre ou lévogyre) est dissous dans un solvant organique et mis à réagir à des températures élevées avec un oxydant ayant une faible solubilité dans ce milieu de solvant, tel que du carbonate argent, de ltoxyde dtargent, de ltoxyde de manganèse, etc... La réaction peut être réalisée à une température de 80 à 2000C, de préférence entre 110 et 160oC. Selon ia température, la réaction se termine dans une période de 10 minutes à 20 heures, de préférence en 1 à-3 heures. Quand l'oxydation est terminée, l'oxydant est retiré et le produit est isolé du mélange réactionnel par évaporation partielle ou totale. Le produit isolé est recristallisé, si c' est nécessaire. Selon un procédé préféré de la présente invention, un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, de préférence, le xylène, est utilisé comme solvant, et du carbonate d'argent, de préférence déposé sur un support, par exemple un système carbonate d'argent/produit dit Celite, est employé comme oxydant. La réaction est réalisée de préférence au point d'ébullition du solvant. Selon une variante du nouveau procédé, la vincamine dextrogyre, qui est un composé se trouvant aussi dans la nature, est utilisée comme substance de départ. Ce composé est transformé en acide vincaminique lévogyre par des modes-opératoires connus, et cette dernière substance est mise à réagir tel que décrit ci-dessus, pour fournir de l'éburnamonine lévogyre (vincamone). La vincamine racémique, formée dans la synthèse des vincamines, peut autre également utilisée comme substance de départ. Ce composé est hydrolysé pour fournir de l'acide vincaminique racémique, ce dernier à son tour étant transformé en éburnamonine racémique. Selon une autre variante de procédé, la vincamine lévogyre, obtenue par le dédoublement de vincamine racémique, peut autre utilisée comme substance de départ. Ce composé est soumis à lthydrolyse et l'acide vincaminique dextrogyre obtenu est oxydé pour former de l'éburnamonine dextrogyre, composé se trouvant également dans la nature. Les avantages principaux du procédé de la présente invention sont les suivants : des éburnamonines racémique et optiquement actives (dextrogyre ou lévogyre) peuvent entre synthétisées par un procédé industriel facile et économique avec de bons rendements ; l'éburnamonine optiquement active (dextrogyre ou lévogyre) est obtenue suivant une qualité de haute pureté, exempte d'impuretés de substances stérécisomères ; la cristallisation des produits bruts fournit des substances chromatographiquement uniformes, à point de fusion prononcé. La présente invention sera en outre expliquée par les exemples suivants non limitatifs. EXEMPLE 1 Eburnamonine racémique a. 2,0 g de vincamine racémique sont dissous dans 10 ml d'éthanol à 95 %, et la solution est soumise à 11 ébullition pendant une heure en présence de 0,5 g de soude. La solution homogène est évaporée à sec sous vide et le résidu est dissous dans 20 ml d'eau. La valeur de pH de cette solution est réglée à 7 avec de acide acétique dilué. Acide vincaminique racémique séparé est séparé par filtration et lavé successivement avec de l'eau et de lacéto- ne. Rendement : 1,8 g (94 %); point de fusion : 2520C. b. 1,0 g dtacide vincaminique racémique est dissous dans 40 ml de xylène sec, 0,5 g de carbonate d'argent déposé sur 0,5 g du produit dit Celite est aJouté à la solution et le mélange est soumis à l'ébullition pendant une heure et demie sous de l'azote, avec agitation constante. Le mélange réactionnel est filtré, et le filtrat est lavé avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium. La phase organique est séparée, séchée et évaporée sous vide. Le résidu huileux est trituré avec 4 ml de méthanol. Les cristaux séparés sont rassemblés- et lavés avec du méthanol. Le rendement est 0,63 g (73 ) d'éburnamonine racémique dont le point de fusion est 201-2020C. EXEMPLE 2 Eburnamonine dextrogyre a. 8,0 g de vincamine lévogyre (point de fusion : 215-2160C) sont dissous dans 40 ml méthanol à 95 %, et la solution est soumise à l'ébullition pendant une heure en présence de 1,76 g de soude. Ensuite, on procède comme on lta décrit dans l'exemple 1 a. On obtient 7,05 g (92 ) d'acide vincaminique dextrogyre dont le point de fusion est 255-2580C. b. Une suspension de 7,00 g d'acide vincaminique dextrogyre et de 7,0 g de carbonate d'argent déposés sur 7,0 g du produit dit Celite dans 280 ml de xylène sec est mise à l'ébullition pendant deux heures. Le mélange est filtré, le filtrat est lavé trois fois avec des parties de 30 ml d'une solution aqueuse à 5 ffi de carbonate de sodium, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporé sous vide. Les 5,6 g de résidu obtenu sont triturés avec 20 mi de méthanol. On obtient 5,1 g (85 ) d'éburnamonine dextrogyre dont le point de fusion est 1740C. EXEMPLE 3 Eburnamonine lévogyre a. 1,0 g de vincamine dextrogyre est dissous dans 5 ml d'éthanol à 95 , et la solution est soumise à l'ébullition en présence de 0,22 g de soude. Ensuite, on procède comme on l'a décrit dans l'exemple 1 a. On obtient 0,91 g (94 ) d'acide vincaminique lévogyre dont le point de fusion est 256-2580C. b. L'acide vincaminique lévogyre est mis à réagir comme on l'a décrit dans 1?exemple 2 b, pour obtenir l'éburnamonine lévogyre avec un rendement de 77 . Point de fusion : 1740C. EXEMPLE 4 Eburnamonine racémique 1,0 g d'acide vincaminique racémique (préparé comme on la décrit dans l'exemple 1, paragraphe a) est dissous dans 200 ml de xylène sec, on ajoute à la solution 2,5 g de bioxyde de manganèse déposés sur 2,5 g du produit dit Celite et le mélange est soumis à l'ébullition pendant une heure et demie sous de ltazote, avec agitation constante. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est agité deux fois avec une solution aqueuse d'acide sulfurique à 1,5 ,o (25 ml chaque fois). La phase organique est évacuée et les phases aqueuses réunies sont réglées à un pH de 9 avec une solution d'ammoniaque. Le précipité obtenu est rassemblé par filtration, lavé à l'eau et séché.On obtient 0,80 g (92,2 %) dtéburnamo- nine racémique dont le point de fusion est 201-2020C. EXEMPLE 5 Eburnamonine dextrogyre 1,0 g diacide vincaminique dextrogyre (préparé comme on îta décrit dans ltexemple 2, paragraphe a) est dissous dans 200 ml de xylène sec et la solution est traitée de la m8me manière que celle décrite dans l'exemple 4. On obtient de ltéburnamonine dextrogyre avec un rendement de 91,5 % ; point de fusion : 173-1740C. EXEMPLE 6 Eburnamonine levogyre 1,0 g d'acide vincaminique lévogyre (préparé comme on 11a décrit dans l'exemple 3, paragraphe a) est dissous dans 200 ml de xylène sec et la solution est traitée de la m8me manière que celle décrite dans 11 exemple 4. Ltéburnamonine lévogyre est obtenue avec un rendement de 93,5 %. Point de fusion : 173-1740C. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent entre décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparattront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'éburnamonine racémique ou optiquement active (dextrogyre ou lévogyre) par oxydation d'acide vincaminique, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'acide vincaminique dans un solvant organique, ou dans un mélange de solvants organiques, avec un oxydant ayant une faible solubilité dans ce milieu de solvant. 2 - Procédé selon la revendication,l, caractérisé en ce que l'oxydant est du carbonate d'argent. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'oxydant est du bioxyde de manganèse. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique est un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, de préférence le xylène. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que lsoxydatin est réalisée à une température de 80 à 2000C de préférence entre 110 et 1600C, pendant une période de dix minutes à 20 heures, de préférence de 1 à 3 heures. 6 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on oxyde de placide vincaminique racémique ou optiquement actif (dextrogyre ou lévogyre). 7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide vincaminique, préparé à partir de vincamine racémique ou optiquement active (dextrogyre ou lévogyre) ,est oxydé. 8 - A titre de produits industriels nouveaux, éburnamonine racémique ou optiquement active obtenue par le procédé selon lune quelconque des revendications 1 à 7.