Brevet FR2179492A1 — publié le 19731123

La présente invention concerne de nouveaux esters de l'acide N-(m-tri fluorométhylthiophényl)anthranilique de formule générale (I) dans laquelle n représente un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 5; A est - soit un reste carbo-alcoxy dans lequel R est un radical alcoyle à chaine droite ou ramifiée renfermant 1 à 6 atomes de carbone:: - soit un reste carboxamide dans lequel R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent soit un atome d'hydrogène, soit un reste alcoyle à channe droite ou ramifiée renfermant 1 à 5 atomes de carbone; R1 et R2 et l'atome d'azote de la fonction carboxamide peuvent également former ensemble un radical d'hétérocycle renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéro-atomes, par exemple les radicaux pipéridino, morpholino, thiomorpholino, etc... - soit un reste nitrile - soit un reste acyle dans lequel R est un radical alcoyle à chaîne droite ou rami fiée renfermant 1 à 6 atomes de carbone. La présente invention comprend, en outre, un procédé de préparation des composés de formule générale (I), suivant lequel on fait réagir un sel métallique,de préférence un sel alcalin, par exemple le sel de potassium ou le sel de sodium, de l'acide N-(m-trifluorométhylthiophényl)anthranilique de formule avec un composé de formule générale (III) X-(CH2)n-A (III) dans laquelle A a la même signification que dans la formule générale (I); X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, ou un reste d'ester d'acide sulfonique. Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant, tel un hydrocarbure aromatique comme le benzène, ou, encore mieux, au sein d'un solvant à caractère très polaire, tel le diméthylformamide. La température de la réaction est en général celle du reflux du solvant employé, la durée du chauffage étant de quelques minutes. L'invention comprend enfin les usages industriels et plus particulièrement les usages pharmaceutiques des composés (i). Ceux-ci possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui leur confèrent un intérêt thérapeutique. Ils sont notamment doués de propriétés anti-inflammatoires et analgésiques aussi puissantes que celles de l'acide N-(m-trifluorométhylthiophényl)anthranilique, dont ils dérivent directement. Nais ils présentent sur ce dernier l'avantage considérable d'être beaucoup moins toxiques et de ne pas provoquer d'ulcères gastriques, même à très forte dose, ce qui leur confere un index thérapeutique exceptionnellement favorable. Ainsi, à titre d'exemple, le composé (I) dans lequel n = 1 et (dont la préparation est décrite dans l'exemple 2 et qui est désigné ci-après par "composé Ia") se distingue du composé de référence, ou "composé R", à savoir l'acide N-(m-trifluoromethylthiophényl)anthranilique, par les caractères rassemblés dans le tableau ci-après (page 3). Les composés (I) sont utilisés dans le traitement de divers syndromes inflammatoires et rhumatologiques. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale ou rectale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c'est-à-dire les comprimés, gélules, cachets, etc..., la prise unitaire de composé (I) pouvant varier entre 100 et 500 mg et la dose quotidienne étant comprise entre 100 et 2.000 mg. Pour l'administration par voie rectale5 on utilise des suppositoires renfermant 100 à 500 mg de composé (i) et administrés au patient à raison d'un à trois par 24 heures. composé Ia composé R DL per es Souris Swiss ............ > 4.000 mg/kg 530 (400 - 702) mg/kg Activité anti-inflammatoire (cadème à la carragénine de la patte du Rat) (*) DE50 (**) 14 # 5 mg/kg DE50 (**) 13 # 4 mg/kg Activité analgésique (test de Randall et Selitto) (***) .................. DE100 (****) 27 # 5 mg/kg DE100 /****) 25 # 5 mg/kg Activité ulcérogène (lots de 10 rats par dose) .......................... néant à la @ de 2.000 mg/kg 1.000 mg/kg (nicéres dans (9 este@s sur 10 (*) C.A. Winter, Non steroïdal anti-inflammatory Drugs, International Congress Series 81, Excerpta Medica Foundation, 1965, p. 190-202. (**) DE50 = dose efficace 50 pour cent, c'est-à-dire dose après administration de laquelle le volume moyen de l'oedème d'un lot de 10 rats est la moitié du volume moyen de l'oedème provoqué par la carragénine chey les témoins. (***) Randall et Selitto, Arch. int. Pharm., 1957, 111, p. 409-418. (****) DE100 = dose qui élève de 100 pour cent le seuil de la douleur observé chez les animaux du lot témoin. Ce tableau montre que le composé de l'invention possède un index thérapeutique très supérieur à celui de l'acide N-(m-trifluorométhylthiophényl)anthranilique puisqu'il est aussi actif que lui comme anti-inflammatoire et analgésique et qu'il est beaucoup moins toxique et mieux toléré par la muqueuse gastrique. Les exemples ci-dessous illustrent la présente invention, sans présenter de caractère limitatif quant à sa portée générale. EXEMPLE 1. Ester ethyique de l'acide [N-(m-trifluorométhylthiophényl)anthra- niloyl]glycolique. Dans un ballon de 250 ml, on chauffe à la température du reflux pendant dix minutes un mélange de 5,6 g (16 mmol) de N-(m-trifluorométhylthiophényl) anthranilate de potassium et 2 g (16 mmol) de chloro-acétate d'éthyle dans 50 ml de diméthylformamide. On chasse le solvant au bain-marie sous vide et on ajoute au résidu gommeux 100 ml d'eau. Après séparation de la gomme, on l'extrait trois fois successivement au moyen de 100 ml de chloroforme, on réunit les extraits chloroformiques, on les lave à l'eau et on les sèche sur du sulfate de sodium. On filtre, on chasse le solvant au bain-marie sous vide et on rectifie le résidu. On recueille ainsi 4,7 g (rendement = 74 pour cent) d'ester éthylique de l'acide [N-(m-trifluorométhylthiophényl)anthraniloyl] glycolique, sous forme d'une huile épaisse passant à 183 /0,4 mm. Analyse C18H16F3NO4S (399) Calc. % : C 54,13 H 4,04 N 3,51 Tr. %: 54,14 3,96 3,33 54,19 3,86 3,49. EXEMPLE 2. [N-(m-trifluorométhylthiophényl)anthraniloyl] glycolamide. Dans un ballon de 500 ml, on chauffe pendant 10 minutes à la température du reflux et en agitant un mélange de 12,8 g (36,8 mmol) du N-(m-trifluorométhylthiophényl)anthranilate de potassium et 3,5 g (36,8 mmol) de chloroacétamide dans 80 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse le solvant au bain-marie sous vide, on triture le résidu dans 200 ml d'eau, on l'extrait trois fois successivement par 300 ml de chloroforme, on lave les phases organiques réunies par 200 ml d'eau et on le sèche sur du chlorure de calcium. On filtre, on évapore le chloroforme au bain-marie sous vide et on cristallise le résidu dans le minimum d'alcool isopropylique bouillon; On filtre, on glace le filtrat, on essore le précipité et on le lave à l'éther. On recueille ainsi 5,5 g (rendement = 45 pour cent) de EN-(m-trifluoro- méthylthiophényl)anthraniloyl] glycolamide, sous forme d'un composé cristallisé blanc, insoluble dans liteau. P.F. = 1210. Analyse C16H13F3N2038 (370) Calc. % : C 51,89 H 3,54 N 7,56 F 15,39 S 8,66 Tr. % : 52,10 3,33 7,57 15,27 8,84 52,10 3,36 - 15,33 8,85 EXEMPLE 3. [N-(m-trifluorométhylthiophényl)anthraniloyl] diméthylglycolamide. Préparé à partir de 5,6 g (16 mmol) de (m-trifluorométhyl)anthranilate de potassium et 1,95 g (16 mmol) de N,N-diméthylchloracétamide dans 50 ml de diméthylformamide, que l'on porte pendant dix minutes à la température du reflux. On chasse le solvant au bain-marie sous vide, on triture le résidu dans 55 ml d'eau, on essore l'insoluble, on le lave à l'eau, on le sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique et on le recristallise dans la quantité minimale d'alcool isopropylique. On recueille 4,5 g (rendement = 71 pour cent) de [N-(m-trifluorométhyl- thiophényl)anthraniloyg diméthylglycolamide, sous forme d'un composé cristallisé blanc insoluble dans l'eau. P.F. = 870. Analyse C18H17F3N2O3S (398) Calc. % : C 57,27 H 4,30 N 7,03 Tr. 7. : 57,47 4,29 7,21 7,04. EXEMPLE 4. Nitrile [N-(m-trifluorométhylthiophényl)anthraniloyl] glycolique. On chauffe pendant dix minutes à la température du reflux un mélange de 6,75 g (19,2 mmol) de N-(m-trifluorométhylthiophényl)anthranilate de potassium et 1,45 g (19,2 mmol) de chloro-acétonitrile dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. Par un traitement analogue à celui décrit dans l'exemple 3, on isole 5 g (rendement = 74 pour cent) de nitrile [N-(m-trifluorométhylthiophényl)anthra- niloyl] glycoique, composé cristallisé blanc insoluble dans l'eau. P.F.=62 (isopropanol). Analyse C16H11F3N2O2S (352) Calc. 7. : C 54,54 H 3,15 N 7,95 Tr. % 54,93 3,23 8,23 54,89 3,05 8,18. EXEMPLE 5. N-(m-trifluorométhylthiophényl)anthranilate. de y-cyanopropyle. On chauffe à la température du reflux pendant dix minutes un mélange de 6,75 g (19,2 mmol) du N-(m-trifluorométhylthiophényl)anthranilate de potassium et 2 g (19,2 mmol) de y-chlorobutyronitrile dans 60 ml de diméthylformamide anhydre. On évapore le solvant au bain-marie sous vide, on triture le résidu dans 50 ml d'eau, on extrait trois fois successivement au moyen de 100 ml de chloroforme, on réunit les extraits chloroformiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium, on filtre, on évapore le solvant du filtrat et on rectifie le résidu. On recueille ainsi 6 g (rendement = 82 pour cent) de N-(m-trifluorométhylthiophényl)anthranilate de Y-cyanopropyle, sous forme d'une huile très visqueuse passant à 196-198 /0,6 mm. Analyse C18H15F3N2O2S (380) Calc. % : C 56,84 H 3,97 N 7,36 Tr. % : 57,05 3,92 7,01 57,10 3,85 7,08. REVENDICATIONS La présente invention a pour objet 1/- de nouveaux esters de l'acide N-(m-trifluorométhylthiophényl)anthranilique de formule générale (I) dans laquelle n représente un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 5; A est - soit un reste carbo-alcoxy dans lequel R est un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 6 atomes de carbone; - soit un reste carboxamide dans lequel R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent soit un atome d'hydrogène, soit un reste alcoyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant 1 à 5 atomes de carbone; R1 et R2 et l'atome azote de la fonction carboxamide peuvent également former ensemble un radical d'hétérocycle renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéro-atomes, par exemple les radicaux pipéridino, morpholino, thiomorpholino, etc... - soit un reste nitrile - soit un reste acyle dans lequel R est un radical alcoyle à chaîne droite ou rami fiée renfermant 1 à 6 atomes de carbone. 2/- un procédé de préparation des composés (I) selon 1/ ci-dessus, suivant lequel on fait réagir un sel métallique, de préférence un sel alcalin, par exemple le sel de potassium ou le sel de sodium, de l'acide N-(m-trifluoro méthvlthiophénvl) anthraniliaue de formule (II) avec un composé de formule générale (III) X - (CH2) -A (III) dans laquelle A a la même signification que dans la formule générale (I); X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, ou un reste d'ester d'acide sulfonique. 3/- un procédé selon ç ci-dessus, suivant lequel la réaction s'effectue au sein d'un solvant, tel un hydrocarbure aromatique comme le benzène, ou encore mieux au sein d'un solvant à caractère très polaire, tel le diméthylformamide. 4/- un procédé selon 2/ et 31 ci-dessus, suivant lequel la température de la réaction est en général celle du reflux du solvant employé, la durée du chauffage étant de quelques minutes. 5/- L'utilisation des composés (I) de l'invention comme médicaments antiinflammatoires et analgésiques, à toxicité réduite et pratiquement dénués de pouvoir ulcérogène, destinés notamment au traitement de divers syndromes rhumatologiques. 6/- L'utilisation des composés (I) comme principes actifs de toutes compositions pharmaceutiques renfermant en outre tous excipients appropriés à leur mise en forme pharmaceutique en vue de leur administration par les voies orale et rectale, les dites compositions pouvant également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles.