Brevet FR2166303A1 — publié le 19730817

Depuis la découverte des intéressantes propriétés analgésiques et antipyrétiques de l'acide acétylsalicylique (aspirine) il y a une soixantaine d'années, il y a eu continuellement des tentatives pour préparer un dérivé neutre, stable, soluble dans l'eau de ce composé. Un tel dérivé offrirait un certain nombre d'avantages importants par rapport à l'aspirine elle-mEme: il pourrait être administré sous la forme d'une solution à des patients incapables d'avaler des comprimés, il serait plus facilement absorbé et, ce qui est très important, il réduirait la fréquence des troubles gastro-intestinaux résultant de la nature acide et de la faible solubilité dans l'eau (1 g/100 cm3) de l'aspirine. Dans les tentatives pour réaliser un dérivé neutre, stable, soluble dans l'eau de ltaspirine, on a préparé un très grand nombre de sels et d'autres dérivés de ce composé : des sels de lithium, d'ammonium, de sodium, de potassium, de calcium et de magnésium, des sels d'amines et d'amino-acides, des complexes de sels de calcium avec l'urée, avec des amino-acides, etc. Malheureusement, ces composés se sont révélés dune stabilité peu sûre au stockage. Apparemment, la neutralisation du groupe carboxyle de l'acide acétylsalicylique rend le groupe acétyle extraordinairement sensible à l'hydrolyse et à d'autres types de décomposition et, il en résulte que, beaucoup de ces composés se décomposent rapidement au stockage avec formation de divers produits de décomposition comme de l'acide salicylique, de l'acide acétique et d'autres. Est également gtnant, le fait que le comportement au stockage de ces sels et autres dérivés de l'aspirine est extreme- ment irrégulier et imprévisible. Des lots différents de ces composés, préparés par le mme procédé, varient beaucoup en stabilité, certains lots se décomposant après plusieurs semaines de stockage, d'autres après plusieurs mois, tandis que d'autres encore restent dans un état apparemment bon pendant des périodes encore plus longues pour commencer à se décomposer brusquement et à une très grande vitesse sans raison apparente. Ce comportement imprévisible explique indubitablement dans une large mesure les affirmations contradictoires concernant la stabilité de sels et de divers autres dérivés de l'aspirine faites par divers chercheurs dans le passé. Un but de la présente invention est de fournir de l'aspirine stable et des sels et dérivés stables de l'aspirine. Un autre but est de fournir des sels et dérivés de l'aspirine neutres, stables, solubles dans l'eau. D'autres buts et avantages de l'invention résulteront de la description ci-après. On a découvert qu'on atteint les buts de la présente invention en incorporant de petites quantités d'une matière échangeuse d'anions dans l'aspirine, ses sels et ses dérivés. L'incorporation de 2 à 15 % en poids, de préférence d'environ 5 % en poids de ltéchangeur d'anions dans 1 aspirine, les sels d'aspirine et les dérivés d'aspirine est suffisante pour donner une composition de matière présentant une stabilité éminemment satisfaisante à la température ambiante. Il est connu depuis longtemps que la stabilité de l'aspirine et des dérivés aspirine est grandement influencée par la présence d'humidité. En conséquence, on a effectué des tentatives pour lutter contre cet effet en maintenant les produits à 11 abri de l'humidité et en les mélangeant avec des agents déshydratants. Parmi ces derniers, on peut mentionner le glucose anhydre, le lactose anhydre, le chlorure de calcium anhydre, le chlorure de magnésium anhydre, etc.La Demanderesse a étudié, de plus, des agents déshydratants, adsorbants et absorbants plus modernes comme le el de silice, diverses silices (SYLOIDS de la Davison Chemical Co; QUSO de la Philadelphia Quartz Co), des silicates de magnésium (IvUGEESOL de la Waverly Chemical Co), des silices pyrogénées (AEROSIL de Degussa, Inc) et d'autres produits similaires du commerce. Aucun de ces agents déshydratants, absorbants et adsorbants n'a une influence quelconque pour augmenter la stabilité des dérivés d'aspirine et, bien que ce soit difficile à expliquer, dans beaucoup de cas diminuent en fait la stabilite des dérivés de l'aspirine, comme on le verra dans le tableau présenté plus loin. En plus de l'humidité, on a suspecté aussi l'acidité libre dtavoir une influence sur la stabilité des dérivés de l'aspirine. En conséquence, divers agents de neutralisation ont été incorporés avec les dérivés de l'aspirine. Parmi eux, on peut mentionner le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de calcium et le carbonate de magnésium. On a trouvé qu'avec ces agents également la stabilité est souvent défavorablement influencée (par exemple, avec le bicarbonate de sodium et le carbonate de sodium) tandis qu'avec d'autres on n'observe pas d'effet du tout.Ces affirmations seront illustrées dans le tableau mentionné précédemment qui est présenté plus loin. lies agents déshydratants mentionnés précédemment, en plus du fait qu'ils sont d'excellents agents déshydratants, sont aussi très actifs pour absorber et adsorber les acides. Toutefois, comme mentionné ci-dessus, ces agents, d'une manière surprenante, présentent un effet défavorable sur la stabilité des dérivés de l'aspirine. La stabilité des dérivés de l'aspirine a fréquemment été mesurée dans le passé par un essai de vieillissement accéléré dans lequel 5 jours à 500C ou quatorze jours à 370C étaient considérés comme équivalents à un an de stockage à la température ambiante (200C environ). Toutefois, ltexpérience récente a montré que ces essais accélérés sont d'une valeur limitée seulement. Ainsi, les produits qui ne satisfont pas à cet essai de stabilité se révéleront nettement instables à la température ambiante. Toutefois, les produits qui satisfont à un essai accéléré ne se révéleront pas nécessairement stables à la température ambiante. En conséquence, le seul essai valable pour déterminer la stabilité à la température ambiante des dérivés de l'aspirine consiste à les maintenir à la température ambiante et à mesurer la stabilité résultante dans ces conditions d'essai. De nombreux ré- sultats contradictoires avec les dérivés de l'aspirine rapportés dans la technique antérieure sont dus indubitablement darus une large mesure aux différences décrites dans les procédés de vieillissement accéléré. Tes résultats de stabilité donnés ici ont tous été déterminés par le "procédé à la température am biante". Comme mentionné ci-dessus, la présente invention est basée sur la découverte que l'aspirine et ses dérivés sont stabilisés contre la décomposition par l'utilisation de matières échangeuses d'anions.C'est un résultat entièrement nouveau et inattendu, car les échangeurs d'anions sont des bases très fortes (dans certains cas aussi fortes que les hydroxydes de sodium et de potassium) et il est bien connu que l'aspirine et ses dérivés sont extremement sensiDles aux composés alcalins. Ainsi l'aspirine elle-meme, qui est la plus stable de toutes les matières envisagées ici, se décompose en deux ou trois jours à la température ambiante quand elle est mélangée avec de l'hy- droxyde de sodium ou de potassium ou avec un alcali doux comme le bicarbonate de sodium. Une autre illustration de cette sensibilité est le fait qu'il est impossible de préparer des sels de sodium ou de potassium d'aspirine de la manière classique en combinant l'acide avec l'alcali en solution aqueuse. Quand on essaie d'opérer de cette manière, une décomposition complète de la molécule d'aspirine se produit presque instantanément, avec pour résultat la formation de salicylates et d'acétates.Pourtant, contrairement à ces types de comportement, la Demanderesse a trouvé que les échangeurs a'anions, en dépit de leur très haute alcalinité, non seulement ne provoquent aucune décomposition de l'aspirine, de ses sels et de ses dérivés, mais, d'une manière surprenante, stabilisent efficacement ces composés contre la décomposition. L'effet stabilisateur remarquable de ces matières peut entre montré d'une manière très convaincante en utilisant l'acétylsalicylate de sodium qui est un sel d'aspirine particulièrement instable au stockage. Le tableau suivant montre l'effet stabilisateur de divers additifs sur l'acétylsalicylate de sodium. Les additifs ont été ajoutés au sel à raison de 5 % en poids et les compositions résultantes ont été maintenues pendant douze mois à la température ambiante dans une fiole fermée. PourcentaKe de décomposition de l'acétylsalicylate de sodium après douze mois de stockage à la temPérature ambiante Additif (5 * en poids utilisé) Lot n I Lot n 2 Lot n 3 Néant 2 8 30 Gel de silice 12 25 50 SYLOID hl-l (A) 9 17 45 QUSO F-22 (B) 4 16 45 AEROSIL (C) 7,5 15 45 Bicarbonate de sodium 100 100 100 Carbonate de sodium 100 100 100 Hydroxyde de sodium 100 100 100 Carbonate de calcium 2 8-10 35 Carbonate de magnésium 2 8-10 35 Hydroxyde de calcium 100 100 100 Glucose, anhydre 2 8 30 Lactose, anhydre 2 8 30 Echangeurs d'anions DOWEX 1 (D) O 1 3,5 DOWEX 2 (D) 0 1 3,5 DOWEX 3 (D) O 1 3,5 ÀMBERLITE IRÀ-400 (E) 0 1,5 4,0 A1BERllTE IR-4b (E) 0 1,5 4,0 Na86(Al02)86(Si02)106 (F) 0 1 2,5 Na12(AlO2)12(SiO2)12 (F) 0 1 2,5 Code des sources : (A), Davison Chemical Co.; (B), Philadelphia Quartz Co.; (C), Degussa, Inc.; (D), Dow Chemical Co.; (E) Rohm and Haas; (F) zéolites cristallines provenant de l'Union Carbide Corporation. Les résultats donnés dans le tableau précédent, en plus du fait qu'ils montrent l'effet stabilisateur remarquable des échangeurs anioniques sur l'acétylsalicylate de sodium, confirment aussi beaucoup d'autres affirmations énoncées plus haut. Par exemple, on observera que les trois lots différents dlaspi- rine sodique utilisés dans l'exécution de ces essais diffèrent très largement de stabilité au stockage quand on les maintient pendant un an à la température ambiante en l'absence de tout additif. Egalement, l'effet extrtmement nuisible des matières alca lines ordinaires, même des alcalis extrtmement faibles comme le bicarbonate de sodium, sur la- stabilité au stockage de l'aspirine sous la forme de son sel de sodium est évident. Comme on le verra d'après ce tableau, on obtient un excellent effet stabilisateur avec tous les échangeurs anioniques inorganiques (appelés aussi zéolites cristallines ou tamis moléculaires) essayés. Be degré de décomposition en un an à la température ambiante observé en présence de l'un quelconque des échangeurs d'anions ne dépasse pas 4 % même quand on les utilise avec le lot le plus instable d'acétylsalicylate de sodium. Cette stabilité est tout à fait acceptable dans la pratique. On obtient des résultats similaires avec l'aspirine elle-même et divers composés contenant la molécule d'aspirine. Il y a lieu de noter que l'aspirine elle-mEme est généralement assez stable pour toutes les applications pratiques et habituellement n'a pas besoin de stabilisant. Toutefois, on a noté que parfois des lots d'aspirine dégagent une odeur d'acide acétique quand ils sont abandonnés à euxmeAmes, ce qui indique un certain degré de décomposition. Bien qu'habituellement cette décomposition soit d'une nature très mineure, il est difficile d'obtenir des consommateurs qu'ils acceptent un produit qui n'est pas complètement inodore.Les échantillons aspirine contenant des échangeurs d'anions sont toujours restés complètement inodores par abandon pendant plus de douze mois à la température ambiante. D'une manière similaire, les dérivés et complexes d'aspirine, comme l'acétylsalicylate de calcium, l'acétylsalicylate de magnésium, le complexe acétylsalirylate de calcium-urée, le complexe acétylsalicylate de calcium-glycine, le complexe acétyl salicylate de calcium-dimCthylsulf oxyde et d'autres, bien que d'une manière inhérente beaucoup plus stables que l'aspirine so disque, présentent une stabilité considérablement accrue après l'incorporation d'échangeurs anioniques. Il y a lieu de mentionner que la décomposition chimique n'est pas le seul type de décomposition qui se produit durant le stockage de ces sels, dérivés et complexes d'aspirine. Des modifications physiaues très gênantes se produisent aussi avec les sels, dérivés et complexes d'aspirine, par lesquelles le produit initialement cristallin, sec, s'ecoulant librement, devient gom meux, semi-liquide ou se prend en un gâteau. Ces changer nts physiques rendent le produit absolument impropre à des utilisations commerciales même si la décomposition chimique pouvait titre tolérée. L'addition de matières échangeuses d'anions aux dérivés de l'aspirine est efficace aussi pour empêcher cette détérioration physique. Les acétylsalicylates de sodium, de calcium et de magnésium, les complexes de l'acétylsalicylate de calcium avec la glycine, l'urée, le diméthylsulfoxyde, etc, quand ils sont mélangés avec 5 à 10 % d'échangeurs d'anions, restent dans un état cristallin sec, s'écoulant librement, pendant plus de douze mois et apparemment le resteront pendant des périodes bien plus longues. il est évident que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits et qu'on peut y apporter toutes variantes. - REVENDICATIONS 1 - Une composiion caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange d'un dérivé d'acide acétylsalicylique avec une faible quantité d'une matière échangeuse d'anions. 2 - Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé d'acide acétylsalicylique est de l'acétylsalicylate de sodium. 3 - Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé d'acide acétylsalicylique est de l'acétylsalicylate de calcium. 4 - Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé d'acide acétylsalicylique est de l'acétylsalicylate de magnésium. 5 - Une composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la proportion de la matière échangeuse d'anions est comprise entre 2 et 15 % en poids. 6 - Une composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que la proportion de la matière échangeuse d'anions est d'environ 5 % en poids. 7 - Une composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la matière échangeuse d'anions est choisie dans le groupe des substances commercialisées sous les dénominations DOXEX 1, DOEvEX 2, DOWEX 3, AMBERLIDE IRA-400, 86(AlO2) IR-4b, Na86(AlO2)86 (SiC2)106 , Na12(A102)12 (Si02)'12.