Brevet FR2173779A1 — publié le 19731012

La prsente invention se rapporte à un procédé de fabrication de butyrophénones dérivés de la benzothiazine-3,1 et aux compo sés ainsi obtenus. Les composés visés par l'invention sont définis par la for- mule générale I suivante Dans cette formule, n représente un nombre entier compris entre 2 et 4; R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; R' représente une substitution facultative choisie parmi les halogènes et les restes méthoxy, trifluorométhyle et nitro; R" représente une à trois substitutions facultatives pouvant être un ou des restes alcoyle légers et/ou un ou des halogènes et/ou un ou des groupes méthoxy et/ou un groupe trifluorométhyle et/ou un groupe amino tertiaire cyclique ou non cyclique; R"' et R"" sont semblables ou différents et représentent chacun un reste alcoyle léger. Sont préférés les composés dans lesquels n est égal à 3. Les composés ainsi définis possèdent des propriétés thérapeutiques intéressantes, notamment anticonvulsivantes, antidépressives, analgésiques et/ou psychosédatives permettant, notamment la préparation de boissons hygiéniques et, plus généralement, leur usage en biologie. L'invention vise, par contre, un procédé de fabrication desdits composés, consistant dans réaction d'une o-halogénophénone de formule générale II suivante t dans laquelle n et R" sont comme il a été dit précédemment, X étant un halogène/une amino-2 benzothiazine de formule générale III suivante : R' R (III) ~ S (iii) R' NHR 9 iN NHR dans laquelle R, R', R"' et R"" sont comme il-a été dit précédent nient. La réaction est, de préférence,effectuée dans un liquide inerte servant de solvant ou support comme, par exemple, une cétone, un éther-oxyde, un hydrocarbure, un alcool, un hétéro cycle oxygéné ou leurs mélanges. les solvants préférés sont les cétones et leurs mélanges entre elees etXou avec dtautres solvants. La température ambiante peut parfois convenir, mais il est généralement préférable d'opérer à une température supérieure telle que, par exemple, celle du reflux du solvant ou support, pour diminuer la durée deleopération et/ou augmenter les rendements. De même, on peut opérer sous la pression atmosphérique ou sous une pression différente, notamment supérieure, en sue la vitesse de la réaction etZou accroître son rendement. L'halogène X indiqué dans la formule II peut autre le chlore, le brome, ou l'iode mais ilest généralement plus aisé d'opérer avec un composé dans lequel X est un atome diode ou de brome; on peut avantageusement passer d'un composé contenant un atome de chlore à un composé contenant un atome d'iode en faisant agir un iodure alcalin, le chlorure alcalin étant éliminé ou non; une variante intéressante consiste à faire agir un composé de formule II sur un composé de formule III en présence d'un iodure alca- lin tel que l'iodure de sodium. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-aprEs; ces exemples sont purement illustratifs et ne limitent en rien t invention. EXEMPLE 1 N-[(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]N-éthylamino-2 diméthyl -4.4 benzothiazine-30 1 On introduit 220 grammes (1 mole) d'éthylamino-2 diméthyl -4,4 benzothiazine-3,1 dans 3 litres de méthylisobutylcétone on ajoute 130 grammes (1 mole) d'iodure de potassium et 201 grammes (1 noie) de p-fluoro &alpha;-chlorobutyrophénone; on porte à ébullition qu'cn maintient en agitant pendant six heurcs. On évapore le solvant en terminant sous pression réduite et reprend le résidu par le benzène; on porte vers 60 C et filtre chaud; le filtrat est placé dans un évaporateur rotatif et le benzène est évaporé sous pression réduite; le résidu est recristallisé dans un mélange éthanol/oxyde d'éthyle. EXENPLE 2 Le tableau ci-après indique les composés qui peuvent, notamment, être obtenus lorsque l'éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine-3,1 est remplacée dans la réaction de l'exemple 1 par une quantité équimoléculaire d'un autre composé de formule III. Composé utilisé composé obtenu R R' R'" R"" H : iéthyl:Méthyl:N-/ (fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]amino-2 diméthyl-4,4 : : benzothiazine-3,1 Méthyl - Méthyl Méthyl N-[(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-méthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine -3,1 @sopropyl - Méthyl Méthyl N-[(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-isopropylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine : : : -3,1 Ethyl - Ethyl Méthyl N-[(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 éthyl 4 méthyl-4 benzothiazine-3,1 Ethyl - Ethyl Ethyl N-[(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 di éthyl-4,4 benzothiazine-3,1 Ethyl Méthoxy-8 Méthyl Méthyl N-[(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 : : butyl 7 N-éthylamino-2 di méthyl-4,4 méthoxy-8 benzo thiazine-3,1 Ethyl Chloro-6 Méthyl Méthyl N-[(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 di méthyl-4,4 chloro-6 benzo thiazine-3,1 Ethyl Trifluoro Méthyl Méthyl N-[(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 -méthyl-6 butyl] N-éthylamino-2 di méthyl-4,4 trifluorométhyl-6 benzothiazine-3.1 Ethyl :Nitro-6 Méthyl Méthyl N-[(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 : : r diméthyl-4,4 nitro-6 benzo : t thiazine-3,1 EXEMPLE 3 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent, notamment, etre obtenus lorsque la p-fluoro #-chloro butyrophénone est remplacée dans la réaction de l'exemple 1 par une quantité équimoléculaire d'une autre #-chlorophénone ou #-bromo- phénone de formule II. Phénone utilisée r Composé obtenu n R" 3 : H N-(phényl-4 oxo-4 butyl) N-éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine-3,1 3 Chloro-4 N-[(chloro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine 3,1 3 Méthyl-4 N-[(méthyl-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N : : éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine 3,1 3 Méthyoxy-4 N-[(méthyoxy-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine 3,1 3 Trifluorométhyl-4 N-[(trifluorométhyl-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]N-éthylamino-2 diméthyl-4,4 bcnzothiazine-3, 1 3 Diméthylamino-4 N-[diméthylamino-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]N-éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzo thiàzine-3,1 3 Morpholino-4 N-[(morpholino-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine 3,1 3 Pipéridino-4 N-[(pipéridino-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine 3,1 3 Pyrrolidino-4 N-[(pyrrolidino-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine 3,1 3 Dichloro-2,4 N-[(dichloro-2,4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine 3,1 3 Diméthoxy-2,4 N-[(diméthoxy-2,4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine 3,1 3 Triméthoxy-2,4,6 N-[(triméthoxy-2,4,6 phényl)-4 oxo-4 butyl]N-éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzo : : thiazine-3,1 2 Fluoro-4 N-[(fluoro-4 phényl)-3 oxo-3 propyl]N : : éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine 3,1 :Chloro-4 N-[(chloro-4 phényl)-3 oxo-3 propyl~7N : éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine 3,1 2 Méthoxy-4 N-[(méthoxy-4 phényl)-3 oxo-3 propyl]N : : éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine 4 Fluoro-4 N-[(fluoro-4 phényl)-5 oxo-5 pentyl]N éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine 3,1 4 Dichloro-2,4 N-[(dichloro-2,4 phényl)-5 pentyl]N éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine 3,1 4 Diméthoxy-2,4 N-[(diméthoxy-2,4 phényl)-5 pentyl]-N-éthyl amino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine-3,1 REVENDICATIONS 10.Produits industriels constitués par les composés définis par la formule générale I suivante dans laquelle n représente un nombre entier compris entre 2 et 4, R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger, Rl représente une substitution facultative choisie parmi les halogènes et les restes méthoxy, trifluorométhyle et nitro, R" représente une à trois substitutions facultatives pouvant être un ou des restes alcoyle légers et/ou un ou des halogènes et/ou un ou des groupes méthoxy et/ou un groupe trifluorométhyle et/ou un groupe amino tertiaire cyclique ou non cyclique, Ret et R1111 sont semblables ou différents et représentent chacun un reste alcoyle léger. 20. Produit conforme à la première revendication constitué par la N-[(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl]N-éthylamino-2 diméthyl 4, 4 bnzothiazine-3, 1 30. Produits conformes à la première revendication constitués par les composés suivants N-L(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl J amino-2 diméthyl-4,4 benzo thiazine-3,1 N-[(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-méthylamino-2 diméthyl 4,4 benzothiazine-3,1 N-[(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-isopropylamino-2 di méthyl-4,4 benzothiazine-3,1 N-[(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl J N-éthylamino-2 éthyl-4 méthyl-4 benzothiazine-3,1 N- g (fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl 7 N-éthylamino-2 diéthyl-4,4 benzothiazine-3,1 N-[(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 diméthyl 4,4 méthoxy-8 benzothiazine-3,1 N-[(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino- 2 diméthyl -4,4 chloro-@ benzothiazine-3,1 N-[(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 diméthyl-4,4 trifluorométhyl-@ benzothiazine-3,1 N-[(fluoro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 dim6thyl-4,4 nitro-6 benzothiazine-3,1 4 . Produits conformes à la première revendication constitués par les compos suivants N-(phényl-4 oxo-4 butyl) N-ethylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazi ne-3,1 N-[(chloro-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine-3,1 N-[(méthyl-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine-3,1 N-[(méthoxy-4 phényl)-4 oxo-4 butyl J N-éthylamino-2 diméthyl 4,4 benzothiazine-3,1 N-[(trifluorométhyl-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine-3,1 N-[(diméthylamino-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 di méthyl-4, 4 bcnzothiazine-3, 1 N-[(morpholino-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 diméthyl 4, 4 benzothiazine-3,1 N-[(pipéridino-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 di méthyl-4,4 benzothiazine-3, 1 N-[(pyrrolidino-4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine-3,1 N-[(dichloro-2,5 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 diméthyl 4,4 benzothiazine-3,1 N-[(diméthoxy-2,4 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine-3,1 N-[(triméthoxy-2,4,6 phényl)-4 oxo-4 butyl] N-éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine-3,1 50 Produits conformes à la première revendication constitués par les composés suivants N-[(fluoro-4 phényl)-3 oxo-3 propyl) N-éthylamino-2 diméthyl 4,4 benzothiazine-3,1 N-[(chloro-4 phényl)-3 oxo-3 propyl] N-éthylamino-2 diméthyl 4,4 benzothiazine-3,1 N-[(méthoxy-4 phényl)-3 oxo-3 propyl] N-éthylamino-2 dim6thyl 4,4 benzothiazine-3,1 6 .Produits conformes à la première r@vendication constitués par les composés suivants N-[(fluoro-4 phényl)-5 oxo-5 pentyl] N-éthylamino-2 diméthyl 4,4 benzothiazine-3,1 N-[(dichloro-2,4 phényl)-5 pentyl] N-éthylamino-2 diméthyl-4,4 benzothiazine-3 ,l N-[(diméthoxy-2,4 phényl)-5 pentyl] N-éthylamino-2 diméthyl 4,4 benzothiazine-3, 1 70. Procédé de fabrication consistant dans réaction d'une #- halogénophénone définie par la formule Il suivante dans laquelle n et R" sont comme il est dit dans la première revendication, sur un composé défini par la formule III suivante dans laquelle R,R', R"', et R"" sont comme il est dit dans la première revendication. 80. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que X représente un atome de chlore ou do brome dans la formule II, la réaction étant effectuée en présence d'un iodure alcalin.