Brevet FR2184882A1 — publié le 19731228

Ltinvention a pour objet de nouveaux dérivés des acides trans-3-et-2-buténiques de formule générale I dans laquelle -R1 représente un radical alcoyle, rectiligne ou ramifié,comportant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle penta-,hexa-ou heptagonal ou le reste pipéridino; -R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe nitro, amino ou cyano; -B représente le groupe hydroxy, un groupe alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe amino et -A représente les radicaux bivalents dans lesquels R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone;; l'invention vise également les sels physiologiquement supportables de ces composés, soit avec des bases minérales ou organiques, dans le cas où B représente le groupe hydroxy, soit avec des acides minéraux ou organiques dans le cas où R1 et/ou R3 représentent des groupes basiques. L'invention vise en outre des procédés de préparation de ces composés. Les composés de formule générale I sus indiquée et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques de grand intérêt, en particulier un très bon effet antiphlogistique. Les nouveaux composés de formule générale I peuvent être obtenus à l'aide des procédés décrits ci-après. a) Préparation des acides libres de formule générale I; on effectue le chauffage d'acides 4-hydroxybutyriques, de leurs sels, esters ou amides de formule générale II ou de leurs lactones de formules générale III les substituants R1 à R3 et B présentant dans ces formules les significations susindiquées, en présence d'halogénures de sels d'hydracides halogénés de bases organiques tertiaires, avec élimination d'eau. L'élimination d'eau s'effectue à des températures comprises entre 140 et 2000C. Dans certains cas, il est avantageux de travailler en présence d'un solvant inerte, de point d'ébullition élevé, comme par exemple la tétraline. Comme bases organiques tertiaires, on peut utiliser par exemple la pyridine, des alcoylpyridines, des N,N-dialcoylanilines et des N-alcoylpipéridines. Le chlorhydrate de pyridine s'est avéré particulièrement avantageux. Parmi les hydracides halogénés, on peut citer par exemple les acides chlorhydrique et bromhydrique. La réaction de composés de formules générales II et III avec formation des acides 3- ou 2-buténiques de formule générale I n'était pas prévisible, puisque, normalement, sous des conditions analogues, des composés de formule générale II ne se transforment qu'en lactones de formule générale III. b) Préparation des composés de formule générale I, dans laquelle R1 présente les significations susindiquées,R3 présente les significations susindiquées à l'exception de celle d'un groupe nitro ou cyano,A représente les radicaux -CH=CH-CH2- ou CH2-CH= CH- et B représente le groupe hydroxy: on fait réagir des composés de formule générale IV dans laquelle R1 a les significations sus indiquées et R présente les significations susindiquées à l'exception de celle d'un groupe cyano, avec des acides et du zinc ou avec du zinc amalgamé. On effectue la réaction de préférence en présence d'un acide, comme l'acide chlorhydrique, dans un solvant inerte, comme le toluène ou le xylène, et à des températures comprises entre 50 et 1500C; dans ces conditions, un groupe nitro éventuellement présent sera également réduit en groupe amino. Il est extrêmement surprenant qu'on obtienne par ces réactions les acides de formule générale I avec de très bons rendements et non pas, comme on pourrait s'y attendre, les acides butyriques correspondants. En effet, on avait constaté (voir demande de brevet français nO 72 09420) que, d'un côté, sous l'action d'acides minéraux, des acides 4-(4-biphénylyl)-4- hydroxycrotoniques stisomérisent en acides 4-(4-biphénylyl)-4-oxo-butyriques et de l'autre côté que des acides 4-(4-biphénylyl)-4-oxobutyriques peuvent être réduits, par exemple selon la méthode de Clemmensen, c'est-à-dire avec du zinc amalgamée présence d'acide chlorhydrique, en acides 4-(4-biphénylyl ) -butyriques. correspondants. On obtient, en général, selon les procédés susindiqués a) et b), comme produits principaux, des acides trans-3-buténiques à côté de quantités plus faibles d'acides cis-3-buténiques et trans-2-buténiques. Les mélanges ainsi obtenus sont facilement séparables en leurs composants par exemple par chromatographie sur colonne ou par cristallisation fractionnée dans des solvants appropriés. Par "acides trans-buténiques" on entend des composés, dans lesquels les restes portant le radical aryle et ceux portant le groupe carboxyle se trouvent en position trans par rapport à la double liaison oléfinique. Ce ne sont que ces acides trans3- et-2-buténiques qui sont revendiqués dans le cadre de la présente invention. c) On effectue la condensation d'aldéhydes de formule générale V dans laquelle R1 à R3 ont les significations susindiquées, avec de l'acide malonique ou ses esters, en présence de catalyseurs acides ou faiblement basiques, suivie, le cas échéant, de saponification et/ou décarboxylation acides des produits intermédiaires formés, ce qui conduit alors aux acides libres de formule générale I ,dans laquelle A représente le radical Lorsqu'on fait réagir cependant l'acide malonique avec un aldéhyde de formule générale V, en présence de pyridine ou de pipéridine, en commençant la réaction à la température ambiante,et en élevant ensuite la température jusqu'au point d'ébullition de la Pyridines les acides primitivement formés de formule générale I, dans laquelle A représente le radical se transforment partiellement ou totalement en acides de formule aénérale I,dans maille Areprésente radical Un moyen plusstderéaliser cette conversion ou isomérisation consiste à chauffer les acides primitivement formés avec des bases fortes, par exemple avec des hydroxydes de tétraalcoylammonium. On choisit de préférence l'action de tert-butylate de potassium dans du tert-butanol anhydre et le chauffage avec une solution aqueuse très concentréeSde soude ou de potasse dans de la pyridine, ce qui conduit à des produits finals particulièrement purs lorsqu'on travaille sous un gaz de protection. Les composés de formule générale I, dans laquelle B représente un groupe alcoxy1 peuvent être obtenus au moyen des techniques d'estérification habituelles, par réaction d'un composé de formule générale I, dans laquelle B représente le groupe hydroxy, par exemple avec un alcool en présence d'un catalyseur acide, comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou par action d'esters de l'acide chlorocarbonique par laquelle se forment spontanément, avec dégagement de dioxyde de carbone, les esters de formule générale I. Lorsque, au contraire, on désire fabriquer des composés de formule générale I, dans laquelle B représente le groupe amino, on fait réagir des composés de formule générale I, dans laquelle B représente, soit un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou de brome, soit un groupe alcoxy, avec de l'ammoniac. Lorsqu'on obtient selon les procédés susindiqués des mélanges d'acides cis-et trans-3- et -2-buténiques, on peut les séparer en leurs composants d'une façon très simple. Parmi les techniques appropriées à cet effet, la cristallisation fractionnée dans des solvants convenables s'est avérée la plus avantageuse. Les composés de formule générale I, dans laquelle B représente le groupe hydroxy, peuvent être convertis, si on le désire, selon des techniques connues en leurs sels physiologiquement supportables, par exemple en leurs sels alcalins ou alcalinoterreux ou en leurs sels avec des bases organiques. Comme bases organiques, on peut utiliser par exemple la cyclohexylamine,l'isobutylamine, la morpholine, l'éthanolamine, la diéthanolamine ou le diméthylamino-éthanol. Les composés de formule générale I, dans laquelle R1 représente le groupe pipéridino et/ou R3 représente le groupe amino sont également convertibles, si on le désire, en sels physiologiquement supportables avec des acides minéraux ou organiques. Les acides particulièrement appropriés à cet effet sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, acétique, fumarique et citrique. Les composés initiaux de formule générale I1, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par réduction d'un dérivé d'un acide 4-aryl-4-oxobutyrique de formule générale VI dans laquelle R1, R3 et B ont les significations susindiquées, au moyen de borohydrure de sodium, de préférence dans un solvant comme l'éthanol, à des températures comprises entre 0 et 450C. On obtient des composés de formule générale VI par exemple par hydrogénation catalytique d'acides 4-aryl-4-oxocrotoniques, de leurs esters ou de leurs acides de formule générale VII dans laquelle R1,R3 et B ont les significations susindiquées, en présence de catalyseurs, tels que le nickel Raney ou le sulfate de baryum palladié, et en présence d'un solvant, tel que l'étha- nol ou l'acétate d'éthyle. On effectue cette hydrogénation catalytique en principe sous une pression d'hydrogène de 1 à 5 atmosphères et à une température comprise entre O et 600C. Pour préparer les composés de formule générale VII, on peut condenser desarylméthylcétones substituées en conséquence, avec de l'acide glyoxylique hydraté en présence d'un acide, par exemple l'acide formique ou l'acide acétique. Les acides 4-hydroxybutyriques de formule générale II se convertissent facilement en leurs lactones de formule générale III en présence d'acides minéraux. Les composés initiaux de formule générale II, dans laquelle R1 à R3 ont les significations susindiquées, à l'exception de celle du groupe nitro, et B représente le groupe hydroxy, peuvent être obtenus à partir de lactones de formule générale III, substituées de façon appropriée. Ces lactones de leur côté peuvent être obtenues par condensation, en présence d'un alcoolate d'un métal alcalin, d'un ester de l'acide succinique avec une 4-arylalcoyl-cétone, substituée d'une façon correspondante, de formule générale VIII dans laquelle R1 à R3 ont les significations susindiquées, et saponification et décarboxylation subséquentes de l'ester formé (voir W.S.Johnson,G.H.Daub, Org.Reactions 6, 1(1951)). On obtient les composés initiaux de formule générale IV, par exemple à partir des acides 4-aryl-4-oxocrotoniques de formule générale VII par réduction avec du borohydrure de sodium dans un milieu alcalin aqueux. On forme les aldéhydes de formule générale V, par exemple par condensation d'esters giycidiques selon Darzens-Erlenmeyer-Claisen (voir H. Krauch et W.Kunz, Namenreaktionen der organischen Chemie, 1ère édition, page 112, édition Dr.Alfred Hüthig GmbH, Heidelberg 1961) ou, lorsque R2 représente un radicalalcoyle, par isomérisation d'oxiranes de formule générale dans laquelle R1 et R3 ont les significations susindiquées, en présence d'éthérate de trifluorure de bore. Les oxiranes de formule générale IX se forment par exemple lorsqu'on traite des cétones de formule générale VIII avec du méthylure de diméthylsulfonium. Comme on l'a déjà indiqué au préambule, les composés de formule générale I présentent des propriétés pharmacologiques de grand intérêt, en particulier un très bon effet antiphlogistique associé à un effet analgésique qui se distinguent par une durée prolongée à intensité constante de ceux des autres antiphlogistiques connus. Pour la mise en évidence de l'effet antiphlogistique, on a utilisé à titre d'exemples, les composés suivants: A: Le trans-4-(4-cyclohexylphényl)-3-buténate de cyclohexylammonium et B: Le trans-4-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-3-penténate de cyclohexylammonium. On a vérifié l'action antiexsudative sur les oedèmes au kaolin et à la carraghénine provoqués aux extrémités postérieures du rat et on a déterminé la toxicité aiguë des substances sur le rat après administration par voie orale. On a provoqué l'oedème au kaolin sur l'extrémité postérieure du rat par injection subplantaire de 0,05 ml d'une suspension à 10% de kaolin dans une solution de chlorure de sodium à 0,85% conformément aux indications de HILLEBRECHT (Arzneimittel Forschung, 4, 607 (1954)). Pour la mesure de l'épaisseur de l'extrémité, on a utilisé la technique décrite par DOEPFNER et CERLETTI (Int.Arch. Allergy Immunol.12,89 (1958)). On a administré les substances à essayer à l'aide de la sonde oesophagienne à des rats mâles de la souche FW 49 pesant 120-150 g, 30 minutes avant le déclenchement de l'oedème. Cinq heures après le déclenchement de l'oedème, on a comparé les va leurs moyennes de gonflement trouvées chez les animaux traités avec les substances à essayer avec celles trouvées chez les animaux traités avec un placebo. Par extrapolation graphique, on a déterminé, à partir des valeurs d'inhibition en pour centage obtenues avec les différentes doses, la dose conduisant à une diminution de 35% du gonflement (DE35). L'oedème à la carraghénine sur l'extrémité postérieure du rat a été provoqué, conformément aux indications de WINTER et coll.(Proc.Soc.exp.Biol.Med.111,544 (1962)), par injection subplantaire de 0,05 ml d'une solution de carraghénine à 1% dans une solution de chlorure de sodium à 0,85%. On a administré les substances à essayer 60 minutes avant le déclenchement de l'oedeme. On a apprécié l'effet inhibiteur sur l'oedème en se basant sur les valeurs mesurées trois heures après le déclenchement de l'oedème. Les autres conditions de l'essai sont identiques à celles décrites à propos de l'oedème au kaolin. La toxicité aiguë (DL50) a été déterminée après administration à des rats mâles et femelles (à parties égales) de la souche FW 49 d'un poids moyen de 135 g. On a administré les substances sous la forme d'une suspension préparée par trituration dans du tylose. On a calculé la DL50 d'après LITCHFIELD et WILCOXON suivant le pourcentage des animaux morts, consécutivement aux différentes doses, dans l'espace de 15 jours. On a calculé les indices thérapeutiques, en tant que mesure du spectre thérapeutique, en formant le quotient de la DL50 orale chez le rat et de la DE35 obtenue par la détermination de l'effet antiexsudatif chez le rat (essai des oédèmes au kaolin et à la carraghénine). Les résultats des différents essais sont représentés sur le tableau ci-dessous. Les substances essayées dépassent, en.ce qui concerne l'effet antiphlogistique désiré, la phénylbutazone, bien que leur toxicité aiguë ne soit que du même ordre de grandeur que celle de cette dernière. Du fait des indices thérapeutiques nettement plus avantageux des substances en question, on peut s'attendre à ce que leur spectre thérapeutique soit sensiblement plus étendu que celui de la phénylbutazone. -TABLEAU Substance oedème au kaolin à la carraghénine Valeur moyenne Toxicité aiguë Indice DE35 per os DE35 per os des DE35 chez le rat thérapeutique mg/kg mg/kg calculée à partir DL50 per os DL50/DE35 des deux essais mg/kg limites de mg/kg confiance pour une pro babilité de 95% A 35 48 41,5 > 1800 animaux morts > 43,3 sur 10:0 B 44 24 34 710 586 - 859 21 Phénylbuta zone 58 69 63,5 864 793 - 942 13,6 Les exemples suivants, non limitatifs, décriront l'inven tion de façon plus détaillée. EXENPLE I L'acide trans-4-(4-cyclohexylphényl)-3-buténique. On met en suspension 401 g de poudre de zinc dans 955 ml d'eau, on ajoute 101 g de chlorure de mercure (Il) et on agite le mélange durant 10 minutes. On ajoute ensuite 23,8 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite à nouveau énergiquement durant 10 minutes au moyen d'un agitateur mécanique.On élimine ensuite la couche aqueuse par décantation, on ajoute au zinc amalgamé successivement 955 ml de toluène, 310 ml d'eau et 833ml d'acide chlorhydrique concentré et, en agitant, on chauffe le mélange jusqu'à la température de 75"C. On introduit à cette température , par petites portions, une quantité totale de 177 g (0,673 mole) d'acide 4-(4-cyclohexylphényl ) -4-hydroxycrotonique (P.F. 115-1170C) ; après introduction d'environ les trois-quarts de cette substance, il se produit quelquefois un vif dégagement d'hydrogène et une forte ébullition du contenu du ballon. On achève la réaction en poursuivant l'ébullition à reflux durant 150 minutes, puis on laisse-refroidir et on verse le mélange dans cinq litres d'eau glacée.On extrait avec trois portions d'éther de 750 ml chacune, on lave les extraits éthérés avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore sous vide. On recristallise le résidu cristallisé successivement dans de l'éther de pétrole, dans de l'acétate d'éthyle additionné de charbon actif et dans de l'éthanol chaud. P.F.: 132-134 C ; rendement 150,2 g (91 % de la théorie). Par addition d'une quantité équivalente de cyclohexylamine à l'acide dissous dans de l'acétone, on précipite le sel correspondant de P.F. : 170-171 C. En traitant une solution méthanolique de l'acide avec la quantité calculée de méthylate de sodium, on forme le sel sodique. Le monohydrate de ce sel fond à une température supérieure à 30G C. EXEMPLE 2 L'acide trans-4-(3-chlo4-isopropylphényl)-3-buténique. Fabrication analogue à celle de l'exemple 1 à partir d'acide 4-( 3-chloro-4-isopropylphényl )-4-hydroxycrotonique de P.F.: 77-780C. P.F. du sel de cyclohexylammonium : 116-1170C ; rendement: 53 % de la théorie. EXEMPLE 3 L'acide trans-4-(3-chloro-4-isobutylphényl)-3-buténique Fabrication analogue à celle de l'exemple 1 à partir de 4 (3-chloro-4-isobutylphényl)-4-hydroxycrotonate de cyclohexylammonium de P.F.: 172-1730C. P.F. du sel de cyclohexylammonium : 137-138'C (après recristallisation dans de l'acétone) ; rendement : 83 % de la théorie. EXEMPLE 4 L'acide trans 4-(3-chloro-4-méthylphényl)-3-buténique. Fabrication analogue à celle de l'exemple 1 à partir d'acide 4-(3-chloro-4-méthylphényl)-4-hydroxycrotonique de P.F.: 109-110 0C. P.F. de l'acide libre, recristallisé dans de l'éther de pétrole : 112-1130C ; P.F. du sel de cyclohexylammonium : 168 169 C ; rendement : 57 % de la théorie. EXEMPLE 5 L'acide trans-4-(3-bromo-4-isopropylphényl)-3-buténique. Fabrication analogue à celle de l'exemple 1 à partir de 4-( 3-bromo-4-isopropylphényl)-4-hydroxycrotonate de cyclohexylammonium de P.F. : 170-1710C. P.F. du sel de cyclohexylammonium, recristallisé dans de l'acétate d'éthyle : 108-110 C ; rendement : 25 % de la théorie. EXEMPLE 6 L'acide trans-4-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-3-buténique Fabrication analogue à celle de l'exemple 1 à partir d'acide 4- (3-chloro-4-cyclohexylphényl ) -4-hydroxycrotonique de P.F.: 102-103 C. P.F. du sel de cyclohexylammonium : 119-120 C ; P.F. de l'acide libre, recristallisé dans du cyclohexane : 93-94 C; rendement : 83 % de la théorie. EXEMPLE 7 L'acide trans-4-(3-chloro-4-piPéridinophényl)-3-buténique. Fabrication analogue à celle de l'exemple 1 à partir de 4 (3-chloro-4-pipéridinophényl)-4-hydroxycrotonate de cyclohexylammonium de P.F. : 173 C. P.F. de l'acide libre : 120-123 C ; P.F. du sel de cyclohexylammonium : 123-124 C ; rendement : 94 % de la théorie. EXEMPLE 8 L' acide trans-4-(3-chloro-4-cyclohexYlphénYW2-penténique. On dissout 24 g (0,231 mole) d'acide malonique dans 40 ml de pyridine sèche et, quand la réaction faiblement exothermique s'est calmée, on ajoute 55,0 g (0,22 mole) de 2-(3-chloro-4cyclohexylphényl)-propionaldéhyde brut (consistance huileuse) et 2,18 ml de pipéridine, puis on fait bouillir le mélange à re flux- jusqu'à cessation du dégagement de dioxyde de carbone. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré pour en éliminer par lavage la pyridine et la pipéridine et on extrait le produit de réaction avec de l'éther. On lave les extraits éthérés réunis avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore. On chromatographie le résidu sur 600 g de silicagel avec de l'éther comme éluant. On évapore les éluats, on dissout le résidu dans de l'acétone et on ajoute un excès de cyclohexylamine. Le sel de cyclohexylammonium ainsi formé fond à 114-116 C. Rendement : 27,0 g (31 % de la théorie) ; l'acide libre fond à 84-86"C. EXEMPLE 9 L'acide trans-4-(3-chloro-4-cyclohexylphénsl)-3-penténique. On fait réagir, comme dans l'exemple 8, 48,0 g (0,462 mole) d'acide malonique avec 110,0 g (0,44 mole) de 2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-propionaldéhyde dans 80 ml de pyridine sèche en présence de 4,36 ml de pipéridine. On dissout l'acide 4-(3-chlo ro-4-cyclohexylphényl)-2-penténique brut ainsi formé (105,0 grv 0,359 mole) sans purification préalable dans 500 ml de tert-butanol sec et, après addition de 53,0 g (0,47 mole) de tert-butylate de potassium, on fait bouillir le mélange à reflux durant 3 heures. On évapore ensuite le solvant, on décompose le résidu par addition d'eau et on extrait la phase aqueuse plusieurs fois avec de l'éther. Après élimination de la phase éthérée, on acidifie la phase aqueuse, avec précaution, au moyen d'acide chlorhydrique et on reprend le produit de réaction, qui se sépare alors, dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on l'évapore et on recristallise le résidu dans du cyclohexane. P.F.: 88-900C ; rendement 20,0 g (16 % de la théorie) ; P.F. du sel de cyclohexylammonium (recris=ulisé dans le mélange acétate d'éthyle/méthanol = 9:1) : 128-1300C. EXEMPLE 10 L'acide trans-4-(3-bromo-4-caclohexylphényl)-3-buténique. Fabrication analogue à celle de l'exemple 1, à partir de 4 (3-bromo-4-cyclohexylphényl)-4-hydroxycrotonate de cyclohexylammonium de P.F .: 184-1850C (avec décomposition). P.F. de l'acide libre, recristallisé dans de l'éther de pétrole : 113-1140C ; P.F. du sel de cyclohexylammonium, recristallisé dans de l'acétate d'éthyle : 118-119 C ; rendement : 65 % de la théorie. EXEMPLE il L'acide trans-4-[4-(1-cyclohexène-1-yl)-phényl]-3-buténique Fabrication analogue à celle de l'exemple 1 à partir de 4 [4-(1-cyclohexène-1-yl)-phényl]-4-hydroxycrotonate de cyclohexylammonium de P.F. 188-1890C. P.F. du sel de cyclohexylammonium: 176-177QC ; rendement 12 X de la théorie. EXEMPLE 12 L'acide trans-4-(3-bromo-4-isobutylphényl)-3-buténique Fabrication analogue à celle de l'exemple 1 à partir d'acide 4-(3-bromo-4-isobutylphényl)-4-hydroxycrotonique de P.F.: 90-92 C. P.F. du sel de cyclohexylammonium : 126,5-127,5 C ; rendement : 9 % de la théorie. EXEMPLE 13 L'acide trans-4-(4-cyclohexylphényl)-2-penténique. Fabrication analogue à celle de ltexemple.8 à partir d'acide malonique et de 2-(4-cyclohexylphényl)-propionaldéhyde en présence de pyridine et de pipéridine. P.F. du sel de cyclohexylammonium: 158-160 C ; rendement 18 % de la théorie. EXEMPLE 14 L'acide trans-4-(4-cyclohexylphényl)-3-penténique. Au mélange constitué de 70 ml de pyridine, de 4,08 g (0,0728 mole) de potasse et de 4 ml d'eau, on ajoute 13,0 g (0,0364 mole) de trans-4- (4-cyclohexylphényl ) -2-penténate de cyclohexylammonium et on fait bouillir le mélange à reflux et en agitant durant 8 heures. Après refroidissement on le verse,en agitant,dans un litre d'acide chlorhydrique à 10 %, on sépare par filtration les cristaux formés, on les dissout dans de l'éther, on lave la solution éthérée abondamment avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la traite avec du charbon actif, on la filtre et on l'évapore. On dissout le résidu dans de l'acétone et on le convertit, par addition de cyclohexylamine, en son sel correspondant. P.F. 164-1650C ; rendement n 38 % de la théorie ; P.F. de l'acide libre : 93-940C. EXEMPLE 15 L'acide trans-4-(4-isobutylphényl)-3-Penténique . On isomérise, sans autre purification préalable, le produit formé selon l'exemple 8, à partir d'acide malonique et de 2 (4-isobutylphényl)-propionaldéhyde, en le traitant, conformément à l'exemple 14, dans de la pyridine bouillante avec une solution de potasse à 50 %. P.F. de l'acide libre, recristallisé dans du n-pentane 60-610C ; rendement : 28 % de la théorie EXEMPLE 16 Acide trans-4- (4-cyclohexyl-3-nitrophényl ) -3-buténique. On chauffe, en agitant, durant 3 heures à la température de 1700C, un mélange de 40,0 g (0,13 mole) d'acide 4-(4-cyclohexyl3-nitrophényl)-4-hydroxybutyrique et de 45,0 g (0,39 mole) de chlorhydrate de pyridine. Après refroidissement, on reprend la masse dans un mélange de 300 ml d'eau et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré et on extrait la solution avec de l'éther jusqu'à épuisement. On extrait la solution éthérée plusieurs fois avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait, en secouant, cet extrait aqueux encore une fois avec de l'éther. Après élimination des phases organiques, on acidifie, au moyen d'acide chlorhydrique dilué, la phase aqueuse bicarbonatée et on reprend le précipité formé dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on l'évapore et on la purifie finalement par chromatographie sur du silicagel en utilisant, comme éluant, le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle = 98:2. On obtient ainsi 8,1 g (21 % de la théorie) de l'acide 4-(4-cyclohexyl-3-nitrophényl)-3-buténique sus-indiqué de P.F. (après recristallisation à l'aide de charbon actif dans le mélange éther diisopropylique/éther de pétrole = 9:4) : 86-870C. EXEMPLE 17 L'acide trans-4-(3-amino-4-cyclohexylPhényl)-3-buténique. Fabrication analogue à celle de l'exemple 16 à partir de l'acide 4-(3-amino-4-cyclohexylphényl)-4-hydroxybutyrique. Rendement : 17 % de la théorie ; P.F. de l'acide libre, recristallisé dans de l'acétate d'éthyle : 151-1520C ; P.F. du chlorhydrate :219-220 C. EXEMPLE 18 L'acide trans-4- (4-cyclohexyl-3-f luoraphényl ) -3-buténique Fabrication analogue à celle de l'exemple 16 à partir d'acide 4-(4-cyclohexyl-3-fluorophényl)-4-hydroxybutyrique de P.F.: 121-1230C. P.F. de l'acide libre, recristallisé en présence de charbon actif dans un mélange éther de pétrole/benzène : 129-131 C rendement : 22 % de la théorie. EXEMPLE 19 L'acide trans-4-(3-chloro-4-cyclohepthylphényl)-3-buténique. Fabrication analogue à celle de l'exemple 1 à partir de 4 (3-chloro-4-cycloheptylphényl)-4-hydroxycrotonate de cyclohexylammonium de P.F. : 179-1800C. P.F. de l'acide libre : 65-670C ; rendement : 32 % de la théorie. EXEMPLE 20 L'acide trans-4-(4-cyclohexyl-3-iodophényl)-3-buténique. Fabrication analogue à celle de l'exemple 16 à partir d'acide 4-(4-cyclohexyl-3-iodophényl)-4-hydroxybutyrique de P.F.: 120-122 C. P.F. du sel de cyclohexylammonium (après recristallisation, en présence de charbon actif, dans un mélange-acétate d'éthyle/ méthanol) : 127-1290C ; rendement : 13 % de la théorie. EXEMPLE 21 L'acide trans-4-(3-cyano-4-cyclohexylphényl)-3-buténique. Fabrication analogue à celle de l'exemple 16 à partir diacide 4-(3-cyano-4-cyclohexylphényl)-4-hydroxybutyrique de P.F. : 76-770C. P.F. de l'acide libre : 65-68 C ; P.F. du sel de cyclohexylammonium : 144-146 C (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle additionné d'une faible quantité d'éthanol) ; rendement 15 % de la théorie. EXEMPLE 22 Le trans-4-(4-(cyclohexylphényl)-3-buténate d'éthyle. A une solution de 46,3 g (0,189 mole) d'acide trans-4-(4cyclohexylphényl)-3-buténique dans 300 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, goutte à goutte et en maintenant la température dans l'intervalle de -30 à -20 C, d'abord 19,7 g (0,189 mole) de triéthylamine anhydre et ensuite 20,4 g (0,189 mole) de chloroformiate d'éthyle. On continue ensuite à agiter durant deux heures à la température de -20 C, puis, après dégèlement, on verse le mélange en agitant dans un kilo d'eau glacée et on extrait avec de l'éther jusqu'à épuisement. On lave les extraits éthé rés successivement avec de l'eau, avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore.On recristallise le résidu, à l'aide de charbon actif, deux fois dans de la benzine et deux fois dans de l'isopropanol. P.F. : 68-700C ; rendement 17,4 g (34 % de la théorie). On fabrique d'une façon analogue le trans-4-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-3-buténate d'éthyle, le trans-4-(3-bromo-4-cyclohexylphényl)-3-buténate de butyle, et le trans-4-(3-cyano-4-cyclohexylphényl)-3-buténate dtisopropyle. EXEMPLE 23 Le trans-4-(4-cyclohexylphényl)-3-buténoylamide. On dissout 36,0 g (0,132 mole) de trans-4-(4-cyclohexylphényl)-3-buténate d'éthyle dans 600 ml de méthanol, préalablement saturé d'ammoniac, et on chauffe la solution dans un autoclave sous une pression d'ammoniac de 20 atmosphères durant 6 heures à la température de 100 C. Après refroidissement, on élimine le solvant par distillation, on ajoute de l'eau au résidu, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement. On lave les extraits à l'acétate d'éthyle successivement avec une solution saturée de chlorure de sodium et avec de 18au, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore. En triturant le résidu avec de l'éther, on le fait cristalliser.Après purification par chromatographie sur du silicagel avec de l'acétate d'éthyle comme éluant et recristallisation dans de l'acétone et de l'acétate d'éthyle, le-trans-8-( i-cyclohexylphényl) -3-buténoylamide ainsi formé fond à 132-1330C. Rendement : 30 S de la théorie. On fabrique d'une façon analogue le trans-4-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-3- , -3-buténoylamide le trans-4-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-3-penténoylamide, et le trans-4-(3-bromo-4-isobutylphényl)-3-buténoylamide. Pour l'utilisation thérapeutique, on peut faire entrer les nouveaux composés de formule I, le cas échéant en combinaison avec d'autres substances actives, dans les modes de préparation pharmaceutique habituels. La dose unitaire est de 50 à 400 mg, de préférence de 80 à 300 mg ; la dose journalière est de 100 à 1000 mg. Les exemples suivants décriront la fabrication de quelquesuns des modes de préparation pharmaceutique Exemple I Tablettes contenant 200 mg de trans-4-(4-cyclohexylphényl)-3- buténate de cyclohexylammonium. Composition une tablette contient substance active 200,0 mg amidon de mais 97,0 mg polyvinylpyrrolidone 10,0 mg stéarate de magnésium 3,0 mg 340,0 mg Procédé de fabrication On granule le mélange de la substance active avec l'amidon de maSs à l'aide d'une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 14 % à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille. On sèche le granulé à la température de 450C, on le fait passer à nouveau à travers le tamis sus-indiqué, puis on le mélange avec le stéarate de magnésium et on forme des tablettes par compression. Poids d'une tablette : 310 mg ; poinçon : 10 mm, plat. Exemple II Dragées contenant 300 mg de trans-4-(4- cyclohexylphényl)-3 buténate de cyclohexylammonium. Composition Un noyau de dragée contient substance active 300,0 mg amidon de mais 70,0 mg gélatine 8,0 mg talc 18,0 mg stéarate de magnésium 4,0 mq 400,0 mg Procédé de fabrication + On granule le mélange de la substance active avec l'amidon de maSs à l'aide d'une solution de la gélatine à 10 %, à travers un tamis de 1,5 mm d'ouverture de maille, on sèche le granulé à la température de 45"C, on le fait passer à nouveau à travers le tamis sus-indiqué , on le mélange avec le talc et le stéarate de magnésium et on le transforme , par compression,en noyaux de dragées. Poids d'un noyau : 400,0 mg ; poinçon : Il mm, concave On recouvre, selon la technique connue, les noyaux de aragées d'un enrobage consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies à l'aide de cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 580 mq. Exemple III Capsules de gélatine contenant 200 mg de trans-4-(4-cyclohexylphényl)-3-buténate de cyclohexylammonium. Composition Une capsule de gélatine contient substance active 200,0 mg amidon de mais 190,0 mg aérosil 6,0 mg stéarate de magnésium 4,0 mg 400,0 mg Procédé de fabrication On mélange intimement les substances et on introduit le mélange dans des capsules de gélatine de grandeur 1. Contenu d'une capsule : 400 mg. Exemple IV Suppositoires contenant 300 mg de trans-4-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-3-buténate de cyclohexylammonium. Composition Un suppositoire contient substance active 300,0 mg masse pour suppositoires (par exemple celle commercialisée sous la marque Witepsol 45) 1450,0 mg 1750,0 mg Procédé de fabrication On incorpore, à l'aide d'un homogénéisateur plongeant, la substance finement pulvérisée à la masse pour suppositoires fondue et refroidie jusqu'à la température de 400C, puis on verse la masse à la température de 380C dans les moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1,75 g Exemple V Ampoules contenant 150 mg de trans-4-(4-cyclohexylphényl)-3- buténate de cyclohexylammonium. Composition Une ampoule contient substance active 150,0 mg NaOH 1 N q.s.p.f. pH = 9,0 eau distillée q.s.p.f. 3,0 ml Procédé de fabrication On met la substance active en suspension dans de l'eau et on la dissout par addition de NaOH. On ajuste la solution à un pH de 9,0 et on ajoute de l'eau jusqu'au volume indiqué. Filtration stérile à travers un filtre microporeux ; conditionnement dans des ampoules de 3 ml ; stérilisation : 20 minutes à la température de 1200C. Exemple VI Suspension contenant 200 mg de trans-4-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-3-buténate de cyclohexylammonium Composition substance active 4,0 g sulfosuccinate sodique de dioctyle (SSSDO) 0,02 g acide benzoSque 0,1 g cyclamate de sodium 0,2 g aérosil 1,0 g polyvinylpyrrolidone 0,1 g glycérine 25,0 g arôme de grape-fruit 0,1 g eau distillée q.s.p.f. 100,0 ml Procédé de fabrication Dans l'eau, chauffée à 70"C, on dissout successivement le SSSDO, l'acide benzolque, le cyclamate de sodium et la polyvinylpyrrolidone. On ajoute ensuite la glycérine et l'Aérosil, on refroidit la solution jusqu'à la température ambiante et on y met en suspension, à l'aide d'un homogénéisateur plongeant, la substance active finement pulvérisée, puis on aromatise le mélange et on ajoute de l'eau jusqu'au volume indiqué. 5 ml de suspension contiennent 200 mg de substance active EXEMPLE VII Draqées contenant 200 mg de trans-4-(4-chloro-4-cyclohexylphényl)-3-buténate de cyclohexylammonium. Composition Un noyau de dragée contient substance active 200,0 mg p-éthoxyacétanilide 200,0 mg lactose 75,0 mg amidon de mais 100,0 mg polyvinylpyrrolidone 20,0 mg stéarate de magnésium 5,0 mg 600,0 mg Procédé de fabrication identique à celui de l'exemple I Poids d'un noyau de. dragée : 600 mg ; poinçon 13 mm, plat. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. -REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés des acides trans 3- et -2-buténiques de formule générale I dans laquelle -R1 représente un radical alcoyle,rectiligne ou rairi,fié,compor- tant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle penta-, hexa- ou heptagonal ou le reste pipéridino; -R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe nitro, amino ou cyano;; -B représente le groupe hydroxy, un groupe alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ou le groupe amino et -A représente les radicaux bivalents dans lesquels R2désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone,ainsi que leurs sels physiologiquement supportables avec des bases minérales ou organiques lorsque B représente un groupe hydroxy et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables lorsque R1 et/ou R3 représentent un groupe basique. 2.- L'acide trans-4-(4-cyclohexylphényl)-3-buténique et ses sels physiologiquement supportables avec des bases minérales ou organiques. 3. - L'acide trans-4-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-3-buténique et ses sels physiologiquement supportables avec des bases minérales ou organiques. 4.- L'acide trans-4-(3-chloro-4-pipéridinophényl)-3-buténique et ses sels physiologiquement supportables avec des bases ou acs des minéraux ou organiques. 5.- L'acide trans-4-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-3-penténique et ses sels physiologiquement supportables avec des bases minérales ou organiques. 6.- L'acide trans-4-(3-bromo-4-cyclohexylphényl 3-buténique et ses sels physiologiquement supportables avec des bases minérales ou organiques. 7.- L'acide trans-4-(4-isobutylphényl)-3-penténique et ses sels physiologiquement supportables avec des bases minérales ou organiques. 8.- L'acide trans-4-(3-amino-4-cyclohexylphényl)-3-buténique et ses sels physiologiquement supportables avec des bases ou acides minéraux ou organiques. 9.- Procédé de préparation de nouveaux dérivés des acides trans-3-et-2-buténiques de formule générale I dans laquelle -R1 représente un radical alcoyle, rectiligne ou ramifié,comportant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle penta-, hexa- ou heptagonal ou le reste pipéridino; -R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe nitro, amino ou cyano;; -B représente le groupe hydroxy, un groupe alcoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone. ou le groupe amino et -A rarnfp 1~v les radicaux bivalents dans lesquels R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels physiologiquement supportables avec des bases minérales ou organiques lorsque B représente un groupe hydroxy et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologiquement supportables lorsque R1 et/ou R3 représentent un groupe basique, lequel procédé est caractérisé par le fait que: a) pour préparer les acides libres de formule générale I, on chauffe, à des températures allant de 140 à 200 C et en présence des sels d'hydracides halogénés de bases organiques tertiaires, des acides 4-hydroxybutyriques, leurs sels, esters ou amides de formule générale ou leurs lactones de formule générale III les substituants R1 à R3 et B présentant dans ces formules les significations susindiquées, ou b) pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle R1 présente les significations susindiquées, R3 présente les significations susindiquées à l'exception de celle d'un groupe nitro ou cyano, A représente les radicaux -CH=CH-CH2- ou -CH2 CHnCH- et B représente le groupe hydroxy,on fait réagir, à des températures comprises entre 50 et 15O0C, des composés de formule générale IV dans laquelle R1 a les significations susindiquées et R3 présente les significations susindiquées à ltexception de celle d'un groupe cyano1 avec des acides et du zinc ou avec du zinc amalgamé, ou c) pour préparer les acides libres de formule générale I, on condense des aldéhydes de formule générale V dans laquelle R1 à R3 ont les significations susindiquées,avec de l'acide malonique ou ses esters, en présence de catalyseurs acides ou faiblement basiques, on saponifie ensuite et on décar boxyle à des températures au-dessus de l'ambiante les composés formés, le cas échéant, en tant que produits intermédiaires et/ou on isomérise des acides 2-buténiques ou 2-penténiques obtenus de formule générale I en acides 3-buténiques ou 3-penténiques correspondants et on sépare ensuite, si on le désire, au moyen de procédés physiques un mélange d'acides 2- et 3-buténiques, obtenu selon l'une des voies de synthèse a) à c) en acides 2- et 3buténiques de formule générale I, et le cas échéant, simultanément en isomères cis et trans de ces acides et/ou on convertit, si on le désire, les composés de formule générale I, dans laquelle B représente le groupe hydroxy, en composés de formule générale I, dans laquelle B représente un groupe alcoxy,.et/ou on convertit des composés de formule générale I, dans laquelle B représente un atome dthalogène ou un groupe alcoxy, à l'aide d'ammoniac en amides de formule générale I et/ou on convertit, si on le désire, les acides de formule générale I au moyen de bases minérales ou organiques en leurs sels et les composés de formule générale I, dans laquelle R1 et/ou R3 représentent des substituants basiques, en leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 10.- Préparations pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, associées aux excipients et adjuvants habituels, une quantité efficace d'une ou plusieurs substances actives de formule générale I, selon la revendication I. 11.- Procédés de fabrication de préparation pharmaceutiques selon la revendication 10, caractérisé par le fait qu'on fait entrer une ou plusieurs substances actives de formule générale I avec des adjuvants et excipients dans les modes de préparation pharmaceutique habituels.