Brevet FR2157870A1 — publié le 19730608

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'isoflavan-4-one, un procédé pour leur préparation et des compositions qui les comportent. Les nouveaux dérivés d'isoflavan-4-one selon la présente invention sont particulièrement utiles pour la régulation du métabolisme. On a conduit dans le monde entier une recherche très importante en minutieuse en vue de diminuer la déficience en protéine dans le domaine de la nutrition et pour l'éliminer. L'une des voies les plus évidentes pour parvenir à ce but est d'utiliser des adjuvants aux aliments et des aliments qui améliorent l'utilisation des agents de nutrition introduits dans l'organisme0 Dans l'élevage des animaux, ces adjuvants donnent lieu à une augmentation supplémentaire du poids du corps pour une consommation identique et une même période d'alimentation. Toutefois, il est assez difficile de mettre au point une substance appropriée pour l'augmentation du poids corporel du fait que l'utilisation de substances à effets hormonaux et celle des antibiotiques ne sont par permises dans la plupart des payse Les composés d'isoflavone ont été soumis à une recherche détaillée en ce qui concerne leur effet d'augmentation du poids du corps0 Ces composés sont assez répandus dans les plantes et un grand nombre d'entre eux présentent des propriétés oestrogènes, (Voir A.J, Virtanen "Angew. Chem.11 70, 544 (1958) ; A.J. Virtanen, P.K.Rietala, jacta Chem. Scande" 12, 579 (1958)o Les animaux en pâture deviennent stériles lorsqu'ils consomment certaines catégories de trèfle ; la recherche conduite sur ce problème a élucidé ultérieurement que la génisteine et la daidzéine présentes dans les plantes consommées par les animaux en pâtures sont responsables de cet effet dû à une action fortement oestrogène (E.W. Chanz et ses Collaborateurs : "Ann. N.Y. Acad. Sc. 61, 626 (1955) o Pour déterminer l'effet oestrogène des isoflavones, un procédé sur a été mis au point par J. East /-(J. Endocrin. 12, 94 (1955) 7. Depuis cette époque, un certain nombre d'auteur ont traité cette question très soigneusement r(Go Matrone et ses collaborateurs : "Nutrition" 59, 235 (1956) ; Gabor Mo "Naturwiss". 46, 650 (1959) ; P. Crabbé et ses Collaborateurs: "JO Àm Chez. Soc." 85, 5258 (1958) 7 Conformément à l'un des aspects de la présente invention, on dispose de composés nouveaux de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle substitué ou non, alcényle ou aralcoyle, et R représente un groupe phényle substitu Uetn22urs sels. R1 représente de préférence un groupe alcoyle avec 1 à 18 et en particulier 1 à 7 atomes de carbone. Le groupe alcoyle peut être à chaîne droite ou ramifiée (par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, nonyle, cétyle, etc..). Le groupe alcoyle peut être substitué par un ou plusieurs substituants. Parmi les substituants possibles, on doit citer les groupes suivants : les groupes dialcoyl-amino (par exemple diméthylamino, diéthylamino), des groupes hétérocycliques (par exemple les groupes pipéridine, pyrrolidino, morpholino, etc..), des groupes carbalcoxy (par exemple carbitoxy), hydroxyle, alcoxy (par exemple méthoxy), des atomes d'halogène, des groupes aryles éventuellement substitués (par exemple phényle). R représente de préférence un groupe isopropyle ou isobutyle. Comme représentant approprié pour R1 lorsqutil re- présente un groupe alcényle, on peut signaler des groupes alcényle présentant 2 à 6 atomes de carbone (par exemple allyle ou Y,Y-diméthylallyle). Comme représentant approprié lorsque RI représente des groupes aralcoyle, on peut signaler les groupes phénylalcoyle pour lesquels la chaîne alcoylique contient 1 à 3 atomes de carbone (par exemple benzyle ou phényl-éthyle). Le groupe aralcoyle peut facultativement porter un ou plusieurs substituants (par exemple des groupes nitro, amino, alcoyle, alcoxy, hydroxy, des atomes d'halogène, etc..)o R représente un groupe phényle substitué ou non0 Le noyau phényle peut être substitué par un ou plusieurs des groupes suivants : des atomes d'halogène, des groupes alcoyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, etc0.. Une valeur particulièrement avantageuse pour R est le groupe phényle non substitué, Des composés particulièrement préférés de formule générale I sont les composés suivants : 7-isopropoxy-isoflavan 4-one, 7-isobutoxy-isoflavan-4-one. Selon un autre aspect de la présente invention, on dispose d'un procédé de préparation des composés de formule générale I et leurs sels, qui comporte la réduction d'un composé de formule générale II dans lesquelles R et R sont tels que définis ci-dessus, après quoi, si on utilise des matières premières de formule générale II, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, si on le désire, on alcoyle, on alcényle ou on aralcoyle le composé de formule générale I ainsi obtenu dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et si on le désire on transforme le composé de formule générale I ainsi obtenu en l'un de ses sels. On effectue de préférence la réduction à l'aide d'une hydrogénation catalytique. Comme catalyseur, on peut utiliser de préférence le palladium. La réduction peut se faire dans un solvant organique, de préférence l'acétone comme milieu. On peut isoler le composé obtenu selon des procédés connus. On peut procéder par filtration du catalyseur et évaporation du solvant. On peut purifier le produit brut par recristallisation s'il est nécessaire0 On peut soumettre les composés de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène à l'alcoyle tion, à l'alcénylation, ou à l'aralcoylation. On peut transformer le groupe hydroxyle en un groupe alcoxy, alcényloxy ou aralcoyloxy par des procédés en eux-même connus.Il est préférable d'utiliser les halogénures d'alcoyle, d'alcényle ou d'aralcoyle correspondants, et en particulier les chlorures et bromures. La réaction peut s'effectuer de préférence dans un solvant organique. La réaction peut se faire de préférence en présence d'une base (par exemple des carbonates de métaux alcalins) Conformément à une autre caractéristique de la présente invention, on dispose de compositions qui présentent une activité de régulation du poids du corps et du métabolisme. Les compositions peuvent également être des adjuvants alimentaires. On peut préparer ces compositions par mélange d'un composé de formule générale I ou l'un de ses sels avec des adjuvants inertes. La composition peut également comporter d'autres adjuvants qui ont une activité biologique comme des vitamines, des acides aminés, du chlorure de choline, des sels d'acides minéraux, des oligo-éléments et autres substances connues d'intérêt biologique0 On peut favorablement appliquer l'adåu- vant alimentaire en prémélanges, avec d'autres composants possédant un effet biologique Comme autres adjuvants, on peut utiliser des diluants divers, des solvants, des agents de glissement et de moulage, et des véhicules.On peut mélanger l'adjuvant alimentaire à l'aliment comme poudre, granulé, mélange pulvérulent, solution, émulsion ou suspension0 Il est également possible d'utiliser des mélanges de breuvage ajoutés à l'eau des abreuvoirs des animaux0 La teneur en composant actif des adjuvants alimentaires peut varier entre de larges limites et de préférence d'environ 0,001 à 0,1 environo Selon un autre aspect de la présente invention, on dispose de compositions pharmaceutiques comportant un composé de formule générale I ou l'un de ses sels comme composant actif en mélange avec des véhicules inertes appropriés solides ou liquides.On peut mettre les compositions en formules appropriées à des formes d'administration orale comme des comprimés, des dragées, des comprimés enduits, mélange de poudres, solutions émulsions ou suspensions0 Les véhicules utilisés sont ceux qui sont généralement utilisés pour ces compositions, par exemple l'amidon, le talc, le carbonate de calcium, le stéarate de magnésium, l'eau, etc... Lorsqu'on les applique comme agents nutritifs ou comme fortifiants roborants en thérapie humaine, il est également possible de préparer des combinaisons de composés de la formule générale ou leurs sels de préférence dans un mélange contenant des vitamines0 On peut aussi utiliser les composés selon la présente invention comme agents anorexiques ou pour abaisser le taux de cholestérol dans le sang et aussi dans le traitement de désordres liés à l'obésité. D'autres détails de la présente invention sont illustrés par l'exemple qui va suivre, sans pour autant que le cadre de la présente invention soit limité à cet exemple0 - EXEMPLE On dissout 0,93 g de 7-isopropoxy-isoflavone dans 20 ml d'acétone, puis on effectue l'hydrogénation du mélange en présence de 0,6 g de catalyseur de palladium sur charbon de bois jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène se ralentisse (consommation d'hydrogène 85 ml, valeur théorique 72 ml). On sépare le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat et on cristallise le produit brut dans 15 ml de méthanolo On obtient 0,5 g de 7isopropoxy-isoflavan-4-one sous forme de cristaux incolores. Point de fusion 87-89 Co REVENDICATIONS 1) Composés de formule générale I et leurs sels, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle substitué ou non, alcényle, ou aralcoyle et R représente un groupe phényle substitué ou non0 2) Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe alcoyle à chaine ramifiée avec 1 à 6 atomes de carbone et R représente un groupe phényle. 3) Le 7-isopropoxy-isoflavan-4-one et ses sels. 4) Procédé de préparation de composés de formule générale I et leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule générale II dans laquelle R et R sont tels que défini sous la revendication 1 et, si on le désire, on soumet un composé de formule I ainsi obtenu, dans laquelle formule R1 représente un atome d'hydrogène, à une alcoylation, à une alcénylation ou une aralcoylation et, si on le désire, on transforme un composé de la formule générale en un de ses sels. 5) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction par hydrogénation catalytique0 6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise le palladium comme catalyseur. 7) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction dans un milieu d'acétone. 8) Compositions pour la régulation du poids corporel et le métabolisme caractérisées en ce qu'elles comportent un composé de formule I donnée sous la revendication 1, ou l'un de ses sels en mélange avec des diluants ou véhicules inertes appropriés, solides ou liquides0 9) Compositions selon la revendication 8, caractérisées en ce qu'elles comportent comme composant actif un composé de formule I, dans laquelle R représente un groupe phényle et R1 représente un groupe alcoyle à chaine ramifiée avec 1 à 6 atomes de carbone. 10) Compositions selon la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles comportent comme composant actif la 7 isopropoxy-isoflavan-4-one. 11) Adjuvants alimentaires caractérisés en ce qu'ils comportent comme composant actif un composé de formule I donnée sous la revendication 1, ou l'un de ses sels, en mélange avec des véhicules appropriés. 12) Procédé de préparation d'un fourrage caractérisé en ce qu'il comporte l'addition au fourrage d'un composé de formule I ou l'un de ses sels, si on le désire après mélange, dilution ou dissolution avec d'autres adjuvants, 13) Compostions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comportent comme composant actif un composé de formule I ou l'un de ses sels en mélange avec des véhicules inertes appropriés solides ou liquides. 14) Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'on mélange un composé de formule I ou l'un de ses sels avec des véhicules ou diluants inertes appropriés, solides ou liquides. 15) Composés de formule générale I, caractérisés en ce qu'on les prépare conformément en procédés selon l'une des revendications 4 à 70