Brevet FR2198732A1 — publié le 19740405

La présente invention se rapporte aux substances de contraste barytées et concerne plus particulièrement des suspensions aqueuses à base de sulfate de baryum utilisées pour la radioscopie ou la fluoroscopie des voies digestives0 Le sulfate de baryum est utilisé depuis de nombreuses années comme substance de contraste, sous la forme d'une suspension aqueuse, pour l'examen des voies digestives. A cette fin, la substance de contraste barytée doit avoir les propriétés suivantes: 1) Une grande stabilité en suspension afin de pouvoir Autre conservée et transportée facilement. 2) Une concentration relativement élevée en sulfate de baryum pour renforcer le contraste. 3) Une faible viscosité pour faciliter l'administration par voie orale; et, 4) Elle doit former un revêtement lisse continu et régulier à la surface du canal digestif qu'on veut examiner. Or, les substances de contraste barytées classiques, n'ont pas toutes les propriétés énumérées ci-dessus. C'est ainsi par exemple que le sulfate de baryum simplement en suspens ion dans l'eau est extrtmement instable et se dépose en peu de temps. Pour augmenter la stabilité de la suspension, on a recours à des agents tels que la carboxyméthyl cellulose sodée, l'alginate de sodium, la gélatine, la gomme adragante, etc.0 Ces agents améliorent la stabilité de la suspension et diminuent sa viscosité, mais l'augmentation résultante de la stabilité est insuffisante. Si, par contre, on augmente la quantité de ces agents utilisés, on améliore bien la stabilité mais, par contre, la suspension devient plus visqueuse, ce qui rend difficile son administration par voie orale. Cette tendance est particulièrement marquée lorsqu'on augmente la concentration de la solution en sulfate de baryum. En fait, lorsque la suspension contient plus de 750 g/l de sulfate de baryum et une quantité d'agent de suspension suffisante pour assurer une stabilité convenable, la viscosité augmente au point de rendre difficile l'administration. On voit donc que la technique antérieure n'a proposé aucune substance de contraste à haute concentration ayant une excellente stabilité jointe à une faible viscosité.Pour effectuer une fluoroscopie classique des voies digestives, on remplit celles-ci avec du sulfate de baryum qui a été irradié aux rayons X, mas dans ce procédé, quand la partie atteinte est située près du bord de l'image, elle peut être facilement détectée mais, par contre, lorsqu'elle est au centre, elle risque de passer inaperçue. Pour remédier à cet inconvénient, on a proposé une méthode à double contraste dans laquelle, après l'administration de la bouillie baryte, un gaz, tel que l'air, est introduit afin de former des images doubles dues, d'une part, à la substance de contraste positive à base de sulfate de baryum et, d'autre part, à la substance négative constituée par le gaz.Toutefois, dans la méthode ci-dessus, il est très difficile d'introduire effectivement un gas tel que l'air dans le conduit digestif après l'administration du sulfate de baryum. On voit donc que la médecine a grand besoin d'une suspension barytée adaptée pour la photographie à double contraste. En conséquence, l'un des buts de l'invention est d'apporter une substance de contraste barytée qui est stable à une concentration égale ou supérieure à 700 g/l et qui a néanmoins une faible viscosité. Un autre but de l'invention est de fournir une substance de contraste à base de sulfate de baryum qui permet la photographie à double contraste par simple administration, sans introduction ultérieure d'un gaz tel que l'air, dans le conduit digestif. L'invention se propose également de faire connattre une substance de contraste barytée produisant un revttement lisse continu et régulier sur les parois des voies digestives. Enfin, l'invention vise à réaliser une substance de cont - traste barytée sapide, c'est à dire qui n'a pas de gott désa agréable, D'autres caractékistiques et avantages de l'invention ressortiront de la description qui va suivre. La substance de contraste de l'invention comprend une suspension aqueuse de sulfate de baryum ayant une concentration de 750 à 1200 g/l et contenant du bioxyde de carbone en combinaison avec un agent de suspension, la concentration dudit bioxyde de carbone se situant entre 0,2 et 4 % en volume. Selon l'invention, la solution aqueuse de sulfate de baryum doit nécessairement contenir du bioxyde de carbone et un agent de suspension pour qu'on puisse obtenir une suspension barytée concentrée, mais ayant néanmoins une faible viscosité, et qui est stable et adaptée pour l'administration. Une suspension ayant la mdme concentration de sulfate de baryum et qui ne contiendrait que du bioxyde de carbone, mais pas d'agent de suspension serait trop visqueuse pour pouvoir être administrée par voie orale, c'est à dire n'atteindrait pas l'objectif de l'in Invention Ainsi, la suspension qui fait l'objet de l'invention est stable sous une concentration élevée et présente une faible viscosité et, en outre, quand elle a été administrée, le bioxyde de carbone qu'elle contient se dilate dans le conduit digestif en priant le sulfate de baryum contre les parois de celui-ci, formant ainsi un revêtement lisse et régulier à la surface du conduit, sans formation de grumeaux, De plus, la présence du bioxyde de carbone permet de prendre des photographies à double contraste des voies digestives sans être obligé d'introduire du gaz après l'administration de la substance de contraste, tout en conférant à la bouillie un goût agréable et rafrachissant, tout comme lorsqu'on boit de l'eau gazeuse0 Dans l'invention, il est préférable d'utiliser une poudre de sulfate de baryum relativement fine, un sulfate de baryum ayant une granulométrie moyenne comprise entre 0,02 et 2/u pouvant titre utilisé, la granulométrie moyenne préférée étant in férieure à 1 Z O Dans la présente suspension, la concentration en sulfate de baryum se situe entre 750 et 1200 g, de préférence entre 800 et 1100 g/l de suspension0 La suspension de l'invention doit contenir du bioxyde de carbone dans une proportion comprise entre 0,2 et 4 % en volume0 Lorsqu'on utilise une proportion de bioxyde de carbone supé- rieure à celle spécifiée ci-dessus, un récipient de pression spécial devient nécessaire et quand on l'ouvre pour l'administration, la suspension s'échappe, tandis que quand la quantité de gaz utilisée est inférieure à celle indiquée, la stabilité de la suspension ne peut pas être suffisamment prolongée0 La quantité préférée de bioxyde de carbone se situe entre 0,4 et 1,2 % en volume0 Les agents de suspension classiques, tels que la carboxy mêthyl cellulose sodée, l'alginate de sodium, la gélatine, la gomme adragante, l'acacia, etc.., peuvent titre utilisés dans l'invention. La quantité d'agent de suspension utilisée peut être choisie en fonction de la nature de cet agent, de la concentration en sulfate de baryum de la suspension, etc.., mais en général, la proportion est de 0,2 à 10 % en poids.La quantité préférée de carboxyméthyl cellulose sodée et d'alginate de sodium est comprise entre 0,4 et 1,1 % en poids et celle de la gélatine, de la gomme adragante et de l'acacia est de 1 à 5 % en poids; en se basant sur le poids du sulfate de baryum0 Les recherches auxquelles la Demanderesse a procédé lui ont permis de trouver que si l'on ajoute à la substance de contraste de l'invention des sels solubles dans 11 eau de l'acide citrique, de l'acide polyphosphorique et de l'acide tétra-acétique d'éthylènediamine, la viscosité est considérablement diminuée sans affecter, pour autant, la stabilité de la solution.Il existe divers sels solubles dans l'eau de ces acides, les préférés étant les sels des métaux alcalins, tels que le sodium, le potassium, etc.., les sels des métaux alcalino-terreux, tels que le magnésium, etc.., et les sels d'ammonium, etc.. Ces sels peuvent être soit des sels normaux, soit des sels hydrogénés, mais les sels normaux sont préférables.Pour donner des exemples concrets, ces sels sont le citrate de sodium, le citrate de potassium, le citrate de magnésium, le citrate d'ammonium, le pyrophosphate de sodium, le pyrophosphate de potassium, le métaphosphate de sodium, le métaphosphate de potassium, le sel sodique du tétra-acétate d'éthylènediamine, le sel potassique du tétra-acétate d'éthylènediamine, etc.. Les préférés de ces sels sont les sels solubles dans l'eau des acides polyphosphoriques qui non seulement diminuent la viscosité de la suspension, mais encore éliminent complètement les phénomènes de floculation et de coagulation qui se produisent quand le sulfate de baryum vient au contact du suc gastrique, cette floculation provoquant souvent des erreurs de diagnostic0 Ces sels solubles dans l'eau peuvent Btre utilisés séparément ou en mélange dans la proportion de 0,01 à 2 % en poids, de préférence entre 0,1 et 0,6 % en se basant sur le poids du sulfate de baryum0 La substance de contraste de l'invention peut titre préparée par exemple en faisant d'abord dissoudre dans l'eau un agent de suspension, puis en mettant en suspension du sulfate de baryum dans la solution aqueuse résultante en ruant, en versant le mélange ainsi homogénéise' dans un récipient, en dissolvant du bioxyde de carbone dans le mélange et en bouchant, finalement, le récipient.Du bioxyde de carbone dans la proportion de seulement 0,2 à 4 % en volume produit un effet suffisant, de sorte qu'aucun récipient de pression spécial n'est nécessaire. Le bioxyde de carbone peut etre introduit sous la forme d'eau gazeuse ou de glace carbonique. Lorsqu'on utilise de l'eau gazeuse, on place le mélange homogénéisé dans un récipient et on abaisse sa température entre environ O et lC C avant d'y introduire de l'eau gazeuse refroidie à la mye température, après quoi on ferme le récipient; dans le second cas, des grains ou des granules de glace carbonique peuvent titre placés dans le récipient contenant le mélange qu'on ferme immédiatement Quand on utilise un sel hydrosoluble de l'acide citrique, de l'acide phosphorique ou de l'acide tétra-acétique d'éthylènediamine, celui-ci peut d'abord mètre dissous dans l'eau avec un agent de suspension ou bien peut ttre dissous dans l'eau séparément et après avoir mis en suspension le sulfate de baryum dans la solution, on ajoute un agent de suspension au mélange homogénéisé0 A la substance de contraste de l'invention, on peut, à volonté, ajouter des édulcorants, des épices des antiseptiques, etc.., selon la procédure classique. Les exemples qui suivent, qui n'ont bien entendu aucun caractère limitatif, feront mieux comprendre les particularités de l'invention. Exemple 1- On dissout une quantité prédéterminée de carboxyméthyl cellulose sodée dans un excès d'eau et on ajoute à cette solution, en remuant, 75 kg de sulfate de baryum de façon à produire une suspension finale ayant une concentration de 750 g/l de sulfate de baryum. On place 50 ml du mélange homogénéisé résultant dans un bidon étamé auquel a été ajoutée une quantité prédéterminée de glace carbonique, puis on ferme immédiatement le bidon, Aux fins de comparaison, on a préparé de la manière cidessus des suspensions auxquelles la carboxyméthyl cellulose sodée ou le bioxyde de carbone n'était pas incorporé. Pour mesurer la viscosité de chaque suspension, on refroidit chaque bidon à 50C avant de retirer la suspension0 On mesure la viscosité des suspensions en utilisant un viscosimètre Brookfield tournant à 30 tours/minute à 5"C, les résultats étant indiqués dans le tableau 1 ci-aprèsO TABLEAU 1 NO CMC-Na Teneur en C02 Viscosité en en poids) (% volume) (cps) 1 - a O 0 3500 1 - b 0 0,2 > 4000 1 - c 0 1,0 > 4000 2 - a 0,2 0 38 2 - b 0,2 0,2 35 2 - c 0,2 1,0 36 3 - a 0,6 0 76 3 - b 0,6 0,2 65 3 - c 0,6 1,0 61 4 - a 1,0 0 130 4 - b 1,0 0,2 125 4 - c 1,0 1,0 122 Le tableau 1 qui précède met en évidence l'influencc des agents de suspension et du bioxyde de carbone sur la viscosité de la suspension. On voit que l'addition d'environ 0,2 % en poids d'agent de suspension réduit la viscosité mais que l'addition d'une plus grande quantité de cet agent augmente celle-ci progressivement. La suspension contenant du bioxyde de carbone mais qui est dépourvue d'agent de suspension présente une viscosité nettement plus élevée que celle ne contenant pas de bioxyde de carbone mais contenant un agent de suspension, de sorte qu' elle est impropre pour une administration par voie orale0 Par contre, lorsque la suspension contient à la fois un agent de suspension et du bioxyde de carbone, l'influence de ce dernier sur la viscosité est imperceptible et on ne constate presque pas d'augmentation de la viscosité comparativement à la suspension ne contenant pas de bioxyde de carbone. Exemple 2 On dissout une quantité prédéterminée de carboxyméthyl cellulose sodée dans un excès d'eau et on ajoute à cette solution la quantité de sulfate de baryum nécessaire pour produire une suspens ion finale ayant une concentration en sulfate de baryum de 1000 girl. On verse 50 ml du mélange homogénéisé ainsi obtenu dans un certain nombre d'éprouvettes cylindriques graduées de 50 ml en verre, auquel on ajoute une quantité prédéterminée de glace carbonique, puis on bouche immédiatement l'éprouvette hermétiquement, Aux fins de comparaison, on prépare de la manière ci-dessus des suspensions dans lesquelles on n'utilise pas de carboxyméthyl cellulose sodée. Les résultats des mesures de viscosité et de stabilité des sus pensions préparées comme spécifié ci-dessus sont indiqués dans le tableau 2 ci-après. La viscosité a été mesurée de la meme manière que dans l'exemple 1, tandis que la stabilité a été déterminée en laissant chaque éprouvette reposer à 5"C pendant 5 jours, puis en mesurant le volume de la partie devenue transparente et-en indiquant les résultats par les symboles suivants :: 3 ++ plus de 2 cm sont devenus transparents 3 + entre 1,5 et 2 cm sont devenus transparents - aucune partie ou moins de 1,5 cm3 est devenue transpa rente, TABLEAU 2 N CMC-Na teneur viscosité stabilité en en poids) en C02 (cps) (vol %) 5 - a 0,4 0 158 ++ 5 - b 0,4 0,2 147 5 - c 0,4 0,5 140 5 - d 0,4 1,0 136 6 - a 0,6 0 335 + 6 - b 0,6 0,2 330 6 - c 0,6 0,5 318 6 - d 0,6 1,0 315 7- a 0,8 0 580 + 7 - b 0,8 0,2 560 7 - c 0,8 0,5 540 7 - d 0,8 1,0 541 8 - a 1,0 0 790 + 8 - b 1,0 0,2 787 8 - c 1,0 0,5 802 8 - d 1,0 1,0 815 9 - a 1,1 0 1512 + 9 - b 1,1 0,2 1530 9 - c 1,1 0,5 1518 9 - 1,1 1,0 1509 Il ressort clairement des résultats ci-dessus que la substance de contraste de l'invention contenant à la fois du bioxyde de carbone et un agent de suspension présente une meilleure stabilité sans augmentation de sa viscosité. Exemple 3 Dans un excès d'eau, on dissout une quantité prédéterminée d'hexamétaphosphate de sodium et on ajoute à cette solution la quantité de sulfate de baryum nécessaire pour produire une suspension ayant une concentration de 1000 g de sulfate de baryum par litre. Au mélange homogénéisé ainsi obtenu, on ajoute en remuant une quantité prédéterminée d'une solution aqueuse de carboxyméthyl cellulose sodée puis, après refroidissement à 5"C, on verse 100 ml de ce mélange dans un certain nombre de bidons étamés dans lesquels on ajoute une quantité prédéterminée de glace carbonique et qu'on bouche immédiatement. On mesure la viscosité des différentes suspens ions préparées comme il a été indiqué ci-dessus de la même manière que dans l'exemple 1 et on détermine la stabilité à la floculation de ces suspensions sous l'action d'un suc gastrique artificiel, les résultats étant indiqués dans le tableau 3 ci-aprèsO L'essai de stabilité à la floculation consiste à ajouter à chaque suspension, goutte à goutte, 10 ml d'un suc gastrique artificiel, et à observer les résultats à l'oeil nu, ces résultats étant indiqués selon les conventions suivantes ++ on observe une nette floculation. + on observe une légère floculation. + on n'observe pas de floculation mais néanmoins on constate de légers changements0 - on n'observe aucun changement. Le suc gastrique artificiel utilisé avait la composition suivante Chlorure de sodium 2 g Pepsine 3,2 g Acide chlorhydrique à 10 % en poids 24,0 ml Eau distillée q.sO pour un litre de solution TABLEAU 3 CMC-Na Teneur Hexaméta- Viscosité Stabilité (% en poids) en C02 phosphate (cps) à la flocu (% vol0) de Na lation avec (% vol. ) (% en poids) du suc gas- trique artificiel 10 - a 0,3 0 0 127 + 10 - b 0,3 0,5 0 128 + 10 - c 0,3 1,0 0 130 + 10 - d 0,3 0,5 0,3 69 10 - e 0,3 1,0 0,3 87 Il - a 0,6 0 0 335 + 11 - b 0,6 0,5 0 318 + 11 - c 0,6 1,0 0 315 + 11 - d 0,6 0,5 0,3 194 11 - e 0,6 1,0 0,3 211 12 - a 1,0 0 0 790 ++ 12 - b 1,0 0,5 0 792 + 12 - c 1,0 1,0 0 815 + 12 - d 1,0 0,5 0,3 564 + 12 - e 1,0 1,0 0,3 561 + I1 ressort des résultats cidessus que l'addition d'hexamétaphosphate de sodium diminue considérablement la viscosité de la suspension qui peut ainsi être facilement administrée. On voit également que la suspension qui ne contenait que l'agent de sus pension était instable, présentant des signes de floculation sous l'action du suc gastrique, tandis que celle contenant du bioxyde de carbone avait une meilleure stabilité, et qu'en ajoutant, en outre, de l'hexamétaphosphate de sodium, la stabilité sous l'action du suc gastrique artificiel était encore améliorée, La tendance était la même avec des suspensions contenant d'autres sels solubles dans l'eau des acides polyphosphoriques. Exemple 4 Dans 53,8 l d'eau, on dissout 0,6 kg de citrate de sodium, puis on ajoute à cette solution en remuant 100 kg de sulfate de baryum. Au mélange homogénéisé, on ajoute en remuant une solution aqueuse de 1,2 kg de carboxyméthyl cellulose sodée dissout dans 24 l d'eau et, après refroidissement à 5 C, on verse 100 ml de ce mélange dans un certain nombre de bidons étamés dans lesquels on introduit une quantité prédéterminée de glace carbonique, puis on les ferme immédiatement0 On mesure la viscosité des suspensions de la mFme ânière que dans l'exemple 1, les résultats étant indiqués dans le tableau 4 ci-aprèsO TABLEAU 4 NO CMC-Na Teneur en Citrate de Viscosité (% en poids) C02 sodium (cps) (% en volt) (; en poids) 13 - a 0,6 0 0 369 13 - b 0,6 0,5 O 357 13 - c 0,6 1,0 0 348 13 - d 0,6 0,5 0,6 233 13 - e 0,6 1,0 0,6 255 Exemple 5 On prépare une suspension de sulfate de baryum de la même manière que dans l'exemple 4, mais en utilisant 0,5 kg de sel tétrasodique de tétra-acétate d'éthylènediamine à la place du citrate de sodium, et en utilisant 0,10 g de glace carbonique0 On obtient ainsi une suspension stable, ayant une viscosité de 260 cps. Exemple 6 On prépare une suspension de sulfate de baryum de la meme maniere que dans l'exemple 4, mais en utilisant 0,6 kg de citrate d'ammonium à la place du citrate de sodium et 0,19 g de glace carbonique. On obtient ainsi une suspension stable ayant une viscosité de 245 cps0 Exemple 7 On prépare une suspens ion de sulfate de baryum de la meme manière que dans l'exemple 4 mais en utilisant 0,6 kg de citrate de magnésium à la place du citrate de sodium et 0,19 g de glace carbonique0 On obtient ainsi une suspension stable ayant une viscosité de 295 cps0 REVENDICATIONS lj Substance de contraste barytée caractérisée en ce qu'elle comprend une suspension aqueuse de sulfate de baryum ayant une concentration en sulfate de baryum de 750 à 1200 g/l et contenant du bioxyde de carbone en combinaison avec un agent de suspension, ledit bioxyde de carbone étant présent dans la proportion de 0,2 à 4 % en volume0 2) Substance de contraste barytée selon la revendication 1, caractérisée en ce que la concentration du sulfate de baryum se situe entre 800 et 1200 g/l de la suspens ion. 3) Substance de contraste barytée selon la revendication 1, caractérisée en ce que la concentration du bioxyde de carbone se situe entre 0,4 et 1,2 % eg volume0 4) Substance de contraste barytée selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient, en outre, au moins un sel hydrosoluble de l'acide polyphosphorique, de l'acide citrique ou de l'acide tétra-acétique d'éthylènediamine dans la proportion de 0,01 à 2 % en poids, en se basant sur le poids de sulfate de baryum. 5) Substance de contraste barytée selon la revendication 4, caractérisée en ce que le sel hydrosoluble est un sel de l'acide polyphosphorique0 6) Substance de contraste barytée selon la revendication 5, caractérisée en ce que le sel hydrosoluble de l'acide polyphosphorique est l'hexamétaphosphate de sodium. 7) Substance de contraste barytée selon la revendication 4, caractérisée en ce que le sel hydrosoluble est un sel de l'acide citrique0 8) Substance de contraste barytée selon la revendication 4, caractérisée en ce que le sel est un sel hydrosoluble de l'acide tétra-acétique d' éthylènediamine 9) Substance de contraste barytée selon la revendication 4, caractérisée en ce que la concentration du sel hydrosoluble se situe entre 0,1 et 0,6 % en poids, calculé sur le poids du sulfate de baryum0