Brevet FR2185400A1 — publié le 19740104

La présente invention a pour objet de nouveau dérivés de l'amino-pipéra- zine, leur procédé de préparation, et leur application un thérapeutique. Plus précisément, l'invention concerne les dérivés de l'amino-pipérazine répondant à la formule (I) dans laquelle Ar est choisi parmi les radicaux suivants . thiophényl vinyle, . furylvinyle, . pyridyl vinyle, . naphtylvinyle, . cyclohexylvinyle, et leurs maléates. Le procédé selon l'invention consiste à condenser l'amino-l pyrrolidinocarbonylméthyl-4 piperazine de formule (II) sur un chlorure d'acide de formule (III) Ar COCl (III) où Ar a la même signification que dans la formule (I), et à traiter éventuelle- ment le produit obtenu par l'acide maléique. La préparation suivante est donnee à titre d'exemple pour illustrer l'invent ion. Exemple : Maléate de ( - furylacrylamino)-1 (pyrrolidino carbonylméthyl) -4 pipérazine. Numéro de code : 71 285. 3 Dans 300 cm de chloroforme on introduit 53 g d'amino-l pyrrolidinocarbo- n-!lméthyl-4 pipérazine et 53 g de carbonate de sodium, puis porte le mélange à 40 C. On ajoute alors progressivement 39 g du chlorure de l'acide furylacrylique en solution dans 200 cm de chloroforme, et maintient le reflux pendant une heu- re trente, avant de traiter le mélange par 300 cm3 d'eau. On laisse décanter, puis concentre sous vide la phase chloroformique. Le produit brut est dissout à chaud dans l'acétone et traité par son équi- valent d'acide maléique. On obticnt ainsi un maléate que l'on recristallise dans l'êthanol à 90. Rendement : h8 7 Point de fusion : 195 C Formule brute : C21 H28 N4 O7 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 56,24 6,29 12,49 Trouvé % : 56,38 6,20 12,50 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le meme mode opératoire. TABLEAU I r r a\ r? In m vr -jao o 00 e OD O * Oo S! 3 6r a \o o c JI o 7 U Q E c? om ui EJ h z Eq ~ X fi \ O C H n E n o n m de code Forme du composé o brute molé- ment de Anal O O > O H vD H H cs H H H éQ) a) -rt Q\ 3 zC 9) OD 4 aw o n H n N 71277 [JIsICH = CH- maléate C21H28N406S 464,53 54 190 54,29 6,08 12,06 54,16 6,00 11,89 o o o r c\o 03 nr o\ u n; 8 u; 71289 Ç%/\CH = CH- 018H25N502 343,42 74 180 62,95 7,34 20,39 63,12 7,15 20,59 E u O ri U O 0 r \D CI VI Omlo 0 0 o X n O ow ) o o st X r C23H28N402 392,48 50 212 70,38 H 14,28 70,44 7,26 14,47 l l as c c C27H32N406 508,55 g 4 63,76 4 11,02 63,92 6,42 10,83 dEv u v > u) vl 91 m hI ur h CH CH- C19H32N402 cul 50 203 65,48 s 16,08 65,50 m 16,05 pm r r ;0 O t ;O H 9 es ) 00 O O :s \ O 4 tD maléate 464,55 52 145 m o o O o o o &commat; 4 m e 4 4 4 H Z Z Z Z Z Z : tD 1 as t cit fiD S D lT mCS mS te mCN me o 54 H a) n 1 > aw co n cs CS H cs V V V V V V X aJ X X 4 > E nl nt nì sz g w r = v v v 1l tl 11 11 1 U O &commat;;r to o o tl E ,~ a as O X o w ,~ oo a O r O JJ ot t CN go H H H H o :s X ~ B~ t~ t Zr JJ ~ , Calculé Trouvé * Protométrie en milieu non aqueux Acide % : 25 23,8 Base % : 72,3 72,1 Karl Fischer % : 3,25 Les composés de formule (I) ont éte testés chez l'animal de laboratoire et ont montre des propriétés analgésiques, hypotensives, vasodilatatrices, antiinflammatoires, anticholinergiques et analeptiques respiratoires. 1") Propriétés analgésiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemple, l'administration du composé de n de code 71300, à la dose de 100 mg/kg/PO, permet de réduire de 40 % le nombre desdits étirements douloureux. 2") Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec différents composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau II suivant. TABLEAU II N" de code du Dose administrée Pourcentage de réduction de Durée de l'effet composé testé mg/kg/IV la pression artérielle 71323 I 1 70 % 30 mn 71299 1 45 % 3 ) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, on obtient 50 % d'augmentation du débit des vaisseaux coronaires en ajoutant dans le liquide de perfusion du coeur de cobaye 1 > tg/ml des composés de n" de code 71323 et 71285. 40) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous plantaire d'un agent phlogogène tel la carragénine chez le rat à la suite de l'administration des composés de formule (I). A titre d'exemples, les composés de nO de code 71285 et 71277, administrés à la dose de 100 mg/kg/P0, provoquent un pourcentage de réduction de l'oedème sous plantaire égal à 40 % et 45 %, respectivement. 50) Propriétés anticholinergiques Injectés par voie intraveineuse, les composés de formule (I) sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemple, l'administration de 5 mg/kg/IV du composé de n" de code 713?3 inhibe à 50 % la bronchoconstriction. 6 ) Propriétés analeptiques respiratoires Les composés de formule (I) administrés par voie intraveineuse au cobaye anesthésié, sont capables de s'opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphine. A titre d'exemple, la fréquence respiratoire du cobaye anesthésié est augmentée de 25 % par administration de 10 mg/kg/IV du composé de n" de code 71289. En outre, les composés de formule (I) sont peu toxiques puisque, administrés à la souris à raison de 2 g/kg/PO, ils ne provoquent aucune mortalité. Ces composés sont donc utilisables en thérapeutique et en particulier dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des hypertensions, des insuffisances circulatoires5 des douleurs inflammatoires, des spasmes viscéraux et des insuffisances respiratoires. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 400 mg de principe actif (1 à 5 prises par jour), sous forme de gouttes buvables dosées de 0,1 à 10 % (30 à 100 gouttes 3 fois par jour), sous forme de sirop dosé de 0,1 à 2 7 (3 à 6 cuillerées par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 5 à 100 mg de principe actif (1 à 2 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 250 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1. - A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de l'aminopipérazine répondant à la formule générale dans laquelle Ar est choisi parmi les radicaux suivants thiophényl vinyle, . furylvinyle, pyridyl vinyle, . naphtylvinyle, . cyclohexylvinyle, et leurs maléates. 2. - A titre de produit industriel nouveau selon la revendication 1, le maléate de ( ss .furylacrylamino)-l (pyrrolidinocarbonylméthyl)-4 pipérazine. 3. - A titre de produit industriel nouveau selon la revendication 1, le maléate des ss (thiophén-2-yl) acrylaminoJ -1 (pyrrolidinocarbonylméthyl)-4 pipérazine. 4. - A titre de produit industriel nouveau selon la revendication 1, le maléate de [-(-naphtyl) acrylaminoJ -1 (pyrrolidinocarbonylméthyl)-4 pipérazine. 5. - A titre de produit industriel nouveau selon la revendication 1, le maléate de ( -cyclohexylacrylamino) -l (pyrrolidinocarbonylméthyl) -4 pipérazine. 6. - A titre de produit industriel nouveau selon la revendication 1, la [P (pyrid-3-yl) acrylamino -l (pyrrolidinocarbonylméthyl)-4 pipérazine. 7. - A titre de médicaments utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des hypertensions, des insuffisances circulatoires, des douleurs inflammatoires, des spasmes viscéraux et des insuffisances respiratoires les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8. - Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser l'amino-l pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine de formule (II) : sur un chlorure d'acide de formule (III) : Ar CO C1 (III) où Ar a la même signification que dans la formule (I), et à traiter éventuellement le produit obtenu par l'acide maléique.