Brevet FR2147953A1 — publié le 19730311

La présente invention concerne de nouvelles phényléthylguanidines ortho-substituées et des procédés pour la préparation de ces composés de formule I dans laquelle n est égal à zéro ou à un nombre entier de 1 à 4, et de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, les nouveaux composés possédant des propriétés pharmacologiques précieuses, en particulier des propriétés antihypertensives et hypotensives couplées avec une faible activité hypotensive orthostatique. Les composés sont utilisables dans le traitement et le contrôle des troubles cardio-vasculaires, notamment de l'hypertension. Il est connu que les guanidines, comme par exemple les guanéthidines décrites dans le brevet américain 2 928 829, les bethanidines décrites dans le brevet américain 3 168 562 ou d'autres benzyl- ou phényléthylguanidines comme celles décrites dans le brevet britannique 7 040 542 ou par Simon et coll. dans Med. Prom. SSSR 20(2), pages 11 - 14 (1966) sont des agents sntihypertensifs qui empêchent la libération et/ou la répartition de médiateurs chimiques dans la jonction neuro-sympathique, c'est-à-dire qu'ils bloquent les neurons adrénergiques. Par conséquent, l'action de ces composés est plus prononcée quand le patient hypertensif est dans la position debout et l'administration de tels médicaments peut conduire à une hypotension de posture, spécialement pendant la prise du médicament qui peut causer par exemple des étourdissements, des faiblesses et des évanouissements. La demanderesse a déterminé que, de façon surprenante, les composés selon l'invention, spécialement le composé de formule Ia dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et particulièrement le sulfate de formule Ib : provoquent seulement une faible détérioration de la fonction adrénergique du nerf périphérique ou une hypotension orthostatique alors que, par exemple, les composés de formule Ia dans laquelle R représente un groupe méthyle, selon Simon et Cois. (Med. Prom. NO 1 040 542) réduisent également le tonus de la membrane dénervée nictogène, indiquant ainsi un bloquage du neurone adrénergique.De plus, les composes analogues p-méthoxy ou p-hydroxy-substitués de formule Ia dans laquelle R représente de l'hydrogène sont moins efficaces que les composés nommés les premiers. Le radical alcoyle inférieur OnH2n + 1 mentionné dans la formule I est en premier lieu le radical méthyle, mais peut aussi représenter par exemple le radical éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.butyle ou tert.butyle. On donne la préférence aux sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I qui dérivent par exemple d'acides minéraux ou organiques comme les acides halogénhydriques, par exemple, l'acide chlorhydrigue ou bromhydrique, les acides carboxyliques cu sulfoniques aliphatiques ou aromatiques, par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide lactique, l'acide waldique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide pyroracémique, l'acide phtalique, l'acide embonique, ou l'acide méthanesulfonique et des acides analogues. Bes composés de l'invention présentent des propriétba pharmacologiques précieuses, en particulier des effets hypotensifs et antihypertensifs. On peut le démontrer dans des essais sur animaux, en utilisant avantageusement des mammifères comme les souris, les rats, les cobayes ou les chiens. On peut administrer les composés par voie entérale ou parentérale, par exemple par voie orale (ou directement dans l'intestin grêle), par voie sous-cutanée, intrapéritonéale ou intraveineuse, par exemple dans des capsules en gélatine ou sous forme de suspensions dans l'amidon ou de solutions aqueuses.Les doses peuvent varier entre environ 0,5 et 50 mg/kg/jour, de préférence entre 7 et 20 mg/kg/jour, avantageusement entre 3 et 10 mg/kg/jour. L'effet d'abaissement de la tension sanguine est observé soit sur le chien à tension normale anéathésié, après administration intraveineuse, ou sur le rat spontanément hypertensif non-anésthésié, sur le chien neurogénique ou hypertensif rénal après administration par voie orale, par exemple sur le rat à environ 10 - 20 mg/kg ou sur le chien b 0,5 - 1 mg/kg de 2-o-méthoxyphénéthylguanidine, avantageusement sous la forme de son sulfate (2 : 1) et on ne produit pas de modification sensible du rythme cardiaque dans le chien hypertensif rénal.Le fait le plus significatif est que la réponse du réflexe de tension n'est pas supprimée quand on bascule verticalement des rats spontanément hypertensifs, et on ne produit pas une hypotension orthostatique par une manoeuvre similaire dans des chiens anéathésiés après des doses antihypertensives. L'activité antihypertensive dans ces animaux n'est pas affectée par la désipramine, connue pour prévenir ou empêcher l'action hypertensive de la guanéthidine.De plus, cés composés de l'invention sont des agents libérant de la catécholamine, déchargeant, par exemple la norépinéphrine périphériquement, par exemple dans les terminaisons du nerf sympathique, de préférence au tissu du cerveau, comme on peut l'observer sur souris, rats ou cobaye après administration par voie orale, mais ne produisent pas une hypersensibilité aux catécholamines exogènes après administration sous-cutanée ou intrapéritonéale. Par conséquent, les composés de l'invention sont des agents antihypertensifs précieux, par exemple pour le traitement d'hypertensions primaires ou secondaires, telle que l'hyper- tension essentielle ou rénale sans dépression myocardique concommittante. Ce sont également des intermédiaires précieux pour la préparation d'autres produits utiles, en particulier pour des agents à activité pharmacologique. Les composés de formule I dans laquelle n est zéro ou 1, sont particulièrement précieux, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, de préférence les sels dérivant d'acides halohydriques, par exemple de l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, de l'acide nitrique ou spécialement de l'acide sulfurique. On peut préparer les composés de la présente invention et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables par toute méthode connue pour la synthèse de guanidines substituées. On peut les préparer par un premier procédé selon la présente invention qui consiste à faire réagir le composé correspondant de la formule générale II ou un de ses sels d'addition d'acides, avec un composé de la formule générale III dans laquelle I x représente un atome d'hydrogène, et Y Y représente un groupe qui peut être scindé dans les conditions de la réaction, ou dans laquelle 1 X et Y représentent ensemble une liaison addi- tionnelle comme il est indiqué par la ligne en pointillé, ou avec un sel de ce composé, et ensuite, si on le désire, i convertir le compost de la formule générale I ainsi obtenu en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, ou à'convertir un sel d'addition d'acides d'un composé de formule générale I ainsi obtenu en la base libre ou en un autre sel d'addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Si le substituant Y dans le composé de la formule générale III est un groupe qui peut autre scindé dans les conditions de la réaction, ce groupe est par exemple un groupe alcoylmercapto ou alcoxy contenant au plus cinq atomes de carbone dans la partie alcoyle ou un groupe amino ou pyrazolyle. Les composés de la formule générale III utilisables dans ce procédé comprennent les éthers d'alcoyles inférieurs de pseudo-urées ou pseudothiourées, par exemple éthers méthylique, éthylique, propylique ou butylique, ainsi que le cyanamide, 1n guanidine, et les guanylpyrazoles nonsubstituées ou substituées par des alcoyles inférieurs, par exemple 1-guanylpyrazole ou 1-guanyl-4-méthylpyrazole. On utilise de préférence un des réactifs sous forme d'un sel, spécialement sel d'addition avec un acide minéral tel qu'un acide halohydrique, phosphorique, nitrique ou, avantageusement sulfurique. On peut aussi utiliser des sels de métaux, spécialement des sels métalliques du cyanamide, en particulier les sels alcalins ou alcalino-terreux. On peut effectuer la réaction par fusion des réactifs, mais il est avantageux d'opérer en milieu aqueux et en présence ou en l'absence d'alcools comme les alcanols inférieurs, par exemple le méthanol, l'éthanol et le n- ou l'isopropanol. D'après un second procédé selon la présente invention, on prépare les composés de la formule générale I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en faisant réagir le composé correspondant de formule générale IV dans laquelle x X représente un atome d'hydrogène et Y Y représente un groupe alcoylmercapto ou alcoxy ayant au plus 5 atomes de carbone ou un groupe pyrazolyle, hydroxy ou mercapto, ou ou dans laquelle .X et Y représentent ensemble une liaison supple- mentaire comme indiqué par la ligne en pointillé, ou un de leurs sels, avec de l'ammoniac, et ensuite, si on le désire, en convertissant le composé de formule générale I ainsi obtenu en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ou en convertissant un sel d'addition d'acides d'un composé de formule générale I ainsi obtenu en la base libre ou en un autre sel d'acide pharmaceutiquement acceptable. Des substituants Y des composés de la formule générale IV comprennent ceux décrits ci-dessus pour les composés de la formule générale III à l'exception du groupe amino. En plus, pour ce deuxième procédé Y peut représenter un groupe mercapto ou hydroxy et ainsi la formule générale III comprend les 1-(2-o-hydroxy- et 1-(2-o-alcoxy-inf. phénéthyl)-urées et -thiourées sous leur forme tautomères. On peut effectuer l'ammonolyse en employant l'ammoniac lui-meme ou des agents qui produisent de l'smmo- niac dans les conditions de la réaction, ces conditions étant similaires à celles décrites pour le premier procédé selon 1' invention. D'après un troisième procédé selon la présente invention, on prépare les composés de formule générale et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement accepta- bles en réduisant le composé correspondant de formule générale V : ou un de ses sels d'addition d'acides, de façon à effectuer la conversion du groupe carbonyle en un groupe méthylène, et ensuite, si on le désire, en convertissant le composé de formule générale I ainsi obtenu en son sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, ou en convertissant un sel d'addition d'acide d'un composé de formule générale I ainsi obtenu en la base libre ou en un autre sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. On peut effectuer la réduction selon les méthodes employées habituellement, de préférence en utilisant un hydrure simple ou complexe d'un métal léger tel qu'un borohydrure, par exemple mono- ou diborane ou un hydrure d'aluminium et d'un métal alcalin ou alcalino-terreux comme l'hydrure d'aluminium et de lithium, de sodium ou de magnésium. Si c'est nécessaire on peut ajouter des activeurs, comme le chlorure d'aluminium, dans le procédé de réduction qui est effectué dans les solvants usuels, de préférence des éthers aliphatiques ou cycloaliphatiques comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. On propose finalement selon la présente invention un quatrième procédé pour la préparation des composés de formule générale I et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables qui consiste à faire réagir la guanidine ou un de ses sels d'addition d'acides, avec un ester réactif d'un composé de formule générale VI et, si on le désire, à convertir un composé de la formule générale I ainsi obtenu en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, ou à convertir un sel d'addition d'acides d'un composé de la formule générale I en la base libre ou en un autre sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Des esters réactifs convenables du composé de la formule générale VI sont les esters d'halogéno-acides, par exemple les esters de l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique et les esters d'acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques, par exemple les esters d'acides alcaneou arène-sulfoniques, en particulier les esters de l'acide méthane-, éthane-, benzène- et p-toluène-sulfonique. La réaction est avantageusement effectuée avec un excès de la guanidine ou de préférence avec un de ses sels basiques, avantageusement dans un solvant non-aqueux comme un hydrocarbure, un éther et/ou un amide aliphatique, par exemple dans le benzène, le tétrahydrofurane ou le diméthylformamide. Dans tous les procédés décrits ci-dessus, on peut employer les sels d'addition d'acides des substances de départ basiques à la place des bases libres. Des sels appropriés sont par exemple les sels mentionnés pour les composés de la formule I, en particulier les sels d'addition avec des acides minéraux. On peut obtenir les produits des procédés cidessus soit sous forme libre soit sous forme de leurs sels d'addition d'acides, selon les conditions de réaction choisies et/ou selon les substances de départ choisies. Dans chaque cas, la base libre obtenue peut entre convertie e. un sel d'addition d'acides, par exemple en faisant réagir avec un acide minéral ou organique approprié ou avec un échangeur d'anions convenable. De même, un sel d'addition d'acides obtenu initialement qui peut être ou non pharmaceutiquement acceptable, peut être converti en le composé libre par exemple par traitement avec une base forte telle qu'un hydroxyde ou alcoxyde alcalin ou avec un échangeur d'hydroxyle, ou en un autre sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable, par exemple par réaction avec un sel métallique soluble, comme les sels de baryum ou d'argent, pour obtenir un sel métallique insoluble.Ces sels et d'autres, par exemple les picrates peuvent aussi être employés pour l'isolement et la purification des composés de la formule I. De plus, les composés de la formule I obtenus par l'un quelconque des procédés ci-dessus peuvent être convertis les uns dans les autres. Ainsi un composé obtenu dans lequel n est égal à zéro peut être éthérifié pour donner un composé de formule générale I dans laquelle n représente un nombre entier de 1 à 4, ou un composé obtenu de formule générale I dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 4 peut être soumis à une déséthérification de façon à obtenir un composé de formule générale I dans laquelle n est égal à zéro. On peut effectuer l'éthérification de composés de formule générale I dans laquelle n est égal à zéro en convertissant le composé en un sel métallique alcalin, par exemple en sel potassique, et en faisant réagir le sel alcalin avec un ester réactif d'un alcanol à i à 4 atomes de carbone. Des esters réactifs convenables sont les esters avec les acides énumérés pour la quatrième préparation. La scission de l'éther pour obtenir le composé de formule générale I dans laquelle n est égal à zéro peut autre effectuée par traitement avec un halogénacide concentré comme l'acide chlorhydrique ou bromhydrique. 'les bases libres obtenues par une telle interconversion peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, et les sels d'addition d'acides obtenus peuvent être convertis en les bases libres ou en d'autres sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Les mélanges obtenus d'isomères de formule générale I peuvent être séparés en chacun des isomères par des méthodes connues, par exemple par distillation fractionnée, cristallisation fractionnée et/ou par chromatographie. Des produits racémiques peuvent être séparés en leurs antipodes optiques, par exemple par séparation de leurs sels diastéréomères, par exemple par cristallisation fractionnée des d- ou l-tartrates. On effectue les réactions décrites ci-dessus selon les méthodes standard, en présence ou en l'absence de diluants, de préférence des diluants inertes à l'égard dee réactifs et solvants des réactifs, en présence ou en l'absence de catalyseurs, d'agents de condensation, de neutralisation et/ou sous atmosphère inerte, à basses températures, à température ambiante ou à chaud, à pression atmosphérique ou sous pression. Par exemple tout acide minéral ou sulfonique formé peut être neutralisé par des bases minérales ou organiques comme les hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins, ou alcalino-terreux ou les bases azotées comme les tri-alcoylamines inférieures ou la pyridine. De tels isomères sont tous inclus dans le cadre de la présente invention. L'homme de l'art trouvera pour chacun des procédés des variantes qui ne sortiront pas du cadre de l'invention. Dans le premier procédé, par exemple, on peut former le cy8namide comme deuxième réactif in situ à partir de la thiourée par action de sels ou oxydes de métaux lourds, par exemple le sulfate cuivrique ou le monoxyde de plomb, et dans le second procédé, l'ammoniac nécessaire pour la réaction peut être dégagée pendant la réaction à partir de sels d'ammonium comme le sulfate d'ammonium ou l'acétate d'ammonium, ou à partir de composés d'addition comme les produits d'addition d'aldéhydes sur de l'ammoniac, par exemple l'hexaméthylènetétramine. Il est à noter que toutes ces variations mineures des procédés sont incluses dans le cadre de la présente invention. Les substances de départ sont connues ou, si elles sont nouvelles, peuvent être préparées par des méthodes conventionnelles comme celles illustrées dans les exemples suivants. Les 2-phénéthylamines employées dans le premier procédé peuvent être préparées par réduction des 2-nitrosty rènes ou phénylacétonitriles correspondants d'une manière analogue à celle décrite pour le troisième procédé ou par de l'hydrogène activé catalytiquement, ou par réduction des acides phénylacétiques ou leurs esters en les 2-phénéthanols correspondants. Ceux-ci peuvent être convertis en les substances de départ employées pour le quatrième procédé en les traitant avec des dérivés réactifs des acides correspondants, tels que les halogénures ou oxyhalogénures de thionyle ou de phosphore ou les halogénures d'alcane- ou benzène-sulfonyles.Les 2-phénéthylamines employées dans le premier procédé peuvent ventre converties en les composés de formule IV, par exemple par réaction avec des halogénures de cyanogène, des isocyanates ou des isothiocyanates, et, si on le désire, par éthérification des urées ou thiourées résultantes avec des esters réactifs d'alcanols, par exemple les esters mentionnés plus haut, afin d'obtenir les O- ou S-alcoyl-pseudourées. 'les phénacétylguanidines employées comme matières de départ dans le troisième procédé peuvent être préparées d'une façon analogue à celle décrite dans le brevet américain 3 632 645, c'est-à-dire par réaction d'un halogénure de phénacétyle correspondant ou d'un ester d'alcoyle inférieur correspondant avec un excès de guanidine ou par ammonolyse d'une 0- ou S-alcoyl-phénacétylpseudourée ou -thiourée correspondante d'une façon analogue au deuxième procédé. 'les composés pharmacologiquement actifs de l'invention sont précieux pour la préparation de compositions pharmaceutiques contenant une quantité efficace du composé, conjointement ou en mélange avec des excipients convenant à une administration topique ou parentérale. On préfère les comprimés et les capsules de gélatine contenant l'ingrédient actif avec a) des diluants, par exemple le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellu lose et/ou la glycine, b) des lubrifiants, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique, les stéarates de magnésium et de calcium et/ou le polyéthylèneglycol ; pour des comprimés aussi, c) des agglomérants par exemple de l'aluminosilicate de magnésium, de l'empoi d'amidon, de la gélatine, de la gomme adraganthe, de la méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose sodique, et/ou une polyvinylpyrrolidone, si on le désire, d) des désintégrants, par exemple des amidons, de l'agar-agar, de l'acide alginique ou son sel de sodium, des enzymes, des agglomérants ou des mélanges effervescents et/ou e) des adsorbants, colorants, parfums, sucrants et agents de recouvrement, par exemple des solutions concentrées aqueuses de sucre contenant de la gomme arabique, du talc et/ou du dioxyde de titane, ou des solutions de vernis dans des solvants bien volatils organiques pour obtenir des formulations ordinaires ou à action retardée. Les compositions injectables sont de préférence des solutions ou suspensions aqueuses isotoniques, et les suppositoires sont avantageusement des émulsions ou auspesions grasses, par exemple dans du beurre de cacao. Elles peuvent être stérilisées et/ou contenir des adjuvants tels que agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants, ou émulsifiants, des solubilisants, des sels pour régler la pression osmotique et/ou des tampons. Elles peuvent aussi contenir d'autres agents thérapeuttques, par exemple diurétiques et/ou payohothérapeutiques comme dans les brevets américains 3 081 230 ou 3 499 082.On prépare ces composi tions par leg méthodes classiques de mélange, granulation et enduction et elles contiennent environ 0,1 à 75 %, de préférence environ i à 50 % de la substance active. Les exemples suivants illustrent l'invention. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux procédés décrits dans ces exemples sans sortir du cadre de l'invention. 'les températures sont données en degrés Celsius et toutes les parties sont données en parties en poids. EXEMPLE 1 On chauffe à reflux un mélange de 0,83 g de 2-ométhoxyphénéthylamine, 0,79 g de sulfate de 2-méthy1-2- thiopseudourée et 5 ml d'eau pendant 3 heures. On laisse reposer pendant une nuit et on refroidit au bain de glace. On recueille sur un filtre les cristaux blancs qui se sont séparés, on sèche à l'air et on recristallise dans l'eau. On obtient le sulfate de 2-o-méthoxyphénéthylguanidine (2 : 1) sous forme de cristaux blancs, F. 184 - 1850C. EXEMPIM 2 On chauffe à reflux un mélange de 15,1 g de 2-o-méthoxyphénéthylamine, 13,92 g de sulfate de 2-méthyl2-thiopseudourée et 100 ml d'eau pendant 2 heures en agitant. On concentre sous pression réduite et on dissout l'huile lourde obtenue dans 500 ml d'eau. On sature avec du nitrate d'ammonium e-t on laisse reposer pendant 2 heures. On recueille les cristaux qui se sont séparés, on lave avec de l'eau, on sèche et on recristallise dans un mélange méthanol/ éther diéthylique. On obtient le nitrate de 2-o-méthoxyphéné- thylguanidine sous forme de cristaux incolores, F. 123 124 C. EX'lE 3 On chauffe à reflux un mélange de 6,85 g de 2-ohydroxyphénéthylamine, 6,95 g de sulfate de 2-méthyl-2thiopseudourée et 30 ml d'eau pendant 3 heures en agitant. On ajoute alors au mélange chaud 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de potassium et on refroidit. On recueille les cristaux qui se sont séparés sur un -filtre, on lave avec de l'eau froide, on sèche et on recristallise dans un mélange méthanol/éther diéthylique. On obtient le bicarbonate de 2-o-hydroxyphénéthylguanidine sous forme de cristaux blancs, F. 1450C (décomp.). On dissout ce produit dans 20 ml d'acide sulfurique aqueux 1N, on évapore la solution sous pression réduite et on recristallise le produit solide blanc obtenu dans le mélange méthanol/éther diéthylique. On obtient le sulfate de 2-o hydroxyphénéthylguanidine (2 : 1) sous forme de cristaux blancs, F. 2090C (décor.), EXEMPLE 4 On fait passer une solution de 5 g de nitrate de 2-o-méthoxyphénéthylguanidine dans 150 ml d'eau à travers une colonne chargée avec 50 g d'Amberlite (RN(CH3)3vC1v) et eau distillée. L'éluat obtenu est concentré sous pression réduite etle résidu est séché pendant une nuit sous pression réduite et sur pentoxyde de phosphore.On obtient le chlorhydrate de 2-o-méthoxyphénéthylguanidine sous forme solide incolore, F. 97 - 98 C. EXEMPLE 5 On chauffe à reflux un mélange de 9,9 g de 2-o éthoxyphénéthylamine, 8,3 g de sulfate de 2-méthyl-2-thiopseudourée et 50 ml d'eau pendant 4 heures. Après refroidissement on filtre et on recristallise le résidu dans le mélange éthanol/éther diéthylique. On obtient le sulfate de 2-o-éthoxyphénéthylguanidine (2 : i), F. 190 - 19200. On prépare la matière de départ comme suit : on chauffe à reflux un mélange de 65,7 g de tdthoxybenzal- déhyde, 65,7 g de nitrométhane, 26 g d'acétate d'ammonium et 260 ml d'acide acétique glacial pendant 2 heures. Après refroidissement, on verse dans de l'eau glacée, on décante la couche aqueuse et on recristallise le résidu dans de l'éthanol à -200C. On obtient le o-éthoxy-2-nitroatyrène fondant au-dessous ou à la température ambiante. On verse goutte à goutte 66 g de ce produit dissous dans 200 ml de tétrahydrofurane dans un mélange de 42,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 500 ml de tétrahydrofuranne en agitant à OOC sous azote. Puis on chauffe à reflux le mélange pendant 4 heures, on refroidit à OOC et on ajoute 43 ml d'eau, puis 43 ml de lessive de soude à t5 * et 120 ml d'eau. On filtre, on évapore le filtrat sous pression réduite, on distille le résidu et on recueille la fraction bouillant à 79 - 80 /0,01 mm Hg. On obtient la 2-o-éthoxyphénéthylamine. EXEMPLE 6 On chauffe à reflux un mélange de 15 g de 2-o-npropoxyphénéthylamine, 11,6 g de sulfate de 2-méthyl-2 thiopseudourée et 70 ml d'eau pendant 4 heures. Après refroidissement, on filtre et on recristallise le résidu dans le mélange .éthanol/éther diéthylique. On obtient le sulfate de 2-o-n-propoxyphénéthylguanidine (2 : 1); B. 151 - 152,50C. On prépare la matière de départ comme suit : on chauffe à reflux un mélange de 122 g d'aldéhyde salicylique, 100 ml de lessive de soude 10 N, 110,7 g de bromure de n-propyle et 250 ml d'éthanol pendant 6 heures et on concentre sous pression réduite. On reprend le concentré dans de l'eau, on extrait avec de l'éther diéthylique, on lave l'extrait avec de la lessive de soude 1N, avec de l'eau et avec une solution sature de chlorure de sodium, on sèche et on évapore. On distille le résidu et on recueille la fraction bouillant à 132 - 1350C/12 mm Hg. On obtient le o-n-propoxybenzaldéhyd e. On chauffe à reflux une solution de 50,5 g de ce produit, 505 ml de nitrométhane, 23,4 g d'acétate d'ammonium et 250 ml d'acide acétique pendant 2 heures. Après refroidissement, on verse sur de l'eau glacée et on extrait avec de l'éther diéthylique. On lave l'extrait avec du carbonate de potassium en solution aqueuse et avec de l'eau, on sèche et on évapore. On obtient le o-n-propoxynitrostyrène qu'on utilise sans autre purification. On ajoute une solution de 61,5 g de ceproduit dans 200 ml de tétrahydrofuranne goutte à goutte à un mélange de 40 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 500 ml de tétrahydrofuranne en agitant à OOC sous azote. On chauffe ensuite à reflux pendant 4 heures, on refroidit à OoC et on ajoute 40 ml d'eau, 40 ml de lessive de soude à 15 * et 120 ml d'eau, dans cet ordre. On filtre, on évapore le filtrat sous pression réduite et on recueille la fraction bouillant à 82 - 840C/0,01 mm Hg. on obtient la 2-o-npropoxyphénéthylamine. EXEMPLE 7 A une solution de 9,06 g de 2-o-méthoxyphénéthylamine dans 15 ml d'isopropanol, 3 g d'acide sulfurique concentré et 5 ml d'eau, on ajoute 3,5 g de cyanamide et on chauffe à reflux pendant 22 heures. Après refroidissement, on dilue avec 60 ml d'isopropanol, on filtre et on recristallise le résidu dans de l'eau. On obtient le sulfate de 2-o-méthoxyphénéthylguanidine (2 : 1) qui est identique au produit obtenu selon l'exemple 1. EXEMPTS 8 On chauffe à reflux un mélange de 15 g de 2-ométhoxyphénéthylamine, 4 g de nitrate de l-guanyl-3,5-diméthy1- pyrazole et 80 ml d'eau pendant 24 heures. Après refroidissement, on lave à l'éther diéthylique, on évapore et on recristallise le résidu dans le mélange méthanol/éther diéthylique. On obtient lenitrate de 2-o-méthoxyphénethyl- guanidine, qui est identique au produit obtenu selon l'exemple 2. EXSMPL3 9 On chauffe à reflux un mélange de 5 g d'iodhydrate de 1-(2-o-méthoxyphénéthyl)-2-méthyl-2-thiopseudourée, et 70 ml d'ammoniac liquide pendant 3 heures et on évapore. On reprend le résidu dans 20 ml d'acide sulfurique 1N, aqueux, on évapore la solution sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'eau. On obtient le sulfate de 2-o-méthoxyphénéthylguanidine (2 : 1) qui est identique au produit obtenu selon l'exemple 1. 1a matière de départ est préparée comme suit A une solution de 15,2 g de sulfocyanure d'ammonium dans 200 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte 28 g de chlorure de benzoyle, et on chauffe à reflux pendant 15 minutes. Puis on ajoute goutte à goutte une solution de 30,2 g de 2-ométhoxyphénéthylamine dans 100 ml d'acétone et on chauffe à reflux pendant 15 autres minutes. On refroidit, on verse sur de la glace, on filtre et on recristallise le résidu dans méthanol. On obtient la 1-(2-o-méthoxyphénéthyl)-3-benzoylthiourée, F. 111 - 1120C.On chauffe un mélange de 26,4 g de ce produit et 60 ml de lessive de soude à 10 % pendant 2 heures à reflux, on refroidit et on neutralise avec de l'acide acétique, on filtre le précipité formé et on obtient ainsi la 1-(2-o-méthoxyphénéthyl)-thiourée. On chauffe à reflux un mélange de 21,4 g de ce produit, 50 ml d'iodure de méthyle et 100 ml d'éthanol pendant 3 heures et on évapore sous pression réduite. On cristallise le résidu dans le mélange éthanol/éther diéthylique et on obtient le iodhydrate de 1-(2-o-méthoxyphé- néthyl)-2-méthyl-2-thiopseudourée, F. 105 OC (Décomp.) EXE PIE 10 On agite à la température ambiante un mélange de 1 g de chlorure de 2-o-méthopyphénéthyle, 1,03 g de guanidine et 5 ml de diméthylformamide. Pendant la réaction, on prélève des échantillons qu'on chromatographie sur gel de silice et qu'on développe- avec un mélange chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium concentré (2 : 2- : 7) pour identifier le produit principal avec Rf = 0,37. Après environ 48 heures, la réaction est complète. On évapore le mélange sous pression réduite. On reprend le résidu dans le minimum d'eau, on alcalinise la solution avec de la lessive de soude 6N et on extrait au chloroforme. L'extrait est séché, évaporé. On reprend le résidu dans le minimum d'éthanol et on neutralise la solution avec de l'acide sulfurique éthanolique. On filtre le précipité formé et on recristallise dans Liteau. On obtient le sulfate de 2-o-méthoxyphénéthylguanidine (2 : 1) qui est identique au produit obtenu selon l'exemple 1. Le matériau de départ est décrit dans J. Chem. Soc. 1954, 1840. EXEMPT 11 On chauffe à reflux un mélange de 10,5 g de i-(2-o-méthoxyphénéthyl)-thîourée, 11,7g de monoxyde de plomb, 10 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et 100 ml d'éthanol pendant 2 heures sous azote et on filtre à chaud. On évapore le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu dans le minimum d'éthanol et on acidifie légèrement la solution avec de l'acide sulfurique aqueux. On filtre le précipité formé et on le recristallise dans l'eau. On obtient le sulfate de 2-o-méthoxyphénéthylguanidine (2 : 1) qui est identique au produit obtenu selon l'exemple 1. EXEMPTE 12 On charge 4,14 g de o-méthoxyphénéthylguanidine par portions dans 45 ml de diborane 1-molaire dans tétrahydrofuranne en agitant à OOC sous azote. On chauffe à reflux le mélange pendant 4 heures, on refroidit et on ajoute avec précaution 50 ml d'acide sulfurique 3N en agitant à OOC. On concentre, on refroidit le concentrat et on recristallise le résidu dans le mélange éthanol/eau. On obtient le sulfate de 2-o-méthoxyphénéthylguanidine (2 : 1) qui est identique au produit obtenu selon l'exemple 1. Ma matière de départ est préparée comme suit On laisse reposer le mélange de 5 g d'acétate de o-méthoxyphényle et 1,9 g de guanidine pendant 1,4 heure à la température ambiante et 50 minutes à 70 - 80 C. On refroidit, on triture avec 7 ml d'eau, on recueille le résidu, on recristallise dans l'isopropanol et on lave avec de la méthyléthylcétone chaude. On obtient la o-méthoxyphénacétylguanidine, F. 167 - 1700C. EXEMPLE 13 Selon les méthodes décrites dans les exemples précédents, on prépare les composés suivants de formule II à pertir de quantités équivalentes de matières de départ OH2 n + 1 F. sulfate recrist. dans Eb. phénéthylamine (2:1) isopropyle 152154,5o éthanol-éther 720/0,01 mm n-butyle 121-122 éthanol 97-98 /0,1 mm EXEMPLE 14 Préparation de 1000 comprimés contenant chacun 10 ou 25 mg de la substance active a) On mélange bien 10 g de sulfate de 2-o-méthoxyphénéthylguanidine (2 : 1), 5,0 g de silice finement dispersée et 89,1 g d'amidon de mais et on humecte uniformément le mélange avec une solution de 5,0 g de gélatine, 2,0 g de glycérine et 0,9 g de métabisulfite de sodium dans 100 ml d'eau déminéralisée.On granule la masse à travers un tamis et on sèche jusqu'à une teneur en eau de 1,0 à 2,1 % (absolu). Le granulé sec est mélangé avec 8,0 g d'amidon de pomme de terre, 1,0 g de silice finement dispersée, 8,0 g de talc et 1,0 g de stéarate de magnésium et on presse le mélange en 1000 comprimés avec un équipement standard. b) D'une façon analogue on prépare un granulé en mélangeant uniformément 2,5 g de sulfate de 2-o-hydroxyphé- néthylguanidine (2 : 1) avec 502,0 g d'amidon de pomme de terre, et on humecte le mélange avec une solution de 15,0 g de gélatine et 10,0 g de glycérine dans 100 ml d'eau déminéralisée. On granule et on sèche, on mélange le granulé avec 20,0 g de talc, 20,0 g d'amidon de pomme de terre, 5,0 g de silice finement dispersée et 2,0 g de stéarate de magnésium et on presse en 1000 comprimés. EXEMPTE 15 Préparation de 1000 capsules contenant chacune 25 ou 100 mg de la substance active a) On mélange 25 g de sulfate de 2-0-méthoxyphéné thylguanidine (2 : 1), 272 g d'amidon de maIs 5U.S.P.) et 3 g de stéarate de magnésium et on charge le mélange dans 1000 capsules en gélatine nO 1 dures à emboitement. b) On mélange intimement 100 g de sulfate de 2-o- méthoxyphénéthylguanidine (2 : 1) avec 175 g d'amidon de mais. On humecte avec 65 ml d'une solution à parties égale d'eau déminéralisée et éthanol, on granule et on sèche. On ajoute alors 10 g d'amidon de mais et 15 g de talc et on charge dans 1000 capsules en gélatine dure chacune avec 300 mg de ce granulat final. EXEMPLE 16 On chauffe à l'ébullition un mélange de 100 g de 2-o-méthoxyphéne'thylamine, 95 g de sulfate de 2-méthyl-2thiopseudourée et 375 ml d'eau pendant 75 minutes et à reflux pendant 1 heure. On refroidit à 550C, on ensemence, on laisse refroidir à 450C pendant 1 heure en agitant. On continue l'agitation pendant une nuit à la température ambiante. On filtre le précipité formé et on sèche à 65-700C/25 mm Hg pendant 16 heures. On reprend dans 2 litres d'éthanol anhydre, on chauffe à reflux jusqu'à dissolution, on reidit à 700C, on ensemence et on laisse refroidir à la température ambiante pendant 2 heures. On agite le mélange pendant 2 autres heures, on filtre, on lave le résidu avec 500 ml d'éthanol anhydre et on sèche à 65 - 700C/25 mm Hg pendant 16 heures. On dissout dans 400 ml d'eau, on chauffe la solution à 90"C et on filtre à chaud. On refroidit le filtrat à 550C, on ensemence et on laisse refroidir à 450C pendant 1 heure. On agite à cette température pendant 1 heure et à la température ambiante pendant une nuit.On filtre, on lave le résidu avec 100 ml d'eau et on sèche à 65 - 70 C/25 mm Hg pendant 16 heures. On obtient le sulfate de 2-o-méthoxy- phénéthylguanidine (2 : 1), F. 184 - 1860C. I1 est identique au produit obtenu selon l'exemple 1, lequel produit est utilisé pour les ensemencements cités plus haut. Ia matière de départ est préparée comte suit Un mélange de 435 g de tanisaldéhyde, 1,5 litres d'acide acétique glacial, 160 g d'acétate d'ammonium et 472 g de nitrométhane est chauffé pendant 50 minutes jusqu'à l'ébullition et pendant 2 heures à reflux en agitant sous azote. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 5,8 litres d'eau en agitant vigoureusement et on refroidit à SOC, température à laquelle la solidification démarre. On filtre, on lave le résidu avec 1 litre d'eau, on sèche à la température ambiante sous 5 mm Hg pendant 3 jours et on recristallise dans le méthylcyclohexane. On obtient l'o-méthoxy-2-nitrostyrène, F. 43 - 470C. La solution de 150 g de ce produit dans 712 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée au mélange de 120 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 1,66 litres de tétrahydrofuranne à une vitesse telle que le reflux soit maintenu, en agitant, sous azote. On chauffe le mélange à reflux pendant une autre heure, on refroidit et on ajoute 120 ml d'eau pendant 1 heure en agitant à 00C, puis 120 ml de lessive de soude à 15 4 et 360 ml d'eau à 200C. On filtre, on lave le résidu deux fois avec 200 ml de tétrahydrofuranne, on évapore le filtrat sous pression réduite, on distille le résidu et on recueille la fraction bouillant à 74 - 80"C/ 0,5 mm Hg. On obtient la 2-o-méthoxyphénéthylamine. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de nouvelles 2-phényléthyl guanidines ortho-substituées de formule I dans laquelle n est égal à zéro ou à un nombre entier de 1 à 4, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé aminoalcoyle de formule II ou ses sels, avec un composé de formule III ou ses sels, dans laquelle X et Y forment ensemble avec la double liaison CN une triple liaison CN, ou X représente un atome d'hydrogène et Y représente un reste scindable, et, si on le désire, on convertit un composé obtenu de formule I dans le cadre défini en un autre composé de formule I, et, si on le désire, on convertit un composé libre obtenu en un sel, b) on ammonolyse un composé de formule IV ou ses sels, dans laquelle X et Y ont les signifi cations données pour la formule III ci-dessus, ou Y représente aussi un groupe hydroxy ou mercapto mais pas le groupe amino, et, si on le désire, on conver tit un composé obtenu de formule I dans le cadre défini en un autre composé, ou, si on le désire, on convertit un composé libre obténu en un sel, c) on réduit dans un composé de formule V ou dans ses sels, le groupe carbonyle en un groupe méthylène, et on convertit, si on le désire, un composé obtenu de formule I dans le cadre défini en un autre composé, et, si on le désire, on convertit un composé libre obtenu en un sel. d) on fait réagir la guanidine avec un composé de formule VI dans laquelle Z représente un groupe hydroxy réactif estérifié, et, si on le désire, on convertit un composé obtenu de formule I dans le cadre défini en un autre composé et, si on le désire, on convertit un composé libre en un sel. 2. 2-phényléthylguanidines ortho-substituées de formule I dans laquelle n est égal à zéro ou à un nombre entier de 1 'à 4, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 3. 2-o-méthoxyphényléthylguanidine et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 4. Sulfate de 2-o-méthoxyphényléthylguanidine. 5. Nitrate de 2-o-méthoxyphényléthylguanidine. 6. Chlorhydrate de 2-o-méthoxyphényléthylguanidine. 7. 2-o-hydroxyphényléthylguanidine et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 8. Préparations pharmaceutiques ayant des propriétés anti hypertensives et hypotensives, caractérisées par une teneur en un des composés selon l'une des revendications 2 à 7 en combinaison avec des excipients et/ou diluants appropriés. 9. Traitement d'hypertensions de différentes orgines par administration par voie orale, rectale ou parentérale d'une quantité thérapeutiquement active d'un des com posés selon l'une des revendications 2 à 7.