Brevet FR2160719A1 — publié le 19730706

La présente invention a pour objet des dérivés du (benzimidazolyl-2')-1 propanol-l, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les dérivés selon l'invention répondent à la formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement F B-hydroxy éthyle, et Ar est soit un noyau phényle simple ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène (F, C1) ou groupements méthoxy, soit un reste hétérocyclique choisi parmi les suivants : thiényl-2 et furyl-2 Le procédé de préparation selon l'invention consiste en une réduction par le complexe borohydrure de sodium-pyridine en milieu alcoolique, des cétones éthyléniques de formule dans laquelle R et Ar ont la même signification que dans la formule I, la réduction étant suivie d'une salification par l'acide maléfique des composés de formule I, dans le cas où R signifie H. Les cétones de formule II sont obtenues par cétolisation, suivie d'une déshydratation d'un aldéhyde de formule ArCHO et d'une cétone de formule: les radicaux Ar et R de ces formules ayant la même signification que dans la formule I. On rappelle que, dans le cas où R signifie le groupement F hydroxyéthyle, l'acétyl-2 ( ss hydroxyéthyle)-l benzimidazole est obtenu par condensation de l'oxyde d'éthylène sur l'acétyl-2 benzimidazole. Pour illustrer l'invention, on donne à titre d'exemple la préparation du (benzimidazolyl-2')-1 phényl-3 propanol-l de n de code 71 98. A une solution de 0,1 mole de cinnamoyl-2 benzimidazole et de 0,4 mole 3 de pyridine dans 220 cm d'éthanol, on ajoute quelques gouttes de soude concen- trée puis, en 20 minutes environ, 0,4 mole de borohydrure de sodium en poudre. On rajoute 100 cm3 d'éthanol pour solubiliser tous les réactifs, puis on chasse l'éthanol et reprend le résidu d'évaporation par l'acétate d'éthyle. On lave alors à l'eau, sèche sur sulfate de sodium. Par évaporation du solvant et recristallisation dans le butanol du solide obtenu, on obtient le produit recherché avec 63 % de rendement. Point de fusion : 1840C Formule brute : C16H16N20 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 76,16 6,39 11,10 Trouvé % : 76,34 6,43 11,26 Les composés répertoriés dans les tableaux I et II suivants ont été préparés selon le même mode opératoire que celui de l'exemple I. TABLEAU I Numéro Ar Forme Formule brute Poids Point Ren- ANALYSE ELEMENTAIRE de code molécu- de dement Calculé (%) Trouvé (%) laire fusion C H N C H N ( C) (%) 7198 # maléate C16H16N2O 252,30 184 63 76,16 6,39 11,10 76,34 6,43 11,26 C20H20N2O5 368,38 165 89 65,21 5,47 7,61 65,34 5,32 7,65 71114 # maléate C16H15Cl N2O 286,75 214 75 67,01 5,27 9,77 67,03 5,33 9,89 C20H19Cl N2O5 402,82 215 78 59,63 4,75 6,95 59,67 4,67 7,11 71124 # maléate C17H18N2O2 282,33 163 70 72,32 6,43 9,92 72,52 6,40 10,00 C21H22N2O6 398,40 200 82 63,31 5,57 7,03 63,38 5,45 7,00 71192 # maléate C16H14Cl2N2O 321,20 174 63 59,83 4,39 8,72 59,79 4,31 8,92 C20H18Cl2N2O5 437,27 189 93 54,93 4,15 6,41 55,05 4,03 6,59 7167 # maléate C14H14N2O2 242,27 150 60 69,40 5,82 11,56 69,40 6,02 11,45 C18H18N2O6 358,34 163 75 60,33 5,06 7,82 60,55 5,06 7,76 71115 # maléate C14H14N2O S 258,33 160 45 65,09 5,46 10,84 65,11 5,41 10,98 C18H18N2O5S 374,41 174 94 57,74 4,85 7,48 57,86 4,77 7,67 TABLEAU II Numéro Ar Formule brute Poids Point Ren- ANALYSE ELEMENTAIRE de code molécu- de dement Calculé (%) Trouvé (%) laire fusion ( C) (%) C H N C H N 7109 # C18H20N2O2 296,36 170 77 72,95 6,80 9,45 73,04 6,74 9,63 71248 # C18H19ClN2O2 330,80 172 50 65,35 5,79 8,47 65,44 5,80 8,36 71239 # C19H22N2O3 326,38 164 67 69,92 6,79 8,58 69,97 6,59 8,72 7170 # C16H18N2O3 286,32 132 62,5 67,11 6,40 9,78 67,00 6,44 9,86 7154 # C16H18N2O2S 302,39 163 55 63,55 6,00 9,26 63,66 6,11 9,36 7151 # C18H19F N2O2 314,34 155 60 68,77 6,09 8,31 68,93 6,04 8,94 7166 # C21H26N2O5 386,43 141 48 65,27 6,78 7,25 65,10 6,67 7,33 Les composés de formule I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analeptiques respiratoires, spasmolytiques, analgésiques, antinflammmstoires, vasodilatatrices et hypotensives. 1 ) Propriétés analeptiques respiratoires Les composés de formule I, administrés par voie intraveineuse au cobaye anesthésié,sont capables de s'opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphine. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec différents composés de formule I sont indiqués dans le tableau III ci-après TABLEAU III N de code du Dose administrée Pourcentage composé testé (par voie intraveineuse) d'augmentation de la fréquence respiratoire du cobaye anesthésié (%) 71 192 5 mg/kg 75 71 115 2,5 mg/kg 100 71 124 2,5 mg/kg 90 71 67 2 mg/kg 100 2 ) Propriétés spasmolytiques Les composés de formule I, introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat.Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour étalon. A titre d'exemples, l'activité spasmolytique des composés n 71 192, 71 124, 71 98 et 71 67 équivaut à la moitié de celle de la papavérine, l'activité du composé n 71 54 équivalant, quant à elle, à celle de la papavérine. 3 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injec- tion intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, les pourcentages de diminution du nombre des étirements douloureux obtenus par l'administration de 100 mg/kg/P0, s'agissant des composés n 71 114, 71 54, 71 239, 71 248, 71 09, 71 66 et 71 51 sont respectivement de : 80 %, 75 %, 60 %, 50 %, 50 %, 50 % et 60 %. 4 ) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogène tel la carraghénine chez le rat à la suite de l'administration orale des composés de formule I. A titre d'exemple, on obtient 55% de diminution d'un oedème sous-plantaire par administration de 100 mg/kg/Po de composé n 71 51. 5 ) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule I sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec différents composés de formule I sont indiqués dans le tableau IV suivant TABLEAU IV N de code du Dose introduite dans Pourcentage d'augmentation composé testé le liquide de perfusion du débit du coeur isolé de cobaye (%) 71 115 2,5 pg/ml/mn 45 71 98 2,5 Fg/ml/mn 33 71 70 1 )ig/ml/nn 30 71 66 1 pg/ml/mn 35 60) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule I provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec différents composés de formule I sont indiqués dans le tableau V suivant TABLEAU V N de code du Dose administrée Pourcentage de Durée de composé testé (par voie intraveineuse) réduction de la l'effet pression arté- (mn) rielle du rat anesthésié (%) 71 70 2 mg/kg 60 30 71 239 2 mg/kg 50 30 71 09 2 mg/kg 30 45 Les composés de formule I ont une faible toxicité, comme le montre le tableau VI suivant TABLEAU VI N de code du 1 Dose administrée Pourcentage de composé testé (par voie orale) mortalité 71 192 2 g/kg O 71 114 2 g/kg O 71 115 2 g/kg K 50 71 124 2 g/kg CJ 50 71 98 2 g/kg O 71 67 3,5 mg/kg # 50 71 54 2 g/kg O 71 70 450 mg/kg A, 50 71 239 2 g/kg O 71 248 2 g/kg O 71 09 2 g/kg O 71 66 2 g/kg O 71 51 2 g/kg 0 Comme il ressort de la comparaison des valeurs indiquées au tableau VI, aux valeurs citées dans les exemples d'illustration des propriétés pharmacologiques, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment important pour permettre l'utilisation des composés de formule I en thérapeutique. Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement des insuffisances respiratoires, des spasmes d'origines diverses, des douleurs inflammatoires et autres, des insuffisances circulatoires et des hypertensions. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 5 à 500 mg de principe actif (1 à 5 prises par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 1 à 100 mg de principe actif (1 à 2 prises par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 5 à 300 mg de principe actif (1 à 2 prises par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés du (benzimidazolyl-2')-l propanol-l de formule: dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement F B-hydroxy éthyle, et Ar est soit un noyau phényle, simple ou substitué par un ou plusieurs. atomes d'halogène (F, C1) ou groupements méthoxy, soit un reste hétérocyclique choisi parmi les suivants : thiényl-2 et furyl-2. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est I'hydrogène. 3.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est le groupe P hydroxy éthyle. 4.- Composé selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que Ar est le radical phényle. 5.- Composé selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que Ar est un radical p. halogénophényle-ou p.-m. halogénophényle, l'halogène- étant choisi parmi le fluore et le chlore. 6.- Composé selon.l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que Ar est un radical p.méthoxyphényle ou m.p. triméthoxyphényle. 7.- Composé selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que Ar est un radical furyl-2. 8.- Composé selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que Ar est un radical thiényl-2. 9.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des insuffisances respiratoires, des spasmes viscéraux, des douleurs inflammatoires, des insuffisances circulatoires et des hypertensions, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en une réduction par le complexe borohydrure de sodium-pyridine en milieu alcoolique des cétones éthyléniques de formule dans laquelle R et Ar ont la sème signification que dans la formule I, la réduction étant suivie d'une salification par l'acide maléique des composés de formule I, dans le cas où R signifie H.