Brevet FR2160976A1 — publié le 19730706

La présente invention se rapporte à la préparation d'éthers aromatiques d'alcools polyhydroxylés. Plusieurs de ces produits ont trouvé une utilisation dans les techniques médicales, comprenant la pratique vétérinaire et pour les êtres humains, ainsi qu'en cosmétologie. Par exemple, on a trouvé que le guaiacolate de glycéryle ou )-(a-méthoxyphénoxy)-1,2-propanediol et le )-(a- toloxy)-1,2-propanediol présentaient des propriétés de relâchement des muscles, lorsqu'on les administrait à l'homme et aux animaux. Le premier produit est également bien connu aussi comme expectorant. L'industrie des cosmétiques utilise le )-(p-chlorophénoxyp1,2-pro- panediol dans certaines de ses préparations. La préparation d'éthers nydroxyalkyliques de phénols a été étudiée pendant de nombreuses années par des chimistes s'effor çant d'atteindre les buts pas toujours compatibles d'amélioration de rendements, de pureté supérieure et d'économie. La réaction ordi urem.ent employée est la condensation d'un phénol avec ur.ehalohydri- ne, en présence d'un hydroxyde ou d'un alkylate de métal alcalin. La réaction du phénol avec la chlorhydrine d'éthylène, par exemple, est illustrée par l'équation C6H5OH + ClCH2CH20H NaOH C6H50CH2CH20H + NaCl Un phénate de métal alcalin est probablement formé comme interm6- diaire. Le procédé de la présente invention utilise cette réaction avantageusement pour obtenir un éther fortement pur, avec des rendements possibles industriellement. Un ancien procédé pour préparer ces éthers de phénols consistait à conduire la réaction dans une solution aqueuse. Cepen datent, la grande quantité d'eau exigée provoque de grandes pertes de l'nalohydrine utilisée, par suite de son hydrolyse. En outre, l'eau transporte des sels non désirés, formés d'halogénures, dans le produit final et l'enlèvement de ces sels est très difficile. Pour surmonter ce problème, certains chercheurs ont utilisé des solutions éthanoliques dtétrylate de sodium tJ. m. Chem. Soc., 72 )710 (1950)). Un inconvénent de ce procédé à l'échelle indus Wrielle est le soin avec lequel l'éthylate de sodium doit être manipulé. Le procédé de la présente invention surmonte le problème des sels, sans entraîner cet inconvénient. Une variante qui a été proposée est l'utilisation d'un phénate de sodium anhydre, préparé par la distillation azéotropique de l'eau à partir d'une solution aqueuse du phénate avec du toluène, dans la condensation avec une chlorhydrine (brevet britan nique nO 788.278). Des modes opératoires spéciaux sont nécessaires dans un tel procédé pour empêcher la transformation en gâteau du phénate de sodium durant les stades finaux de déshydratation, et les excès de produits réagissants et de sous-produit doivent être retirés du produit de condensation par entraînement à la vapeur ou recristallisations répétées. Le procédé de la présente invention est particulièrement bien adapté à la préparation d'un guaiacolate de glycryle fortement pur. En utilisant la netteté du point de fusion comme norme de pureté, le guaiacolate de glycéryle produit par ce procédé sans recristallisation est plus pur que celui produit par les procédés de la technique antérieure sans recristallisation. Le produit du procédé décrit dans le brevet tchécoslovaque n" 107.107, dans lequel une solution aqueuse du guaiacolate de glycéryle brut est séchée par voie azéotropique par distillation avec un seul solvant organique, qui sert également de milieu de cristallisation, fond entre 78 et 820C.Un milieu alcoolique est employé dans le procédé du brevet tchécoslovaque nO 109.881 pour donner du guaiacolate de glycéryle fondant entre 77 et 800C. Le procédé de la présente invention, dans lequel des éthers fortement purs d'un phénol et d'un polyol sont obtenus par une seule cristallisation, utilise un mélange solvant benzénique/ alcanol dans tout le procédé, c'est-à-dire durant la déshydratation d'un phénate de métal alcalin, la réaction du phénate de métal alcalin avec une halohydrine et la cristallisation de l'éther résultant. Un objet de la présente invention est, en conséquence, de prévoir un procédé pour la préparation d'un éther cristallin fortement pur d'un phénol et d'un polyol, sans nécessiter de recristallisation. Un autre objet est de prévoir un procédé dans lequel un éther cristallin est à la fois préparé et purifié à l'aide du même mélange de solvants. Un autre objet est de prévoir un procédé pour la préparation d'un éther à partir d'un phénate de métal alcalin et d'une halohydrine, dans lequel le mélange de solvants employé sert de composant dans la distillation azéotropique de l'eau à partir du mélange réactionnel, de solvant (en même temps qu'une quantité minima d'eau) pour le phénate de métal alcalin et de solvant pour la cristallisation de l'éther. Ces objets et d'autres encore apparaîtront d'après la description suivante de la présente invention. En gros, la présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation d'un éther cristallin d'un phénol et d'un alkylpolyol, consistant à déshydrater une solution aqueuse d'un phénol et d'une base de métal alcalin par distillation azéotropique avec un mélange d'un solvant benzénique monocyclique (c'est-à-dire le benzène, les alkylbenzènes et les alcoxybenzènes) ayant 6 à 10 atomes de carbone, inclusivement, et d'un alcanol ayant 4 à 8 atomes de carbone, inclusivement, à faire réagir le phénate de métal alcalin résultant avec une halohydrine à la température de reflux du mélange, et à séparer éther du mélange résultant par cristallisation. Les solvants benzéniques prévus dans la présente invention comprennent des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, le cumène, le mésitylène, le cymène, le diéthylbenzène, le butylbenzène et des éthers phényliques tels que l'anisol. Un solvant choisi dans la classe se composant de benzène, de toluène et des xylènes est préféré par suite des points d'ébullition inférieurs ; parmi ces produits,le toluène et les xylènes sont préférés par suite de leur toxicité inférieure. Parmi les alcanols prévus dans la présente invention, il y a le n-butanol, le sec-butanol, l'isobutanol et leurs mélanges. D'autres exemples des alcanols comprennent les pentanols, les hexanols, les heptanols et les octanols. Ces produits peuvent être à chaîne droite ou à chalne ramifiée, par exemple, le n-octanol et le 2-éthylhexanol-l. De préférence, l'alcanol sera au moins un produit du groupe se composant de n-butanol, de sec-butanol et d'isobutanol. Une combinaison particulièrement préférée pour le mélange de solvants est le toluène et un butanol, spécialement le n-butanol. Le rapport entre le solvant benzénique et l'alcanol dans le mélange de solvants peut être d'environ 90 : 10 à environ 10 90 en volume. Cependant, des mélanges dans lesquels le solvant benzénique est le composant principal sont préférés, afin de minimiser les pertes en produit réagissant formé d'halohydrine, provoquées par la réaction de l'alcanol avec l'halohydrine. Pour cette raison, on préfère de beaucoup un rapport de 90 parties en volume de solvant benzénique pour 10 parties d'alcanol, bien qu'on puisse obtenir de bons résultats avec des rapports en volume dans la gamme d'environ 80 : 20 à environ 60 : 40. Le phénol est représenté par la formule dans laquelle R est un radical alkyle ou alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un radical halogéné ou un radical phényle ; Y est l'oxygène ou le soufre, m vaut O à 5, n vaut 1 à 3, et la somme m + n n'est pas supérieure à 6. De préférence, le phénol contiendra seulement un groupe hydroxyle libre, par suite de la sensibilité des phénols ayant plus d'un groupe hydroxyle libre vis-à-vis de l'oxygène dans l'air. Les phénols ayant environ 12 atomes de carbone ou moins sont aussi préférés. D'ordinaire, le phénol aura environ 10 atomes de carbone ou moins et, le plus souvent, 8 atomes de carbone ou moins. Les phénols halogénés préférés n'ont pas plus d'environ deux substituants halogénés et, le plus souvent, il n'en ont qu'un. Le chlore est le substituant halogéné préféré. Les alcoxyphénols sont ceux qu'on préfère. Des exemples de phénols prévus dans la présente invention comprennent le phénol, le thiophénol, le crésol, le p-(t-butyl)phénol, le chlorophénol, le thiocrésol, le phénylphénol, l'éthoxyphé- nol et le méthoxyphénol. La partie polyol des éthers préparés par ce procédé peut être dérivée d'un dihydroxyalcanol, d'un trihydroxyalcanol ou d'un alcanol portant un nombre supérieur de groupes hydroxy, par exemple le mannitol. Le produit réagissant qui fournit cette partie à l'é- ther est l'-monohalohydrine correspondant au polyol. Dans les buts de la présente invention, les termes halohydrine, chlorhydrine, bromhydrine, etc... sont choisis pour désigner les polyols dans lesquels un des radicaux hydroxyles a été remplacé par un radical chlore, brome ou un autre halogène. Les a-monohalohydrines ne contiendront d'ordinaire pas plus d'environ cinq radicaux hydroxyles, et, de préférence, trois radicaux hydroxyles ou moins. Le nombre d'atomes de carbone sera d'ordinaire de six ou moins et, de préférence, de 4 ou moins. Très souvent, ce nombre sera 2 ou 3. Les halohydrines préférées sont les chlorhydrines et les bromhydrines, bien que les composés fluorés et iodés correspondants puissent aussi être utilisés. Les a-monohalohydrines d'éthylèneglycol, de propylèneglycol, d'isobutylèneglycol, de glycérol, de 2-méthyl-1,2,3-propane- triol, de 1,2-diméthyl-1,2,3-propanetriol, de l-méthyl-1,2,3-pro- panetriol, de mannitol et de sorbitol sont des exemples du produit réagissant qui fournit la partie polyol à l'éther. Les quantités stoechiométriques de l'halohydrine et du phénol qui sont exigées pour donner le produit désiré sont de pré férence utilisées afin de réduire la quantité d'impuretés dans le produit. Par exemple, une mole d'un dihydroxybenzène réagira avec 2 moles d'une halohydrine pour former un biséther. La base de métal alcalin utilisée pour préparer le phénate correspondant peut être la lithine, la soude ou la potasse. La base de métal alcalin et le phénol sont placés dans un mélange d'eau et du mélange solvant benzénique/alcanol, et puis le mélange est déshydraté par une distillation azéotropique dans laquelle le composant solvant benzénique/alcanol est constamment ramené au récipient de réaction après séparation de liteau. La distillation est poursuivie jusqu a ce que pratiquement toute l'eau du solvant soit retirée. On doit bien prendre soin à ce point d'é- viter la précipitation du phénate de métal alcalin. Dans les cas où cette précipitation se produit vraiment, l'addition de l'halo- nydrine peut être commencée à la première indication de précipitation.Dans certains cas, on peut retirer en plus de l'eau du solvant, avant que la précipitation ne commence, une quantité aussi élevée qu'environ 10 ffi en mole de l'eau rormé par la réaction d'un hydroxyde de métal alcalin et d'un phénol. L'halohydrine est ajoutée à la solution sensiblement déshydratée du phénate de métal alcalin et l'enlèvement de l'eau restante est terminé. La température de reflux du mélange est définie dans les buts de décrire la présente invention comme étant la température pour laquelle le reflux des deux produits solvant benzénique/alca no se produit. Ceci dépendra de la pression dans l'appareil de distillation, du mélange de solvants particuliers utilisé et de sa quantité. On comprendra que la température de reflux peut varier de plslers degrés dans un système donné, par suite de la variation de la chaleur à l'entrée et à la sortie qui se produit au cours un procédé. Le poids du mélange de solvants sera d'ordinaire environ 1 à environ 20 fois le poids du produit à obtenir. De préférence, le rapport sera d'environ 2 : 1 à environ 10 : 1 parties en poids, et, le plus souvent, d'environ 4 : 1 à environ 10 : 1. Le temps prévu pour le stade de déshydratation dans ce procédé n'est pas critique. Le temps du stade de réaction peut varier selon la température dans le système, les produits réagissants, les solvants et la pression et, de manière semblable, n'est pas critique. La réaction de l'halohydrine avec le phénate de métal alcalin sera souvent terminée au bout d'environ 1 heure à environ 8 heures et, le plus souvent, d'environ 2 à environ 6 heures. Lors de l'achèvement de la réaction, ou à un certain point désiré avant cet achèvement, le mélange réactionnel est acidifié avec un acide approprié, par exemple l'acide chlorhydrique, pour libérer le phénol de tout phénate n'ayant pas réagi afin d'éviter ainsi les problèmes durant la cristallisation qui suit, provoqués par un phénate de métal alcalin n' ayant qu'une légère solubilité dans le mélange de solvant utilisé. Si l'eau est introduite avec l'acide, elle est alors retirée à nouveau par distillation azéotropique. L'enlèvement d'eau en quantité sensiblement égale à toute l'eau à partir du mélange réactionnel acidifié est essentiel afin d'obtenir les meilleurs résultats.La qualité du produit et le rendement en produit sont affectés par la présence d'eau dans le mélange de solvants durant le stade de cristallisation. L'eau transporte également l'halogénure de métal alcalin, formé par la condensation, jusque dans le produit final. Pour avoir de meilleurs résultats, on doit maintenir dans le récipient de réaction, à tout moment jusqu'après l'étape d'acidification, une atmosphère d'azote ou d'un autre gaz inerte. L'halogénure de métal alcalin est alors retiré de la solution de produit et le produit est cristallisé. La séparation des cristaux à partir de la liqueur mère peut être réalisée par n porte quel moyen convenable, par exemple filtration ou centrifuga- tion. La liqueur mère peut être concentrée pour produire une seconde récolte de cristaux pour le recyclage dans une solution sèche d'une fournée ultérieure du produit. Les exemples suivants illustrent la mise en pratique et les avantages de la présente invention. Toutes les parties sont en poids, sauf indications contraires. EXEMPLE 1 On introduit dans un réacteur équipé d'un réfrigérant et d'un piège à eau 159 parties de toluène, 17 parties de n-butanol et 8;5 parties (0,213 mole) de soude dans 33 parties d'eau distillée. Un courant d'azote est passé à travers le mélange lorsqu'il est chauffé jusqu'au reflux pour déplacer l'air dans le système. 25 parties de guaiacol (0,202 mole) sont alors ajoutées et le mélange est chauffé jusqu a sa température de reflux de 88-980C pendant environ 4 heures et demie, pour séparer du mélange par distillation azéotropique 32 parties d'eau. Le toluène et le n-butanol sont continuellement ramenés au réacteur à partlr du piège à eau dans lequel l'eau est séparée. Ensuite, on ajoute, à une température de vase d'environ 90-950C, 22,25 partes (0,201 mole) de chlorhydrine de glycérol (3-cnloro-1,2-propanediol). Le mélange résultant est alors chauffé au reflux pendant environ 4 heures avec enlèvement de l'eau résiduelle. Le mélange est ensuite acidifié jus qu'à un pH d'environ 1 par l'addition de 1 partie d'acide chlorhy ontique concentré.Puis, la purge par l'azote est arrêtée. Ensuite, le mélange est séché par une distillation azéotropique finale. Le mélange est filtré à environ 600C pour retirer le chlorure de sodium formé par la réaction. Le filtrat est chauffé jusqu' à environ 680c, puis refroidi jusqu a 400C durant environ 30 minutes et ensuite maintenu à 400C pendant environ 25 minutes, tout en étant agité. La solution est ensemencée avec environ 0,1 partie de cristaux de guaiacolate de glycéryle pour amorcer la cristallisation. La température est maintenue à 400C pendant environ 30 minutes et puis réduite à 60C à peu près en 2 heures. La masse cristalline est centrifugée pour expulser la liqueur mère et est lavée avec environ 15 parties de toluène froid.Le rendement en guaiacolate de glycéryle sec est 28,75 parties (environ 62,2 ffi du rendement théorique, en se basant sur le guaiacol introduit). Le produit fond à 80-81 C. EXEMPLE 2 Dans un réacteur équipé d'un réfrigérant et d'une piège a eau, on introduit une solution aqueuse de soude (126 parties, soit 3,15 moles de NaOH dans 480 parties d'eau), 2.700 ml de toluène et 300 ml de n-butanol et le mélange est chauffé jusqu'à l'ébul- lition, tout en étant purgé avec de l'azote. Ensuite, on ajoute à 50 C 372 parties (3,0 moles) de guaiacol et le mélange est chauffé jusqu u 94950c pour distiller un azéctrope toluèneXn-butanol/eau. Le toluène et le -outanol sont ramenés continuellement au réacteur alors qu'on rassemble dans le piège 4bC ml d'eau. Le mélange est refroidi Juste en dessous de la température de reflux et on ajoute alors de la chlorhydrine de glycérol (300 partIes, 2,99 moles) et on reprend le reflux. L'eau résiduaire est retirée, alors que le chauffage est poursuivi pendant 4 heures à une température de vase d'environ 1050C. Le mélange est refroidi jusqu'à 500C, acidifié jusqu a un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, séché à nouveau par voie azéotropique et filtré à 50 C. Le filtrat chaud est combiné avec une solution, à la température ambiante, d'environ 64 parties d'une seconde récolte de cristaux de guaiacolate de glycéryle, provenant d'une fournée préalable, dans à peu près 320 ml d'un mélange toluène/n-butanol 90 10 (en volume). Les solutions combinées sont alors agitées et refroidies jusqu a environ 35 C-40 C. La cristallisation commence sans ensemencement. La température est maintenue pendant environ 30 minutes et puis le refroidissement est repris jusqu a ce qu'on atteigne une température d'environ 5-10"C. Après environ 30 minutes à cette température, la boue de cristaux est filtrée et les cristaux lavés avec 250 ml de toluène froid. On obtient une récupération de 509 parties de guaiacolate de glycéryle sec. Ceci représente environ 85 ss du rendement théorique qui comprend la seconde récolte recyclée. Le produit a un point de fusion de 80-81"C (corrigé). Le procédé de la présente invention peut être aussi mis en pratique en substituant un mélange d'isomères de butanol au nbutanol dans les exemples précédents. La bromhydrine de glycérol peut être aussi utilisée à la place de chlorhydrine dans ces exemples. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un éther cristallin d'un phénol ayant la formule dans laquelle R est un radical alkyle ou alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, un radical halogène ou un radical phényle ; Y est l'o- xygène ou le soufre, m vaut 0 à 5, n vaut 1 à 3 et la somme m + n n'est pas supérieure à 6, et d'un alkylpolyol, caractérisé en ce qu'il consiste à déshydrater une solution aqueuse d'un phénol et d'une base de métal alcalin, par distillation azéotropique avec un mélange d'un solvant benzénique monocyclique ayant 6 à 10 atomes de carbone et d'un alcanol ayant 4 à 8 atomes de carbone, où le rapport entre le solvant benzénique et l'alcanol est d'environ 10 : 90 à environ 90 : 10, à faire réagir le phénate de métal alcalin résultant avec une halohydrine à la température de reflux du mélange et à séparer l'éther du mélange résultant par cristallisation. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le phénol a un groupe hydroxyle libre et le polyol est un triol. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le phénol a un substituant alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant benzénique est le composant principal du mélange solvant benzénique/alcanol. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant benzénique est un hydrocarbure. 6 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que L'alcanol est au moins un produit du groupe se composant de nbutanol, de sec-butanoi et d'isobutanol. 7 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce kiue l'halohydrine est choisi dans la classe se composant d'a-mono- c:ïlorhydrine et d'a-monobromLydrine. 8 - Procédé se -a revendication 1, caractérisé en ce que le phénol est le g;uaiacol et l'halohydrine est la cislorhydrine de glycérol. 9 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'hydrocarbure est le toluène et l'alcanol est le ri-butanol. 10 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le rapport entre le toluène et le n-butanol est environ 90 : 10 en volume. 11 - A titre de produits industriels nouveaux, éthers de phénols et d'alkylpolyols obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.