Brevet FR2180470A1 — publié le 19731130

La présente invention concerne l'utilisation de dérivés dtimidazole pour réduire la mortalité et faire déoroître l'appari ticn de lésions chez des volailles exposées à la maladie de Marek, aInsi qutune composition contenant de tels dérivés comme ingre- dtent actif essentiel. Plus particulièrement la pre's'nte invention concerne l'uti- li sat ion du 2 - sulfani lamidoimidaz oIe > du 2-sulfanilamidobenzimida- zole ou de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique pour le traitement de la maladie de Narek et pour lutter contre cette maladie. La maladie de Marek est un trouble hautement infectieux, se propageant par voie lymphatique, qui atteint les volailles, en particulier les poulets. La maladie de Marek est également connue sous le nom de leucose neurale, neurolymphomatose, leucose aviaire aiguë, et leucose de la peau. Le ou les agents pathogènes sont des virus, un virus du type herpès associé aux cellules étant nettement impliqué comme facteur étiologique. la maladie de Marek est habituellement cliniquement évidente chez les oiseaux avant la maturité sexuelle, c'est-à-dire avant la ponte du premier oeuf. Les manifestations cliniques peuvent présenter un ou plusieurs des signes suivants: paralysie régionale ou généralisée, diarrhée avec coloration fécale des plumes abdominales postérieures, perte de poids, dyspnée, cécité, abdomen élargie, ou mort. Les lésions évidentes ne sont pas nécrotiques et elles comprennent une ou plusieurs des lésions suivantes: infiltration de lymphocytes dans les nerfs périphériques et/ou les follicules des plumes; foyers de prolifération de tissus lymphatiques, de dimensions microscopique jusqu'à plusieurs millimètres, dans n'importe quel tissu de l'organisme mais principalement dans le foie, la rate, le rein, les gonades, le coeur, le préventricule, le muscle du bréchet, la peau et les nerfs. Le Ministère de l'Agriculture des Etats-Unis d'Amérique estime que la maladie de Marek provoque- une perte aimuelle de 200 millions de dollars (un milliard de francs) pour l'élevage américain des volailles et l'industrie qui s'y rattache. Cette perte est due à la mortalité et au fait que l'on rejette comme impropres à la consommation humaine les carcasses des oiseaux abattus. Ce rejet est dû à la présence de foyers de prolifération lymphatiques. Be 2-sulfanilamidoimid,azole, également connu sous le nom de sulfaimidazole et le 2-sulfanilamidobenzimidazole, également connu sous le nom de sulfabenzimidazole,ont été décrits dans la littérature. Référence est faite en particulier aux articles du "Journal of the American Chemîcal Society", 64, pages 2902-2905 (1942) et du "Journal of Organic Chemistry", 12, pages 269-274 (1946) qui décrivent respectivement la préparation de ces deux composés. Mais aucune application thérapeutique de ces composés nta été effectuée à ce jour. les buts de la présente invention sont de fournir - une composition qui, administrée par voie orale aux volailles, réduit la mortalité et diminue ltapparition des lésions chez les volailles exposées à la maladie de Marek - une composition contenant une dose spécifique de 2-sulfanilamidoimidazole, de 2-sulfanilamidobenzimidaòle ou d'un de leurs sels, qui réalise un soulagement certain sans provoquer d'effets nuisibles dus à la présence d'une action résiduelle ou à une toxicité - une composition contenant un tel composé qui favorise la croissance des volailles lorsque l'on administre ce compose par voie orale; - une nouvelle application vétérinaire de ces composés comme agents favorisant la croissance des volailles. La Demanderesse a découvert que le 2-sulianilamidoimidazole, le 2-sulfanilamidobenzimidazole ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont actifs contre la maladie de la volaille connue sous le nom de maladie de Mark. La meilleure façon d'administrer les composés selon l'invention est de les inclure dans la nourriture normale de la volaille, qui peut être sous forme d'additifs ou de suppléments alimentaires employés couramment dans les élevages industriels de volaille. On peut également introduire dans le support de la nourriture d'autres additifs alimentaires pour la volaille, en particulier des coccidiostats.Les suppléments alimentaires pour la volaille contiennent de 1 à 20 % des composés selon l'invention mais on les dilue pour être utilisés avant leur administration à la volaille. Lorsqu'iLs sont utilisés dans une proportion de 0,0002 à 0,2 % en poids, les composés selon l'invention provoquent une réduction notable de la mortalité et une diminution des lésions qui apparaissent sur les volailles atteintes de la maladie de Marek. On envisage l'administration de doses unitaires contenant de tels composés, par voie orale ou par injection, aux volailles pour le traitement de la maladie de Marek et pour combattre cette maladie. De préférence, on administre le composé par voie orale. Le 2-sulfanilamidoimidazole et 2-sulfanilamidobenzimidazole décrits ci-dessus sont des composés connus et sont disponibles à l'échelle industrielle ou bien ces composés peuvent être préparés par des procédés qui ont déjà été entièrement décrits dans ce domaine de la pratique. On vérifie in vivo leur efficacité pour traiter et combattre la maladie de Marek en utilisant des poulets qui ont été infectés par des lymphoblastes contenant des virus et obtenus à l'origine à partir d'un poulet présentant un cas typique de la maladie de Marek. Voici le mode opératoire de 11 essai : on place dans des cages dont la base est constituée par des fils métalliques des poulets "Athens-Canadian" (A-G) élevés au hasard, par groupes de cinq chacun.Ces poulets se nourrissent à volonté dune ration classique pour les volailles dans laquelle on a incorporé par mélange, juste avant l'utilisation, des concentrations diverses des composés selon l'invention. On fournit la ration basale d'ali- mentation ne contenant pas de composé d'essai à des animaux témoins normaux et à des animaux témoins infectés. Après 24 heures de traitement, on injecte aux poulets un inoculum dangereux du virus de la maladie de Marek. L'inoculum a été obtenu à l'origine à partir d'un cas typique de maladie de Marek constatée dans des r6tisseries industrielles. L'inoculum produit de façon caractéristique des tumeurs lymphoSdes du foie, de la rate, du rein et des gonades. On continue pendant toutes les expériences, à un pourcentage du régime alimentaire indiqué, l'administration orale du médicament dans les aliments. Après une période expérimentale appropriée, aù plus de 50 % des témoins infectés, mais non traités par le médicament, succombent, tous les oiseaux survivants sont sacrifiés. On effectue l'autopsie de tous les animaux morts et sacrifiés et l'on enregistre l'apparition des lésions. Des essais in vivo effectués selon cette méthode ont montré que le 2-sulfanilamidoimidazole était actif et ne provoquait pas de lésions ou la mort à des concentrations de 0,01-0,005 et 0,002 % dans la nourriture des poulets et qu'il en était de même avec le 2-sulfanilamidobenzimidazole à 0,01 et 0,005 Xo. Selon la présente invention, on utilise les dérivés d'imidazole pour combattre la maladie de Marek en les administrant à des volailles sensibles à la maladie ou exposées à la maladie, ltadministration s'effectuant dans l'eau de boisson, l'alimentatison ou par voie parentérale. lie mode préféré d'administration est par voie orale, dans l'eau de boisson ou dans les aliments. On préfère surtout disperser le dérivé d'imidazole dans la forme finale des aliments présentés aux animaux, et administrer à volonté aux oiseaux les aliments comportant le médicament. On obtient de bons résultats dans la lutte contre la maladie de Marek avec des aliments contenant environ 0,002 ss à 0,1 ffi en poids du dérivé d'imidazole selon l'invention. Les concentrations du produit médicamenteux peuvent également se situer dans la gamme large de 0,0002 / à 0,2 X dans les aliments. La gamme préférée se situe entre 0;01 % et O,1 , dans les aliments. Les doses utilisées dans l'alimentation des volailles sont ici exprimées par une concentration indiquée en pourcentage en poids. On peut utiliser les doses supérieures pour traiter une apparition bien établie de la maladie de Marek, mais l'on ne préfère pas les doses supérieures pour un traitement prophylactique où l'on administre continuellement aux volailles des aliments contenant un médicament. Les experts en la matière comprendront que ces faibles doses ou faibles concentrations vont éliminer tous les problèmes éventuels de toxicité ou d'action résiduelle qui proviennent de l'ingestion de doses élevées des dérivés d'imidazole de l'invention dans l'alimentation des volailles. La forme finale des aliments dans lesquels on utilise les doses ou concentrations décrites ci-dessus, de composés selon l'invention est une forme appropriée du point de vue nutritif, contenant des sources d'hydrates de carbone, de protéines, de matières grasses, de vitamines, de substances minérales et autres facteurs nutritifs communément utilisés dans l'élevage industriel des volailles. En outre, on peut utiliser dans les compositions. d'autres additifs pour aliments pour volailles comme des coccidiostatiques, par exemple l'ttamprolium", l'"éthopabate", la "nicarbazine". En plus de l'administration par les aliments solides, on peut administrer aux volailles les dérivés d'imidazole en question en incorporant ce composé dans lteau de boisson. Les niveaux préférés des doses incorporées dans l'eau de boisson se situent habituellement à une valeur un peu inférieure aux doses utilisées dans un aliment solide, du fait que les volailles boivent environ le double de la quantité qu'elles mangent. La gamme large de concentration dans l'eau de boisson se situe entre 0,0001 ss et 0,1 en poids de composé d'imidazole et la gamme préférée se situe entre 0,005 % et 0,1 $ en poids.L'administration par l'intermédiaire de l'eau de boisson est avantageus; lorsque l'on utilise le composé pour un traitement thérapautique plutôt que pour un traitement prop@ylactique. A cette fin, il est commode de préparer des poudres aptes à la dispersion ou à la dissolution dans l'eau, où le dérivé d'imidazole ast intimement dispersée dans un support solide ou liquide approprié, soluble dans l'eau ou apte à la dispersion dans l'eau comme le dextrose, le saecharose, le diméthyl- sulfoxyde, ou d'autres supports appropriés et non toxiques, à des concentrations comprises entre environ 0,03% et environ 25 , en poids. L'éleveur de volailles peut ensuite ajouter commodément ces solides à l'eau de boisson des volailles. Une formule typique d'eau de boisson composée contient 0,3% de 2-sulfanilamidoimidazole ou 2-sulfanilamidoberimicazole; 9,6$ de chlorhydrate de ohlorure de 1-(2-n-propyl-4-amino-5-pyrimidinyl-méthyl)-2-méthyl-pyridinium; 30 % de dextrose; 20 % de propylène-glycol; 0,002 % de diméthylpolysiloxane; 0,2 % de monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne; l'eau eonstituani le eompiément à 100 %. Selon un autre aspect de la présente invention, la deman- deresse fournit des compositions comprenant des suppléments ou additifs pour l'alimentation des volailles contenant un des derivés d'imidazole précédemment décrits comme agent efficace contre la maladie de Marek.Dans de telles compositions, le composé est mélange ou dispersé dans un véhicule de support ingérable par voie orale, qui n'est pas toxique pour les volailles et qui est compa- tible avec la forme finale des aliments Ces suppléments pour aliments contiennent un pourcentage nettem@,t plus élevé du composé actif de l'invention que la forme finale dos aliments, et on les mélange ou on les incorpore dans les aliments avant l'administration aux volailles.Air d'assurer une distribution uniforme du composé dans la forme finale des aliments, il est habituel d'utiliser un stade de dilution inter@@diaire où l'on mélange le supplément avec une partion de l'aliment final, et l'ou ajoute ensuite ce "mélange intermédiaire" au rest@ des alinents tout en effectuant un malaxage adéquat. On peut d@@ner au dérivé d'imidazole décrit ci-dessus la forme do compositions de suppléments pour aliments contenant environ 0,05 à environ 50% en poids de composés médicamenteux. On préfère dans l'industrie utiliser environ 0,5 à 2,5 kg d'un tel supplément par tonne d'aliments.On comprendra done que la concentration préférée présente dans le supplément va dépendre dais une large mesure de la concentration finale souhaitée pour l'utilisation. Avec les composés de la présente inventien, on préfère des compositions de suppléments pour aliments contenant environ 1,0 ,C&num;j à à environ 20 % en poids de l'ingrédient actif. Des diluants ou véhicules de support que l'on peut utiliser dans ces suppléments pour aliments pour volailles sont des additifs solides pour aliments pour volaillers, ingérables par voie orale, comme la farine de mais, des grains séchés de distillerie, de la coquille d'huître broyée, des résidus de fermentation de farine de citron, des remoulages ou issues de blé, des extraits solubles de mélasse, de l'aliment à base de gluten de main, de la farine de soja, de la farine de soja décortiqué, du calcaire concassé, des mycéliums de fermentation, des substances végétales comestibles, etc On préfère des supports nutritifs puisque cela augmente l'intérêt de la forme finale des aliments. RE@ENDICATIONS 1 - Une composition caractérisée en ce qu'elle comprend un alim?!it pour l.es volailles, dans lequel est incorporé environ 0,0002 % à 0,2%, de pré@érence 0,002% à 0,1% et en partieulier 0,01 à 0,1% en poids de 2-sulfanilamidoimidazole, de 2-sulfanilamidobenzimidazold ou d'un de leurs sels. 2 - Application de la composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'on utilise cette composition comme produit vétérinaire, notamment pour combattre la maladie de Marek chez les volailles.