Brevet FR2146138A1 — publié le 19730302

La présente invention concerne les nouveaux dérivés #-disubstitués du décane, ainsi que les compositions thérapeutiques renfermant au moins l'un de lesdits dérivés ou l'un de leurs éventuels sels d'addition d'acide comme ingrédient actif en association avec un excipient physiologique ment acceptable. Les dérivés otdisubstitués du décane selon l'invention repondent a la formule générale suivante R-S-(CH2)2-X-(CH2)@-X-(Ch2)2-O-R dans laquelle X représente l'atome de soufre ou le groupe NH et R l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle, le groupe carboxamide, un groupe mono- ou dialkylcarboxamido, un groupe acyle ou un groupe nicotinoyle, et n un nombre entier ayant pour vaiear 10 on 12 De preférence, le groupe R = allyle contient 1 à 6 atomes de carbone, ces atomes constituant une chaîne hydrocarbonée linéaire ou remifiée De méme. les restes aikyle contenu-s dans les groupes N-monclalkyl- artoxamido N N-dialylcarboxyamide et acyle renierment 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, la chaîne que constitue lesdits atomes de carbone est une chaîne brnestre Pc.ur préparer les composés de formule I, on fait réagir une mole de HO-(CH2)2X-(CH2)n-X-(CH2)2-OH II avec au moins deux moles d'un chlorure Cl-R III formule dans lesquelles n, X et R sont définis comme ci-dessus Selon une variante du procédé de préparation, ou bien le composé III est formé in situ, ou bien la réaction avec le composé III est remplacée par la condensation successive des diverses fractions de groupe intervenant dans la définition de R. Lorsque X représente le groupe NH, on peut envisager obtention de sels d'addition d'acides avec les acides minéraux et les acides organiques La demanderesse a trouvé de façon surprenante que les composés de formule I étaient utiles en therapeutique compte tenu de leurs propriété s hypochsiest6romémiates et normofipémiantes. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seionr mieux compris à la lecture qui va suivre de la description d'exemples nullement limitautsn donnes pour illuster la présente invention EXEMPLE I Di-(carboxamido-oxy-2 6thylchio)-1,10 décane a) Préparation de l'hydroxy éthylthio-1,10 décane dichloroformiate Dans un tricol de 100 ml avec thermomètre et agr@@rion mécanique centrale, introduire 14,75 g (0,05 mole) d'ayaroxy éthylthial, @@ décane (II 1358) et 55,5 g (0,11 mole) d'une solution toluénique de phosgène à 20 % Agiter jusqu'à dissolution complète. Ponrasiert l'agitation jusqu'à fin de dégagement gazeux. Après dégasage de la solution sous anote, on ostiant une solurtion limpide jaune clair (solution A) b) Obtention du dicarbamats Dans un tricol de 250 ml aver rgitation m6tanique centrale. intreduire 25 ml (0,30 mole0 d'ammoniaque glases Caoler sans dépatser la température de 10 la solution toluenique du dichioroformiate (soloti@@ A) Mettre la pâte blauche obtanue en suspAnsion dass l'6tnanol Filtrer l'insoluble, Iaver, le sécher, puis la purifier par cristallisation dans l'échanol On obtient 12 g d'une poudre blanche inodore, inseithde dant 1 eau. Point de fusion (METTLER) = 125,8 C Rendement = 63 % EXEMPLE 2 Di-(nicotinoyloxy-2 éthylthio)-1,10 décane N # # Dans un ballon tricol de 250 cm muni d'un dispas@@if d'agiration mécanique, d'un thermomètre et d'une garde à chlorare de caicium, on introduit 6 g (0,024 mole0 de l'(hydroxy-2 éthylthio)-1,10 décane et 60 cm de pyridine R P On agite jusqu'à dissolution compléte puis aune @@ mn23,5 g (0,132 mole) de chlorhydrate de chlorure de nicotinyde @@@ la température entre 5 et 15 C à l'aide d'un bain glacé. @'agitation poursuivie pendant 24 h.On reprend la masse pâtcuse à l'eau, faiti@@@ un entonnoir de Buchner, lave soigneusement le gâteau à l'eau puis le ce en dessinareur On purifie par cristallisation dans du méthano. Oa rot 10,3 g dune poudre grossière blanc jaune insoluble dans l'eau. Point de fusion instantané : 72-73 C Rendement : 85 % EXEMPLE 3 D-(hydroxyéthylamino)-1,10 décans HO CH2 CH2-NH - CH2(CH2)2 CH2 NH - CH2 CH2 OH Dans un ballon tritubulé de 250 ml avec réfrigérant, thermometre et agitation mécanique, on introduit 39,5 g (0,648 mole) d'éthanolamine que l'on chauffe à 120 C. On coule alors, en 30mn, et en maintenant la température à 120 C, 30 g (0,100 mole) de dibromo-l,lO décane fondu. Le chauffage est poursuivi 6 h à 150-160 C. On refroidit jusqu'à la température ordinaire, puis ajoute une solution de soude R.P. en pastilles 10 g (0,250 mole) dans 250 mi de méthanol. Le mélange est porté en glacière et laissé une nuit.On filtre, amène à siccité le filtrat, reprend avec 100 ml d'eau, filtre à nouveau, lave à I'eau le gâteau et le seche en dessiconteur. On obtient 20 g d'un produit jaune pâle cristallin qui, après 2 cristallisations successives dans un mélange I : 1 benzène chloroforme, puis acétonitrile donne 10,4 g d'une poudre grossière blanche à légers reflets jaunes, inodore. Peint de fusion instanasée : 95-96 C Insoluble dans l'eau Rendement . 40 % EXEMPLE 4 Di-(hydroxy-2- éthylthio)-1,12 dodécane HO - CH2 - CH2 - S - CH2 (CH2) 10 CH2-S-CH2-CH2-CH Dans un ballon tritabulé de l I, on dissout 63,6 g (0,20 mole) de dibromo-1,12, dodécane dans 500 ml d'éthanol, puis ajoute 34,4 g 0,44 mole) de mercapto-2 éthanol , on coule ensuite en 30 an 44 mi (0,44 mole) de lessive de soude R.P. Aptès retout à la température ambiante, l'éthanol est chassé sous pression réduite et le prénipité repris a l'eau. On filtre, lave le gâteau abondamment à l'eau, séche en dessiccateur, puis cristallise dans 500 ni d'acetate d'éthyle. On obtient 58,6 g d'une poudre cristalline blanche insoluble dans l'eau. Point de fusion instantanée . 18 C Rendement : 91 % On a résam6 @@@après les résollets des essais pharmacolo giques. Le produit de l'exemple I a des proptrétés hypocholestéro lémiantes. Les propriétés ont ét6 mises en évidence chez le tapin mis en état d'hyperlipémie Les résultats ont été consignés dans le tableau I pour comparer la teneur en lipides totaux et cholestérol total d!un premier lot de lapins recevant un régime normal au même lot recevant un régime hyperlipidé- miant puis le produit de l'exempe 1.Pour étudier l'action du produit, Dn a également administré aux lapins suivant un régime hyperlipidémiant deux hypolypémiants connus, le LLPAVLON et l'ATHEROLIP TABLEAU I Régime Produits @ Lipides totaux Cholestérol total Test de Burstein Doses utilisé étudiés g/l inhib.% g/l inhib. % Degrés inhib. % Vernes Normal - - 3,7 100 0,38 100 23 100 - - 10,7 1,95 112 Hyperlf pidé- LIPAVLON 0,5ml/ 5,8 70 1,04 58 45 75 miant ATHEROLIP 0,5g/ 7,4 47 1,16 50 53 66 kg Exemple 1 0,5 g/ 5,9 69 0,94 64 57 72 kg Avec le produit de l'exemple 4, ai a obtenu les résultats suivants consignés dans le tableau Il TABLEAU Il Régime Produits Lipides totaux Cholestérol total Test de Burstein utilisé étudiés Doses g/l inhib % g/l inhib % Degrés inhib. % Vernes Normal - - 2,85 100 0,9 100 23,5 100 - - 6 - 3 - 56,5 Hyper lipé- ATHEROLIP O,lg/kg 4,9 34,9 2,3 33,4 36 59 niafit Exemple 4 0,1g/kg 4,6 44,5 2,12 41,9 % 37 60 De ces résultats, on peut conclure que les produits selon l'invention ont une activité normolipémiante analogue a celle des substances remarquablement actives connues et qui ont une structure différente Chez l'homme, les dérives tels que ceux de l'exemple 1 cnt donné des résultats favorables dans le traitement de l'hypercholestérolémie. Le produit de l'exemple 1 a eté pris à la dose de 0,40 g par comprimés, 2 à 8 comprimés étaient administrés par jour pendant plusieurs semaines. Ainsi pour une période thérapeutique de deux mois chez 40 patients, on a obtenu une baisse de 12 % des lipides totaux du sang, de 10 Z du cholestérol, de 25 X des triglycérides et de 7 T du lest du Burstein Le produit de l'exemple 4, utilisé sous un conditionnement de 0,250 g de principe actif, 3 à 9 fois par jour, pendant plusieurs semaines, a donné de bons résultats thérapeutiques. REVENDICATIONS 1. Utilisation thérapeutique de dérivés #-disubstitués a décane et du dodécane répondant à la formule générale R - O - (CH2)2 - X - (CH2)n - X - (CH2)2 - O - R I dans laquelle X représente l'atome de soufre ou le groupe NH, et R l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle, le groupe carboxamido, un groupe monc- @@ dialkylcarboxamido, un groupe acyIe, ou un groupe nicotinoyle, et 1 un nombre entier ayant pour valeur 10 ou 12. 2. Utilisation thérapeutique de dérivés #-disubstitués selon la renvendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié. 3. Utilisation thérapeutique du di-(carboxamido-oxy-2 éthylthio)-1,@@ décane 4. Utilisation thérapeutique du di-(hydroxyéthylamino)-1,10 décane 5. Utilisation thérapeutique du di-(hydroxy-2 éthylthio)-1,12 dodécane. 6. Compostion thérapeutique renfermant en association avec un v@hi cule acceptable au moins un dérivé selon la formule I de la revendication 1.