Brevet FR2198738A1 — publié le 19740405

L'invention a pour objet un procédé perfectionné de préparation de pantothenate de L-arginine correspondant à la formule brute C 1131 07 15 5 et à la formule développée ci-dessous : Ce produit présente un poids moléculaire de 393. La préparation de ce composé a fait l'objet de divers brevets, en particulier du brevet spécial de médisament no 5 181 M, mais les techniques décrites sont d'un emploi industriel malaisé et, d1au- tre part, il n'est pas donné d'indications sur les caractéristiques physico-chimiques du produit obtenu, L'invention permet d'obtenir un produit cristallisé ayant des pro piétés physico-chimiques parfaitement définies L'invention permet également d'obtenir un produit parfaitement pur exempt de tous ions minéraux ou organiques parasites et en particulier exempt de calcium, d'acide oxalique ou d'acide sulfurique susceptibles d'altérer les caractéristiques pharmaceutiques du produit. le procédé selon l'invention consiste à préparer une solution aqueuse d'acide pantothénique à partir d'un sel de ce dernier, en utilisant une résine échangeuse d'ions du type acide, l'ion minéral étant fixé à la surface de celle-ci. La solution obtenue est additionnée de la quantité correspondante de L-arginine pour former la combinaison. La solution ainsi obtenue est d'abord débarrassée de la plus grande partie de son eau par évaporation sous vide puis déshydratée par azéotrope en utilisant un solvant azéotropique approprié par exemple de l'alcool iso-butylique ou de la méthyl éthyl cétone ou de l'oxyde de butyle, Pour expliciter la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, un exemple de réalisation est donné ci-après, sans toutefois que les précisions apportées en ce qui concerne les détails opératoires tels que températures, concentrations des réactifs, puissent être considérés comme ayant un caractère limitatif, EXEMPLE 1 On prépare une solution de 357 gr de pantothénate de calcium dans 1900 ml d'eau distillée et on fait passer cette solution sur une colonne contenant 1 , 3 litre de résine Amberlite IR 120 sous forme acide. Après lavage de la colonne par une quantité convenable d'eau, on obtient 3,6 Kg d'une solution contenant 8,2 d'acide pantothénique, soit 1,365 mole. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 247 ar d'arginine à 96% dissous dans 300 ml d'eau, soit un équivalent. La solution ainsi obtenue est filtrée pour éliminer toute trace d'impuretés et concentrée sous un vide de 2D mm de mercure jusqu'à environ 750 gr On ajoute alors au sirop épais ainsi obtenu une quantité équivalente d'alcool isobutylique et on procède & une déshydratation azéotropique sous un vide de 20 mm de mercure environ jusqu'à ce que le dosage de l'eau par la méthode de Ficher donne une valeur inférieure à 03e On agite alors fortement le mélange à froid jusqu'à ce que le pan tothénate d'arginine se prenne en cristaux pulvérulents blancs qui sont ensuite essorés et séchés sous vide. Le rendement est compris entre 400 et 450 gr le produit ainsi obtenu présente les caractéristiques physico-chimiques suivantes Point de fusion au bac Kofler : entre 105 et 1100 (ramollissement) 250 = + 21 5+ 1 (c= 4 dans l'eau) D On peut procéder au dosage de ce sel par la technique de dosage classique par la soude en présence de formol (méthode de Sorensen). On titre alors une seule fonction acide et les titres observés vont de 99 à 101%. Le produit ainsi obtenu ne contient aucune impureté minérale. il est entièrement soluble dans l'alcool éthylique à raison de 1 gr dans 50 ml à chaud et de 1 gr dans 200 ml à froids le procédé selon l'invention se prête particulièrement bien à la mise en oeuvre sur des quantités industrielles importantes car les techniques de déshydratation par aséotropie permettent d'enlever en totalité les traces d'eau qui nuisent à la cristallisation du produit sans chauffer celui-ci ni-le soumettre à un traitement trop prolongé. REVENDICÂTIO1NS Revendication t - un pantothénate de L-arginine préparé par combinaison molécule à molécule de l'acide pantothénique et de L-arginine base répondant à la formule et présentant les caractéristiques physico-chimiques suivantes Point de fusion Kofler : 105 à 110 (ramollissement) Solubilité dans l'eau : totale Solubilité dans l'alcool : 2 gr ffi à chaud 0,5 gr % à froid #D 25 = + 21 5 # 1 (Concentration C : 4 dans l'eau) Revendication 2 - un procédé de fabrication du pantothénate d'ar- ginine selon la revendication 1 est caractérisé par le fait qu'on prépare une solution d'acide pantothénique à partir de pantothénate de calcium, par passage d'une solution sel de calcium sur une colonne de résine échangeuse d'ions, suivi d'une concentration partielle sous vide et d'une déshydratation azéotropique. Revendication 3 - procédé selon la revendication n 2 dans lequel la résine utilisée est de l'Âmberlite IR 120 sous forme acide. Revendication 4 - procédé selon la revendication n 2 dans lequel on utilise pour la déshydratation azéotropique de lalcool isobutylique. Revendication 5 - procédé selon la revendication n0 2 dans lequel on utilise pour la déshydratation azéotropique de la methyl ethyl cetone ou de la methyl isobutyl cétone. Revendication 6 - procédé selon la revendication n 2 dans lequel on utilise pour la déshydratation azéotropique de l'oxyde de butyle.