Brevet FR2145691A1 — publié le 19730223

La présente invention concerne les 4-hydroxy-2H-l-benzo thi.pyrane-3-carboxamide l,l-dioxyden de formule dans laquelle R1 est un radical aryle tel que phényle ou naphtyle, le groupe aryle pouvant être éventuellement substitué, par des groupes tels qu'alcoyle, aryle, aralcoyle, alcoxy, halogène,cyano- nitro, trifluorométhyle etc... et R2 est un radical alcoyle, aryle, alcoyle, alcoxy, halogène, cyanogène, nitro, trifluorométhyle etc... Les composés de l'invention sont utilisables comme agents anti-inflammatoires. Fa exemple, lorsqu'on les administre par voie orale ou intrapéritonéale à des animaux de laboratoire tels que des rats à la dose de 10 à 200 mg/kG, ils sont capables de provoquer une réduction du gonflement de la patte induit par in jection dans les coussinets du pied d'un produit irritant comme la carragénine. Ces composés sont indiquéspour la decongestion de l1inflam- mation provoquée, par exemple, par l'arthrite chez des mammifères comme des chats, des chiens, des singes etc. D'une façon générale, il est conseillé, pour traiter une telle inflammation, d'utiliser une dose de 10 à 200 mg deux ou trois fois par jour. On peut faire varier cette posologie suivant l'âge, le poids, le sexe et l'espèce du mammifère traité par des méthodes bien connues dans l'art théra peutique. Pour l'utilisation, on formule ces composés à l'état de formes de dosage telles que des comprimés, en les combinant avec des diluants pharmaceutiquFsordinaires tels que le lactose, le mannitol, et on les mélange à l'état de formes de dosage convenant pour l'administration orale par des procédés bien connus en phar macie. On les formule aussi avec des véhicules stériles comme l'eau pour l'injection sous des formes de dosage convenant pour l'admi nitration intramusculaire. Sous ces formes de dosage, l'ingrédient actif est présent à raison de 10 à 200 mg par unité de dosage. Pour préparer les composés de l'invention, on peut transf ormer un thiochromane-4-one l,l--dioxyde ayant la formule II en son anion en utilisant une base telle que l'hydrure de sodium. On fait ensuite réagir cet anion avec l'isocyanate d'aryle appro prié de formule III pour donner I. On prépare les composés de formule II comme il est décrit par I.W,J. Still et al., J.O.C., 33, 2730 (1968). L'exemple non limitatif suivant est donné à titre d'illustration de l'invention EXEMPLE 1 4-hydroxy-2H-l-benzothiopyrane-3-carboxanilide l,l-dioxyde. On ajoute une solution de 7,8 g (0,04 mole) de thiochromane-4-one l,l-dioxyde dans 100 ml de tdtrahydrofurane sur une période de 30 minutes à une bouillie de 0, ou8 mole d'hydrure de sodium (3,7 g d'une dispersion à 57 % d'huile minérale) dans 50 ml de tétrahydrofurane à la température ambiante. On traite le mélange par lOg dtisocyanate de phényle et l'agite à la température ambian te pendant une heure. On détruit l'excès d'hydrure de sodium par une addition prudente de méthanol, on verse le mélange sur de l'eau glacée et l'extrait à l'éther. On acidifie la couche aqueuse et extrait par le dichlorométhane. L'évaporation du solvant donne un résidu que l'on amène à l'état de bouillie avec du méthanol chaud. On recueille le solide insoluble obtenu et le fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 3 g de produit, point de fusion 205 -2080C, déc. j Anal. Calculé pour C16H13NO4S : C, 60,94 ; H, 4.16 ; N, 4,44 ; S, 10,17 Trouvé C, 61,13 ; H, 4,18 ; N, 4,70 : S, 9,87 EXEMPLE 2 Procédé généra 1 de préparation de 4-W. droxy-2H-1-benzothio- prane-3-carboxanilide 1,1-dioxyde par aminolyse d'un nétoester. On chauffe au reflux un mélange de 9,4 g (0,04 mole) de (4-hydroxy-2H-1 benzothiopyrane-3-carboxylate de méthyl) 1,1 dioxyde, 0,06 mole d'une amine aromatique convenablement substituée et 250 ml de xylène dans un Scxhlet dont la cartouche contient 20 g de tamis moléculaire 4A type Linde. On refroidit le mélange à température ambiante et an recueille le précipité cristallis et le purifie. EXEMPLE 3 4 -Hydroxy-2H-l-benzotniopyrane-3-carboxy-p-toluidide 1,1 dioxyde. L'utilisation de 8,4g e de p-toluidine donne 5,4 g de produit brut, F = 233-236 C. La recristallisation dans 500 ml d'acide acétique glacial donne 8,6 g de produit , F = 235-237 C. des. Analyse : Calculé pour C17H15No4S : C, 1,99 ; H, 4,59 ; N, 4,25 ; S, 9,73. Trouvé c, 62,09 ; H, 4,48 ; N, 4,52 ; S. EXEMPLE 4 4-Hydroxy-2H-1-benzothiopyrane-3-carboxy-o-toluidide 1,1 dioxyde. Quand on utilise 6,4 g d'o-toluidine dans le procédé général, le produit brut ne se sépare pas du mélange réactionnel au refroidissement. Par suite, il est extrait avec une solution d'?iydroxyde de sodium 1 r, la solution alcaline est lavéesoigneu- sement à l'éther puis neutralisée avec précaution à l'aide d'acide chlorbydrique dilué. Le précipité gommeux obtenu est extrait avec du dihclorométhane, le solvant est éliminé et le résidu est recristallisé dans du méthanol. On obtient 11,5 g de produit, X = 149-153 C. Une autre recristallisation donne 7,5 g de produit, F = 152-153 C. Analyse Calcule Dour: G1-H15No4S : C, 1,99 ; H, 4,59 ; N, 4,25 S, 9,73. Trouvé : C, 62,15 ; H, 4,63 N, 4,30, S,9,96 EXEMPLE 5 2',3'-Diméthyl-4-hydroxy-2H-1-benzothiopyrane-3-carboxani lide 1,1-dioxyde. L'utilisation de 7,3 g de 2,3-diméthylaniline donne 13,0g de produit brut, F = 197-2070C. Une recristallisation dans de l'acide acétique donne 10,7 g de produit , F = 206 - 2090C. Ana lyse Calculé pour : C18H17NO4S : C, 62,96 ; H, 4,99 ; N, 4,o8 S, 9,34. Trouvé : C , 62,83 ; 8,5,08 ; N, 3,97 ; S, 9,59. EXEMPLE 6 2'-Chloro-4-hydroxy-2H-1-benzothiopyrane-3-carboxanilide 1,1 dioxyde. L'utilisation de 7,7 g d'o-chloroaniline donne 9,9g de produit brut, F = 149-152 C. Une recristallisation dans du benzène puis dans de l'alcool isopropylique donne 5,4 g de produit, F = 167-169,5 C. Analyse - Calculé pour : C16H12 CLNO4S : C, 54,94 ; H, 3,46 CL, 9,17 ; N, 4,00 : S , 10,14. Trouvé : C, 55,14 ; H, 3,63 ; CL, 8,98 ; N, 4,04 S, 10,13. EXEMPLE 7 d,d-Trifluoro-4-hydroxy-2H-1-benzothiopyrane-3 carboxy-o-toluidide l,1-dioxyde. Quand on utilise 9,7 g d'o-trifluorométhylaniline dans le procédé général, le produit brut ne se sépare pes du mélange réactionnel ou refroidissement. Aussi, il est extrait à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N et la solution alcaline est neutralisée avec précaution à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. Le précipité obtenu est recueilli et recristallisé dans du méthanol puis dans de l'alcool isopropylique en donnant 6,7 g de produit F = 174-177 C. Analyse - Calculé pour C17Hl2F3NO4S : C, 53,?6 ; H, 3,16 ; F, 14,87 ; N, 3,65 ; S, 8,36. Trouvé : C, 53,24 ; H, 3,10 ; F, 14,84 ; N, 3,62 ; S , 8,59. EXEMPLE 8 4-Hydroxy-2H-1-benzothiopyrane-3-carboxy-p-anisidide 1,1-dioxyde. L'utilisation de 7,8g de o-anisidine donne 12,4g de produit brut F = 227-229 C. Une recristallisation dan de l'acide acétique, en présence de charbon, donne 1C, g de produit F 227- 230 C. Analyse : Calculé pour : C17H15nO5S C, 59,12 H, 4,38 ; N, 4,06 ; S, 9,28. Trouvé : C, 59,0 Dé ; H, 4,56 ; N, 3,91 ; S, 9,47. EXEMPLE 9 4'-Acétyl-4-hydroxy-2H-1-benzothiopyrane-3-carboxani lide 1,1-dioxyde. L'utilisation de 8,5 g de p-aminoacétophénone donne 13,lg de produit brut F = 260-2630C. Une recristallisation dans 1500 ml d'acide acétique donne 10,3g de produit F = 260-2630C. Analyse - Calculé pour : C18H15NO5S : C, 60,49 ; H, 4,23 ; N, 3,92 ; S, 8,97. Trouvé : C, 60, 54 ; H, 4,o8 ; N, 3,78 ; S, 9,12. REVEND ICAT IONS I- 4-hydroxy-2H-l-benzothiopyrane-3 carboxamide l,l-dioxyde de formule dans laquelle R1 est un radical aryle éventuellement substitué par un radical alcoyle, aryle, aralcoyle,alcoxy, halogène,cyano, nitro,trifluorométhyle et R2 est un radical alcoyle, aryle, aralcoyle , alcoxy, halogène, cyanogène, nitro ou trifluorométhyle 2-Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un radical phényle ou naphtyle éventuellement substitué 4-hydroxy-2H-l-benzothiopyrane -3-carboxanilide l,l-dioxyde. 4- Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite un thiochromane-4-one-l,l dioxyde de formule dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendication l,avec une base puis on traite fanion obtenu par un isocyanate de formule R1NCO dans laquelle R1 a la signification donnée à la revendication 1. 5-Médicament ayant notamment une activité anti-inflammatoire caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.