Brevet FR2146894A1 — publié le 19730309

La présente invention a pour objet l'acide m-trifluorométhylthiophényl amino4 nicotinique et ses dérivés. Les composés de l'invention sont représentés par la formule générale (I) dans laquelle Z peut représenter . soit un groupe OH; . soit un groupe alcoxy OR1, R1 étant un reste alcoyle à chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone; soit un groupe alcoxy-alcoxy -O(CH2)n -OR1, dans lequel n est un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 4 et R1 est un groupe alcoyle à chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone;; soit un groupe di-alcoylamino-alcoxy -O(CH2) - NR1R2, dans lequel n est un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 4 et R1 est soit un atome d'hydrogène, soit un reste alcoyle à chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, et R2 est un reste alcoyle à channe droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone.R1 et R2 peuvent former ensemble, avec l'atome d'azote voisin, un reste d'hétérocycle ne contenant pas d'autre hétéroélément, tel le radical pyrrolidino ou pipéridino, ou, au contraire, un reste d'hétérocycle renfermant un ou plusieurs autres hétéro-éléments tels que l'oxygène, le soufre, l'azote, tel de préférence un reste morpholino ou pipérazino; soit un reste amino -NR1R2, dans lequel R1 peut être soit un atome d'hydrogène, soit un reste alcoyle à channe droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone et R2 est un reste alcoyle à chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone.R1 et R2 peuvent former ensemble avec l'atome d'azote voisin un reste d'hétérocycle ne contenant pas d'autre hétéroélément, tel que le radical pyrrolidino ou pipéridino, ou au contraire un reste d'hétérocycle renfermant un ou plusieurs autres hétéro-éléments tels que l'oxygène, le soufre, l'azote, tel de préférence un reste morpholino ou pipérazino. L'invention comprend également les sels que forment éventuellement, selon la signification de Z, les composés (I) avec les acides et les bases minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention comprend également un procédé de préparation des nouveaux composés (I), selon lequel on fait réagir un composé de formule générale (II) dans laquelle Z a la même signification que dans la formule générale (I), A est un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, ou un groupe nitro, ou un groupe amino, ou un reste aryloxy ou arylthio, avec un composé de formule générale (III) dans laquelle B est un groupe amino si A est un atome d'halogène, et B est un reste NO2, aryloxy ou arylthio, ou un atome d'halogène si A est un groupe amino. La réaction s'effectue a une température comprise entre 100 et 2000. Sa durée est de quelques heures, de préférence de 2 heures. Ainsi, par exemple, l'acide m-trifluorométhylthiophénylamino-4 nicotinique (I, Z = OH) peut être préparé par chauffage de l'acide chloro-4 nicotinique (II, Z = OH, A ~ C1) avec la m-trifluorométhylthio-aniline (III, B = NH2). Une variante du procédé précédent consiste à faire réagir un composé de formule générale (II) sous forme de son N-oxyde sur un composé de formule générale (III), puis à hydrogéner le N-oxyde obtenu de formule générale (IV) pour obtenir le composé Ainsi, on prépare le N-oxyde de l'acide m-trifluorométhylthiophényl-4 nicotinique (IV, Z = OH, soit en chauffant le N-oxyde de l'acide nitro-4 nicotinique (II, Z = OH, A = N02) avec la m-trifluorométhylthio-aniline 2 (ICI, B = NH2), soit en chauffant le N-oxyde de l'acide chloro-4 nicotinique 2 (II, Z = OH, A = C1) avec la m-trifluorométhylthio-aniline (II, B = Puis, par hydrogénation sur palladium du N-oxyde de l'acide m-trifluorométhylthiophényl-4 nicotinique (IV, Z = OH), on obtient l'acide m-trifluorométhylthiophénylamino-4 nicotinique (I, Z = OH). L'invention comprend de plus un procédé de préparation par toutes méthodes connues des sels d'addition que forment les composés (I) avec les acides et les bases minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention comprend enfin les usages industriels et plus particulièrement les usages pharmaceutiques des composés Ci). Ceux-ci possèdent des propriétés pharmacologiques qui les rendent précieux pour la thérapeutique. Ils exercent notamment des effets diurétiques caractérisés par leur intensité et leur rapidité d'apparition. Ces effets portent sur l'élimination de liteau, du sodium, du chlore et, dans une moindre mesure, sur celle du potassium, ce qui constitue un avantage important par rapport aux benzothiadiazines, qui présentent en général l'inconvénient bien connu de provoquer une hyperélimination de potassium par voie urinaire. Bien que les doses des composés (I) nécessaires pour provoquer l'augmentation de la diurèse soient très supérieures aux doses efficaces des benzothiadiazines, hs composés de l'invention ont l'avantage, par rapport à ces dernières, de provoquer à leurs doses maximales actives une élimination de sodium beaucoup plus importante que celle obtenue après administration des doses maximales actives des benzothiadiazines. Autrement dit, ils provoquent une chasse de sodium que les benzothiadiazines, à quelque dose qu'on les administre, ne permettent pas d'obtenir. Les composés (I) ont aussi l'avantage de ne pas provoquer, à l'inverse des benzothiadiazines et d'autres diurétiques, d'augmentation de la glycémie, ce qui permet de les utiliser chez les malades prédiabétiques ou diabétiques. Les composés (I) agissent aussi bien par voie orale que parentérale, en raison de leur bonne résorption par les voies digestives. Les applications thérapeutiques des composés (I) comprennent principalement leur emploi dans le traitement des états pathologiques justiciables des médicaments diurétiques, c'est-à-dire : hypertension artérielle, oedèmes d'origines diverses (oedème cérébral, cardiaque, prémenstruel, etc), obésité, etc... Dans ce but, les composés (I) sont absorbés de préférence par voie orale. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant l'un des composés (I) comme principe actif en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale ou éventuellement par une autre voie. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, qui est la voie préférée, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c'est-à-dire les gélules, les comprimés, cachets, suspensions, solutions, élixirs, etc..., la prise unitaire pouvant varier selon le composé (I) choisi entre 1 mg et 500 mg et la dose quotidienne entre 1 mg et 1500 mg. L'exemple ci-dessous illustre la présente invention sans présenter de caractère limitatif quant à sa portée générale. EXEMPLE. Acide m-trlfluorométhylthiophénylamino-4 nicotinique. Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, on introduit 5 g (24,6 mmol/g) d'acide chloro-4 nicotinique et 30 g (155 mmol/g) de m-trifluorométhylthio-aniline. On chauffe ce mélange, en l'agitant, pendant une heure à 1500, puis une heure à 200 . On le refroidit, on ajoute environ 100 ml d'eau et on entraine à la vapeur l'excès de l'amine qui n'a pas réagi. On essore le précipité solide, on le lave à l'eau et on le sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique. On le purifie en le dissolvant dans la soude diluée et en fiItrant un léger insoluble, puis en reprécipitant le composé du filtrat par de l'acide chlorhydrique concentré et en le recristallisant finalement dans l'alcool. On recueille ainsi 3,5 g (rendement = 45 %) d'acide m-trifluorométhylthiophénylamino-4 nicotinique sous forme d'un composé cristallisé blanc, insoluble dans l'eau. P.F. = 228-2300. Analyse C13H9F3N202S (314) Calc. % : F 18,14 N 8,91 Tr. % : 18,41 8,83 18,63 8,83. REVENDICATIONS La présente invention a pour objet 1/- L'acide m-trifluorométhylthiophénylamino-4 et ses dérivés, les composés de l'invention étant représentés par la formule générale (I) dans laquelle Z peut représenter . soit un groupe OH; . soit un groupe alcoxy OR1, R1 étant un reste alcoyle à channe droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone; soit un groupe alcoxy-alcoxy -O(CH2)11-OR1, dans lequel n est un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 4 et R1 est un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone;; soit un groupe di-alcoylamino-alcoxy -O(CH2)n- NR1R2, dans lequel n est un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 4 et R1 est soit un atome d'hydrogène, soit un reste alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, et R2 est un reste alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone.R1 et R2 peuvent former ensemble, avec l'atome d'azote voisin, un reste d'hétérocycle ne contenant pas d'autre hétéroélément, tel le radical pyrrolidino ou pipéridino, ou, au contraire, un reste d'hétérocycle renfermant un ou plusieurs autres hétéro-éléments tels que l'oxygène, le soufre, l'azote, tel de préférence un reste morpholino ou pipérazino; soit un reste amino -NR1R2, dans lequel R1 peut être soit un atome d'hydrogène, soit un reste alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone et R2 est un reste alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone.R1 et R2 peuvent former ensemble avec l'atome d'azote voisin un reste d'hétérocycle ne contenant pas d'autre hétéroélément, tel que le radical pyrrolidino ou pipéridino, ou au contraire un reste d'hétérocycle renfermant un ou plusieurs autres hétéro-éléments tels que l'oxy- gène, le soufre, l'azote, tel de préférence un reste morpholino ou pipérazino. 2/- Les sels que forment éventuellement, selon la signification de Z, les composés (I) avec les acides et les bases minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 3/- Un procédé de préparation des composés (I), selon lequel on fait réagir un composé de formule générale (II) dans laquelle Z a la même signification que dans la formule générale (I), A est un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, ou un groupe nitro, ou un groupe amino, ou un reste aryloxy ou arylthio, avec un composé de formule générale (III) dans laquelle B est un groupe amino si A est un atome d'halogène, et B est un reste N02, aryloxy ou arylthio, ou un atome d'halogène si A est un groupe amino. 4/- Un procédé selon 3/ ci-dessus, selon lequel la réaction s'effectue à une température comprise entre 100 et 2000. 5/- Un procédé selon 3/ et 4/ ci-dessus, selon lequel la réaction est effectuée en quelques heures, de préférence en 2 heures. 6/- Une variante du procédé selon 3/ consistant à faire réagir un composé de formule générale (II) sous forme de son N-oxyde sur un composé de formule géré- rale (III), puis à hydrogéner, de préférence sur palladium, le N-oxyde obtenu de formule générale (IV) pour obtenir le composé (I). 7/- Un procédé de préparation par toutes méthodes connues des sels d'addition que forment les composés (I) avec les acides et les bases minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 8/- L'utilisation des composés (I) comme médicaments diurétiques destinés au traitement de l'hypertension artérielle, des oedèmes et de l'obésité. 9/- L'utilisation des composés (I) comme principes actifs de toutes compositions pharmaceutiques renfermant en outre tous excipients appropriés à leur mise en forme pharmaceutique en vue de leur administration de préférence par voie orale, lesdites compositions pouvant également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceuti- quement et thérapeutiquement compatibles.