Brevet FR2185397A1 — publié le 19740104

La preserte invention concerne de nouveaux composés, aminoesters et anino-amides, dérives d'acides furoyl-) propioniquesO Elle concerne également leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R1 , R2 , RD sont l'hydrogène, un radical alcoyle, éventuellement relié à un autre pour former un cycle, ou un halogène, R4 est un radical méthoxy ou éthoxy ou un reste amine secondaire, R5 et R6 sont des radicaux alcoyles, X est un anion d'acide organique ou minéral. Si R4 est un reste d'amine secondaire, il s1 agit notamment du reste qui est par ailleurs avantageusement un reste où R5 et R6 sont reliés pour former un cycle, et notamment celui de la morpholine, de la pipéridine ou de l'hexaméthylène-imine. Par ailleurs le composé est avantageusement un chlorhydrate0 Les composés selon l'invention présentent une activité antibactérienne importante, plus particulièrement marquée vis-ç-vis des germes Gram + .Cette activité, qui s'accompagne d'une très faible toxicité, est susceptible de conduire à des applications thérapeutiques dans le traitement des maladies infectieuses et dans la prévention et le traitement des infections post-chirurgicales, Ces composés sont utilisables en médecine humaine ou vétéri flaire et ils peuvent être administrés pr voie orale, parentale ou locale. En conséquence, l'invention vise également les compositions pharmaceutiques renfermant au moins, commue substance active, l'un des composés ci-aessusO Les composés selon l'invention sont avantageusement préparés par réaction d'un acétyl-2 furanne, éventuellement substitué, avec un sel d'immonium quaternaire. R4 étant soit un radical méthoxy ou éthoxy,soit un reste d'amine secondaire, et plus particulièrement Selon un mode de mise en oeuvre particulier, appliqué à la préparation des amino-esters, le procédé comporte les quatre étapes suivantes : - réaction de pantachlorure de phosphore sur le diméthoxyacétate de méthyle ou d'éthyle pour former le dérivé monochloré de cet ester, - réaction de l'ester chloré obtenu avec une amine secondaire pour provoquer la substitution de l'atome de chlore par cette amine, - réaction de ltamino-ester obtenu avec le chlorure de thionyle pour obtenir un sel d'iinmonium stabilisé par résonance - réaction sur ce sel d'un acétylfuranne, éventuellement substitué, permettant l'addition nucléophile de l'acétylfuranne au cation immonium quaternaire. Le schéma réactionnel est le suivant avec R4 = OCH3 ou -OC2H5 Selon un autre mode de mise en oeuvre, appliqué à la préparation des amino-amides, le procédé comporte les étapes suivantes - réaction d'une amine secondaire en excès sur un ester, notamment méthylique, de l'acide dichloracétique pour former un N,N-acétal-amide, - action du chlorure de thionyle sur le N,N-acétal-amide obtenu pour former le chlorure d'immonium correspondant par départ d'une molécule d'amine, - réaction de ce sel d'ammonium avec un acétylfuranne, évent tuellement substitué. Le schéma réactionnel est le suivant L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants. Ces exemples illustrent la préparation des amino-esters et des amino-amides de l'invention, ainsi que de composés intermédiaires, et ils mettent en évidence l'activité antibactérienne des composés de l'invention. EXEMPLE 1:-Chloro-2-méthoxy-2 acétate de méthyle A 104 g (0,5 mole) de pentachlorure de phosphore, on ajoute lentement sous agitation 67 g (0,5 mole) de diméthoxy-acétate de méthyle fratchement distillé. La réaction est exothermique. On porte ensuite à reflux pendant 30 minutes puis on distille sous pression réduite. On recueille 62 g de liquide incolore et lacrymogène. Rdt. w 90 %. P.E. 30 = 80-82 C nD25=1,4320 Litt.(H. Gross et J.Freiberg, Chem. Ber., 1966, t. 99.p. 3260-3267) P.E. 10 = 60-61 C nD22=1,4327 EXEMPLE 2:-(N-morpholino)-2 méthoxy-2 acétate de méthyle A une solution refroidie et agitée de 76 g (0,80 mole) de morpholine dans 400 cm3 d'éther de pétrole, on ajoute peu à peu une solution de 55 g (0,4 mole) de chloro-2 méthoxy-2-acétate de méthyle obtenu selon l'exemple 1 dans 80 cm3 d'éther anhydre. L'agi- tation est ensuite poursuivie una heure à la température ambiante. On sépare par filtration le chlorhydrate de morpholine. Le filtrat lavé à deux reprises avec une solution étendue de carbonate disodique est évaporé sous vide. On recueille ainsi 42 g dlune huile d'indice : nD23=1,4564 ; Rdt.=55% (Litt.Gloede et coll., Arch.Pharm. 1969, t. 302, p.354-361) nD21=1,4562 EXEMPLE 3:-(N-morpholino)-2 (furoyl-2')-3 propionate de méthyle chlorhydrate (A). A une solution refroidie de 19 g ( 0,1 mole) de (N-morpholino)2 méthoxy-2 acétate de méthyle (préparé selon l'exemple 2)dans 300 cm3 d'éther anhydre, on ajoute goutte-à-goutte 14,3 g (0,12 mole) de chlorure de thionyle. Le sel d'immonium se sépare peu à peu0 Il est recueilli à l'abri de lthumidité, lavé à éther anhy- dre et mis à dissoudre immédiatement de 400 à 500 cn3 de chlorure de méthylène. A cette solution, on ajoute 11 g (0,1 mole) d'acétyl-2 furanne. On abandonne le mélange 24 heures, puis on porte à reflux pendant 1/2 heure Le chlorure de méthylène est évaporé à sec : le produit qui cristallise est lavé au tétrahydrofuranne puis recristallisé dans 1' éthanol. F = 135 C Rdt. = 70% Analyse pour C13H18O5NCl P.M. = 303,5 C % Calculé : 51,40 H % Calculé : 5,93 Trouvé : 51,09 Trouvé : 6,00 N f Calculé : 4,61 C1 ?é Calculé :11,69 Trouvé : 4,57 Trouvé :11,54 EXEMPLE 4 - (N-pipéridino)-2 (furoyl-2')-3 propionate ce méthyle chlorhydrate (B ). On applique la même technique que dans l'exemple 3, à partir de 18,7 r (0,1 mole) de (N-pipéridino)-2 méthoxy-2 acétate de méthyle et de 11 g (0,1 mole) d'acêtyl-2 furanne. Le produit obtenu est lavé au tétrahydrofuranne puis à l'éther, et recristallisé dans l'éthanol. F = 153-155 C Rdt. = 64% Analyse pour C14H2o04NCl P.M. = 301,5 C % Calculé : 55,72 H % Calculé : 6,63 Trouvé : 55,55 Trouvé : 6S77 N % Calculé : 4,64 Cl ç Calculé :11,77 Trouvé : 4,77 Trouvé :11,68 EXEMPLE 5:-(N-hexaméthylèneimino)-2 (furoyl-2')-3 propionate de méthyle chlorhydrate (C) On applique la même technique que dans l'exemple 3, à partir de 20,1 g (0,1 mole) de (N-hexaméthylèneimino)-2 méthoxy-2 acétate de méthyle et de 11 g (0,1 mole) dacétyl-2 furanne. F = 1600C Rdt. = 48 ç Analyse pour C15H2204NC1 P.M. = 315,5 C % Calculé : 57,06 H % Calculé : 6,97 Trouvé : 56,74 Trouvé : 7,20 N é Calculé : 4,44 C1 % Calculé :11,25 Trouvé : 4,55 Trouvé :11,15 EXEMPLE 6 :- (N-morpholino)-2 (benzofuroyl-21)-3 propionate de méthyle chlorhydrate (D) On applique la même technique que dans l'exemple 3, à partir de 19 g (0,1 mole) de (N-morpholino)-2 méthoxy-2 acétate de méthyle et de 16 g (0,1 mole) d'acétyl-2 bensofuranne. F = 118 C Rdt. = 60% Analyse pour C17H20O5NCl C % Calculé : 57,70 H % Calculé : 5,65 Trouvé : 57,84 Trouvé : 5,51 N % Calculé : 3,96 Cl % Calculé :10,04 Trouvé : 3,69 Trouvé :10,10 EXEMPLE 7 :-Activité antibactérienne: On recherche l'activité antibactérienne par la technique des dilutions sériées, en milieu solide, vis-b-vis d'une série de souches standard ou d'origine hospitalière0 On obtient ainsi pour chaque germe, après incubation de 24 heures à 370, la concentration minimale inhibitrice. Pour toute molécule qui se montre active à une concentration inférieure à 1000 mcg par cm3 on procède à un triage approfonci sur des strias de boites de Pétri réalisant les titres suivants 1024, 512, 256, 128, 64, 32, 15, 8 , 4, 2,1 mcg par cm3. On obtient es concentrations minimales inhibitrices suivantes: SOUCHES : CMI ( mcg/cm ) BACTERIENNES : : A(ex.3) B(ex.4) C(ex.5) D(ex.6) Staphylococcus Oxford e : 16 32 32 4 Streptococcus foecalis ## : 128 64 64 64 Bacillus subtilis i :256 > 1024 > 1024 128 Eberthella typhosa # # : 256 128 64 64 Escherichia coli # i : 64 128 64 64 Proteus vulgaris # # : 32 64 64 64 flebsiella pneumoniae m # : 256 512 128 256 Pseudomonas aeruginosa : # #: > 1024 > 1024 > 1024 128 E Souches standard E i Souches d'origine hospitalière. - REVENDICATIONS 1.- Nouveaux composés dérivés d'acides furoyl-3 propioniques, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale dans laquelle RI , R2 , R3 sont l'hydrogène, un radical alcoyle, éventuellement relié à un autre pour former un cycle, ou un halogène, R4 est un radical méthoxy ou éthoxy ou un reste d'amine secondaire, R5 et R6 sont des radicaux alcoyles, X est un anion d'acide organique ou minéral, 2.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R4 est le reste 3.- Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R5 et R6 sont réunis pour former un cycle, notamment celui de la morpholine, de la pipéridine ou de l'hexaméthylène-imineO 4.- Composés selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisés en ce que X est un atome d'halogène, notamment de chlore. 5.- Compositions pharmaceutiques à activité anti-bactérienne, caractérisées en ce qu'elles comportent au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6.- Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce quXil consiste à faire réagir un acétyl-furanne, éventuellement substitué, avec un sel d'ammonium quaternaire0 7.- Procédé selon la revendication 6, pour la préparation de composés où R4 est un groupe méthoxy ou éthoxy, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le pentachlorure de pnosphore sur le åiméthoxyacétate de méthyle ou méthyle afin de former le dérivé monochloré de et ester, à faire réagir sur ledit ester chloré une aine secondaire, à soumettre l'amino-ester obtenu à l'action du chlorure de thionyle pour former le chlorure d'immonium quaternaire correspondant, puis à effectuer l'addition nucléophile d'n acétylfuranne sur ledit chlorure d'immonium quaternaire, et à recueillir l'amino-ester de l'acide furoyl-3-propionique formé. 8. procédé de préparation des composés suivant la revendication 1 ou 2, dans lesquels R4 représente un reste amine secondaire, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une amine secondaire en excès sur l'ester méthylique de l'acide dichloracétique pour former un N,N-acétal-amide, à traiter ledit N,N-acét- amide avec du chlorure de thionyle.pour former le chlorure d'ammonium quaternaire correspondant puis à faire réagir ledit chlorure avec un acétylfuranne et à recueillir l'amino-amide de l'acide furoyl-3-propionique formé.