Brevet FR2187349A1 — publié le 19740118

La présente invention concerne de nouveaux 1,4-iihydrc- pyridine-carboxamides, plusieurs procédés pour leur production ainsi que leur application à titre de médicaments, en particulier pour le traitement des coronaires et comme agents anti-hypertension. On a déjà fait connaître que les 1,4-dihydro-pyridines possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques (F. Bossert et W. Water, Die NaLurwissenschaften 1971, 58eme année, fascicule numéro 11, page 578). I1 vient d'être trouvé que les nouveaux 1,4-dihydropyridine-carboxamides de formula (I) (ot R est un atome d'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure linéaire ou ramifie, saturé ou insaturé ; R1 et R4 , identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ; R2 ou R3 identiques ou différents, sont chacun un radical tot R' et R" sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ou bien les deux symboles R' et R", pris avec l'atome d'azote, forment un noyau hé té ro cyclique qui peut éventuellement être interrompu encore par des hétéro-atomes comme I'oxygène ou le soufre ou par les groupes -:NH - ou N - alkyle ou bien R3 est un radical d'hydrocarbure linéaire ou ms, e' saturé ou insaturé ou un groupe alcoxy ou alcénoxy (dont le radical alkyle ou alcényle peut être linéaire, ramifié ou cyclique, et peut éventuellement etre substitué par un à deux groupes hydroxyles et/ou interrompu par un ou deux atomes d'oxygène) ; et R5 est un radical phényle (qui est substitué par des groupes nitro, cyano,azido, alkyle , alcoxy, acétyloxy, carbalcoxy, amino, acétylamino, alkylamino ou dialkylamino, SOnalkyle (n valant O à 2), des groupes trifluorométhyle et/ou des atomes d'halogènes, le nombre total des substituants étant au maximum égal à 3), ou bien R5 est un radical benzyle, styryle, cycloalkyle ou cycloalcényle ; ou bien R5 est un radical naphtyle, quinolyle, isoquinolyle, pyridyle, pyrimidyle, thényle, furyle ou pyrryle (éventuellement substitué par des radicaux alkyle alcoxy, nitro ou halogéno)) possèdent d'intenses propriétés d'action sur la circulation du sang. I1 a été trouvé en outre que l'on obtient les 1,4-dihydropyridine-carboxamides de formule (I), lorsque a) - On fait réagir des dérivés d'acides gras acylés de formule (II) R1 ~ CO - CH2 - COR2 (Il) (Ot R1 et R2 ont le sens précité) avec des amines de formule (III) H2N - R (III) (ot R a le sens précité) ou bien avec leurs sels ;; et, éventuellement après isolement des énamines ainsi obtenues et qui répondent à la formule (IV) (où R, R1 et R2 ont le sens précité) on fait reagir ces enami lies avec des dérivés d'ylidènes de Formule (TJ) (où R3, R4 et R5 oht le sens précité) ; ou b) - On fait réagir des composé bEta-dicarbonylés de formule (VI) 4 3 R- - CO - CH2 - CO - R (VI) (où R3 et R4 ont le sens précité) avec des amines de formule (III) H2N - R (III) (où R a le sens précité) ou avec leurs sels ; et, éventuellement après isolement des énamines ainsi obtenues et qui répondent à la formule (VII) (ot R, R3 et R4 ont le sens précité), on fait réagir ces énamines avec les dérivés d'ylidènes de formule (VIII): : (ot R1 R2 et R5 ont le sens précité) ; ou c) - On fait réagir des composés bêta-dicarbonylés de formule-(VI) : R4 -.CO - CH2 - CO - R3 (VI) (où R3 et-R4 ont le sens précité) et des énamines de formule (1V > (où R, R1 et R2 ont le sens précité) avec des aldéhydes de formule (IX) R5 - CHO (IX) (où R5 a le sens précité) t ou d) - On fait réagir des dérivés d'acides gras acylés de formule (II) :: R1 ~ CO - CH2 - COR (11) (où R1 et R2 ont le sens précité) avec des énamines de formule (VII) (où R, R3 et R4 ont le sens précité) et avec des aldéhydes de formule (IX) R5 - CHO (IX) (où R5 a le sens précité) ; ou e) - On fait réagir des dérivés d'acides gras acylés de formule (II) R1 ~ CO - CH2 - COR2 (II) (où R1 et R2 ont le sens précité) avec des amines de formule (III) H2N - R (III) (où R a le sens précité) ou avec leurs sels, et, éventuellement après isolement des énamines ainsi obtenues et qui répondent à la formule (IV) (où R, R1 et R2 ont le sens précité), on fait réagir ces énatr- nes avec des aldéhydes de formule (IX) :: R5 - CHO (IX) (où R5 a le sens précité), en opérant en présence ou en l'ab-sence de solvants organiques inertes à des températures comprises entre 100 et 2000 C. L'intervalle des températures et les données concernant les solvants s'appliquent à l'ensemble des variantes pa) à e)r du procédé. De façon surprenante, les 1,4-dihydro-pyridine-carb- oxamides selon l'invention possedent une action anti-hypertension prononcée pour une toxicité qui n'est que faible. En outre, les composés de l'invention présentent une meilleure solubilité que les dihydro-pyridines connues dans l'état actuel de la technique et ces composés sont donc plus facilement applicables. Les substances selon l'invention constituent donc un enrichissement- de la pharmacie. Si l'on utilise le 3'-nitrobenzylidène-acétylacétate de méthyle (A) et le méthylamide de l'acide actylacéti- que et la méthylamine ou bien le méthylamide de l'acide N-méthylamino-crotonique (B) comme substances de départ, on peut représenter le déroulement des réactions de la variante (a) par le schéma des formules qui suivent Si l'on utilise le morpholide de l'acide 3'-nitrobenzylidène-acétylacétique ( ') et l'acétylacétate de méthyle et la méthylamine ou bien le N-méthylamino-crotonate de méthyle (B') comme composants de départ, le schéma suivant des formules convient pour la variante (b) Si l'on utilise le 2-nitrobenzaldéhyde, l'acétylacéS tate de méthyle et le méthylamide de l'acide amino-crotonique, le déroulement des réactions selon la variante (c) s'effectue selon le schéma suivant des formules Si l'on utilise le-2-nitrobenzaldéhyde, l'amino-crotonate de méthyle et l'amide de l'acide acétylacétique comme substances de départ, on peut représenter par le schéma suivant des formules le déroulement des réactions de la variante {d) :: Si l'on utilise le 2-trifluoro-méthyl-benzaldéhyde, le morpholide de l'acide acétylacétique et l'ammoniac ou le morpholide de l'acide amino-crotonique, le déroulement des réactions de la variante (e) peut se représenter par le schéma suivant des formules a) - Dans la formule (11) R1 - CO - CH2 - COR2 (Il) R1 représente de préférence un atome d'hydrogène ou un radical alkyle Linéaire ouramifié ayant 1 à 4 atomes de carbone, en -particulier un radical alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone ; et R2 représente de préférence un radical où R' et R" sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R' et R", pris aec l'atome d'azote, forment un noyau hétérocyclique pentagonal à octagonal, qui peut etre à son tour interrompu, par exemple par un à deux hétéro-atomes comme l'oxygène ou le soufre ou bien par le groupe NH- ou N - alkyle en particulier par un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou par le groupe -NH , le groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. Les bêta-cétocarboxamides (II), utilisables selon l'invention, sont connus ou peuvent être produits selon des procédés connus (brevet de la République Fédérale d'Al lemagne NO 1 142 859 selon C. A. 59 7377 (1963)). c On peut citer comme exemples Bêta-cétocarboxamides L'amide de l'acide acétylacétique, le méthylamide de l'acide acétylacétique, le diméthylamide de l'acide acétylacétique, l'éthyîamide de l'acide acEtylacétique, le diéthylamide de l'acide acétylacétique, le propylamide de l'acide acétylacétique, le dipropylamide de l'acide acétylacétique, l'isopropylamide de l'acide acétylacétique, le di-isopropylamide de l'acide acétylacétique, le butylamide de l'acide acétylacétique, le tertio-butylamide de l'acide acétylacétique, le dibutylamide de l'acide acétylacétique, le morpholide de l'acide acétylacétique, le thiomorpolide de l'acide acétylacétique, le N-méthyl-pipérazide de l1a- cide acétylacétique, le N-butyl-pipérazide de l'acide acétylacétique, le pipérazide de l'acide acétylacétique, le diéthylamide de l'acide propionylacétique, le morpholide de l'acide propionylacétique, le N-propyl-pipérazide de l'acide butyrylacétique. Dans la formule (III) H2N - R (III) R représente de préférence un atome d'hydrogene, un radical d'hydrocarbure linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant jusqu'à 4 atomes de carbone au maximum, en particulier un radical alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone. Les amines utilisables selon l'invention sont connues. Dans la formule (IV) : R, R1 et R2 ont le sens précité. Les énan:ines (bêta-amino-carboxamideS insaturés en alpha,bêta), de formule (IV), que l'on peut utiliser seion l'invention, sont des composés non encore actuellement connus, mais que l'on peut produire selon des procédées connus (A. C. Cope, J.A.C.S. 67, 1017 (1945)) On peut citer comme exemples Enamines (Beta-amino-carboxamides insaturés en alpha, bêta) : L'amide de l'acide bêta-amino crotonique, le diméthyl- amide de l'acide bta-amino-crotonique, le morpholide de l'acide bêta-méthylamino-crotonique, le diéthylamide de 1 'acide bêta-méthylamino-crotonique. Dans la formule (V) R7 représente de préférence un radical (où R' et R" ont le sens déjà indiqué ci-dessus à propos de R2 pour la formule (II)) ; ou bien R3 représente unra- dical d ' hydrocarbure linéaire ou ramifié ayant au maximum de carbone 4 atomes/, en particulier un radical alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone, ou bien R3 représente un groupe alcoxy ou alcénoxy dont le radical alkyle ou a*kylène comporte jusqu'à 6 atomes de carbone et peut éventuellement être substitué par un groupe hydroxyle et/ou dont la chaine peut être interrompue par un atome d'oxygène ;R4 représente de préférence un radical alkyle linéaire ou saturé ayant 1 à 4 atomes de carbone, en particulier un radical alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone ; et R5 représente de préférence un radical phényle (qui est substitué par 1 ou 2 groupes nitro, en particulier par un groupe nitro, par un groupe cyano et un groupe azido, par un ou deux groupes trifluorométhyles,en particulier par un groupe trifluoro-méthylc, par un groupe SOalkyle (où n vaut:: 0 ou 2 et les groupes alkyles ont 1 à 4 atomes de carbone), par un à deux groupes alkyles, un à trois groupes alcoxy, un ou deux groupes acétoxy, un ou deux groupes amino, un ou deux groupes acétylamino, un ou deux groupes alkylamino ou dialkylamino (dont chaque groupe alkyle ou alcoxy comporte 1 à 4, et notamment 1 à 2, atomes de carbone) ou par un atome de chlore ou de brome ou par un radical phényle, le nombre total des substituants étant au maximum égal à 3) ; ou bien R5 est un radical pyridyle, pyrimidyle, naphtyle, quinolyle, isoquinolyle, thényle, pyrryle ou furyle (éventuellement substitue par un groupe alkyle ou alcoxy ayant chacun 1 à 4 atomes de carbone, en particulier un ou deux atomes de carbone, ou par un groupe nitro ou par un atome d'halogène, en particulier le chlore ou le brome) ; ou bien R5 est un radical benzyle, styryle, cycloalkyle ou cycloalcényle ayant chacun 5 ou 6 atomes de carbone. Les ylidène-bêta-carboxamides ou les composés de type ylidène-bêta-cétocarbonyliques, utilisables selon 1 'inven- tion, sont déjà connus ou peuvent être produits selon des procédés connus (Org. Reactions XV, 204 ff, (1967)). On peut citer comme exemples Ylidène-bêta-cétocarboxamides ou composés de type vlidène-bêta-carbonylé : Benzylidène-acétylacétamide, 2 '-nitro-benzylidène- acétylacétate de méthyle, 2' -nitro-benzylidène-acétylacé- tone, benzylidène-acétylacétone, méthylamide de l'acide 3' -nitro-benzylidène-acétylacétique, 3 '-nitro-benzyiidène- acétylacétate de propargyle, diéthylamide de l'acide 3' nitro-benzylidène-acétylacétique, propylamide de l'acide 3'-nitro-benzylidène-acétylacétique, diméthylamide de 1 'a- cide 3'-nitro-benzylidène-acétylacétique, isopropylamide de l'acide 3-! -nitro-benzylidène-acétylacétique, 3 f -nitrobenzylidène-acétylacétone, 4'-nitro-benzylidène-acétyl- acétone, morpholide de l'acide 4'-nitro-benzylidène-acé- tylacétique, dipropylamide de l'acide 4'-ni.tro-benzylidd- ne-acétylacétique, diméthylamide de l'acide 3'-nitro-6' chloro-benzylidène-acétylacétique, 2' -cyano-benzylidene- acétylacétate de méthyle, éthylamide de 11 acide 2'-cyano- benzylidène-acétylacétique, dibutylamide de l'acide 2'cyano-benzylidène-propionylacétique, 3 '-cyano-benzylidène- acétylacétate de méthyle, 3'-nitro-4'-chlsro-benzylidÈne- acétylacétone, 3 '-nitro-4 '-chloro-benzylidène-acétylacé- tate de t-butyle, diéthylamide de l'acide 3'-nitro-4'-chloro-benzylidène-acétylacétique, morpholide de l'acide 2'nitro-4'-méthoxy-benzylidène-acétylacétique, méthylamide de l'acide 2' -cyano-4-méthyl-benzylidène-acétylacétique, diéthylamide de l'acide 2'-azido-benzylidène-acétylacétique, 3'-azido-benzylidène-acétylacétone, 2 '-méthylmercapto- benzylidène-acétylacétate de méthyle, isopropylamide de l'acide 2'-méthylmercapto-benzylidène-acétylacétique, 2' sulfinyl-méthyl-benzylidène-acétylacétat d'éthyle, d8bu- tylamide de l'acide 2'-sulfonylméthyl-acétylacétique, n-propyl-pipérazide de l'acide 4-sulfonylméthyl-acétylacétique, l'-naphtylidène-acétylacétate de méthyle, diéthy amide de l'acide l'-naphtylidène-acétylacétique, isopropylamide de l'acide 2'-naphtylidène-acétylacétique, amide de l'acide (2'-éthoxy-1'-naphtylidène)-acétylacétique, 2 '-méth- oxy-l'-naphtylidène-acétylacétate d'éthyle, diméthylamide de l'acide 5'-bromo-1'-naphtylidène-acétylacétique, 2'quinolyl-méthylidène-acétylacétate d'ethyle, pipérazide de l'acide 3'-quinolyl-méthylidène-acétylacétique, di éthylamide de l'acide 4 '-quinolyl-méthylidène-acétyl- acétique, 8'-quinolyl-méthylidène-acétylacétate d'éthyle, l'-isoquinolyl-méthylidène-acétylacétate de méthyle, éthylamide de l'acide 3' -isoquinolyl-méthylidène-acétylacétique, alpha-pyrfdyl-méthylidène-acétylacétate de méthyle, propylamide de l'acide alpha-pyridylméthylidène-acétylacétique, alpha-pyridyl-méthylidène-acétylacétate d'allyle, tertiobutylamide de placide alpha-pyridyl-méthylidène-acétylacé- tique, bêta-pyridyl-méthylidène-acétylacétate de bêta-méthoxyéthyle, dipropylamide de l'acide gamma-pyridyl-méthylidène-acétylacétique, 6-méthyl-apha-pyridyl-méthylidène- acétylacétate d'éthyle, diéthylamide de l'acide 4',6'-diméthoxy-5'-pyrimidyl-méthylidène-acétylacétique, 2"-hényl- néthylidène-acétylacétate d'éthyle, 2'-furyl-méthylidène- acétylacétamide, diméthylamide de l'acide 2'-pyrryl-méthylidène-acétylacétique, diéthylamîde de l'acide 3-nitro benzylid0ne-propicnylacétique, méthylamide de l'acide alpha-pyridyl-méthylidène-propionyl-acétique, alpha-pyridyl méthylidène-acétylacétone, diéthylamide de l'acide méthoxybenzylidène-acétylacétique, 4 '-méthoxy-benzylidène-acétyl- acétone, morpholide de l'acide 2'-methoxy-benzylidène-acé- tylacétique, 2'-méthoxy-benzylidène-acétylacétate de propargyle, 2'-méthoxy-benzylidène-acétylacétate de beta-méth oxyéthyle, butylamide de l'acide 2'-isopropoxy-benzylidène- acétylacétique, méthylamide de l'acide 3'-butoxy-benzyli dène-acétylacétique, thiomorpholide de l'acide 3',4',5'- triméthoxy-benzylidene-acétylacétique, 2' -méthyl-benzyli- dène-propionylacétate de méthyle, diéthylamide de l'acide 2'-, 3'- ou 4'- méthyl-benzylidène-acétylacétique, méthylamide de l'acide 2'-méthyl-benzylidène-acétylacétique, 2'méthyl-benzylidène-acétylacétate de beta-prc-oxyéthyle, 2'-méthyl-benzylidène-acétylacétone, éthylamide de l'acide 3',4'-diméthoxy-5'-bromo-benzylidène-acétylacétique, 2'-, 3'- ou 4'- chloro/bromo/fluoro -benzylidene-aceylacétate d'éthyle, diéthylamide de l'acide 2'-fluoro-benzylidèneacétylacétique, 3'-chloro-benzylidène-acétylacétone, 3'chloro-benzylidène-propionylacétate d'éthyle, pipérazide de l'acide 3'-chloro-benzylidène-acétylacétique, 2'-chloro-benzylidène-acétylacétate d'allyle, propylamide de l'acide 2' -, 3'- ou 4'- trifluorométhyl-benzy2idène-acétyl- acétique, 2' -trifluorométhyl-benzylidène-acétylacétate d'isopropyle, N-éthyl-pipérazide de l'acide 3'-trifluoro méthyl-benzylidène-acétylacétique, éthylamide de l'acide 2'-carbéthoxy-benzylidène-acétylacétique méthylamide de l'acide 3'-carboxyméthyl-benzylidene-acétylacétique, isopropylamide de l'acide 4-carboxy-isopropyl-benzylidèneacétylacétique, 4 '-carboxyméthyl-benzylidêne-acétylacéta- te d'allyle. b) - Dans la formule (VI) R4 - - CO - CH2 - CO - R3 (vI) R3 et R4 ont le sens déjà indiqué à propos de la formule (V). Les composés bêta-dicarbonylés, utilisables selon l'invention, sont déjà connus ou bien ils peuvent être produits selon des procédés connus (brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2 351 366 cité dans C. A. 1944, 5224). En plus des composés déjà cités ci-dessus, on peut en citer comme exemples Composés bêta-dicarbonvlés Le formylacétate d'éthyle, l'acétylacrtate de méthyle, i'acétylacétate d'éthyle, l'acétylacétate de propyle, l'acétylacétate d'isopropyle, l'acétylacétate de butyle, l'acétylacétate d'alpha- ou de bêta- méthsxy-éthyle, llacé- tylacétate d'alpha- ou de bêta- propoxy-éthyle, l'acétylacétate d'alpha- ou de bêta- hydroxy-éthyle, l'anétylacé tate d'allyle, l'acétylacétate de propargyle, le propi.onylacétate d'éthyle, le butyrylacétate de méthyle, l'isobutyrylacétate d'éthyle, l'acétylacétate de furfuryle, l'acétonate de tétrahydro-furfuryle, la pentane-dione-(2,4), l'heptane-dione-(3,5) ,la nonane-dione- (4,6), la 2 ,6-dimé- thyl-heptane-dione-(3,5). c) - Dans la formule (IX) R5 - CHO (IX) R5 a le sens déjà indiqué à propos de la formule (V). Les aldéhydes (IX) utilisables selon l'invention sont déjà connus ou bien ils peuvent être produits selon des procédés connus (E. Mosettig, Org. Reaktions, VIII, 218 et suivantes(l954)). On peut citer comme exemples Aldéhydes le benzaldéhyde, le 2-, le 3- ou le 4- méthoxy-benzaldéhyde, le 2-isopropoxy-benzaldéhyde, le 3-butoxy-benzaldéhyde, le 3,4-dioxyméthylène-benzaldéhyde, le 3,4,5-triméthoxy-benzaldéhyde, le 2-, le 3- ou le 4- chloro/bromo/ fluoro -benzaldéhyde, le 2,4- ou le 2,6- dichloro-benzaldéhyde, le 2,4-diméthyl-benzaldéhyde, le 3,5-diisopropyl- 4-méthoxy-benzaldéhyde, le 2-. le 3- ou le 4-nitro-benzal* dehyde,/ii~nutro~g gromo-tenzaiS gyáeY t3 2-nitro-5-méth- oxy-6-chloro-benzaldéhyde, le 2-nitro-4-chloro-benzaldé- hyde, le 2-nitro-4-méthoxy-benzaldéhyde, le 2-, le 3- ou le 4- trifluoro-méthyl-benzaldéhyde, le 2-, le 3- ou le 4- diméthylamino-benzaldéhyde, le 4 -dibutylamino-benzaldéhyde, le 4-acétamino-benzaldéhyde, le 2-, le 3- ou le 4- cyanobenzaldéhyde, le 2-nitro-4-cyano-benzaldéhyde, le 3-chloro4-cyano-benzaldéhyde, le 2-, le 3- ou le 4- méthylmercapto- benzaldéhyde, le 2-méthylmercapto-5-nitro-benzaldéhyde, le 2-butylmercapto-benzaldéhyde, le 2-, le 3- ou le 4- méthyl sulfinyl-benzaldéhnde, le 2-, le 3- ou le 4- méthylsulfonylbenzaldéhyde, le benzaldéhyde-2-carboxylate d'éthyle, le benzaldéhyde-3-carboxylate d' isopropyle, le benzaldéhyde-4- carboxylate de butyle, le 3-nitro-benzaldéhyde-4-carboxy- late d'éthyle, le cinnamaldéhyde, l'hydrocinnarnaldéhyde, le formyl-cyclohexane, le l-formyl-cyclohexène-3, le l-for- myl-cyclohexyne-1,3, le 1-formyl-cyclopentène-3, l'alpha-, le bêta- ou le gamma- pyridinaldéhyde, le 6-méthyl-pyridi- ne-2-aldEhyde, le furanne-2-aldéhyde, le thiophène-2-aldé- hyde et le pyrrole-2-aldéhyde, le 2-, le 3- ou le 4- azidobenzaldéhyde, le pyrimidine-4-aldéhyde, le 5-nitro-6-méthyl-pyridine-2-aldéhyde, le 1- ou le 2- naphtaldéhyde, le 5-bromo-1-naphtaldéhyde, le quinoléine-2-aldéhyde, le 7 méthoxy-quinoléine-4-aldéhyde, l'isoquinoléine-l-aldéhyue, le 2-, le 3- ou le 4- phényl-benzaldéhyde. d) - Dans la formule (VII) les symboles R, R3 et R4 ont le sens déjà indiqué à propos des formules (III) et (V). Les composés bêta-énamino-carhor.ylés (VII) utilisables selon l'invention sont déjà connus ou bien il peuvent être produits selon des procédés connus (A. C. Cope, J.A.C.S. 67, 1017 (1945)). On peut citer comme exemples Composés énamino-carbonylés : Le bêta-aminocrotonate de méthyle, le bêta-aminocrotonate d'éthyle, le bêta-aminocrotonate d'isopropyle, le bêta-aminocrotonate d'éthyle, le bêta-aminocrotonate de bêta-méthoxyéthyle, le bêta-aminocrotonate de cyclohexyle, le bêta-N-méthylamino-crotonate de méthyle, le bêta-N-méthylamino-crotonate d'éthyle, le bêta-N-méthylamino-croto- nate d'isopropyle, le bêta-N-éthylamino-crotonate d'éthyle, le bêta-N-isopropylamino-crotonate de méthyle, le bêta-Nméthylamino-crotonate de bêta-méthoxy-éthyle, la l-amino butène-(1)-one- (3), la 2-amino-pentène-(2) -one-(4) , la 2 méthylamino-pentène- (2) -one- (4). Commue diluants, il est question de l'eau et de tous les solvants organiques inertes. Appartiennent de préférence a cette catégorie les alcools comme l'éthanol, le méthanol, des éthers comme le dioxanne, l'éther éhylique, ou bien l'acide acétique cristallisable, la pyridine, le diméthyl-formamide, le diméthyl-sulfoxyde ou l'acétoni- trile. On peut faire varier dans un grand intervalle les températures de réaction. On travaille en général entre environ 100 et 2000 C, de préférence entre 200 et 1500 C, en particulier à la température d'ébullition du solvant. On peut effectuer la réaction à la pression normale, mais l'on peut également opérer sous pression élevée. On travaille en général à la pression normale. Lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on introduit en des quantités chaque fois équimolaires les substances participant à la réaction. I1 est recommandé d'introduire un excès de l'ammoniac ou de l'amine que l'on utilise. Comme nouvelles substances actives, on peut citer en particulier le dithiomorpholide de l'acide 2,6-diethyl-4-(3'-m6- thoxy-6'-bromo-phinyl)-1,4-dihydropyri.dine-3,5-dicarboxy- lique, le di-(N-propyl-pipérazide) de l'acide 1,Z,6-trimé- thyl-4- (2 '-méthylmerçapto-phényl) -1, 4-dihydro-pyridine- 3,5-dicarboxylique, le diisopropylamide de l'acide l-propyl-2,6-diméthyl- 4-(3',4',5'-triméthoxy-phÇnyl)-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylique, le diamide de l'acide 1,2,6-triméthyl-4-(phényl) -1,4- dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylique, le di-diéthylamide de l'acide l-butyl-2,6-diméthyl- 4-(5'-bronto-alpha-furyl)-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarb- oxylique, le di-dibutylamide de l'acide 1-allyl-2,6-diméthyl- 4-(4'-carbéthoxy-phényl)-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylique, le di-(N-méthyl-pipérazide) de l'acide 2,6-diméthyl 4-(5'-nitro-alpha-thényl)-1,4-dihydro-pyridine-3Z5-dicarb- oxylique, le méthylamide de l'acide 1,2-diméthyl-6-éthyl-4- phényl-1 ,4-dihydro-pyridine-5- (carboxylate d'éthyle)-3- carboxylique, le diéthylamide de l'acide 2-méthyl-6-propyl-4-phényl- 1,4-dihydro-pyridine-5-(carboxylate de propyle)-3-carboxylique, le dipipérazide de l'acide 2,6-diméthyl-4-(5'-pyrimi dyl) -1 ,4-dihydro-pyridine-3 ,5-dicarboxylique, le di-diéthylamide de l'acide 2,6-diméthyl-4-(4'-pdiphényl)-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylique, le di-(N-éthyl-pipérazide) de l'acide 2,6-diméthyl4-(alpha-naphtyl)-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylique, le pyrrolidide de l'acide 2-méthy-6-isopropyl-4-(4'- quinolyl)-1,4--dihydro-pyridine-5-(carboxylate de bêta-éth oxyéthyle) -3-carboxylique. Les nouveaux composés selon l'invention sont utilisables à titre de médicaments, Ils ont un spectre d'activité pharmacologique large et comportant de multiples facettes. On a pu notamment établir en expérimentation animale les effets principaux suivants 1) - Par administration parentérale et orale, de pré férence par administration perlinguale, les composés provoquent une dilatation, nette et de longue durées des vaisseaux coronaires. Cet effet sur les vaisseaux coronaires est amplifié par un effet simultané, analogue à celui des nitrites, de soulagement du coeur. Les composés influent sur le métabolisme cardiaque ou le modifient dans le sens dcune ëconomie d'énergie. 2) - L'excitabilité du système de formation de l'excitation et de conduction de l'excitation à 1 r interieur du coeur est diminuée, de sorte qu'il en résulte pour les doses thérapeutiques une action anti-fibrillation décelable. 3) - Le tonus des muscles lisses des vaisseaux est fortement diminué sous l'influence de ces composés. 4) - Les composés diminuent la tension sanguine des animaux à tension normale et des animaux hypertendus, et ces composés peuvent donc servir comme agents anti hypertension. 5) - Les composés ont d'intenses effets spasmolytiques sur les muscles, que l'on remarque nettement sur les muscles lisses de l'estomac, de l'intestin, du canal génitourinaire et du système respiratoire. 6) - Les composés influent sur le taux de cholestérol ou de lipides du sang. On peut incorporer de façon connue les nouvelles substances actives dans les compositions de formules usuelles comme des comprimés, des capsules, des dragées, des pilules, des granulés, des aérosols, des sirops, des émulsions, des suspensions et des solutions, en utilisant des supports, exipients ou solvants inertes, non toxiques et convenables du point de vue pharmaceutique. Le composé à action thérapeutique doit y être présent en une concentration d'environ 0,5 à 90 pour cent du poids du mélange total, c'est-à-dire en des quantités qui sont suffisantes pour atteindre la posologie indiquée. On produit par exemple les formulations en allongeant les substances actives à l'aide de solutiors et/ou de substances de support ou d'excipients, eventuellement en utilisant des émulsionnants et/ou des dispersants ; en cas d'utilisation de l'eau comme diluant, on peut éventuellement utiliser des solvants organiques comme solvants auxi- liaires ou tiers-solvants. Comme substances auxiliaires, on peut citer par exemple l'eau, les solvants organiques non toxiques comme les paraffines (par exemple des fractions d'huile minérale), des huiles végétales (par exemple de l'huile d'arachide/ huile de sésame), des alcools (par exemple d'alcool éthylique, la glycérine), des glycols (par exemple le propylèneglycol, du polyéthylêne-glycol) ; des supports ou excipients solides comme par exemple des farines minérales naturelles (par exemple des kaolins, des alumines, du talc, de la craie), des farines minérales synthétiques (par exemple de l'acide silicique ou des silicates fortement dispersés) du sucpe (pat exemple du sucre de canre, du lactose et du sucre de raisin) ; des émuisionnants conme des émulsionnants non ionogènes et des émulsionnants anioniques (par exemple des esterspoly-oxy-éthyléniques d'acides gras, des éthers poly-oxy-éthyléniques d'alcools gras, des alkylsulfonates et des aryl-sulfonates), des dispersants (par exemple la lignine, les liqueurs sulfitiques résiduaires la mléthyl-ce11ulose, l'amidon et la polyvinyl-pyrrolidone) et des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc, l'acide stéarique et le lauryl-sulfate de sodium). L'administration s'effectue de façon usuelle, de préférence par voie orale ou parentérale, en particulier par voie perlinguale ou intra-veineuse. Dans le cas de l'administration orale1 les comprimés peuvent, bien entendu, comporter en plus des supports ou excipients cités également des additifs comme du citrate de sodium, du carbonate de calcium et du pl:osphate dicalcique, avec divers additifs comme de l'amidon, du préférence de la fécule de pommes de terre, de la gélatine, etc. On peut utiliser également des lubrifiants comme du stéarate de magnésium, du lauryl-sulfate de sodium et du talc pour la production des comprimés ou le pastillage. Dans le cas des suspensions aqueuses et/ou des eli- xirs, qui sont destinés à une administration orale, on peut ajouter aux substances actives, en plus des adjuvants précités, divers agents d'amélioration du goût ou divers colorants. En cas d'administration parentérale, on peut introduire des solutions de substances actives en utilisant des matières liquides de support qui conviennent Il s'est en général avéré avantageux, en cas d'administration intra-veineuse, de fournir environ 0,01 a 0,1 milligramme par kilo, de préférence environ 0,02 a 0,05 milligramme par kilo de poids du corps par jour, pour atteindre des résultats intéressants et, en cas dFadrninis- tration orale, la posologie se situe entre environ 0,5 et-30 milligrammes par kilo, de préférence entre 1,0 et 10 milligramme par kilo de poids du corps et par jour. Il peut cependant être parfois nécessaire de s'écarter des quantités indiquées, en fonction du poids du corps du sujet ou de l'animal d'essai ou du mode d'administration, mais aussi en raison du genre d'animal et de son comportement individuel à l'égard du médicament, ou bien en raison de son mode de formulation et du moment ou de l'intervalle de temps où s'effectue l'administration. C'est ainsi qu'il peut suffiredans certains cas de commencer avec une quantité moindre que les quantités minimales précitées, alors que l'on doit dans d'autres cas excéder la limite supérieure indiquée. En cas d'administration d'assez granques quantités, il peut s'avérer judicieux de répartir ces quantités en plusieurs prises individuelles sur la journée. Pour l'application en médecine humaine, on envisage la même posologie. Bien entendu, les remarques ci-dessus sont également valables dans ce cas. Dans le tableau I, on donne à titre d'exemple les valeurs de la- toxicité et l'action sur la tension sanguine caractérisant certains des composés selon l'invention. Les données concernant l'action sur la tension sanguine se fondent sur une nette diminution de la tension sanguine d'au moins 15 millimètres de Hg TABLEAU I Exemple de fabri- Toxicité, souris Effet anti-hyperten cation N DL50mg/kg p.o. sion sur la tension sanguine de rats à forte tension mg ~~~~~~~~~~~~~~~ IL/kg p.o. 5 - à partir de 10 6 : > 3 000 " 10 9 3s 3 000 " 30 10 " 30 12 In " 30 13 > 3 000 ., 1 Dans le tableau II, on montre à titre d'exemple l'ef- fet exercé sur les coronaires par certains des composés selon l'invention. L'effet sur les coronaires a été établi sur des chiens bâtards narcosés, présentant un cathéter cardiaque, par mesure de l'augmentation de la saturation en oxygène dans le sinus coronaire. TABLEAU II Exemple de Doses : uqmentation de la Retour à l'état fabrication mg/kg saturation en O2 de départ au numéro i. v. en % de Q bout de ... min. 4a 15,0 12 20 6 10,0 13 3 7 1,0 28 45 8 0,5 33 s 60 9 2,0 13 120 10 1,0 37 Ls 120 11 0,5 29 30 On trouvera ci'- après des exemples de fabrication de composes selon l'invention. Exemple 1 2,6-diméthyl-4-(alpha-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridine- 3,5-dicarboxamide Après cinq heures de chauffage d'une solution de 10,5 centimètres cubes de pyridine-2-aldéhyde, 21 grammes d'acétylacétamide et 10 centimètres cubes d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque dans 80 centimètres cubes d'alcool au reflux, on refroidit et essore sous vide, On obtient des cristaux beige clair dont le point de fusion (après recristallisation dans de l'alcool' est de 238 C. Le rendement est de 56 pour cent de la théorie. Exemple 2 Bis (méthylamide) de l'acide 2,6-déthyl-4-(alpha-py- ridyll-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dical-boxylique : Après cinq heures de chauffage au reflux d'une solution de 10,5 centimètres cubes de pyridine-2-aldehyde, 23 grammes de N-méthyl-acétylacétamide et 10 centimètres cubes d'un solution aqueuse concentrée d'ammoniaque dans 80 centimètres cubes d'alcool, puis refroidissement, on obtient des cristaux jaune clair ayant un point de fusion de 2300 C. Le rendement est de 52 pour cent de la théorie. Exemple 3 Di-(isopropylamide) de l'acide 2,6-diméthyl-(bêta- pyridyl)-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylique : Après une heure de chauffage d'une solution de 29 grammes d'isopropylamide de l'acide acétylacétique, 10 centimètres cubes de pyridine-3-aldéhyde et 10 centimètres cubes d'ammoniaque dans 40 centimètres cubes d'alcool au reflux, on obtient un précipité que l'on essore sous vide et lave à l'alcool et l'éther. On obtient des cristaux jaune clair fondant à 262 C. Le rendement est de 70 pour cent de la théorie. a) - De la même façon, à partir de 29 grammes d'isopropylamide de l'acide acétylacétique, 10 centimètres cubes de pyridine-4-aldéhyde et 10 centimètres cubes d ' ammonia- que dans 40 centimètres cubes d'alcool, on obtient le di (isopropylamide) de l'acide 2 ,6-diméthyl-4- (gaira-pyridyl) - 1,4-dihydro-pyridine-3,5-carboxylique, sous forme de cristaux jaune clair dont le point de fusion est supérieure à 2600 C. Le rendement est de 75 pour cent de la théorie. Exemple 4 Di-(tertio-butylamide) de l'acide 2 ,6-diméthyl-4- (bê- ta-pyridyl)-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylique : On chauffe 31 grammes de tertio-butylamide d'acide acétylacétique, 10 centimètres cubes de pyridine-3-aldéhyde et 10 centimètres cubes d'ammoniaque dans 40 centimètres cubes d'alcool à l'ébullition, et au hout d'une heure on sépare par essorage sous vide le produit précipité de la réaction. On obtient des cristaux blancs dont le point de fusion est supérieur à 2500 C. Le rendement est de 70 pour cent de la théorie. a) - De la même façon, on obtient un rendement de 45 pour cent, à partir du pyridine-2-aldéhyde, le di-(tertiobutylamide) de l'acide 2 ,6-diméthyl-4- (alpha-pyridyl) -1,4- dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylique, dont le point de fusion est supérieur à 2500 C. Exemple 5 2,6-diméthyl-4-(3'-cyano-phényl)-1,4-dihydro-pyridi- ne-3,5-dicarboxamide : On chauffe durant plusieurs heures à l'ébullition la solution de 13 grammes de 3-cyano-benzaldéhyde, 21 grammes d'amide de l'acide acétylacétique et 11 centimètres cubes d'ammoniaque dans 80 centimètres cubes d'alcool et l'on obtient des cristaux jaune - blanc dont le point de fusion est de 2350 C (après recristallisation dans l'alcool). Le rendement est de 50 pour cent de la théorie. Exemple 6 2,6-dimthyl-4-(3'-nitro-phényl)-1,4-dihydro-pyridine- 3,5-dicârboxamiae : On chauffe durant sept heures au reflux 15 grammes de 3-nitro-benzaldéhyde, 21 grammes d'amide de l'acide acétylacétique et 10 centimètres cubes d'ammoniaque dans 80 cen timètres cubes d'alcool. Après refroidissement et essorage sous vide, on obtient des cristaux jaune-orangé dont le point de fusion est de 2520 C (après recristallisation dans l'alcool). Le rendement est de 50 pour cent de la théorie. a) - Le 2,6-diméthyl-4-(2' -nitro-phényl) -1 ,4-dlhydro- pyridine-3,5-dicafhoxamide, obtenu de la même facçon a I'aide.de 2-nitro-benzaldéhyde, fond à 2710 C. Le rendement est de 50 pour cent de la théorie. Exemple 7 2,6-dimethyl-4-(3'-nitro-phényl)-1,4-dihydro-pyridine 3-carboxamide-5-carboxylate d'éthyle Après huit heures d'ébullition d'une solution de 26,3 grammes de 3' -nitro-benzylidène-acétylacétate d' éthyle, 9,9 grammes d'amide de l'acide acétylacétique et 11 centimètres cubes d'ammoniaque concentrée dans 150 centimètres cubes d'alcool, on obtient des cristaux fondant à 1810 C (après recristallisation dans l'alcool). Le rendement est de 58 pour cent de la théorie. Exemple 8 Diméthylamide de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitro phényl) -1 ,4-dihydro-pyridine-S- (carboxylate d'éthyle)-3carboxylique On chauffe durant six heures à l'ébullition la solution de 29,3 grammes de 3'-nitro-benzylidne-actyacétate d'éthyle et 12,6 grammes de diméthylamide de l'acide bêtacrotonique dans 150 centimètres cubes d'alcool, et l'on obtient des cristaux fondant à 2050 C (après recristallisation dans l'alcool). Le rendement est de 70 pour cent de la théorie. Exemple 9 Morpholide de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitro-phényl)1,4-dihydro-pyridine-5-(carboxylate d' éthyle) -3-carboxy- lique Après huit heures de chauffage d'une solution de 15,1 grammes de 3-nitro-benzaldéhyde, 17 grammes de morpholide de l'acide bêta-amino-crotonique et 13 grammes d'acétylacétate d'éthyle dans 250 centimètres cubes d'alcool, on obtient des cristaux fondant à 1620 C (après leur recristallisation dans l'alcooQ. Le rendement est de 70 pour cent de la théorie. Exemple 10 Morpholide de l'acide 2,6-diméthyl-4- (2 '-chloro-phé- nyl)-1,4-dihydro-pyridine-5-(carboxylate d 'éthyle) -3-carb- oxylique On chauffe durant six heures au reflux la solution de 14 grammes de 2-chloro-benzaldéhyde, 17 grammes de morpholide de l'acide bêta-amino-crotonique et 13 grammes d'acétylacétate d'éthyle dans 250 centimètres cubes d'alcool, et l'on obtient des cristaux fondant å 2300 C. Le rendement est de 80 pour cent de la théorie. Exemple 11 Morpholide de l'acide 2 ,6-diméthyl-4- (3 '-chloro-phé- nyl)-1,4-dihydro-pyridine-5-(carboxylate d'éthyle)-3-carboxylique Par sept heures de chauffage d'une solution de 25,2 grammes de 3' -chloro-benzylidène-acétylacétate d 'éthyle et de 17 grammes de morpholide de l'acide beta-amino-crotonique dans 200 centimètres cubes de méthanol, on obtient des cristaux fondant à 171 C (après leur recristallisa tion dans un systerne ester acétique/éther de pétrole). Le rendement est de 75 pour cent de la théorie. Exemple 12 2,6-dimethyl-L-(3'-trifluoro-methylphényl)-1,4-dihy- dro-pyridine-3,5-dicarboxamide : Après huit heures d'ébullition d'une solution de 18,7 grammes de 3-trifluoroméhyl-benzaldéhyde, 21zoo grammes d'amide de l'acide acétylacétique etll centimètres cubes d'ammoniaque dans 80 centimètres cubes d'alcool, on obtient des cristaux blancs fondant à 1560 C (après leur recristallisation dans de l'alcool). Le rendement est de55 pour cent de la théorie. Exemple 13 2,6-dimEthyl-4-(2'-trifluoro-methylphenyl)-1,4-dihy- dro-pyridine-3,5-dicarboxamide : On chauffe durant plusieurs heures à I'ébullition la solution de 18,7 grammes de 2-trifluorométhyl-benzaldéhyde, 21,6 grammes d'amide de l'acide acétylacétique et 11 centimetres cubes d'ammoniaque dans 80 centimètres cubes d'alcool, et l'on obtient des cristaux blancs fondant à 2460 C. Le rendement est de 50 pour cent de la théorie. Exemple 14 Diméthylamide de l'acide 1 ,2,6-triméthyl-4- (3 '-nitro- phényl)-1,4-dihydro-pyridine-5-(carboxylate: d' éthyle) - 3-carboxylique Après six heures de chauffage d'une solution de 26,3 grammes de 3'-nitro-benzylidène-acétylacétete d'éthyle, 12,7 grammes de diméthylamide de l'acide acétylacétique et 8 grammes de chlorhydrate de méthylamine dans 200 centimètres cubes de pyridine, on obtient des cristaux fondant à 1410 C (après leur recristallisation dans de l'alcool isopropylique). Le rendement est de 52 pour cent de la théorie. Exemple 15 Après huit heures d'ébullition d'une solution de 8,1 grammes de 2'-cyano-benzyli ène-acétylacétate d'éthyle et de 5,7 grammes de morpholide de l'acide bêta-amino-crotonique dans 80 millilitres d'éthanol, on obtient le morpholide de l'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-cyano-phényl)-5-carb- éthoxy-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylique (ou ie morpholide de l'acide 2,6-diméthyl-4-(2'-cyano-phényl)-5-(carb oxylate d'ethyle)-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylique), qui fond à 244 C (après sa recristallisation dans l'ai- cool). Le rendement est de 77,5 pour cent de la théorie. REVEND ICAT IONS 1 - 1,4-dihydro-pyridine-carboxamides caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) où R est choisi dans l'ensemble formé par un atome d'hydro zygène et un radical d'hydrocarbure linéaire sature, linéaire insaturé, ramifié saturé et ramifié insaturé ; R1 et R4, identiques ou différents, sont choisis chacun dans l'ensemble formé par un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire et un radical ramifié ;R2 et R3, identiques ou différents, sont chacun un radical (où, lorsqu'ils sont pris séparément, R' et R" sont choisis chacun dans l'ensemble formé par un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire et un radical alkyle ramifié et, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome d'azote, R' et R" forment un noyau hétérocyclique qui peut de son côté être éventuellement encore interrompu par des hétéro-atomes comme de l'oxygène et du soufre et par un groupe azoté choisi dans l'ensemble formé par le groupe - NH - et un groupe N-alkyle ) et R3 peut également être choisi dans l'ensemble formé par un radical d'hydrocarbure linéaire saturé, linéaire insaturé, ramifié saturé et ramifié insaturé ; un groupe alcoxy, un groupe alcénoxy dont le radical alkyle et le radical alcényle sont choisis dans ensemble formé par les radicaux linéaires, ramifiés et cycliques et pouvant éventuellement être substitués par un à deux groupes hydr- oxyles et être interrompus par un a deux atomes d'oxygène et R5 est choisi dans l'ensemble formé par un radical phe- nyle (qui est substitué par un à trois (au maximum) substituants choisis parmi les groupes nitro, les groupes cyano, les groupes azido, les groupes alkyles, les groupes alcoxy, les groupes acétyloxy, les groupes carbalcoxy, les groupes amino, les groupes acétylamino, les groupes alkylamino, les groupes dialkylamino, les groupes SOn-alkyles (où n vaut 0 à 2), les groupes trifluoro-méthyles et les atomes d'halogènes) ; un radical benzyle, styryle, cyclo- alkyle et cyclo-alcényle ; et un radical naphtyle, quinolyle, isoquinolyle, pyridyle, pyrimidyle, thényle, furyle et pyrryle (portant éventuellement des substituants choisis parmi les radicaux alkyles, alcoxy, nitro et halogeno). 2 - Procédé de production de 1,4-dihydro-pyridine carboxamides de formule (I) (où R est choisi dans l'ensemble formé par un atome d tnsFiro- gène et va radical d'hydrocarbure linéaire saturé, linéaire insaturé, ramifié saturé et ramifié insaturé ; R1 et R4 identiques ou différents, sont choisis chacun dans l'ensemble formé par un atome d'hydrogène et un radical alkyle linéaire et alkyle ramifié ;R2 et R3, identiques ou differvents, sont chacun un radical (où lorsqu'ils sont pris séparément, R' et R" sont choisis dans l'ensemble formé par un atome d'hydrogène et un radical alkyle linéaire et alkyle ramifié et, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome d'azote, R' et R" forment un noyau hétérocyclique qui peut être interrompu pour sa part encore par des hétéro-atomes .comme l'oxygène et le soufre et par des groupes azotés choisis parmi les groupes - NH - et N-alkyle), R3 pouvant également être choisi dans l'ensemble formé par un radical hydrocarbure linéaire saturé, linéaire insaturé, ramifié saturé et ramifié insaturé ;; un groupe aîcoxy, alcénoxy dont les radicaux alkyles et alcényles sont choisis parmi les groupes linéaires, ramifiés et cycliques et peuvent être éventuellement substitués par un à deux groupes hydroxyles et interrompus par un à deux atomes d'oxygène ; et R5 est choisi dans l'ensemble formé par un radical phényle (qui porte un à trois substituants au maximum , choisis parmi les groupes nitro, cyano, azido, aikyles, alcoxy, acétyloxy, carbalcoxy, amino, acétylamino, alkylamino, dialkylamino, SOn-alkyles (où n vaut 0 à 2), tri fluoro-méthyles et parmi des atomes d'halogènes)^, un ra- dical benzyle, styryle, cycloalkyle et cycloalcényle et un radical naphtyle, quinolyle, isoquinolyle, pyridyle, pyrimidyle, thényle, furyle et pyrryle (pouvant éventuellement porter des substituants choisis parmi les radicaux alkyles, alcoxy, nitro et halogéno)), caractérisé en ce que l'on fait réagir des dérivés d'acides gras acylés de formule (Il) R1 - CO - CH2 - COR2 (il) (où R1 et R2 ont le sens précité) avec des amines choisies parmi les amines de formule (III) H2N - R (III) (où R a le sens précité) et leurs sels et, éventuellement après isolement des énamines ainsi obtenues de formule (1V) (où R, R1 et R2 ont le sens précité), on fait réagir ces énamines avec des dérivés d'ylidènes de formule (V) : (où R31 R4 et R5 ont le sens précité). 3 - Procédé de production de 1,4-dihydro-pyridine carboxamidesde formule (I) (où R, R1, R41 R2, R3 et R5 ont le sens précité), carac térisé en ce qu'on fait réagir des composés beta-dicarbo- nlés de formule (VI) R4 - CO - CH2 - CO - R3 (VI) (où R3 et R4 ont le sens précité) avec des amines, choisies parmi les amines de formule (III) H2N - R (III) (où R a le sens précité) et leurs sels et, éventuellement après isolement des énamines ainsi obtenues de formule (VII) (où R, R3 et R4 ont le sens précité), on fait réagir ces énamines avec des dérivés d'ylidènes de formule (VIII) (où R1, R2 et R5 ont le sens précité). 4 - Procédé de production de 1,4-dihydro-pyridinecarboxamides de formule (I) (od R, R1, R4, R2, R3 et R5 ont le sens précité), caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés bêta-dicarbonylés de formule (VI) : R4 - CO - CH2 - CO - R3 (VI) (où R3 et R4 ont le sens précité) et des énamines de formule (IV) (où R, R1 et R2 ont le sens précité) avec des aldéhydes de formule (IX) R5 - CHO (IX) (où R5 a le sens précité). 5 - Procédé de production de 1,4-dihydropyridine-carb oxamideide formule (I) (où R, R11 R21 R3, R4 et R5 ont le sens précité) caractérisé en ce qu'on fait réagir des dérivés d'acides gras acylés de formule (II) : R1 ~ CO - CH2 - COR2 (11) (où R1 et R2 ont le sens précité) avec des amines de formule (VII) (où R, R3 et R4 ont le sens précité) et avec des aldéhydes de formule (IX) R5 - CHO (IX) (où R5 a le sens précité). 6 - Procédé de production de 1,4-dihydro-pyridinecarboxamidesde formule (I) (ot R, R1, R2 , R3, R4 et R5 ont le sens précité), caractérisé en ce qu'on fait réagir des dérivés d'acides gras acylés de formule (II) R1 ~ CO - CH2 - COR2 (Il) (ou R1 et R2 ont le sens précité) avec des amines, choisies dans l'ensemble. formé par des amines de formule (III) H2N - R (III) (où R a le sens précité) et leurs sels et, éventuellement après isolement des énamines ainsi obtenues de formule (1V) t (où R, R1 et R2 ont le sens précité), on fait réagir ces énamines avec des aldéhydes de formule (IX): : S R5 - CHO (IX) (où R5 a le sens précité). 7 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce qu'on opère à des températures comprises entre 100 et 2000 C, en présence éventuellement de solvants organiques inertes. 8 - Médicament caractérisé en ce qu'il contient au moins un 1,4-dihydro-pyridine-carboxamide selon la revendication 1. 9 - Procédé de production de produits agissant sur la circulation du sang, caractérisé en ce qu'on mélange des 1,4-dihydro-pyridine-carboxamides selon la revendication 1 avec des excipients ou supports inertes, non toxiques, convenables du point de vue pharmaceutique.