Brevet FR2156469A1 — publié le 19730601

La présente invention a pour objet de nouveaux composés dérivés de la (diméthoxy-3, 4 benzyl)-1 dimthoxy-6,7 tétrahydro 1,2,3,4 isoquinoléine (qui sera désignée ci-après A par abréviation) et de la phényl-2 gamma-benzopyrone (qui sera désignée ci-après B par abréviation). Ces nouveaux composes sont tous des spasmolytiques puis sants. Ils répondent à la formule générale dans laquelle représente n est un nombre entier de 1 à 5 ; Y représente un atome doxy- gène ou Hp ; et R1 est-un atome d'hydrogène ou le groupe OH, ou encore le groupement lorsque Y est un atome d'oxygène, grou et n ont la signification susindiquée. L'invention a également pour objet des procédés de préparation de ces composés. La synthèse de tous ces produits s'effectue en deux stades, qui diffèrenyselon la nature du reste Y. Dans les équations de réaction ci-après le composé de départ A défini ci-desus est représenté par 1er cas Y = O (oxygène) Les produits obtenus sont desanides de A. On peut les dénommer : N(phényl -2 %-benzopyronyl-oxy-acyl) A. Le premier stade de cette synthèse est représenté par l'équation de réaction suivante avec Y = O; n = 1, 2, 3, 4 ou 5; X1 et X = halogènes Pratiquement, on condense, en refroidissant à OOC environ, A (II) sur un halogénure d'acide aliphatique halogéné (IIIa), dans un solvant approprié, tel que le toluène par exemple, et en présence d'un agent basique permettant la fixation de l'hydracide halogéné HX1 libéré, tel 'un excès de A par exemple. On obtient ainsi unehalogéno-alkylamide de A (IV). Pour le deuxième stade de cette synthèse, l'équation de réaction est la suivante avec Y = O ; n = 1, 2, 3, 4 ou 5 ; R2 = H = R1 ; ou R2 = OH et R1 = OH ou On conaense à chaud 1 'halogéno-alkylamide (IV) préparée ci-dessus avec l'hydroxy-7 B ou la dihydroxy-5,7 B (dans un solvant approprié, tel que la diméthylformamide ou l'acétone par exemple, et en présence d'un agent basique de fixation de l'hydracide halogéné HX libéré, tel qu'un carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium par exemple. flans le cas de la dihydroxy5,7 B, la réaction peut s'effectuer sur un groupe hydroxy ou sur les deux, selon les conditions opératoires, c'est-à-dre essentiellement selon les proportions relatives des réactifs IV et V. 2ème cas Y = H2 Les produits obtenus sont des dérivés de N-alkyl-A et peuvent être dénommés : N(phényl-2 -benzopyrcnyl-oxy-alkyl) A. Au premier stade de cette synthèse, on condense à chaud un dihalogéno-alcane (IIIb) sur lthydroxy-7 B ou la dihydrcxy-5,7 B (V) dans un solvant approprié, tel que la diméthylformamide par exemple, en présence d'un agent basique de fixation de l'hydracide HX libéré par la réaction, tel que le carbonate de potassium par exemple. Cette réaction s'écrit schématiquement avec Y = H2 ; n = 1, 2, 7, 4 ou 5; X et X1 = halogènes ; R2 = H ou OH. le deuxième stade de cette synthèse consiste à faire réagir à chaud les produits VI obtenus au premier stade avec A (II). Ces condensations sont réalisées dans un solvant approprié, tel que le toluène par exemple, présence d'un agent basique de fixation de l'hydracide éliminé, tel qu'un excès de h par exemple. Cette deuxième réaction s'écrit schématiquement avec Y = H2; n = 1, 2, 3, 4 ou 5 ; X1 = halogène ; R1 = R2 = H ou OH. Dans les formules (IIIa) et (IIIb) ci-dessus lestLalogènes X et X1 sont de préférence des atomes de chlore ou de brome. Dans les deux synthèses décrites ci-dessus, les matières premières employées sont d'une part A (II) et d'autre part l'hydroxy-7 B ou la dihydro-5,7 B (V). La première synthèse (cas où Y = O) est caractérisée en ce quton fait réagir A avec un halogénure d'acide aliphatique halogéné (Ilia), en refroidissant à OOC environ, dans un solvant et en présence d'un agent basique de fixation de l'acide halogénhydrique libéré, pour obtenir ur.ehalogéno-alkylamide de A (IV) et en ce qu'on fait réagir à chaud le composé IV avec lthydroxy-7 B ou la dihydroxy-5,7 B -(V), dans un solvant et en présence d'un agent basique de fixation de ltacidelhalogénhydrique libéré, pour obtenir le produit realerché de la formule I dans laquelle Y est de l'oxygène. Lorsque la matière première V est la dihydroxy-5,7 B, on obtient un produit de la formule I dans laquelle R1 est un groupe hydroxyle, lorsque les proportions molaires du produit intermédiaire IV et de la matière première V mis en oeuvre sont de 1 : 1. Lorsque ces proportions sont de 2 : 1, on obtient le produit de la formule I dans laquelle R1 est le groupement la seconde synthèse (cas où Y = H2) est caractérisée en ce qu'on fait réagir à chaud un dihalogéno-alcane (IIIb) avec l'hydroxy-7 B ou la dihghay-5,7 B (V), dans un solvant et en présence d'un agent basique de fixation de l'acide halogénhydrique, libéré, pour obtenir un composé VI, et en ce qu'on fait réagir à chaud ce composé VI avec A (II), dans un solvant et en présence d'un agent basique de fixation de l'acideFalogénhydrique libéré, pour obtenir le produit recherché de la formule I dans laquelle Y est H. Dans les deux synthèses, on peut utiliser, comme agent basique de fixation de l'acide halogénhydrique libéré, par exemple, le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium, ou encore un excès de A, dans les réactions où A (II) intervient. L'invention.a également pour objets les produitsynter- médiaires de formulesIV et VI, qui sont des composés nouveaux, ainsi que leurs procédés d'obtèntion, quikont, respectivement, le premier stade de la première synthèse et le premier stade dé la deuxième synthèse. Un autre objet de l'invention est l'utilisation des composés de la formule I comme médicaments spasmolytiques. PROPRIETES PHAZiACOLOGIQUES Les composés I, et notamment ceux de la formule I dans laquelle n = 1, sont des spasmolytiques puissants dont l'action est particulièrement marquée au niveau des artérioles et deskoro- naires sur lesquelles ils exercent une action de relaxation du tonus, cette action étant plus marquée chez l'individu hypertendu. Il est de plus à noter que contrairement à la plupart des spasmolytiques agissant sur la paroi des microvaisseaux, ils renforcent la résistance de celle-ci. Leur action pharmacologique a été contrôlée par les épreuves spasmolytiques classioues, qui ont permis de déterminer que, comparativement à la papavérine, à quantité égale de la fraction moléculaire benzyl-isoquinolé-ine, ils sont nettement plus actifs que celle-ci. En effet, sur le duodénum isolé de cobaye contràcturé par le -chlorure de baryum, leur activité est supérieure de 20% environ à celle du chlorhydrate de papavérine. es expériences effectuées sur l'intestin isolé de cobaye contracturé soit par le chlorure de baryum, soit par le bromhydrate d'acétylcholine, soit par le chlorhydrate d'histamine, ont donné des résultats identiques. La toxicité aigUë de ces dérivés par voie orale chez le rat est d'environ 1 560 mg/kg. APPLICATIONS THERAPEUTIQUES Traitement des cardïo-angio-scléreux et athéromateux, les indications thérapeutiques étant celles desprotecteurs vasculaires et antispasmodiques, par exemple Hypertension artérielle. Artérite, embolie pulmonaire, angor, coronarite, infarctus du myocarde. Maladie de Raynaud, rétinite angio-spastique. Troubles trophiques: gangrène, escarres. Il est à remarquer que l'action des composés I est de longue durée (activité-retard), si bien qu'il faut éviter les doses répétées qui risqueraient de provoquer un phénomène d'accu mulation au niveau sanguin. En conséquence, la dose moyenne de substance active en clinique humaine est de 0,20 g par la voie orale toutes les 12 heures en traitement d'attaque; en dose d'entretien, il suffit de 0,20 g par 24 heures. Les expérimentations cliniques ont montré que chez les hypertendus, l'action hypotensive était progressive. L'amélioration de-'irrigation des différents viscères et, principalement, du cerveau était à la fois rapide, continue et très importante, tout en mettant les malades à l'abri d'une rupture vasculaire. Chez les vieillards notamment , les résultats ont été particulièrement probants. Les formes pharmaceutiques du médicament sont les formes usuelles, en particulier celles destinées à l'administration par la voie orale, telles que comprimés et capsules. les exemples suivants illustrent les procédés de préparation des produits intermédiaires (exemple 1 : composé IV; exemples 5 et 6 : composésVI) et deproduîts finals I (tous les autres exemples). Dans les exemples, les pourcentages sont en poids et tous les points de fusion indiqués ont été déterminés au moyen du bloc Kofler. EXEMPLE 1 N(~hloroacétyll A (formule brute : C22H26ClN05) On refroidit à 00C 34,3 g de A (0,1 M) dissous dans 200 ml toluène. On y ajoute lentement et sous bonne agitation 6,7 g de chlorure de chloracétyle (20% d'excès). Après quelques heures à OOC, on hydrolyse l'excès de chlorure d'acide avec 100 ml d'eau, puis décante la solution toluénique. Après lavage à l'eau et séchage de cette solution, on évapore le toluène et obtient 21,7 g de produit beige. Après recristallisation dans l'alcool, il reste 20,5 g de cristaux blancs fondant à 129-130 C, solubles dans le chloroforme, la diméthylformamide, l'acide acétique et insolubles dans l'éther et l'eau. Remarque : on récupère le chlorhydrate de A dans la solution aqueuse et dans les eaux de lavage du toluène. EXEMPLE 2 N(phén.yl-2 &gamma;-benzopyronyl-7~oxyacétyl) A (formule brute : C37H35N08) Formule générale I avec Y =0 n = 1 et R1 = H On chauffe avec agitation, pendant 8 h à 700C 6,7 g d'hydroxy-7 B 13 g de N(chloroacétyl) A (obtenu dans l'exemple 1) 7,7 g de carbonate de potassium et .100 ml de diméthylformamide, puis augmente la température à 100 C pour termine- la réaction. Ce mélange est filtré à chaud pour séparer les sels minéraux insolubles. On concentre, dilue avec un peu d'eau pour faire cristalliser le produit, filtre et lave à l'alcool éthylique. On obtient 16,5 g de produit blanc ayant un pointu de fusion instantané de 163-1640C. Le produit a été contrôlé par chromatographie en ccuche mince sur gel de silice : la pureté est supérieure à 99% La structure, déjà déduite de la synthèse, a été confirmée avec une analyse par résonance magnétique nucléaire. EXEMPLE 3 N(tssTdroxy-2 phényl=2~ -benzop.yr~nyl=7~oEyacetzl) A (formule brute : CD7HD5NOg) 1 Formule générale I avec Y = O n = 1 et R = OH On chauffe 24 h à reflux avec agitation 7,1 g de dihydroxy-5-7 B 13,0 g de N(chloroacétyl) A (obtenu dans l'exemple 1) 7,7 g de carbonate de potassium et 100 ml d'acétone. On refroidit, filtre et lave le précipité à l'eau. Le produit brut ainsi obtenu est recristallisé dans la diméthylformamide et séché. On obtient finalement 12,8 g de produit cristallisé légèrement jaunâtre, fondant à 175 -1760C , soluble dans la diméthylformamide et le chloroforme, insoluble dans l'eau, l'alcool éthylique et le benzène. Pour améliorer le rendement, on peut encore récupérer un peu de produit dans le filtrat acétonique. La pureté du produit final a été contrôlée par chromatographie en couche mince sur gel de silice. La structure chimique a été confirmée par résonance magnétique nucléaire. EXEMPLE 4 N N'[pényl-2 &gamma;-benzopyronyl-5,7 di ( oxyacétyl]bis-A (formule b"" -c : 59H60I2 14) Formule générale I avec Y=O n=l et On chauffe 20 h à 70?C sous bonne agitation 3,5 g de dihydroxy-5,7 B 13,0 g de N(chloroacétyl) A (obtenu dans l'exemple 1) 7,6 g de carbonate de potassium et 100 ml de diméthylformamide. > n refroidit et filtre. le filtrat est concentré sous vide jusqu'à obtention d'un produit brut vitrifié. On reprend le résidu sec par du benzène et percole la solution sur une colonne d'alumine. On précipite le produit pur par addition d'éther isopropylique. Par filtration, on obtient 9 g de produit presque blanc fondant vers 130 C, soluble dans le chloroforme et la diméthylformamide à froid, ou l'alcool éthylique, l'acétate d'éthyle et le toluène à chaud. La pureté a été contrôlée par chromatographie en couche mince sur gel de silice et la structure chimique par résonance magnétique nucléaire. EXEMPLE 5 ss-Bromoéthoxy-7 B (formule brute : C17H13Br03) 47,6 g d'hydroxy-7 B 149,6 g de dibromo-1,2 éthane 54,8 g de carbonate de potassium et 160 ml de diméthylformamide sont chauffés avec agitation 1h30 à 850C jusqu'à décoloration complète. Après refroidissement et filtration, le précipité est lavé à la diméthylformamide, puis à l'etu. On isole ainsi un produit secondaire, soit 11,5 g de bis(phényl-2benzopyronyl7)-1,2 éthane fondant à 256 C. le filtrat est concentré jusqu'à siccité. On recristallise le résidu dans le butanol et obtient 41,5 g de > -bromo éthoxy-7 B, poudre beige jaunâtre, fondant à 139-1400C, soluble dans le chloroforme, l'acide acétique, la diméthylformamide et insoluble dans l'éther et l'eau. La pureté a été contrôlée par chromatographie en couche mince sur gel de silice. EXEMPLE 6 ss-ssromoéthoxy-7 hydrox.Y-5 B (formule brute : C17H13BrO4) 50,8 g de dihydroxy-5,7 B 75 g de dibromoéthane 55,5 g de carbonate de potassium et 300 ml de diméthylformamide sont chauffés 2 h à 800 C. On refroidit, filtre et lave le précipité à la diméthylformamide, puis à l'eau. On isole ainsi 40 g de bis(hydroxy-5 phényl-2 &gamma;-benzopyronyl-7)-1,2 éthane fondant à 2800C. Le filtrat initial (solution dans la diméthylformamide) est dilué avec un même volume d'eau. On filtre le produit cristallisé, lave avec un mélange diméthlformamide-eau, puis à l'eau et sèche. On obtient 19 g de produit impur fondant vers 15000. Après recristallisation dans l'aide acétique à 80, il reste 15,5 g de produit pur fondant à 158 C, soluble dans le chloroforme, la diméthylformamide èt insoluble dans le benzène, l'éther et l'eau. La pureté a été contrôlée par chromatographie en couche mince sur gel de silice. EXEMPLE 7 N [(phényl-2 &gamma;-benzopyronyl-7) ss-oxyéthyl] A (formule brute : CD7HD7N07) Formule générale I avec Y-= H n = 1 et R1 = H On chauffe à reflux pendant 24 h 6,7 g de -bromoéthoxy-7 B et 15 g de A dans 80 ml de toluène. On refroidit et filtre le bromhydrate de A qui pourra être réutilisé. Le filtrat est évaporé sous un vide partiel et recristallisé dans 60 ml de butanol. On obtient 7,5 g d'une poudre beige fondant à 1580C, soluble dans le chloroforme et l'acide acétique et insoluble dalls l'éther. la pureté a été contrôlée par chromatographie en couche mince sur gel de silice et la structure a été confirmée par résonance magnétique nucléaire. EXEMPLE 8 N(hydroxy-5 phényl-2 &gamma;-benzopyronyl-7 ss-oxyéthyl) A (formule brute : Cï7H37N08) 1 Formule générale I avec Y =-H2 n = 1 R1 = OH On chauffe à reflux pendant 24 h 7,1 g de -bromoéthoxy-7 hydroxy-5 B et 15 g de A dans 160 ml d'aeétone. On filtre à chaud le bromhydrate de A (environ 7 g) et évapore la solution acétonique. le résidu sec est recristallisé dans 40 ml de diméthylformamide. On obtient 8 g de produit jaune pâle fondant à 1100C. La pureté a été contrôlée par chromatographie en couche mince sur gel de silice et la structure chimique par résonance magnétique nucléaire. R E V E N fi I C A T I O N S 1.- Composés dérivés de la (diméthoxy-3,4 benzyl)-i diméthoxy6,7 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine et de la phényl-2 gmma-benzo- pyrone, ces composés répondant à formule générale dans laquelle représente n est un nombre entier de 1 à 5; Y représente un atome d'oxygène ou Hp ; et R1 est un atome d'hydrogène ou le groupe OH, ou encore le groupement atome d'oxygène, grot lorsque Y est un et n ont la signification susindiquée. 2.- Composés suivant la revendication 1 de la formule I dans laquelle n est égal à 1. 3.- Procédé de préparation des composés de la formule I indiquée et définie dans la revendication 1 et dans laquelle Y est un atome d'oxygène, n et R1 ayant les mêmes significations que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la (diméthoxy-3,4 benzyl)-1 diméthoxy-6, 7 tétrahydro-1 ,2,3,4 isoquinoléine avec un halogénure d'acide aliphatique halogéné de formule dans laquelle Y est un atome d'oxygène, n est un nombre entier de 1 à 5, et X1 et X sont des atomes d'halogène, en refroidissant à OOC environ, dans un solvant et en présence d'un agent basique de fixation de l'acide halogénhydrique libéré, pour obtenir un composé de formule dans laquelle Y est un atome d'oxygène, n est un nombre entier de 1 à 5, X est un atome d'halogène et a la même signification que dans la revendication 1, et en ce qu'on fait réagir à chaud le composé IV avec l'ydroxy-7 phényl-2 gamma-benzopyrone ou la dihydroxy-5,7 phényl-2 gamma-benzopyrone, dans un solvant et en présence d'un agent basique de fixation de l'acide halogénhydrique libéré. 4.- Procédé de préparation des composés de la formule I indiquée et définie dansa revendication 1 et dans laquelle Y est H2, n, R1 et ayant les mômes significations que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir à chaud un dihalogéno-alcane de formule dans laquelle Y est H2, n est un nombre entier de 1 à 5, et X et X1 sont des atomes d'halogène, aveclihydroxy-7 phényl-2 gammabenzopyrone ou la di-hydroxy-5,7 phényl-2 gamma-benzopyrone, dans un solvant et en présence d'un agent basique de fixation de l'acide halogénhydrique libéré, pour obtenir un composé de formule dans laquelle Y est H2, n est un nombre entier de 1 à 5, X1 est un atome d'halogène, et R2 est un atome'd'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et en ce qu'on fait réagir à chaud le composé VI avec la (diméthoxy-3,4 benzyl)-1 diméthoxy-6,7 tétrahydro-1 ,2,3,4 isoquinoléine, dans un solvant et en présence d'un agent basique de fixation de l'acide halogénhydrique libéré. 5.- Composés de formule dans laquelle Y est un atome d'oxygène, n est un nombre entier de 1 à 5, X est un atome d'halogène et a la même signifieation que dans la revendication 1. 6.- Procédé de préparation des composés suivant la revendication 5, caractérisé en-ceXqu'on fait réagir la (diméthoxy-g,4 benzyl)1 diméthoxy-6,7 tétrahydro-1 ,2,3,4 isoquinoléine avec un halogénure d'acide aliphatique halogéné de formule dans laquelle Y est un atome d'oxygène, n est un nombre entier de 1 à 5, et X et X sont des atomes d'halogène, en refroidissant à 0 C environ, dans un solvant et en présence d'un agent basique de fixation de l'acide halogénhydrique libéré. 7.- Composés de formule dans laquelle Y est H2, n est un nombre entier de 1 à 5, X1 est un atome d'halogène' , et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle. 8.- Procédé de préparation des composés suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir à chaud un dihalogénoalcane de formule dans laquelle Y est H2, n est un nombre entier de 1 à 5, et X et X sont des atomes d'halogène, avec l'hydroxy-7 phényl-2 gammabenzopyrone ou la dihydroxy-5,7 phényl-2 gamma-benzopyrone, dans un solvant et en présence d'un agent basique de fixation de l'acide halogénhydrique libéré. 9.- Utilisation des composés suivant la revendication 1 comme substances actives de médicaments spasmolytiques. 10.- Utilisation des composés suivant la revendication 5 comme produits intermédiaires pour la fabrication des composés suivant la revendication 1. 11.- Utilisation des composés suivant la revendication 7 comme produitstntermédiaires pour la fabrication des composés suivant la revendication 1.