Brevet FR2159198A1 — publié le 19730622

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la benzoyloxyéthylpipérazine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle - Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ou groupes alcoxy comprenant jusqu a quatre atomes de carbone ou encore un groupe méthylènedioxy, et - R signifie soit un radical alcoxycarbonyle, soit un radical alcoxycarbonylalkyle, soit encore - et seulement dans le cas où Ar représente un groupe halogénophényle ou méthylène-dioxyphényle - une channe pyrrolidinocarbonyle. Dans ce qui précède, on entend par alkyle et alcoxy des chaînes comprenant au maximum 4 atomes de carbone. Selon le procédé de l'invention, les nouveaux dérivés de la benzoyloxyéthylpipérazine correspondant à la formule (I) sont obtenus par action du dérivé chloré de formule Ar-C00-CH2-CH2-Cl (Il) sur une pipérazine monosubstituée de formule les radicaux Ar et R des formules (II) et (III) ayant la même signification que dans la formule (I). La préparation suivante est donnée à titre d'exemple, pour illustrer l'invention. - dichlorhydrate de (p.chlorobenzoyloxyéthyl)-l (pyrrolidinocarbonylméthyl)-4 pipérazine. Numéro de code : 7119 Une solution de 40 g de pyrrolidinocarbonylméthyl-l pipérazine dans 400 cm3 de toluène est additionnée à 32 g de Na2C03 et 1 g d'ioduré de sodium. On porte le mélange sous agitation à 50"C, puis on introduit 43 g de p.chlorobenzoyloxy-2 chloro-l éthane. Après 24 h de chauffage au reflux, on élimine les sels minéraux par filtration, et on épuise la phase organique par 250 cm3 d'eau acidifiée par HC1. On laisse alors décanter la phase aqueuse, puis on l'alcalinise par la soude . La base relarguée est extraite par le chloroforme. Après concentration, le résidu est dissous dans l'acétone et traité par l'acide chlorhydrique. Le dichlorhydrate est essoré, et cristallisé dans l'éthanol. Point de fusion : 187 C Rendement : 55% Formule brute : C19H28Cl3N3O3 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 50,39 6,23 9,28 Trouvé % : 50,54 6,30 9,47 On prépare selon le même mode opératoire les composés cités dans le tableau I. TABLEAU I N de Forme Formule Poids Point Rende- Analyse élémentaire code Ar R brute molécu de ment Calculé Trouvé laire fusion (di) C% H% N% C% H% N% 7142 # COOC2H5 chlorhy- C20H32Cl2N2O7 483,38 153 C 48% 49,69 6,67 5,80 49,56 6,53 5,98 drate 7148 CH2COOC2H5 chlorhy- C21H34Cl2N2O7 497,41 180 C 20% 50,70 6,89 5,63 50,83 6,86 5,63 drate 7143 # COOC2H5 maléate C25H31ClN2O12 586,97 176 C 17% 51,15 5,32 4,77 51,33 5,19 4,88 71109 # COOC2H5 maléate C27H36N2O14 612,57 154 C 70% 52,94 5,92 4,57 53,14 5,89 4,74 71135 # COOC2H5 chlorhy- C18H26Cl2N2O6 437,31 140 C 27% 49,43 5,99 6,41 49,20 6,10 6,61 drate 71123 # chlorhy- C20H29Cl2N3O5 462,37 220 C 39% 51,95 6,32 9,09 51,99 6,39 9,19 drate 71149 # COOC2H5 chlorhy- C17H23Cl2FN2O4 411,30 178 C 49% 49,64 6,13 6,81 49,66 6,06 7,00 drate 71110 # chlorhy- C19H28Cl2F N3O3 436,35 160 C 53% 52,30 6,47 9,63 52,19 6,50 9,80 drate Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés spasmolytiques, hypotensives, vasodilatatrices, analgésiques antiinflammatoires et diurétiques. 10) Propriétés spasmolytiques Les composés de formule (I), introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. Cette activité est.appréciée en prenant la papavérine pour étalon. A titre d'exemples, l'activité spasmolytique des composés de n de code 7119, 71110, 71123 et 71135 équivaut respectivement à 3, 2, 1 et 0,5 fois celle de la papavérine. 2") Propriétés hypotensives Administrés-.par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemples, les résultats obtenus par administration par voie intraveineuse de différents composés de formule (I) sont indiqués dans le tableau II ci-dessous TABLEAU II de de code Dose administrée Pourcentage de Durée de (par voie intraveineuse) réduction de la l'effet pression artérielle 7143 1 mg/kg 40 35 mn 71110 1 mg/kg 30 mn 71123 2 mg/kg 20 30 mn 71135 1 m 1k 40 30 mn 71149 1 m 1k 40 30 mn 30) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemple, le composé de n de code 7148 utilisé à la concentration de 2,5 Ag/ml/mn dans le liquide de perfusion augmente de 40% le débit du coeur isolé de cobaye. 4 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, les pourcentages de diminution du nombre des étirements douloureux, obtenus par l'administration d'une dose de 100 mg/kg/P0 > s'agissant des composés de n de code 7142, 71109 et 71135 sont respectivement de 35 70, 60% et 50%. 5 ) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de 1'oedème local,provo- qué par l'injection sous plantaire d'un agent phlogogène tel la carragénine chez le rat, à la suite de l'administration orale des composés de formule (I) A titre d'exemple, le pourcentage de réduction de l'oedème sous plantaire obtenu par l'administration d'une dose de 100 mg/kg/P0 du composé de n de code 71135 est de 36%. 6 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemple, le pourcentage d'augmentation de l'élimination urinaire obtenu par l'administration d'une dose de 20 mg/kg/PO du composé de nO de code 71135 est de 100%. En ce qui concerne la toxicité des composés de formule(I), on note - l'absence de mortalité chez la souris pour une dose administrée de 2g/kg/PO, s'agissant des composés de n" de code : 7119, 7142, 7148, 71109, 71110, 71123, 71135 et 71149; - un pourcentage de mortalité chez la souris voisin de 50% pour une dose administrée de 3 g/kg/PO du composé de n" de code 7143. L'écart entre ces doses léthales et les doses pharmacologiquement actives citées lors de l'étude des propriétés pharmacologiques des composés de formule (I), est donc suffisamment important pour permettre l'utilisation desdits composés de formule (I) en thérapeutique. Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des spasmes d'origines diverses, des hypertensions, des douleurs inflammatoires et autres, des insuffisances circulatoires et des oedèmes. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 500 mg de principe actif (1 à 5 prises par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 250 mg de principe actif (1 à 2 prises par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 300 mg de principe actif (1 à 2 prises par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de la benzoyl oxyéthylpipérazine de formule générale dans laquelle - Ar est un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ou groupes alcoxy comprenant jusqu'à quatre atomes de carbone ou encore un groupe méthylènedioxy, et - R signifie soit un radical alcoxycarbonyle, soit un radical alcoxycarbonylalkyle, soit encore - et seulement dans le cas où Ar représente un groupe halogénophényle ou méthylene-dioxyphényle - une chaîne pyrrolidinocarbonyle. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est le radical éthoxycarbonyle. 3.- Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R est le radical éthoxycarbonylméthyle. 4.- Composé selon la revendication la caractérisé en ce que R est le radical pyrrolidinocarbonyle. 5.- Composé selon l'une des revendications 2 et 4, caractérisé en ce que Ar est un radical p.halogénophényle, l'halogène étant le fluor ou le chlore. 6.- Composé selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que Ar est un radical triméthoxy-3,4,5 phényle ou un radical diméthoxy-3,4 phényle. 7.- Composé selon l'une des revendications 2 et 4, caractérisé en ce que Ar est le radical méthylènedioxy-3,4 phényle. 8.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des hypertensions, des troubles circulatoires, des douleurs inflammatoires, des spasmes viscéraux et des oedèmes, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé chloré de formule Ar-COO-CH2-CH2-Cl (il) sur une pipérazine monosubstituée de formule Les radicaux Ar et R des formules (II) et (III) ayant la même signification que dans la formule (I).