Brevet FR2186226A1 — publié le 19740111

La présente invention se rapporte à un procedé de fabrication de nouveaux acides amino-6 pénicillaniques caracterisés par un reste acyl dérive d'un acide naphtyridine-1,8 carboxylique fixé sur l'atome d'azote de la position 6; l'invention se rapport te également aux composés ainsi préparés. Ces composés présentent des propriétés antibactériennes remarquables gram-positives et gram-négatives. Les composes visés par ltinvention sont définis par la formule I suivante dans laquelle R représente un reste alcoyle léger. Le procédé de fabrication visé par l'invention consiste dans l'action de l'acide amino-6 pénicillanique sur un halogénure d'acide de formule II dans laquelle R est un reste alcoyle léger. L'opération est effectuée dans un solvant inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un nitrile, une cétone, un hydrocarbure halogéné ou un N,-N-dialcoylamide. On opère préférablement, en présence d'une base, destinée à fixer ltacide halohydrique formé dans la réaction, comme, par exemple, un carbonate métalliquc ou une base organique azote tcrtiaire. On peut aussi remplacer ltacide amino-6 pénicillani que par un de ses sols alcalins. On opère préférablement à une température peu élevée comme, par exemple, une température comprise entre -5 C et +200 C mais il est parfois intéressant de chauffer pour terminer la réaction. Le composé ainsi préparé est séparé par un procédé connu tel que la cristallisation ou-la dessication par évaporation partielle ou totale du solvant. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après afin de faciliter la compréhension de ce qui précède et sans qu'il en résulte de limitation. EXEMPLE 1 Acide g (Dihydro-1,4 éthyl-l méthyl-7 oxo-4 naphtyridine-1,8 yl -3) carboxamido ]-6 pénicillanique Mode I Dans 200 millilitres de chlorure de méthylène anhydre, on introduit 25,5 grammes (0,1 mole) d'amino-6 pénicillanate de potassium en poudre fine; on agite fortement le mélange refroidit vers 100C pendant qu'on introduit une solution de 25,1 grammes (0,1 mole) de chlorure de (dihydro-1,4 éthyl-l méthyl-7 oxo-4 naphtyridine-l,8 yl-3) carbonyle dans 500 millilitres de chlorure de méthylène anhydre.On agite pendant 3 heures en laissant remonter la température à celle de ltambiante puis filtre pour éliminer le chlorure de potassium formé; Le filtrat est placé daus un évaporateur notatif et le solvant est chassé sous pression réduite. On peut recristalliser dans un mélange hexane/acétone. Mode II Dans 600 millilitres de benzène sec, on introduit 21,6 grammes (0,1 mole) d'acide amino-6 pénicillanique et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine; on refroidit vers +50C dans un bain de glace et ajoute, peu à peu, et en agitant, 25,1 grammes (0,1 mole) de chlorure de (dihydro-l,4 éthyl-l méthyl-7 oxo-4 naphtyridine-1,8 yl-3) carbonyle. On chauffe progressivement tout en continuant à agiter de façon à atteindre la température de reflux du benzène en 2 heures environ; on filtre bouillant pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine formé. Le filtrat est placé dans un évaporateur rotatif et on termine comme dans le mode I. EXEMPLE 2 En remplaçant, dans les réactions de l'exemple 1, le chlorure de (dihydro-1,4 éthyl-1 méthyl-7 oxo-4 naphtyridine-1,8 yl-3) carbonyle par un autre halogénure d'acide de formule II, on peut obtenir, notamment, les composés suivants: Halogénure utilisé Composé obtenu R Méthyle Acide [ (dihydro-1,4 diméthyl-1,7 oxo-4 naphtyridine-1,8 yl-3) carboxamido ]-6 pénicillanique Propyle Acide [ (dihydro-1,4 méthyl-7 propyl-1 oxo : -4 naphtyridine-l,8 yl-3) carboxamido ]-6 : pénicillanique Isopropyle Acide [ (dihydro-1,4 isopropyl-l méthyl-7 : oxo-4 naphtyridine-1,8 yl-3 ) carboxamido7 : -6 pénicillanique Butyle Acide [ (dihydro-1,4 butyl-l méthyl-7 oxo-4 @ naphtyridine-1,8 yl-3) carboxamido ]-6 : pénicillanique Isobutyle Acide [ (dihydro-1,4 isobutyl-l méthyl-7 : oxo-4 naphtyridine-1,8 yl-3) carboxamidoJ : ~6 pénicillanique Sec - butyle Acide [ (dihydro-1,4 sec-butyl-l méthyl-7 @ oxo-4 naphtyridine-1,8 yl-3) carboxamido ] : -6 pénicillanique REVENDICATIONS 1 . Produits industriels constitués par les composés définis par la formule I suivante dans laquelle R est un reste alcoyle léger. 20. Produit industriel constitué par l'acide [ (dihydro-1,4 éthyl-1 méthyl-7 oxo-4 naphtyridine-1,8 yl-3) carboxamido ]-6 pénicillanique 30. Produits industriels constitués par les composés suivants Acide [ (dihydro-1,4 diméthyl-1,7 oxo-4 naphtyridine-1,8 yl-3) carboxamido ] pénicillanique Acide [ (dihydro-1,4 méthyl-7 propyl-1 oxo-4 naphtyridine-1,8 yl-3) carboxamido ]-6 pénicillanique Acide [ (dihydro-1,4 isopropyl-1 méthyl-7 oxo-4 naphtyridine-1,8 yl-3) carboxamido ]-6 pénicillanique Acide [ (dihydro-1,4 butyl-l méthyl-7 oxo-4 naphtyri'dine-l,8 yl -3) carboxamido~7-6 pénicillanique Acide [ (dihydro-1,4 isobutyl-1 méthyl-7 oxo-4 naphtyridine-1,8 yl-3) carboxamido ]- pénicillanique Acide [ (dihydro-1,4 sec-butyl-1 méthyl-7 oxo-4 naphtyridine-1,8 yl-3) carboxamido~7-6 pénicillanique 4 . Procédé de fabrication consistant dans l'action de l'acide amino-6 pénicillanique sur un halogénure d'acide de formule II dans laqu@lle @ @s@ un @@@te alcoyl@ lég@@. 3 . Irocédé confor@e @ la revendication 4 caractérisé @@ ce qu@ le milieu réactionnel contiout @@e @ase dné@ale ou a@e base orga@ique azotée tertiaire. 6 . Proc dé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce qu'on emploie un sel alcalin de l'acide amino-6 pénicillanique. 7 . Procédé conforme à l'une des revendications 4 à 6 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un solvant choisi parmi les hydrocarbures, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les nitriles, les cétones, les hydrocarbures balogénés et les N,N-diaicoylamides.