Brevet FR2173868A1 — publié le 19731012

La présente invention concerne certains acides pyrazineacétiques, pyrazineacétates et pyrazineacétamides qui sont nouveaux. Plus particulièrement, l'invention concerne des arylpyrazine et cycloalcoylpyrazine malonates, acétates, acétamides et acides acétiques répondant à la formule générale dans laquelle R est choisi dans le groupe formé par les radicaux phényle, chlorophényle, dichlorophényle, fluorophényle, trifluorométhylphényle,(alcoxy inférieur) phényle, di (alcoxy inférieur) phényle, (alcoyl inférieur) phényle, di (alcoyl inférieur) phényle, cyclohexyle et cyclopentyle ; R1 est choisi dans le groupe formé par l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs ;R2 est choisi dans le groupe formé par lthydrogène, les alcoyle inférieurs, les carboxylates d'alcoyles inférieurs, et les carboxylates de sodium, de calcium et d'ammonium ; et X est choisi dans le groupe formé par les carboxylates d'alcoyles inférieurs, 1' acide. carboxylique , le carboxamide , ou dans le groupe formé par les N-(alcoyl inférieur)-N,N-di(alcoyl inférieur) -, N-aryl-, N-aralcoyl-, et N-hétérocycliquecarboxamides et les carboxylates de sodium, de calcium et d'ammonium, avec la condition que lorsque R2 est respectivement un carboxylate d'alcoyle inférieur ou un carboxylate métallique, X est aussi, respectivement, un carboxylate d'alcoyle inférieur ou un carboxylate métallique. L'invention concerne également les pyrazine malonates, acétates, et acides acétiques répondant à la formule dans laquelle Rl est choisi dans le groupe formé par l'hydrogène et les radicaux alcoyl inférieurs.; R2 est choisi dans le groupe formé par l'hydrogène, les radicaux alcoyl inférieurs, les carboxylates d'alcoyles inférieurs et les carboxylates de sodium, de calcium et d'ammonium ; et Z est choisi dans le groupe formé par les carboxylates d'alcoyles inférieurs, l'acide carboxylique et les carboxylates de sodium, de calcium et d'ammonium ; avec la condition que lorsque R2 est, respectivement, un carboxylate d'alcoyle inférieur ou un carboxylate métallique, Z est aussi, respectivement, un carboxylate d'alcoyle inférieur ou un carboxylate métallique. L'invention concerne en outre les diphényl-pyrazine malonates, acétates, acétamides et acides acétiques répondant à la formule dans laquelle R1 est choisi dans le groupe formé par l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs ; R2 est choisi dans le groupe formé par l'hydrogène, les radicaux alcoyleinférieurs, les carboxylates d'alcoyles inférieurs et les carboxylates de sodium, de calcium et d'ammonium ;X est choisi dans le groupe formé par les carboxylates d'alcoyles inférieurS l'acide carboxylique et le carboxamide , ou dans 7e groupe formé par les N-(alcoyl inférieur) -, X,-di(alcoyl inférieur) , N-aryl-, N-aralcoyl-, et les N-hétérocycliques-carboxamides, et les carboxylates de sodium, de calcium et d'ammonium ; avec la condition que-, lorsque R2 est respectivement, un carboxylate d'alcoyleinférieur ou un carboxylate métallique, X est aussi, respectivement, un carboxylate d'alcoyleinférieur ou un carboxylate métallique. L'expression "alcoyle inférieur" désigne les groupes alcoylecontenant 1 à 7 atomes de carbone, et de préférence 1 à 4 atomes de carbone, ce terme couvrant à la fois les chaînes aliphatiques saturées, droites ou ramifiées, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle et isobutyle. Les composés de la présente invention absorbent la lumière ultraviolette et sont utiles comme matériauxfiltrant les radiations solaires dans les pommades et analogues. En outre, en raison de leur solubilité dans les substances organiques, en général, ils peuvent être utilisés comte absorbants des radiations ultraviolettes dans les matières plastiques et dans les résines, telles que le polystyrène, le oléthol.ène, le polypropylène, les résines acryliques (résines méthacryliques, polyacrylamides et fibres de polyacrylonitrile), les fibres de pclyamide (par exemple en nylon; et les fibres en polyester. Dans cette dernière utiiation,l'incoiporat-on de 0.01 à 5 % de ltabsorbant, en poids par rapport au poids de polymère, est suffisante pour assurer la protection contre la lumière ultraviolette, telle que par exemple dans un film classique ou dans des filtres de la lumière. l'absorbant peut être incorporé dans les mélanges de monomères avant polymérisation pour former le polymère ou bien il peut entre incorporé dans ce polymère à tout moment pendant sa manipulation, par exemple par malaxage dans ledit polymère en même temps que d'autres ingrédients de formulation pendant l'extrusion ou filage de polymère en fores, etc... En raison du centre asymétrique qui est présent dans les composés ci-dessus lorsque R1 et-2. sont différents, excepté lorsque R2 est identique à X ou à Z, il est évident que l'existence de tels composés sous la forn CL énantiomorphes résolus est possible. Bien entendu, de t--.ls énantiomorphes sont inclus dans le domaine de la présente invention. les composés de formuleletde formule II, dans lesquels R1 est l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, R2 est un carboxylate d'alcoyle inférieur et X ou Z est un carboxylate alcoyle inférieur, sont préparés en faisant réagir les dérivés appropriés de 2-chloropyrazine avec un di (alcoyl inférieur) malonate ou di (alcoyl inférieur) (alcoyl inférieur) malonate en présence d'hydrure de sodium dans un solvant approprié tel quelediméthylformamide. Selon une variante conforme à l'invention, on peut utiliser, au lieu d'hydrure de sodium et de diméthylformamide, de l'amidure de sodium et de 1' ammoniac liquide. Les composés de formule I et de formule II dans lesquels R1 et R2 sont tous deux de l'hydrogène ou R1 est de l'hydrogène et R2 est un alcoyle inférieur et X ou Z est un carboxylate d'alcoyle inférieur, sont préparés en faisant réagir les dérivés précités de di(alcoyl inférieur) pyrazinylmalonate et de di(alcoyl inférieur) o(-(alcoyl inférieur)pyrazinylmalonate dans un solvant approprié tel que diméthylsulfoxyde, en présence de cyanure de sodium Les composés de formule I et de formule II dans lesquels R1 et R2 sont tous deux de 1hydrogène, ou R1 est de l'hydrogène et R est un alcoyleinférieur et X ou Z est de l'acide carboxylique, sont préparés en chauffant à reflux les dérivés précités d'(alcoyl inférieur) pyrazineacétate et de (alcoyl inférieur)- M-(alcoyl inférieur)pyrazineacétate, dans de l'hydroxyde de sodium aqueux, et en acidifiant l'hydrolysat résultant. Selon une variante du processus, les dérivés de l'acide pyrazineacétique peuvent être préparés en traitant les di(alcoyl inférieur) pyrazinylmalonateset les di (alcoyl inférieur) O(-(alcoyl inférieur)pyrazinylmalonates de formule I et de formule II, avec une base telle que de l'hydroxyde de sodium aqueux, et en acidifiant ensuite la solution. les composés de formule I, dans lesquels X est le carboxamide sont préparés en faisant réagir les dérivés précités de pyrazineacétate et d' C(-ilcoyl inférieur) pyrazineacétate, avec de l'hydroxyde d'ammonium. Selon une variante, les esters d'alcoyles inférieurs des acides acétiques de formule I et de formule II peuvent être préparés à partir des acides correspondants par les processus classiques d'estérification. Dans une autre variante, les acétamides de formule I peuvent être mis à réagir avec de l'acide chlorhydrique aqueux, en évitant les températures excessives, ou avec de l'hydroxyde de sodium ou d'ammonium et, ensuite, en acidifiant pour former les dérivés correspondants d'acide pyrazineacétique. les composés de formule I et de formule II, dans lesquels R1 et R2 sont chacun un alcoyle inférieur et X ou Z sont un carboxylate d'alcoyleinférieur, sont préparés en faisant réagir un halogénure d'alcoyinférieur, tel que l'iodure de méthyle, d'éthyle, d'isopropyle ou de n-butyle, avec les (alcoyl inférieur) -(alcoyl inférieur)pyrazineacétates en présence d'amidure dans de l'ammoniac liquide. Selon une variante, les (alcoyl inférieur) -glcoyl inférieur)pyrazineacétates peuvent être mis à réagir avec de l'hydrure de sodium dans du diméthylsulfoxyde, la réaction étant suivie par celle de l'anion ainsi produit avec un halogénure d'alcoyle inférieur, de préférence un iodure. les composés de formule I et de formule II, dans lesquels R1 et- R2 sont chacun un alcoyleinférieur et X ou Z sont un carboxylate d'alcoyle inférieur peuvent être transformés en les acétamides correspondants et en les acides acétiques correspondants par les processus décrits plus haut pour les composés dans lesquels R1 est un alcoyleinférieur et R2 est l'hydrogène. Les acétamides N-substitués de la présente invention peuvent être préparés en faisant réagir les dérivés correspondants d'acide acétique de l'invention avec le chlorure de thionyle et ensuite avec l'amine désirée. les sels de dérivés d'acide acétique de la présente invention peuvent être préparés en faisant réagir l'acide correspondant, dans l'eau, avec de l'hydroxyde de sodium, de calcium ou d'ammonium. les composés de formule III sont préparés de la même manière que les composés de formule I et de formule Il en utilisant la 5-chloro-2,3-diphénylpyrazine comme substance de départ. Le schéma réactionnel ci-après, qui correspond à la préparation des composés de formule I, illustre les synthèses suivantes : : diméthylformamide DMS0 : diméthylsulfoxyde Et : C2H5 25 les équations suivantes illustrent la préparation des substances de départ utilisées dans la synthèse des nouveaux composés de la présente invention * Excepté quand R est un radical cyclohexyle les exemples ci-après sont donnés, à titre non limitatif, pour illustrer la présente invention. EXEMPT I A un mélange d'hydrate de phénylglyoxal (41,5 ; 0,27 mole) dans 250 ml de méthanol à - 400C (mélange glace carboniquetétrachlorure de carbone-acétone), on ajoute, sous agitation, du chlorhydrate de glycinamide (30,0 g ; 0,27 mole) dans 250 ml dqiéthanol, prérefroidi à - 4000.A ce mélange agité, on ajoute goutte à goutte, tout en maintenant la température à - 300G 50 ml d'hydroxyde de sodium 12,5 N.la température est élevée à une valeur comprise entre -200C et - 10 C en une demi-heure, puis amenée à OOC en deux heures, puis finalement à la température ambiante en deux heures. le mélange réactionnel est ensuite refroidi dans un bain de glace et traité par addition goutte à goutte de 35 ml d'acide chlorhydrique concentré. le PR du mélange est ajusté à 5 par l'addition, par fragments, de 27 g de bicarbonate de sodium. le mélange est filtré.La substance solide est recristallisée dans le n-buthanol. le produit obtenu est le 5-phénylpyrazinol (point de fusion : 208-2100C). EXEMPLE Il L'hydrate de p-chlorophénylglyoxal est préparé en deux étapes à partir de l' -bromo-p-chloroacétophénone comme décrit par Kornblum et Frazier [J.Am.Chem.Soc, 88,865 (1966) . A l'hydrate de p-chlorophénylglyoxsl (26,5 g ; 0,14 mole) dans 130 ml de méthanol refroidi à -300C, on ajoute, sous agitation, du chlorhydrate de glycinamide (15,7 g ; 0,14 mole) dans 130 ml de méthanol pré-refroidi à - 30 C. A la solution agitée, on ajoute gutte à goutte 26 ml d'hydroxyde de sodium 12,5 N tandis que la température est élevée et maintenue à une valeur comprise entre -50C, et OOC, pendant deux heures. le mélange est ensuite agité à la température ambiante pendant 2,5 heures.On ajoute ensuite goutte à goutte de l'acide chrlorhydrique concentré (24 ml) au mélange sous refroidissement au bain de glace. Cette opération est suivie par l'addition, par fragments, de bicarbonate de sodium (15 g). le mélange réactionnel est réfrigéré pendant toute une nuit, filtré, et le solide obtenu est lavé avec de 11 eau et recristallisé dans de méthanol à 95 7to. Le produit obtenu est le 5±chlorophényl) pyrazinol (point de fusion : 218-2210G). EXEMPTE III A de l'oxychlorure de phosphore (70 ml) contenant de l'acide sulfurique (4 gouttes), dans une bouteille ou récipient de réaction, on ajoute du 5-phénylpyrazinol (18,3 g ; 0,106 mole), sous brassage par tourbillonnage. La bouteille ouverte est chauffée à 1250C pendant une demi-heure pour permettre le dégagement du gaz chlorhydrique . La bouteille est ensuite fermée et le mélange est chauffé à 1250C pendant cinq heures. la bouteille est refroidie et la solution de réaction est versée sur un mélange agité de 700 g de glace et de 300 ml de chloroforme.Au bout d'environ 20 minutes, le mélange est refroidi dans un bain de glace et de sel et il est lentement neutralisé avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré, cette opération étant suivie de l'addition d'hydroxyde de sodium à 50 fo pour rendre le mélange basique. Ce mélange est ensuite filtré à travers de la célite, les couches sont séparées, et la couche aqueuse est extraite deux fois de plus avec du chloroforme. les extraits chloroformiques réunis sont séchés à l'aide de sulfate neutre de sodium et ils sont soumis à l'évaporation. La substance solide résiduelle est recristallisée dans le méthanol. Le produit obtenu est la 2-chloro-5-phénylpyrazine (point de fusion 96-98 C). 1BEI5PIE IV. Une suspension hydrure de sodium-huile minérale (à 54 fo, soit 28 g ou 0,62 mole) est agitée avec trois portions de 150 ml d'hexane sec (Na2S04) chaque portion étant sortie à l'aide d'une pipette pour retirer l'huile minérale. On ajoute du diméthylformamide (préalablement distillé et séché sur un tamis moléculaire 180 ml) au moyen d'un entonnoir de versement à pression égalisée, tout en faisant passer dans le mélange un lent courant d'azote. On refroidit le récipient de réaction dans un bain de glace et l'on ajoute goutte à goutte au mélange agité du diéthyl méthylmalonate (99,5 g ; 0,55 mole). Lorsque l'addition est terminée, on remplace le bain de glace par un bain d'huile et on élève Aa température à 500C. On ajoute goutte à goutte une solution de chloropyrazine (50 g ; 0,44 mole) dans leXdiméthylformamide (50 ml). Le mélange est ensuite chauffé pendant trois heures, en élevant la température à 1200C pendant cette période. le mélange réactionnel est refroidi à environ 700C et de l'eau (20 ml) est ajoutée. On concentre le mélange jusqu'à un petit volume et on dilue le liquide résiduel avec de la glace fondante (300 ml), à la suite de quoi on extrait plusieurs fois avec de l'éther. les extraits éthérés rassemblés sont lavés avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, puis avec de l'eau, a la suite de quoi ils sont séchés à soumis à l'évaporation. le liquide résultant est distillé. le produit résultant est le diéthyl d -méthylpyrazinylmalonate (point d'ébullition : 114-1180C sous 0,5 mm de Hg). EXEMPlE V Une suspension d'hydrure de sodium dans l'huile minérale (à 54 % ; 3,1 g ; 0,069 mole) est agitée avec trois fractions de 50 ml d'hexane sec, chaque fraction étant sortie au moyen d'une pipette pour retirer l'huile minérale. On ajoute, au moyen d'un entonnoir de versement à pression égalisée, tout en faisant passer un courant lent d'azote à travers le mélange, du diméthylformamide (30 ml ; préalablement distillé et séché sur un tamis moléculaire; On refroidit le récipient de réaction dans un bain de glace tout en ajoutant du diéthyl méthylmalonate (12 g ; 0,069 mole), goutte à goutte, dans le mélange agité. Lorsque l'addition est terminée, on remplace le bain de glace par un bain d'huile et l'on élève la température à 500C. On ajoute goutte à goutte au mélange de la 2-chloro-5-phénylpyrazine (10 g ; 0,053 mole) dansdu diméthylformamide chaud (50 ml). Lorsque cette addition est terminée, on chauffe le mélange pendant 3,5 heures, temps pendant lequel la températurst élevée à 1200C. Le mélange réactionnel est refroidi à environ 800C et de l'eu (4 ml) est ajoutée. Le mélange est concentré jusqu un petit volume et le liquide résiduel est dilué avec 50 g de glace, puis extrait plusieurs fois à l'aide d'éther Les extraits éthérés réunis sont lavés avec de l'acide chlorhydrique à 5 fo, puis avec de l'eau, et sont ensuite séchés et soumis à l'évaporation.L'huile résultante est chromatographiée dans une colonne de 500 g chargée d'alumine de Merck lavée à l'acide. l'ution avec un mélange benzènehexane (4 : 1) ou un mélange acétate d'éthyle-benzènee(1 : 3) donne du diéthyl i-méthyl-5-phénylpyrazinylmalonate. EXEMPlE VI On agite et on chauffe à 1300C pendant 3/4 heure, un mélange de diéthyl a le filtrat d'hexane est évaporé et l'huile résultante est distillée. La troisième fraction, qui se solidifie, est recristallisée dans le pentane et filtrée à la température de la glace carbonique. le produit obtenu est l'éthyl -méthyl 5-phénylpyrazineacétate (point de fusion : 38-400C). EXEMPlE VII On agite et l'on chauffe entre 125 et 1600C, pendant une heure, un mélange de diéthyl -méthylpyrazinylmalonate (20 g 0,08 mole) et de cyanure de potassium (8 g ; 0,16 mole) dans le diméthylsulfoxyde. On verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'un mélange glace-eau saturé de chlorure de sodium et on extrait le mélange réactionnel plusieurs fois avec de l'éther. les extraits éthérés sont réunis et lavés avec de l'eau jusqu'à réaction neutre, à la suite de quoi ils sont séchés et soumis à l'évaporation. le liquide résultant est distillé. le produit obtenu est l'éthyl -méthylpyrazineacétate (point d'ébullition 71 : 73 sous 0,4 mm de Hg.) EXEMPlE VIII On agite et on chauffe à reflux pendant 1,25 heure un mélange de diéthylo(-méthylpyrazinylmalonate (20 g ; 0,08 mole) dans de l'hydroxyde de sodium à 50 % (40 ml). La solution est refroidie à la température ambiante, lavée avec de éther, acidifiée, saturée avec du chlorure de sodium, et extraite plusieurs fois avec de l'éther. les extraits éthérés réunis sont séchés et soumis à l'évaporation.La substance solide est recristallisée par dissolution dans le benzène chaud (la température étant en dessous de 50 C) et ensuite par concentration de la solution sous un courant d'azote à une température en dessous de 50 C. On filtre le mélange résultant. le produit obtenu est l'acide o(-méthylpyrazineacétique (point de fusion 95-960C, avec décomposition). EXEMPlE IX On chauffe à reflux, pendant 3/4 heure, un mélange d'éthyl -méthyl-5-phénylpyrazineacétate (1,0 g ; 0,0039 mole), d'eau (8 ml) et dlhydroxyde de sodium aqueux à 50 % (2 ml). La solution de réaction est refroidie à la température ambiante et diluée avec de l'eau. La solution est lavée trois fois avec de l'éther, refroidie brusquement dans un bain de glace, rendu acide par addition d'acide chlorhydrique concentré, et filtrée. La substance solide est recristallisée dans un mélange benzènehexane (température maintenue en dessous de 600C). le produit obtenu est l'acide -méthyl-5-phénylpyrazineacétique (point de fusion : 105-1070C ; se décompose). EXEMPlE X On ajoute de l'hydroxyde d'ammonium concentré (80 mt à de I'éthyl -méthylpyrazineacétate (8,0 g ; 0,044 mole) à la température d'un bain de glace. Le mélange est agité à la température ambiante pendant deux heures et il est ensuite saturé avec du chlorure de sodium et extrait plusieurs fois avec du chloroforme. les extraits chloroformiques réunis sont séchés et soumis à l'évaporation. La substance solide résiduelle est recristallisée dans l'acétate d'éthyle. le produit obtenu est 1' o(-méthylpyrazineacétamide (point de fusion :- 96 980C). EXEMPLE XI On agite à la température ambiante, pendant trois ,ours, dans un flacon ou ballonbfiuché, un mélange d'éthyl ot-méthyl-5- phénylpyrazineacétate (5,0 g ; 0,02 mole) et d'hydroxyde d'ammonium concentré (100 ml). Le mélange réactionnel est refroidi brusquement et filtré. La substance solide est recristallisée dans le benzène. Le produit obtenu est 1' o(-méthyl-5-phényl- pyrazineacétamide (point de fusion : 152-1530C). EXEMPTE XII Un échantillon de 12 g,(O,058 mole) de 5±chlorophényl)- pyrazinol est ajouté à de l'oxychlorure de phosphore (40 mi) contenant de l'acide sulfurique (trois gouttes) dans/ine bouteille sous pression. le mélange est agité par tourbillonnage, brièvement, et il est chauffé dans la bouteille ouverte, à 1200C, pendant une demi-heure, pour permettre l'échappement du gaz chlorhydrique. La bouteille est ensuite fermée etkhauffée à environ 1250C pendant quatre heures.La bouteille est refroidie et son contenu est versé sur un mélange agité de 370 ml de glace fondante et de 200 ml de chloroforme. le mélange est refroidi brusquement et lentement neutralisé avec de 11 hydroxyde d'ammonium concentré ; une quantité suffisante d'hydroxyde de sodium à 50 fio est ajoutée pour rendre le mélange basique. Le mélange est filtré à travers de la célite, les couches sont séparées, et la couche aqueuse est extraite deux fois de plus avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont séchés et soumis à l'évaporation. La substance solide est recristallisée dans le méthanol. Ie produit obtenu est la 2-chloro5-(p-chlorophényl)pyrazine (point de fusion : 145-1460C). EXEMPLE XIII Une suspension d'hydrure de sodium dans l'huile minérale (à 55 Xo ; 1,8 g ; 0,04 mole) est agitée-avec trois fractions de 25 ml d'hexane sec, chaque fraction étant sortie à l'aide d'une pipette pour retirer l'huile minérale. Du diméthylformamide (30 ml; préalablement distillé et séché sur un tamis moléculaire) est ajoutéeau moyen d'un entonnoir de versement à pression égaliséE; tout en faisant passer un lent courant d'azote à travers le mélange. Le récipient de réaction est refroidi dans un bain de glace et diéthyl éthylmalonate (7 g ; 0,04 mole) est ajouté goutte à goutte au mélange agité. Lorsque l'addition est terminée, le bain de glace est remplacé par un bain d'huile et la température est élevée à 500C.Une solution de 2-chloro-5-(pchlorophényl) pyrazine (8 g ; 0,0355 mcle) dans le diméthylformamide chaud (70 ml) est ajoutée goutte à goutte. Lorsque cette addition est terminée, le mélange est chauffé pendant trois heures au cours desquelles la température est élevée jusqu'à 1200C. le mélange réactionnel est refroidi à 800C et de l'eau (3 ml) est ajoutée. le mélange est concentré jusqu'à un petit volume. le liquide résiduel est dilué avec40 ml de glace fondante et extrait plusieurs fois à l'aide d'éther. les extraits éthérés réunis sont lavés avec de l'acide chlorhydrique à 5 fo, puis avec de l'eau, à la suite de quoi ils sont séchés et soumis à l'évaporation. La substance solide est recristallisée dans l'hexane. le produit obtenu est le diéthyl 5-(p-chlorophényl) -méthylpyrazinylmalonate (point de fusion : 62-640C). EXEMPlE XIV Le mélange de diéthyl 54P-chlorophényl)- -méthylpyrazinylma- lonate (7,0 g ; 0,019 mole) et de cyanure de potassium (2,0 g 0,04 mole) dans le diméthylsulfoxyde (60 ml) est agité et chauffé à 1200C pendant une demi-heure. le mélange réactionnel est versé dans 200 ml d'un mélange glace-eau saturé de chlorure de sodium. La substance est extraite plusieurs fois avec de l'éther. les extraits éthérés réunis sont lavés avec de l'eau, séchés et soumis à l'évaporation. Le produit brut est chromatographié sur une cclorne d'alumine lavée à l'acide. On effectue ensuite une élut ion avec un mélange benzène-hexane (1 : 4 à 4 : 1) puis avec du benzène. La substance solide est recristallisée deux fois dans le pentane. Le produit obtenu est l'éthyl 5-(p-chlorophényl)- K-méthylpyrazineacétate (point de fusion 47-490C). EXEMPTS XV Un mélange d'éthyl 5- (p-chophényl) - Oc -méthylpyrazi.neacétate (2,33 g ; 0,0080 mole), d'eau (24 ml) et d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 % (6 ml) est chauffé à reflux pendant 1,25 heure. le mélange réactionnel est dilué avec environ 30 ml d'eau, lavé trois fois avec de l'éther, refroidi brusquement dans un bain de glace, et ensuite acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré. La substance solide est filtrée et recristallisée dans un méla.nge benzène-hexane (température maintenue en dessous de 500C). le produit obtenu est l'acide 5-(p-chlorophényl)- Pi- méthylpyrazineacétique (point de fusion : 111-1120C ; avec décomposition EXEMPTE XVI Un mélange d'éthyl 5- ( p-chlorqphényl- o EXEMPTE XVII Une solution d'éthyl -méthyl-5-phénylpyrazineacétate (3,0 g ; 0,012 mole) dans l'éther (30 ml) est ajoutéeà une solution agitée d'amidure de sodium (0,5 g ; 0,013 mole) dans de l'ammoniac liquide (50 ml) à la température d'un mélange gaz carbonique-acétone. On permet le reflux du mélange pendant un quart d'heure. On ajoute ensuite de l'iodure de methyle (1,7 g 0,012 mole). Le mélange est agité pendant une heure. On permet à l'ammoniac de s'évaporer. Le résidu est dilué avec de l'éther. On ajoute du chlorure d'ammonium jusqu a ce que le mélange soit neutre. Ce mélange est versé dans de l'acide chlorhydrique dilué. La couche éthérée est séparée et lavée successivement avec une solution de bisulfite de sodium, une solution de bicarbonate de sodium, et de l'eau. La solution éthérée est séchée et soumise à ;'évaporation. La substance solide est recristallisée dans le pentane. le produit obtenu estl'.éthyl , X -diméthyl-5 phénylpyrazineacétate. EXEMPLE XVIII On utilise le processus de l'exemple XI, en remplaçant cependant l'éthyl- &alpha;-méthyl-5-phénylpyrazineacétate par une quantité équivalente d'éthyl , -diméthyl-5-phénylpyrazineace- tate, de sorte que le produit obtenu est I' &alpha;, -diméthyl-5- phénylpyrazineacétamide. EXEMPTE XIX On répète le processus de l'exemple IX, en remplaçant cependant l'éthyl &alpha;-méthyl-5-phénylpyrazineacétate par une quantité équivalente d'éthyl QÇ, -diméthyl-5-phénylpyrazineacé- tate, de sorte que le produit obtenu est l'acide a, &alpha;,&alpha; -diméthyl- 5-phényl-pyrazineacétique. EXEMPTE XX On chauffe sur un bain de vapeur, pendant une heure, un mélange d'éthyl &alpha;(-méthyl-5-phénylpyrazineacétate (3,0 g ; 0,012 mole), de benzylamine (10 ml) et de chlorure d'ammonium en poudre (0,03 g). le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau, l'eau est décantée, et le résidu solide est recristallisé dans le benzène ou dans l'éthanol. Le produit obtenu est 1' &alpha; -méthyl5-phénylpyrazine-N-benzylacétamide. EXEMPTE XXI Un mélange d'acide &alpha;-méthyl-5-phénylpyrazineacétique (3,0 g ; 0,013 mole) et de chlorure de thionyle (30 ml) est agité et chauffé à environ 600C pendant une demi-heure. La solution réactionnelle est refroidie dans un bain de glace. On y ajoute ensuite une solution de morpholine (1,2 g ; 0,014 mcle) dans le benzène (75 ml). Le mélange est chauffé sur un bain-marie bouillant pendant un quart d'heure, refroidi, puis dilue avec de 11 eau. Le mélange aqueux est extrait plusieurs fois avec de l'éther. Les extraits éthérés réunis sontlavés avec de l'acide chlorhydrique dilué, du bicarbonate de sodium dilué, puis de l'eau, à la suite de quoi ils sont séchés et soumis à l'évaporation. Le résidu solide est recristallisé dans le benzéne. Le produit obtenu est la 4-( 0 EXEMPTE XXII On prépare le 3-hydroxy-5-phénylpyrazine-2-carboxamide par la méthode de Dick, Wood et Logan, J.Chem.Soc.,2131 (1956). le carboxamide est transformé en 6-phénylpyrazinol par la méthode de Jezo et Luzak, Chem. Zvest., 22, 190 (1968), en utilisant de l'acide sulfurique à 80 à 1800C. En utilisant le processus de l'exemple III et en remplaçant le 5-phénylpyrazinol par une quantité équivalente de 6-phénylpyrazinol, le produit obtenu est la 2-chloro-6-phénylpyrazine. En utilisant le processus de l'exemple V et en remplaçant la 2-chloro-5-phénylpyrazine par une quantité équivalente de 2-chloro-6-phénylpyrazine, le produit obtenu est le diéthyl &alpha;-méthyl-6-phénylpyrazinylmalonate. En utilisant le processus de l'exemple VI et en remplaçant le diéthyi m -méthyl-5-phénylpyrazinylmalonate par une quantité équivalente de diéthyl &alpha; -méthyl-6-phénylpyrazinylmalonate, le produit obtenu est l'éthyl o( -méthyl-6-phénylpyrazineacétate. En utilisant le processus de l'exemple IX et en remplaçant l'éthyl o(-méthyl-5-phénylpyrazineacétate par une quantité équivalente d'éthyl -méthyl-6-phénylpyrazineacétate, on obtient ccmme produit l'acide o( -méthyl-6-phénylpyrazineacétique. Zn utilisant le processus de l'exemple XI et en remplaçant l'éthyl oc-méthyl-5-phénylpyrazineacétate, par une quantité équivalente d'éthyl &alpha;-méthyl-6-phénylpyrazineacétate, le produit obtenu est 1' o(-méthyl-6-phénylpyrazineacétamide. EXEMPTS XXIII On traite l'hydrate de p-chlorophénylglyoxal par une solution aqueuse de bisulfite de sodium. Le mélange est ensuite chauffé avec une fraction équimolaire d'aminomalonamide dissous dans l'eau. le produit obtenu est le 3-hydroxy-5-(p-chlorophényl) ryrazine-2-carboxamide. le carboxamide est-chauffé à 1800C dans de l'acide sulfurique à 80 fo. Le produit obtenu est le 6-(pchlorophényl) pyrazinol. En utilisant le processus de l'exemple III et en remplaçant le 5-phénylpyrazinol par une quantité équivalente de 6-(p-chlorophényl)-pyrazinol, le produit obtenu est a 2-chloro-6-(p-chlorophényl) pyrazine.En utilisant le processus de l'exemple V et en remplaçant la 2-chloro-5-phénylpyrazine par une quantité équivalente de 2-chloro-6-(p-chlorophényl) pyrazine, le produit obtenu est le diéthyl o Oc -méthyl-6-(p-chlorophényl) pyrazinylmalonate, le produit obtenu est l'éthyl o En utilisant le processus de l'exemple IX et en remplaçant 1' éthyl &alpha; -méthyl-5-phénylpyrazineacétate par une quantité équivalente d'éthyl &alpha; -méthyl-6-(p-chlorophényl)-pyrazineacétate, le produit obtenu est l'acide -méthyl-6-(p-chlorophényl) pyrazineacétique. En utilisant le processus de l'exemple XI et en remplaçant l'éthyl -méthyl-5-phénylpyrazineacétate par une quantité équivalente d'éthyl o(-méthyl-6-(p-chlorophényl) pyrazineacétate, le produit obtenu est 1' -méthyl-6-(p-chloro- phényl) pyrazineacétamide. EXEMPTE XXIV En utilisant le processus de l'exemple V et en remplaçant la 2-chloro-5-phénylpyrazine par une quantité équivalente de 2-chloro-3-phénylpyrazine (préparée par la méthode de Karmas et Spoerri -, J.Am.Chem Soc, 78, 4071, 1956), on obtient comme produit le diéthyl &alpha;-méthyl-3-phénylpyrazinylmalonate. En utilisant le processus de l'exemple 6 et en remplaçant le diéthyl- 0 En utilisant le processus de l'exemple XI et en remplaçant l'éthyl -méthyl-5-phénylpyrazineacétate par une quantité équivalente d'éthyl &alpha;-méthyl-3-phénylpyrazineacétate, le produit obtenu est l'7 -méthyl-3-phénylpyrazineacétamide. EXEMPLE XXV On prépare de la 2-chloro-3-(p-chlorophényl) pyrazine par la méthode Karmas et Spoerri mentionnée plus haut, en utilisant le 3-(p-chlorophényl) pyrazinol comme substance de départ. En partant de cette substance et en mettant en oeuvre les processus des exemples V, VI, IX et XI, les produits obtenus sont respectivement : le diéthyl d-méthyl-5-(p-chlorophényl) pyrazinylmalonate, l'éthyl &alpha;-méthyl-3-(p-chlorophényl)pyrazine- acétate, l'acide -méthyl-3-(p-chlorophényl)pyrazineacétique, et 1' &alpha;-méthyl-3-(p-chlorophényl)pyrazineacétamide. EXEMPTE XXVI On prépare de 1' &alpha;-bromocyclohexane acétyl bromure par la réaction. de Hell-Volhard-Zelinsky (Hell, Ber., 14, 891, 1881 Zelinsky, Ver., 20, 2026, 1887 ; Volhard, Ann., 242, 141, 1887) en partant de l'acide cyclohexylacétique. On fait réagir 1' -bromocyclohexane acétyl bromure avec de l'ammoniac pour donner l'&alpha;-aminocyclohexylacétamide. On dissout des quantités équimoléculaires de glyoxal aqueux à 30 EXEMPTE XXVII En utilisant le processus de l'exemple XXIII et en remplaçant l'hydrate de p-chlorophénylglyoxal par une quantité équivalente d'hémihydrate de cyclohexylglyoxal, le produit obtenu est le 3hydroxy-5-cyclohexylpyrazine-2-carboxamide. le carboxamide est chauffé à 1800C dans de l'acide sulfurique à 80 %. le produit obtenu est le 6-cyclohesylpyrazinol. En partant de cette substance et en utilisant les processus des exemples III, V, VI, IX et XI, les produis obtenus sont respectivement la 2-chloro-6cyclohexylpyrazine, le diéthyl -méthyl-6-cyclohexylpyrazinylma- lonate, l'éthyl &alpha;-méthyl-6-cyclohexylpyrazineacétate, 1' acide -méthyl-6-cyclohexylpyrazineacétique et-l' t-méthyl-6-cyclo- hexylpyraz ineac étamide. EXEMPTE XXVIII On met en oeuvre le processus de l'exemple I, en remplaçant l'hydrate de phénylglyoxal par une quantité équivalente d'hémihydrate de cyclohexylglyoxal, de telle sorte que le produit obtenu est le 5-cyclohexylpyrazinol. En partant de cette substance et en mettant en oeuvre les processus des exemples III, V, VI, IX et XI, les produits obtenus sont respectivement la 2-chloro-5-cyclohexylpyrazine, le diéthyl &alpha;( -méthyl-5-cyclohe xylpyrazinylmalonate, 1' éthyl o(-méthyl- 5 -cyclohexylpyraaineac é- tate, l'acide &alpha;-méthyl-5-cyclohexylpyrazineacétique et 1' - méthyl-5-cyclohexylpyrazineacétamide. EXEMPTE XXIX On utilise le processus de Kornblum et Frazier, J.Am. Chem. Soc., 88, 865 (1966), pour préparer, à partir des acétophénones substituées correspondantes, des phénylglyoxai substitués, tels que le p-méthylphénylglyoxal, le p-méthoxyphénylglyoxal, le m-chlorophénylglyoxal, l'o-chlorophénylglyoxal, le p-fluorophénylglyoxal, le 2,5-dichlorophénylglyoxal, le p-trifluorométhylphénylglyoxal, le 2,3-diméthylphénylglyoxal, et le 2,3diméthoxyphénylglyoxal. les phénylglyoxals substitués sont utilisés dans la préparationds s~phénylpyrazinols correspondants substitués sur le phényle, , par le processus de l'exemple IN les 2-chloro-5-(phényl substitué)pyrazinessont préparées par la méthode de l'exemple XII. les diéthyl -méthyl-5-(phényl substitué) pyrazinylmalonates sont préparés par la méthode de l'exemple XIII.Les éthyl -méthyl-5- (phényl substitué)pyrazine- acétates sont préparés par le procédé de l'exemple XIV. Les acides &alpha;-méthyl-5-(phényl substitué) pyraPze.acétiques sont préparés par le procédé de l'exemple- XV. les O EXEMPTE XXX On utilise le processus de l'exemple XXIII, en remplaçant le p-chlorophénylglyoxal par des phénylglyoxalssubstitués tels que ceux donnés dans l'exemple XXIX, de façon à obtenir les 6-phényl substitué)pyrazinols correspondants. D'une manière correspondante, par les processus des exemples XErXDE,XIVX XV etXVI, on obtient respectivement les 2-chloro-6-(phényl substitué)pyrazines, les diéthyl -méthyl-6-(phényl substitué) pyrazinylmalonates, les éthyl- &alpha; -méthyl-6-(phényl substitué)pyrazineacétates les acides O(-méthyl-6-(phényl substitué) pyrazineacétiques, les Z -méthyl-6- (phényl substitué) pyrazineacé- tamides. EXEMPTE XXXI On utilise le processus de Karmas 'et Spoerri (J. Am. Cnem. Soc., 78, 4071, 1956), en partant de pyrazinol et de chlorures de phénylcdiazonium substitués, tels que le chlorure de p-méthyl- phényldiazonium, le chlorure de p-méthoxyphénylciiazonium, le chlorure de m-chlorophényldiazonium, le chlorure d'o-chlorophényldiazonium, le chlorure de p-fluorophényldiazonium, le chlorure de 2,5-dichlorophényldiazonium, le chlorure de p-trifluorométhyl phénylciiazonium, le chlorure de 2,3-diméthylphényldiazonium, et le chlorure de 2,3-diméthoxylphényldiazonium, ce qui permet de préparer les 3-(phényl substitué)pyrazinols correspondants. En partant de ces substances et en utilisant les processus des exemples II, XIII,XTV,XVetXVI, les produis correspondants obtenus sont respectivement les 2-chloro-3-(phényl substitué) pyrazines, les diéthyl e( -méthyl-3- (phényl substitué)pyrazinyl- malonates, les éthyl v b'XEMPPE XXXII On utilise le processus de l'exemple 21 en remplaçant la morpholine par une quantité équivalente, respectivement, de méthylamine, de diméthylamine, d'éthylamine, de diéthylamine, d'isopropylamine, et de n-butylamine, de façon à obtenir les N-méthyl-, N,N-diméthyl-, N-éthyl-, N,N-diéthyl-, N-isopropyl- et N-n-butyl-acétamides correspondants. On répète ce processus en remplaçant l'acide -méthyl-5-phénylpyrazineacé- tique par des quantités équivalentes d'acide -méthyl-6- phénylpyrazineacétique et d'acide -méthyl-3-phénylyrazineace- tique, de façon à obtenir les amides N-substitués correspondants de ces composés. EXEMPLE XXXIII On utilise le processus de l'exemple IV, en remplaçant le diéthyl méthylmalonate par une quantité équivalente de diéthyl malonate et en remplaçant la chloropyrazine par les quantités équivalentes de 2-chloro-5-phénylpyrazine, de 2chloro-6-phénylpyrazine, de 2-chloro-3-phénylpyrazine, de 2-chloro-5-cyclohexylpyrazine, de 2-chloro-6-cyclohexylpyrazine, de 2-chloro-3-cyclohexylpyrazine, de 2-chloro-5-(p-chlorophényl) pyrazine, de 2-chloro-6-(p-chlorophényl)-pyrazine, de 2-chloro 3- ( p-chlorophényl) pyrazine, de 2-chloro-5- ( o-chlorophényl) pyrazine, de 2-chloro-5-(p-fluorophényl)pyrazine, de 2-chloro 5 (p-méthoxyphényl) pyrazine, de 2-chloro-5-(2,5-dichlorophényl) pyrazine, de 2-chloro-5-(p-trifluorométhylphényl) pyrazine, de 2-chloro-5-(p-méthylphényl)pyrazine, de 2-chloro 5- (m-chlorophényl) pyrazine et de 2-chloro-5- (2, 3-diméthoxy- phényl)pyrazine, de façon à obtenir les diéthyl pyrazinylmalonates correspondants. En partant de ces composés et en mettant en oeuvre les processus des exemples VI, IX et XI, les produits obtenus sont les éthyl pyrazineacétates, les acides pyrazineacétiques, et les pyrazineacétamides correspondants. EXEMPTE XXXIV On utilise le processus de l'exemple IV, en remplaçant le diéthyl méthylmalonate par une quantité équivalente de diéthyl malonate, le produit obtenu étant le diéthyl pyrazinylmalonate. En partant de cette substance et en mettant en oeuvre les processus des exemples VI et IX, les produits obtenus sont respectivement I' éthyl pyrazineacétate et l'acide pyrazineacétique. EXEMPTE XXXV On utilise le processus de l'exemple XVII, en remplaçant l'iodure de méthyle par des quantités équivalentes d'iodure d'éthyle, d'iodure d'isopropyle, et d'iodure de n-butyle, de façon à obtenir respectivement l'éthyl -méthyl- X -éthyl-5phénylpyrazineacétate, 1' éthyl -méthyl- &alpha; -isopropyl-5-phénylpyrazineacétate, et l'éthyl o( -méthyl- gn-butyl)-5-phénylpyrazine- acétate. EXEMPTE XXXVI On utilise le processus de l'exemple IX en remplaçant 1' éthyl. &alpha;-méthyl-5-phénylpyrazineacétate par des quantités équivalentes des produits de l'exemple XXXV, de façon à obtenir l'acide &alpha;-méthyl- > &alpha;-éthyl-5-phénylpyrazineacétique, l'acide méthyl- &alpha; -isopropyle-5-phénylpyrazineacétique et l'acide &alpha; -méthyl - D( -(n-butyl)-5-phénylpyrazineacétique. EXEMPTE XXXVII On utilise le processus de l'exemple XI, en remplaçant l'éthyl -méthyl-5-phénylpyrazineacetate par des quantités équivalentes des produits de l'exemple XXXV, de telle sorte que les produits obtenus sont 1' &alpha;-méthyl-&alpha;-éthyl-5-phénylpyra- zineacétamide, 1' &alpha;-méthyl- &alpha; -isopropyl-5-phénylpyrazineacétamide, et 1' -méthyl- &alpha;-(n-butyl)-5-phénylpyrazineacétamide. EXEMPLE XXXVII I On utilise le processus de l'exemple V. en employant les 2-chloro-R-pyrazinesréponlant à la formule dans laquelle R possède la même valeur que dans la formule I donnée plus haut, et en remplaçant le diéthyl méthylmalonate par des quantités équivalentes de diéthyl éthylmalonate, de diéthyl isopropylmalonate, et de diéthyl n-butylmalonate, de façon à obtenir comme produits les diéthyl -substitués- R-pyrazinylmalonates de formule dans laquelle R possède la même signification que ci-dessus, oC étant, respectivement, le radical éthyl le radical isopropyle ou le radical n-butyle.En partant de ces produits et en mettant en oeuvre le processus de l'exemple VI, les produits obtenus sont les éthyl -substitué-R-pyrazineacétates En partant de ces produits et dn mettant en oeuvre les processus des exemples IX et XI, on obtient les acides acétiques et les acétamides correspondants. EXEMPTE XIXIX On met en oeuvre le processus de l'exemple XVII, en utilisant les éthyl O(-substitué-R-pyrazineacétates de l'exemple XXXVIII, et en remplaçant l'ioduré de méthyle par des quantités équivalentes d'iodure d'éthyle, d'iodure d'isopropyle, et d'iodure de n-butyle ; les produits obtenus sont les éthyl &alpha;1, &alpha; 2-di-substitué-R-pyrazineacétates répondant à la dans laquelle R a la même valeur qm dans la formule I plus haut et dans laquelle 1 et 2 sont les radicaux suivants &alpha;1 &alpha;2 éthyle éthyle isopropyle éthyle n-butyle éthyle isopropyle isopropyle isopropyle n-butyle n-butyle n-butyle 1 2 Les acides 2 disubstitués-R-pyrazineacétiques correspondants sont préparés par la méthode de l'exemple IX. Les 1, 2 2-disubstitués-R-pyrazineacétamides sont préparés par la méthode de l'exemple XI. EXEMPTE XI On agite de l'hydrure de sodium ( à 54 % dans l'huile minérale ; 6,1 g ; 0,14 mole) avec trois fractions (60 ml) d'hexane sec, chaque fraction étant sortie par une pipette pour enlever l'huile minérale. On ajoute du diméthylformamide (préalablement distillé et séché sur un tamis moléculaire 55 ml) par un entonnoir de versement à pression égalisée, tandis qu'un lent courant d'azote passe à travers le mélange. le récipient de réaction est placé dans un bain de glace et l'on ajoute du diéthyl méthylmalonate (24 g ; 0,14 mole) goutte à goutte au mélange sous agitation. lorsque l'addition est complète, le bain de glace est remplacé par un bain d'huile et la température est élevée à 500C. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 5-chloro-2,3-diphénylpyrazine (28 g ; 0,11 mole) dans du diméthylformamide chaud (110 ml). le mélange est chauffé pendant 3,5 heures tandis que la température est élevée à 1200C. le mélange réactionnel est refroidi à environ 800C et de l'eau (8 ml) est ajoutée . le mélange est concentré jusqu'à un petit volume et le liquide résiduel est mélangé avec 800 g de glace et extrait plusieurs fois avec de l'éther. les extraits éthérés réunis sont lavés avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, puis avec de l'eau, à la suite de quoi ils sont séchés et soumis à l'évaporation. L'huile résultante est chromatographiée sur une colonne d'alumine lavée à l'acide. L'éluvion s'effectue au moyen d'un mélange benzène-hexane (proportions relatives : 3/2 jusqu'à 100 ffi de benzène). Le produit obtenu est le diéthyl i-méthyl-5,6-diphénylpyrazinylma- lonate. EXEMPLE XLI On agite et l'on chauffe entre 140 et 1650C pendant une heure, un mélange de diéthyl a -méthyl-5,6-diphénylpyrazinylma- lonate (4,5 g ; 0,011 mole) et de cyanure de sodium, (1,1 g 0,023 mole) dans le diméthylsulfoxyde (40 ml). Le mélange réactionnel est versé sur 100 g de glace, saturée de chlorure de sodium, et il est extrait plusieurs fois avec de l'éther. les extraits éthérés réunis sont lavés avec de l'eau, séchés, puis soumis à l'évaporation. L'huile résultante est purifiée par élution sur une colonne d'alumine lavée à l'acide, au moyen de benzène-hexane (propoEions-relatives : 4/1 jusqu'à 100 % de benzène). le produit obtenu est l'éthyl t-méthyl-5,6- diphénylpyrazineacétate. EXEMPTE XLII On ajoute de l'hydroxyde d'ammonium concentré (250 a,l) à une solution d'éthyl e La fraction la plus pure est recristallisée dans un mélange éthanol-eau. Le produit obtenu est 1' y-méthyl-5,6-diphénylpyra- zineacétamide (point de fusion : 123-1250C). EXEMPTE XLIII On chauffe à reflux, pendant quatre heures, un mélange d'éthyl &alpha;-méthyl-5,6-diphénylpyrazineacétate (1,4 g ; 0,004 mole), d'éthanol à 95 % (20 ml), d'eau (3 ml) et d'hydroxyde de sodium à 50 % (3 ml). On évapore méthanol et l'on dilue le résidu aqueux avec de l'eau, à la suite de quoi on lave plusieurs fois avec de l'éther. La couche aqueuse est acidifiée à froid avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le produit est filtré et purifié par une recristallisation soignée dans un mélange éther-hexane ou par dissolution dans une base aqueuse et nouvelle formation avec de l'acide concentré. le produit obtenu est;l' acide o( -méthyl-5,6-diphénylpyrazineacétique (point de fusion : 127-1280C, avec décomposition). EXEMPTE LIV On agite et l'on chauffe à reflux, pendant 1,25 heure, un mélange de diéthyl &alpha;-méthyl-5-pyénylpyrazinylmalonate (4 g 0,012 mole) dans 11 eau (32 ml) contenant de l'hydroxyde de sodium à 50 % (8 ml). On évapore la solution jusqu'à environ la moitié de son volume initial et on la refroidit brusquement. les cristaux formés sont constitués par le sel disodique de l'acide &alpha;-méthyl-5-phénylpyrazinylmalonique. On répète le procédé, mais en acidifiant la solution après reflux et en ajoutant ensuite de l'hydroxyde de sodium, puis en évaporant jusqu a la moitié du volume initial et en refroidissant brusquement, de façon à obtenir le sel de sodium de l'acide &alpha;-méthyl-5-phénylpyrazineacétique. Les processus sont répétés en utilisant de l'hydroxyde d'ammonium et de l'hydroxyde de calcium, respectivement, et en réglant la.durée du reflux pour obtenir les sels d'ammonium et de calcium de l'acide &alpha;-méthyl-5-phénylpyrazinylmalonique et de l'acide -méthyl- 5-phénylpyrazineacétique. D'une manière similaire, on prépare les sels des autres acides maloniques et acétiques de la présente invention. EXEMPTE XLV On chauffe à environ 130 O, pendant t5 minutes, une certaine quantité d'acide &alpha; -méthyl-5,6-diphénylpyrazineacétique. La masse fondue résultante est diluée avec de l'eau et extraite plusieurs fois avec de l'éther. La solution éthérée est séchée et évaporée. La substance solide est recristallisée dans de l'éthanol à 95 %. L produit obtenu est la 2,3-diphényl-5-éthylpy- razine (point de fusion : 102-1040C). EXEMPTE XLVI En mettant en oeuvre les processus de l'exemple XXVI et ensuite des exemples III, V, VI, IX et XI comme montré dans l'exemple XXVI, et en remplaçant l'acide cyclohexylacétique par une quantité équivalente d'acide cyclopentylacétique, on obtient les produits suivants : 3-cyclopentylpyrazinol, 2-chloro-3cyclopentylpyrazine, diéthyl d -méthyl-3-cyclopentylpyrazinylma- lonate, éthyl &alpha;-méthyl-3-cyclopentylpyrazineacétate, acide -méthyl-3-cyclopentylpyrazineacétique et -méthyl-3-cyclopenteyS pyrazineacétamide. EXEMPTE XLVII On utilise le processus de l'exemple XXVII et ensuite des exemples III, V, VI, IX et XI comme montré dans l'exemple XXVII et on remplace le cyclohexylglyoxal par une quantité équivalente de cyclopentylglyoxal, de façon à obtenir les produits suivants 6-cyclopentylpyrazinol, 2-chloro-2-cyclopentylpyrazine, diéthyl &alpha;-méthyl-6-cyclopentylpyrazinylmalonate, éthyl DC -méthyl6-cyclopentylpyrazineacétate, acide i-méthyl-6-cyclopentylpyrazine- acétique et &alpha;-méthyl-6-cyclopentylpyrazineacétamide. EXEMPTE XLVIII On utilise le processus de l'exemple XXVIII et ensuite des exemples III, V, VI, IX et XI comme montré dans l'exemple XXVIII, et l'on remplace le cyclohexylglyoxal par une quantité équivalente de cyclopentylglyoxal, les produits obtenus étant 5-cyclopentylpyrazinol, 2-chloro-5-cyclopentylpyrazine, diéthyl -méthyl-5-cyclopentylpyrazinylmolonate, éthyl b-méthyl-5- cyclopentylpyrazineacétate, acide -méthyl-5-cyclopentylpyrazine- acétique et &alpha;-méthyl-5-cyclopentylpyrazineacétamide. EXEMPTE XLIX On chauffe à reflux pendant deux heures, un mélange de ciiéthylc(-éthyl-5-phénylpyrazinylmalonate (18 g ; 0,053 mole), de 40 ml d'hydroxyde de sodium à 50 % , et de 160 ml d'eau. On dilue ensuite le mélange avec de l'eau, on le lave plusieurs fois avec de l'éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré froid. La substance sodcie est récupérée par filtration et cristallisation dans un mélange benzène-hexane en dessous de 500C. le produit obtenu est l'acide &alpha;-éthyl-5- phénylpyrazineacétique (point de fusion : 90-910C, avec décomposition). EXEMPTE L On utilise le processus de exemple XL, en remplaçant le diéthyl méthylmalonate par une quaniité équivalente de diéthyl éthylmalonate, de sorte que le produit obtenu est le diéthyl &alpha;-éthyl-5,6-diphénylpyrazinylmalonate. En partant de cette substance et en mettant en oeuvre les processus des exemples XII, XLIII, et XVII, on obtient, d'une manière correspondante, l'acétate, l'acide acétique et l'acétamide. La tableau I ci-après donne les caractéristiques d'absorportion de la lumière ultraviolette des composés identifiés dans les exemples. le solvant employé-est le méthanol. TABLEAU I Exemple NO. X maximal J IV 263 7 700 269* 6 500 306 1 100 V 251 15 400 288 14 500 VI 249 14 400 290 11 600 VII 265 7 000 270* 5 800 308 790 VIII 267 6 700 272* 6 100 307 910 IX 249 12 600 289 12 200 X 26 7 000 271* 6 700 309 970 Exemple NO. > maximal (m ) # XI 249 15 400 290 12 300 XIII 255 18 600 287 19 200 305* 13 900 XIV 254 16 900 288 15 600 305* 11 800 XV 254 18 000 288 16 100 300* 13 OOC XVI 254 17.600 288 16 300 300* 13 200 XL 222 26 500 270* 11 700 283 12 100 310* 10 100 XII 220 22 800 267 11 000 293 11 000 308* 10 000 XIII 220 23 400 265 11 500 292 11 300 310* 9 850 XIV 219 20.200 263 10 400 295 10 100 310* 8 850 XxIII 219 21 400 266 10 400 294 10.700 310* 9 300 XLIX 250 14 900 * épaulement 290 12.000 Certains des nouveaux composés de l'invention se sont révélés posséder une activité pharmacologique er tant qu'agents anti-inflammatoires. Dans le tableau II ci-après, ces agents sont désignés par le numéro de l'exemple correspondant de la présente description. L'essai mis en oeuvre est connu sous le nom d'essai de l'oedème de la patte induit par le kaolin.Cet essai mesure l'aptitude d'un composé, lorsqu'il est administré en une seule dose orale, à inhiber le gonflement de la patte du rat ayant reçu une injection d'une quantité normalisée (0,1 ml) d'une suspension salineà 10 % de kaolin; Dans un but de comparaison, l'activité du composé à essayer est mesurée par référence à celle produite par un agent anti-inflammatoire connu, à savoir la phénylbutazone. Dans cet essai, le composé essayé (en suspension à 0,4 % ou en solution à 0,4 %, en fonction du composé choisi) et la phénylbutazone (en solution à 0,4 %0) sont administrés en milieu salin.On a utilisé dans cet essai des rats mâles Holtzman. les résultats sont exprimés sous la forme du pourcentage d'inhibition produit par le composé et par la phénylbutazone. le pourcentage d'inhibition est calculé à partir du nombre de millilitres de mercure déplacé lorsque l'oedème se développe dans la pute. La patte est placée dans une réserve de mercure immédiatement après l'injection avec la suspension de kaolin et l'on effectue alors une lecture de la quantité de mercure déplacée. L'animal est ensuite remis dans sa cage, de façon à permettre à l'oedème de se développer. Au bout de six heures, la pUte est à nouveau immergée dans le mercure et la quantité de mercure déplacé est à nouveau mesurée. Cette méthode est décrite endétail dans"J.Pharm.and Experimental Therapeutics", 162, 196-201 (1968). Tableau II Exemple Nombre Dose (orale)mg/Eg 0 dtinhibition de rats Exemple Phénylbutazone Exemple Phénylbutazone IV 10 100 100 16 43 V 10 100 100 50 47 VI 10 100 100 40 1 53 IX 10 100 100 50 34 XI 10 100 100 38 34 XIII 10 100 100 41 50 XIV 10 100 100 27 44 XV 10 100 100 41 61 XVI 10 100 100 56 48 XLIX 10 100 100 21 41 Bien entendu, la présente invention n'est nullemet aux modes d'exécution décrits qui n'ont été qu'à titre d'exemple. En particulier, elle concerne tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'invention et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1 Composé chimique, caractérisé en ce qu'il répond à la formule dans laquelle -R' forme avec le noyau pyrazine la structure ou est absent ou représente une radical R choisi parmi le radical phényle, le radical chlorophényle, le radical dichlorophényle, le radical fluorophényle, le radical trifluorométhylphényle, un radical (alcoxy inférieur) phényle, un radical di(alcoxy inférieur) phényle, un radical(alcoyl inférieur)phényle, un radical di(alcoyl inférieur)phényle, le radical cyclohexyle et le radical cyclopentyle -R1 est choisi parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle inférieurs -R2 est choisi parmi l'hydrogène, les radicaux alcoyle inférieurs, les (alcoyl inférieur) carboxylates (esters), et les carboxylates de sodium, de calcium et d'ammonium - X est choisi dans le groupe forme par les (alcoyl inférieur) carboxylates (esters), l'acide carboxylique , les carboxylates de sodium, de calcium et d'ammonium, et, en outre, lorsque R' est présent, parmi le carboxamides et les N-(alcoyl inférieur) -, N,N-di(alcQyl inférieur), N-aryl7N-aralcoyl-, et N- (hétérocycle ) Icarboxamiaes - avec la condition supplémentaire que, lorsque R2 est, respectivement, un (alcoyl inférieur) carboxylate (ester) ou un carboxylate métallique, X est aussi respectivement, un (alcoyl inférieur) carboxylate (ester) ou un carboxylatemE 2.Composé chimique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu il est choisi parmi les composés suivants diéthyl &alpha; -méthylpyrazinylmalonate ; diéthyl &alpha; -méthyl-5-phényl -pyrazinylmalonate ; éthyl d -méthyl-5-phénylpyrazineacétate éthyl d -méthylpyrazineacétate ; acide g -méthylpyrazineacétique; diéthyl &alpha; -éthyl-5-phénylpyrazinylmalonate ; acide &alpha; -éthyl-5phénylpyrazineacétique ; acide &alpha; -méthyl-5-phénylpyrazineacétique; Ôf -méthyl-5-phénylpyrazineacétamide ; diéthyl 5-(p-chlorophényl) - d-méthylpyrazinylmalonate ; éthyl 5-(p-chlorophényl)- /-méthyl- -pyrazineacétate ; acide 5-(p-chlorophényl)- o(.méthylpyrazinea- cétique ; 5-(p-chlorophényl)- d -méthylpyrazineacétamide ; diéthyl d -méthyl-5 , 6-ciiphénylpyrazinylmalonate ; éthyl d -méthyl-5,6-diphénylpyrazineacétate ; g -méthyl-5,6-diphénylpyrazineacétamide ; diéthyl &alpha; -méthyl-5-cyclohexylpyrazinylmalonate ; éthyl &alpha; -méthyl-5-cyclohexylpyrazineacétate ; acide d -méthyl-5-cyclohexylpyrazineacétique ; acide &alpha; -méthyl-6 cyclohexylpyrazineacétique ; g -méthyl-3-cyclohexylpyrazineacé tique ; &alpha; -méthyl-5-cyclohexylpyrazineacétamide ; acide &alpha;-méthyl- 5,6-diphénylpyrazineacétique:acide , -diméthyl-5-phénylpyrazineacétique ; &alpha;-méthyl-5-phénylpyrazine-N-benzylacétamide 4( d -méthyl-5-phénylpyrazineacétyl)morpholine ; acide 5-phénylpyrazineacétique ; et 2,3-diphényl-5-éthylpyrazineO 3. Procédé de préparation du composé chimique de la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formules dans laquelle R' constitue le radical R précité ou est absent, avec un di(alcoyl inférieur) malonate ou avec un di(alcoyl inférieur) (alcoyl inférieur)malonate, en présence d'hydrure de sodium ou d'amidure dans un solvant approprié, afin de préparer un composé de formule b) on chauffe ledit composé (IV) dans un solvant approprié en présence de cy.anure de sodium afin de préparer un composé de formule - ou(c) on chauffe à reflux ledit composé de formule (TV) ou (V) en présence d'hydroxyde desodium aqueux eton acidifie l'hvdrolvsat résultant afin de préparer un composé de formule -ou (d) on fait réagir ledit composé de formule (V) avec de l'hydroxyde de sodium afin de préparer un composé de formule -ou (e) on prépare des esters ou amides desdits acides de formule (VI) par des processus classiques en soi connus;; -ou (f) on fait réagir lesdits amides de formule (VII) avec de l'acide chlorhydrique aqueux ou avec de l'hydroxyde de sodium ou d'ammonium, à la suite de quoi on acidifie afin de préparer les acides correspondants de formule (VI) ; -ou (g) on fait réagir ledit composé de formule (V) avec un halogénure d'alcoyle inférieur en présence d'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide afin de préparer un composé de formule -ou (h) on fait réagir ledit composé de formule (V) avec l'hydrure de sodium dans le diméthylsulfoxyde, à la suite de quoi on fait réagir l'anion ainsi produit avec un halogénure d'alcoyle inférieur afin de préparer ledit composé de formule (VIII) -ou (i) on prépare les amides ou acides correspondants à partir desdits composés de formule (VII) par des processus classiques en soi connus -ou (j) on prépare des amides N-substitués en faisant réagir les dérivés correspondants d'acides avec du chlorure de thionyle, et ensuite avec l'amine appropriée -ou (k) on prépare des sels des dérivés de l'acide acétique de formule (I), (II) ou (III) en faisant réagir ces dérivés avec l'hydroxyde de sodium, de calcium ou d'ammonium. 4. - Procédé selon la revendication 3,caractérisé en ce que, en vue de préparer le diéthylO 5. - Procédé selon la revendication 3, pour la préparation du diéthylol-méthyl-5-phénylpyrazinylmalonate, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-chloro-5-phénylpyrazine avec le diéthylméthylmalonate. 6. - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, en vue de préparer l'éthyl 4-méthyl-5-phénylpyrazinyl- acétate, on fait réagir l'-méthyl-5-phénylpyrazinylmalonate avec le cyanure de sodium dans un solvant approprié. 7. - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, en vue de préparer l'acicieOC-éthyl-5-phénylpyrazineacétique, on fait réagir l'-éthyl-5-phénylpyrazinylmalonate avec l'hydroxyde de sodium, et en ce qu'on acidifie ensuite le produit obtenu. 8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, en vue de préparer l'acide d -méthyl-5-phénylpyrazineacé- tique, on hydrolyse l'éthyl 8 -méthyl-5-phénylpyrazineacétate avec l'hydroxyde de sodium, et en ce qu'on acidifie ensuite le produit obtenu. 9o Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, en vue de préparer l' d -méthyl-5-phénylpyrazineacétamide, on fait réagir 1' d -méthyl-5-phénylpyrazineacétate avec 1 'hydroxyde. 10. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, en vue de préparer le diéthyl 54p-chlorophényl)-g - méthylpyra- zinylmalonate, on fait réagir le diéthylméthylmalonate avec la 2-chloro-5-(p-chlorophényl)pyrazine. 11. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, en vue de préparer l'éthyl 5-(p-chlorophényl)-d méthylpyrazineacétate, on fait réagir le 5-(p-chlorophényl)--méthyl- pyrazinemalonate avec le cyanure de sodium dans le diméthyl sulfoxyde. 12. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, en vue de preparer l'acide 5-(p-chlorophényl)-g -méthyl- pyrazineacétique, on hydrolyse l'acétate d'éthyle correspondant avec l'hydroxyde de sodium et en ce qu'on acidifie le produit ainsi obtenu. 13. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, en vue de préparer le 5-(p-chlorophényl)&alpha; -méthylpyrazineacétamide, on fait réagir le 5-(p-chlorophényl)-7méthylpyra zineacétate avec l'hydroxyde d'ammonium. 14. Produit pharmaceutiques, utilisables-notamment comme agents anti-inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par certains au moins des composés chimiques répondant à la formule générale de la revendication 1, et notamment les suivants : diéthyl 4 -méthylpyrazinylmalonate &alpha; -méthyl-5-phénylpyrazinylmalonate ; d éthyl -méthyl-5-phényl- pyrazineacétate ; acide 8 -méthyl-5-phénylpyrazineacétique &alpha; -méthyl-5-phénylpyrazineacétamide ; diéthyl 5-(p-chloro phényl)- o(-méthylpyrazinylmalonate ; éthyl 5-(p-chlorophényl) -&alpha;-méthylpyrazineacétate ; acide 5-(p-chlorophényl)&alpha; -méthylpyrazineacétique ; 5-(p-chlorophényl)- d -méthylpyrazineacétamid et acide d -éthyl-5-phénylpyrazineacétique.