Brevet FR2201868A1 — publié le 19740503

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la Colimycine et à leur procédé de préparation, ainsi qu'aux applications de ces nouveaux dérivés dans le domaine thérapeutique. La Colimycine Cappelée encore Colistine ou Polymyxine E) est un antibiotique doué d'une activité antimicrobienne imw portante. Chimiquement, c'est un polypeptide répondant à la formule globale C531ooN16 0131 de P.M. = 1169,46, que l'on peut représenter par la formule I ci-après : (Formule I) dans laquelle R = ( +) - 6-méthyloctanoyle LEU = Leucine THR = Thréonine DAB = Acide 0i , i -diaminobutyrique. En pratique, la Colimycine est administrée soit par la voie parentérale (sous forme de méthanesulfonate ou plus rarement de chlorhydrate), soit par la voie orale (sous forme de sulfate). Sous toutes ces formes, la Coliwycine est très soluble dans l'eau. Or, comme par la voie orale elle n'est que très faiblement absorbée, et ne possède qu'une action locale intestinale, il est clair que tous ces dérivés solubles facilement éliminables ne représentent pas la meilleure forme d'administration. La présente invention a en conséquence pour but de pourvoir à de nouveaux dérivés de la Colimycine et plus particulièrement A des dérivés de Colimycine peu solubles dans l'eau et à leur procédé de préparation,qui répondent mieux aux nécessités de la pratique que les produits précédemment connus, notamment en ce que ces nouveaux produits peu solubles s'hydrolysent lentement dans les milieux stomacal et intestinal et sont de ce fait moins facilement éliminables que les produits antérieurement connus, en sorte qu'ils sont doués d'une action locale d'une durée nettement prolongée. La présente invention a pour objet des Bases de Schiff de la Colimycine, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale II ci-après dans laquelle R représente un groupement aromatique substitué ou non) R' représente la molécule de Colimycine et n est compris entre 1 et 5. La présente invention a d'autre part pour objet un procédé de préparation des Bases de Schiff de la Colimycine, lequel procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir un aldéhyde aromatique sur la fonction (ou les fonctions) amine de la Colimycine suivant le schéma où R et R' ont la meme signification que ci-dessus. La Base de Schiff, insoluble, précipite. Suivant un mode de réalisation du procédé qui fait l'ob jet de la présente invention, l'on fait réagir une, deux, trois, quatre ou cinq molécules d'aldéhyde pour une molécule de Colimycine. Suivant un autre mode de réalisation préféré du procédé qui fait l'objet de la présente invention, l'aldéhyde appartient à la série du phénylacétaldéhyde C6H5CH2CHO. Suivant un autre mode de réalisation préféré du procédé qui fait l'objet de la présente invention, l'aldéhyde appartient à la série de la Vanilline Suivant un autre mode de réalisation préféré du procédé qui fait l'objet de la presente invention, l'aldéhyde choisi appartient à la série du Salicylaldéhyde: La présente invention a également pour objet l'utilisation des Bases de Schiff de la Colimycine, conformes à la présente invention, en tant que médicaments. Outre les dispositions qui précèdent, la présente invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, dans lequel on trouvera des exemples de mise en oeuvre du procédé de préparation des Bases de Schiff de Colimycine. I1 doit être bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, mais n'en constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 PréParation de la base de Schiff Colimvcine- Phénylacétal déhyde. - On dissout dans 500 ml d'eau,ll,7 g de Colimycine. On ajuste le pH à la soude entre 8,5 et 8,8. On ajoute ensuite lentement sous agitation 2,4 g de phénylacétaldéhyde en solution hydro-alcoolique. A la fin de l'addition, on laisse sous agitation pendant environ 3 heures. Au bout de ce temps on filtre, on lave le gâteau abondamment à l'eau distillée, puis l'on sèche sous vide. On recueille 12,9 g de base de Schiff, soit un rendement pondéral de 94 %. EXEMPLE 2 Préparation de la base de Schiff Colimvcine-Vanilline. On dissout dans 500 ml d'eau, 23, 38 g de Colimycine. On ajuste le pH entre 8,5 et 8,8 à la soude. On verse ensuite très lentement et sous agitation une solution aqueuse contenant de la Vanilline (6 g de Vanilline dans environ 500 ml d'eau). On poursuit l'agitation pendant 3 heures après la fin de l'addition, puis on filtre, on lave abondamment le gâteau à l'eau distillée et l'on sèche sous vide. On obtient 27,35 g de base de Schiff, soit un rendement pondéral de 95,5 %. EXEMPLE 3 Préparation de la base de Schiff colimvcine-Salicvlaldéhvde. - On dissout dans 500 ml d'eau,ll,7 g de Colimycine. On ajuste le pH entre les valeurs 8,5 et 8,8 à la soude, puis l'on verse lentement et sous une bonne-agitation 2,44 g de salicylaldéhyde en solution hydro-alcoolique. A la fin de l'addition, on laisse sous agitation pendant environ 3 heures. Au bout de ce temps on filtre, on lave le gateau abondamment à l'eau distillée, puis l'on sèche sous vide. On recueille 12,6 g de base de Schiff, soit un rendement pondéral de 91,5 %. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES Elles sont identiques à celles du sulfate de colistine et du méthane-sulfonate de colistine (Cf. en particulier le "Vade-Mecum des Antibiotiques" de Maur NEUMXN, Doin-Deren Editeurs, 1971). INDICATIONS CLINIQUES Injections intestinales à bacilles Gram-négatif et surtout à bacilles pyocyaniques. Préparation pre- et post-opératoire du tube digestif (Chirurgie recto-colique). I1 résulte de la description qui précède que quels que soient les modes de mise en oeuvre et de réalisatioqadoptés, l'on obtient des Bases de Schiff de la Colimycine qui présentent par rapport aux produits visant au même but antérieurement connus, des avantages importants et notamment une hydrolyse plus lente dans les milieux stomacal et intestinal et une durée d'action locale nettement plus prolongée. REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés de la Colimycine, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des Bases de Schiff de la Colimycine répondant à la formule géniale où R représente un groupement aromatique substitué ou non, R' représente la molécule de Colimycine et n est compris entre 1 et 5. 2) Base de Schiff de la Colimycine selon la Revendication 1, caractérisée en ce que R représente le phénylacétaldéhy- de. 3) Base de Schiff de la Colimycine selon la Revendication 1, caractérisé en ce que R représente la Vanilline. 4) Base de Schiff de la Colimycine selon la Revendication 1, caractérisée en ce que R représente le Salicylaldéhyde. 5) Procédé de préq?aration de Bases de Schiff de la Cc- limycine selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir une à cinq molécules d'aldéhyde sur une molécule de Colimycine. 6) Procédé de préparation de Bases de Schiff de la Colimycine selon la Revendication 5, caractérisé en ce que l'aldéhyde est le phénylacétaldéhyde. 7) Procédé de préparation de Bases de Schiff de la Cc- limycine selon la Revendication 5, caractérisé en ce que l'aldé- hyde est la Vanilline. 8) Procédé de préparation de Bases de Schiff de la Colimycine selon la Revendication 5, caractérisé en ce que l'aldéhyde est le Salicylaldéhyde. 9) Utilisation des Bases de Schiff de la Colimycine selon 1 'une quelconque des Revendications 1 à 4 en tant que médicaments. 10) Nouveaux médicaments, caractérisés en ce qu'ils contiennent à titre de constituants actifs des Bases de Schiff de la Colimycine selon l'une quelconque des Revendications 1 à 4.