Brevet FR2187777A1 — publié le 19740118

Da préparation des composés obtenus au moyen du procédé de la présente invention a déjà été décrite en termes généraux, par exemple dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 340 276, dans lequel ûn obtient tant la forme isomère cis que la forme isomère trans de ces composés. Ce brevet laisse entendre que ces composés peuvent e.re séparés sur la base de différences physico-chimiques". L'article publié par Carney et Collaborateurs dans "J. Med. Chem." 9 : 516-20, 1966, montre ltobtention des isomères cis et trans purs de composés analogues par des tecn- niques préparatives de séparation. Toutefois, la technique antérieure ne décrit pas la préparation des isomères trans purs de ces composés, exempts des isomères cis, pas plus qu'elle ne fait allusion, pour autant que l'on sache, à la transformatior chimique ou à la transposition de l'isomère cis en isomère trans. On suppose que le fait que les isomères cis peuvent être transformés par l'action ae catalyseurs comme décrit dans le pré sent mémoire, en isomères trans purs, est nouveau, non évident et inattendu. l'utilisation d'une classe spécifique de cataly seurs, pour effectuer cette transformation, est la nouveauté qui fait l'objet de la présente invention. L'invention concerne un procédé de préparation de trans-2,2-bis(alkyle inférieur)-3-phényl-4-(amino substitué) ou -(aminoalkoxyphényl)-chromanes, nctamment l'étape de transformation des isomères cis de ces produits en isomères trans par transposition catalysée par une base. Le procédé de l'invention est illustré par Je schéma réactionnel suivant. les formules développées ont été représentées conformément à la pratique admise pour faire ressortir les formes isomères. Sur ce schéma, R désigne un groupe alkyle inférieur, R3 est un radical alkoxy inférieur, alkyle inférieur, halogéno ou trifluorométhyle, Alk désigne un groupe alkylène inférieur, et dans le groupe -NR R , les substituants R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre , de l'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs ou s'associent avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés pour former un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal azoté dont l'un des atomes de carbone peut être remplacé par un atome d'oxygène, ce noyau hétérocyclique étant choisi entre des noyaux pyrrolidino, morpholino pipéradino, pipérazino, 4-(alkyle inférieur)-pipérazino et 4-phénylpipérazino, et X est un atome d'halogène. les expressions "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" utilisées dans le présent mémoire désignent des radicaux aikyle et alkoxy à chaine droite ou ramifiée, contenant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple, à titre non limitatif, des radicaux éthyle, méthyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, tertiobutyle, n-amyle, sec.-amyle, n-hexyle, 2éthylbutyle, 2,3-diméthylbutyle, et les radicaux alkoxy inférieurs correspondants, et ltexpression "aIkylène inférieur" désigne des radicaux alkylène à chaîne droite ou ramifiée en à à 6 tels que, à titre non limitatif, les radicaux éthylène (-CE2CIT2-), n-propylène (-CX2CH2CH2-), isoprepylène (-CH(CH)CH2-), n-butylène (-CH2CH2CH2CH2-), t-butylène (-CH2-C(CH3)2-), namylène (CH2CH2CH2CH2CH2-), n-hexylène (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-), 2-éthylbulylène (-CH2CH(CH2CH3 )QH2CH2-), 2, 3-dimthylbutylène (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2-), etc. Les trans-2,2-bis(alkyle inférieur)-3-phényl4-(amino substitué - ou -aminoalkoxyphényl)-chromanes préparés au moyen du procédé de l'invention ont la propriété pharmacologique intéressante d'exercer une activité contre la fertilité après le coït ; voir, par exemple brevet des Etats-Unis d'Amé- rique N 3 340 226; N 3 340 277 et N 3 535 344. Une méthode d'essai permettant d'établir les propriétés de composés chimiques en tant qu'agents anti-fertilité est décrite dans "J. Reproduction and Bertility" volume 5 page 239 (1963). l'isomère cis semble être notablement inférieur, ou même être dépourvu d'activité physiologique au sens indiqué. le procédé de l'invention est très intéressant à utiliser pour l'obtention de composés de grande activité, dans la formule desquels R3 est un groupe 7-méthoxy. les composés dans lesauels Alk désigne un groupe éthylène, forment une sous-classes-préférée. Une autre sous-classe de composés comprend ceux dans la formule desquels R1 et R désignent des groupes méthyle ou éthyle, notamment méthyle. Une autre sous-classe avantageuse comprend les composés dans la formule desquels R1 et R2 s'associent pour former un noyau pyrrolidino. les composés que l'on préfère obtenir au moyen du prccédé de l'invention sont le trans-2, 2-diméthyl-7-méthoxy- 3-phényl-4-[p-(ss-pyrrolidinoéthoxy)phényl]chrOmane et le trans-2,2-diéthyl-7-méthoxy-3-phényl-4-[p-(ss-pyrrolidino- éthoxy)phényl]chromane. D'une façon générale, le procédé défini ci-dessus est mis en oeuvre pour produire les isomères cis. le produit est ensuite traité par la nouvelle réaction catalytique de l'invention, pour transformer l'isomère cis en iscmère trans. L'étape (l) du procédé consiste en l'hydrogénation d'un 2,2-bis(alkyle inférieur)-3-phényl-4-(hydroxyphényl) chromène. Ces chromèrles sont obtenus avantageusement à partir de 4-(acétoxyphényl)-3-phénylcoumarines par hydrolyse basique du groupe acétcxy, suivie d'une réaction avec un halogénure de magnésium(alkyie inférieur) (réactif de Grignard). L'hydrogénation est conduite en présence d'un catalyseur, par exemple le platine et le palladium fixé sur du carbone, le nickel, etc. le catalyseur que l'on préfère est le palladium fixé sur du carbone. On utilise généralement un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne. On opère sous pressions d'hydrogène comprises entre 1 et environ 140 bars, de préférence environ 70 bars. On utilise des températures d'environ 15 à 1000C. le produit obtenu est le cis-2,2-bis(alkyle inférieur)-3-phényl-4-(hydroxyphényl) chromane portant le substituant correspondant. L'étape (2) du procédé est la réaction du groupe hydroxy du. produit de l'étape (1) avec un groupe halogénalkyl- amino inférieur approprié de formule dans laquelle-X, Alk, R1 et R2 ont les définitions données cidessus. Parmi les corps réactionnels convenables que l'on peut utiliser dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, on mentionne des halogénalkylamines inférieures (c'est-à-dire) primaires) non substituées, par exemple 2-chloréthylamine, 3-bromo-propylamine, etc. ; des halogénalkylamines inférieures secondaires, par exemple 2-chloro-N-méthyléthylamine, 3-bromo-N-éthylpropylamine, etc. ; des halogénalkylamines inférieures tertiaires, par exemple 2-chloro-N,N-diéthyl- éthylamine, 3-bromo-N-éthyl-N-méthyléthylamine, etc. ; et les halogénures allyliques inférieurs des bases organiques cycliques saturées, par exemple N-(2-chloréthyl)pyrrolidine N-(2-chloréthyl)pipéridine, N-(2-chloréthyl)-N'-phénylpipera zine, N-(3-chloropropyl)morpholine, N-(2-brométhyl)pipéridine, N-(2-brométhyl)pipérazine, N-(2-chloréthyl)-N'-méthylpipérazine, etc. On conduit la réaction dans un solvant organique inerte tel que la diéthylcétone, l'acétone, le méthanol, l'é- thanol, l'isopropanol ou leurs mélanges, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc., en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydrure de sodium, etc., et à la température de reflux du solvant utilisé. le produit cis de la réaction peut être isolé par des opérations classiques de séparation et de purification, sous la forme de la- base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide (par exemple le chlorhydrate). L'étape (3) est mise en oeuvre en présence d'un catalyseur basique. Par l'utilisation d'un catalyseur, on transforme le composé isomère cis en composé correspondant à configuration trans, au moyen d'une transposition catalysée par une base. Seules quelques bases organométalliques fortes ont été trouvées intéressantes. La transposition est effectuée par traitement du composé cis avec un composé organique de lithium tel que le phényl-lithium ou un lithium-alkyle inférieur tel que le n-butyl-lithum ; ou par traitement avec un alcoolate de métal alcalin, tel que le tertiobutylate de potassium. La réaction est conduite en présence d'un solvant activateur tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, etc. Be traitement préféré est effectué avec le n-butyl-lithium dans le diméthylsulfoxyde. Be produit de la réaction est de préférence isolé comme base libre, puis transfcrmé, le cas échéant, en l'un de ses sels d'addition d'acides. Exemple 1 a) cis-2,2-diméthyl-4-(p-hydroxyphényl)-7-méthoxy3-phénylchromane On dissout 15 g de 2, 2-diméthyl-4- (p-hydroxy phényl)-7-méthoxy-3-phénylchromène dans 250 mi de tétrahy drofuranne. On hydrogène la solution résultante sur 7,5 g de palladium à 5 5S fixe sur du carbone, sous pression de 70 bars et a 70 0C pendant 12 heures. On filtre le mélange réactionnel pour le débarrasser du catalyseur et on l'évapore à sec sous vide. Par recristallisation du résidu dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole (30-60 C), on obtient le produit désiré fondant à 174-1770C. b) Chlorhydrate de cis-2,2-diméthyl-7-méthoxy- 3-phényl-4-[p-(B-pyrrolidirlo-étho3:y)phényl]chromane On chauffe ensemble au reflux pendant 40 heures, 2,8 g (0,0078 mole) de l'hydroxyphénylchromane de a), 2,0 g (0,117 mole) de chlorhydrate de N-(2-chloréthyl)pyrrolidine, 6,0 g (0,9434 mole) de carbonate de potassium anhydre broyé et 250 ml d:acétone. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat pour obtenir une huile. On reprend l'huile dans de l'éther diéthylique et on lave la solution dans l'éther avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, puis avec de liteau, et on la déshydrate ensuite sur du sulfate anhydre de magnésium. Par traitement au gaz chlorhydrique de la solution dans l'éther, on obtient une huile qui cristallise lentement.On recueille le produit solide et on le fait recristalliser dans un mélange d'acétone, de méthanol et d'éther diéthylique ; point de fusion 198-2010C. Analyse C % H % N % Cl % Calculé pour C30H36NO3Cl : 72,93 7S35 2,84 7,18 Trouvé : 73,05 7,09 3,09 7,09 Exemple 2 Cis-2,2-diméthyl-7-méthoxy-3-phényl-4-[p-(sspyrrolidino-éthoxy)phényl]chromane On ajoute à 250 ml d'isopropanol, 50 g (0,13 mole) de cis-2,2-diméthyl-4-(p-hydroxyphényl)-7-méthoxy-3-phényl chromate, préparé comme décrit dans l'exemple 1(a) et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (13,9 g dans 40 ml d'eau).Après agitation pendant l5 mn pour effectuer la dissolution partielle, on ajoute 23,5 g (0,139 mole) de chlorhydrate de N-(2-chloréthyl)pyrrolidine , et on agite le mélange résultant pendant quatre heures à 50 C. Cn refroidit le mélange réactionnel et on le dilue avec 500 ml d'eau et on l'extrait deux fois à l'éther diéthylique. La phase d'extraction à l'éther est lavée à l'eau puis extraite quatre fois avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. L'extrait aqueux acidifié est rendu basique avec une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de sodium, et on cbtient le produit solide blanc fondant à 117,5-1190C. Exemple 3 trans-2,2-diméthyl-7-méthoxy-3-phényl-4 [p-(ss-pyrrolidinoéthoxy)-phényl]-chromane On charge le composé cis de l'exemple 2 (9,0 g) et 100 ml ae diméthylsulfoxyde anhydre dans vn ballon séché équipé d'un agitateur et d'un tube d'arrivée d'azote. On fait ensuite arriver en 10 mn environ, 20 ml de solution de n butyl-lithium (1,6 M dans l'hexane). Une couleur rouge intense se développe, puis elle vire lentement au brun-rouge terne. On observe un certain échauffement, mais un refroidissement est nautile. Après agitation pendant 1,5 heure, on décompose le mélange réactionnel avec 20 ml d'eau.On dilue encore la solution résultante avec de l'eau (200 ml), puis on extrait le produit à l'éther diéthylique (quatre phases d'extraction à l'éther de 100 ml). Les phases d'extraction à l'éther sont lavées deux fois avec des portions de 50 ml d'eau, déshydratées sur du sulfate anhydre de sodium, puis évaporées sous vide. L'huile résultante est triturée avec un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole (30-60 C), et on obtient ainsi une substance solide cristalline blanche fondant à environ 70 C. Après recristallisation dans un mélange. d'éther et d'éther de pétrole (30-600C), la substance solide fond à 99-101 C (frittage vers 500C). Analyse: C % H % N % Calculé pour C30H35NO3 : 78,74 7,71 3,06 Trouvé : 78,74 7,72 3,02 Exemple 4 Cis-2,2-diéthyl-7-méthoxy-3-phényl-4-[p-(ss-pyrrolidino-éthoxy)phényl] chromane On ajoute à 33 ml d'isopropanol, 7,1 g (0,018 mole) de cis-2,2-diéthyl-4-(p-hydroxyphényl)-7-méthoxy-3-phényl- chromane (point de fusion 182-182,5 C), obtenu conformément au procédé de exemple 1 (a) et une solution de 1,82 g d'hydroxy de de sodium dans 5 ml d'eau. Après agitation pendant 15 mn, on ajoute 3,08 g de chlorhydrate de N-(2-chloréthyl)pyrrolidine et on agite le mélange résultant à 500C pendant quat-re heures. On agite ensuite 67 ml d'eau au mélange réactionnel refroidi.Le produit précipite après une heurs supplémentaire d'agitation ; point de fusion 130-131 C. Analyse H % N % Calculé pour C32H39N03 79,13 8,09 2,88 Trouvé : 79,59 8,21 2,87 Exemple 5 Chlorhydrate de trans-2,2-diéthyl-7-méthoxy-3-phényl-4-[p-(sspyrrolidino-éthoxy)phényl]-chromane On charge 80 ml de diméthylsulfoxyde anhydre et le composé cis de l'exemple 4 (7,5 g, 0,015 mole) dans un ballon sec équipé d'un agitateur et dtun tube d'arrivée d'azote. On ajoute ensuite en 10 mn, 16 ml de solution de n-butyl-lithium (1,6 M dans l'hexane). Après agitation pendant 90 mn, on décompose le mélange réactionnel par addition de 16 ml d'eau. On dilue ensuite- le mélange avec de l'eau (160 ml) puis on l'extrait deux fois à l'éther diéthylique. On lave à lteau les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre, on les traite au gaz chlorhydrique, on les agite et on les refroidit pour obtenir le produit trans fondant à 226-227 C. Analyse C % %H % N % Cl% Calculé pour C32H39NO3Cl: : 73,61 7,72 2,68 6,79 Trouvé : 73,59 7,63 2,57 6,97 Bes mélanges dtisomères cis et trans des 3,4-diphényl- chromanes substitués peuvent etre transformés en isomère trans sensiblement pur par le mode opératoire de l'étape 3 de l'invention. En utilisant le mode opératoire de l'exemple 5, on a transformé isomère trans pur correspondant, les mélanges d'isomères cis, trans de 3,4-diphénylchromanes substitués connus indiqués ci-après, obtenus conformément au procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 340 276 précité. Cis, trans-3-(4-méthylphényl)-4-#4-[2-(1-pipéridino) éthyl]oxyphényl#chromane, cis, trans-3-(4-méthoxyphényl)-4-[4-((2-N,N-diméthylaminoéthyl)oxyphényl]chromane, cis, trans-3-(4-chlorophényl)-4-[4-2-N,N-diéthylaminoéthyl)oxyphényl]chromane, cis, trans-7-(4-chlorophenyl )-4-t4-[2-(l-pyrrolidino)- éthyl]oxyphényl#chromane cis, trans-7-chloro-4-[3-chloro-4-(2-N,N-diéthylaminoéthyl)-oxyphényl]-3-phénylchromane, cis, trans-4-[4-(2-N,N-diéthylaminoéthyl)-oxyphényl] 7-méthoxy-3-phénylchromane, et cis, trans-5,7-diméthoxy-4-#-4-[2-(4-méthyl-1-pipérazino)-étyhl]oxyphényl#chromane. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de trans-3,4-(diphényl)- chromanes substitués de formule (dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, R3 est un groupe alkoxy inférieur, alkyle inférieur, un radical halogéno ou trifluorométhyle, Alk est un groupe alkylène inférieur, et dans le groupe -NR1R, les substituants R1 et R représentent, indépendamment l'un de l'autre, de lthydrogène ou des groupes alkyle inférieurs ou s'associent avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés pour former un noyau hétérocyclique pen- tagonal ou hexagonal azoté dont l'un des atomes de carbone peut être remplacé par un atome d'oxygène, ce noyau hétérocyclique étant choisi entre des noyaux pyrrolidino, morpholino, pipéridino, pipérazino, 4-(alkyle inférieur)-pipérazino et 4-phénylpipérazino , procédé caractérisé par le fait qutil comporte les étapes suivantes a) hydrogénation catalytique d'un 3,4-(diphényl)- chromène substitué, de formule (dans laquelle R e-t R3 ont les définitions données ci-dessus) b) traitement du cis-3,4-(diphényl)chromane substitué ainsi formé dans ltétape a) avec un composé de formule X-Alk-NR1R (dans laquelle X est un halogène et Alk, R1 et R2 ont les définitions données ci-dessus) pour former un composé de formule (dans laquelle R, R3, Alk, R1 et R2 ont les définitions données ci-dessus) ; et c) traitement du produit cis de l'étape b) avec un catalyseur fortement basique tel que le n-butyl-lithium, pour catalyser se transposition totale en produit trans substitué correspondant. 2. Procédé de préparation de trans-7galkoxy inférieur)-2,2-di-(alkyle inférieur)-3,4-diphénylchromanes de formule (dans laquelle R est un groupe aikyle inférieur, Alk est un groupe alkylène inférieur et dans le groupe -NR1R, les substituants R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, de l'hydrogène ou des groupes alkyle- inférieurs, ou stassocient avec atome d'azote auquel ils sont attachés pour former un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal azoté, dont l'un des atomes de carbone peut être remplacé par un atome d'oxygène, ce noyau hétérocyclique étant choisi entre des noyaux pyrrolidino, morpholino, pipéridino, pipérazino, 4-(alkyle inférieur)-pipérazino et 4-phénylpipérazino), procédé caractérisé par le fait qu?il comporte les étapes suivantes a) hydrogénation catalytique d'un 7-(alkoxy inférieur)-2,2-di(alkyle inférieur)-3-phényl-4-(p-hydroxyphényl)chromène b) traitement du cis-7-(alkoxy inférieur)-2,2 ditalkyle inférieur)-3-phényl-4-(p-hydroxyphényl)chromane ainsi formé avec un composé de formule X-Alk-NR1R2' (dans laquelle X est un halogène et Alk, R1 et R2 ont les définitions données ci-dessus) pour former un cis-7-(alkoxy inférj.eur)-2, 2-di(alkyle inférieur)-3 4-diphénylchromane substitué de formule (dans laquelle R, Alk, R1 et R2 ont les définitions données ci-dessus) ; et c) traitement du cis-7-(alkoxy inférieur)- 2,2-di (alkyle inférieur-3-4-diphénylchromane substitué avec un tel que le n-butyl-lithium, catalyseur fortement basique/pour catalyseur sa transposition totale en trans-7-(alkoxy inférieur)-2,2-di(alkyle inférieur)3,4-diphénylchromane à substitution correspondante. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que le composé X-Alk-NR1R2 est la N-(2chlorétyhl)-pyrrolidine. 4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il permet de préparer le trans-2,2-diméthyl 3-phényl-4-[p-(ss-pyrrolidinoéthoxy)phényl]-7-méthOxychromane ou le trans-2,2-diéthyl-3-phényl-4-[p-(ss-pyrollidinoéthoxy)phényl]-3-méthoxychromane. 5. Procédé de préparation de trans-2,2-bis(alkyle inférieur)-3-phényl-4-(amino substitué - ou - aminoalkoxyphényl)chromanes, caractérisé par le fait qutil consiste à traiter un composé de formule (dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, R3 est un radical alkoxy inférieur, alkyle inférieur, halogéno ou trifluorométhyle, Alk est un radical alkylène inférieur, et dans le groupe -NR1R, les substituants R1 et R représentent, indépendamment ltun de l'autre, de lthydrogène ou des groupes alkyle inférieur s, ou s'associent avec l'atome dtazote auxquels ils sont attachés pour former un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal azoté dont l'un des atomes de carbone peut être remplacé par un atome d'oxygène, ce noyau hétérocyclique étant choisi entre les noyaux pyrrolidino, morpholino, pipéridino, pipérazino, 4-(alkyle inférieur)-pipérazino et 4-phényl pipérazino), avec un catalyseur fortement basique tel que le nbutyl-lithium, pour catalyser sa transposition entière en produits trans correspondants, de formule 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait qu'il consiste à transposer le cis-2,2-diméthyl-3 phényl-4-[p-( p-pyrrolidinoéthoxy)phényl] -7-méthoxychromane en isomère trans correspqndant, le cis-2,2-diéthyl-3-phényl 4-[p-(ss-pyrrolidinoéthoxy)phényl]-7-méthoxychromane en isomère trans correspondant