Brevet FR2173725A1 — publié le 19731012

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé MM. NEDELEC Lucien, GUILLAUME Jacques et AllAIS André, a pour objet de nouvelles thiénobenzazépines substituées. Elle a plus particulièrement pour objet les thiénobenzazépines de formule générale I dans laquelle R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, du chlore ou du brome. R1 et R2, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un atome d'halogènes un alcoxyle inférieur, dont le radical alcoyle peut être substitué, un alcoylthio inférieur, un alcoyle inférieur, un radical trifluorométhyle. un radical sulfonamide substitué ou non substitué,un raut al dialcoylamino ou acylamino, R3 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R4 représente de lthydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou R3 et R4 représentent avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle de 3 a 7 chainons pouvant comporter d'autres hétéroatomes, R5 représente un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué par un radical phényle, R6 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, A représente deux atomes d'hydrogène ou de ltoxygène, ainsi que leurs sels avec un acide minéral ou organique. Parmi les composés de l'invention on distingue plus particu fièrement - la 4-méthyl 10-(diméthylaminocarbonyl méthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine, - la 4-méthyl 10-(méthylaminocarbonyl méthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine, - la 4-méthyl 10-(ss-diméthylamino éthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine et son maléate, - la 4-méthyl 10-(ss-méthylamino éthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine et son oxalate. Dans la formule générale I, et dans ce qui suit, le terme alcoyle inférieur désigne une chape alcoylée comportant de i à 5 atomes de carbone comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle ou isopentyle. Le terme alcoyle inférieur comporte-un reste alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe amino, alcoylamino, hydroxy, halogéno ou polyhalogéno. le radical sulfonamide peut être le radical sulfonamide non substitué ou substitué par un ou deux radicaux alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les sels d'addition on peut citer notamment des sels d'acides minéraux comme le chAorhydrate, le bromhydrate, le nitrate, le sulfate ou le phosphate ou des sels d'acides organiques, comme ]'acétate, le formiate, le benzoate, le maléate, le fumarate, le tartrate, le citrate, le benzilate, le glyoxylate ou l'aspartate. les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils sont doués de propriétés antidépressives, neurosédatives et anticonvulsivantes. Ils peuvent trouver de ce fait leur emploi comme médicaments en thérapeutique humaine ou animale notamment comme médicaments tranquillisants ou hypnotiques, dans les cas d'anxiété ou d'insomnie par exemple. L'invention-concerne également l'application comme médicaments des composés répondant à la formule générale I, et leurs sels thérapeutiquement actifs. L'invention coneerne aussi les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I, et/ou un de ses sels, thérapeutiquement actif associé à un excipient pharmaceutique inerte. A cet effet les composés de l'invention seront présentés sous forme de compositions pharmaceutiques en association avec un excipient inerte adapté pour l'administration par voie buccale, parentérale ou rectale. Ils peuvent être utilisés sous forme de comprimés, comprimés enrobés, de solutions ou suspensions injectables, de capsules, de gélules ou de suppositoires. les formes pharmaceutiques sont préparées par les méthodes usuelles de la pharmacotechnie. La posologie utile des composés de l'invention est variable et peut par exemple s'échelonner entre 25 et 250 mg par jour à raison d'une å trois prises par jour. Cette posologie dépend évidemment de la voie d'administration, de la sensibilité du patient et de l'indication thérapeutique. l'invention s'étend aussi au procédé d'obtention des composés de formule générale I dans laquelle la définition des substituants A, $1 R1, R2, RD, R4, R5 et R6 demeure inchangée, procédé caractérisé en ce que l'on soumet une 4-alcoyl 9, 10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine l0-one de formule générale II dans laquelle les substituants R, Ri, R2 et R5 gardent les significations fournies antérieurement à l'action d'un halogénoalcanoate d'alcoyle inférieur de formule dans laquelle X est un halogène autre que le fluor, R' représente un radical alcoyle inférieur et R6 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, en présence de zinc, pour former après hydrolyse, une 4-alcoyl 10-hydroxy 10-(alcoxycarbonylalcoyl) 9,10dihydro /4H/ thiéno /3, 2-b/ /f/ benzazépine de formule générale III dans laquelle les substituants R, R', R1, R2, R5 et R6 gardent les significations antérieures, deshydrate celle-ci en milieu acide amour obtenir l'ester éthvléniaue de formule générale IV dans laquelle la signification des substituants R, R', R1 R2, R5 et R6 demeure inchangée, soumet celui-ci à l'action d'un agent alcalin pour obtenir un acide de formule générale V dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée transforme celui-ci, en dérivé fonctionnel de la fonction acide que l'on soumet à l'action d'une amine de formule générale dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment et obtient une 4-alcoyl 10-(alcoylaminocarbonylalcoyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine de formule à A = oxygène si désiré/ que l'on soumet/à l'action d'un hydrure mixte de métal alcalin pour former une 10-(alcoylamino alcoyl) 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine de formule générale I, correspondant à que l'on peut, si désiré, salifier par action d'un acide minéral ou organique. Ce procédé peut encore être caractérisé par les modes d'exécution suivants, actuellement préférés a) lshalogénoalcanoate d'alcoyle inférieur est un chloroalcanoate ou un bromoalcanoate d'alcoyle inférieur comme par exemple le chloracétate d'éthyle, l'&alpha;;-bromopropionate éthyle ou le bromo acétate d'éthyle, b) la deshydratation est effectuée au moyen d'un acide minéral fort ou d'un acide arylsulfonique, c) l'agent alcalin est un hydroxyde de métal alcalin et, dans ce cas, on neutralise ensuite le milieu réactionnel, d) le dérivé fonctionnel de l'acide de formule générale V, est un ester de phényle substitué de formule générale VI dans laquelle Àr représente un radical phényle substitué et les substituants R, R1, R2, R5 et R6 gardent les définitions antérieures comme par exemple un ester de p-nitrophényle, e) l'ester de p-nitrophényle est obtenu par condensation de l'acide de formule générale V, avec le p-nitrophénol en présence d'un dialcoyle ou d'un dicycloalcoylcarbodiimide, f) l'hydrure mixte de métal alcalin est l'aluminohydrure de lithium ou le tert-butoxyaluminohydrure de lithium. L'invention s'détend en outre aux produits industriels nouveaux, utiles notamment pour l'obtention des composés de formule générale I, à savoir 1) les composés de formule générale III dans laquelle les substituants R, R1, R2, R5, R6 et Rt possèdent les définitions fournies précédemment et notamment le 4-méthyl 10hydroxy 10-éthoxyearbony1méthyl 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine, 2) les composés de formule générale IV dans laquelle les substituants R, R1, R2, R5, R6 et R' possèdent les significations fournies précédemment, et notamment la 4-méthyl 10-éthoxycarbonylméthylène 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine, 3) les composés de formule générale V aans laquelle les substituants R, R1, R2, R5 et R6 gardent les significations fournies, et notamment la 4-méthyl 10-(carboxyméthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzaz-éiine, 4) les esters de formule générale VI dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué et les substituants R, R1, R2, R5 et R6 gardent les définitions antérieures, et notamment la 4-méthyl 10-(p-nitrophényloxycarbonyl méthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine. les produits de départ les 4-R5 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine 10-ones,de formule II, peuvent être obtenues selon le procédé décrit dans la demande française n 71 34126 déposée le 22 septembre 1971 sous le titre "Nouvelles thiénobenzazépines substituées par un aminoalcoyle, leur application comme médicaments, et leurs procédés d'obtention" au nom de la Société demanderesse. Selon cette demande, le procédé d'obtention des produits de formule II, est caractérisé en ce que l'on soumet un 10-cétal 9,10dihydro /4X/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine de formule générale VII: dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme précédemment et Z' et Z" représentent un radical alcoyloxy inférieur, alcoylthio inférieur ou forment ensemble un groupe alcoylènedioxy, alcoylènedithio ou thioalcoylèneoxy, à l'action d'un halogénure d'alcoyle de formule Hal-R5 dans laquelle Hal représente du chlore, du brome ou de l'iode et R5 représente un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué par un phényle, en présence d'un agent basique pour former une 4-alcoyl 10-cétal 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine de formule générale VIII dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée, que l'on hydrolyse en milieu acide pour obtenir la 4-alcoyl 9,10-dihydro /411/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine 10-one désirée. les 10-cétal 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines de formule VII, peuvent être obtenues pour autant que R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur selon le procédé décrit dans la demande française nO 7106916 déposée le ter Mars 1971 sous le titre nouveaux composés tricycliques et leur procédé d'obtention" au nom de la Société demanderesse. Selon cette demande, ces produits sont obtenus par un procédé caractérisé en ce que l'on condense un acide o-nitrophénylacétique ou un de ses dérivés fonctionnels de formule générale IX dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus avec un 3-bromothiophène de formule générale X dans laquelle R représente de' l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur en position 4 ou 5 en présence d'un acide de Lexis pour former un 3-bromo 2-(o-nitrophénylacétyl) thiophène de formule générale XI dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, soumet celui-ci à l'action d'un agent de bloquage des carbonyles pour obtenir un 3-bromo 2-/p-(o-nitrophényl) &alpha;;-(Z', Z") éthyl/ thiophène de formule générale XII dans laquelle les substituants R, R1, R2, Z' et Z" gardent les significations antérieures, traite ce dérivé nitré par un agent réducteur pour former un 3-bromo 2-/ss-(0-aminophényl) a-(Z',Z") éthyl/ thiophène de formule générale XIII R2/ dans laquelle les substituants R, R1 ,/ ZI et Z" gardent les significations antérieures, que l'on cyclise en 9,10-dihydro 10-Z',Zw /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine de formule générale VII. les 10-cétal 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines de formule générale VII, dans laquelle R représente un atome de chlore ou de brome, peuvent être obtenues en soumettant un produit de formule VII, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène à l'action d'un agent de chloration ou de bromation comme un chloroimide, un bromo-imide ou un bromo-amide. les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter en aucune façon. le schéma annexé explicite les différentes étapes de la synthèse. Préparation des produits de départ : A/ 10,10-éthylènedioxy 9,10-dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine Stade A: 3-bromo 2-(2'-nitrophénylacéw thiophène 1) Préoaration du chlorure de l'acide o-nitrophénylacétique: On chauffe à 45 0C pendant une heure trente minutes 100 g d'acide o-nitrophénylacétique avec 500 cm3 de chlorure de thionyle, puis on distille à sec sous vide de 0,2 mm de mercure à 20 C - 25 C ; on obtient ainsi le chlorure de l'acide o-nitrophénylacétique (trouvé Cl % 17,6 : théorie : 17,76). 2) Condensation On mélange sous agitation 64 cm3 de chlorure stannique avec 200 cm3 de benzène, ajoute en trente minutes une solution formée du chlorure d'acide brut obtenu ci-dessus et de 90 g de 3-bromo thiophène dans 300 cm3 de benzène. On agite pendant seize heures, à température ambiante ; on verse dans un mélange eau-glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'≈neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium, concentre la solution sous vide à 200 cm3 et glace pendant une nuit. On essore,lave le précipité à l'acétate d'éthyle puis à l'éther et sèche sous vide. On obtient 109 g de 3-bromo 2-(2'-nitrophénylacétyl) thiophène fondant à 1300C que l'on purifie par chromatographie. 19 g de produit brut sont fixés sur gel de silice et élués au mélange benzène-acétate d'éthyle (9-1). On recristallise dans l'acétate d'éthyle la fraction de tête. On obtient 3,69 g de produit fondant à 13300 ; une seconde recristallisation de 550 mg de produit fournit 400 mg de 3-bromo 2-(2'-nitrophénylacétyl) thiophène pur, sous forme de cristaux incolores, solubles dans les solvants chlorés, les alcools et le benzène, peu solubles dans l'acétate d'éthyle, insolubles dans l'eau, fondant à 13800. Stade B : éthylènecétal du 3-bromo 2-(2'-nitrophénylacétyl) thiophène On chauffe pendant seize heures à 12500 - 130 C (température du bain) sous un vide de 34 mm de mercure, un mélange de 32 g de 3-bromo 2-(2'-nitrophénylacétyl) thiophène, 600 cm3 d'éthylèneglycol et 1,7 g d'acide paratoluènesulfonique, en distillant l'eau formée, puis on porte la température à 15 C pendant une heure sous 34 mm de mercure et concentre à 150 cm3 en une heure en maintenant le mélange réactionnel à 150 C sous 25-30 mm de mercure ; on refroidit, alcalinise par addition de 5 cm3 de triéthylamine, ajoute 600 cm3 d'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à liteau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on dissout le résidu dans 20 cm3 de méthanol, ajoute 20 cm3 d'éther, amorce la cristallisation, glace pendant trente minutes, essore, lave le précipité avec un mélange méthanol-éther (50-50) et sèche sous vide ; on obtient 23,85 g d'éthylènecétal du 3-bromo 2-(2'-nitrophénylacétyl) thiophène sous forme de cristaux jaune pâle solubles dans les solvants organiques chlorés et les alcools, peu solubles dans les éthers, insolubles dans l'eau, fondant à 112 C. Stade C : éthylènecétal du 3-bromo 2-(2'-aminophénylacétyl) thiophène On mélange 69 g åtéthylènecétal du 3-bromo 2-(2'-nitrophényl- acétyl) thiophène avec 1 400 cm3 d'acide acétique, ajoute 140 g de zinc en poudre en maintenant la température à 20 C - 25 C, agite pendant quinze minutes à température ambiante et filtre ; on verse le filtrat dans une solution aqueuse à 20 % de carbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau jusqu > à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on recueille 62,2 g deproduit brut (rendement : 98 %).Pour l'analyse on dissout 1 g du produit brut dans 5 cm3 d'éther isopropylique au reflux, filtre, glace pendant une heure, essore, lave le précipité à l'éther isopropylique et sèche sous vide ; on obtient 0,685 g d'éthylènecétal du 3-bromo 2-(2'-aminophénylacétyl) thiophène, sous fonte de cristaux incolores, solubles dans les solvants organiques chlorés, les alcools et l'éther, peu solubles dans l'éther isopropylique, insolubles dans l'eau, fondant à 7100. Stade D : 10,10-éthylènedioxy 9,10-dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine On chauffe au reflux pendant cent quarante heures un mélange de 17 g d'éthylènecétal du 3-bromo 2-(21-aminophénylacétyl) thiophène, 8,2 g de carbonate de potassium, 1,6 g de cuivre en poudre, 1,14 g d'iode et 115 cm3 de diméthylformamide.On refroidit ensuite, filtre, lave l'insoluble au chloroforme et distille à sec ; le résidu est dissous dans 30 cm3 d'éthanol au reflux, filtre, glace pendant une heure, essore, lave le précipité à méthanol et sèche sous vide à 60 C ; on obtient 9,06 g de 10,10-éthylènedioxy 9,10dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine, sous forme de cristaux jaunes, solubles dans les solvants organiques chlorés et le méthanol, peu solubles dans l'éthanol et les éthers, insolubles dans 11 eau, fondant à 1650C. B/4-méthyl-9,10-dihydro /4H/-thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine 10-one Stade A : 4-méthyl 10,10-éthylènedioxy 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine On introduit 2,2 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile de vaseline dans 40 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute 10 g de 10,10 éthylènedioxy 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine et agite pendant une heure à température ambiante ; on chauffe le mélange réactionnel pendant une heure à 43 C, ramène à la température ambiante, ajoute 2,8 cm3 d'iodure de méthyle et chauffe à 40 C pendant deux heures ; on refroidit, verse sur de la glace, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau les phases organiques, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on obtient 11 g de 4-méthyl 10,10-éthylènedioxy 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine que l'on utilise telle quelle dans le stade suivant. Stade B : 4-méthyl 9,10-dihydro /4B/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine 10-one On dissout 11 g de 4-méthyl 10,10-éthylènedioxy 9,10-dihydro- /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine dans 100 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et agite pendant quinze minutes à température ambiante ; on verse dans un mélange eau-glace, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à liteau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide ; on dissout le résidu dans 100 cm3 d'éthanol, filtre, concentre à demi volume, glace pendant deux heures, essore, lave le précipité à méthanol et sèche à 600C sous vide; on obtient 8,34 g de 4-méthyl 9,10-dihydro /4H/ thiéno /,2-bl /f/ benzazépine 10-one que l'on utilise telle quelle Exemple n 1 : 4-méthyl 10-(diméthylaminocarbonyl méthyl) /4H thiéno /3.2-b/ /f/ benzazéDine Stade A : 4-méthyl 10-6thoxycarbonyl méthylène 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine 1) Préparation du zincique de bromacétate d'éthyle le zincique de bromacétate d'éthyle est obtenu en faisant agir le zinc sur une solution de bromacétate d'éthyle dans le méthylal au reflux ; on obtient ainsi une solution de zincique de bromacétate d'éthyle 0,7 N. 2) Condensation On dissout 21,5 g de 4-méthyl 9,10-dihydro /411/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine 10-one dans 20C cm3 de tétrahydrofuran, ajoute 300 cm3 de solution du zincique de bromacétate d'éthyle 0,7 M et porte au reflux pendant une heure ; on verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, décante la phase organique, extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques réunies à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec ; on dissout le résidu constitué par la 4-méthyl 10-hydroxy 10-éthoxy- carbonyl méthyl 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine dans 350 cm3 de méthanol, ajoute 35 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et agite pendant une heure à température ambiante ; on essore, lave le précipité au méthanol et sèche ; on recristallise le résidu dans le méthanol et obtient 13,2 g de 4-méthyl 10-éthoxyearbonyl méthylène 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine. Par chromatographie des eaux mères sur alumine, élution au mélange cyclohexane-benzène (1-1) et évaporation de l'éluant, on obtient un 2ème jet de 7,4 g de produit, soit un rendement total de 73 . le composé se présente sous forme de cristaux jaune pâle, solubles dans le benzène et le chloroforme, peu solubles dans les alcools, insolubles dans l'eau, fondant à 12100. Analyse : C17H17NO2S = 299,40 Calculé : C % 68,20 H % 5,72 N % 4,68 S % 10,71 Trouvé : 68,1 5,6 4,7 10,8 Spectre I.R. (chlororforme) Trésence de carbonyle à 1689cm- et de C=C conjugué 1595 et 1524 cm-. Absence de OH. Spectre U.V. (éthanol) max. à 260 nm E 1 cm 1 % = 335 #= 10 050 inf. vers 282 nm E 1 cm 1 % = 251 max. à 301 nm E 1 cm 1 % = 232 # = 5 400 max. à 381 nm E 1 cm 1 % = 561 # = 16 800 @@@@@ @@@ @@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ Stade B : 4-méthyl 10-carboxyméthyl /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine On met en suspension 20,8 g de 4-méthyl 10-éthoxyearbonyl méthylène 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine dans 600 cm3 d'éthanol, ajoute 90 g de potasse en pastilles et porte au reflux pendant dix minutes ; on ramène la solution à température ambiante, verse dans un mélange de 1 500 cm3 eau-glace et 200 m3 d'acide chlorhydrique, agite pendant trente minutes à OOC, essore, lave le précipité à l'eau et sèche. sous vide ; on obtient 16,8 g de 4-méthyl lO-carboxyméthyl /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Pour l'analyse, on recristallise le composé dans le méthanol par chaud et froid ; il se présente sous forme de cristaux orangé, solubles dans les bases minérales, peu solubles dans le chloroforme, et les alcools, insolubles dans l'eau, fondant à 2130C. Analyse : C15H13NO2S = 271,35 Calculé : C * 66,39 H % 4,83 N % 5,16 S % 11,82 Trouvé : 66,1 5,0 5,2 11,6 Spectre U.V. (éthanol) Infl. vers 240 nm E 1 cm 1 % = 527 max. à 262-263 nm E 1 cm 1% = 746 # = 20 600 max. à 372 nm E 1 cm = 52 # = 1 450 Stade C : 4-méthyl 10-(p-pitrophényloxycarbonyl méthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazzépine On met en suspension 16,8 g de 4-méthyl 10-carboxy méthyl /4H/ thiéno /3,2-b/f/ benzazépine dans 350cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 8,5 g de p-nitrophénol, puis une solution de 13 g de dicyclo hesylcarbodiimide dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et porte au reflux pendant une heure sous agitation ; on filtre, lave le précipité à l'acétate d'éthyle et évapore à sec les filtrats réunis ; on agite le résidu pendant deux heures avec 120 cm3 d'éther isopropylique à température ambiante, essore, lave le résidu à l'éther isopropylique et sèche ; on obtient 18,4 g de 4-méthyl 10-(p-nitrophényloxy- carbonyl méthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans un mélange éther isopropylique-chlorure de méthylène (3-1) au reflux, puis dans l'acétonitrile. le composé se présente sous forme d'un produit solide orangé soluble dans le chloroforme et l'acétate d'éthyle, insoluble dans l'eau, fondant à 1360C. Analyse : C21H16N2O4S = 392,45 Calculé : C % 64,27 H % 4,11 N % 7,14 S % 8,17 Trouvé : 64,2 4,2 7,1 8,1 Spectre I.R. (chloroforme) Présence d'aromatique à 1617 et 1592cm-, de NO2 à 1520 et 1348cm- et de C=O à 1764cm-1 Spectre U.V. (chloroforme) max. à 268 nm ê = 29 600 max. à 375 nm e = 1 450 Stade D : 4-méthyl 10-(diméthylaminocarbonyl méthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine On dissout 18 g de 4-méthyl 10-(p-nitrophényloxycarbonyl méthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine dans 80 cm3 de chloroforme, ajoute une solution de 20 cm3 de diméthylamine dans 80 cm3 de chloroforme et agite pendant trente minutes à température ambiante, on lave la suspension à l'eau jusqutà fin de coloration de la phase aqueuse, sèche la phase organique sur sulfate de sodium et évapore à sec ; on agite le résidu avec 150 cm3 d'éther pendant une heure, à température ambiante, essore, lave le résidu à l'éther et sèche.On chromatographie le résidu sur silicatede magnésium, élue au chlorure de méthylène à 10 % d'acétone et après évaporation de l'éluant, obtient 10,9 g de 4-méthyl IO-(diméthylaminocarbonyl méthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine. Pour l'analyse, on purifie le produit par recristallisation dans l'éther isopropylique. Le composé se présente sous forme de cristaux jaunes, solubles dans le chloroforme, les alcools et l'acétone, insolubles dans l'eau, fondant à 1220C. Analyse : C17H18N2OS = 298,41 Calculé : C % 68,43 H % 6,08 N % 9,39 S % 10,74 Trouvé : 68,6 6,2 9,2 10,9 Spectre I.R. (chloroforme) Présepce de CO à 1642cm- et de C=C à 1595, 1578 et 1522cm-' Spectre U.V. (éthanol) 1 infl. vers 238 nm E 1 cm = 480 max. à 262 nm E 1 % = 640 f = 19 100 max. à 770 nm E 1 cm = 45 t = 1 350 Exemple n 2 : 4-méthyl 10-(ss-diméthylaminn éthyl) /4H/ thiéno /3.2-b/ /f/ benzazépine et son maléate On dissout 3,4 g de 4-méthyl 1 O- (diméthylamino carbonyl méthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine dans 100 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute une solution de 810 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 40 cm3 de tétrahydrofuran et porte au reflux pendant une heure.On refroidit à OOC, ajoute 40 cm3 d'acétate d'éthyle, verse dans l'eau, filtre et décante la phase organique. On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au mélange cyclohexanechloroforme-triéthylamine (60-30-10) et après évaporation de l'éluant, obtient 2,9 g de 4-méthyl 10-(ss-diméthylamino éthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine brute. On dissout dans 125 cm3 d'acétate d'éthyle les 2,9 g d'amine auxquels on joint 1,9 g du même produit obtenu dans une autre préparation, lave la solution à l'eau, extrait la phase organique à l'acide chlorhydrique N, amène à pH = 9 par addition de 50 cm3 de soude 2 N, extrait à acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 4,3 g de 4-méthyl 10-(ss- diméthylamino éthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine. On dissout au reflux 1,5 g d'acide maléique dans 80 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 4,2 g de 4-méthyl 10-(ss-diméthylamino éthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine et chauffe au reflux pendant cinq minutes sous agitation. On ramène à température ambiante, glace pendant une nuit ; on essore puis lave le précipité à l'acétate d'éthyle et sèche, on obtient 4,9 g de maléate de 4méthyl 10-(ss-diméthylamino éthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine sous forme de cristaux jaunes, solubles dans liteau et le chloroforme, peu solubles dans l'éther, fondant à 136 C. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans le mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène (15-5) ; le point de fusion demeure inchangé. Analyse : C21H24O4N2S = 400,50 Calculé : C% 62,98 R % 6,04 N % 6,99 S % 8,01 Trouvé : 62,8 6,1 6,8 7,8 Spectre I.R. (chloroforme) Présence de carbonyle à 1706C1 de C=C à @@@@cm- et de bandes à 1534 et 1477cm- Spectre U.V. (éthanol) infl. vers 245 nm E 1 cm 1 % = 424 max. à 261 nm E 1 cm 1 % = 482 # = 19 000 max. à 358 nm E 1 % 1 cm = 38 # = 1 500 Exemple n 3 : 4-méthyl 10-(méthylaminocarbonyl méthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine On dissout 5,7 g de 4-méthyl l0-(,-nitrophényloxycarbonyl méthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine (obtenue dans le stade C de l'exemple n 1) dans 30 cm3 de chloroforme, ajoute 30 cm3 d'une solution chloroformique à 30 g p.cent cm3 de monométhylamine et agite pendant trente minutes à température ambiante; on ajoute 50 cm3 d'eau, décante la phase aqueuse, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec on reprend le résidu avec 30 cm3 d'éther, agite pendant trente minutes à température ambiante, essore, lave les cristaux à l'éther et sèche ; on obtient 3,2 g de 4-méthyl 10-(méthylaminocarbonyl méthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine sous forme de cristaux jaunes, solubles dans le chloroforme et méthanol, peu solubles dans ltéther, insolubles dans l'eau, fondant à 1490C - 150 C. Analyse : C16H16N2OS = 284,38 Calculé : C % 67,58 H % 5,67 N % 9,85 S % 11,27 Trouvé : 67,8 5,7 9,6 11,0 Spectre I.R. (chloroforme) Présence de CO à 1668cm-1, de C=C, aromatique à 1623, 1593 et 1576cn-1 et d'amide à 1528cm- Spectre U.V. (éthanol) infl. vers 247 nm E 1 cm = 548 max. à 262 nm E 1 cm 1 % = 656 # = 18 600 max. à 365 nm E 1 cm 1 % = 53 # = 1-500 ExemDle n 4 : 4-méthyl 10- -méth lamino éthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine et son oxalate À une suspension de 1,94 g d1hydrure de lithium-et d'aluminium dans 100 cm3 de tétrahydrofuran sous azote et à température ambiante on ajoute une solution de 5,65 g de chlorure d'aluminium dans 35 cm3 de tétrahydrofuran et agite pendant quinze minutes à température ambiante ; on ajoute une solution de 2,4 g de 4-méthyl 10 (méthylaminocarbonyl méthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine dans 60 cm3 de tétrahydrofuran et chauffe au reflux pendant une heure quinze minutes ; on ramène à la température ambiante, verse dans 800 cm3 de mélange eau-glace et 50 cm3 de lessive de soude et extrait à l'acétate d'éthyle ; on lave les phases organiques à l'eau, réextrait avec de l'acide chlorhydrique N et de l'eau et amène les phases acides à pH = 9 par addition de lessive de soude on extrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec ; on obtient 2 g de 4-méthyl 10-(ss-méthylamino éthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine sous forme d'un produit amorphe orange. On dissout dans 40 cm3 d'éthanol à chaud les 2 g de base auxquels on ajoute 0,2 g de produit obtenu dans une autre préparation, chauffe au reflux et ajoute une solution chaude de 1,03 g d'acide oxalique dans 10 cm3 d'éthanol ; on laisse revenir à la température ambiante, essore, lave le précipité à l'éthanol et sèche ; après recristallisation du résidu dans méthanol à 900, on obtient 1,9 g d'oxalate de 4-méthyl 10-(ss-méthylamino éthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine sous forme de cristaux jaune-orangé, solubles dans l'eau et l'éthanol, peu solubles dans le chloroforme, fondant à 1860C. Analyse : C18H20N204S - 360,44 Calculé : C % 59,98 R % 5,59 N % 7,77 S % 8,90 Trouvé @ 60,0 5,6 7,6 9,2 Spectre I.R. (Nujol) Présence de CO à 1718 et 1703 cm- et de C=C, aromatique à 1658, 1589, 1533 et @@@@@cm- Spectre U.V. (éthanol) infl. vers 245 nm E @ % = 379 1 cm max. à 262 nm E 1 cm = 435 # = 15 700 max. à 355 nm E 1 cm = 39 # = 1 400 Etude pharmacoloziaue (les composés obiet de l'invention 1) Tesst au pentaméthylène tétrazol : On utilise des groupes de 10 souris femelles ; les produits étudiés, en solution ou en suspension dans un liquide dispersif aqueux, ont été injectés par voie intrapéritonéale, à différentes doses ; le groupe témoin n'a reçu que le dispersif. Une demi-heure après l'injection, on perfuse aux souris une solution de pentaméthylène tétrazol dans le sérum physiologique, à la concentration de 3 mg/cm3 ; la perfusion, par voie intraveineuse, est pratiquée à la vitesse de 1 cm3 par minute. Àu cours de la perfusion, les progrès de l'intoxication sont caractérisés par les trois critères suivants I) seuil de l'effet convulsivant (myoclonies des oreilles) 2) crise de convulsions cloniques 3) convulsion tonique avec apnée et généralement suivie de mort. les doses de pentaméthylène tétrazol correspondant à ces effets sont notées. Le tableau suivant résume les résultats obtenus. Doses Doses de pentaméthylène tétrazol en mg/kg Lots administrées Myoclonic Criac clonique Crist tonique Témoins O 39,8 45,6 106,6 maléate de 4-méthyl 2 mg/kg 45,7 51,4 150,4 diméthyl* 5 mg/kg 44,7 50,3 155,2 diméthyl- 10 mg/kg 45,9 51,7 145,1 /4H/ éthyl 20 mg/kg 52,0 57,2 197,0 /3,2-b/f/ 20 mg/kg @@@@ @@@@ @@@@ benzazépine ~ Témoins O 42,5 .47,8 135,3 4-méthyl 10-(diméthyl)- 10 mg/kg 43,8 @@@ @@@@ amino carbonyl 20 mg/kg 40,2 45,7 140,4 éthyl) /4H/thiéno @@ mg/kg 45,7 51,3 237,6 /3,2-b/ 100 mg/kg 46,0 51,4 228,0 benzazépine Témoins 0 42,2 49,7 t12,4 xalate de 4 éthyl 10-(ss- @@@@ @@@@@@@@ @@@@@ @@@@@@ @@@@@ méthylamino 10 mg/kg 46,9 50,3 155,4 éthyle /411/ thiéno /3,2-b/ 20 mg/kg 44,3 50,2 167,6 f/ benzazépine 50 mg/kg 40,7 45,1 242,6 Ces résultats montrent que les produits étudiés possédent un net effet protecteur vis-à-vis du pentaméthylène tétrazol. 2) Potentialisation du temps de sommeil La potentialisation du temps de sommeil a été déterminée par le test à lsamytal (acide 5-éthyl 5-isoamyl barbiturique). Ce test est pratiqué sur des groupes de souris femelles pesant de 18 à 22 g et maintenues à 250C pendant toute la durée de J'essai. Le produit étudié est administré par voie intrapéritonéale, a différentes doses, une heure avant l'injection intraveineuse de 80 mg/kg d'amytal. On note le temps de sommeil qui est le temps pendant lequel le réflexe de redressement de la souris est négatif ; on exprime le temps de sommeil moyen pour chaque groupe en minutes Le tableau suivant résume les résultats obtenus. lots Doses temps de sommeil moyer Témoins O 26,7 caléate de 4-méthyl 10- 2 mg/kg 24,6 (ss-diméthylamino éthyl) 5 mg/kg 30,2 /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ 10 mg/kg 44,0 benzazépine 20 mg/kg 46,0 émoins 0 35,3 -méthyl 10-(diméthyl- 10 mg kg 75,4 aminocarbonyl méthyl) 20 mg/kg 100,8 /4H/ thiéno /3,2-b/ 50 mg/kg 121,7 /f/ benzazépine 100 mg/kg 162,5 émoins 0 33,4 xalate de 4-méthyl 5 mg/kg 39,0 10-(ss-méthylamino éthyl) 10 mg/kg 46,1 /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ 20 mg/kg 69,7 benzazépine 50 mg/kg 97,6 Ces résultats montrent que les produits étudiés potentialisent nettement le temps de sommeil provoqué par l'amytal. 3) Test de potentialisation de la DOPA L'administration de DOyA /p-(3,4-dihydroxyphényl) alanine racémique/ à des souris prétraitées par la 1-isonicationoyl 2-iso propylhydrazine, dix-huit heures avant le test, produit un certain nombre de symptômes : hypertonicité, agitation, cri, agressivité, salivation, exophtalmie. L'administration d'un antidépresseur une heure avant l'injection de DOPA potentialise l'intensité de ces effets. On administre à des souris mâles pesant de 18 à 22 g, 50 mg/kg de 1-isonicotinoyl 2-isopropylhydrazine par voie intrapéritonéale dix-huit heures avant le test. On injecte alors le produit à étudier en solution aqueuse, par voie intrapéritonéale, à doses croissantes. Une heure après, on injecte 100 mg/kg de DOPA par voie intrapéritonéale, puis on évalue les différents effets quinze et trente minutes après l'injection de DOEA. Chaque symptome est évalué de O à 3 pour chaque animal et les différentes notations sont totalisées pour chaque dose. tes totaux ainsi obtenus et rassemblés dans le tableau cidessous sont exprimés en pourcentage du total obtenu avec les animaux témoins. Doses Produits 5 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 50 mg/kg maléate de 4-méthyl 10-(ss-diméthyl- amino éthyl) /4H/ 153 153 100 thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine oxalate de 4-méthyl I 0-(P-méthylamino éthyl) /4H/ thiéno @@@ @@@ @@@ @@@ /3,2-b/ /f/ benzazépine Ces résultats montrent que les deux produits étudiés possèdent une importante activité potentialisatrice de la DOPA. 4) Test antitétrabénazine la tétrabénazine produit un effet dépresseur caractérisé par la ptôse des paupières et un certain état catatonique. L'administration préalable d'un antidepresseur antagonise, empêche, retarde ou diminue ces On utilise des groupes de rats femelles pesant de 100 à 110 g. On administre les produits à étudier, dissous dans l'eau distillée par voie intrapéritonéale, à différentes doses. Une heure après, on injecte 10 mg/kg de tétrabénazine, également par voie intrapéritonéale. Les animaux sont testés trente minutes, une heure, une heure trente minutes et deux heures après l'injection de tétrabénazine. Pour cela, on évalue, pour chaque animal, la ptôse passive des paupières et son état catatonique et on totalise les valeurs obter es pour chaque groupe de rats au cours des quatre lectures. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de protection. % de protection Produits Doses Ptôse Catatonie maléate de 4-méthyl 10-(ss- 5 mg/kg 6 0 diméthylamino éthyl) /4H/ 10 mg/kg 32 0 thiéno /3,2-b/ /f/ 20 mg/kg 39 60 benzazépine 1 mg/kg 23 0 oxalate de 4-méthyl 10-(ss- 2 mg/kg 28 0 méthylamino éthyl) /4H/ 5 mg/kg 60 0 thiéno 3,2-b/ /f/ 10 mg/kg 47 0 benzazépine 20 mg/kg 66 0 Ces résultats montrent que la dose active 50 % (DA50) est de 10 mg/kg pour l1oxalate de 4-méthyl 10-(ss-méthylamino éthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine vis-à-vis de la ptose et de 20 mg/kg environ pour le maléate de 4-méthyl 10-(ss-diméthylamino éthyl) /4H/ 'thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine vis-à-vis de la catatonie et supérieure à 20 mg/kg vis-à-vis de la ptôse. 5) Détermination de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été déterminée sur des souris de souche Rockland pesant 20 g environ auxquelles on administre par voie intrapéritonéale des doses croissantes du produit étudié. Les animaux sont maintenus en observation pendant sept jours la dose léthale moyenne DL50 est calculée graphiquement selon la méthode de TAINTER et MILLER. Elle est de 100 mg/kg pour le maléate de 4-méthyl 10-(ss-diméthylamino éthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine, de 700 mg/kg pour la 4-méthyl I0(diméthylamino carbonyl méthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine et de 150 mg/kg pour l'oxalate de 4-méthyl 10-(ss-méthylamino éthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine. REVENDICATIONS 1. Les composés de formule générale I dans laquelle R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, du chlore ou du brome. R1 et R2, identiques ou différents, représentent de lthydrogène, un atome d'halogène, un alcoxyle inférieur, dont le radical alcoyle peut être substitué, un alcoylthio inférieur, un alcoyle inférieur, un radical trifluorométhyle, un radical sulfonamide substitué ou non substitué, un radical dialcoylamino ou acylamino, R3 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou R3 et R4 représentent avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle de 3 à 7 chaînons pouvant comporter d'autres hétéroatomes, R5 représente un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué par un radical phényle, R6 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, À représente deux atomes dthydrogène ou de l'oxygène, ainsi que leurs sels avec un acide minéral ou organique. 2. La 4-méthyl 10-(diméthylaminocarbonyl méthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine. 3. La 4-méthyl 10-(méthylaminocarbonyl méthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine. 4. la 4-méthyl 10-(ss-diméthylamino éthyl) /4E/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine et son maléate. 5. La 4-méthyl I0-(-méthylamino éthyl) /411/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine et son oxalate. 6. L'application à titre zen médicaments des composés répondant à la formule générale I, et leurs sels tels que définis à la revendication 1., thérapeutiquement actifs. 7. L'application à titre de médicaments des composés définis aux revendications 2., 3., 4 ou 5. 8. Les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif au moins un médicament selon la revendication 6. ou 7.,associé à un excipient inerte pharmaceutique. 9. Un procédé d'obtention des composés de formule générale I dans laquelle la définition des substituants A, R, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 demeure inchangée, procédé caractérisé en ce que l'on soumet une 4-alcoyl 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine lO-one de formule générale II dans laquelle les substituants R, R1, R2 et R5 gardent les significations fournies antérieurement à ltaction d'un halogénoalcanoate d'alcoyle inférieur de formule dans laquelle X est un halogène autre que le fluor, R' représente un radical alcoyle inférieur et R6 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, en présence de zinc, pour former, après hydrolyse, une 4-alcoyl 10-hydroxy 10-(alcoxyearbonylalcoyl) 9,10dihydro /4H/ thiéno /312-b/ /f/ benzazépine de formule générale III: dans laquelle R, R', R1 ,R2, R5 et R6 gardent les significations antérieures, deshydrate celle-ci en milieu acide pour obtenir l'ester éthylénique de formule générale IV dans laquelle la signification des substituants R, R', R1, R2, R5 et R6 demeure inchangée, soumet celui-ci à l'action d'un agent alcalin pour obtenir un acide de formule générale V dans laquelle la définition des substituants demeure inchangée, transforme celui-ci en dérivé fonctionnel de la fonction acide que l'on soumet à l'action d'une amine de formule générale dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment et obtient une 4-alcoyl 10-(alcoylaminocarbonylalcoyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine de formule générale I corresDondant à A = oxvgène que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un hydrure mixte de métal alcalin pour former une 10-(alcoylamino alcoyl) 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine de formule générale I, correspondant que l'on peut, si désiré, salifier par action d'un acide minéral ou organique. 10. Un procédé selon la revendication 9., caractérisé en ce que a) l'halogénoalcanoate d'alcoyle inférieur est un chloroalcanoate ou un bromoalcanoate d'alcoyle inférieur comme par exemple le chloracétate d'éthyle,l'o-bromopropionate d'éthyle ou le bromoacétate d'éthyle, b) la deshydratation est effectuée au moyen d'un acide minéral fort ou d'un acide arylsulfonique, --/de c) l'agent alcalin est un hydroxyde/métal alcalin et, dans ce cas, on neutralise ensuite le milieu réactionnel, d) le dérivé fonctionnel de l'acide de formule V, est un ester de phényle substitué. de formule générale VI dans laquelle Ar représente un radical phényle substitué et les substituants R, R1, R2, R5 et R6 gardent les définitions antérieures, comme par exemple un ester de p-nitrophényle, e) l'ester de p-nitrophényle est obtenu par condensation de l'acide de formule générale V, avec le p-nitrophénol en présence d'un dialcoyl ou d'un dicycloalcoylcarbodiimide, f) l'hydrure mixte de métal alcalin est l'aluminohydrure de lithium ou le tert-butoxyaluminohydrure de lithium. t1. A titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour l'obtention des composés de la revendication 1., les composés de formule générale III dans laquelle les substituants. R, R1, R2, R5, R6 et R' possèdent les définitions fournies précédemment, et notamment la 4-méthyl not hydroxy 10-8thoxycarbonylméthyl 9,10-dihydro /411/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine. 12. A titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour l'obtention des composés de la revendication 1., les composés de formule générale IV dans laquelle les substituants R, R1, R2, R5, R6 et R' possèdent les significations fournies précédemment, et notamment la 4-méthyl l0-éthoxycarbonyl méthylène 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine. 13. A titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour l'obtention des composés de la revend,ication 1., les acides de formule générale V dans laquelle les substituants R, R1, R2, R5 et R6 ont les significations précitées, et leurs esters formés avec des phénols substitués, et plus particulièrement-la 4-méthyl 10-(carboxyméthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine et la 4-méthyl 10-(p-nitrophényloxycarbonyl méthyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine.