Brevet FR2196796A1 — publié le 19740322

La présente invention se rapporte à des nouveaux composés utilisables comme médicaments et constitués par les sels formés entre une bis-(carboxychromone) et un aminocarbinol. I1 est connu d'utiliser des bis(carboxychromones) dans le traitement de l'asthme allergique ; de tels composes ont été décrits dans le brevet britannique n 11-903 et l'un d'eux a fait l'objet de nombreuses publications scientifiques (PEPYS & FRANKLAND, Disodium Chromoglycate in Allergic Airways Discase, BUTTERWORCKS, 1970; COX & Coll., Advances in Drug Research, 1970, 5, 115). a forme d'administration courante de ce type de médicament est le sel de sodium. Or, il a été trouvé car la Demanderesse que certains sels dérivés des aminocarbinols présentaient des avantages par rapport au sel de sodium comme, par exemole, une action spasmolytique accrue sur les muscles bronchiques et un efet réactif et prophylactique plus durable. L'invention vise donc, à titre de médicaments et produits industriels nouveaux, les sels définis par la formule suivante O ###-C-O# # #R'-N-R"## ### # # # # # #OO O # # X # ### # # # # #A # # R-C-OH# ## # # # # #OO O # # Y # ### # # # # # ###-C-O# # Z-# #2 O dans laquelle A représente un groupe divalent -CH2-CH2, -CH2-CH2 CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2- ou -CH2-O-CH2-, R représente un reste alcoyle léger ou cycloalcoyle ou phènyle; R' et R" représentent chacun un reste alcoyle léger ; X représente un groupe hydrocarboné divalent saturé contenant deux à huit atomes de carbone \ -cnrésen-ce un groupe -Ci2- ou une liaison directe ; Z représente un reste methyle ou un atome de chlore facultatifs. arui les sels ainsi définis, il peut etre cité ceux formés entre les bis(carboxychromones) et les aminocarbinols suivants: cis(carboxychromones) cis(carboxy-2 chromone-6 yloxy)-1,2 éthane cis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 propane cis(carboxy-2 chromone-@ yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane is carboxy-2 chromone-) yloxy)-1,3 oxa-2 propane Aminocarbinols Diméthylamino-3 phènyl-1 (chloro-2 phènyl)-1 propanol Diéthylamino-3 phènyl-1 (chloro-2 phènyl)-1 propanol Dibutylamino-3 phènyl-1 (chloro-2 phènyl)-1 propanol Diméthylamino-3 phènyl-1 (chloro-4 phènyl)-1 propanol Diméthylamino-3 phènyl-1 (méthyl-2 phènyl)-1 propanol Diméthylamino-3 phènyl-1 (chloro-2 phenyl)-l méthyl-2 propanol Diméthylamino-3 phènyl-1 (chloro-2 phèyl)-1 éthyl-2 propanol Diméthylamino-3 phènyl-1 (chloro-2 phènyl)-1 phènyl-2 propanol Diméthylamino-3 phènyl-l (chloro-2 phànyl)-l cyclopentyl-2 pro panol Diméthylamino-3 phènyl-1 (chloro-2 phènyl)-1 cyclohexyl-2 propanol Diméthylamino-4 (chloro-4 phènyl)-2 butanol-2 Diméthylamino-5 phènyl-3 pentanol-3 Diméthylamino-3 phènyl-l cyclohexyl-l propanol Diméthylamino-3 phènyl-1 cyclohexyl-l tropanol 3iméthylamino-:: (chloro-4 benzyl)-2 méthyl-3 butanol-2 Diéthylamino-4 (chloro-4 benzyl)-2 méthyl-3 butanol-2 Dipropylamino-4 (chloro-4 benzyl)-2 méthyl-3 butanol-2 Diméthylamino-4 benzyl-2 méthyl-3 butanol-2 Diméthylamino-4 benzyl-2 butanol-2 Les composés visés uar 11 invention sont prépares uar l'action d'une bis (carbonylchromone) sur un aminocarbinol tels qu'ils résultent des définitions précédentes. L'opération est effectuée, de préférence, dans un liquide solvent des réactifs mis en présence comme, par exemple, l'eau, les alcools, les hydrocarbures aromatiques, les éthers-oxydes, les dialcoylamides et les hétérocycles oxygénés. Une telle préparation est décrite est décrite ci-apres comme exemple et sans qu'il en résulte de limitation. Bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane, sel de diméthylamino-3 phènyl-1 (chloro-2 phènyl)-1 procanol Dans 500 millilitres de méthanol anhydre, on dissout 25,@ grammes (0,0 mole) de bis(carboxy-2 chromone- yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane; d'autre part, on dissout 29,1 grammes (0,1 mole) de diméthylamino-3 phényl-3 (chloro-2 phényl)-1 propanol dans 500 millilitres de méthanol. On réunit les deux solutions et évapore le méthanol, dans un évaporateur rotatif, sous Pression réduite. L'invention vise aussi toutes les formes pharmaceutiques connues contenant au moins un des comoosés précédemment définis. De telles formes sont, par exemple, des poudres, granulés, comprimés, dragées, cachets, capsules, gélules, suppositoires, solutés buvables, solutés injectables et solutés inhalables. -our la réalisation de ces formes pharmaceutiques, il peut être ajouté aux composés suivant l'invention tour adjuvant habituellement utilisé dans l'industrie pharmaceutique tel que talc, kaolin, amidon, lactose, saccharose, glucose, graisses animales ou végétales, liants et colorants. ne forme particulierement intéressante consiste dans une poudre tres fine pouvant être administrée par inhalation, une telle poudre est constituée d'un ou plusieurs composés de l'invention seuls ou accompagnés d'une charge soluble telle que le lactose ou le glucose. La finesse de la poudre doit être préférablement telle que les grains soient dune taille inférieure à 20 microns et que la majeure partie présente une taille comprise entre 1 et ; microns Les doses journalières sont comprises entre 0,01 et 1,2 gramme et, de préférence, entre 0,02 et 0,6 gramme. Les doses unitaires d'administration sont comprises entre 5 et 300 milligrames et, de préférence, entre 10 et 300 milligrammes. R E V E N D I C A T I O N 1 - Produits industrieis nouveaux constitues par les sels définis par la formule suivante C ###-O-C# # #R'-N-R"## ### # # # # # ###-C-O# # Z-# #2 O dans laquelle A représente un groupe divalent -CH2-CH2, -CH2-CH2 CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2- ou -CH2-O-CH2-, R représente un reste alcoyle léger ou cycloalcoyle ou phényle; R' et R" représentent chacun un reste alcoyle léger; X représente un grouppe hydrocarboné divalent saturé contenant deux à huit atomes de carbone; Y représente un groupe -CH2- ou une liaison directe; représente un reste méthyle ou un atome de chlore facultatifs. 2 - Produit industriel conforme des la carboxychromone constitué par le sel formé entre une des e suivantes Bis(carboxy-2 chromone-3 yloxy)-1,2 éthane Bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 propane Bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 oxa-2 propane et un des aminocarbinols suivants :: Diméthylamino-3 phènyl-1 (chloro-2 phenyl)-1 propanol Diéthylamino-3 phènyl-1 (chloro-2 phènyl)-1 propanol Dibutylamino-3 phènyl-1 (chloro-2 phènyl)-1 propanol Diméthylamino-3 phènyl-1 (chloro-4 phènyl)-1 propanol Diméthylamino-3 phènyl-1 (méthyl-2 phènyl)-1 propanol Diméthylamino-3 phènyl-l (chloro-2 phènyl)-l méthyl-2 propanol Diméthylamino-3 phènyl-1 (chloro-2 phènyl-1 éthyl-2 propanol Diméthylamino-3 phènyl-1 (chloro-2 phènyl)-1 phènyl-2 propanol Diméthylamino-3 phènyl-l (chloro-2 phènyl)-1 cyclopentyl-2 oro- Danol Diméthylamino-3 phènyl-l (chloro-2 phènyl)-1 cyclohexyl-2 propanol Diméthylamino--+ (chloro-* phènyl)-2 butanol-2 Diméthylamino-5 phènyl-3 pentanol-3 Diméthylamino-3 phènyl-l cyclohexyl-l propanol Diméthylamino-3 phènyl-l cyclohexvl-l propanol Diméthylamino-4 (chloro-4 benzyl)-2 méthyl-3 butanol-2 Diéthylamino-4 (chloro-4 benzyl)-2 méthyl-3 butanol-2 Dipropylamino-4 (chloro-4 benzyl )-2 méthyl-3 butanol-2 Diméthylamino-4 benzyl-2 méthyl-3 butanol-2 Diméthylamino-4 benzyl-2 butanol-2 3 - Produit industriel conforme à la revendication 2 constitué par le bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane, sel de diméthylamino-3 phènyl-l (chloro-2 phènyl)-l propanol. 4 - Procédé de fabrication de sels conformes à l'une des revendications 1 à 3 consistant à faire agir une bis (carboxychromone) sur un aminocarbinol convenable. 5 - Procédé conforme à la revendication + utilisant un liquide solvant des réactifs mis en présence. 6 - Médicament comprenant au moins un des composés définis dans les revendications 1 à 3 et, facultativement, un adjuvant choisi parmi ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique. 7 - Médicament conf'orme à ia revendication 6 présentée sous une f'orme pharmaceutique connue. 8 - médicament conforme à la revendication ? caractérisé en ce que la forme est choisie parmi les poudres, les granulés, les comprimés, les draes, ls cachets, les capsules, les gélules, les suppositoires, les solutés buvables, les solutés injectables et les solutés inhalables. 9 - médicament coniornie à la revendication @ constitué par une poudre fine utilisable en inhalation et dont les particules présentent une taille intérieure à 20 microns. 10 - Médicament conforme à l'une des revendications à a @ présenté en dose unitaire de poids compris entre 5 et 500 milligrammes.