Brevet FR2189403A1 — publié le 19740125

La présente invention a nour but de fournir un moyen synthétique pratique tour obtenir la norcodéine. La norcodéine est un produit intermédiaire à partir duquel on peut préparer facilement la normorphinone et d'utiles antagonistes aux narcotizues comme la nalorphine (N-allylnormorphine) ou d'autres antagonistes à la morphine comme la N-allylnorcodéine.Le présent procédé pour la préparation de la normorphine à partir de laquelle la nalomorphine ut ttre préparée par des procédés en eux-mêmes bien connus utilise le très dangereux bromure de cyanogène pour démétyhler la morphine qui elle-même est obtenue à partir d'opium. le nouveau procédé décrit dans la présente invention est indépendant des sources naturelles, c'est-à-dire du trafic de l'opium, dans lequel cette matière est si fréquemment détourné vers une utilisation illégal. De plus, le nouveau procédé décrit ici part de la N-formyl (ou carboalcoxy)-1-halogénonorcodéine qui elle-même est un produit intermédiaire dans la prépara- tion de la codéine synthétique.Aucune N-déméthylation n est nécessaire dans le présent procédé, car l'azote du noyau est entrainé dans la réaction avec un groupn de blocage facilement éliminable. Comme spécifié précédemment, la présente invention fournit un moyen synthétiques pratinue pour obtenir la norcodéine. les équations illustrant ce procédé sont les suivantes On donne ci-après une brave description des étapes que comporte ce procédé La première étape, à savoir le clivage du groupe protecteur porté par l'atome d'azote, peut être effectuée avec de l'eau oxygénée s'il y a un groupe formyle sur l'atome d'azote ou avec une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin si la matière de départ II a un groupe carboalcoxy sur l'atome d'azote. I1 existe une deuxième manière de cliver le groupe protecteur quand c'est un groupe formyle ; elle utilise de l'acide chlorhydrique alcoolique. Pour transformer le composé I en la l-halogéno-norcodéinone (III) ci-dessus, on doit effectuer le clivage dans des condi tions aussi douces que possible afin de réduire le risque d transposition acide du système cyclique de codéinone. Dans l'éxécution du clivage du groupe formyle avec de l'eau oxygénée, on peut traiter le composé de formule I avec un excès modeste d'eau oxygénée de préférence de 1 à 3 moles environ d'eau oxygénée par mol de la matière de départ. Généralement, l'eau oxygénée est utilisée sous la forme d'une solution à 15 % d'eau oxygénée. On conduit la réaction jusqu'à sa fin, ce qui demande généralement de 1/2 heure à 6 heures environ, et elle peut être conduite à des températures comprises entre la tenpérature ambiante et la température de reflux du soldant utilisé, de préférence à 600C environ. La réaction est complète quand la chromatographie sur couches minces indique que la matière de départ a été consommée.La réaction avec l'eau oxygénée est conduite dans un système de solvants approprié ; les solvants étant tout solvant non réactif tel lue le méthanol, l'éthanol, le dioxane, l'acide acétique, l'acétonitrile, le diméthylformamide, etc. le composé clivé de formule III préparé dans cette réaction peut notre isolé nar des procédés en eux-mêmes connus dont l'un est indiqué dans les exemples. En deuxième lieu, on peut utiliser de l'acide chlorhydrique alcoolinue ou de l'acide chlorhydrieue aqueux. Ces réactifs sont de préférence introduits dans le mélange réactionnel avec un solvant organique miscible tel nue par exemple l'acide acétique, le dioxane, le diméthylformamide, etc. De l'acide bromhydriqe alcoolirle ou de l'acide bromhydrique aqueux peut aussi être utilisé de la même manière que l'acide chlorhydrique alcoolique ou l'acide chlorhyd @i- que aqueux comme expliqué ci-dessus. La température pour la réaction de clivage des composés de formule I en composé III peut être comprise généralement entre 0 et 400C, mais la température ambiante est préférable. Le temps de réaction peut avoir une valeur quelconque comprise entre 5 et 18 heures, mais il est préférable de le maintenir aussi crt que possible.Le produit de réaction III de l'étape de clivage (des composés de formule I) peut être isdlé du mélange de réaction par des techniques usuelles, dont l'une en particulier comprend l'évaporation à sec du mélange de réaction, la reprise du résidu dans de l'eau et l'extraction plusieurs fois avec du chlorure de métrylène. Si la matière de départ, toutefois, est un co- posé de formule II, la réaction de clivage est de préférence effectuée par hydrolyse alcaline. les réactifs pour ce clivage comprennent un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, de préférence dans un solvant organique miscible comme le méthanol.Comme spécifié, n'importe quel solvant miscible peut être utilisé à la place du méthanol qui est utilisé dans l'exemple et on peut utiliser une concentration quelconque d'hydroxyde de métal alcalin, du moment que ce dernier est présent en excès molaire par rapport aux composés de formule Il. La réaction de clivage des composés de formule II peut être conduit à une température quelconque entre 6 et 1000C, bien vue température préférée soit la température de reflux du solvant utilisé. Généralement, le temps de réaction pour la réaction de clivage des composés de formule II est compris entre 1 et 5 heures, ou on conduit la réaction jusqu'à ce qu'elle soit sensiblement complète. Un temps de réaction préférable est généralement de 2 à 3 heures. Bien qu'une atmosphère inerte ne soit pas nécessaire pour l'exécution de ce clivage, on préfère généralement effectuer de clivage particulier dans une atmosphère inerte, comme sous une atmosphère d'azote gazeux. Un ioi 1 réaction complète, le composé de formule III peut entre extrait dn mélange de réaction avec du chlorure de méthylène et les extraits au chlorure de méthylène peuvent autre séchés et évaporés pour donner les composés de formule III. N'importe quelle technique d'isolement bien connu toutefois, peut tre utilise. La réaction de réduction as laquelle des composés de formule III sont réduits en composés e foule IV, c'est-à-dire en norcodéine, est généralement effectuée avec n'importe quel agent réducteur énergique, comme par exemple un hydrure de métal alcalin et d'aluminium, en particulier l'hydrure de lithium et d'aluminium. On pelt aussi utiliser l'un quelconque de ce qu'on appelle les "hydrures mixtes", en d'autres termes un mélange d'hydrure de lithium et d'aluminium ou du chlorure d'aluminium. Il y a lieu de noter que la réaction de réduction enlève aussi le groupe l-halogéno et le remplace par d l'hydrogène.La réaction de réduction eut être conduite dans un solvant et ce solvant peut être n n'import quel solvant cec non rrotique et non réductible, comme le tétrahydrofuranne, l'oxyde d'éthyle ou le diméthoxyéthane. La température de la réaction de réduction peut entre quelconque entre 0 C et la température de reflux du solvant utilise, mais on préfère la température ambiante. le temps nécessaire pour tue la réaction de rzduc- tion soit complète varie avec le solvant et les conditions de température utilisées, mais ce temps est comprir généralement entre quelques heures et 24 heures.L'isolement de le norco déine peut être effectué par extraction du produit du mélange de réaction en mélange avec un acide dilué, élévation du pH et extraction de la base libre avec du chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure de méthylène peuvent être ensuite séchés et évaporés à sec pour donner la norcodéine. N'importe quelle technique d'isolement connue de l'homme de l'art, toutefois, peut être utilisée. Comme spécifié précédemment, une fois la norcodéine obtenue, elle peut être transformée an antagonistes utiles contre les narcotiques, comme en nalorphine, c'est-à- dire en N-allylnormorphine. Ceci peut s'effectuer par des procédés bien connus de l'homme de l'art. La ransformation en nalorphine comme expliqué ci-desçus peut être effectuée en faisant réagir la norcodeine avec d chlorhydrate de pyridine afin de former de la normorphine et en faisant réagir la normorphine avec du chlorure d'allyle pour former la palo@hine. Comme ces dernières réactions sont bien connues on ne revendique pas toutes les étapes de transformation en antagonistes utiles contre les narcotiques comme la palor@hi- ne. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment l'invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 Préparation de la 1-bromonorcodéine On dissout 5 g de N-formyl-1-bromonorcodéinone 12,8 moles) dans 30 cm de méthanol. A ce mélange, on ajoute 9 cm de solution aqueuse à 15 % d'eau oxygénée. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux à, 600C environ rendant 2 heures environ, t au bout de ce temps l'eau oxygénées est consommée. Le mélange de réaction est ensuite concentré sous vide, dilué avec de 1 ' eau et traité par extraction au chlo- ure de méthylène. Les extraits au chlorure de méthylène sont séchés sur du sulfate de sodium et évaporés ? sec nour donner de la 1-bromo-norcodéinone.La l-bromorlorcodéinone peut être utilisée directement dans l'étape suivante de la réaction ou si nécessaire elle peut être purifiés par cristallisation à partir d'isopropanol. En suivant le mode operatoire ci-dessus, mais en partant de N-formyl-1-chloronorcodéinone à la place de la N-formyl-1-bromonorcodéinone, on obtient une quantité équiva ente de l-chloronorcodéinone. Exemple 2 Préparation de la l-bromonorcodéinone On aoute 5 g de N-formyl-1-bromonorcodéinone à 50 cm3 de solution méthanolique 1N d'acide chlorhydrique a la température ambiante et le mélange est abandonne a luimême pendant 12 à 18 heures ou jusqu'à ce que la chromatogra- phie sur couches minces indique que la réaction est sensiblement complète. le mélange de réaction est ensuite évaporé a sec sous vide et le résidu est repris dans de l'eau. On ajoute assez d'hydroxyde d'ammonium pour réler le pH à 9 et ensuite on traite le mélange de réaction par extraction plusieurs foi au chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure de méthylène combinés sont séchés dans du sulfate de sodium, évaporés à sec sous vide et le résidu est cris tallisé à partir d'isopropanol pour donner de la l-bromonorcodéine sensiblement pure. Selon le mode opératoire ci-dessus, mais à partir de N-formyl-l-chloronorcodéinone à la place de la N-formyl-l-bromonorcodéinone, on obtient une quantité équivalente de l-chloronorcodéinone. Exemple 3 Préraration de la 1-bromonorcodéinone A une solution de 5 g de N-carboéthoxy-1- bromonorcodéinone et de 50 cm3 de éthanol, on ajoute 10 cm3 de solution aqueuse à 20 ffi d'hydroxyde de potassiu-- sous atmosphère d'azote et le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. le mélange de réaction est ensuite refroidi à la température ambiante, dilué avec 50 cm3 d'eau et con- centré sous vide à la moitié environ de son volume. On ajoute ensuite assez d'hydroxyde d'ammoniu pour régler le pH à 9 et on traite le mélange de réaction par extraction avec 3 portions de 50 cm3 de chlorure de methylène. les extraits au chlorure de éthylène combinés sont séchés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec sous vide.La cristallisation du résidu à partir d'isopropanol donne de la 1-bromonorcodéinone presque pure. Exemple 4 Préparation de norcodéine A une solution de 6 g de 1-bromonorcodéinone dans 200 cm3 de tétrahydrofaranne anhydre, on ajoute un excès de 5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant toute une nuit. Tout hydrure de lithium et d'aluminium en excès est ensuite consommé par l'addition d'acétate d'éthyle. Le produit de réaction est ensuite traité par extraction avec de l'acide chlorhydrique dilué et les extraits sont traités au carbone et filtrés et le pH du filtrat résultant est ensuite ajusté à 9 pe l'addition d'@ oroxyde d'ammonium. La base libre est traitée p5 extraction Tar x 50 cm3 A e chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure de méthylèn sont combinés, séchés au sulfate de sodium et évaporés à sec sous vIde. la cristallisation du résidu à partir d'acétate d'éthyle donne de la norcodéine sensiblement urne. Selon le mode opératoire ci-dessus, mais en utilisant de la l-chloro-norcodéinone à la place de la l-bromonorcodéinone, on produit une quantité équivalente de norcodéine. REVENDICATIONS 1 - Un procédé pour la préparation de composés de formule caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à a) cliver un composé de formule dans laquelle X est C1 ou Br et Y est CHO, COOMe ou COOEt pour former un composé de formule où X est tel que ci-dessus b) réduire le composé formé dans l'étan@ a) rour obtenir l e produit désiré. ) Un procédé selon le revendication 1, caracté- rise en ce qu'on effectue le clivage en faisant réagir des composés de formule dans laquelle X est Cl ou Br avec de l'eau oxygénée. 3 - Un rrocédé selon la revendication 1, carac- terisé en ce qu'on effectue le clivage en faisant reagir des composés de formule dans laquelle X est Cl ou Br avec de l'acide chlorhydrique alcooli- ue. 4 - Un procédé selon la revendication 1, caraeterisé an ce qu'on effectue le clivage en faisant réagir des composés de formule dans laquelle X est C1 ou Br et R est Et ou Me avec un hydroxyde de métal alcalin. 5 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce lu'on effectue la réduction de l'étape b) en faisant réagir un composé de formule dans laquelle 1 est C1 ou Br avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou un hydrure mixte constitué d'hydrures de lithium et d'aluminium 6 - Un composé de formule : dans laquelle X est C1 ou Br. 7 - Un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que x est Br et qui est ainsi la 1bromonorcodéinone. 8 - Un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce nue X est Cl et qui est ainsi la 1chloronorcodéinone