Brevet FR2145628A1 — publié le 19730223

La présente invention concerne, à titre de médicaments, des dérivés de l'acide bis(p-benzyîoxy-phénoxy > acétique. L'invention a plus particulièrement pour objet un médicament contenant, à titre de principe actif, un dérivé de l'acide bis (p-benzyloxy-phénoxy) acétique répondant àla formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un reste répondant à l'une des formules II ou III, le noyau hétérocyclique étant relié à la molécule par n'importe quel atome de carbone du cycle, formules dans lesquelles R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, n signifie O ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, m signifie le nombre 4 ou 5, et R3 représente un reste pipéridino, l-pyrrolidinyle ou morpholino, à l'état de composé libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que forment les composés de formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste de formule II ou III. Lorsque R1 signifie un groupe alkyle, ce dernier contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et n'est de préférence pas ramifié. Lorsque R1 représente un reste de formule II, R2 signifie de préférence un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Dans le reste de formule II ou III, n signifie de préférence O ou le nombre 2. Parmi les composés de formule I, les composés subs titués par un reste de formule II ou III et leurs sels d'addition d'acides sont nouveaux et font également partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation. Pour préparer les composés de formule I substitués par un reste de formule II ou III, on fait réagir un composé répondant à la formule IV dans laquelle Hal signifie un atome de chlore ou de brome, avec un composé de formule V R1-OP (V) dans laquelle RI représente un reste de formule II ou II, et P signifie un atome d'hydrogène ou de métal alcalin. On effectue de préférence la réaction dans un solvant organique inerte tel que le benzène, le toluène, le chloroforme ou l'éther diéthylique. On opère avantageusement à une température comprise entre -10 et +1000, de préference à la température de reflux du solvant utilisé. Lorsque le composé de formule V est un alcool, on utilise de préférence un agent accepteur d'acides pour fixer l'acide halogénohydrique libéré au cours de la réaction, par exemple un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que le carbonate de sodium, de calcium ou, de préférence,le carbonate de potassium, ou encore un excès du composé de formule V. Lorsque le composé de formule V est un alcoolate, ce sera de préférence un alcoolate de sodium ou de potassium, et il peut être nécessaire de refroidir extérieurement le mélange réactionnel. On peut ensuite isoler et purifier selon les méthodes habituelles les composés de formule I ainsi obtenus. Le cas échéant, on peut ensuite transformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition d'acides; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes usuelles. Les composés de formule IV, utilisés comme produits de départ, peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles, par chloruration ou bromuration du composé de formule I dans laquelle R1 signifie l'hydrogène. On traite par exemple cet acide par du chlorure ou du bromure de thionyle ou du pentachlorure ou du pentabromure de phosphore, dans un solvant organique inerte ou dans un excès de l'agent d'halogénation. La température de la réaction est avantageusement comprise entre 200 et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction d'halogénation est facilitée par l'addition d'un agent accepteur d'acides susceptible de fixer l'acide halogénohydrique libéré, par exemple un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de potassium, ou un N,N-dialkyl-amide tel que le diméthylformamide. L'acide bis-(p-benzyloxy-phénoxy)-acétique et son ester éthylique sont décrits dans J.Amer.chem.Soc. 74, 3813 (1952) sous les dénominations respectives de p-benzyloxyphénoxyacétal de l'acide glyoxalique et de p-benzyloxyphénoxy-acétal du glyoxalate d'éthyle. Pour préparer l'acide bis(p-benzyloxyphénoxy)acétique, on saponifie selon les méthodes connues un composé de formule I dans laquelle R1 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence un groupe alkyle à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone. On traite par exemple l'ester, dans un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à l'eau tel que le methanol, l'éthanol ou un éther cyclique comme par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, par une base minérale forte, de préférence une base qui donne un sel hydrosoluble de l'acide désiré, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium.On effectue avantageusement la saponification à une température comprise entre 10 et 1000, de préférence entre 80 et 1000. On peut ensuite isoler selon les méthodes habituelles l'acide désiré du sel ainsi obtenu, en traitant ce dernier par un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, tout en veillant à ce qutil ne se produise pas d'hydrolyse acide de la fonction acétal. Pour préparer les composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, on condense un composé répondant à la formule VI dans laquelle A signifie un atome de métal alcalin, par exemple le sodium ou le potassium, avec un composé de formule VII (Hal) 2CHCOOR1 (VII) dans laquelle Hal a la signification déjà donnée et Rl signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le rapport molaire du composé de formule VII au composé de formule VI étant au moins de 2:1. On effectue de préférence la réaction dans des conditions anhydres, dans un solvant organique inerte tel que le benzène, le toluène, le diméthylacétamide, le diéthylacétamide ou le diméthylformamide. On opère de préférence à une température comprise entre 20 et 1300. Les composés de départ de formule VI peuvent être obtenus par réaction du p-benzyloxy-phénol avec une base forte de métal alcalin, telle que l'hydrure de sodium ou de potassium, selon les méthodes habituelles. On peut aussi préparer les composés de formule I dans laquelle R1 représente un reste de formule II ou III, par transestérification en milieu alcalin des composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, avec des composés de formule V, selon les méthodes habituelles. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues aux méthodes connues, à partir de composés connus. La demanderesse a maintenant trouvé que les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment par une action hypolipémiante. On a déterminé l'action hypolipémiante des composés de formule I chez des rats albinos mâles, souche Wistar, pesant de 110 à 130 g. On nourrit les animaux pendant plusieurs jours puis on les répartit, pour l'essai, par groupes de 8 à 10. A l'exception des groupes témoins, chaque groupe reçoit quotidiennement, pendant 3 ou 6 jours, 30 mg/kg de la substance à essayer mélangée à la nourriture. On anesthésie ensuite les animaux avec de l'hexobarbital sodique et on prélève du sang à partir de la carotide. On extrait les échantillons de sérum ou de plasma avec de l'isopropanol et on détermine la teneur des extraits en cholestérol au "Technicon Autoanalyzer" selon la méthode N-24a. On calcule la valeur moyenne du taux de cholestérol dans le sérum et on la compare à celle des animaux témoins non traités. Pour déterminer la teneur des triglycérides dans le sérum, on recueille des échantillons de sang comme précédemment et on ajoute 1 ml du sérum ainsi obtenu à 9 ml d'isopropanol redistillé. On ajoute encore le contenu de deux godets de l'autoanalyseur remplis dtun mélange de zéolite, d'hydroxyde de cuivre et de réactif de Lloydds [Kessler et coll., Technicon Symposium, Mediad Inc., New-York, 345-347 (1965)3, et on agite le tout pendant une heure. On centrifuge ensuite le mélange, on évapore à siccité 2 ml du liquide clair surnageant et on saponifie le résidu d'évaporation par addition de 0,1 ml d'hydroxyde de potassium à 10% dans de méthanol à 90%, et de 1 ml de Skelly B (éther de pétrole bouillant à 60-700).On acidifie, on élimine les acides gras avec de l'éther de pétrole, on neutralise la phase aqueuse et on dilue à l'eau. On dose ensuite le glycérol de la solution aqueuse selon la méthode de Lofland [Anal.Biochem. 9, 393 (1964)3, à l'aide du "Technicon Autoanalyzer". On calcule la valeur moyenne du taux des triglycérides dans le sérum et on la compare à celle des animaux témoins non traités. On a rassemblé dans le tableau I suivant les résultats obtenus avec certains composés de formule I. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antihypercholestérolémiants ou antihyperglycémiants. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 50 et 2000 mg de substance active. TA B L E A U I Dose Durée de Baisse du Baisse du administrée l'essai taux de taux des Substance (en mg/kg) (en jours) choles- triglycé térol rides (en %)(en %) acide bis(p-benzyl oxy-phénoxy)acétiqu 120 6 27 77 ester méthylique de l'acide his(p- 250 3 13 19 benzyloxy-phénoxy) acétique ester 1-méthyl-4- 60 3 17 49 pipéridylique de l'acide bis(p- 120 ffi 3 32 61 benzyloxy-phénoxy) 250 3 25 71 acétique 120 6 19 63 Les composés de formule I dans laquelle R1 signifie l'hydrogène ou un reste basique de formule II ou III peuvent être administrés sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels, dont l'activité est du même ordre que celle des composés libres correspondants, peuvent être préparés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule I dans laquelle R1 signifie un reste de formule II ou III peuvent être administrés sous forme de sels d'addition d'acides. Ces sels sont par exemple ceux formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, ou l'acide sulfurique, ou avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide succinique ou l'acide p-toluène-sulfonique. L'acide bis(p-benzyloxy-phénoxy)acétique peut être administré sous forme de sels, par exemple de sel d'aluminium, de sels de métaux alcalins non toxiques tels que les sels de sodium et de potassium, de sels de métaux alcalinoterreux non toxiques tels que les sels de calcium et de magnésium, de sels de bases azotées tels que le sel d'ammonium et les sels d'amines primaires, secondaires ou tertiaires, tels que les sels d'éthanolamine-et de diéthanolamine. En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels peuvent être administrés par voie orale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions ou des sirops. Les préparations pharmaceutiques destines à l'ad- ministration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non.Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, 1'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxybenzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les formes médicamenteuses préférées sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules contenant environ 25 à 250 mg de substance active. La substance active peut être mise, par exemple, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de i à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades et la température ambiante est comprise entre 20 et 300. Exemple 1 Ester l-méthyl-4-pipéridylique de l'acide bis(p-benzyloxy- phénoxy) acétique a) ester méthylique de l'acide bis(p-benzyloxy-phénoxy)acétique Dans un ballon à trois tubulures muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit sous atmopshère d'azote 1,15 g (0,05 mole) de sodium métallique et 25 ml de méthanol absolu. Quand tout le métal est dissous, on ajoute 10 g (0,05 mole) de p-benzyloxy-phénol et on remplace tout le méthanol par du toluène sec par distillation continue. En l'espace de 20 minutes, on ajoute à la suspension chauffée au reflux 3,58 g (0,025 mole) de dichloracétate de méthyle dans 15 ml de toluène sec et on continue à chauffer au reflux pendant 24 heures.On élimine le toluène par distillation sous pression réduite, on ajoute 300 ml d'eau au résidu huileux et on extrait le produit par de l'éther diéthylique. On lave la solution éthérée avec une solution à 3% de carbonate de sodium et de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu cristallin que l'on recristallise dans de l'ethanol t ce qui donne l'ester méthylique de l'acide bis(p-benzyloxy-phénoxy) acétique à l'état pur fondant à 68-690. b) acide bis(p-benzyloxy-phénoxy)acétique Dans 50 ml d'éthanol absolu chauffé à 700, on dissout 10 g de l'ester méthylique de l'acide bis(p-benzyloxy-phénoxy) acétique obtenu sous a),on ajoute 2 ml d'une solution chaude de 14 g d'hydrure de potassium dans de l'éthanol et on laisse reposer pendant 6 heures à la température ambiante la solution jaune, limpide obtenue. Le sel de potassium de l'acide cristallise en aiguilles. Apres l'avoir filtré et lavé avec de méthanol absolu, on introduit dans une ampoule à décanter le sel en suspension dans un peu d'eau, on recouvre la suspension d'éther diéthylique et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait immédiatement la solution acidifiée, afin d'éviter la scission du groupe acétal. On lave la phase ethérée avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité. On obtient ainsi une huile qui se solidifie apres chauffage au reflux avec de l'éther de pétrole. On recristallise deux fois le solide obtenu dans un mélange à parts égales de benzène et d'éther de pétrole, ce qui donne l'acide his(p- benzyloxy-phénoxy) acétique sous forme d'aiguilles incolores qui fondent à 95,5-96 . c) ester l-methvl-4-piperidX ue de l'acide bis(p-benzyloxy- phenox)acetigue On chauffe au reflux pendant 7 heures, sous atmosphère d'azote anhydre, un mélange composé de 2,28 g de l'acide bis (p-benzyloxy-phénoxy) acétique obtenu sous b) dans 25 ml de chloroforme, de 5 g de chlorure de thionyle et de 0,7 g de carbonate de potassium. On élimine le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, ce qui donne le chlorure de l'acide bis (p-benzyloxy-phénoxy) acétique sous forme d'une huile. On ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, une solution de 2,4 g du chlorure d'acide brut dans 25 ml de benzène à une solution de 1,14 g de l-méthyl-4-pipéridinol fraîchement distillé dans 50 ml de benzène et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé pendant la réaction et on évapore le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation huileux dans un Feu d'éther diéthylique et on traite la solution par un excès d'éther diéthylique saturé d'acide chlorhydrique. On obtient ainsi, sous forme d'un solide brut, le chlorhydrate de l'ester l-méthyl-4-pipéridylique de l'acide bis (p-benzyloxy-phénoxy)acétique.On recristallise le sel dans de l'éthanol, ce qui donne des cristaux blancs qui fondent à 107-110 . Exemple 2 En procédant comme écrit à l'exemple lc), mais en remplaçant le 1-méthyl-4-pipéridinol par une quantité équivalente des produits de départ indiqués ci-après, on obtient les composés de formule I suivants: Produits de départ Composés de formule I a) N-P-hydroxyéthylpipéridine ester f3-pipéridino-éthyliq::e de 1' acide bis (p-benzyloxy phenoxyacetique b) N-ss-hydroxyéthylpyrrolidine ester ss-(1-pyrrolidinyl)- éthylique de l'acide bis(p benzyloxy-phénoxy)aceeique c) p-morpholino-éthanol ester p-morpholino-ethyli- que de l'acide bis(p-benzyl oxy-phénoxy) acétique d) l-méthyl-2-(ss-hydroxy-éthyl) ester ss-(1-méthyl-2-pyrroli- pyrrolidine dinyl)éthylique de l'acide bis- (p-benzyloxy-phénoxy) acétique. Exemple 3 a) Des comprimés préparés selon les méthodes habituelles et ayant la composition suivante peuvent être utilisés pour le traitement de 1'hyperlipémie à raison de 2 à 4 comprimés par jour. Composition Chlorhydrate de l'ester l-méthyl-4- pipéridylique de l'acide bis(p-benzyloxyphénoxy)acétique 25 mg Gomme adrayante 10 mg Lactose 222,5 mg Amidon de maMs 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 ma Pour un comprimé pesant 300 mg b) Des capsules préparés selon les méthodes habituelles et ayant la composition suivante peuvent être utilisées pour le traitement de l'hyperlipémie à raison de 2 à 4 capsules par jour. Composition Chlorhydrate de l'ester l-méthyl-4 pipéridylique de l'acide bis(p-benzyloxy phénoxy)acStique 25 mg Support inerte solide 275 mg Pour une capsule pesant 300 mg c) Suspension liquide pour l'administration par voie orale, préparée selon les méthodes habituelles et utilisable pour le traitement de l'hyperlipémie, à administrer 2 à 4 fois par jour. Composition Chlorhydrate de l'ester l-méthyl-4pipéridylique de l'acide bis(p-benzyloxy phénoxy)acétique 25 mg Sel sodique de la carboxyméthylcellulose 12,5 mg Silicate double d'aluminium et de magnésium 47,5 mg Aromatisants q.s. Colorants q.s. p-hydroxybenzoate de méthyle 4,5 mg p-hydroxybenzoate de propyle 1,0 rag Polysorbate 80 (Tween 80) 5 mg Solution à 70% de sorbitol 2500 ml Système tampon pour obtenir une suspension stable q.s. Eau q.s. pour 5ml Exemple 4 On prépare des comprimés, des capsules et des suspensions liquides pour l'administration par voie orale tels que décrits à l'exemple 3, mais en utilisant à la place du chlorhydrate de l'ester l-m.éthyl-4-pipéridylique de l'acide bis(pbenzyloxy -phénoxy)acétique une quantité égale du sel sodique de l'acide bis(p-benzyloxy-phénoxy)acétique ou de l'ester méthylique de 1 'acide bis (p-benzyloxy-phénoxy) acétique. REVENDICATIONS 1.- L'application en thérapeutique pour le traitement de l'hyperlipémie, des dérivés de l'acide bis(p-benzyloxyphénoxy)acétique répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un reste répondant à l'une des formules II ou III, le noyau hétérocyclique étant relié à la molécule par n'importe quel atome de carbone du cycle, formules dans lesquelles R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, n signifie O ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, m signifie le nombre 4 ou 5, et R représente un reste pipéridino, l-pyrrolidinyle ou morpholino, 3 et des sels acceptables du point de vue pharmaceutique que forment les composés de formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste de formuel II ou III. 2.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'acide bis(p-benzyloxy-phénoxy) acétique répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un reste répondant à l'une des formules II ou III, le noyau hétérocyclique étant relié à la molécule par n'importe quel atome de carbone du cycle, formules dans lesquelles R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, n signifie O ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, m signifie le nombre 4 ou 5, et R3 représente un reste pipéridino, l-pyrrolidinyle ou morpholino, à l'état de composé libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique que forment les composés de formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un reste de formule Il ou III. 3.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'acide bis(p-benzyloxy-phénoxy)acétique choisi parmi l'ester p-pipéridino-éthylique de l'acide bis(p benzyloxy-phénoxy) acétique, l'ester g-(l-pyrrolidinyl)-éthylique de l'acide bis(p-benzyloxy-phénoxy)acétique, l'ester p-morpholi- no-éthylique de l'acide bis (p-benzyloxy-phénoxy) acétique et l'ester ?-(l-méthyl-2-pyrrolidinyl)éthylique de l'acide bis(pbenzyloxy-phénoxy)acétique, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 4.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'ester l-méthyl-4-pipéridylique de l'acide bis (p- benzyloxy-phénoxy)acétique, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 5.- Un médicament exerçant notamment une action hypo lipéniante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'acide bis(p-benzyloxy-phénoxy)acétique, à l'état d'acide libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 6.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'ester méthylique de l'acide bis(p-benzyloxyphénoxy)acétique. 7.- Une composition pharmaceutique caractérisée én ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 2 à 6, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 8.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme d'une préparation destinée à l'administration par voie orale. 9.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 7 et 8, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de comprimé, de capsule ou de suspension buvable. 10.- Nouveaux dérivés de l'acide bis(p-benzyloxy phénoxy)acétique, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle Ri représente un reste répondant à l'une des formules II ou III, le noyau hétérocyclique étant relié à la molécule par n time porte quel atome de carbone du cycle, (formules voir page suivante) formules dans lesquelles R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, n signifie O ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, m signifie le nombre 4 ou 5, et R3 représente un reste pipéridino, l-pyrrolidinyle ou morpholino, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 11.- Nouveaux dérivés de l'acide bis(p-benzyloxy phénoxy)acétique, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ester P-plpéridino-éthylique de l'acide bistp-benzylox,y-phénoxM acétique, l'ester P-(l-pyrrolidinyl)-éthylique de l'acide bis(p benzyloxy-phénoxy) acétique, l'ester P-morpholino-éthylique de 1' acide bis (p-benzyloxy-phénoxy) acétique et l'ester p-(l-méthyl- 2-pyrrolidinyl)éthylique de l'acide bis(p-benzyloxy-phénoxy) acétique, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 12.- L'ester l-méthyl-4-piperidylique de l'acide bis (p-benzyloxy-phénoxy)acétique et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 13.- Un procédé de préparation des dérivés de l'acide bis (p-benzyloxy-phénoxy) acétique répondant à la formule I dans laquelle Ri représente un reste répondant à l'une des formules II ou III, le noyau hétérocyclique étant relié à la molécule par ntim- porte quel atome de carbone du cycle, formules dans lesquelles R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, n signifie O ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, m signifie le nombre 4 ou 5, et R3 représente un reste pipéridino, l-pyrrolidinyle ou morpholino, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule IV dans laquelle Hal signifie un atome de chlore ou de brome, avec un composé de formule V R1,-OP (V) dans laquelle Ri représente un reste de formule II ou III et P signifie un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 14.- Un procédé de préparation des dérivés de l'acide bis(p-benzyloxy-phénoxy)acétique répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un reste répondant à l'une des formules II ou III, le noyau hétérocyclique étant relié à la molécule par n'im porte quel atome de carbone du cycle, formules dans lesquelles R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, n signifie O ou un nombre entier de 1 à 4 inclus, m signifie le nombre 4 ou 5, et R3 représente un reste pipéridino, l-pyrrolidinyle ou morpholino, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on transestérifie en milieu alcalin des composés répondant à la formule I représentée ci-dessus et dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, avec des composés de formule V R;-OP (v) dans laquelle R; représente un reste de formule II ou III et P signifie un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques.