Brevet FR2182943A1 — publié le 19731214

La présente invention a pour objet des compositions pour le traitement du cancer ou de tumeurs malignes. Elle se rapporte également au procédé de préparation de ces compositions et a leur emploi à titre de médicament. La présente invention a pour objet une composition pour le traitement du cancer ou de tumeurs malignes comprenant un composé de structure: qui consiste-en un complexe de coordination du platine comportant deux groupes méthylène imine, éventuellement substitués sur un ou plusieurs atomes de carbone, liés par coordination au platine par leurs atomes de N, et dans lesquels R1, R2, R31 R4, R5, R6, R7 et Rs, identiques ou différents, sont de préférence des atomes d'hydrogène quoiqu'ils puissent être des radicaux non réactifs tels les radicaux alkyles et plus précisément par exemple le radical méthyle ou le radical éthyle. X et Y sont des groupes halogenoldes, identiques ou différents, et sont de préférence du chlore quoiqu'ils puissent être d'autres halogènes ou pseudohaloqènes tels cyanures, cyanates, thiocyanates, azidures, ozides, ou autres groupes similaires. Par halogénoTdes, on entend dans la présente description les dérivés halogénés et pseudohalogénés. Le tableau I ci-apres contient les données biologiques des dérivés suivants: cis-Dichl-oro diamino platine (II), cis-Dichloro bis(pyrrolidino) platine (II),dichloro fiDL)cyclohexane(trans)1,9 diamine]platine (II) et cis-Dichloro bis(éthylène imino) platine (II). Le cis-dichloro diamino platine II est un composé antinéoplastique connu ayant un indice thérapeutique de 8,1. Le cis dichloro bis(éthylèneimine) platine II présente un indice thérapeutique correspondant de 21,7. Ces résultats traduisent l'activité des dérivés du platine sur les cellules tumorales ADJ/PC6. Substance Formule Véhicule Voie Dose Poids de (unique) DE90 DL50 I.T la tumeur mg/kg mg/kg mg/kg princi- Re pale en % % par inhib. marque rapport à la référence cis-Dichloro- CH2 Huile i.p 2,5 2,6 56,5 21,7 10,4 89,6 1D/3 bis-(éthylène- # ##H 5 1,4 98,6 imino)platine N #Cl 10 1,0 99,0 2D/3 (II) CH2# #Pt 20 1,0 99,0 N# #Cl 40 0,7 99,3 CH2###H 80 3D/3 #CH2 160 3D/3 Dichloro (DL) Cl NH2 CH2 Huile i.p 0,3125 2,05 14,1 6,9 75,1 24,9 cyclohexane # # #CH# #CH2n 0,625 83,1 16,9 (trans)-1,2- Pt # # 1,25 34,9 65,1 par diamino platine # # #CH# #CH2 2,5 0,4 99,6 compa (II) Cl NH2 CH2 5 0,8 99,2 raison 10 0,4 99,6 20 3D/3 40 3D/3 cis-Dichlorobis- #CH2-CH2 Huile i.p 3,125 10,8 141,5 13,1 68,6 31,4 pyrolidino)- NH # 6,25 26,0 74,0 par platine (II) Cl# # #CH2-CH2 12,5 5,9 94,1 compa Pt 25 2,9 97,1 raison Cl# # #CH2-CH2 50 1,0 99,0 NH # 100 1,5 98,5 #CH2-CH2 200 3D/3 Substance Formule Véhicule Voie Dose Poids de (unique) DE90 DL50 I.T la tumeur mg/kg mg/kg mg/kg princi- Re pale en % % par inhib. marque rapport à la réfé rence cis-Dichloro[Pt(NH3)2Cl2] Huile i.p 0,15625 1,60 13 8,1 116,7 -16,7 diamino platine (II) 0,3125 50 50 par 0,625 69 31,0 compa 1,25 16,4 83,4 raison 2,5 2,4 97,6 5 0,7 99,3 10 0 100 1D/3 20 3D/3 40 3D/3 Les composés suivants se sont révélés inactifs: Dichloro-2-aminoéthylpyrolidino platine (II): cis dichloro-(N-3-diéthylaminoéthyl cis-iridino) platine (II): trans dichloro bis(éthylèneimino) platine (II): et trans dichloro-bis(pyrrolidino) platine (II): Les essais biologiques ont été effectués sur des souris blanches BALB/C. Chaque dose a été expérimentée sur trois souris et on a employe au moins six souris en tant que témoins (que l'on n'a pas traitees). On prélève une cellule tumorale AD-J/PC6 sur une souris sacrifiée et on la dissèque, de façon à la débarrasser du tissu superflu, puis la découpe dans des conditions stériles en morceaux d'environ 10mg. Les éléments de tissus sont ensuite implantés par trocart, par voie sous-cutanée, dans la région maxillaire gauche, chez des souris saines. Les nouvelles souris sont, en moyenne, âgées de sept semaines et pesent 18-20g. Si l'on prend comme jour O le jour 9 traitement (24 jours après l'implantation des tumeurs), les es@@ sont sacrifiés le dixième jour.On excise et pese les tumeurs et on obtient le rapport du poids des tumeurs chez les animaux traités au poids des tumeurs du lot des animaux de contrôle. Chez les animaux soumis aux essais, les composés en solution dans l'huile sont injectés le jour 0, par voie intrapéritonnéale Le volume injecté est de 1 mt par 1009 de poids du coç. EDeo est la dose minimale provoquant une régression de 90% de la taille de la tumeur. LD50 est la dose provoquant 50% de décès chez les souris. L'indice thérapeutique est LD50/ED90 et onstitue une mesure de la sélectivité du composé concerne dans le de la tumeur. 4D/3 signifie une mort sur trois animaux ; @ 3 signifie trois morts sur trois animaux, etc.. Ces résultats montrent que les composés selon l'invention présentent une activité anti-tumorale extrêmement bonne et qu'ils peuvent être très favorablement comparés à des composes critiquément analogues mais de structures différentes. La présente invention a en outre pour objet un procédé de traitement du cancer ou de tumeurs malignes par un composés répondant à la formule: dans laquelle X, Y, R1 a R2 sont tels que définis ci-desus. Le cis dichîgro bis(éthylène imino) platine II a été également expérimenté sur la tumeur Walker. Vis-à-vis de cette.tumeur, l'indice thérapeutique de cette substance est de 10 alors que le dichloro diamino platine II presente un indice de 2. La méthode d'expérimentation vis-à-vis de la tumeur Walker est la même que celle employée pour la tumeur PC6 indiquée ci-dessus, sauf que l'on utilise des rats de race Chester Beatty Wistar et en Ce que le traitement commence -un jour après la transplantation de la tumeur. Bien entendu l'invention n'est pas limite au mode de réalisa tison représenté, elle est susceptible de nombreuses autres variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagees, sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Composition pour le traitement de cancers ou de tumeurs malignes comprenant un complexe de coordination du platine II, caractérisée en ce qu'elle repond à la formule: qui correspond à un complexe de coordination du platin.e,comportant deux groupes éthylène imine, éventuellement substitués sur un ou plusieurs atomes de carbone, liés par coordination au platine par leurs atomes de N, et dans lesquels R1, R2, R3, RW, R5, R G R 7 et R8, identiques ou différents, sont de préférence des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyles, tels méthyle ou éthyle et en ce que X et Y sont des groupes halogenoldes, identiques ou différents. 2.- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que X ou Y sont des halogènes ou des pseudohalogènes. 3.- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que X et Y sont des halogènes ou des pseudohalogènes. 4.- Composition selon une quelconque des revendications l à 3, caractérisée en ce que le ou les halogènes sont du chlore. 5. Composition selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le ou les pseudohalogènes sont choisis dans le groupe forme par le cyanure, cyanates, thiocyanates et azidures. 6.- Composition selon une quelconque des revendications l à 5, caractérisée en ce que les radicaux R sont tous de l'hydrogène. 7.- Composition selon une quelconque des revendications l à 5, caractérisée en ce qulau moins deux radicaux R sont des radicaux méthyle ou éthyle et en ce que les deux radicaux méthyle sont de préférence les radicaux R2 et R 3. 8.- Application des compositions pharmaceutiques selon une quelconque des revendications l à 7 pour le traitement par voie orale ou parenterale des néoplasmes malins. 9.- Spécialité pharmaceutique pour le traitement de tumeurs malignes, administrable par voie orale ou parentérale, caractérisée en ce qutelle renferme une ou plusieurs des compositions selon une quelconque des revendications l à 7, éventuellement en mélange avec un vehicule approprié, pharmaceutiquement acceptable.