Brevet FR2181652A1 — publié le 19731207

La présente invention concerne un nouveau composé, l'acide hydroxy-5 (trifluorométhyl-3 aniline2 pyridine carboxylique-3, et ses sels d'addition d'acides et les compositions thérapeutiques qui les contiennent. Ce composé, qui est un métabolite jusqu'd présent non identifié de l'acide niflumique (Glasson et Collaborateurs, Brocher.Pharm. 18, p. 633 (1969), est utile par son activité anti-inflammatoire et les compositions contenant une quantité efficace de cette substance peuvent entre utilisées pour réduire les états inflammatoires locaux tels que ceux de nature oedémateuse ou résultant de la prolifération de tissu conjonctif chez diverses espèces mammifères telles que rats, chiens et analogues, lorsqu'on les administre par voie orale à des doses d'environ 250 à 1 500 mg par jour, de préférence de 750 à 1 000 mg par jour,en deux ou quatre prises, comme l'indique l'essai de l'oedème à la carragBeenine chez les, rats. La substance peut ainsi être utilisée pour soulager des états apparentés à la goutte, à l'arthrite, au lumbago et analogues.Le composé actif peut etre utilisé dans des composi- tions orales telles que tablettes, capsules, solutions ou suspensions ou dans des solutions ou suspensions injectables contenant environ 250 à 500 mg, de préférence environ 250 à 300 mg d'acide hydroxy-5 (trifluorométhyl-3 anilino)-2 pyridine carboxylique-3 ou de son sel physiologiquement acceptable par dose. Les compositions peuvent également contenir d'autres composés compatibles tels que des analgésiques, antihistaminiques, antibiotiques ou d'autres substances anti-inflammatoires. Les compositions peuvent contenir de la manière habituelle un support ou véhicule physiologiquement acceptable, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisant, un parfum, etc. selon la pratique pharmaceutique admise. On peut également utiliser des préparations locales contenant environ 0,05 à 2 7. en poids de substance active sous forme de lotion ou de crème. On peut préparer l'acide hydroxy-5 (trifluorométhyl-3 anilino)-2 pyridine carboxylique-3 par diverses voies de synthèse. Selon un procédé préféré, on nitre l'amino-2 méthyl-3 pyridine par l'acide nitrique pour obtenir l'amino-2 méthyl-3 nitro-5 pyridine que l'on-transforme en hydroxy-2 méthyl-3 nitro-5 pyridine au moyen d'acides aqueux tels que l'acide nitrique et l'acide sulfurique. Dans cette hydroxypyridine, on remplace le groupe hydroxy par du chlore., par exemple par l'oxychlorure de phosphore pour obtenir la chloro-2 méthyl-3 nitro-5 pyridine. On oxyde ce dérivé en acide carboxylique-3,par exemple par le permanganate de potassium. On réduit ensuite le groupe nitro dans ce composé, par exemple par le chlorure stanneux,pour obtenir l'acide amino-5 chloro-2 nicotinique.On transforme ce dernier composé en acide chloro-2 hydroxy-5 pyridine carboxylique-3 par diazotation puis décomposition du sel de diazonium. Le nouveau composé selon l'invention est produit par la réaction de l'acide chloro-2 hydroxy-5 nicotinique avec la trifluorométhyl-3 aniline, par exemple en chauffant en solution dans l'éthoxyéthanol. Selon une autre série d'étapes réactionnelles, on traite le dihydroxy-2,5 nicotinate d'éthyle par l'oxychlorure de phosphore pour obtenir le chloro-2 hydroxy-5 nicotinate d'éthyle. On fait réagir cet ester avec la trifluorométhyl-3 aniline. On hydrolyse l'hydroxy-5(trifluorométhyl-3 anilino)4 pyridine carboxylate-3 d'éthyle correspondant, par exemple par l'hydroxyde de sodium aqueux, pour obtenir l'acide hydroxy-5(trifluorométhyl-3 anilino)-2 pyridine carboxylique-3. Ce produit forme des sels avec des bases inorganiques ou organiques physiologiquement acceptables classiques. Ces sels comprennent, par exemple, les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux tels que sodium, potassium ou calcium, les sels avec les bases organiques tellesqce la diéthanolamine et les analogues. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Synthèse de l'acide hydroxv-5(trifluorométhvl-3 anilino > 2 pyridine carboxylique-3 On fait réagir une solution de 1,08 g d'amino-2 méthyl-3 pyridine dans 5,0 ml d'acide sulfurique à 98 % avec 0,73 ml d'acide nitrique à 90 % et 0,75 ml d'acide sulfurique à 98 %. On maintient la température entre - 15 et 45"C pendant 10 h. Après addition à la solution de 1,0 ml d'acide nitrique à 90 %, on verse lentement le mélange réactionnel dans 3,5 ml d'eau et on fait ensuite bouillir pendant environ 60 mn. On isole le produit par filtration après avoir versé le mélange réactionnel sur de la glace. On obtient 80 % d'hydroxy-2 méthyl-3 nitro-5 pyridine F 228-229'C. Par chauffage au reflux de 1,54 g de ce composé avec 3,3 ml d'oxychlorure de phosphore pendant 10 h, on obtient la chloro-2 méthyl-3 nitro-5 pyridine, F 970C, avec un rendement de 60-85 %. On oxyde 3,45 g de chloro-2 méthyl-3 nitro-5 pyridine en acide chloro-2 nitro-5 pyridine carboxylique-3 avec 7,58 g de permanganate de potassium en solution aqueuse à 50-90 C. On réduit 5,0 g de l'acide chlorn-2 nitro-5 pyridine carboxylique-3 en amine correspondante par 190 g de chlorure stanneux dans 80 ml de solution d'acide chlorhydrique concentré à 30-900C pendant 30 mn. On effectue la diazotation de l'acide amino-5 chloro-2 pyridine carboxylique-3 dans une solution de nitrile de sodium dans l'acide chlorhydrique dilué à 0-100C pendant I h. On utilise un léger excès de nitrite de sodium.On elevela température à 60-800C pour transformer le sel de diazonium en composé hydroxy correspondant. On chauffe ce composé, l'acide chloro-2 hydroxy-5 pyridine carboxylique-3, pendant 5 h à 100 C dans l'éthoxyéthanol avec un léger excès de trifluorométhyl-3 aniline. On isole alors l'acide hydroxy-5(trifluorométhyl-3 anilino)-2 pyridine carboxylique-3 par reprécipitation acide-base. EXEMPLE 2 On prépare des capsules pour l'administration orale à partir des ingrédients suivants acide hydroxy-5 (trifluorométhyl-3 anilino > 2 pyridine carboxylique-3 250 g amidon de mais 25 g talc 25 g stéarate de magnésium 7g lactose 3 g. On mélange vigoureusement tous les ingrédients puis on les subdivise en 1 000 capsules de gélatine nO 2 contenant chacune un total de 310 mg dont 250 mg d'ingrédient actif. EXEMPLE 3 On prépare des tablettes enrobées contenant chacune 250 mg de composé actif à partir des ingrédients suivants acide hydroxy-5(trifluorométhyl-3 anilino)-2 pyridine carboxylique-3 250 g cellulose microcristalline "Avicel" 60 g acide alginique ~ 20 g hydroxypropylméthylcellulose 5,4 g laurylsulfate de sodium 0,54 g stéarate de magnésium 0,82 g lactose 13,24 g. On mélange énergiquement l'acide hydroxy-5(trifluoromethyl-3 anilino)-2 pyridine carb-oxylique-3, l'Avicel et le lactose. On prépare une solution de granulation avec l'hydroxypropylméthylcellulose et le laurylsulfate de sodium dans 110 ml d'eau. On granule ensuite le mélange avec la solution de granulation puis on sèche. On tamise le produit granulé sec au tamis de 1,19 mm d'ouverture de mailles. On ajoute le stéarate de magnésium et on mélange. On presse le mélange en 1 000 tablettes de 350 mg chacune. Les tablettes contenant chacune 250 mg d'ingrédient actif sont enduites d'un vernis par pulvérisation d'une solution commerciale contenant de l'hydroxypropylméthylcellulose et du colorant alimentaire jaune (FD and C yellow n 5). REVENDICATIONS 1 - Nouveau composé caractérisé en ce qu'il consiste en acide hydroxy-5(trifluorométhyl-3 anilino > 2 pyridine carboxylique-3. 2 - Procédé de préparation de l'acide hydroxy-5(trifluorométhyl-3 anilino)2 pyridine carboxylique-3 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide chloro-2 hydroxy-5 pyridine carboxylique-3 avec la trifluorométhyl-3 aniline. 3 - Nouveau médicament utile notamment comme anti-inflammatoire caractérisé en ce qu'il consiste en acide hydroxy-5(trifluorométhyl-3 anilino)-2 pyridine carboxylique-3 et ses sels physiologiquement acceptables. 4 - Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 3. 5 - Formespharmaceutiquespour l'administration orale ou parentérale des compositions selon la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles se présentent, de préférence en solntions ou suspensions injectables contenant 250 à 300 mg de l'ingrédient actif par unité de dosage.