Brevet FR2175634A1 — publié le 19731026

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du cinnamoyl-5 di méthoxy-4-7 carboxyméthoxy-6 benzofurannes, de formule générale dans laquellAr désigne un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, radicaux alcoxy contenant au plus quatre atomes de carbone, ou atome d'halogène. Le procédé de préparation selon l'invention consiste à saponifier l'acétyl-5 diméthoxy-4-7 éthoxyzarbonylméthoxy-6 benzofuranne de formule II: dans la soude au reflux, à acidifier le produit refroidi pour obtenir le composé de formule III et à condenser ensuite ce dernier avec un aldéhyde aromatique de formule IV Ar CHO (iv) où Ar a la même signification que dans la formule I. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 - (méthoxy-4' cinnamoyl)-5 diméthoxy-4-7 carboxyméthoxy-6 benzofuranne (numéro de code 71 96) 1ère étape : acétyl-5 diméthoxy-4-7tarboxyméthoxy-6 benzofuranne Par saponification de 1 molécule d'acétyl-5 diméthoxy-4-7 ethoxycarbonyl- méthoxy-6 benzofuranne dans 1,6 1 de NaOH 2 N au reflux pendant 2 heures, puis par refroidissement et acidification par HC1 2 N de la phase aqueuse homogène préalablement lavée plusieurs fois à l'éther, on obtient le produit attendu à l'état brut. On le lave à l'eau et le recristallise dans l'éthanol. Un dosage acide montre que le produit ainsi obtenu a un poids moléculaire convenable pour être utilisé tel quel par la suite. 2ème étape : (méthoxy-4' cinnamoyl)-5 diméthoxy-4-7 carboxyméthoxy-6 benzo furanne. On met 0,05 mole de l'acide préparé ci-dessus en solution dans 35 ml de méthanol anhydre ayant préalablement réagi avec 0,072 at. g de sodium. On additionne ensuite 0,05 mole de méthoxy-4 benzaîdéhyde sous bonne agitation et à température ambiante. On laisse 3 heures à température ambiante, puis dilue ensuite par 100 ml d'eau et chasse l'éthanol sous vide. La solution aqueuse est lavée 3 fois à l'éther puis acidifiée pan HCl 3 N. Le précipité formé est lavé à l'eau en solution chloroformique. On chasse le chloroforme et obtient un produit cristallisé qu'on recristallise dans l'éthanol. Point de fusion : 141 C Rendement : 84 % Formule brute : C22H20O8 Analyse élémentaire : C H Calculé % : 64,07 4,89 Trouvé íO 63,85 4,90 EXEMPLE 2 - (hydroxy-4' cinnamoyl)-5 dimethoxy-4-7 carboxyméthoxy-6 benzo furanne (numéro de code : 71 364) En 45 minutes, on ajoute sous agitation 630 g d'une solution de soude à 50% à une solution de 0,63 mole de l'acétyl-5 diméthoxy-4-7 carboxyméthoxy-6 benzofuranne préparé comme dans l'exemple 1, et de 0,63 mole de para hydroxybenzaldéhyde dans 1,5 1 d'éthanol. On laisse sous agitation pendant 4 h 30, la température étant maintenue au-dessous de 400 C. On dilue par 3,5 1 d'eau et acidifie par HC1 6 N de façon que la température reste inférieure à 300 C. Le précipité formé est abondamment lavé à l'eau puis séché. Point de fusion : 1950C Rendement : 81 % Formule brute : C21H1808 Analyse élémentaire : C H Calculé % : 63,31 4,55 Trouvé % : 63,25 4,62 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon l'un des modes opératoires exposés ci-dessus. TABLEAU I n Poids Point Rende- Analyse élémentaire Ar Formule brute moléculai- de ment de code re fusion Calculé (%) Trouvé (%) ( C) (%) C H C H 71 342 # C21H18O7 382,35 118 51 65,96 4,75 66,16 4,82 71 327 CH3O# C22H20O8 412,30 97-99 36 64,07 4,89 64,27 5,02 71 335 NC3H7O# C24H24O8 440,43 149 67 65,44 5,49 65,61 5,46 71 508 # C24H24O10 472,85 147 32 61,01 5,12 61,51 5,16 71 326 # C21H17ClO7 416,80 171 44 60,51 4,11 60,33 4,29 Les composés de formule I décrits ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, antiinflammatoires, vasodilatatrices, hypotensives, diurétiques, antihistaminiques et bronchodilatatrices. 10) Propriétés analgésiques Les composés de formule I,administrés par voie orale chez la souris,sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injec tion intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, l'administration de 100 mg/kg/PO des composés de n" de code 71 96 et 71 326 permet d'obtenir un pourcentage de diminution du nombre des étirements douloureux égal à 40% et 55% respectivement. 2") Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogène tel la carraghénine chez le rat à la suite de l'administration des composés de formule I. A titre d'exemples, l'administration de 100 mg/kg/PO des composés de n" de code 71 96, 71 326 et 71 364 permet d'obtenir un pourcentage de réduction de l'oedème sous-plantaire à la carraghénine, égal à 40%, 45% et 50% respectivement. 3 ) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule I décrits sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. Les résultats obtenus avec différents composés de formule I sont répertoriés dans le tableau II suivant: TABLEAU II nO de code du composé Dose introduite dans Pourcentage d'augmen testé le liquide de perfusion tation du débit du coeur isolé de cobaye 71 96 2,5 pg/ml 100 % 71 326 0,5 pglml 40 % 71 327 0,5 ,ug/ml 85 % 71 508 2,5 pg/ml 30 % 4 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule I décrits provoquent un abaissement de la pression artérielle. On donne dans le tableau III ci-dessous les résultats obtenus par l'administration de différents composés de formule I. TABLEAU III n de code du Dose administrée Pourcentage de r Durée de composé testé (mg/kg/IV) réduction de la l'effet pression artérielle 71 326 0,5 > 65 > 30 mn 71 327 2 tv 40 > 30 mn 71 335 1 iv 40 > 30 mn 71 342 1 rg 30 > 30 mn 71 508 1 # 35 > 30 mn 50) Propriétés diurétiques Les composés de formule I décrits, administrés par voie orale chez la souris, simultanémenbavec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemple, l'administration de 20 mg/kg/PO du composé de n 71 96 provoque un pourcentage d'augmentation de l'élimination urinaire égal à 66%. 60) Propriétés antihistaminiques Les composés de formule I décrits, introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorhydrate d'histamine sur l'iléon isolé de cobaye. A titre d'exemple, on mesure l'activité antihistaminique du composé de n de code 71 335 dont la dose efficace 50 est de 1,25 g/ml. 70) Propriétés bronchodilatatrices Injectés par voie intraveineuse, les composés de formule I sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemple, l'administration par voie intraveineuse de 5 mg/kg du composé de n de code 71 364 provoque un pourcentage d'inhibition de la bronchoconstriction égal à 50%. Comme il ressort de la comparaison entre les doses citées ci-dessus et les valeurs portées dans le tableau IV ci-après, ltécart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses létales est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I. TABLEAU IV n de code du Dose administrée Pourcentage de composé testé (mg/kg/PO) mortalité 71 96 1000 # 50 71 326 1600 IL' 50 71 327 1400 # 50 71 335 2000 0 71 342 1100 # 50 71 364 2000 0 Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des insuffisances circulatoires, des oedèmes, des hypertensions, des allergies et de l'asthme. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 400 mg de principe actif (1 à 5 prises par jour), sous forme de gouttes buvables dosées de 0,1 à 2 % (30 à 100 gouttes trois fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 1 à 100 mg de principe actif (1 à 2 injections par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 30 à 250 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule générale dans laquelle Ar désigne un noyau phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, radicaux alkoxy contenant au plus quatre atomes de carbone, ou atomes d'halogène. 2.- A titre de produit industriel nouveau, le composé selon la revendication 1 dans lequel Ar est le noyau phényle. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 1 dans lesquels Ar désigne un radical choisi parmi les suivants méthoxy-4 phényle, méthoxy-3 phényle, triméthoxy-3,4,5 phényle ou n propoxy-4 phényle. 4.- A titre de produits industriels nouveaux, le composé selon la revendication 1 dans lequel Ar désigne le radical chloro-4 phényle. 5.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des insuffisances circulatoires, des oedèmes, des hypertensions, des allergies et de l'asthme, les composes selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6.- Procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce qu'il consiste à saponifier l'acétyl-5 diméthoxy-4-7 éthoxycarbonylméthoxy-6 benzofuranne de formule dans la soude au reflux, à acidifier le produit refroidi pour obtenir le composé de formule III et à condenser ensuite ce dernier avec un aldéhyde aromatique de formule IV Ar CHO (1v) où Ar a la même signification que dans la formule 1.