Brevet FR2192810A1 — publié le 19740215

La présente invention est relative à de nouveaux composés chimiques, les éthers dérivés de l'acide ortho-thymotique, à un procédé de préparation de ceux-ci et à leurs applications, notamment an médecine humaine et vetérinaire. Les nouveaux comPosés de l'invention sont ceux de formule générale dans laquelle R est une chaine hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, saturée ou non, de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical -(CH2)n dans lequel n peut prendre les valeurs comprises entrz 1 et 3 4, R2 et R3 qui peuvent être identiques ou différents représentant un radical alkyle inférieur, et X et Y sont de l'hydrogène, un radical nitro -(NO2), amino (-NH2) ou un halogène, ainsi que leurs sels résultant de la neutralisation au groupe carboxyle, leurs sels d'addition avec des acides lorsque X, Y ou R sont un groupe azoté basique et leurs sels d'ammonium quaternaire lorsque R est un groupe azoté. Parmi les sels d'addition, on peut citer les sels constitués avec les acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique ...) et organiques (acide tartrique, citrique, oxalique ...). L'invention comprend également un procédé de préparation de ces dérivés, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur l'acide ortho-thymotique, éventuellement substitué en 3 et/ou 4 de manière appropriée, en présence d'hydrure de sodium, un halogénure d'alkyle RZ dans lequel R a la signification précitée et Z est un halogène, obtenant ainsi le dérivé de formule (II): qui,par hydrolyse, libère la fonction acide et conduit au dérivé recherché de formule (I), qui est salifié si l'on désire. Le premier stade de la réaction met en oeuvre l'acide ortho-thymotique ou les dérivés substitues en 3 et/ou 4 de cet acide lorsque X et/ou Y sont autres que l'hydrogène. Ces dérivés substitués sont obtenus aisément par nitration de l'acide orthothymotique, le ou les groupes nitro introduits étant aisément convertissables par une suite de réactions classique en groupes amino puis halogéno. En variante, lorsqu'on désire obtenir des dérivés (I) dans lesquels X et Y sont autres que l'hydrogène, on peut néanmoins mettre en oeuvre l'acide ortho-thymotique dans le premier stade et introduire les substituants X et/ou Y désirés par la série de réactions énumérée ci-dessus, à un stade ultérieur. L'hydrolyse du composé (II) est avantageusement effectuée en milieu alcalin. Les dérivés correspondant à la formule générale (II) sont des composés nouveaux et entrent dans le cadre ee la présente invention. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des composés suivant l'invent ion. EXEMPLE 1 Synthèse de l'acide allyloxy-2 isopropyl-3méthyl-6ben- zigue (dérivé 1) a) préparation de l'allyloxy-2 isopropyl-3 méthyl-6 benzoate d'allyle. Dans un ballon Tricol de 250 ml, muni d'une agitation magnétique, d'un thermomètre, d'une ampoule à introduction et d'un réfrigérant surmonté d'une garde à chlorure de calcium, on introduit 2,7 g (0,0565 mole) d'hydrure de sodium (suspension à 50. p. 100), 50 ml de dinéthylformamide, puis on ajoute, goutte à goutte, sous agitation, en 40 minutes, 5 g d'acide ortho-thymotique (0,0257 mole) dissous dans 20 ml de diméthylformamide. I1 se produit un échauffement léger (400C) en même temps qu'il se forme un gel gris-pâle. L'agitation est poursuivie encore 20 minutes, puis on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 4,5 ml de bromure d'allyle (0,0578 mole) dissous dans 20 ml de diméthylformamide. A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue pendant 30 minutes à la température ambiante puis le diméthylformamide est évaporé sous vide. Le résidu est repris par 200 ml de benzène et on verse cette solution dans 50 ml de NaOH N et 100 ml d'eau glacée. Après décantation, la phase aqueuse est extraite au benzène. Les extraits benzéniques sont lavés à l'eau, puis séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés sous vide. On obtient 6,8 g du dérivé de formule (II) qui est utilisé sans purification dans l'étape suivante. b) Préparation de l'acide allyloxy-2 isopropyl-3 méthyl6 benzoique. Dans un ballon équipé d'un agitateur magnétique et d'un réfrigérant, de 100 ml, on introduit 3,2 g (0,0117 mole) de l'ester précédemment obtenu, 35 ml d'éthanol et 3,5 ml de KOH (densité : 1,38). Le mélange est chauffé sous agitation à reflux pendant 64 heures. Après refroidissement, l'éthanol est évaporé sous vide et le résidu repris par 50 ml d'eau. La phase aqueuse est lavée 3 fois au chlorure de méthylène, puis acidifiée avec de 1' aci- de chlorhydrique 2 N. On extrait l'huile formée avec de l'éther la phase éthérée est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre puis évaporée sous vide. Après recristallisation dans l'hexane, on obtient, avec un rendement 23,5 p. 100, 0,65 g de cristaux incolores d'acide allyloxy-2 isopropyl-3 méthyl-6 benzoïque. EXEMPLE 2 Synthèse de l'acide (7-diméthylaminoéthoxy)-2 isopropyl3 méthyl-6 benzolque (dérivé nO 2) a) préparation du (p-diméthylaminoéthoxy)-2 isopropyl3 méthyl-6 benzoate de g-diméthylaminoéthyle. Dans un ballon Tricol de 500 ml équipé d'un agitateur magnétique, d'un thermomètre, d'une ampoule à introduction et d'un réfrigérant surmonté d'une garde à chlorure de calcium on introduit 10,8 g (0,224 mole) d'hydrure de sodium (suspension à 50 p. 100) et 100 ml de diméthylformamide. On ajoute, goutte à goutte, sous agitation, 20 g (0,102 mole) d'acide thymotique dissous dans 60 ml de diméthylformamide. On chauffe la suspension grisâtre obtenue à 1200C, puis on ajoute 67,1 ml (0,235 mole) d'une solution toluénique 3 N de chloro-2 diméthylamino-l éthane. La température est maintenue, pendant 4 heures, à 1200C, puis le diméthylformamide est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans 200 ml d'éther et la solution résultante versée dans 140 ml de NaOH N et 250 mi d'eau glacée. Après décantation, la phase aqueuse est extraite à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés sous vide. On obtient 33,1 g d'une huile brune utilisée sans purificaton dans l'étape suivante. Le dioxalate de ce dérivé, après recristallisation dans l'éthanol, possède une température de fusion de 1600 - 1610C. b) préparation de l'acide (P-diméthylaminoéthoxy)-2 isopropyl-3 méthyl-6 benzoïque Dans un ballon de 500 ml équipé d'un agitateur magnétique et d'un réfrigérant, on introduit 17 g (0,05 mole) de l'ester précédemment obtenu, 170 ml d'éthanol et 17 ml de KOH (densité = 1,38). Le mélange est agité à reflux pendant 60 heures, puis l'éthanol est évaporé sous vide et le résidu dissous dans 100 ml d'eau. La phase aqueuse est lavée 3 fois à l'éther, neutralisée avec l'acide chlorhydrique 6 N, puis extraite au chlorure de méthylène. On recueille 15,4 g d'une huile qui est directement transformée en chlorhydrate. On obtient ainsi, après recristallisation dans le mélange éthanol-acétate d'éthyle, 7,3 g de l'acide diméthylaminoéthoxy)-isopropyl-3 méthyl-6 benzoïque. D'autres dérivés de formule (I) ont été synthétisés le tableau suivant résume, à titre d'exemple, les caractéristiques de certains d'entre eux. Dérivé R TO de fu- Rende- Solvant de NO sion ment cristallisa o/o tion 3 - CH2 - CH2 - CH3 86 -87 53 heptane 3 - CH2 - CH2 - CH3 860870 53 heptane 2 2 2 3 48 heptane 4 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3 940950 48 heptane 5 CH3 5 - CH'"' 500-52" 23 heptane CH 3 6 - CH2 - CH3 117 -118 34 hexane CCH3 CH acétate d'éthyle / C2H5 acétate d'ethyle 7 - CH -CH -N , Hcl 1880-1900 60 éthanol A H H3 acétate d'méthyle CH3 acétate 14 éthanol 8 - Hcl 1520-1540 14 éthanol CH3 Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés, ci-après, mettent en évidence la faible toxicité et les propriétés antitussive et antalgique des dérivés de l'invention. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des actions antitussive et antalgique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (1), ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. I - ETUDE TOXICOLOGIQUE Cette étude a mis en évidence la faible toxicité et la bonne tolérance des dérivés de l'invention. A titre indicatif, la DL 50/24 h. déterminée chez la souris, pour la voie intraveineuse et par kg. de poids corporel, est de 240 mg pour le dérivé nO 1, de 860 mg pour le dérivé nO 2, de 160 mg pour le dérivé nO 3, de 185 mg pour le dérivé nO 4, de 170 mg pour le dérivé nO 5, de 215 mg pour le dérivé nO 6, de 560 mg pour le dérivé nO 7 et de 490 mg pour le dérivé nO 8. II - ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) Action antitussive Cette action a été étudiée d'après la technique de SALLE-BRUNAUD, Arch. Int. Pharmacodyn, 1-2, 120-12, 1960. L'animal d'expérience, le cobaye, enfermé dans une enceinte hermétiquement close, est soumis, avant et après traitement par le médicament de l'invention, à l'action d'un agent tussigène (aérosol d'ammoniaque au tiers). Les mouvements de la toux sont enregistrés à l'aide d'une capsule de Marey avant traitement et aux différents temps après le traitement. On détermine ainsi les pourcentages de variations du nombre des mouvements de la toux pour chaque lot, et les pourcentages d'activité antitussive, qui sont en moyenne de 80 p. 100 après 30 minutes, 72 p. 100 après 60 minutes et 56 p. 100 après 90 minutes. 2) Action antalgigue L'expérimentation a été effectuée selon 2 méthodes A) méthode de l'acide acétique de Koster, Anderson et de Beer (Fed. Proced. 18, 1959, 412, 1,626). L'injection intrapéritonéale d'une solution diluée d'acide acétique provoque, chez les souris des mouvements d'extension caractéristiques et répétés sous l'effet de la douleur. L'administration du médicament de l'invention aux animaux du lot traité, à la dose de 100 mg/kg, per OS, 30 minutes avant l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, montre que par rapport au lot témoin, le nombre d'étirements est nettement diminué dans les 30 minutes suivantes ; lé pourcentage moyen d'antalgie ainsi déterminé est de 71 p. 100. b) méthode de la stimulation mécanique de Haffner (Deutsch. Wisch, 1959, 55, 731-733), qui consiste à placer une pince à forcipressure à la base de la queue d'une souris et à noter ie nombre de morsures que l'animal se porte en essayant de se débarrasser de la pince. La diminution du nombre des morsures avant et après l'administration per OS du médicament de l'invention à la dose de 100 mg/kg permet de déterminer le pourcentage moyen d'antalgie produit en fonction du temps. avant traite- Après traitement ment 30 mn 1 h. 2 h. 3 h. nombre moyen de morsures pendant 1 mn. 13 2,6 3,7 4,7 5,5 Pourcentage d'antalgie après traitement 80 72 64 58 Les résultats de ces études font apparaître les activités antitussive et antalgique des dérivés de l'invention qui peuvent être utilisés, avec profit, en médecine humaine et vétérinaire. Le médicament de l'invention est avantageusement formulé pour l'administration par la voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, gelules, sirop et gouttes. I1 peut aussi être présenté pour l'administration pour la voie rectale sous forme de suppositoires et aussi sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire peut avantageusement contenir de 50 mg à 500 mg et les doses administrables journellement de 50 mg à 5000 mg. On donnera, ci-après, quelques exemples non limitatifs, de formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1) COMPRIMES Dérivé n 4 ..................... 0,150 g phosphate dicalcique ............ 0,010 g amidon .......................... 0,005 cr lactose ......................... 0,005 g stéarate de magnésium ........... 0,002 g 2) COMPRIMES DRAGEIFIES (dérivé n 5 ..................... 0,100 g glycérine ....................... 0,001 g NOYAU ......................... 0,001 g amidon de mals .................. 0,010 g stéarate de magnésium ........... 0,005 g talc 0,002 g gomme arabique 0,0O5 g gomme gomme laque 0,001 g de huile de ricin .......... 0,002 g ENROBAGE 2 .................... talc 0,002 g laque tartrazine aluminium traces sucre sucre 0,010 g cire blanche ............ 0,002 g cire de carnauba ........ 0,001 g 3) GELULES dérivé n 2 ............. 0,100 g talc .................... 0,002 g stéarate de magnésium ... 0,002 g 4) GOUTTES BUVABLES dérivé n 6 ............. 3,000 g excipient aromatisé q.s.p 30 ml 5) SIROP dérivé n 1 ............ 3,000 g excipient aromatisé q.s.p 100 ml 6) SUPPOSITOIRES dérivé n 8 ............. 0,100 g triglycérides semi-synthé tiques q.s.p 1 suppositoire 7) SOLUTE INJECTABLE dérivé n0 ............. 3 0,075 g soluté isotonique q.s.p.. 2 ml Le médicament de l'invention est administré en thérapeutique pour ses propriétés antalgique et antitussive. Dénué d'effet hémorragique, ne provoquant ni accoutumance ni toxicomanie, il est prescrit en tant qu'antalgique pur dans les traitements des algies rhumatismales, traumatiques, dentaires, neurologiques et viscérales. En outre, quelle que soit l'origine de la toux, il agit rapidement en entraînant sa disparition ou son atténuation dans les rhino-pharyngites, les bronchites, les séquelles de co queluche, toux des tumeurs, toux spasmodiques, pneumopathies banales. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de l'acide ortho-thymotique rC- pondant à la formule générale dans laquelle R est une charte hydrocarbonée,linéaire cu ramifiée, saturée ou non,de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical -(CH2)n NsR2 dans lequel n peut prendre les valeurs comprises entre 1 et 4, R2 et qui peuvent être identlques ou différents représentant un radical alkyie inférieur,et X et Y sont de l'hydrogène,un radical nitro,amî- no ou un halogène,à condition que R ne soit pas un groupe méthyle lorsque X et Y sont tous deux l1hydrogène;ainsique leurs sels résultant de la neutralisation du groupe carboxyle,leurs sels d'addition avec des acides lorsque X , Y ou R sont un groupe azoté basique et leurs sels d'ammonium quaternaires lorsque R est un groupe azoté. 2. Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par - l"acide allyloxy-2 isopropyl-3 méthyl-6 benzolque, - l'acide (P-diméthylaninoéthoxy)-2 iscpropyl-3 méthyl-6 benzoïque, - l'acide propoxy-2 isopropyl-3 méthyl-6 benzolque, - l'acide n-butoxy-2 isopropyl-3 méthyl-6 benzolque, - l'acide isopropoxy-2 isopropyl-3 méthyl-6 benzoïque, - l'acide isobutoxy-2 isopropyl-3 méthyl-6 benzolque, - l'acide (ss- diéthylaminoéthoxy)-2 isopropyl-3 méthyl-6 benzoïque - l'acide (-diméthylaminopropoxy)-2 isopropyl-3 méthyl-6 benzoïque et leurs sels. 3. Médicament, ayant notamment des actions antitussive ct antalgique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif, un dérivé selon la revendication 1 ou 2. 4. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est formulé en doses unitaires contenant chacune 50 à 500 mg de principe actif pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale. 5. Procédé pour la préparation des dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur l'acide ortho-thymotique, éventuellement substitué en 3 et/ou 4 de manière appropriée, en présence d'hydrure de sodium, un halogènure d'alkyle RZ dans lequel R a la signification précitée et Z est un halogène, obtenant ainsi le dérivé de formule (II) qui par hydrolyse libère la fonction acide et conduit au dérivé recherché de formule (I), qui est salifié si l'on désire. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la substitution en 3 et/ou 4 de l'acide ortho-thymotique lorsque X et Y sont autres que l'hydrogène est opérée par nitration, le ou les groupes nitro introduits étant convertis successivement, si besoin est, en groupes amino puis halogéno. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'hydrolyse du dérivé (II) est opérée en milieu alcalin. 8. De nouveaux dérivés de l'acide ortho-thymotique répondant à la formule générale dans laquelle X, Y et R ont les mêmes significations que dans la revendication 1.