Brevet FR2186243A1 — publié le 19740111

La présente invention a pour objet de nouveaux esters d'un acide anthranilique de formule générale (I) dans laquelle A représente soit un atome d'hydrogène, soit un reste alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 5 atomes de carbone, ce reste alcoyle pouvant contenir un ou plusieurs groupements hydroxyles. Font également partie de l'invention les sels d'addition que forment les composés (I) avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention comprend également un mode de préparation des composés (I) par tous procédés permettant de substituer un reste CH2-A à l'atome d'hydrogène de la fonction acide de acide (trifluorométhylthio-31 anilino)-2 benzotque (il) Ainsi, selon llinvention, on peut préparer les composés (I) en estérifiant l'acide (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 benzoïque de formule (II) au moyen d'un alcool de formule (III) A-CH2- OH (III) On effectue la réaction de préférence au sein dlun fort excès de l'alcool (III) à la température du reflux de ce dernier et en présence d'un agent de condensation acide par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, la durée du chauffage étant d'une centaine d'heures. Selon llinvention, on peut également préparer les composés (I) par transestérification du (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 benzoate de cyanométhyle de formule (IV) en un ester de formule générale (I), en effectuant la réaction au sein d'un excès considérable d'alcool (III). Cette dernière réaction est effectuée de préférence à la température de 1000 et en chauffant pendant une à plusieurs heures. L'ester nitrile (IV) est préparé à partir de l'acide (II).par action, sur le sel potassique de ce dernier, du chloro-acétonitrile. Les exemples ci-dessous illustrent la présente invention sans présenter de caractère limitatif quant à sa portée générale. EXEMPLE 1. (Trifluorométyhlthio-3' anilino)-2 benzoate dléthzle (comosé~la). Dans un ballon de 500 ml à deux tubulures, muni d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, on introduit une solution de 10 g (32 mmol) d'acide (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 benzotque dans 200 ml d'alcool absolu et on ajoute, avec précaution, 10 ml d'acide sulfurique concentré. On porte la solution à la température du reflux pendant cent heures, on évapore la moitié de l'alcool au bain-marie sous vide, on verse le résidu dans un litre d'eau glacée. On extrait trois fois successivement au moyen de 250 ml d'éther, on réunit les extraits éthérés, on les lave avec une solution de soude 0,5 N puis à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche sur du sulfate de sodium, on filtre, on chasse l'éther du filtrat au bain-marie sous vide et on rectifie le résidu. On recueille ainsi 9,2 g (rendement - 85 %) de (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 benzoate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore visqueux passant à 1660/1 mm. Analyse C16H14F3NO2S (341) Calc. % : C 56,30 H 4,13 N 4,10 Tr. % : 56,28 4,00 4,35 56,23 3,81 4,15. EXEMPLE 2. (Trifluorométylthio-3" anilino)-2' bensoate de dihydroxy~2,3 prnpyle (composé Ib). Dans un ballon de 250 ml à deux tubulures muni d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant, on introduit 25 g (75 mmol) de (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 benzoate de cyanométhyle, 65 g (0,5 mol) de diméthyl-2,2 hydroxyméthyl-4 dioxolane-1,3 et 1,25 g de carbonate de potassium. On chauffe le mélange réactionnel pendant une heure à 100 . On le refroidit, on le verse dans un litre d'eau et on extrait trois fois successivement au moyen de 500 ml d'éther. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec une solution à 10 % de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant du filtrat au bain-marie sous vide. On ajoute au résidu huileux 250 ml d'une solution d'acide acétique à 75 % et on chauffe pendant une heure à 100" en agitant. On laisse refroidir, on verse le mélange réactionnel sur 2,5 litres d'eau glacée, on ajoute de la soude N jusqu'à pH 7 (environ 95 ml), on extrait la gomme précipitée trois fois successivement au moyen de 500 ml d'éther, on réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eaux on les sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant du filtrat au bain-marie sous vide. On chromatographie le résidu résineux dissous dans un mélange à partiels égaies d'acétate d'éthyle, d'acétone et de chloroforme, sur une colonne de 700 g de Silicagel H et on élue au moyen du morne mélange. On récupère les différentes fractions à l'aide d'un collecteur automatique par fractions de 15 ml. On réunit toutes les fractions contenant le composé, on évapore le solvant et on cristallise le résidu résineux en le triturant dans l'éther de pétrole 35-700. On recueille finalement 15,6 g (rendement = 55 %) de (trifluorométhylthio-3" anilino)-2' benzoate de dihydroxy-2,3 propyle, sous forme d'un composé cristallisé blanc. P.F. = 55 . Analysa C17H16F3NO4S (387) Calc. 7. : C 52,73 H 4,16 Tr. % : 52,73 3,95 52,87 4,20. L'invention comprend enfin les usages industriels.et plus particulièrement les usages pharmaceutiques des composés (I). Ceux-ci possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui les rendent précieux pour la thérapeutique. Ils sont notamment doués de propriétés anti-inflammatoires et analgésiques supérieures à celles des acides N-(m-trifluorométhylphényl)anthranilique et N-(mtrifluorométhylthiophényl)anthranilique. Leur toxicité est plus faible que celle de ces acides et ils sont mieux tolérés que ces derniers par la muqueuse gastrique. A titre d'exemple, le composé Ib, dont le mode de préparation fait l'objet de l'exemple 2 ci-dessus, est, à dose équimolaire, 1,3 fois plus antiinflammatoire que l'acide N-(m-trifluorométhylphényl)anthranilique et 1,2 fois plus actif que l'acide N-(m-trifluorométhylthiophényl)anthranilique vis-à-vis de l'oedème plantaire provoqué chez le Rat par la carragénine (C.A. Winter, Non Steroidal anti-inflammatory Drugs, International Congress Series 81, Excerpta Medica Foundations 1965, p. 190-202). Une supériorité du même ordre de grandeur apparait en faveur du composé Ib lorsqu'on le compare à ces deux acides au moyen du test de l'érythème aux rayons ultra-violets. (S.S. Adams, J. Pharm. Pharmacol., 1960, 12, p. 251) Sa DL-50 chez la Souris Swisa (voie orale) est égale à 1750 mÉ/kg, alors que celles des acides N-(m-trifluorométhylphénylanthranilique et N-(m-tri fluorométhylthiophényl)anthranilique sont respectivement égales à 660 et 530mSkg Enfin, le composé Ib ne provoque, chez le Rat, aucune ulcération gastrique à la dose de 2000 mg/kg, alors que la DE 50 (dose efficace 50 pour cent) ulcérogène de l'acide N-(m-trifluorométhylphényl)anthranilique est égale à 500 mg/kg et celle de l'acide N-(m-trifluorométhylthiophényl)anthranilique égale à 1700 mg/kg. Les composés (I) sont utilisés dans le traitement de divers syndromes inflammatoires et rhumatologiques. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale ou rectale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c'est-à-dire les comprimés, gélules, cachets, etc..., la prise unitaire de composé (I) pouvant varier entre 100 et 500 mg et la dose quotidienne étant comprise entre 100 et 2.000 mg. Pour l'administration par voie rectale, on utilise des suppositoires renfermant 100 à 500 mg de composé (I) et administrés au patient à raison d'un à trois par 24 heures. REVENDICATIONS La présente invention a pour objet 1/- de nouveaux esters d'un acide anthranilique de formtXle générale (I) dans laquelle A représente soit un atome d'hydrogène, soit un reste alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant 1à 5 atomes de carbone, ce reste alcoyle pouvant contenir un ou plusieurs groupements hydroxyles. Font également partie de l'invention les sels d'addition que forment les composés (I) avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2/- un procédé de préparation des composés de formule générale (I) par tous procédé permettant de substituer un reste -CH2A à l'atome d'hydrogène de la fonction acide de l'acide (trifluorméthylthio-3' anilino)-2 benzoïque (II) 3/- un procédé selon 2/ ci-dessus, selon lequel on estérifie l'acide trifluorométhylthio-3' anilino)-2 benzoïque (II) au moyen d'un alcool de formule (III) A-CH2-OH (III) 4/- un procédé selon 21 et 3/ ci-dessus, selon lequel on effectue la réaction de préférence au sein d'un fort excès de l'alcool (III) à la température du reflux de ce dernier et en présence d'un agent de condensation acide, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, la durée du chauffage étant d'une centaine d'heures. 5/- un procédé selon 2/ ci-dessus, suivant lequel on transestérifie le (trifluorométhylthio-3' anilino)-2 benzoate de cyanométhyle de formule (IV) en un ester de formule générale (I). 6/- un procédé selon 2/ et 5/ ci-dessus, selon lequel on effectue la réaction au sein d'un excès considérable d'alcool (III). Cette dernière réaction est effectuée de préférence à la température de 100C et en chauffant pendant une à plusieurs heures. 7/- l'utilisation des composés (I) de l'invention comme médicaments antiinflammatoires et analgésiques, à toxicité réduite et pratiquement dénués de pouvoir ulcérogène, destinés notamment au traitement de divers syndromes rhumatologiques. 8/- l'utilisation des composés (I) comme principes actifs de toutes compositions pharmaceutiques renfermant en outre tous excipients appropriés à leur mise en forme pharmaceutique en vue de leur administration par les voies orale et rectale, les dites compostions pouvant également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles.