Brevet FR2145430A1 — publié le 19730223

La présente invention concerne de nouvelles amines ayant une activite anti-inflammatoire et malgésique. Ces nouveaux composés de la présente invention ont la formule suivante I dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un halogène tel w que le chlore, un groupement cyano, ou une fonction amine R, et R, étant des atomes d'hydrogène, des groupes allyles inférieurs ou formant avec l'atome d'azote un groupe hétérocyclique en C5 ou C6 saturé ou non, pouvant contenir un deuxième hétéroatome tel que.l'oxygène ou l'azote, et n est égal à 1,2 ou 3. Les sels que peuvent former ces nouveaux composés avec des acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, sont également un ob* jet de l'invention. Les nouveaux composés selon l'invention sont préparés de façon géné rale à partir du chloro-3 cyclohexyl-4 [ [(chloro-l')éthyl]-l benzène de formule II, par réaction avec une amine de formole X(CH2)n-NH2 dans laquelle X et n ont les mimes valeurs que précédemment. Cette réaction est effectuée de façon connue à reflux pendant environ 48 heures. La présente invention concerne également le procédé de préparation du produit de départ (II). Celui-ci est obtenu à partir de la chloro-3 cyclohexyl-4 acétophénone décrite dans la littérature, par réduction de la fonction cétone en fonction alcool secondaire par le borohydrure de sodium, puis par chloration de cette fonction alcool par le chlorure de thionyle dans un solvant benzènique à température comprise entre 0 et 800C. Selon un mode préférentiel de l'invention, le composé le plus simple de la série, c'est-à-dire, le composé de formule I dans lequel n - 1 et X = H, est obtenu directement par réduction aminative de la chloro-3 cyclohexyl-4 acétophénone. Cette réaction est effectuée en autoclave sous pression d'hydrogène d'environ 1-5 kg/cm2 en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que l'oxyde de platine. L'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé de formule I pour lequel n = 2 et X = CN, suivant lequel on fait réagir la chloro-3 cyclohexyl-4 a-méthyl benzylamine décrite dans une demande de brevet antérieure par la Demanderesse, avec l'acrylonitrile, en chauffant à reflux pendant 8 à 24 heures. Les produits de la réaction obtenus le plus souvent sous forme d'huile, sont isolés, sous forme de chlorhydrate par addition d'éther chlorhydrique au mélange réactionnel. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. 1 Synthèse du chlorhydrate de la N, a-diméthyl chloro-3 cyclohexyl-4 benzylamine. On met en autoclave sous pression d'hydrogène environ 5 kg/cm2 une solution de 9,5 g de chloro-3 cyclohexyl-4 acétophénone dans 86 ml d'éthanol, 11 ml de méthylamine à 34%, et de 100 ml de PtO2, on agite à température ambiante 6 heures. Après élimination du catalyseur, on évapore à sec la solution et on obtient une huile, que l'on additionne d'éther chlorhydrique en vue d'obtenir le chlorhydrate. Après lavage à l'éther et séchage on obtient 5,72 g du produit désiré, soit un rendement d 52% - PF : 1980C. 20 Synthèse du chloro-3 [(chloro-l')éthyl]-l cyclohexyl-4 benzène. A 13 g de chloro-3 cyclohexyl-4 acétophénone dans 230 ml de méthanol, on ajoute 2,9 g de borohydrure de sodium dans 60 ml d'eau en 45 minutes à température comprise entre 20 et 280C. On abandonne 3 heures à température ambiante et on agite. Après évaporation puis addition d'eau, on extrait à l'éther, lave et sèche. Le produit distillé passe au pEb 145-500C sous 2,5 mm Hg. On obtient 10 g de chloro-3 [ [(hydroxy-l') éthyl]-l cyclohexyl-4 benzène. On effectue alors la réaction de chloration par addition de 41 ml de SO2C12 dans 20-ml de benzène en 30 minutes à 100C, à une solution de 10 g de chloro-3 [ (hydroxy-l') éthyl]-l cyclohexyl-4 benzène dans 50 ml de benzène. On porte le mélange à reflux 24 heures puis on évapore à sec et distille à pEb/2,5 mm Hg : 148-550C. On obtient 9 g de produit désiré (rendement 84%). 30 Synthèse du chlorhydrate de la N-éthyl chloro-3 cyclohexyl-4 a-méthyl benzylamine. A 10 g du composé préparé dans l'exemple 2, dans 20 ml de benzène on ajoute 20 ml d'éthylamine pure (refroidie à -100C), on porte à reflux 48 heures. Après évaporation à siccité, on reprend à l'eau et on extrait à l'éther. On lave, sèche, et après addition d'éther chlorhydrique on obtient 6,4 g de chlorhydrate que l'on recristallise dans l'isopropanol, PF : 2100C. 40 Synthèse du dichlorhydrate de la N-diméthylamino-éthyl chloro-3 cyclohexyl-4 a-méthyl benzylamine. A une solution de 9 g du composé décrit dans l'exemple 2, dans 40ml de toluène, on ajoute 20 ml de diméthylamino-2 éthylamine. On porte à reflux 48 heures. Après évaporation à siccité et addition d'eau on extrait à l'éther, on lave et sèche pour obtenir une huile. On obtient le dichlorhydrate par addition d'éther chlorhydrique, soit 6,25 g (rendement 59,5%) du produit désiré après recristallisation dans l'éthanol PF : 2470C. 50 Synthèse du chlorhydrate de la N-cyanoéthyl chloro-3 cyclohexyl4 a-méthyl benzylamine. A 13 g de chloro-3 cyclohexyl-4 a-méthyl benzylamine on additionne 20 ml d'acrylonitrile et on porte à ret flux 8 heures. On évapore l'acrylonitrile en excès et on distille. Le produit passe sans le pEb/1 mm Hg de 180-850C. Par addition d'éther chlorhydrique on obtient 11 g de chlorhydrate que l'on recristallise dans l'éthanol, PF : 2550C. L'étude pharmacologique de ces nouveaux dérivés de l'avméthyl ben- zylamine a mis en évidence des propriétés anti-inflammatoire et anal gésique particulièrement intéressantes. L'activité anti-inflammatoire a été étudiée sur l'oedème de la patte de souris à la carragénine par la technique de Winter S.A. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544). On a trouvé que les dérivés de l'invention administrés à doses allant de 90 à 180 mg/kg per os inhibent la réaction inflammatoire de l'ordre de 30 à 60 %. L'activité analgésique est déterminée par la méthode à l'acide acétique sur des souris (test de Koster R. Coll, Fed. Proc. 1959, 18, 412). On a constaté que ces dérivés inhibent la réaction doulouo reuse de 30 à 85% avec des doses allant de 60 à 120 mg/kg per ee. Ces nouveaux dérivés selon l'invention se révèlent très utiles dans le traitement des manifestations inflammatoires de toute origine. Dans l'utilisation des produits chez l'homme comme nouveaux médicaments anti-inflammatoire et analgésique par exemple dans le traite ment de l'arthrite et de différentes affections rhumatismales, la dose totale recommandée est de 100 à 1000 mg par 24 heures, selon la sensibilité du malade. REVENDICATIONS IcA titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de formule générale I dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un halogène tel que le chlore, un groupe cyano ou une fonction amine R1 et R2 etant aes atomes anyarogene, aes groupes allyles inrerieurs ou rormant avec l'atome d'azote, un hétérocycle en C5 ou C6 , saturé ou non et pouvant contenir un deuxième hétéroatome tel que oxygène ou azote, et n est égal à 1,2 ou 3. 20 La N, a-diméthyl chloro-3 cyclohexyl-4 benzylamine. 30 La N-ethyl chloro-3 cyclohexyl-4 a-méthyl benzylamine. 40 La N-cyanoéthyl chloro-3 cyclohexyl-4 a-méthylbenzylamine. 50 Le chloro-3 cyclohexyl-4 ( a-chloroéthyl)-l benzène. 60 Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication i, et caractérisé, en ce que l'on effectue une réduction de la chloro-3 cyclohexyl-4 acétophénone par le borohydrure de sodium puis une chloration en présence de chlorure de thionyle en vue d'obtenir le composé selon la revendication 5 de formule II que l'on fait réagir ce composé II avec une amine de formule X(CH2) n -NH2 dans laquelle X et n ont les mêmes valeurs que dans la revendication 1. 70 Procédé de préparation du produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on effectue une réduction aminative de la chloro-3 cyclohexyl-4 acétophénone, en présence de méthylamine et d'un catalyseur d'hydrogénation tel que PtO2, et sous pression d'hydro gène d'environ 1-5 80 Procédé de préparation du produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir la chloro-3 cyclohexyl-4 a-méthyl benzylamine avec l'acrylonitrile en chauffant à reflux pendant 8 à 24 heures. i Nouvelles compositions pharmaceutiques ayant une activité antiinflammatoire et analgésique et contenant comme principe actif au moins l'un des composés revendiqués en 1, 2, 3 et 4 ou leurs sels d'addition avec des acides thérapeutiquement acceptables.