Brevet FR2170875A1 — publié le 19730921

La présente invention concerne des dérivés nouveaux de 6-oxo-tétrahydroindole et un procédé permettant leur préparation. L'invention a plus particulièrement trait à des dérivés de formule (dans laquelle R est un radical allyle en C3 ou C4 et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical carboxybenzyle) ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. On vient de découvrir que les 6-oxotétrahydroindoles (I) et leurs sels sont intéressants comme agents hémostatiques. En fait, le composé (I) exerce une puissante action hémostatique et une forte action préventive-sur la perméabilité vasculaire à un pigment-. Par exemple, lorsque le composé(I)est administré par voie orale à des souris du sexe mâle à une dose de 30 mg/kg, il exerce une réduction de 20 à 30 % du temps de saignement comparativement au groupe témoin,une heure après ltadministration. De plus, l'effet préventif du composé (I) contre la perméabilité vasculaire à un pigment est 2 à 3 fois plus fort que celui du sulfate sodique de carbazochrome (dont le nom chimique est le 1-méthyl5-semicarbazono - 6-oxo-2,3, 5,6-tétrahydroindole-3 sulfonate de sodium). Ces faits sont démontrés dans les expériences qui suivent. La toxicité aiguë du composé I de la présente invention est extrêmement faible. Dans le cas de ltadministration par voie orale à des souris du sexe malte, la dose DL50 du 1-n butyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo-2,3 , 5,6-tétrahydroindole et celle du 1 -isopropyl-3-hydroxy-5-[4-(p-carboxybenzyl)-semi carbazono]-6-oxo-2,3,5,6-tétrahydroindole sont toutes deux supérieures à 3 000 mg/kg. Conformément à la présente invention, le composé (I) peut entre préparé par oxydation d'un dérivé de noradrénaline de formule (dans laquelle R1 a la définition donnée ci-dessus) et condensation du produit résultant, à savoir le 3-hydroxy 5,6-dioxo-2,3,5,6-tétrahydroindole (III) substitué en position 1 avec un composé de semicarbazide de formule R2-NH-CO-EHCH2 (IV) (dans laquelle R2 a la définition donnée ci-dessus). La réaction dtoxydation de la présente invention peut 8trie conduite d'une manière classique. Par exemple, le composé (III) est préparé par mélange du composé (II) avec un agent oxydant, dans un solvant inerte. Des exemples convenables dtagents oxydants comprennent le ferricyanure de potassium, le dioxyde d'argent, la tétrachloro-p-benzoquinone, etc. L'eau, le méthanol, l'acide acétique, le diméthylformamide et le tétrahydrofuranne conviennent comme solvant réactionnel. Il est préférable de conduire la réaction à une température de -15 à +35 C. La réaction de condensation du composé (III)vec le composé de semicarbazide (IV) peut entre conduite en présence d'un agent basique. Des exemples agents basiques comprennent des carbonates de métaux alcalins, des hydroxydes de métaux alcalins et des acétates de métaux alcalins. Le solvant utilisé dans la réaction d'oxydation est également convenable comme solvant réactionnel. On préfère conduire la réaction à 0-35 C. Lorsque la réaction est achevée, le composé (I) peut 8tre aisément séparé à l'état purifié. Par exemple, les cristaux précipités dans la solution réactionnelle sont recueillis par filtration puis ils sont recristallisés dans un solvant (par exemple le méthanol) pour donner le composé (I) sous la forme de cristaux purs de couleur orangé rougeStre. Le composé (I) dans lequel R2 est un radical carboxybenzyle,peut titre utilisé à des fins pharmaceutiques soit sous la forme de ltacide libre, soit sous la forme de ltun de ses sels métalliques. Il est facile de passer, d'une manière classique, de ltun à l'autre de ces composés. Les sels métalliques acceptables du point de vue pharmaceutique sont par exemple les sels de sodium, de potassium, de calcium, etc. Le 6-oxo-tétrahydroindole (I) de la présente invention peut être incorporé dans une préparation pharmaceutique, conjointement avec un excipienX harmaceutique ou en mélange avec un tel excipient, qui convient pour l'administration par voie entérale ou parentérale. On doit choisir des excipients qui ne réagissent pas avec le composé (I). La gélatine, le lactose, le glucose, le chlorure de sodium, ltamidon, le stéarate de magnésium, le talc, une huile végétale, l'alcool benzylique et des gommes constituent des excipients convenables . On peut utiliser d'autres excipients médicinaux connus.La préparation pharmaceutique peut être par exemple une forme posologique solide telle qu'un comprimé, un comprimé enrobé, une pilule ou une capsule ; il peut aussi s'agir d'une forme posologique liquide telle que, par exemple, une solution, une suspension ou une émulsion. La préparation pharmaceutique peut Entre stérilisée et/ou peut contenir des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, des agents stabilisants, des agents mouillants ou des agents émulsifiants. La préparation pharmaceutique peut contenir en outre d'autres substances intéressantes du point de vue ti > utiques L'invention est illustrée par les exemples suivants dom a à titre non limitatif. Expérience (Activité hémostatique) Un composé d'essai indiqué sur le tableau est administré par voie orale à des souris du sexe male pesant 15-20 g à la dose de 30 mg/kg. Au bout d'une heure, on sectionne la queue de l'animal au moyen d'un scalpel, au niveau où elle atteint un diamètre de 2 mm. Ensuite, on absorbe le sang au moyen d'un papier filtre toutes les 5 secondes, et on note le temps au bout duquel le saignement starreAte. Les résultats sont donnés sur le tableau suivant. (Effet préventif contre l'accélération de la perméabilité vasculaire Par la bradykinine) Un composé dressai indiqué sur le tableau est administré par voie intramusculaire à des lapins pesant 2-3 kg, à une dose de 20 mg/kg. Au bout d'une heure, on administre six micro grammes de bradykinine par voie intradermique dans la région abdominale des lapins. Ensuite, on administre aux lapins par voie intraveineuse 50 mg/kg de bleu Evans. Au bout de 30 minutes, on sacrifie les lapins et on mesure la quantité de pigment diffusée à travers les vaisseaux sanguins, conformément à la méthode modifiée de Harada [ttAllergyt (Japon) volume 15, pages 1-7, 1966]. Les résultats sont indiqués sur le tableau suivant. fflABIEAU Composé Temps de Quantité de pig saignement ment diffusée à (secondes) travers les vais seaux sanguins (g) 1 -n-butyl-3-hydroxy- 5- semi- carbazono-6-oxo-2,3,5,6- tétrahydroindole 76,8 20 1-isopropyl-3-hydroxy-5-[4- (p-carboxy-benzyl)-semi- carbazono]-6-oxo-2,3,5,6- tétrahydroindole 64,2 28 Sulfate sodique de carbazo chrome 91,2 34 Témoin 91,9 40 Exemple 1 On dissout 1,2 g de N-n-butylnoradrénaline dans un mélange de 1 ml d'acide acétique et de 9 ml d'eau. On ajoute goutte à goutte au mélange, à 5-7 C, une solution de 6,6 g de ferricyanure de potassium et de 1,9 g de bicarbonate de sodium dans 20 ml dteau. On laisse reposer le mélange pendant 20 minutes Ensuite, on ajoute au mélange une solution de 0,5 g de chlorhydrate de semi-carbazide-et 0,38 g d'acétate de sodium anhydre dans 5 ml d'eau. Après avoir laissé reposer le mélange pendant une heure à la température ambiante, on recueille par filtration les cristaux précipités.Les cristaux ainsi obtenus sont recristallisés dans du méthanol. On obtient 0,58 g de 1-n-butyl-3-hydroxy-5-semi-carbazono-6-oxo-2,3,5,6-tétrahydro- indole sous la forme de cristaux de couleur orangé rougeåtre. Ce composé fond à 202-203 C en se décomposant. Exemple 2 On dissout 1,19 g de chlorhydrate de N-isopropylnoradrénaline dans un mélange de 1 ml d'acide acétique et de 9 ml dteau. On ajoute goutte à goutte au mélange, à 5-7 C, une solution de 5,3 g de ferricyanure de potassium et de 1,5 g de bicarbonate de sodium dans 20 ml d'eau. On laisse reposer le mélange pendant 20 minutes. Ensuite, on ajoute au mélange une solution de 1,01 g de chlorhydrate de 4-(p-carboxy-benzyl)semicarbazide et de 0,5 g d'acétate anhydre de sodium dans 10 ml d'eau. Après avoir laissé reposer le mélange pendant une heure à la température ambiante, on recueille par filtration les cristaux précipités. Les cristaux ainsi obtenus sont recristallisés dans du méthanol. On obtient 0,98 g de 1-isopropyl-3-hydroxy-5-[4-(p-carboxy benzyl) semicarbazono]-6-oxo-2 ,3 ,5, 6-tétrahydroindole sous la forme de cristauxXcouleur orangé rougeStre fondant à 200-202 C en se décomposant. REVENDICATIONS 1. Nouveau composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : (dans laquelle R1 est un radical isopropyle ou butyle et R2 est un radical p-carboxybenzyle quand R est isopropyle ou R représente un atome d'hydrogène quand R1 est butyle, ce composé existant également sous la forme de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Le 1 - n- butyl-3-hydroxy-5-semicarbazono-6-oxo-2,3,5,6- tétrahydroindole. 3. Le 1-isopropyl-3-hydroxy-5-[4-(p-carboxybenzyl)semi- carbazono]-6-oxo-2,3,5,6-tétrahydroindole ou un sel métallique acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (dans laquelle R1 est un radical isopropyle ou butyle et R2 est un radical p-carboxybenzyle quand R est isopropyle ou R représente un atome d'hydrogène quand R1 est butyle, ou d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, procédé caractérisé par le fait qutil consiste à oxyder un composé de noradrénaline de formule (dans laquelle R1 a la définition donnée ci-dessus) avec un agent oxydant dans un solvant inerte, à condenser le composé résultant, à savoir le 3-hydroxy-5,6-dioxo-2,3,5,6-tétrahydro- indole substitué en position 1, avec un semicarbazide de formule R-NH-CO-NHNH2 (dans laquelle R2 a la définition donnée ci-dessus) en présence dtun agent basique et le cas échéant, lorsque R2 est un radical carboxybenzyle, à transformer encore le produit résultant en un sel métallique, acceptable du point de vue pharmaceutique, de ce produit. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on utilise comme agent oxydant le ferricyanure de potassium, le dioxyde d'arguent ou la tétrachloro-p-benzoquinone, et qu'on conduit la réaction d'oxydation dans la gamme de -10 à 35 C. 6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on utilise comme agent basique, un carbonate, hydroxyde ou acétate de métal alcalin et on conduit la réaction de condensation entre O et 35 0C.