Brevet FR2163352A1 — publié le 19730727

La présente invention concerne les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un principe actif incompatible avec l'excipient utilisé pour la présentation du médicament, ou au moins deux principes actifs incompatibles entre eux, ou encore au moins deux principes actifs qui, tout en étant présentés dans la même composition, ne sont pas destinés à agir simultanément. Elle s'applique plus particulièrement aux compositions présentées en suppositoires, ovules ou autres formes de texture analogue telles que les cônes, battons, sticks ...etc, destinées à la médecine humaine ou vétérinaire. Lorsque cela est possible, on remédie à une telle incompatibilité du ou des principes actifs entre eux ou avec l'excipient de la forme de présentation adoptée, en ayant recours à des moyens chimiques tels que l'emploi de stabilisateurs, d'antioxydants, etc. ou à des moyens physiques tels que la superposition de plusieurs couches d'excipient, chaque couche contenant un ou plusieurs principes actifs. Cependant, ce solutions ne sont pas toujours praticables et il arrive que les principes actifs séparés diffusent les uns vers les autres par migration, en déprît des précautions prises. Quand on désire que les principes actifs d'une même composition n' agissent pas simultanément mais exercent leurs effets au niveau des muqueuses et cavités de l'organisme (rectale, vaginale, auriculaire, nasale, etc.) avec un effet retard, on peut utiliser des excipients non hydrosolubles dont le point de fusion se situe juste à la limite supérieure de la température habituelle ou fébrile de l'organisme humain ou animal, mais cette solution n'est pas entièrement satisfaisante car la fusion n'est que partiellement ralentie. On peut aussi freiner la solubilité d'un excipient hydrosoluble par l'adjonction de parties insolubles, mais, là encore, la solubilité n'est en fait que très peu ralentie. L'invention a pour objet un mode de présentation du ou des principes actifs dans un suppositoire ou forme de présentation ayant une texture analogue, qui remédie aux inconvénients rappelés plus haut. A cet effet, un suppositoire ou autre forme de même texture, selon l'invention, contient, outre les excipients usuels pour une telle présentation, au moins une unité renfermant un principe actif et noyée à l'intérieur de la masse desdits excipients. Généralement, on disposera au moins un principe actif dans l'unité intérieure et au moins un principe actif dans la masse du suppositoire enrobant ladite unité. Cette unité intérieure peut être un comprimé simple, à plusieurs couches ou à double noyau, nu ou enrobé, une gélule, une capsule ou, de préférence, une micro-capsule ou toute forme pharmaceutique susceptible d t être bien tolérée par l'organisme et contenant le principe actif sous forme solide, liquide ou par teuse. lie mode de présentation selon l'invention permet donc de séparer un ou plusieurs principes actifs inclus dans l'unité intérieure d'un ou plusieurs principes actifs contenus dans la masse globale du suppositoire, ovule ou autre forme de même texture, et également de réaliser un effet retard après la dissolution ou la fusion de la masse contenant les excipients et des principes actifs. Selon une particularité de l'invention, on réalise des suppositoires ou analogues dans lesquels l'unité interne a une position variable, déterminée en fonction du retard choisi. En effet, selon que l'unité intérieure se trouve à l'une des extrémités du suppositoire ou de l'ovule, ou au centre, son délitement sera plus ou moins rapide car, dans le premier cas, elle est immédiatement en contact avec les muqueuses tandis que dans le second cas, il y a un temps de latence équivalent à la durée de fusion ou de dissolution de la masse de l'excipient au centre de laquelle se trouve l'unité. Pour faire varier la position de l'unité dans la masse du suppositoire, ou forme de présentation analogue, on peut modifier les densités relatives de l'unité intérieure et de l'excipient. I1 suffit alors de mettre en place l'unité au fond du moule à suppositoires ou ovules et de couler l'excipient chaud liquide contenant ou non un des principes actifs. Selon la densité choisie pour l'unité par rapport à celle de l'excipient, l'unité se mettra en place à la partie antérieure, médiane ou postérieure de la masse, et restera dans cette position après refroidissement de l'excipient. Lorsque les densités des excipients et de l'unité intérieure ne permettent pas d'intervenir sur la position de ladite unité, on peut effectuer le positionnement sans modifier la densité de l'excipient fondu, à condition que celle-ci soit inférieure à la densité du noyau, ce qui est le cas le plus fréquent. A cet effet, on coule l'excipient fondu à une température proche de celle de son point de solidification dans le moule, et l'on introduit dans chaque alvéole l'unité intérieure qui aura tendance à descendre au fond du moule. Il suffit alors de placer le moule dans une armoire réfrigérée dans le but de figer rapidement la masse de l'excipient seul ou additionné de principes actifs et de retenir lors de ce figement l'unité dans son mouvement de descente vers le fond du moule. Selon que l'on place plus ou moins rapidement le moule dans l'enceinte réfrigérée, l'unité sera positionnée vers la partie antérieure, médiane ou postérieure de la masse. En d'autres termes, on positionne l'unité à l'intérieur de la masse en arrêtant plus ou moins rapidement, par refroidissement, la descente de l'unité dans la masse. Selon que l'unité intérieure se trouve au voisinage de l'une des extrémités du suppositoire ou de l'ovule, ou au centre, son délitement sera plus ou moins rapide car, dans le premier cas, il est immédiatement en contact avec les muqueuses tandis que, dans le second cas, il y a un temps de latence équivalent à la durée de fusion ou de dissolution de la masse de l'excipient au centre de laquelle se trouve l'unité intérieure. Il est possible d'inclure plusieurs unités intérieures dans la masse du ou des excipients seuls ou contenant un ou plusieurs principes actifs. A titre d'exemples, on donne ci-après des formulations réalisées conformément à l'invention. Exemple 1 - Composition antalgique a) noyau central Amidopyrine 0,100 g Excipient q.s.p. -un micro comprimé enrobé b) suppositoire Caféine 0,050 g Phénobenbital 0,025 g Acide acétylsalicylique 0,200 g Excipient q.s.p. 3 g environ Exemple 2 - Composition contre les infections bronchiales a) noyau central Essence d'Eucalyptus 0,050 g Excipient q.s.p. une capsule de gélatine b) suppositoire Aminophénazone 0,15 g Camphre 0,15 g Excipient q.s.p. 2 g environ Exemple 3 - Composition anti-hémorroldaire a) noyau central Vitamine A 5.000 U.I. Excipient q.s.p. une capsule de gélatine b) suppositoire Lignocalne 0,010 g Héparine 1.500 Ul. Prednisolone 0,001 g Excipient q.s.p. 3 g Revendications 1. Composition pharmaceutique présentée en suppositoires, ovules ou autres formes de texture analogue, destinée à la médecine humaine ou vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle comporte un excipient usuel pour ce type de présentation et au moins une unité renfermant un principe actif, présentée sous une forme classique telle que comprimé simple, à plusieurs couches ou à double noyau, nu ou enrobé, gélule, capsule ou de préférence micro-capsule, et noyée dans la masse dudit excipient.2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient contient en outre au moins un principe actif. 3. Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 2, dans laquelle l'unité a une position déterminée au sein de la masse de l'excipient, carac térisé en ce qu'on positionne l'unité dans la masse de l'excipient en modifiant la densité relative de l'unité et de l'excipient. 4. Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 2, dans laquelle l'unité a une position déterminée au sein de la masse de l'excipient, caracté risée au sein de la masse de 11 excipient, caractérisé en ce qu'on introduit l'unité dans l'excipient fondu et on positionne l'unité dans la masse de l'excipient en arrêtant plus ou moins rapidement, par refroidissement, de façon à figer l'excipient, la descente de l'unité dans la masse.