Brevet FR2181563A1 — publié le 19731207

La présente invention concerne un nouveau composé contenant un anion organique d'un médicament pour le système nerveux central et bfl procédé de préparation dudit composé, Plus précisément, l'invention concerne un nouveau complexe qui est précieux pour l'emploi comme axent anti-pyrétique (ou fébrifuge), analgésique, anti-inflammatoire et anti-rhumatismale selon l'invention, on prépare un composé dont la composition est dominée par la formule ci-après MgxAly(OH)2x+3y-z.(A).a.ROH ... (1) et dans laquelle A est choisi dans le groupe ci-après a) Anions monovalents ou bivalents d'un médicament destiné au système nerveux central qui comportent un radical fonctionnel choisi dans le groupe constitué par les radicaux carboxyle, hydroxyle et sulfonique, ou b) Associations dudit anion mono- ou bivalent d'un médicament aestin au système nerveux central et, dans la proportion d'au maximt 0 anions, sur sent anions au total, d'anions choisis dans le groupe ci-après : ions halogène, nitrate, carbonate et sulfate R est un atome d'hydrogène ou un radical éthyle et x, y, z et a sont chacun un nombre positif satisfaisent aux inégalités ci après : 1/4 # x/y # 8 1/20 À xzy Ê 1/2 0,25 # ### # 1;; et dont le diagramme de diffraction des rayons X est sensiblement identique à celui décrit ci-après Intervalle entre plans réticulaires en Intensité relative 15,23 - 44,14 6 7,96 - 21,02 100 3,93 - 9,40 40 2,61 - - 8,41 20 2,34 21 2,00 22 1,76 4 1,66 4 1,53 9 1,50 11 On connaît déjà de nombreux composés organique s comportant un radical fonctionnel choisi dans le groupe des radicaux carboxyle, hydroxyle ou sulfonique, qui constituent des médicaments pour le système nerveux central et en particulier sont des agents antipyrétiques, analgésiques, anti-inflammatoires et anti-rhumastimaux. Dans la plupart des cas, ces médicaments sont administrés par voie orale au patient, Les plus représentatifs de ces médicaments sont portés sur le tableau 1 ci-après.On a porté sur le tableau le nom du médicament, sa formule chimique ou son nom chimique, les doses à utiliser, les maladies pour lesquelles ce médicament est efficace, les malaises qu'il provoque et les maladies pour lesquelles il est contre-indiqué. (Tableau 1, voir pages 3, 4 et 5). La demanderesse a réussi à préparer par synthèse un nouveau complexe qui contient comme constituant efficace l'anion l'un médicament pour le système nerveux central, tels que ceux indiqués sur le tableau 1 ci-après. Le nouveau complexe selon l'invention est un produit dont la composition est indiquée par la formule générale 1 ci-dessus et dont la structure cristalline est stratifiée, et semblable à celle indiquée par le diagramme de diffraction des rayons X susmentionné, Ce complexe, qui constitue la base de la présente invention, est représenté par la formule Mg6Al2(0H)16.An.a'ROH .............0... (2) dans laquelle A et R ont les significations indiquées ci-dessus, n est égal à 2 quand A est un anion monovalent t à 1 quand A est un anion bivalent et a' est un nombre compris entre 2,5 et 6. On peut citer parmi les produits ayant une composition et une structure cristalline semblables à celles du produit repr^- senté par la formule 2 ci-dessus, actuellement connus, un nydrotalcite dont la formule est la suivante Mg6Al2(OH)16.CO3.4H2O ... (3) Le nouveau complexe selon l'invention peut être considr comme étant un composé dans lequel l'ion carbonate de l'hydrotalcite a été remplacé par un anion organique déterminé.Cependant, il convient d'observer que le nouveau complexe selon l'invention ne peut pas être préparé par synthèse par un procédé tel qu'un échange d'ions destiné à remplacer l'ion carbonate sus-mentionné de l'bydrotalcite par un anion organique. Tableau 1 Nom de Formule chimique Dosage Domaine Malaises contre- Informations médicament d'efficacité provoqués indications diverses Indomé- CH3.O###CH2.COOH au départ Lutte con- Perte d'ap- patient souf- Instable en tnacine N# 0,025 à tre les in- tit, dou- frant d'un milieu al # CH3 0,05 g à flammations leurs sto- ulcère de calin C=O augmenter rhumastima- macales, l'estomac ou # chaque se- les articu- nausées, du duodénum Cl maine de laires chro- diarrhée, 0,025 g niques constipa jusqu'à tion 0,1 à 0,15 g par jour COOH CF3 Acide flu- # # NH # # 0,2 à 0,6 g arthrite troubles do amer fénamique # par jour osseuse gastro intesti naux COOH CH3 CH3 Acide mé- # # NH # # 0,5 à 1 g douleurs do do inodore fénamique par jour CH3 CH3# # Poupropène CH-CH2-#-CH-COOH 0,3 à 0,9 g rhumatis- aigreures - odeur et CH3# par jour mes arti- d'estomac, goût carac culaires nausées téristiques Tableau 1 (suite) Nom du Domaine Malaises Contre- Informations médicament Formule chimique Dosage d'efficacité provoqués indications diverses Ibufénau CH3# Comme agent fait dis- troubles - odeur CH-CH2-#-CH2.COOH analgésique paraître gastro- irritante CH3# et anti- la dou- intesti inflammatoi- leur et naux re 0,75 à diminue 2 g par jour la fièvre et comme agent anti inflamma toire 1,5 g par jour Acide HOOC-#-SO2N(CH2CH2CH3)2 au départ goutte do - probéni- pendant une semaine 0,25 à 1 g par jour acide p(di-n-propylsulfonique benzoïque Oninophé- COOH 2 g par névralgies perte ulcère de inodore nun # jour d'appétit l'estomac et amer ## vomisse N # ments # Tableau 1 (suite) Nom de Domaine Malaises Contre-in- Informamédicament Formule chimique Dosage d'efficacité provoqués dications tions diverses Sulpyrine H3C# 1 g par névralgies éruptions - inodore N-C=C-CH3 jour par NaO3S.H2C# # # voie orale O=C N-CH3 maximum # # 3 g par N jour # # Acide OH 1,5 g par refroidis- troubles - inodore salicyl- # jour sements gastro- et amer salicylique # # courants intesti #CO.O## naux # COOH Acide sa- #COOH licylique # - - do odeur et #OH goût carac téristi ques En ce qui concerne les anions monovalents ou bivalents des formules 1 et 2 ci-dessus, on peut employer les anions mono- ou bivalents de composés organiques qui comportent un radical fonctionnel qui est choisi dans le groupe constitué par les radicaux carboxyle, hydroxyle et sulfonique et qui peut être employé comme médicament du système nerveux central, et en particulier comme agent fébrifuge, analgésique, anti-inflammatoire et anti-rhumastimal, Ces composés organique s sont bien connus des spécialistes et on peut employer n'importe lequel de ces composés connus pour la mise en oeuvre de la présente invention0 Les anions des composés du type de ceux figurant sur le tableau 1 sont utilisables sans difficulté comme anions monovalents ou bivalents pour la mise en oeuvre de l'invention.On peut citer, par exemple a) Le cas où l'anion Â sus-mentionné est un anion d'un composé représenté par la formule dans laquelle R1 est un radical hydroxyle, acyloxy - par exemple ac étyloxy ou salicyloxy ou encore 3-trifluorométbylphénylamino ou 2,3-diméthylphénylamino. b) Le cas où l'anion A est un anion d'un composé représenté par la formule dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. c) xe cas où l'anion A est l'anion de l'acide paraCdi-n- propylsulfanyl )-benzoique. d) Le cas où l'anion A est l'anion de l'acide 1-(parachloro- benzoyl)-5-méthoxy-2-méthylindol-3-acétique. e) Le cas où l'anion À est l'anion de la 2-phényl-4-carbo xyquinoléine. Bien outil soit préférable que les anions monovalents ou bivalents A du nouveau complexe selon l'invention soient tous des anions efficaces dec composés médicamenteux sus-mentionnés, les ions halogène, par exemple Cl-, Br et I-, et les ions nitrate, carbonate ou sulfa-te peuvent aussi être présents dans la proportion maximale de 50 ions pour cent anions A. En-ce qui concerne la formule générale 1, il est préférable que : x soit un nombre compris entre 3 et 10 si y = 2; z soit un nombre entre 1,5 et 2,5 si A est un anion monovalent et un nombre entre 0,75 et 1,25 si A est un anion bivalent; et que a soit un nombre compris entre 2,5 et 6. Le nouveau complexe selon l'invention possède les caractéristiques ci-après Dans le complexe selon l'invention, un cristal mixte de magnésium d'aluminium est formé pour un intervalle donné de valeurs de x et y pour, respectivement, le magnésium et l'aluminium, c'est-à-dire pour 1/4 4 xZy 4 8. Ceci peut être considéré comme la conséquence du fait que lorsque le composé selon l'invention est préparé par synthèse avec des proportions variables de magnésium et d'aluminium et que les produits obtenus sont analysés par les diagrammes de diffraction des rayons X par la méthode des poudres, la constante du réseau plan(006)] et le rapport molaire M Mg(Mg+Al) sont liés par une relation linéaire et, ainsi, en accord avec la loi de Végard. La loi de Végard énonce que la relation ci-après est applicable quand un cristal mixte de A et B est formé, à savoir D = k1d1 + k2d2 dans laquelle d est la constante du réseau, k1 et k sont des constantes et d1 et d2 sont les constantes des réseaux respectifs de A et B. Le composé selon l'invention est une substance cristalline à structure stratifiée et son indice de réfraction pour l'une quelconque de ses compositions est compris entre 1,4 et 1,7. De plus, il est insoluble dans l'eau et les solvante organiques, mais commence à se dissoudre dans les acides a partir dlUE Oh en général voisin de . Bien qu'il soit en général insoluble dans les alcalis, il commence à s'y dissoudre quand le pH égal ou supérieur à 13. cette propriété tu composé selon 1 vention, c'est-à-dire son insolubilité dans les alcalines, est une de ses caractéristiques importantes, en même temps que le fait que la teneur en composés alcalins du produit ob- tenu ne dépasse pas 0,01 à 0,001 %. Les dimensions des cristaux du produit selon 11 invention sont en général réparties entre 60 et 200 A à la tenpérature ambiante et sous la pression atmosphérique normale. La dimension de ces cristaux peut être augmentée comme on le désire par traitement hydrothermique. La structure de ces cristaux comporte une couche constituée par 0,1 liaison de It(OH)2 ou de Mg(OH)2 et Al(OH)3, et une couche intermédiaire constituée par des anions coordinés d'eau ou d'éthanol, Mg(OH)2 et Al(0H)3 formant une couche d'octaèdres à 6 coordinats (ou ligands) et ces couches sont réunies entre elles en série. Un anion Â coordiné est orienté à peu près perpendiculairement aux couches d'octaèdres et réunit entre elles deux des couches d'octaèdres. Par conséquent, la distance entre ces couches varie en fonction de la grosseur du ligand et, de plus, la quantité d'eau entre les couches des cristaux varie également. En règle générale, quand l'épaisseur de la couche formée par l'anion coordiné est égale à environ n fois 3,2 , la quantité d'eau entre les couches cristallines est multipliée par n. Le composé selon l'invention, du fait de sa structure cristalline stratifiée est plus stable à la chaleur - il résiste à une tem- pérature supérieure de 100 C environ à celles auxquelles résistent Mg(OH)2, Al(OH)3 et Â quand ils sont seuls. Le produit selon l'invention peut entre facilement identifié et distingué des autres composés par une analyse par diffraction des rayons X. Le diagramme de diffraction des rayons X, par la méthode des poudres, du produit selon l'invention est indiqué sur le tableau Ibis. - TABLEAU I 3IS - Conditions de mesures : raie E du cuivre, filtre de nickel dA I/I0 hkl 6,45 - 22,63 100 006 3,33 - 10,52 42 0012 2,25 - 6,45 23 0018 2,46 5 024 4 - TABLEAU 1 BIS B Conditions de mesures : raie Ka du cuivre, filtre de nickel d I/I0 khl 2,07 6 1,78 + 0,8 4 1,71 4 1,58 3 1,52 7 1,49 8 Nota : d = intervalle entre plans réticulaires I/I0 = intensité relative = = sont les indices de ililler Comme l'indique le tableau 1 bis, la constante du réseau parallèlement à l'axe des c augmente ou diminue en fonction des dimensions de l'anion À coordiné mais l'augmentation ou la diminution de la constante du réseau dans des directions autres que celle de l'axe des c sont d'un ordre de grandeur négligeable. Le nouveau complexe selon l'invention décrit ci-dessus est préparé par le procédé décrit ci-après : La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule : MgxAly(OH)2x+3y-z.AzaH2O dans laquelle x, g, z, À et a ont tous la signification indiquée cidessus ; ce procédé consiste à faire réagir dans de l'eau ou de l'alcool, avec un pH au moins égal à 8 : a) - Un composé de formule (6) dans laquelle X est un halogène ou un radical acide nitrique, b) - un sel de métal alcalin d'un acide alu:inique ou un composé de formule : AlY3 ... (7) dans laquelle Y est un halogène, un radical acide nitrique ou un radical alcoxy inférieur, et c) - un composé de formule (8) dans laquelle M est un atome d'hydrogène ou un métal alcalin et À a été défini ci-dessus. le chlorure de magnésium, le bromure de magnésium, l'iodure de magnésium et le nitrate de magnésium peuvent Entre le composé de la formule 6 ci-dessus. Par ailleurs, le chlorure dealuminium, le bromure d'aluminium, le nitrate de magnésium, l'éthylate d'aluminium et l'isopropylate d'ammonium peuvent entre le composé de formule 7, tandis qu'on peut employer comme composés d'aluminium de départ les aluminates de métaux alcalins tels que ceux de potassium et de sodium. Dans ce cas, quand l'ion sulfate, ou lion carbonate, est introduit dans le composé sus-mentionné de formule 1, dans une proportion ne dépassant pas 50 ions pour 100 anions A, on peut employer un sel de magnésium tel que le sulfate de magnésium et le carbonate basique de magnésium, ou un sulfate dtaluminium, par exemple un com plexe de carbonate alcalin et d'hydroxyde d'aluminium tel que Al(OH)3 Na2CO3 en mime temps que le composé de départ à base de magnésium ou d'aluminium. Selon l'invention, on peut employer les composés sus-mentionnés représentés par la formule 8,par exemple les composés figurant sur le tableau 1 ci-dessus,tels quels ou sous la forme de leurs sels de métaux alcalins. Au lieu d'employer séparément le composé de magnésium de formule 6 et le composé organique de formule 8, il est évidemment possible dtutiliser un sel de magnésium d'un anion organique A comme matière de départ. Cependant, dans ce cas,il est indispensable que lesel de magnésium de l'anion organique A se dissolve complètement dans le milieu réactionnel. Il importe que la réaction selon l'invention soit mise en oeuvre dans l'eau ou dans un alcool inférieur, tel que l'éthanol,et avec un pli au moins égal à 8 et de préférence au moins égal à 9. Le choix de ces solvants est effectué après avoir tenu compte de la solubilité des matières de départ dans ces solvants. Il est préférable de choisir un solvant dans lequel le coefficient de stabilité de la matière de départ est élevé. Pour porter le pi aux valeurs indiquées et nécessaires ci-dessus,on ajoute des hydroxydes de métaux alcalins ou d'ammonium (ammoniaque) au mélange réactionnel et ils constituent une source de radicaux OH-. Lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, il importe que la réaction soit mise en oeuvre dans des conditions dans lesquelles pratiquement aucun ion carbonate n'est présent dans le mélange réactionnel,étant donné que si des ions carbonates sont présents dans le mélange réactionnel,ils sont incorporés dans la structure cristalline de préférence aux anions organiques.Par conséquent, il faut tenir compte de ces faits,lors de la mise ex oeuvre du procédé selon l'in Invention , à propos de l'utilisation de l'eau qui a été éliminée, de l'anhydride carbonique et de la purge de llintérieur du ré cipien-laboratoire par de l'azote0 Pour des raisons semblables, il faut veiller à ce que le mélange réactionnel ne soit pas altéré par d'autres ions bivalents minéraux, par exemple les ions sulfate0 Cependant, quand les ions carbonate ou sulfate doivent être introduits dans une proportion supérieure à 50 axions pour cent anions A dans le composé ci-dessus de formu le 1, la présence dans le mélange réactionnel d'une proportion d'ions sulfate ou carbonate dans une proportion ne dépassant pas la limite ci-dessus est évidemment admissible0 Bien qu'aucune restriction particulière ne soit imposée aux proportions dans lesquelles les matières de départ sont incorporées, les composés de départ du magnésium et de l'alumi niun sont effectivement incorporés dans un rapport tel que y moles d'Al3+ soient incorporées pour x moles de Mg2+. Ici aussi, la présence de l'anion organique A dans un rapport tel qu'il y ait au moins z moles de cet anion pour y moles de Al3+ est suffisante. Les autres conditions de la réaction sont facultatives et donc non limitées. Cette réaction peut être mise en oeuvre, par exemple, à une température comprise entre la température ambiante et 1000C et sous une pression absolue comprise entre une atmosphère et 10 atmosphères environ. Cela étant, quand un composé organique comportant un radical carboxyle et un radical hydroxyle phénolique, tel que l'acide salicylique, est incorporé dans le produit selon l'invention avec un pH inférieur à 13,7 - par exemple un pH égal à 10 - il se comporte comme un anion monovalent, c'est-à-dire Par ailleurs, pour un Wd supÉrIeur ou égal porte comme un anion bivalent, c'est-à-dire Par conséquent, en conformité avec l'invention, l'acide salicylique peut être incorporé dans la structure cristalline sous forme d'un anion monovalent ou d'un anion bivalent. En conformité avec l'invention, et étant donné qu'on a mis en oeuvre la réaction dans les conditions indiquées ci-dessus, le composé sus-mentionné de formule 1 est obtenu sous forme d'un précipité. Par conséquent, quand le produit obtenu est récupéré par une opération facultative de séparation solide-liquide, lavé si nécessaire dans l'eau et séché, on peut obtenir le composé prévue Le nouveau complexe préparé par le procédé selon l'invention peut être soumis à divers traitements eomplémentaires si nécessaire0 Par exemple, on fait subir à ce composé un traitement hydrothermique dans de l'eau à une température comprise entre 100 et 150 C et, si nécessaire, sous pression. Par ailleurs, quand des anions minéraux monovalents, par exemple des ions halogène ou des ions nitrate, sont contenus dans le produit obtenu, ces anions minéraux monovalents donnent lieu par mise en contact du composé obtenu avec une solution du composé ci-dessus selon la formule 8, à un échange d'ions. Cet échange d'ions peut être mis en oeuvre, soit en garnissant une colonne avec le composé obtenu et en introduisant la solution aqueuse sus-mentionnée dans ladite colonne, soit par mise en suspension du produit obtenu dans la solution aqueuse susmentionnée. Le nouveau complexe selon l'invention est intressant pour l'emploi comme médicament du système nerveux central, et en particulier comme agent fébrifuge, analgésique, anti-inflammatoire et anti-rhumatismal. Il est administré par voie orale au patient sous forme de doses telles que le constituant effica- ce, c'est-à-dire les anions organiques, contenu dans ce composé est administré à une dose comparable à celle employée habi- tuellement, par exemple les doses figurant sur le tableau li Le tableau 2 ci-après indique plusieurs exemples de dosage pour l'administration du nouveau composé selon l'invention. (Tableau 2, voir page 13). Dans le nouveau complexe selon l'invention, l'anion organique qui est le constituant médicalement efficace est incorporé à la structure cristalline stratifiée et est stable. Ceci signifique, bien qu'on fasse réagir le constituant efficace Tableau 2 Nom du produit Dose (g/jour) Mg6Al2(0H)16 (anion monovalent du Chinophé~ 3,0 num)2.5s1H2 Mg6Al2(0H)16 (anion monovalent de la 1,5 Sulpyrine 2 .H20 Mg6l2(0H)16 (anion monovalent de l'acide 2,2 salicylsalicylique)2.3,1H20 Mg8Al (OH)16 (anion monovalent de 0,6 à 2,0 l'Ibupropène )2 ,5.5,3H20 Mg6Al(0H)16 (anion monovalent de 1,8 à 4,5 1' Ibufénac )2.5,2H20 Mg6Al2(0H)16 (anion monovalent de l'acide 1 à 2 méfénamique .4,8820 Mg6Al2(0H)16 (anion monovalent de l'acide 0,4 à 0,8 flufénamique )2.2 ,'?H20 Mg4 3A12(0H)13 (anion monovalent de 0,04 à 0,09 l'Indométhacine)1 ,6.2H20 N6li2(0H)î6( a oo ) .3,8H20 5 à 15 Mg6Al2(0H)16 ( iĬHCOO 3,5 à 10 sur des ingrédients contenant du magnésium et de l'aluminium du nouveau complexe selon l'invention, le constituant efficace est incorporé intact à la structure cristalline sous sa forme d'anions D'autres objets et avantages de la présente invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre d'un ou plusieurs exemples de réalisation et en se référant au dessin annexé dans lequel - la figure 1 représente le diagramme de diffraction des rayons I pour le composé de l'exemple IV, dans lequel l'angle 2# (double de l'angle de réflexion) est porté en abscisses et les intensités des raies du spectre de rayons X sont portées en ordonnées. La figure 2 représente le diagramme d'analyse thermique différentielle pour le composé de l'exemple IV dans lequel on a porté en abscisses la température avec une vitesse d'élévation de 5 C par minute, pour l'échantillon considéré et en ordonnées le nombre de milligrammes. La référence a correspond à une absorption de chaleur, la référence b à un dégagement de chaleur et la référence c à l'analyse thermique différentielle proprement dite. La figure 3 représente la courbe d'absorption du rayonnement infra-rouge du produit de l'exemple IV dans laquelle le nombre d'ondes est porté en abscisses et le coefficient de transmission exprimé en % en ordonnées. La figure 4 représente la courbe en fonction du temps du pH pour le produit de l'exemple IV, déterminée par la méthode de Fuchs. La figure 5 représente les résultats des analyses par les spectres d'absorption infra-rouge pour l'indométhacine (exemple VI)o On a porté en abscisses le nombre d'ondes en cm-1 et en ordonnées le coefficient de transmission en Il en est de même pour la figure 6, sauf qu'il s'agit du composé selon l'invention de l'exemple VI. La figure 7 représente le spectre de rayons X du composé de l'exemple VII; on a porté en abscisses l'angle 2# et en ordonnées l'intensité relative des raies du spectre. La figure 8 correspond à une-analyse thermique différentielle du composé de l'exemple VII, les références ayant les mêmes significations que pour la fig. 2. La figure 9 représente le spectre infra-rouge du composé de l'exemple VII, on a porté en abscisses les nombres d'ondes en cm 1 et en ordonnées le coefficient de transmission en On peut se rendre compte facilement de ce fait, comme l'indiquent les figures 5 et 6, étant donné que le spectre d'absorption infra-rouge de la substance organique obtenu lors de la décomposition de [Mg4,3Al2(OH)13(anion monovalent de l'Indométha cine)1,5(NO3)0,1.2,3H2O], nouveau composé selon l'invention, par de l'acide chlorhydrique dilué (solution normale) suivie de son extraction par le chloroforme coïncide presque.axactement avec le spectre d'absorption infra-rouge de l'indométchacine. Par ailleurs, étant donné que les nouveaux produits selon l'invention ont une structure cristalline stratifiée, ils sont stable vis-à-vis Ce ia chaleur et des avents chimiques. Par exemple, le nouveau complexe selon l'invention [Mg6Al2(OH)10. .3,8H2O]se décompose à 420 C. Il est très supérieur de ce point de vue à l'acide salicylique dont la température de décomposttion est de 200 C De plus, le nouveau composé selon l'invention est très stable vis-à-vis du rayonnement ultraviolet. Par ailleurs, les nouveaux complexes selon l'invention présentent la propriété remarquable de pouvoir agir comme agents analgésiques, fébrifuges et anti-inflammatoires d'une part et comme préparations anti-acide d'autre part. Par exemple, quand on ajoute le complexe [Mg6Al2(OH)16 3,8H20] de l'exemple IV à un suc gastrique artificiel, sa courbe de Fuch est celle représentée sur la figure 4.On se rend ainsi compte, d'après ce qui précède, que le complexe selon l'invention possède les propriétés d'une préparation anti-acide excellente, étant donné qu'elle agit immédiatement sur le pH en le portant au maximum et que son activité persiste pendant un certain temps. è plus, le nouveau complexe selon l'invention a, par inhérence, une bonne aptitude au faconnage en comprimés comme on le voit facilement d'après les résultats qui figurent sur le tableau 3 ci-après. Tableau 3 RESISTANCE A LA COMPRESSION DES COMPRIMES.* Echantillon Effort de compression appliqué (kg/cm) 318 636 955 1274 1911 2548 Hydroxyde de gel d'alumine 2,4 8,0 11,2 18,8 > 25 > 25 Lactose cristallisé 0 0 0,9 1,3 1,3 3,8 Cellulose crisallisée 12,3 19,2 > 25 @ Produit de l'Exemple I 11,8 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 (à suivre) Table au 3 (suite) Echantillon Effort de compression appliqué (kg/cm) 318 636 955 1274 1911 2548 Produit de l'exemple II 11,2 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 Produit de l'exemple III 14,7 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 Produit de l'exemple IV 13,9 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 Produit de l'exemple V 12,5 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 Produit de l'exemple VI 10,8 > 25 > 25 > 25 > 25 o25 Produit de l'exemple VII 11,1 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 Produit de l'exemple VIII 15,6 > 25 ) 25 > 25 > 25 > 25 * On mesure la dureté des échantillons, pour divers efforts de compression appliqués, à l'aide d'un duromètre "Strong Cobb" et on la compare à celle de comprimés connus. Nota.-La pression maximale appliquée le façonnage des com primés est en général de 2000 kg/cm et ces comprimés doivent avoir de préférence une dureté au moins égale à 50 La dureté souhaitée des comprimés doit être obtenue de pré- férence en appliquant un effort de compression aussi faible que possible. On voit par conséquent, d'après le tableau ci-dessus, que les valeurs numériques figurant sous la rubrique "cellulose cristallisée" et les échantillons qui suivent, peuvent être considérées comme des valeurs numériques avantageuses. Les exemples ci-après faciliteront la compréhension de l'invention. Exemple I On prépare une solution aqueuse d'un mélange de O, mo- le/l de nitrate de magnésium et 0,2 mole/l de nitrate d'alumi- nium, une solution alcoolique contenant 0,05 mole/l d'acide sa licylsalicylique et une solution, dans de l'alcool à 50 %, de 0,5 mole/l d'hydroxyde de sodium. On introduit ces trois solutions dans un récipient -labora toire de 0,6 l'équipe d'un trop-plein, en utilisant une pompe de dosage de manière à régler les débits de la solution du mélange de nitrate de magnésium et de nitrate d'aluminium, de la solution dans l'alcool de l'acide salicylsalicylique et de la solution dans l'alcool à 50 % d'hydroxyde de sodium à, respectivement, 3,2 ml/mn, 19,4 ml/mn et environ 12 ml/mn. Dans ce cas, on remplit à l'avance le récipient-laboratoire de 200 ml d'une solution dans l'alcool à 50 % et le débit de la solution dans l'alcool à 50 % dthydroXyde de sodium est réglé de manière à maintenir le pH de la solution réactionnelle entre 10 et 10,5. On recueille le liquide qui déborde pendant la première heure suivant le début de la réaction ainsi que la suspension réactionnelle qui déborde ensuite. La réaction sus-mentionnée est mise en oeuvre dans un courant d'azote. On débarrasse de son eau la suspension réactionnelle, on la lave et on la sèche à 700 C. On obtient ainsi le produit prévu. Sa formule chimique est la suivante Les intervalles en X de ses plans réticulaires obtenus par son diagramme de diffraction des rayons X sont dl = 8,23 4,12 2,70 Exemple II On emploie de l'eau débarrassée de l'anhydride carbonique et on prépare une solution aqueuse dans 200 ml d'eau de 4,8 g d'llOl6 0 et 12,2 g de MgCl2.6H2O et une solution aqueuse, dans 100 mi d'une solution 0,5 N de NaOH contenant 7,5 g de chi nophénume On introduit la solution aqueuse de NaOH et de chinophénum dans un ballon à fond rond à quatre tubulures et on met en pha se dans ce ballon les électrodes d'un pE-mètre. Tout en empêchant l'introduction de l'anhydride carbonique de l'atmosphère dans ledit ballon en faisant circuler dans ce dernier de l'air débarrassé de l'anhydride carbonique, on ajou te goutte à goutte les deux autres solutions sus-mentionnées à l'aide de burettes, en agitant la solution réactionnelle et en maintenant la température de cette solution à 250C, et en ajus tant la quantité des deux solutions introduites goutte à goutte de façon que le pH de la solution réactionnelle soit maintenu entre 10 et 10,5. Après la fin de l'introduction goutte à goutte, on agite la solution réactionnelle pendant environ 10 mn, puis on retire la suspension obtenue. On élimine ensuite l'eau de la suspen Elon réactionnelle sous pression réduite et on lave le produit de la réaction ainsi obtenu avec 200 ml d'eau désionisée, puis on sèche pendant 15 h à 750C, avec un séchoir à circulation d'air de manière à obtenir le produit cherché. La formule chimique de ce produit est o Les intervalles en A de ses plans réticulaires obtenus par son diagramme de diffraction des rayons X sont 8,31 4,17 2,67 Exemple III On emploie de l'eau débarrassée d'anhydride carbonique et on prépare une solution aqueuse contenant 2 moles/l de NaOH, une solution aqueuse de 4,8 g d'AlCl . et 12,2 g de 3 6H20 gCl2. 6 0 dans 200 ml d'eau et une solution de 5,8 g d'acide paraisobutylphénylacétique (Ibufénac) dans 100 ml d'éthanol. On introduit dans un ballon à fond rond à quatre tubulures ladite solution alcoolique d'Ibufénac puis on met en place dans ce ballon les électrodes d'un pH-mètre. Tout en empêchant l'introduction de l'anhydride carbonique de l'atmosphère dans le ballon en y faisant passer de l'air débarrassé de l'anhydride carbonique, on ajoute chacune des deux autres solutions ci-dessus goutte à goutte à l'aide de burettes, en agitant la solution réactionnelle, en maintenant sa température à 250C, et on ajuste la quantité des deux solutions introduites goutte à goutte de manière à maintenir le pH de ladite solution entre 10 et 10,5. Après la fin de l'introduction goutte à goutte des solutions,on continue à agiter pendant encore 10 mn. On retire ensuite la suspension provenant de la réaction et on la sépare se on eau sous pression réduite. On lave ensuite le produit de la réaction ainsi obtenu avec 200 ml d'eau désionisée puis on sèche pendant 15 l u 75 C avec un séchoir à circulation d'air. On obtient ainsi le produit cnerché. Ce produit est représenté nar la formule ci-après (Cl)0,05.5,2H2O Les intervalles en A des plans réticulaires déterminés par son diagramme de diffraction des rayons X sont 8,18 4,08 2,70 Exemple IV On emploie de l'eau débarrassée de son anhydride carboni que et on prépare une solution aqueuse de 2 moles/l de NaOH, une solution aqueuse dans 200 ml d'eau de 4,8 g d'AlCl3,6H2O et 12,2 g de MgCl2,6H2O et une solution aqueuse dans 100 ml d'eau de 2,5 g de salicylate de sodium. On introduit la solution aqueuse de salicylate de sodium dans un ballon à fond rond à quatre tubulures et on introduit les électrodes d'un pH-mètre dans le ballon. Tout en empêchant l'introduction de l'anhydride carbonique de l'atmosphère dans le ballon, en faisant passer à travers un courant d'air débarrassé le l'anhydride carbonique, on ajoute chacune des deux solutions restantes ci-dessus en utilisant des burettes tout en agitant la solution réactionnelle et en main- tenant la température de ia solution à 25 C, la quantité vrrsee goutte à goutte des deux solutions étant réglée de telle ma nière que le pH de la solution réactionnelle soit maintenu a moins égal à 13. Après avoir achevé l'écoulement goutte à goutte des solu tions, on continue a agiter pendant encore 10 mm directie on reti re la suspension réactionnelle obtenue et on la dierrasse de son eau sous pression réduite. On verse ensuite selon d'une so lution aqueuse a 3 le salicylate de sodium sulfate produis de la réaction ainsi obtenu et ensuite on le solution de 100 ml d'eau désionisée puis on le sèche pendant 15 h à 750C dans un séchoir à circulation d'air. On obtient ainsi le produit cherché. La composition chimique du produit obtenu est représentée par la formule ci-après : Les intervalles en X des plans réticulaires déduits de son diagramme de diffraction des rayons X sont 7,96 3,93 2,61 Ce diagramme de diffraction des rayons X est représenté sur la figure 1, le résultat de l'analyse thermique différentielle est représenté sur la figure 2 et le spectre d'absorption infra-rouge du produit est représenté sur la figure 3 tandis que la figure 4 représente la courbe du pH déterminée par la méthode de Fuch0 La méthode de Fuch est décrite ci-après. Mise en oeuvre de la méthode d'essai de Fuch Bien qu'on ait adopté dans un travail de Schenck et autres, la méthode d'essai de Holbert et autres pour apprécier l'acti- vité anti-acide, on a adopté pour les présentes expériences la variante de Fuch de cette méthode d'essai, qui constitue une amélioration considérable par rapport aux méthodes de Holbert et autre s0 La méthode d'essai de Fuch est destinée à mesurer l'activité anti-acide "in vitro" en utilisant un estomac modèle. On emploie dans ces essais les deux sucs gastriques arti- ficiels ci-après 1) Suc gastrique artificiel A : sel de table (de haute qualité) 2,0 g acide chlorhydrique dilué 24,0 ml eau distillée le reste total 100 ml (0,060) 2) Suc gastrique artificiel B sel de table (de haute qualité) 2,0 g pepsine à la concentration de 1/5000 2,1 g (produit de la Nîkani Chemical Co) acide chlorhydrique dilué 24 ml eau distillée le reste total 1 000 ml (0,068 N) L'essai proprement dit est mis en oeuvre de la manière ci apres :: On introduit 150 ml de suc gastrique artificiel dans un bécher de 500 ml, auquel on fixe un agitateur magnétique et qu'on enferme dans un thermostat maintenu à 37,50C. On introduit dans le bécher les électrodes d'un pH-mètre et un thermomètre. Ensuite on agite le contenu du bécher à l'aide d'un agitateur magnétique. Quand la température du contenu du bécher a atteint 37,TOC, on y ajoute 1 g de l'échantillon et on met en marche en même temps un enregistreur à bande de papier. Au bout de 10 mn, on met en marche une pompe volumétrique et on commence à ajouter du suc gastrique à raison de 2 ml/mn. On mesure, à partir de l'enregistrement effectué, les valeurs des caractéristiques anti-acides ci-après Rapidité : temps nécessaire pour que le suc gastrique atteigne un pH de 3,0. pH maximal : valeur maximale du pH observée au cours de la me sure. Durée : temps nécessaire pour que le suc gastrique atteigne un pH inférieur à 3,0. Réactivité sur un acide : le quotient de la quantité consommée de suc gastrique effectivement mesurée par la quanti té de suc gastrique consommée calculée à partir de la valeur de la capacité de consommation de l'acide. Exemple V On emploie de l'eau débarrassée de l'anhydride carbonique et on prépare une solution aqueuse à 2 moles/l de NAOS, une so- lution aqueuse dans 200 ml d'eau de 4,8 g d'AlCl3,6H20 et 12,2 g de MgCl2,6 0 et une solution aqueuse dans 100 mi d'eau de 4,8 g de salicylate de sodium. On introduit dans un ballon à fond rond à quatre tubulures la solution aqueuse de salicylate de sodium et ensuite les électrodes d'un pH-mètre. Tout en empêchant l'introduction de l'anhydride carbonique de l'atmosphère dans le ballon en faisant passer à travers de l'air débarrassé de l'anhydride carbonique, on introduit goutte à goutte chacune des deux solutions restantes à l'aide d'une burette tout en agitant la solution réactionnelle et en maintenant sa température à 250C, les quantités des deux solutions introduites goutte à goutte étant réglées de manière que le pH de la solution réactionnelle soit maintenu entre 10 et 10,5. Après achèvement de l'introduction goutte à goutte, on continue à agiter pendant environ 10 mn et ensuite on retire la suspension réactionnelle obtenue du ballon puis on la débarrasse de son eau sous pression réduite . On lave le produit de la réaction ainsi obtenu avec 70 ml d'eau désionisée et ensuite on verse 200 ml d'une solution aqueuse à 3 % de salicylate de so- dium sur le produit de la réaction et on le lave ensuite à l'eau puis on le sèche pendant 15 h à 750C, dans un séchoir à circulation d'air pour obtenir le produit cherché. a composition chimique de ce produit est donnée par la formule ci-après Les intervalles en A des plans réticulaires déterminés par son diagramme de diffraction des rayons X sont 15,4 7,69 5,30 3,97 Exemple VI On prépare, à partir d'éthanol à 75 % et d'isopropanol, 200 ml d'une solution mixte de 0,6 mole/l de nitrate de magnésium et 0,2 mole/l d'isopropylate d'aluminium et 400 ml d'une solution de 0,2 mole/l d'Indométhacine dans l'éthanol. On introduit dans un ballon de 1 litre à quatre tubulures cette solution d'Indométhacine dans l'éthanoi ainsi que les électrodes d'un pH-mètreO Dout en agitant le contenu du ballon avec un agitateur magnétique, on ajoute la première solution susmentionnée et du gaz ammoniac à la température ambiante et sous la pression atmoephérioue normale, cette addition étant réalisée de fac on à maintenir le pH de la solution réactionnelle entre 7,5 et 8,5.Une fois la réaction terminée, on filtre la suspersion résultant de la réaction, ensuite on lave le produit obtenu dans l'éthanol, puis dans de l'eau désionisée et ensuite on sèche pour obtenir le oroduit cherché. Je produit arrête les troubles gasteiques et ceux provoqués par l'emploi de l'Indométhacine (un produit anti-inflammatoire). Par ailleurs, on observe une action anti-inflammatoire effective et excellente lorsqu'on emploie le produit selon l'invention, meme à doses très faibles.La réaction et les autres phases de l'expérience ci-dessus sont mises en oeuvre dans une atmosphère d'azote La composition chimique du produit selon l'invention est représentée par la formule ci-après Les intervalles en A de ses plans réticulaires obtenus par son diagramme de diffraction des rayons X sont 8,66 4,32 2,88 On se reportera aux figures 5 et 6 pour les spectres d'ab solution infra-rouges de l'indométhacine et du produit selon l'invention; on remarquera qu'ils se ressemblent beaucoup. Exemple vII On prépare -mae solution aqueuse constituée ta un mélange de 0,@ mole/l de nitrate de magnésium et 0,1 mole/l de nitrate d'aluminium, une solution aqueuse de 0,1 mole/l l'acide flufénamique (l'acide flufénamique se dissout dans l'eau après addition d'une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium atom solution aqueuse à 0,5 mole/l d'hydroxyde de sodium. On introduit ces trois solutions dans un récipient laboratoire de équipé d'un appareil à trop-plein avec des débits de 3,2 ml/mn pour la solution contenant le mélange de sels de magnésium et d'aluminium, 9,7 ml/mn pour la solution aqueuse d'acide flufénamique et 10,3 mlssn pour la solution aqueuse d'hydroxyde de so- dium, en utilisant une pompe de dosage.Avant les additions susmentionnées, on avait introduit dans le récipient laboratoire 200 ml d'eau agitée en permanence par un agitateur à vitesse constante. Par ailleurs, on maintient les électrodes d'un pH-mè- tre immergées dans l'eau. Le débit de la solution aqueuse d'hydroxyde de sodium est ajusté de manière à maintenir le pH de la solution réactionnelle entre 10 et 10,5. La réaction est mise en oeuvre pendant 4 h. Le liquide qui déborde pendant la première heure de la réaction est jeté, mais la suspension réactionnelle qui déborde ensuite est considérée comme stable et par conséquent est recueillie dans un récipient.On déshydrate, sous pression réduite, la suspension réactionnelle recueillie, on la lave à l'eau et ensuite la sèche à 70 C pour obtenir le produit cherché. Ce produit arrête les troubles gastriques ainsi que ceux résultant de l'emploi de l'acide flufénamique (un anti-inflammatoire). De plus, il a une action anti-inflammatoire efficace et réelle même à doses très réduites. La réaction ci-dessus a été mise en oeuvre dans une atmosphère ne contenant pas d'anhydride carbonique. La composition chimique de ce produit est représentée par la formule Ng,8Ai2(OH)1, (co3)0,1 ( O;OH) t 2,7H20 Les intervalles en de ces plans réticulaires détermin à partir de son diagramme de diffraction les rayons i: sont 7,62 4,07 2,59 Les figures 7,0 et 9 représentent respectivement le diagramme de diffraction des rayons X, les résultats de l'analyse thermique différentielle et le spectre infra-rouge tour ;e tro duit. Exemple VIII On fait réagir 200 ml d'une solution aqueuse contenant un mélange de 0,8 mole/l de chlorure de magnésium et de 0,2 molejl d'aluminate de sodium, 125 ml d'une solution dans 1'méthanol à 50 % à 0,4 mole/l d'acide paraisobutylhydrotropique (Ibuprofen) et une solution aqueuse contenant 2 moles/l d'hydroxyde de so- dium en ajoutant goutte à goutte chacune des solutions ci-dessus, à l'aidé de trois burettes, dans un bécher de un litre équipé d'un agitateur magnétique et dans lequel on a immergé les électrodes d'un pH-mètre. Toute l'eau consommée dans cette réaction est de l'eau désionisée.La réaction est mise en oeuvre dans un courant d'azote et en faisant tomber goutte à goutte les solutions ci-dessus avec des dfbits choisis de manière à maintenir le pH de la solution réactionnelle entre 10 et 10,5. Après achèvement de la réaction, le précipité obtenu est filtré sous pression réduite, opération suivie d'un lavage dans de l'eau désionisée puis d'un séchage à 800C. La composition chimique de ce produit est donnée par la formule .5rR20 o Les intervalles en A des plans réticulaires de ce produit, déterminés à partir de son diagramme de diffraction des rayons Y sont 8,12 4,06 2,69 Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemple non limitatifs, sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Produit dont la composition est donnée par la formule ciaprès (OH)2x+3y-z(A)z.aROH caractérisé par le fait que : A est un anion choisi dans le groupe ci-après a) Anions monovalents ou bivalents d'un médicament pour le système nerveux central qui comportent un radical fonctionnel choisi dans le groupe constitué par les radicaux carboxyle, hydroxyle et sulfonique et b) Associations desdits anions monovalents ou bivalents d'un médicament destiné au système nerveux central et dans la proportion d'au maximum 50 anions pour cent anions au total, d'anions choisis dans les groupes ci-après : ions halogène, nitrate, carbonate et sulfate R est un atome d'hydrogène ou un radical ethyle et x, g, z et a sont chacun un nombre positif satisfaisant aux inégalités ci-après: 1/4#x/y#8 1/20 0,25#a x+y et ledit produit a un diagramme de diffraction des rayons X sensiblement identique à celui indiqué ci-après:: Intervalles en plans réticulaires en Intensité relative 15,23 - 44,14 6 7,96 - 21,02 100 3,93 - 9,40 40 2,61 - 6,41 20 2,34 21 2,00 1,76 4 1,66 4 1,53 9 1,50 il 2.- Produit selon la revendication 1, dans lequel ledit anion A est un anion d'un composé de formule ci-après dans laquelle R1 est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyle, acyloxy, 3-trifluorométhylphényl- amino et 2,3-diméthylphénylamino. 3.- Produit selon la revendication 1, dans lequel ledit anion A est un anion d'un composé de formule dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 40- Produit selon la revendication 1, dans lequel ledit anion A est l'anion de 11 acide para(di-n-propylsulfanyle)ben zoique. 5.- Produit selon la revendication 1, dans lequel ledit anion A est un anion de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy- 2-méthylindole-3-acétique. 6.- Produit selon la revendication 1, dans lequel ledit anion A est un anion de la 2-phényl-4-carboXyquinoléineO 7.- Produit selon la revendication 1, dans lequel ledit anion A est représenté par la formule et sa composition chimique est essentiellement représentée par la formule cc-atrer 8.- Produit selon la revendication 1, dans lequel ledit anion A est représenté par la formule et # sa composition chimique est essentiellement représentée par la formule ci-après 90- Produit selon la revendication 1, dans lequel ledit anion A est représenté par la formule ci-après:: et # sa composition chimique est essentiellement représentée par la formule ci-après 10.- Produit selon revendication 1, dans lequel ledit anion A est représenté par la formule: et - sa composition chimique est essentiellement représentée par la formule ci-après 11.- Produit selon la revendication 1, dans lequel ledit anion A est représenté par la formule ci-après et # sa composition chimique est essentiellement représentée par la formule ci-après: : 12.- Produit selon la revendication 1, dans lequel ledit anion A est représenté par la formule ci-après et sa composition chimique est essentiellement représentée par la formule ci-après .2,3H20 130- Produit selon la revendication 1, dans lequel ledit anion A est représenté par la formule ci-après et sa composition chimique est essentiellement représentée par la formule ci-après : / 0 OO CF3 5,2(OH)l5,5 (cl3)0,1 0,1 (S 4 ) J.2,7H20 14.- Produit selon la revendication 1, dans lequel ledit anion A est représenté par la formule ci-après et - sa composition chimique est essentiellement représentée tar la ioni,le ci-apre : ;::g8A12(0H)19,5 1 > 2-O-cl-aoo 1 (al)O,lOs,342o "'N' 2,4 ) M 150- Procédé de préparation du produit de la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir dans un milieu dont le pH est au moins égal à 8, et choisi dans le groupe constitué par l'eau et les alcools inférieurs a) un composé de formule Mgk dans lequel X est un atome d'halogène ou un radical nitrique b) un memore du groupe constitué par un sel de métal alcalin d'un acide aluminique et un composé de formule AlY3 dans laquelle Y fait partie d'un groupe constitué par les atomes d'halogène e t les radicaux nitrique et alcoxy inférieurs, et c) un composé de formule AM dans laquelle A est un membre du groupe constitué tar les atomes d'hydrogène et les atomes de métaux alcalins0 16.- Procédé selon la revendication 15, dans lequel on met en oeuvre ladite réaction en l'absence auasi-totale d'ions carbonate. 17.- Procédé selon la revendication 15, dans lequel on met en oeuvre ladite réaction sous urLe pression pouvant atteindre 40 atmosphères. 18.- Procédé selon la revendication 15 dans lequel on met ensuite en contact le précipité obtenu avec une solution aqueuse du composé de formule AM.