Brevet FR2146962A1 — publié le 19730309

La présente invention concerne de nouveaux spirocomposés répondait à la formule générale leurs sels d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, leurs sels d'ammonlum quaternaire, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. Dans la formule ci-dessus, chacun des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe CH3, C2H5, phényle, p-chlorophényle ou benzyle X représente 0 ou S ; R3 représente un atome d'hydrogène ; R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, butyle), un.radical méthoxy carbonyle, éthoxycarbonyle, acétyle, benzoyle, benzyle, phénéthyle, pyridylméthyle (par exemple 2-pyridylméthyle, 3-pyridylméthyle), pyridyléthyle (par exemple 2-pyridyléthyle, 4-pyridyléthyle), furfuryle, thényle (par exemple 2-thényle, 3-thényle), cinnamyle, cinnamoyle, allyle ou propargyle, la somme de mcèt est égale å 2 ou 3 (m étant égal à O ou 1 et n à 2 ou 3) ou bien R3 et R4 représentent ensemble le radical -CH2-CH2-, m est égal à 2 et n à 1. Dans ce dernier cas, les composés de formule I sont des spirocomposés de quinuclidine qu'on peut représenter par la formule générale Les composés de formule I peuvent être préparés par les procédés suivants 10. Par réaction d'un composé de formule dans laquelle A représente un groupe -CO- ou -C(OH)2-, avec un composé de formule Cette réaction est habituellement réalisée (a) dans un. solvant tel que le benzène, le toluène, le xylène, le chloroforme, le dichloroéthane, le tétrachlorure de carbone, le méthanol, l'éthanol, le 2-propanol ou le dioxanne en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide chlorhydrique, au reflux en une durée de 5 à 20 heures, l'eau formée étant éliminée du mélange de réaction, ou bien (b) dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le 2-propanol, le dioxanne, le chloroforme, le tétrehydrofuranne, le benzène, le toluène ou le xylène, en présence d'un agent déshydratant tel que l'oxyde de calcium, le sulfate de magnésium anhydre, le çhlorure de zinc anhydre, un tamis moléculaire ou le N,N'dicyclohexyScarbodiimide, à température ambiante ou à chaud, par exemple au point d'ébullition du solvant utilisé, en une durée de 3 à 20 h. 20. Par réaction d'un composé de formule avec un composé de formule R4 Y (VI) dans laquelle Y représente un atome d'hslgène ou un radical réactif, par exemple le radical méthylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy ou p-tolylsulfonyloxy. Cette réaction est effectuée dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le 2-propanol, le benzène, le toluène, le xylène, le chloroforme, le diméthylformamide, le dinxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétone, la méthyléthylcétone ou l'acétate demethyle, en présence d'un agent neutralisant tel qu'un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, un alcoolate de métal alcalin, la triméthylamine, la triéthylamine, la N,N-diéthylaniline ou la pyridine, au reflux en 3 à 20 heures. 3 . Les composés de formule I dans laquelle R4 est un radical alkyle de C1 à C4 sont préparés par alkylation d'un composé de formule V à l'aide du formaldéhyde (lorsqu'il s'agit d'une méthylation) ou à l'aide d'un sulfate de dialkyle comme le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle ou le sulfate de dibutyle. La méthylation par le formaldéhyde est effectuée par chauffage du mélange d'un composé de formule V et de formaldéhyde, en présence d'acide formique si on le désire, au reflux, en 1 à 5 h. L'alkylation par un sulfate de dialkyle est effectuée dans un solvant tel qu'un éther (par exemple éther éthylique, éther propylique, éther butylique), le chloroforme ou le benzène, en présence d'un agent neutralisant tel qu#-.un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin ou un alcoolate de métal alcalin en une durée pouvant aller jusqu'à 10 h. 40. Les composés de formule I dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène sont préparés par élimination du groupe R" dans un composé de formule dans laquelle R" est un radical benzyleou alkoxycarbonyle (le radical alkoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone). L'élimination du radical benzyle est effectuée par réduction catalytique d'un composé de formule VII (dans laquelle R" est le radical benzyle) à l'aide d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, l'oxyde de palladium ou le nickel de Raney dans un solvant inerte tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acide acétique glacial ou le dioxanne, à pression normale ou sous pression, à une température comprise entre la température ambiante et 1000C environ en 1 à 20 h. L'élimination d'un radical alyoxycarbonyle est réalisée par traitement du composé de formule VII dans lequel R" est un radical alkoxycarbonyle en C1-C2 par un acide tel que HC1, HBr, HF ou l'acide perchlorique dans un solvant, de préférence par HBr à 10-25 % dans i'acide acétique, en milieu anhydre afin d'éviter la décompoition du cycle spiro, ou par un alcali tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de baryum, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de magnésium dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'éthylèneglycol ou le triméthylèneglycol au voisinage du point d'ébullition du solvant utilisé, en 2 à 25 h. Les composés de formule I peuvent être convertis en sels d'addition avec divers acides minéraux (par exemple les acides chlorhydrique9 bromhydrique, nitrique, sulfurique) ou organiques (par exemple les acides oxalique, malque, fumarique, tartrique) ; ils peuvent également être transformés en sels d'ammonium quaternaire à l'aide du chlorure de méthyle, du bromure de méthyle, de l'iodure de méthyle, du sulfate acide de méthyle, de l'iodure de butyle ou du sulfate de diméthyle. Les composés de formule, ainsi que leurs seés formés par addition aiec des acides acceptables pourl'usage pharmaceutique et leurs sels d'ammonium quaternaire, possèdent une activité antagoniste de celle de l'acétylcholine et un effet inhibiteur de la sécrétion du suc gastrique ils peut être utilisés comme médicaments dans le traitement de spasmes gastro-entériques variés (algospasmes), des hyperacidités gastriques et des ulcères gastro- entériques. Ainsi, par exemple, on a étudié les propriétés pharmacologiques des composés de formule I énumérés ci-après A. méthyliodure de 8-méthyl-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]décane, B. méthyliodure de 8-butyl-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro/ 4.57décane, C. méthyliodure de 8-méthyl-3=méthyl-3-phényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro! 57 décane, D. méthyliodure de 8-méthyl-3-benzyl-3-phényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro/ 4.57 décane, E. méthyliodure de 8-(2-thényl)-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5] décane, F. chlorhydrate de 8-méthyl-3,3-diphényl-2-oxo-1-oxa-4-thia-8-azaspiroL 4.57 décane, G. méthyliodure de 8-méthyl-3~3-diphEnyl-2-oxo-1-oxa-4-thia-8-azaspiro! 4.57 décane, H. éthylbromure de 8-méthyl-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]décane J. méthylhydrogénosulfate de 8-méthyl-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro / 4.5,7ddcane, K. diméthylsulfate de 8-méthyl-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro! 4.57 décane, L. méthyliodure de 8-cinnamyl-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8^azaspiro! 57 décane, M. méthyliodure de 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-spiro-2'-(5',5'-diphényl-1',3' dioxolane-4'-one), N. maléate de-T-azabicyclo! 2.2.27Octane-3-spiro-2'-(5',5'-diphényl-1',3'- dioxslane-4'-one). Les essais ont été conduits selon les modes opératoires suivants (A) Activité antaRoniste de l'acétvlcholine Cette propriété a été étudiée par le mode opératoire décrit par J.M. Van Rossum et Collaborateurs dans "Archives Internationales de Pharmacodynamie et Thérapie", vol. 143, pages 240-246 et 299-330 (1963). pA2 est le cologarithme décimal de la concentration molaire du composé étudié qui ramage l'effet d'une double dose d'acétylcholine sur l'action de contrBction de l'intestin du cobaye à celui d'une dose unique. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 1 ci-après. TABLEAU4I- Composé étudié Activité antagoniste de l'acétylcholine, PA2 A 9,3 B 7,0 C 6,6 D 7,8 E 7,3 F 7,2 G 8,2 H 8,8 J 9,4 K 9,3 M 8,6 N 8,5 Atropine (essai comparatif) .. - 9,2 N-butylbromure de scopolamine 7,1 (sasai comparatif) (B) Effet sur la sécrétion du suc gastrique chez des rats "Shay" Cet effet a été étudié selon le mode opératoire décrit par Paul Bass et Margaret A. Patterson dans "The Journal Pharmacoîogy and Experimental Therapeutics" Vol. 156, pages 142-149 (1967). On a privé de nourriture pendant 48 h des rats femelles de la souche Wistar (d'un poids de 130 à 200 g) et on a ligaturé le pylore.La valeur DE50 est la dose sous-cutanée du composé étudié nécassaire pour diminuer de 50 7. la sécrétion de suc gastrique par rapport aux animaux témoins. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 2 ci-après. TABLEAU 2 Composé étudié Effet d'inhibition de la sécrétion du suc gastrique chez les rats "Shay" DE50 (mg/kg A 0,06 2,8 6,4 Composé étudié Effet d'inhibition de la sécrétion du suc gastrique chez les rats "Shay" DE50 (mg/kg) D 1,0 E 3,3 G 1,5 H 0,05 J 0,04 L 2,0 M 0,2 N 1,2 Atropine 0,2 N-butylbromure de scopolamine 1,4 Les composés de formule I, leurs sels d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et leurs sels d'ammonium quaternaire peuvent être mélangés entre eux sans risque, sot tels quels, soit après addition d'un véhicule ou adjuvant approprié à la formation d'une composition pharmaceutique, sans nocivité pour le patient. Les compositions pharmaceutiques peuvent prendre la formede comprimés, de solutions injectables, de granulés, de poudres, etc. On donne ci-après des exemples de compositions selon l'invention susceptibles d'être adnnistrées dans des buts thérapeutiques. (1) Solution injectable contenant 1 mR du composé J par ml Composé J : 1 mg Chlorure de sodium 9 mg Eau pour injection : complément à volume final de 1 ml (2) Comprimés contenant 0,5 mR du composé J Composé J : 0,5 mg Lactose et amidon 70,5 mg Cellulose microcristalline 5,0 mg Méthylcellulose 1,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg Talc 2,0 mg Total 80,0 mg pour 1 comprimé Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale ou parentérale, les doses quotidiennes habituelles se situant entre 1,5 et 6,0 mg pour un humain adulte. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 On chauffe au reflux, sous agitation, dans un ballon équipé d'un piège à eau, pendant 8 heures, un mélange de 17,1 g de @-éthoxycarbonyl-4- oxopipéridine, il g d'acide thioglycolique et 0,3 g d'acide p-toluènesulfonique dans 200 ml de benzène,Après refroidissement, on lave le mélange de réaction à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium puis à nouveau à l'eau. On sèche sur sulfate de sodium anhydre et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient 17 g de 8-éthoxycarbonyl-2-oxo-1-oxa-4- thia-8-azespiro/-4. 57décane à l'état de liquide de couleur jaune pale passant à 177-179 C/0,2 mmHg ; indice de réfraction n23 > 5 = 1,520. Le produit se D solidifie au refroidissement. La substance solide fond à 42-45 C. EXEMPLe 2 On chauffe au reflux sousagitation, dans un ballon équipé d'un piège à eau, pendant 9 heures, un mélange de 18,9 g de l-benzyl-4-oxo pipéridsne, 15,2 g d'acide DL-mandélique et 8 ml d'acide sulfurique concentré dans 400 ml de chloroforme. Après refroidissement, il se sépare upp couche d'huile visqueuse. On recueille l'huile par décantation, on alcalinise par une solution aqueuse de carbonate de potassium. Les cristaux qui se forment sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et recristallisés dans l'isopropanol, on obtient 20 g de 8-benzyl-2-oxo-3-phényl-1,4-dioxanne8-azaspiro[4,5]décane à l'état de cristaux blancs fondant à 1270C. Le chlorhydrate fond à 2260C. EXEMPLE 3 On chauffe au reflux dans un ballon équipé d'un piège à eau, pendant 8 heures, un mélange de 4,7 g de chlorhydrate de 4,4-dihydroxypipéridine, 4,7 g d'acide 2-mercaptopropionique et 2 à 3 gouttes d'acide sulfurique concentré dans 80 ml de chloroforme. Après refroidissement, les cristaux qui se sont formés sont recueillis par filtration et recristallisés dans le méthanol ; on obtient 2,3 8 de chlorhydrate de 3-méthyl-2-oxo-l-oxa-4-thia- 8-azaspiro[4.5]décane à l'état de cristaux blancs fondant à 228 C. EXEMPLES 4 à 51 Par des modes opératoires analogues à ceux décrits dans les exemples @ à 3 ci-deflaus, on peut obtenir d'autres composés de formule I (dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène) et leurs sels d'acides à partir 3 d'un composé de formule III (dans laquelle R est un atome d'hydrogène) et d'un composé de formule iv TEMPLE R4 m n X R1 R2 Constantes physiques 4 H 1 2 0 H CH3- HC1 P.F. 2290C 5 H 1 2 S H H HBr P.F. 212-213"C 6 H 1 2 S H /-7 HBr P.F. 2450C (décomposition) 7 H 1 2 0 o o P.F. 1130C, HBr P.F. 2410C 8 H 1 2 0 C2H5- o oxalate P.F. 205 OC 9 H 1 2 S CH3- CH3- HBr P.F. 251"C 10 H 1 2 0 CH3- CH3- HBr P.F. 184-185"C ll H 1 2 O CH3- maléate acide P.F. 1750C 12 H 1 2 o H H HC1 P.F. 2120C (décomposition) 13 H 1 2 0 H o HC1 P.F. 194-195 C (décomposition) 14 C2HSOCO- 1 2 S H CH3- P.Eb. 161-1659C/0,2 mmHg, 23 5 nez = 1 > 5108 15 C2H50CO- 1 2 0 H H P.F. 61-63"C, P.Eb. 145-1480C/ 24 0,2 mmHg > nD 1,4819 16 C2H50CO- 1 2 S H * P.F. 1270C 17 C2HSOCO- 1 2 0 H o P.F. 800C 18 C2H5OCO- 1 2 S CH3- CH3- P.Eb. 145-149"C/0,15 mmHg nu4'5 = 1,5028 19 C2H50CO- 1 2 O C2H5- G n24X5 1,5137 20 C2NSOCO- 1 2 0 G &commat; P.F. 96 > C 21 C2H50CO- 1 2 O CH3- CH3- P.F. 86-870C 22 C2HSOCO- 0 2 S H H P.Eb. 148-150"C/0,2 mmHg, n22 > 0 = 1,5190 D 23 C2H50CO- 1 2 O C 3 CH3- P.Eb. 180-183 C/0,25 mmHg s 3'5 = 1,5169 EXEMPLE R m n X R1 R2 Constantes physiques 24 qI2 Cg2- 1 2 S H H maléate P.F. 182"C 25 o 1 2 0 H CH3- HC1 P.F. 250"C 26 k CH2- 1 2 0 O &commat; HC1 P.F. 236-237"C 27 &commat; CH2 O 3 O G o P.F. 1070C, oxalate P.F. 178 179"C 28 & - 1 2 0 H H HCl P.F. 1680C, maléate P.F. 154-1550C 22 > 0 - 1 > 5370 nD 29 ~ 1 2 O o v P.F. 1350C, maléate P.F. 1800C 30 oeaI--î 2 0 O P P.F. 81"C 31 > -Ci(X} 1 2 0 &commat; &commat; P.F. 134-1350C 32 CH3- 1 2 O &commat; o P.F. 135C,HC1 P.F. 2540C, oxalate P.F. 2450C 33 C- 1 2 O H 11 o P.F. 82-840C > HC1 P.F 222-2230C 34 CR- 1 2 0 H o P.F. 54"C, HC1 P.F. 207-2080C, maléate P.F. 148-1490C 35 CH3- I 2 O CH3- CH- HC1 P.F. 2280C, nid = 1,5481 36 C- 1 2 0 H CH3- HC1 P.F. 2610C (décomposition) 3 os nDJ = 1,4668 D 37 CH3- 1 2 O CH3 &commat; HC1 P.F. 2320C 38 CH3- 1 2 S &commat; &commat; P.F. 92-94 C, HC1 P.F. 221 C 39 CH3- 1 2 0 &commat; - eHe' H2- oxalate P.F. 174-175"C 40 C2R5- 1 2 0 > o P.F. 1060C 4 I 2 EXEMPLE R4 m n X R R2 Constantes physiques 41 CH3 -(CH2)3- 1 2 0 v P.F. 45 C, maléate P.F. 150-151"C 92 CH3-CO- 1 2 0 P &commat; P.F. 88-890C ,r o 1 2 S H CH3- P.F. 112-113"C 44 &commat; 1 2 0 &commat; G P.F. 127 C 45 > H2- 1 2 0 CH3- CH3- maléate P.F. 1750C 46 Ç5H2- 1 2 0 o o maléate PiF 198 C 47 doCH2- 1 2 0 G &commat; maléate P.F. 175 C "Iéate P.F. 175"C 48 b H2~ 1 2 O \/ P.F. 104 C 2HC1 P.F. 2320C (décomposition) 49 > 2 1 2 0 &commat; o 2HC1 P.F. 235-236"C (décomposition) 50 CH2-CH2-1 2 O P.F. 134 C, 2HC1 P.F. 205 0C 51 e CH2-CH2-1 2 0 &commat; o P.F. 108-109 C, 2HC1 P.F. 230"C (décomposition) EXEMPLE 52 On chauffe au reflux sous agitation dans un ballon équipé d'un piège à eau, pendant 16 heures, un mélange de 9,6 g de chlorhydrate de 1-azabicyclo/-2.2.27Octane-3-one (chlorhydrate de 3-quinuclidinone), 7,25 g d'acide 2-hydroxylsobutyrique et 0,5 g d'acide sulfurique concentré dans 200 ml de toluène. Après refroidisement, on concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on ajoute au résidu 50 ml d'eau et 200 ml de chloroforme On alcalinise le mélange par le carbonate de sodium. On sépare la couche chloroformique, on la lave à l'eau et on la sèche sur carbonate de magnésium anhydre ; on chasse le solvant par distillation (chloroforme). Le résidu huileux de couleur brun sombre est chromatographié sur colonne de 160 g d'alumine activée neutralisée et élué par le toluène. La concentration de l'éluat donne la l-azabicyclo/2.2.27octane-3-spiro-2'-(5' > 5'-diméthyl-1', 3'-dioxolane-4'-one) à l'état de cristaux blancs fondant à 82-85 C. Le maléate fond à 112-114 C. EXEMPLES 53 à 56 Par un mode opératoire analogue à celui décrit dans exemple 52, on peut préparer d'autres spirocomposés de quinuclidine répondant à la formule générale et leurs sels d'acides à partir d'un composé de formule III dans laquelle R3 et R4 représentent ensemble -CH2-CH2-, m est égal à 2 et n est égal à 1, et d'un composé de formule IV EXEMPLE X R1 R2 Constantes physiques 53 0 I-\ o P.F. 154-156 C, maléate P.F. 139-142 C 54 S H H HCl P.F. 213-214 C 55 0 H &commat; P.F. 154-155 C 56 S H CH3- HC1 P.F. 234-235"C (décomposition) maléate P.F. 116-1180C EXEMPLE 57 A un mélange de 10,5 g de bromhydrate de 3,3-diphényl-2-oxo-1,4- dioxa-8-azaspiro/4.7décane et 10 g de carbonate de sodium dans un solvant constitué de 50 ml de diméthylformamide et 100 ml de toluène, on ajoute 4,2 g de chlorure de benzoyle. On porte le tout au reflux sous agitation pendant 10 h. Après refroidissement, on filtre l'insoluble et concentre le filtrat sous vide. On extrait le résidu par le chloroforme, on lave la couche chloroformique à trois reprises à l'eau, puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre ; on distille le chloroforma Le résidu analogue à un gel de couleur brun pale est dissous dans l'éther isopropylique, on laisse la solution reposer. Les cristaux qui précipitent sont recueillis par filtration et recristallisés dans l'isopropanol ; rendement : 7 g de 8-benzoyl-3,3 diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro! 4,5/décane, cristaux blancs fondant à 127 C. EXEMPLE 58 On porte au reflux sous agitation pendant 8 heures, un mélange de 10 g de bromydrate de 3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspirot 4.5 7dEcane, 10 g de carbonate de sodium et 3,7 g de bromure d'allyle dans un solvant constitué de 50 ml de diméthylformamide et 100 ml de toluène. Après refroidissement, on filtre l'insoluble et on concentre le filtrat sous vide. On extrait le résidu au chloroforme. On lave la couche chloroformique à trois reprises à l'eau ; on sèche sur sulfate de magnésium anhydre puis on chasse le chloroforme par distillation. Le résidu analogue à un gel est repris dans un mélange d'éthanol et d'éther isopropylique ; à la solution obtenue, on ajoute de l'HCl éthanolique. Les cristaux formés sont recueillis par filtration et recristallisés dans l'isopropanol ; rendement 6,5 g de chlorhydrate de 8-allyl-3,3-diphény1-2-oxo-l,4-dioxa-8-azaspiro/4.57 décane, cristaux blancs fondant à 244"C (décomposition). Par le mode opératoire des exemples 57 et 58, en utilisant des quantités équivalentes des produits de départ appropriés, on obtient les composés suivants EXEMPLE R4 n m X R1 R2 R3 Constantes physiques 59 CHaC-CH2- 1 2 0 o H oxalate P.F. 159-16t C et les composés identiques à ceux obtenus dans les exemples 1, 2, 14 à 21, 23 à 26, 28 à 32, 34 à 37 et 40 à 51. EXEMPLE 60 A un mélange de 25 ml de formaldéhyde à 37 % et 25 g d'acide formique à 90 %, on ajoute 10 g de 3,3-diphényl-2-oxo-1,4dioxa-8-azaspiro/ décane. On porte le mélange au reflux sous agitation pendant 3 heures. Après refroidissement, on acidifie par 120 ml d'HCl 4N et on concentre sous vide. Les cristaux obtenus sont recristallisés deux fois dans l'méthanol rendement 5 g de chlorhydrate de 8-méthyl-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8- azaspiro/-4.57décane à l'état de cristaux blancs fondant à 2540C. Le mode opératoire de l'exemple 60 permet, avec des quantités équivalentes des produits de départ appropriés, d'obtenir des composés identiques à ceux obtenus dans les exemples 34 à 37 ci-dessus. EXEMPLE 61 On chauffe au bain-marie pendant 3 heures un mélange de 19 g de 8-éthoxvcarbonyl-3-méthyl-2-oxo-l-oxa-4-thia-8-azaspiro/ 4. 57décane et 200 ml d'une solution d'HBr à 20 Z dans l'acide acétique. Après refroidissement, on chasse l'acide acétique par distillation sous vide. Le résidu solide est recristallisé dans l'isopropanol puis dans le méthanol ; rendement 10 g de bromhydrate de 3-méthyl-2-oxo-1-oxa-4-thia-8-azaspiro/ 4.57décane à l'état de cristaux blancs fondant à 2270C. EXEMPLE 62 On chauffe au bain-marie pendant 22 heures un mélange de 20 g de 8-éthoxycarbonyl-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro! 4.S7décane, 35 g d'hydroxyde de potassium, 300 ml de méthanol et 50 ml d'eau.Après refrodissement, on distille le solvant et on ajoute de l'eau au résidu. L'huile qui se sépare est extraite au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on distille le chloroferma. Rendement 11 g de 3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5] décane à l'état de cristaux blancs fondant à 1130C. En opérant par le mode opératbiré des exemples 61 et 62 mais avec des quantités équivalentes des produits de départ appropriés, on obtient également les composés identiques à ceux obtenus dans les exemples 5, 6, 8, 9 et 10 ci-dessus. EXEMPLE 63 A une solutinn de 10 g de chlorhydrate de 8-benzyl-3-méthyl-2oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]décane dans 30 ml d'eau, on ajoute 50 ml d'éthanol et 5 g oe palladium à 10 % sur chaUbonr La réduction est effectuée sous agitation à pression normale et température ambiante jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. Après la réduction, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat sous vide. Les cristaux blancs obtenus sont recristallisés à deux reprises dans l'éthanol ; rendement 4,5 g de chlorhydrate de 3-méthyl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspircl 4.57décane à l'état de cristaux blancs fondant à 2290C. EXEMPLE 64 A une solution de 10 g de chlorhydrate de 8-benzyl-2-oxo-3phényl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]décane dans 70 ml d'eau, on ajoute 100 ml d'isopropanol et 6 g de palladium à 5 Z sur charbon. On place le mélange dans un autoclave dans lequeI on:injecte ensuite de l'hydrogène sous une pression de 80 atmosphères ; on réduit à 60dç en 1 heure. Après refroidissement, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat sous vide. Les cristaux blancs obtenus sont lavés à l'isopropanol et recristallisés dans l'éthanol. Rendement 5 g de 2-oxo-3-phényl-1,4-dioxo-8-azaspiro[4.5]décane à l'état de cristaux blancs fondant à 194-195"C. En opérant par le mode opératoire des exemples 63 et 64 mais avec des quantités équivalentes des produits de départ appropriés, on obtient des composés identiques à ceux obtenus dans les exemples 7 et 12 ci-dessus. EXEMPLE 65 A une solution de 8 g de 8-méthyl-3,3-diphényl-2-oxo-1,4dioxa- 8-azaspiro! 4.57décane (préparé comme décrit dans l'exemple 32) dans un solvant constitué de 80 ml de chloroforme et 30 ml de méthanol, on ajoute 5 g d'iodure méthyle. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 2 h 30 ; on chauffe pendant encore 2 h 30 pour compléter la réaction. Après refroidissement, on recueille les cristaux formés par filtration et on les recristallise dans le méthanol. Rendement 8 g d'iodure de 8,8-diméthyl-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]décanium à l'état de cristaux blancs fondant à l'état de cristaux bla ms fondant à 266-2670C (décomposition). Le mode opératoire de l'exemple 65 permet de préparer d'autres sels d'ammonium quaternaire à partir d'un composé de formule I et d'un halogénure d'alkyle ou du sulfate de méthyle Composé Agent quateenistat P.F. du sel quaternaire (décomposition) de l'exemple 26 iodure de méthyle 214 C de exemple 27 iodure de méthyle 185-1860C de l'exemple 28 iodure de méthyle 233 C de l'exemple 30 iodure de méthyle 216 C de l'exemple 32 sulfate de diméthyle 168 C sulfate acide de 241 C méthyle bromure de méthyle 249 C de l'exemple 33 iodure de méthyle 226 C de l'exemple 34 iodure de méthyle 249 C de l'exemple 35 iodure dz méthyle 236 C de l'exemple 36 iodure de méthyle 248 C de l'exemple 37 iodure de méthyle 229 C de l'exemple 38 iodure de méthyle 268 C de l'exemple 39 iodure de méthyle 214-216"C de l'exemple 41 iodure de méthyle 231 C de l'exemple 46 iodure de méthyle 196-197"C de l'exemple 48 iodure de méthyle 211 C de l'exemple 51 iodure de méthyle (2 moles) 206 C de l'exemple 52 iodure de méthyle 236-238"C de l'exemple 53 iodure de méthyle 255-257"C de l'exemple 54 iodure de méthyle 219-221"C de l'exemple 55 iodure de méthyle 228-230"C de l'exemple 56 iodure de méthyle 233-234 C de l'exemple 58 iodure de méthyle 183-185 C de l'exemple 59 iodure de méthyle 196 C REVENDICATIONS 1. Spirocomposés répondant à la formule générale leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage phanaa- ceutique et leurs sels d'ammonium quaternaire, chacun des symboles R1 et R2 représentant un atome d'hydrogène, un groupe CH3, C2H5, phényle, p-chlorophényle ou benzyle ;X représente 0 ou S ; R3 représente un atome d'hydrogène et R4 un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, acétyle, benzoyle, benzyle, phénéthyle, pyridylméthyle, pyridyléthyle, furfuryle, thényle, cinnamyle, cinnamoyle, allyle ou propargyle, la somme de m et de n est égale à 2 ou 3 (m étant égal à O ou I et n à 2 ou 3) ; ou bien R3 et R4 représentent ensemble le radical -CH2-CH2-, m est égal à 2 et n à 1. 2. Composés selon la revendication 1, pris dans l'ensemble 8-méthyl-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]décane 8-butyl-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro!4.57décane 8-méthyl-3-méthyl-3-phényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]décane 8-méthyl-3-benzyl-3-phényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]décane 8-(2-thényl)-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]décane 8-méthy1 > 3,3diphényl-2-oxo-1-oxa-4-thia-8-azaspiro!4 57décane 8-cinnamyl-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]décane 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-spiro-2'-(5',5'-diphényl-1',3'-dioxolane-4'-one méthyliodure de 8-méthyl-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspirol4.57décane éthylbromure de 8-méthyl-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro!4.57décane méthylhydrogénosuîfate de 8-wéthyl-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro- /4.,57décane diméthylsulfate de 8-méthyl-3,3-diphényl-2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro!4.57décane 3 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule avec un composé de formule dans laquelle A représente un groupe -CO- ou -C(OH)2- et R, R, R , R4, X, m et n ayant les significations indiquées dans la revendication 1. 4. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents antagonistes de l'acétylcholine et inhibiteurs de la sécrétion du suc gastrique, les componés selon la revendication 1. 5. Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif l'un au moins des composés selon la revendication 1. 6. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 5.