Brevet FR2166258A1 — publié le 19730817

La présente invention conorne un procédé pour l'obtention d'un sel de l'acide pangamique, plus précisément le pangamate de calcium utilisé en tant que produit médicamenteux présentant un spectre thérapeutique étendu. Au point de vue chimique, l'acide pangamique est un 'ester de l'acide gluconique et de la diméthylglycine. L'acide pangamique et ses sels, appelés aussi vitamines B15, sont suscetibles d'intensifier les phénomènes d'oxydation dans le métabolisme des cellules et des tissus, de supprimer les phénomènes d'hypoxie,d'améliorer le métabolisme des lipides et d'exercer une action détoxifiante. En raison de ces propriétésd l'emploi dudit produit est indiqué contre diverses formes d'athérosclérose, dont les formes chroniques d'insuffisance ccronaire, la sclérose des vaisseaux cérébraux et l'emphysème pulmonaire, la pneumosclérose aggravée par des phénomènes d'insuffisance pulmonaire et cardiaque, les hépatites chroniques et les stadesssnitiaux de la cirrhose du foie. le prpduit est aussi administré pour le traitement de certaines maladies cutanées (dermatoses accompagnées de démangeaisons, etc...), l'intoxication par l'alcool et l'alcoolisme, ainsi que pour faire mieux supporter les corticostéroides, les sulfamides et autres produits médicamenteux. Le produit en question a aussi trouvé des applications dans le domaine des sports pour l'accélération de l'adaptation de l'organisme à une activité musculaire intense.On administre le produit en doses de 0,2 à 0,3 g une ou deux fois par jour. On connaS-t: déjà des procédés pour l'obtention de l'acide pangamique (vitamines B15), mais ils sont trop complexes pour être utilisés à l'échelle industrielle et n'assurent pas un rendement satisfaisant en produit visé ni une qualité satisfaisante de celui-ci.Par exemple, dans le procédé qui fait l'objet du brevet américain NO 2.710.896, 1965, la réaction d'estérification entre l'acide gluconique et la diméthylglycine chlorhydratée est effectuée en saturant une solution aqueuse desdits corps par du chlorure d'hydrogène gazeux et en maintenant cette solution pendant deux semaines à la température ambiante, après quoi l'acide chlrhydrique et les impuretés sont éliminés du milieu par dialyse à travers des membranes spéciales, tandis que le dialysat contenant l'acide pangamique est neutralisé par l'hydroxyde de sodium puis soumis au séchage lyophile. Be rendement en sel sodique de l'acide pangamique est d'environ 25fo du rendement théorique, le produit est fortement hygroscopique. L'invention a pour but d'éliminer les inconvénients précités. A cet effet, l'invention vise un procédé pour l'obtention d'un produit médicamenteux à base d'acide pangamique sous forme d'un sel presque non hygroscopique, ledit procédé étant en outre susceptible d'être utilisé à l'échelle industrielle. Selon l'invention, la réaction d'estérification de l'acide gluconique ou de sa lactone avec la diméthylglycine chlorhydratée est effectuée en milieu aqueux en présence de catalyseurs acides, notamment le chlorure d'hydrogène gazeux ou l'acide sulfurique, à des tempratures comprises entre 30 et 700C, avec épaississement subséquent de ltestériScat sous vide jusqu'à l'obtention d'une masse sirupeuse, suivi dlne neutralisation par le carbonate de calcium. En cas d'utilisation du chlorure d'hydrogène gazeux en tant que catalyseur, celui-ci est éliminé de, l'estérificat par distillation avec entraînement à la vapeur d'eau, après élimination du chlorure d'hydrogène on neutralise l'estérificat par une suspension aqueuse de carbonate de calcium jusqu'à l'obtention d'un pH de 6,0 à 6,5, puis on fait précipiter le produit visé par un alcool aliphatique inférieur pris en excès, par exemple l'alcool méthylique ou éthylique. En cas d'utilisation de l'acide sulfurique, en tant que catalyseur, on neutralise l'estérificat par une suspension aqueuse de carbonate de calcium jusqu a l'obtention d'un pH de 6,0 à 6,5, on sépare par filtration le sulfate de calcium précité, on débarasse le filtrat des ions de sulfate par addition de chlorure de baryum, et on sèche par un procédé connu la solution de pangamate de calcium ainsi obtenue, par-exemple dans un sécheur-atomiseur, ou bien on effectue -une précipitation par l'un des alcools précités. Dans les deux cas, le produit fini contient 70 à 75% de pangamate de calcium, dont le taux est déterminé d'après la liaison de la fonction ester par la méthode de saponification en milieu non aqueux dans des condtions spécialement choisies. Outre le pangamate de calcium, le produit contient des quantités résiduelles de gluconate de calcium et de diméthylglycine non entrés en réaction, lesquels ne s'opposent pas à l'action du constituant principal lors de l'utilisation du produit comme médicament, et constituent, eux aussi, des ingrédients importants au point de vue physiologique. le produit en question se présente sous forme d'une poudre de couleur blanche, ou blanche à nuance jaunâtre, à saveur légèrement amère, à faible odeur caractéristique, facilement soluble dans l'eau (1:1), insoluble dans l'alcool et, stable lors de son stockage sous emballage compact (jusqu'à 2 ans et plus). les avantages du procédé proposé pour l'obtention du pangamate de calcium sont les suivants a) déroulement plus complet et plus rapide de la réaction d'estérification entre la diméthylglycine et l'acide gluconique; b) rendement plus élevé en produit final; c) faible hygroscopicité et bonne stabilité du produit fini lors de son stockage; d) mise en oeuvre du procédé à l'aide de l'équipement habituel des usines de produits pharmaceutiques et avec des produits de départ facilement disponibles. Pour une meilleure compréhension de l'invention, des exemples non limitatifs de réalisation sont décrits dans ce qui suit. Exemple 1. On dissout, tout en chauffant faiblement 98 g d'acide gluconique (0,5 mole) et 83,4 g de diméthylglycine chlorhydratée (0,6 mole) dans 200 ml d'eau, on sature la solution avec du chlorure d'hydrogène gazeux et on maintient pendant 3 heures à la température de LPOC, on chasse ensuite l'eau par distillation sous vide (pression résiduelle de 15 à 20 mm de Hg) jusqu'à l'obtention d'une teneur en substances sèches de 75 à 78% (mesurée au réfractomètre), on sature à nouveau la masse ainsi obtenue avec du chlorure d'hydrogène et on laisse reposer à la température précitée pendant une nuit (15 à 18 heures). Pendant le repos la masse se liquéfie; on chasse à nouveau l'eaukar distillation sous vide à la température de 500C jusqu a l'obtention d'une teneur de 81 à 82% en substances sèches, puis on maintient pendant 3 heures. On dilue la masse avec un volume d'eau et on élimine le chlorure d'hydrogène par épaississement de la solution sous vide, en répétant les opérations jusqu'à l'obtention d'une teneur résiduelle de 2 à 3% en chlorure d'hydrogène. On neutralise l'estérificat ainsi obtenu par addition en excès d'une suspension aqueuse de carbonate de calcium (50 g dans 200 ml d'eau), tout en mélangeant la solution pendant une période allant jusqu'à 3 heures jusqu 'à I'ohtention d'un pH stable compris entre 6,0 et 6,5. Pendant ce temps, il se produit non seulement une neutralisation de l'acide gluconiquelibre et chimiquement lié en molécules d'ester, mais aussi une décomposition de sa lactone formée au cours de l'estérification (essai pour la lactone). A la solution neutralisée on ajoute, en vue de sa clarification, une petite quantité de charbon activé que l'on sépare ensuite par filtration conjoitement avec l'excès de carbonate de calcium, après quoi on fait précipiter le pangamate de calcium par addition d'alcool méthylique ou éthylique en excès, on sépare le précir ror filtration et on sèche jusqu'à une teneur résidusîl en lluuidité ne dépassant pas 5%. Le rendement en substance sèche est d'environ 110 g; ce qui équivaut à peu près à 80% du rendement théorique, la teneur en pangamate de calcium étant de 70 à 75%. Exemple 2. On dissout, tout en chauffant faiblement 98 g d'acide gluconique (0,5 mole) et 83,4 g de diméthylglycine chlorhydratée (0,6 mole) dans 200 ml d'eau, et, après dissolution, og ajoute 33 ml (60 g) d'acide sulfurique concentré, après quoi on agite le mélange pendant 3 heures à la température de 4000. Ensuite, on chasse l'eau par distillation sous vide jusqu a une teneur en substances sèches de 75 à 78t on abandonne la masse à la température précitée pendant une nuit (15 à 18 heures). Pendant le repos la masse se liquéfie; on chasse l'eau de nouveau par distillation sous vide à la température de 30C jusqu'à une teneur en substances sèches de 81 à 82% et on maintient pendant 3 heures. On neutralise l'estérificat ainsi obtenu par addition en excès d'une suspension aqueuse de carbonate de calcium (100 g dans4OO ml d'eau), tout en agitant pendant une période allant jusqu'à 3 heures jusqu'à l'obtention d'un pH stable compris entre 6,0 et 6,5. Pendant ce temps, en plus de la neutralisation, il se produit une décomposition de la lactone formée au cours de l'estérification (essai pour la lactone). le préoipité de sulfate de calcium qui en résulte est séparé par filtration et lavé. On réunit le filtrat et les eaux de lavage, on les débarasse des ions de sulfate par addition de chirure de baryum, on clarifie simultanément avec du charbon activé et on effectue la déshydratation dans un sécheur-atomiseur. On peut aussi, comme indiqué dans l'exemple 1, faire précipiter le pangamate de calcium par addition d'alcools -etisen excès, après épaississement sous vide. le rendement en substance sèche est d'environ 120 g, ce qui équivaut à 85% du rendement théorique, la teneur en pangamate de calcium étant de 70 à 75%. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'inventioQet mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1.- Un procédé pour ltobtention du pangamate de calcium par réaction d'estérification entre l'acide gluconique ou sa lactone et la diméthylglycine chlorhydratée à une température comprise entre 30 et 700C, l'ester étant ensuite neutralisé par du carbonate de calcium, caractérisé en ce que ladite réaction est effectuée en milieu aqueux en présence de catalyseurs acides, tels que par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. 2.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'en cas d'utilisation de chlorure d'hydrogène gazeux en tant que catalyseur, on élimine celui-ci de l'estérificat par distillation avec entrainement à la vapeur d'eau, et on neutralise l'estérificat, après épaississement, par une suspension aqueuse de carbonate de calcium jusqu ce que le pH de la solution soit de 6,0 et 6,5 après quoi on fait précipiter le produit visé par un alcool aliphatique inférieur pris en excès. 3.- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'en tant qu'alcool aliphatique inférieur, on utilise l'alcool méthylique ou l'acool éthylique. 4.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'en cas d'utilisation de l'acide sulfurique en tant que catalyseur, on neutralise la masse réactionnelle, après épaississement, par une suspension aqueuse de carbonate de calcium jusqu'à l'obtention d'un pH compris entre 6,0 et 6,5, on sépare par filtration le précipité de sulfate de calcium, on débarasse le filtrat des ions de sulfate par addition de chlorure de baryum et on sèche la solution obtenue. 5.- Le pangamate de calcium obtenu par le procédé suivant l'une des revendications précédentes, utile notamment en tant que produit médicamenteux pour l'intensification des phénomènes d'oxydation dans le métabolisme des cellules et des tissus, la suppresion des phénomènes d'hypoxie, l'amélioration du métabolisme des lipides ainsi que par son action détoxifiante, caractérisé en ce qu'il est constitué par le sel de calcium de l'acide pangamique.