Brevet FR2163645A1 — publié le 19730727

Le syndrome hypercinétique, qui a été désigné dans le passé par un grand nombre d'appellations, est désigné actuellement, d'une façon gFnérale, par l'expression "minimal brain dysfunction" en raison du fait que, depuis le milieu des années 60, une définition relativement uniforme ainsi qu'une appréciation uniforme de son importance sociale se sont imposées et qu'une thérapie largement répandue s'est développée.Le syndrome consiste en un trouble du métabolisme infantile qui décroît à partir de la puberté et disparate approximativement à l'âge de 18 ans. I1 se manifeste par les symptômes suivants: 1) hyperactivité physique et activité désordonnée permanente à composantes agressives et destructrices; 2) diminution, en durée et en intensité, de la faculté de concentration du fait que l'enfant atteint est incapable de coordonner ou de réprimer des stimuli intérieurs ou extérieurs; 3) réduction considérable de la tolérance aux frustrations avec, comme conséquence, une position en marge de la société, de l'école, des camarades de classe. L'intelligence est rarement diminuée et souvent supérieure à la moyenne. L'électroencéphalogramme présente quelquefois de légères anomalies.Parmi les particularités qui apparaissent quelquefois, on peut citer des troubles de la coordination sensorielle-motrice, des difficultés générales de coordination, des troubles de la mémoire, des troubles de la faculté d'apprendre à lire, calculer, écrire, épeler) et des troubles d'élocution et d'audition. I1 a été constaté que 5% de tous les enfants sont atteints de ce syndrome. On suppose qu'un facteur principal de cette affection consiste en une insuffisance du contrôle du cortex cérébral et qu'un blocage de noradrénaline et de dopamine au niveau des synapses constitue un élément essentiel du trouble. Ce blocage cesse sous l'action d'amphétamines qui libèrent de la noradrénaline et de la dopanine au niveau des synapses. On utilise par conséquent depuis plusieurs années des amphétamines et, de préférence, de la dextroamphétamine et du phénidate de méthyle pour le traitement dudit syndrome. L'expérience a montré que le chlorhydrate de phénidate de méthyle est la plus efficace parmi ces substances.Le phénidate de méthyle agit sur le syndrome par inhibition de l'hyperactivité et par relaxation et sédation généra- les contrairement à l'effet qu'il exerce sur l'homme sain. On a trouvé que la combinaison d'amphétamines et de substances à effet analogue aux amphétamines avec des composés qui, en gériatrie, se sont révélés être des activateurs cérébraux, comme la procalne, le diméthylaminoéthanol et ses sels, le diéth09 aminoéthanol et la pyrithioxine, permet de faire disparaRtre dans le temps le plus court le syndrome de la "minimal brain dysfunction" avec tous ses symptômes. Les amphétamines seules ne produisent qu'un faible effet sur les troubles des fonctions motrices tels que les troubles de coordination. De même, l'expérience a montré que le traitement avec le seul phénidate de méthyle n'améliore pas les performances des enfants dans les différentes matières de l'enseignement telles que l'écriture, la copie, la gymnastique et la natation.Au contraire, par l'addition de procalne ou de pyrithioxine, il a été possible, dans l'espace de quelques jours à quelques semaines, de restituer complètement les aptitudes des enfants pour ces matières. En combinant des substances du groupe des amphétamines qui activent la fonction de contrôle du cortex avec des substances qui amplifient la fonction cérébrale, on obtient la composition optimale pour le traitement du syndrome de la "minimal brain dysfunction". Les enfants ainsi traités ne présentent plus d'écarts par rapport à la moyenne, s'intègrent à leur milieu sans se faire remarquer perdent leur agressivité et leurs tendances destructrices et jouissent sans restriction de leurs facultés intellectuelles. Jusqu'à ce jour, le mécanisme de l'action de la procaïne, du diméthylaminoéthanol et du diéthylaminoéthanol sur la fonction cérébrale n'est pas éclairci, alors qu'on a pu mettre en évidence pour la pyrithioxine une utilisation accrue des phosphates dans le cortex et un effet sur le système limbique. Dans le cas de la procaïne, on a enregistré chez les vieillards les effets suivants: amélioration du pouvoir d'observation et de raisonnement, de l'oriantation spatiale, de la mémoire, de l'acuité visuelle et de la résistance à la fatigue. De même, on note une régression de l'hypoacousie d'origine gériatrique et du syndrome parkinsonien sénile. Tous ces effets conduisent à admettre que la procaïne intervient dans le métabolisme cérébral et inhibe la dégradation liée au vieillissement ou régénère certaines fonctions. Pour préparer la combinaison conforme à l'invention, on peut utiliser les substances suivantes: a) des substances stimulant le système nerveux central,par exemple des amphétamines, la phénométrazine, le chlorhydrate de phénylpyrrolidinopentane et le chlorhydrate de phénidate de méthyle; b) des substances activant la fonction cérébrale, par exemple la procaïne, le diméthylaminoéthanol et ses sels et esters, le diéthylaminoéthanol et sesselsetesterset la pyrithioxine. La combinaisonduphénidatedeméthyie et la procaVne s'est avérée particulièrement efficace et supportable par l'organisme. En ce qui concerne la posologie, il est à signaler qu'elle doit être déterminée individuellement par le médecin, notamment en ce qui concerne les substances stimulant le système nerveux central aux effets secondaires bien connus. On peut toutefois indiquer que ce constituant de la combinaison selon l'invention est administré à la dose de 1 à 80 mg par jour, de préférence de 0,25 à 0,40 mg/kg par jour. Pour ce qui est des substances activant la fonction cérébrales on peut dire que ces constituants de la combinaison selon l'invention sont administrés à la dose de 10 à 500 mg, de préférence de 50 à 150 mg par jour. I1 est recommandé d'administrer la combinaison selon l'invention en deux doses, l'une le matin, l'autre à midi. Parmi les combinaisons selon l'invention, celle du phénidate de méthyle et de la procaIne est, comme déjà indiqué plus haut, particulièrement efficace. Elle a été essayée sur des enfants présentant le syndrome hypercinétique et a permis d'arriver à une excellente stabilisation psychique. Les enfants travaillaient à ltécole d'une façon intensive et avecun très bon succès. La disparition complete des troubles de coordination motrice en gymnastique et en natation doit être considérée comme un fait particulièrement frappant. On peut administrer les combinaisons selon l'invention sous différentes formes de préparations pharmaceutiques, telles que tablettes, dragées, capsules ou sirops. Les exemples suivants décrivent quelques-uns de ces modes de présentation pharmaceutique. EXEMPLE 1 - Capsules dures On mélange et on introduit dans 1000 capsules dures phosphate de D-amphétamine 2g pantoténate de diméthylaminoéthanol 30 g fécule de pommes de terre 2C g silice du type aérosil 3g ou p-chlorophénoxyacétate de diméthylaminoéthyle 50 g chlorhydrate de D,L-amphétamine 2g lactose 50 g silice du type aérosil 3g EXEMPLE 2 - Capsules de gélatine. On prépare et introduit dans des capsules molles, qu'on scelle, le mélange suivant (pour 1000 capsules) chlorhydrate de phénométrazine 10 g chlorhydrate de pyrithioxine 50 g poudre de cellulose microcristalline ("Avicel") 30 g silice du type aérosil 2g EXEMPLE 3 - Tablettes. On mélange et on utilise pour la préparation par compression de 1000 tablettes chlorhydrate de méthamphétamine 2g chlorhydrate de procaïne 50 g fécule de pommes de terre 35 g lactose 20 g mucilage de gélatine suivant besoin talc 5g EXEMPLE 4 - Dragées. On mélange et on prépare par mise en oeuvre de techniques connues, 1000 noyaux de dragées, dragéifiés au moyen d'une solution de sucre,les substances suivantes chlorhydrate de phénidate de méthyle 5 g chlorhydrate de procaïne 50 g fécule de pommes de terre 20 g cellulose microcristalline 40 g mucilage de gélatine suivant besoin EXEMPLE 5 - Sirop. Dans 1000 1 d'eau, on dissout 5 g de chlorhydrate de phénidate de méthyle et 30g de bitartrate de diméthylaminoéthanol, on ajoute 3845 g de solution de sucre selon les critères du DAB (Deutsches Arzneibuch) contenant 1 % d'agent de conservation à base d'esters de méthyle et de propyle de l'acide p-hydroxyben zoique de la marque "Nip-Nip" et on aromatise le mélange avec 120 g d'extrait d'oranges. La dose unitaire, constituée de 4 ml de ce sirop contient environ 5 mg de phénidate de méthyle et 30 mg du bitartrate de diméthylaminoéthanol. En ce qui concerne les propriétés pharmacologiques des substances dont la combinaison constitue les médicaments conformes à l'invention, voici ce que l'on peut en dire. La toxicité du phénidate de méthyle a éce oételm née experimentalement par applications intraveineuse et sous-cutanée sur le rat; il a été constaté que la DL50 est, dans ce cas, de 80 mg/kg lors de l'administration intraveineuse et de 200 mg/kg lors de l'administration sous-cutanée, Déterminée par voie intrapéritonéale sur le cobaye, la DL50 est de 200 mg/kg; par voie intraveineuse sur le lapin, elle est de 50 mg/kg et par voie sous-cutanée sur ce dernier animal, elle est de 300 mg/kg. En ce qui concerne la procaïne qui constitue l'une des substances du deuxième groupe entrant dans la combinaison constitutive des médicaments conformes à l'invention, elle a largement été étudiée du point de vue de ses propriétés pharmacologiques, ce produit étant utilisé depuis le début du siècle, notamment en tant qu'agent anesthésique local et en tant que médicament analgésique anti-inflammatoire et agissant sur le système nerveux végétatif. On signale que le susdit phénidate de méthyle, lorsqu'il est appliqué seul, nécessite des doses qui peuvent atteindre 2 mg/kg de poids lors de l'administration aux enfants par voie orale. On signale encore que le terme qui est utilisé quelquefois pour désigner le syndrome hypercinétique est celui de "débilité motrice . Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes va'rTDiLA%iONS 1.- Médicament pour le traitement du syndrome hypercinétique caractérisé par le fait qu'il contient,en combinaison, une subis tance stimulant le système nerveux central et une substance actif vant la fonction cérébrale-ainsi que les excipients habituels. 2.- Médicament selon la revendication 1,caractérisé par le fait qu'il contient en combinaison,d'une part,une substance active du groupe constitué par les amphétamines,la phénométrazine, le chlorhydrate de phénylpyrrolidinopentane, le chlorhydrate de phénidate de méthyle et, d'autre part, une substance du groupe constitué par la procaïne, les sels ou esters du diméthylaminoéthanol, les sels ou esters du diéthylaminoéthanol et la pyrithioxine, ainsi que les excipients habituels. 3.- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 et 2,caractérisé par le fait qu'il contient,en combinaison,par dose unitaire, de 1 à 80 mg d'une substance active du groupe constitué par les amphétamines, la phénométrazine, le chlorhydrate de phénylpyrrolidinopentane et le chlorhydrate de phénidate de méthyle et de 10 à 500 mg de préférence de 50 à 150 mg de procaïne, ou d'un sel ou ester du diméthylaminéthanol, ou d'un sel ou ester de diéthylaminoéthanol ou de pyrithioxine ainsi que les excipients habituels. 4.- Médicament selon l'une quelconqueÙes revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'il contient du chlorhydrate de phénidate de méthyle et de la procalne ainsi que les excipients habituels. 5.- Capsule dure contenant 2 mg de phosphate de D-amphétamine et 30 mg de pantoténate de diméthylaminoéthanol. 6.- Capsule dure contenant 2 mg de chlorhydrate de D,L-amphétamine et 50 mg de p-chlorophénoxyacétate de diméthyl-aminoéthyle. 7.- Capsule de gélatine contenant 10 mg de chlorhydrate de phénométrazine et 50 mg de chlorhydrate de pyrithioxine. 8.- Tablette contenant 2 mg de chlorhydrate de méthamophéta- mine et 50 mg de chlorhydrate de proclame. 9.- Dragée contenant 5 mg de chlorhydrate de phénidate de méthyle et 50 mg de chlorhydrate de procaïne. 10.- Sirop contenant par dose unitaire de 4 ml, 5 mg de plxnida- te de méthyle et 30 mg de bitartrate de diméthylamino-éthanol.