Brevet FR2164513A1 — publié le 19730803

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant une association d'un allergène du type "extrait aqueux" et d'un allergène précipite par l'alun-pyridine ou allergène 11semi-retard". Chacun des deux types d'allergènes cités peut entre prépare soit à partir de pollens bruts (antigènes polliniques), soit à partir des pneumallergènes, antigènes atmosphériques comprenant les poussières, les phanères d'animaux (plumes, poils, etc.), et les moisissures atmosphériques. Les données de la littérature en matière de désensi- bilisation indiquent que les antigènes polliniques de type extrait aqueux ont une efficacité thérapeutique supérieure aux antigènes polliniques semi-retard. Mais les extraits aqueux présentent certains inconvénients qui sont un obstacle à leur utilisation. D'une part, les traitements dits "pré-saisonniers" avec les allergènes aqueux nécessitent un nombre d'injections très important, c'est-à-dire par exemple, deux injections par semaine, du mois de janvier au mois de juin. D'autre part, il existe fréquemment de violentes réactions locales au niveau de l'injection sous-cutande que l'on pratique à la face externe du bras. Ces réactions locales peuvent être suivies de réactions générales, allant jusqu'au choc anaphylactique si l'injection a été mal faite. Les allergènes précipités par l'alun-pyridine permettent de simplifier les traitements de désensibilisation en ce sens que le nombre d'injections peut être sensiblement réduit (une dizaine suffit en moyenne, au rythme d'une injection par semaine au lieu de deux). Par contre, ces extraits semi-retard donnent des résultats thérapeutiques statistiquement moins bons que les extraits aqueux. L'association, selon l'invention, des deux types d'extraits dans une même composition injectable permet de supprimer les inconvénients des extraits aqueux, tout en conservant une excellente activité thérapeutique. L'utilisation des traitements classiques avec les allergènes aqueux nécessitait le "démarrage" du traitement à des doses très faibles, en utilisant ensuite une progression très lente des doses, afin de prévenir tout accident. Au contraire, l'association selon l'invention permet de doubler les doses d'une semaine à l'autre, sans aucun risque ; cette sécurité permet l'utilisation de ce mélange, même en traitements "co-saisonniers". De plus, l'extrait aqueux et l'extrait alun-pyridine n'ont pas la même richesse antigénique, si bien que l'association des allergènes "aqueux" et "semi-retard" provoque une sollicitation immunolqgique optimale de l'organisme et donne, de cette façon, les résultats cliniques les plus satisfaisants. En ce qui concerne les proportions des deux types de produits à associer dans la composition selon l'invention, on a trouvé que, pour conserver la sécurité apportée par les produits semi-retard, le volume et la concentration en allergène alun-pyridine de l'association doivent entre nettement supérieurs à la concentration en allergènes aqueux. Dans les compositions préférées selon l'invention, les concentrations relatives sont, pour les associations d'allergènes polliniques, telles que 20.000 PNU/ml en extrait semi-retard, et 1/200e en extrait aqueux, c 'est-à-dire, pour des dilutions successives au l/lOe, - de 2.000 PNU/ml en extrait semi-retard et 1/2000e en extrait aqueux - de 200 PNU/ml en ex-trait semi-retard et 1/20.000e en extrait aqueux et ainsi de suite. Pour les associations de pneumallergènes tels que la poussière, ces concentrations seront de - 10.000 PNU/ml en extrait semi-retard et 1/100e en extrait aqueux - 1.000 PNU/ml en extrait semi-retard et 1/1.000e en extrait aqueux - 100 PNU/ml en extrait semi-retard et 1/10.000e en extrait aqueux et ainsi de suite. On prépare les compositions selon l'invention en ajoutant un volume donné d'extrait semi-retard à un volume 9 K 10 fois plus faible d'un extrait aqueux 9 à 10 fois plus concentré que la concentration qu'on désire obtenir. Les exemples suivants illustrent un mode de prénaration des compositions selon l'invention. EXEMPLE 1 On prépare, dans un flacon, 10 ml d'un mélange titrant 100 PNU/ml en extrait semi-retard (alun-pyridine) et 1/10.000e en extrait aqueux du même allergène poussière, en ajoutant à 8,9 ml de diluant (soluté physiologique phéniqué), d'une part, 1 ml de solution semi-retard à 1000 PNU/ml et, d'autre part, 0,1 ml de solution aqueuse au 1/100e. EXEMPLE 2 On prépare 10 ml d'un mélange titrant 1.000 PNU/ml en extrait semi-retard et 1/1000e en extrait aqueux du même allergène en ajoutant à 8,9 ml de diluant, 1 ml de solution semi-retard à 10.000 PNU/ml et 0,1 ml de solution aqueuse au 1/10e. EXEMPLE 3 On prépare, dans un flacon, 10 ml d'un mélange titrant 10.000 PNU/ml en extrait semi-retard et 1/100e en extrait aqueux du mime allergène, en mélangeant 1 ml de solution aqueuse au l/lte et 9 mi de solution semi-retard à 11.111 PNU/ml. EXEMPLE 4 On prépare, de la mEme façon que dans l'exemple 1, un mélange titrant 200 PNU/ml d'extrait semi-retard et 1/20.000e d'extrait aqueux du même allergène pollinique, en ajoutant à 8,9 ml de soluté physiologique phéniqué, 1 ml d'extrait semiretard à 2000INLJ/ml et 0,1 ml d'extrait aqueux au 1/200e. Les compositions selon l'invention ont fait l'objet d'une étude clinique chez 50 malades atteints de coryza pollinique périodique, avec, chez certains d'entre eux, un asthme saisonnier, colncidant avec la période du rhume des foins et disparaissant en mSme temps que la pollinisation atmosphérique. Les compositions ont été administrées dans la plupart des cas, à raison d'une injection par semaine pendant 8 semaines, en commençant par les plus faibles doses, c'est-à-dire - pour les pollens : 0,10 ml de la solution titrant 200 PNU/ml et 1/20.000e ; - pour les autres pneumallergènes : 0,10 ml de la solution titrant 100 PNU/ml et 1/10.000e et en doublant la dose chaque semaine. Au terme de ces 8 injections (8 semaines), la fose atteinte est - pour les pollens : 20.000 PNU et 1/200e ; - pour les autres pneumallergènes : 10.000 PNU et 1/100e soit pour tous les allergènes, la solution la plus concentrée. A partir de la 9e injection, l'espacement des doses passe à une injection par quinzaine pour devenir très rapidement mensuelle. Chez 40 malades, dont la plupart avaient dé subi sans succès d'autres traitements, ou avaient présents de fortes réactions locales aux extraits aqueux, le traitement par les compositions selon l'invention donnait d'excellents résultats, avec absence totale de pollinose pendant la période pollinique suivant le traitement. Chez les 10 autres malades, le résultat du traitement par l'association pouvait Autre qualifié de moyen, mais on ne constatait jamais de réaction locale aux injections des compositions selon l'invention. De nombreux autres malades presentant des hypersensibilités variées à d'autres pneumallergènes que les pollens ont également été traités avec succès par le même procédé. REVEND ICAT IONS I. Compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des allergies aux pollens et aux autres pneumallergènes, carac térisées par le fait qu'elles comprennent un extrait aqueux et un extrait du type alun-pyridine (ou extrait semi-retard) du même allergène, associés dans un diluant convenable pour l'administration parentérale. 2. Composition selon la revendication 1, caractérise par le fait que l'allergène est un pollen. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisde par le fait que l'allergène est un pneumallergène comprenant les poussières, les phanères d'animaux et les moisissures atmosphériques. 4. Composition selon l'une des revendications let2, caractérisée par le fait que les concentrations en principes actifs des deux extraits de l'allergène pollinique sont dans le rapport de 20.000 PNU/ml en extrait alu-pyridine pour 1/200e en extrait aqueux. 5. Composition selon l'une des revendications 1 et 3, caractérisée par le fait que les concentrations en principes actifs des deux extraits de pneumallergène sont dans le rapport de 10.000 PNU/ml en extrait alun-pyridine pour 1/100e en extrait aqueux.