Brevet FR2194434A1 — publié le 19740301

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de 2ss,16ss-bis-pipérazino-androstane ayant la formule générale (I) ou à leurs sels de formule générale (II) ainsi qu a un procédé pour la préparation de ces composés. Dans les formules indiquées ci-dessus, R représente lthydrogène ou un groupe acyle en C1-6' R1 représente un groupe alkyle en C1 6' le groupe vinyle, le grou pe allyle ou le groupe hydroxyéthyle, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-6, le groupe al lyle ou le groupe benzyle, X représente lthydrogène, Y représente le groupe hydroxy ou un groupe acyloxy en C1-6, ou X et Y ensemble peuvent former un groupe oxo, et Z représente un anion chlorure, bromure, iodure, hydroxy, mésyloxy ou tosyloxy. Les composés de formule générale (I) possèdent des activités biologiques de grande valeur, les sels de formule générale (II) étant cependant d'une plus grande importance. Parmi les composés de formule générale (II), le dibromure de 2ss,16ss-bis(4-méthyl- 4-allyl-l-pipérazinyl)-3a,17ss-diacétoxy-5 -androstane est particu lièrent préféré, puisqu'il exerce une activité de blocage néomusculaire (non dépolarisante), du genre curare, et qu'il inhibe le transfert des impulsions nerveuses sur les muscles striés. L'ac- tivité de ce composé dépasse de nombreuses fois celle de la D-tubocuranine ou du bromure de pancuronîum. Le nouveau composé ne provoque pas de libération d'hystamine, il n'a pas d'effet secondaire hypotensif et son effet peut être interrompu par administration de néostigmine. Par rapport aux substances non dépolarisantes connues, l'effet du nouveau composé s'établit plus rapidement et la durée de son effet est semblable à celle de la tubocuranine. Le nouveau composé n'a pas d'activité hormonale. Les nouveaux composés de la présente invention peuvent etre utilisés avant tout en chirurgie, ainsi que conte agents de relaxation de muscles dans la narcose par tubage. Les nouveaux composés peuvent être, en outre, utilisés dans la thérapeutique de choc et pour la réduction du tonus musculaire dans des conditions spasmodiques de la musculature striée. Les nouveaux dérivés de 2ss,16ss-bis-pipérazino-androstane de formule générale (I) ou leurs sels de formule générale (II) peuvent être préparés selon la présente invention comme suit le 2&alpha;,3&alpha;,17&alpha;-diépoxy-17ss-acétoxy-5&alpha;-androstane de formule (III) Ac = acétyle est mis à réagir avec un dérivé de pipérazine de formule générale ('v) où R1 est tel que définici-dessus, pour former un dérivé de 2ss,16ss- bis-pipérazino-3&alpha;;-hydroxy-17-oxo-androstane de formule générale (I), et, si on le désire, le composé ainsi obtenu est a) acylé, ou b) acylé et ultérieurement réduit, ou c) acylé, réduit et acylé à nouveau, ou d) réduit et ultérieurement acylé, ou e) réduit, et, si on le désire, n'importe lequel des composés ainsi obtenus de formule générale (I) est transformé en ses sels de formule générale (II). Le composé de départ de formule (III), le 2&alpha;,3&alpha;,16&alpha;,17&alpha;- diépoxy-17ss-acétoxy-5&alpha;-androstane, peut être préparé par réaction du 17-oxo-B-androst-2-ène (J. Org. Chem. 20, 542 à 545 (1955)) avec de l'acétate d'isopropényle et en époxydant le l7-acétoxy-5a androst-2,16-diène ainsi formé avec de l'acide perbenzoique. Selon le procédé de la présente invention, le , 3ct,16ct,- 17&alpha;-diépoxy-17ss-acétoxy-5&alpha;-androstane de formule (III) est mis à réagir avec un dérivé de pipérazine de formule générale (IV), dans un nilieu aqueux, généralement à une température de 70 à 160 C, à la pression atmosphérique ou sous une pression supérieure à la pression atmosphérique. La réaction se termine dans une période de 35 heures à 5 jours. Quand la réaction se termine, l'excès du dérivé de pipérazine est séparé par distillation sous vide, le résidu est trituré avec de l'eau et les solides sont filtrés. Lorsque des dérivés de pipérazine à points d'ébullition supérieurs sont utilisés, le mélange réactionnel est de préférence travaillé en le mélangeant avec de l'eau et en séparant par filtration le précipité séparé. Les composés de bis-pipérazino bruts ainsi obtenus peuvent être purifiés par précipitation en milieu acide-alcalin, recristallisation ou les deux. Les dérivés de 2ss,16ss-bis-pipérazino-3&alpha;-hydroxy-17-oxo- 5&alpha;androstane ainsi obtenus de formule générale (I) peuvent être soumis à la réduction, si on le désire. La réduction peut être réalisée dans un solvant inerte, en présence d'un borohydrure de métal alcalin, tel que le borohydrure de sodium, d'un hydrure d'aluminium et de métal alcalin, tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium, ou d'un hydrure d'alcoxy aluminium et de métal alcalin, tel que 1 hydrure de sodium-bis-2-méthoxyéthoxy-lithium aluminium. La réaction est conduite de préférence à la température ambiante. Les dérivés de 2ss,16ss-bis-pipérazino-3&alpha;,17ss-dihydroxy-5&alpha;- androstane obtenus dans l'étape indiquée ci-dessus peuvent etre a cylés, si on le désire, comme suit : le composé dihydroxylé est dissous de préférence dans la pyridine, et un petit excès de chlorure ou de l'anhydride d'acide approprié est ajouté à la solution. La réaction est terminée en quelques minutes à quelques heures. Ensuite, le composé acylé est isolé par extraction ou par traitement du mélange avec de l'eau et le produit brut est recristallisé, si cela est nécessaire. Selon un procédé préféré de la présente invention, l'acé- tylation est réalisée en dissolvant le dérivé de 2ss,16ss-bis-pipéra- zino-3&alpha;,17ss-dihydroxy-5&alpha;-androstane approprié dans un mélange d'acide acétique glacial et d'anhydride acétique, et en ajoutant dans le mélange une quantité catalytique d'un acide de Les, tel que le chlorure ferrique, le chlorure d'antimoine, le chlorure stannique ou, celui qu'on préfère, le chlorure de zinc. Lorsque la réaction se termine, le composé acétylé est séparé selon des techniques connues. Les composés acylés peuvent être également préparés par un mode opératoire en trois étapes, comme suit : le groupe 250C-hy- droxy dXun composé 17-oxo est acylé comme on l'a décrit ci-dessus, ensuite le dérivé de 3a-acyloxy-17-oxo-2,B,16ss-bis-pipérazino-andros- tane ainsi obtenu est réduit comme on l'a décrit ci-dessus, de préférence à une température en dessous de 0 C, et finalement le composé réduit est acylé à nouveau avec un chlorure ou un anhydride d'acide, identique à ou différent de celui utilisé dans la première étape. Dans la préparation des composés acylés, on peut utiliser avec de grands avantages des chlorures d'acides aliphatiques en ou ou les anhydrides d'acides correspondants, tels que l'anhydri- de acétique, l'anhydride propionique, le chlorure butyrique, etc. ou certains chlorures ou anhydrides d'acides aromatiques ou cycloaliphatiques, tels que l'anhydride benzoSque, le chlorure de benzoyle, le chlorure cyclohexanecarboxylique, etc.. Les composés quaternaires de formule générale (II) peuvent être préparés par réaction des composés appropriés de formule générale (I) avec un halogénure d'alkyle en C1 6' tel que le bromure d'éthyle, le bromure de propyle, etc. ou avec du bromure d' allyle ou du chlorure de benzyle. La réaction est réalisée dans un solvant inerte, tel que le chlorure de méthylène, l'acétonitrile, le nitrométhane, I'acétone, etc. à la température ambiante ou à des températures élevées (dans certains cas au point d'ébullition du solvant), à la pression atmosphérique ou sous des pressions supérieures à la pression atmosphérique.Quand la réaction se termine, le solvant ou le mélange de solvants et l'excès de l'agent de transformation en dérivé quaternaire sont retirés par distillation et le résidu est trituré de préférence avec de l'éther ou de 1' acé- tone pour séparer le composé recherché. Dans certains cas, le solvant utilisé dans l'étape d'isolement peut etre également ajouté au mélange réactionnel lui-même pour précipiter le composé quaternaire. Le précipité est rassemblé par filtration et recristallisé, si cela est nécessaire. Les composés biologiquement actifs de la présente invention peuvent être transformés en compositions pharmaceutiques. Ces compositions contiennent les nouveaux composés de la présente invention avec un support liquide pharmaceutiquement acceptable, et ils peuvent être utilisés avant tout pour l'administration parentérale. Les supports utilisés dans la préparation des compositions pharmaceutiques peuvent ne pas entrer en réaction avec les ingrédients actifs. Un support correspondant à cette exigence est, par exemple, l'eau. Les compositions peuvent être stérilisées, si cela est nécessaire. Les compositions pharmaceutiques peuvent également contenir des agents auxiliaires, tels que des sels pour régler la pression osmotique > des tampons, etc.. Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées par des procédés connus. Lorsqu' on prépare une composition injectable, les agents actifs (tels que le dibromure de 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-4-allyl-1- pipérazinyl )-3a, 17B-diacétoxy-5cl-androstane) sont dissous dans une solution saline physiologique exempte de produits pyrogènes ou dans l'eau bidistillée, la solutionest stérilisée et remplie dans des am- poules dans des conditions stériles. a présente invention sera en outre expliquée par les exemples suivants non limitatifs. EXEMPLE 1 100 g de 17-oxo-5ct-androst-2-ène sont dissous dans 300 ml d'acétate d'isopropényle fralchement distillé, et ensuite on ajoute à la solution un mélange de 1 ml d'acide sulfurique concentré et de 50 ml d'acétate d' isopropényle. Le mélange réactionnel est lentement et graduellement chauffé, à peu près en 1 heure et demie, jusqu'au point d'ébullition, et l'acétone libérée dans la réaction est continuellement séparée par distillation en utilisant une cotonne à miroir de 80 cm de longueur, remplie d'anneaux de Raschig. AprQs environ 6 heures de distillation, le mélange est refroidi jusqu'à la température ambiante et déversé dans 4.000 ml d'eau et de glace. Après quelques heures de repos le précipité séparé est filtré et lavé totalement avec de l'eau froide et de la glace. Le précipité humide est dissous dans l'éther, la solution éthérée est lavée plusieurs fois avec de l'eau, puis séchée sur du sulfate de sodium. Le mélange est filtré, et on ajoute au filtrat 250 g d'oxyde d'aluminium neutre de qualité d'activité II. La suspension est agitée pendant 30 minutes, ensuite l'adsorbant est filtré et le filtrat est évaporé. Le résidu est trituré avec 140 ml de méthanol. Le 17ss-acétoxy-5&alpha;-androst-2,16-diène cristallin blanc séparé est filtré et séché jusqu' poids constant. On obtient 92,3 g (80 %) du produit recherché dont le point de fusion est 93-94 C. 90 g de 17ss-acétoxy-5&alpha;-androstane-2,16-diène sont dissous dans 150 ml de benzène, et on y ajoute 3.000 ml d'une solution éthérée à 3,2 ,% d'acide perbenzoTque. Le mélange réactionnel est laissé au repos à 5-150C pendant 24 heures, ensuite l'excès du peracide est décomposé avec une solution à 5 ss de bisulfite de sodium et l'acide benzorque est neutralisé avec une solution de soude à 5 % refroidie par de la glace. La solution éthérée-benzénique est lavée avec de l'eau jusqu a ce qu'elle soit neutre, séchée sur du sulfate de sodium et le mélange de solvants est retiré par distillation. Le résidu est trituré avec de l'éther, les solides sont filtrés et séchés sous vide jusqu'à poids constant. On obtient 80 g (81 ) de 2&alpha;,3&alpha;,16&alpha;,17&alpha;-diépoxy-17ss-acé- toxy-5a-androstane dont le point de fusion est 182-184 C. 20 g de 2a,) 3&alpha;,16&alpha;17&alpha;-diépoxy-17ss-acétoxy-5&alpha;-androstane sont dissous dans un mélange de 100 ml de N-méthylpipérazine et de 30 ml d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé a une température extérieure de 12000 pendant 70 heures sous une atmosphère d'azote. Ensuite, l'excès de N-méthylpipérazine est retiré par distillation sous vide, le résidu est trituré avec de l'acétone, les solides sont séparés par filtration et lavés avec de l'acétone froide et de la glace. Le produit brut obtenu est mélangé avec une quantité double d'acétone, et le mélange est soumis à l'ébullition pendant quelques minutes. Ensuite, le mélange est refroidi jusqu'à OOC, le produit cristallin blanc séparé est rassemblé par filtration, et séché sous vide jusqu'à poids constant. On obtient 19 g (63 %) de 2ss,16ss-bis-(5-méthyl-1-pipéra- zino)-3&alpha;-hydroxy-17-oxo-5&alpha;-androstane dont le point de fusion est 195-197 C. Analyse calculée pour C29H5002N4.2H20 C : 66,6 % ; H : 10,3 % ; N : 10,7 % Trouvé : C : 66,4 ss ; H : 10,5 % ; N : 10,5 . EXEMPLE 2 20 g de 2&alpha;,3&alpha;,16&alpha;,17&alpha;-diépoxy-17ss-acétoxy-5&alpha;-androstane sont dissous dans un mélange de 80 ml de ss-hydroxyéthylpipérazine et de 20 ml d'eau. Le mélange réactionnel est maintenu à une température extérieure de 120 C et sous une atmosphère d'azote pendant 70 heures. Ensuite, la quantité en excès de ss-hydroxyéthyl- pipérazine est séparée par distillation, de préférence sous une pression de 2 mm Hg, le résidu est trituré avec de l'acétone, filtré et le gâteau de filtration est lavé avec de l'acétone froide et de la glace. Le produit brut obtenu est mélangé avec une quantité double d'acétone, ensuite le produit cristallin blanc est séparé par filtration et séché sous vide jusqu'à poids constant. On obtient 16,9 g (50,3 5s) de 2ss,16ss-bis-(4-hydroxyéthyl- 1-pipérazinyl)-3&alpha;-hydroxy-17-oxo-5&alpha;-androstane dont le point de fusion est 168-170 C. Analyse calculée pour C31H5404N4.2H20 C : 63,9 % ; H : 10,0 % ; N : 9,6 % Trouvé : C : 63,6 % ; H : 9,7 % : N : 9, 6 %. EXEMPLE 3 10,6 g de 2ss,16ss-bis(4-méthyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;-hydroxy- 17-oxo-5a-androstane sont dissous dans un mélange de 50 ml de tétrahydrofurane et de 50 ml de méthanol, et ensuite on ajoute à la température ambiante une solution de 9 g de borohydrure de sodium dans 20 ml d'eau dans le mélange vigoureusement agité, à peu près en 20 minutes. Le mélange est agité pendant encore 20 heures et ensuite le mélange de solvants est distillé sous vide à la température ambiante. Le résidu est dissous dans une quantité décuple de chloroforme et la solution chloroformique est lavée totalement avec une solution de soude à 2 % et ultérieurement avec de l'eau. La solution chloroformique est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée, et le filtrat est évaporé. Le résidu est mélangé avec une quantité triple d'acétone, le mélange est soumis à l'ébullition pendant quelques minutes et ensuite il est refroidi jusqu a 000. Le produit séparé est filtré et séché sous vide jusqu a poids constant. On obtient 9,3 g (91 ,) de 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-1-pipéra- zinyl)-3&alpha;,17ss-dihydroxy-5&alpha;-androstane dont le point de fusion est 244-246 C. Analyse calculée pour C29H52O2N4.H2O : C : 58,7 ss ; H : 10,67 ss ; N : 11,0 % Trouvé : C : 68,4 f' ; H : 10,6 5 ; N : 10,8 9. EXEMPLE 4 10 g de 2ss,16ss-bis-(4-hydroxyéthyl-1-pipérazinyl)-3ss- hydroxy-l7-oxo-5a-androstane sont dissous dans un mélange de 50 ml de tétrahydrofurane et de 40 ml de méthanol, et ensuite une solution de 9 g de borohydrure de sodium dans 20 ml d'eau est ajoutée à la température ambiante dans le mélange vigoureusement agité, à peu près en 20 minutes. Le mélange est agité pendant encore 20 heures et ensuite le mélange de solvants est distillé sous vide à la température ambiante. Le résidu est dissous dans une quantité décuple de chloroforme, et la solution chloroformique est lavée totalement avec une solution de soude à 2 ss et puis avec de l'eau. La solut ion est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée, et le filtrat est évaporé.Le résidu est mélangé avec une quantité tripe d'acétone, le mélange est soumis à l'ébullition pendant quelques minutes et ensuite il est refroidi jusqu'à OOC. La substance cristalline blanche séparée est filtrée et séchée sous vide jusqu a poids constant. On obtient 8,2 g (82 ) de 2P,1GP-bis-(4-hydroxyéthyl-l- pipérazinyl)-3&alpha;,17ss-dihydroxy-5&alpha;-androstane dont le point de fusion est 204-2060C. Analyse calculée pour C31H5604N4.2H20 C : 63,8 % ; H : 10,2 % ; N : 9,5 % Trouvé : C : 63,7 ,%' ; H: 10,0 % : N ; 9,7 %. EXEMPTE 5 5,8 g de 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;,17ss-di- hydroxy-5o-androstane sont dissous dans un mélange de 20 ml d'anhydride acétique et de 5 ml d'acide acétique glacial et on ajoute dans la solution 0,5 g de chlorure de zinc. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 3 heures, et, ensuite il est déversé dans 250 ml d'eau et de glace. Le mélange est alcalinisé avec précaution (pH = 9-10) à 0 C, le précipité séparé est filtré et bien lavé avec de l'eau froide. La substance pâteuse obtenue est dissoute dans l'éther, la solution est séchée sur du sul fate de sodium, filtrée et le filtrat est mélangé avec une quantité quintuple de gel de silice.Le mélange est filtré, le filtrat est évaporé, et le résidu est trituré avec de l'éther de pétrole. Le précipité floconneux blanc est séparé par filtration, et séché sous vide jusqu'à poids constant. On obtient 5 g (71 %) de 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-1-pipérazi- nyl)-3&alpha;,17ss-diacétoxy-5&alpha;-androstane. Analyse calculée pour C33H5604N4 C : 69,2 f ; H : 9,7 S ; N : 9,7 ss Trouvé : C : 69,0 , ; H ; 9,8 ss ; N : 10 %. EXEMPLE 6 4,5 g de 2ss,16ss-bis-(4-hydroxyéthyl-1-pipérainyl)-3&alpha;,17ss- dihydroxy-5a-androstane sont dissous dans un mélange de 25 ml d'anhydride acétique et de 5 ml d'acide acétique glacial, et on ajoute dans le mélange réactionnel 0,5 g de chlorure de zinc. Le mélange est agité pendant 4 heures à la température ambiante et ensuite il est déversé dans 250 ml d'eau et de glace. Le mélange est alcalinisé avec précaution jusqu'a un pH de 9-10 à 0 C. Le précipité séparé est filtré et bien lavé avec de l'eau froide. Le produit brut obtenu est dissous dans l'éther, la solution est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et le filtrat est traité avec une quantité quintuple de gel de silice. L'adsorbant est séparé par filtration et le filtrat est évaporé.Le résidu est trituré avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole ; le précipité floconneux blanc est filtré et séché sous vide jusqu'à poids constant. On obtient 4,4 g (81 %) de 28,16B-bis-(4-acétoxy-éthyl-l- pipérazinyl)-3&alpha;,17ss-diacétoxy-5&alpha;androstane. Analyse calculée pour C39H6408N4 C : 65,3 % ; H : 8,9 % ; N : 7,8 ss Trouvé : C : 65,2 5 ; H : 8,7 ss ; N : 7,8 . EXEMPLE 7 2 g de 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-3cc,17ss-diacé- toxy-5a-androstane sont dissous dans 15 ml d'acétonitrile, et on ajoute à la solution 6 ml de bromure d'allyle. Le mélange réactionnel est soumis à 11 ébullition pendant 2 heures, puis il est refroidi jusqu'à la température ambiante, et mélangé avec de l'éther Les solides séparés sont filtrés, lavés totalement avec un mélange 1 : 3 d'acétonitrile et éther, et séchés sous vide jusqu a poids constant. On obtient 2,5 g (86 ) de dibromure de 2ss,17ss-diacétoxy- 5&alpha;-androstane dont le point de fusion est 198-200 C. Analyse calculée pour C39H66O4N4Br2.2H2O C : 55,0 % ; H : 8,2 ss ; Pr : 18,8 % Trouvé : C : 54,7 % ; H : 8,4 , ; 3r : 18,6 %. EXEMPLE 8 0,35 g de 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;,17ss-di- acétoxy-5&alpha;-androstane est dissous dans 5 ml d'acétonitrile et on ajoute à la solution 2 ml de chlorure de benzyle. Le mélange réactionnel est soumis à l'ébullition pendant 2 heures et ensuite il est refroidi jusqu'à la température ambiante et mélangé avec de 1' éther. Les solides séparés sont filtrés, lavés totalement avec de l'éther et recristallisés dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient 0,48 g (96 %) de dichlorure de 2ss,16ss-bis-(4- méthyl-4-benzyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;,17ss-diacétoxy-5&alpha;-androstane dont le point de fusion est 180-182 C. Analyse calculée pour C47H70O4N4Cl2.2H2O C: 65,6 % ; H : 8,6 % ; Cl : 8,2 % Trouvé : C : 65,4 ss ; H : 8,3 , ; Cl : 8 %. EXEMPLE 9 4 g de 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;,17ss-diacé- toxy-5a-androstane sont dissous dans un mélange de 40 ml de chlorure de méthylène et de 20 ml de nitrométhane, et on ajoute à la solution 9 ml de bromure de méthyle. Le mélange réactionnel est laissé au repos à la température ambiante pendant 2 jours dans un tube sous pression. Le tube est mis en communication avec l'atmos- phère et le solide séparé, qui est un sous-produit constitué de "triméthobromure" formé en quantité de quelques pour-cents est retiré par filtration. Le filtrat est dilué avec de l'éther, les solides séparés sont filtrés et recristallisés dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. On obtient 4,5 g (81 ) de dibromure de 2ss,16ss-(4-dimé- thyl-l-pipérazinyi)-3a, 7ss-diacétox.y-5a-androstane dont le point de fusion est 252-254 C. Analyse calculée pour C35H6204N4Br2.2H20 C : 54,9 % ; H : 8,3 5 ; Br : 20,9 % Trouvé : C : 54,7 % ; ; H 8,4 % ; Pr : 20,7 . EXEMPLE 10 0,5 g de 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;-hydroxy- 17-oxo-5&alpha;-androstane est dissous dans 20 ml d'acétonitrile à l'é- ébullition, et on ajoute à la solution 3 ml de bromure d'allyle. Le mélange réactionnel est soumis à l'ébullition pendant 2 heures de plus, ensuite la substance cristalline blanche séparée est filtrée, bien lavée avec de 1'acétonitrile et séchée. On obtient 0,7 g (80 % de dibromure de 2ss,16ss-bis-(4- méthyl-4-allyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;-hydroxy-17-oxo-5&alpha;-androstane dont le point de fusion est 258-2600C. Analyse calculée pour C35H6002N43r2.2H20 C : 54,9 % ; H : 8,3 % ; Br : 20,9 % Trouvé : C : 54,7 5 ; H : 8,4 % ; Br : 20,7 %. EXEMPLE 11 On dissout 0,7 g de 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-1-pipérazinyl)- 3&alpha;,17ss-dihydroxy-5&alpha;-androstane dans un mélange de 10 ml d'acétonitrile et de 10 ml de nitrométhane et on ajoute à la solution 5 ml de chlorure d'allyle. Le mélange réactionnel est maintenu à 700C pendant 3 heures dans un tube sous pression. Ensuite, la solution est refroidie jusqu a la température ambiante, la substance cristalline blanche séparée est filtrée, bien lavée avec de l'acétonitrile et séchée. On obtient 0,8 g (80 %) de chlorure de 2ss,16ss-bis-(4- méthyl-4-allyl-1-pipérainyl)-3&alpha;,17ss-dihydroxy-5&alpha;-androstane dont le point de fusion est 264-2660C. Analyse calculée pour C35H62O2N2Cl2.2H2O : C : 62,2 % ; H : 9,7 % ; Cl : 10,5 % Trouvé : C : 62,1 % ; H : 9,8 % ; Cl : 10,5 %. EXEMPLE 12 0,35 d de 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-1-pipérainyl)-3&alpha;,17ss-di- hydroxy-5a-androstane est dissous dans un mélange de 20 ml d'acétonitrile et de 5 ml de chloroforme, et on ajoute à la solution 2 ml de bromure d'allyle. Le mélange réactionnel est soumis à 1' ébullition pendant 2 heures et demie, puis il est refroidi jusqu'à la température ambiante et dilué avec de l'éther jusqu'à trois fois son volume. La substance cristalline blanche séparée est filtrée et recristallisée dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient 0,45 g (84 %) de dibromure de 2ss,16ss-bis-(4- méthyl-4-allyl-1-pipérainyl)-3&alpha;,17ss-dihydroxy-5&alpha;-androstane dont le point de fusion est 246 à 248 C. Analyse calculée pour C35H62O2N2Br2.2H2O : C : 54,8 % ; H : 8,6 % ; Pr : 20,8 % Trouvé : C : 54,5 % ; H : 8,4 % ; Br : 20,6 %. EXEMPLE 13 1,3 g de 2ss,16ss-bis-(4-acétoxyéthyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;- 17ss-diacétoxy-5a-androstane est dissous dans 10 ml d'acétonitrile et on ajoute à la solution 4 ml de bromure d'allyle. Le mélange réactionnel est soumis à l'ébullition pendant 2 heures, puis il est refroidi jusqu'à la température ambiante, et dilué avec de l'éther jusqu'à quatre fois son volume. Les solides séparés sont filtrés, lavés totalement avec un mélange 3 : 1 d'éther et d'acétonitrile, et séchés sous vide à 600 C. On obtient 1,6 g (94 ) de dibromure de 2ss,16ss-bis-(4-acé- toxyéthyl-4-allyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;,17ss-diacétoxy-5&alpha;-androstane dont le point de fusion est 154-156 C. Analyse calculée pour C45H74O8N4Br2 : C : 58,4 ss ; H : 7,7 ss ; 3r : 16,6 % Trouvé : C : 58,1 % ; H : 7,8 % ; Br : 16,3 %. EXEMPLE 14 0,6 g de 2ss,16ss-bis-(4-hydroxyéthyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;- hydroxy-17-oxo-5a-androstane est dissous dans un mélange de 25 ml d'acétonitrile et de 5 ml de chloroforme et on ajoute à la solution 4 ml de bromure d'allyle. Le mélange réactionnel est soumis à l'é- bullition pendant 2 heures et demie, puis il est refroidi jusqu'à la température ambiante et dilué avec de l'éther jusqu'à trois fois son volume. La substance cristalline blanche séparée est filtrée et recristallisée dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient 0,75 g (88 %) de dibromure de 2ss,16ss-bis-(4- hydroxyéthyl-4-allyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;-hydroxy-17-oxo-5&alpha;-androstane dont le point de fusion est 218-220 C. Analyse calculée pour C37H64O4N4Br2.2H2O : C : 53,8 % ; H : 7,7 % ; Pr : 19,4 % Trouvé : C : 53,5 ss ; H : 7,5 % ; Br : 19,2 %. EXEMPLE 15 0,5 g de 2ss,16ss-bis-(4-hydroxyéthyl-1-pipérazinyl)-3a,17ss- dihydroxy-5a-androstane est dissous dans un mélange de 30 ml d'acétonitrile et de 5 ml de chloroforme, et on ajoute à la solution 4 ml de bromure d'allyle. Le mélange réactionnel est soumis à l'é- bullition pendant 2 heures et demie, puis il est refroidi jusqu'à la température ambiante et dilué avec de l'éther jusqu'à trois fois son volume. La substance cristalline blanche séparée est filtrée et recristallisée dans un mélange d'éthanol et d'éther On obtient 0,60 g (85 %) de dibromure de 2ss,16ss-bis-(4- hydroxyéthyl-4-allyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;,17ss-dihydroxy-5&alpha;-androstane dont le point de fusion est 220-2220C. Analyse calculée pour C37H66O4N4Br2.2H2O C : 53,7 % ; H : 7,9 S ; Pr : 19,3 25 Trouvé : C : 53,7 % % ; H : 7,7 % % ; Pr : 19%. EXEMPLE 16 5 g de 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;,17ss-diacé- toxy-5&alpha;androstane sont dissous dans 45 ml d'acétonitrile, et on ajoute dans la solution 15 ml de bromure de propyle. Le mélange réactionnel est soumis à l'ébullition pendant 2 heures, puis refroidi jusqu'à la température ambiante et mélangé avec de l'éther. Les solides séparés sont filtrés, lavés totalement avec un mélange 3 : 1 d'éther et d'acétonitrile et séchés sous vide à 60 C. On obtient 6,3 g (85 %) de dibromure de 2ss,16ss-bis-(4- méthyl-4-propyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;,17ss-diacétoxy-5&alpha;-androstane. Analyse calculée pour C39H70O4N4Br2.2H2O : C : 54,8 % ; H : 8,6 % ; Br : 18,7 % Trouvé : C : 54,5 % ; H : 8,7 ss ; Pr : 18,5 %. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - A titre de produits industriels nouveaux, dérivé de 2ss,16ss-bis-pipérazino-androstane ayant la formule générale (I) et un sel de 2ss,16ss-bis-pipérazino-androstane ayant la formule générale (il) où R représente l'hydrogène ou un groupe acyle en C1,6, R1 représente un groupe alkyle en C1-6, le groupe vinyle, le groupe allyle ou le groupe hydroxyéthyle, R2 représente lthydrogène, un groupe alkyle en C1-6, le groupe allyle ou le groupe benzoyle, X représente l'hydrogène, Y représente le groupe hydroxy ou un groupe acyloxy en C1~6, ou X et Y ensemble peuvent former un groupe oxo, et Z représente un anion chlorure, bromure, iodure, hydroxy, mésy loxy ou tosyloxy. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant a) le 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;-hydroxy-17-oxo-5&alpha;- androstane, b) le 2ss,16ss-bis-(4-hydroxyéthyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;-hydroxy-17-oxo- 5&alpha;-androstane, c) le 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;,17ss-dihydroxy-5&alpha;-an- drostane, d) le 2ss,16ss-bis-(4-hydroxyéthyl-1-pipérazinyl)-3a,17ss-dShydroxy- 5&alpha;-androstane, e) le 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-3x,17ss-diacétoxy-5a-an- drostane, f) le 2ss,16ss-bis-(4-acétoxyéthyl-1-pipérazinyl)-5a,17ss-diacétoxy- 5&alpha;;-androstane, g) le dibromure de 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-4-allyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;,- 17ss-diacétoxy-5&alpha;-androstane, h) le dichlorure de 28,16f)-bTs- (4-méthyl-4-benzyl.-1-pipérazinyl )- 3&alpha;,17ss-diacétoxy-5&alpha;androstane, i) le dibromure de 2ss,16ss-(4-diméthyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;,17ss-diacé- toxy-5&alpha;-androstane, j) le dibromure de 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-4-allyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;- hydroxy-17-oxo-5a-androstane, k) le dibromure de 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-4-allyl-1-pipérazinyl)-3&alpha;;,- 17B-dihydroxy-5cl-androstane, 1) le dibromure de 2ss,16ss-bis-(4-méthyl-4-allyl-1-pipérazinyl)- 3&alpha;,17ss-dihydroxy-5&alpha;-androstane, m) le dibromure de 2ss,16ss-bis-(4-acétoxyéthyl-4-allyl-1-pipérazi- nyl)-3&alpha;,17ss-diacétoxy-5&alpha;-androstane, n) le dibromure de 2ss,16ss-bis(4-hydroxyéthyl-4-allyl-1-pipérazi- nyl)-3&alpha;-hydroxy-17-oxo-5&alpha;-androstane, o) le dibromure de 2ss,16ss-bis-(4-hydroxyéthyl-4-allyl-1-pipérazi- nyl)-3&alpha;,17ss-dihydroxy-5&alpha;-androstane. 3 - Procédé de préparation d'un dérivé de 2ss,16ss-bis-pi- pérazino-androstane ayant la formule générale (I) ou d'un sel de 2ss,16ss-bis-pipérazino-androstane de formule générale (II) : où R, R1, R2, X, Y et Z sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que le 2&alpha;,3&alpha;,16&alpha;,17&alpha;-diépoxy-17ss-acéto- xy-5&alpha;-androstane de formule (III) :: OAC O 0 I (III > H Ac = acétyle est mis à réagir avec un dérivé de pipérazine, de formule générale (w) où R1 est tel que défini ci-dessus, pour former un dérivé de 2ss,16ss- bis-pipérazino-3&alpha;-hydroxy-17-oxo-androstane de formule générale (I), et, si on le désire, le composé ainsi obtenu est a) acylé, ou b) acylé, et ultérieurement réduit, ou c) acylé, réduit et acylé à nouveau, ou d) réduit et ultérieurement acylé, ou e) réduit et, si on le désire, l'un quelconque des composés ainsi obtenus de formule générale (I) est transformé en ses sels de formule générale (II). 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction utilisant un dérivé de pipérazine de formule gé nérale (w) est réalisée dans un milieu aqueux. 5 - Procédé selon la revendication 3 ou la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction utilisant un dérivé de pipérazine de formule générale (IV) est réalisée entre 70 et 160 C, de préférence entre 80 et 1200 C. 6 - Procédé selon la revendication 3 > suivant un que que des points a) à d), caractérisé en ce que l'acylation est réalisée en présence dtun acide de Les, de préférence le chlorure de zinc. 7 - Procédé selon la revendication 3,suivant l'un qu@lco@que des points a) à d), caractérisé en ce que l'acylation est réalisée à la température ambiante. 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 3, point c), 5 et 6, caractérisé en ce que la seconde acylation est réalisée avec un agent d'acylation autre que celui utilisé dans la première étape d'acylation. 9 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 points a) à d), 5 et 6, caractérisé en ce que l'acylation est réalisée en utilisant un agent d'acétylation. 10 - Procédé selon la revendication 3, suivant l'un quelconque des points b) à e), caractérisé en ce que la réduction est réalisée en présence d'un borohydrure de métal alcalin, de préférence le borohydrure de sodium, d'un hydrure d'aluminium et de métal alcalin, de préférence l'hydrure d'aluminium et de lithium, ou d'un hydrure de métal alcalin-alcoxy-aluminium, de préférence 1' hydrure de sodium-bis-2-méthoxyéthyl-lithium aluminium. 11 - Procédé selon la revendication 3, suivant l'un quelconque des points b) à e), ou la revendication 10, caractérisé en ce que la réduction est réalisée à la température ambiante. 12 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 3, points b) à e), 10 et 11, caractérisé en ce oue la réduction est réalisée dans un milieu de solvant inerte, de préférence dans du tétrahydrofurane ou du méthanol, ou dans un mélange de ces produits. 13 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les sels de formule générale (II) sont préparés en utilisant un acide organique ou minéral non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 14 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les sels de formule générale (II) sont préparés en utilisant un halogénure d'alkyle en C16 saturé, de préférence un halogénure d'alkyle saturé ayant au moins deux atomes de carbone, tel que le bromure d'éthyle et le bromure de propyle, un halogénure cyclique saturé, tel que le bromure de cyclohexyle, ou un halogénure d'alkyle non saturé, tel que le bromure d'allyle, ou un halogénure d' aryle tel que le chlorure de benzyle. 15 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 3, 13 et 14, caractérisé en ce que les sels de formule générale (II) sont préparés dans un solvant inerte, de préférence dans du chlorure de méthylène, de l'acétone, de l'acétonitrile, du nitrométhane ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant, à la pression atmosphérique ou sous une pression supérieure à la pression atmosphérique. 16 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, comme ingrédient actif, au moins un composé de formule générale (I) ou (II), où les substituants sont tels que définis dans la revendication 1, avec un support ou un diluant. 17 - Procédé de préparation de compositions pharmaceutiquels, caractérisé en ce qu'au moins un composé de formule générale (I) ou (II), où les substituants sont tels que définis dans la revendication 1, est mélangé avec un support ou un diluant.