Brevet FR2162254A1 — publié le 19730720

La présente invention a pour objet a titre de produit industriel nouveau les esters et sels de 3,3 bis(p-hydroxyphenyl) indolinone-2, et se rapporte également à leur mode de préparation. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet a titre de produit industriel nouveau le 3,3 bis(p-sulfoxyphenyl) indolinone-2 ayant la formule ainsi que les sels de ce produit. Ce nouvel ester sulfurique est aisément obtenu par traitement du 3,3 bis(phydroxyphényl) indolinone-2 dans un solvant inerte anhydre, par un complexe trio xysulfuré de N,N diméthylaniline, dioxanne, pyridine, N,N diméthylformamide, tri éthyl ami ne ou d'une autre base organique tertiaire. Bien que le complexe trioxvsulfuré de la Pyridine, emolové de préférence, ainsi que les autres indiqués cidessus soient utilisables en des proportions approximativement stoechiométriques, il est préférable de les emDloyer en un léger excès pour assurer une plus com plète transformation du 3,3 bis(p-hydroxyphényl) indolinone-2. Les complexes trioxysulfurés utilisés comme réactifs, conformément a la présente invention, peuvent également être produits "in situ" a partir d'anhydride sulfurique dans un rapport molaire de 2/1 et, dans le cas de base organique tertiaire telle que la pyridine, également par réaction avec l'acide chlorosulfonique qui constitue alors la source d'anhydride sulfurique. La température de réaction n'est pas critique et des températures comprises entre 0 et 500C conduisent a de bons résultats. Les solvants convenant notamment à la réaction sont : tétrahydrofurane, dioxanne, N,N diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, pyridine et chlorure d'éthymène. Le produit convoite peut être retiré du mélange réactionnel avec un rendement particulièrement élevé. Le sel d'hydrate disodique isolé de préférence, est aisément soluble dans l'eau, soluble dans l'éthanol bouillant, insoluble dans l'éther et le benzene. Le produit industriel nouveau selon la présente invention offre un grand intérêt pour ses propriétes laxatives. On sait que le 3,3 bis(p-hydroxyphenyl) indolinone-2 a des propriétés laxatives. Cependant, son activité, de même que celle de tous les dérivés phénoliques, est accompagnée de phénomènes d'intolerance, tels que douleurs abdominales. On retrouve de tels inconvénients avec d'autres esters de 3,3 bis(p-hydroxyphenyl) indolinone-2 tel que le 3,3 bis(p-acétoxyphényl) indolinone-2 qui s'hydrolysent dans l'organisme en donnant naissance à des phénols libres. L'ester sulfurique consistant en 3,3 bis(p-sulfoxyphenyl) indolinone-2 est stable dans le suc gastrique et ne semble pas s'hydrolyser dans le tractus intestinal. Des expériences effectuées in vitro par incubation de segments d'intestin de rat ou de porc de Guinée avec du 3,3 bis(p-sulfoxyphenyl) indolinone-2 en une concentration de 10 4M, montrent que seule une fraction minime (0,15%) est hydrolysée a 37"C durant 4 heures. Par conséquent, ce produit est moins toxique et son activité laxative doit être attribuée au composé inaltéré plutôt qu'à la libération de groupes phénoliques. La toxicité aiguë du produit nouveau consistant en 3,3 bis(p-sulfoxyphényl) indolinone-2 par comparaison avec le compose de départ et par comparaison avec un autre ester est montrée dans le tableau I suivant TABLEAU I TOXICITE AIGUE Composé Espèces animales LD 50 g/kg/per os 1) 3,3 bis(p-sulfoxyphényl) indolinone-2 RAT > 6,4 2) 3,3 bis(p-acétoxyphényl) indolinone-2 RAT 1,9 3) 3,3 bis(p-hydroxyphényl) indolinone-2 RAT 0,09 L'activité laxative du nouveau composé, par comparaison à celle du composé de départ et celle du même ester de référence, est indiquée dans le tableau II cidessous. En ce qui concerne l'activité laxative, il convient de considérer le 3,3 bis(p hydroxyphenyl) indolinone-2 comme le dérivé le plus efficace, l'activité du 3,3 bis (p-sulfoxyméthyl) indolinone-2 étant plus faible de l/3 et celle du 3,3 bis(p-acé toxyphenyl) indolinone-2 étant plus faible de 2/3. Cependant, si l'on prend en considération les toxicités de ces trois compo sés, il appairait, d'après les résultats transcrits sur les 2 tableaux que le 3,3 bis(p-sulfoxyphényl) indolinone-2 est 70 fois moins toxique que le 3,3 bis(p- hydroxyphényl) indolinone-2. Aussi, du point de vue thérapeutique, le composé 3,3 bis(p-sulfoxyphényl) indolinone-2 doit être considéré comme le plus intéressant. TABLEAU II ACTIVITE RELATIVE Composé Pour un rat à raison de 10mg/kg ; l'ac tivité du 3,3 bis(p-hydroxyphényl) in dolinone-2 étant définie par la valeur 100 1) 3,3 bis(p-sulfoxyphényl) indoli none-2 66 2) 3,3 bis(p-acétoxyphényl) indoli none-2 31 3) 3,3 bis(p-hydroxyphényl) indoli none-2 100 L'activité laxative a été déterminée par le test de L. Schmidt et E. Seeger (Arzneimittel Forschung, 12, 1152 (1962). Des tests expérimentaux effectués sur l'homme, ont confirmé la tolérance et l'efficacité du produit, (dose 1 à 20mg). Si l'on se réfère aux proprietés mentionnées ci-dessus, on constate que le composé peut être utilisé sous forme de préparation pharmaceutique pour administration orale ou rectale. Les compositions que l'on préfère particulièrement pour l'administration orale sont aussi bien sous forme liquide que sous forme solide, c'està-dire sous forme de gouttes, sirops et tablettes. En outre, du fait de sa solubilité dans l'eau, le composé est particulièrement adapté pour se présenter sous forme liquide tel que gouttes ou sirops. Le véhicule utilisé est l'eau ou des mélanges d'eau et d'alcool et, le cas échéant, d'agents adoucissants, aromatisants, préservateurs. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description suivante et de l'exemple donnes dans un but non limitatif. EXEMPLE 126,8g de 3,3 bis(p-hydroxyphényl) indolinone-2 (0,4 mole) sont dissous dans 770 mt de pyridine anhydre et la solution est refroidie à 0-5"C. On ajoute goutte à goutte et sous agitation 75,2 mt d'acide chlorosulfonique (1,12 mole). Le mélange réactionnel est laissé au repos à température ambiante et dilué dans de l'eau. La solution iaune limpide obtenue est rendue alcaline par l'hydroxyde de sodium (phénolphtaléine), extraite a l'aide de dichloro-1,2 éthane et le pH est réajusté à 7,5-8 à l'aide d'acide sulfurique dilué. La solution aqueuse est concentrée sous vide à 40"-50"C jusqu'à 600 mQ. On ajoute à la solution concentrée 5 400 mt d'éthanol. On sépare le precipité blanc de sels minéraux et on refroidit la solution jaune limpide. Un precipité blanc cristallin se forme qui est sépare et seché sous vide à 40"C. Le produit (192g) peut être recristallisé dans l'éthanol a 90%. Le composé est isolé ainsi que les sels disodiques monohydratés. Il est facilement soluble dans l'eau, soluble dans le méthanol, légèrement soluble dans 1 'méthanol chaud et insoluble dans 1 'éthyl-ether, le benzène et le chloroforme. La sulfonation et le produit final sont contrôlés par analyse chromatographique en couches minces sur gel de silice fluorescent (Kieselgel GF 254 de Merck) en utilisant en tant qu'éluant un mélange de dioxanne, eau, chloroforme (70/20/10). Les spots apparaissent en lumière U.V. dans l'ordre suivant : 3,3 bis(p hydroxyphenyl) indolinone-2, esters de monosulfate et de disulfate. L'identification des 3 composés a aussi été effectuée par électrophorèse sur papier 3M Whatman dans un acide 0,05M, tamponne à un pH de 6,25 par l'ac- tate de sodium pour 150 V. A l'analyse élémentaire, on obtient la formule C20H13NOgNa2s2.H20 de poids moléculaire égal à 539,45. Calculé : C : 44,53 H : 2,80 N : 2,59 Na : 8,52 S : 11,89 Trouvé : C : 44,10 H : 2,89 N : 2,68 Na : 8,25 S : 11,53 Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation représentes, elle est susceptible de nombreuses autres variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées, sans que l'on ne s'ecarte de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- A titre de produit industriel nouveau le 3,3 bis(p-sulfoxyphényl) indolinone-2 et ses sels. 2.- A titre de produit industriel nouveau selon la revendication 1, le sel disodique monohydraté de 3,3 bis(p-sulfoxyphényl) indolinone-2. 3.- Procédé de préparation d'un comDosé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite le 3,3 bis(p-hydroxvphényl) indolinone-2 par un complexe trioxysulfuré organique. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le complexe est un complexe trioxysulfuré de l'une des substances appartenant au groupe formé de diméthylaniline, dioxanne, pyridine, N,N diméthylformamide ou triéthylamine. 5.- Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérise en ce que le traitement est effectué dans un solvant anhydre inerte. 6.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que le complexe est utilisé en exces par rapport aux proportions stoechiométriques. 7.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que le traitement est effectué à une temDerature comprise entre 0 C et la température ambiante. 8.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 a 7, caractérisé en ce que le 3,3 bis(p-sulfoxyphényl) indolinone-2 est isolé sous forme de sel disodique monohydraté. 9.- Composition pharmaceutique,caractérisée en ce qu'elle contient un composé, selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, ou mélangé à un diluant ou support pharmaceutiquement acceptable.