Brevet FR2193577A1 — publié le 19740222

La présente invention concerne une nouvelle méthode de préparation du N(l-éthyl o-py-rolidylméthyl) P-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzamide (ITT), de ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, des sels d'ammonium quaternaires obtenus en faisant réagir ce benzamide (III) avec un agent alcoylant aliphatique ou aromatique. Cette invention consiste en la réaction de l'acide -méthoxy 5-éthylsulfonyl benzoïque (T) sur un ester de l'acide halogénoformique de formule générale XC02R (II) où X est un atome d'halogène et R un groupe alkyle, l'anhydride d'acide alkylcarbonique formé (IIr) réagissant sur la N éthyl a aminométhyl pyrrolidine pour former le benzamide attendu (TV). Ce benzamide (rv) possède d'intéressantes propriétés pharmacologiques décrites par la demanderesse dans les brevets français no. 4879 M et 5916 M, déposés respectivement les ler avril 1965 et 9 janvier 1966. Le procédé selon 1'invention est résumé par le schéma suivant L'acide 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzoïque qui sert de matière première a été décrit par la demanderesse dans le brevet américain US Appl. 3.342.826, délivré le 19 septembre 1967. La réaction de l'acide benzoïque substitué (I) sur l'ester de l'acide haloformique (II) peut être faite dans un solvant inerte, en présence d'une alkylamine. I1 n'est pas nécessaire d'isoler l'anhydride d'acide aikylcarbonique formé (III). L'exemple suivant illustre, sans la limiter, la présente invention. Chlorhydrate de N(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzamide Dans un ballon de 250 ml, on introduit à température ambiante 5 g d'acide 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzoïque, 60 ml de dioxanne, 2,9 ml de triéthylamine et 2,9 g de chloroformiate dtisobutyle. Après agitation du mélange pendant trente minutes, on ajoute 3 > 15 g.de N éthyl a aminométhylpyrrolidine. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant sept heures et les solvants sont évaporés sous vide. Le résidu est dissous dans 50 ml d'eau et 10 ml d'ammoniaque i 30 % sont ajoutés. La suspension obtenue est extraite avec 90 ml de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée à liteau, séchée. Le solvant est évaporé sous vide. Après dissolution du résidu dans 25 ml d'acétone, le chlorhydrate est précipité par addition d'acide chlorhydrique. Le solide formé est filtré, lavé, séché, en étuve à 50oC. On obtient 6,1 g de chlorhydrate de benzamide attendu. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 5,2 g de chlorhydrate de N (l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzamide. PF : 189-1900C Pureté par dosage par l'acide perchlorique : 100,2 % REVENDICATION Nouveau procédé de préparation du N(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzamide répondant à la formule de ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, de ses sels d'ammonium quaternaires, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 2-méthoxy 5-éthyl sulfonyl benzoïque sur un ester de l'acide halogénoformique de formule générale XC02R dans laquelle X est un atome d'halogène, R est un groupe alkyle, et en ce que l'anhydride d'acide aikylcarbonique formé réagit sur la N éthyl a aminométhylpyrroli dine pour former le benzamide attendu.