Brevet FR2201085A1 — publié le 19740426

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide gentisique, répondant à la formule générale(I)ainsi que le procédé de préparation de ces composés et les médicaments qui les contiennent à titre de principe actif. Dans cette formule, R représente un radical alcoylique substitué -C H - A, dans lequel n 2n n signifie un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 5, la chaîne alcoylène CnH2n pouvant être linéaire ou ramifiée. A représente : - soit un reste carbo-alcoxy R1 étant un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant de 1 å 6 atomes de carbone. - soit un reste carboxamide R2 et R3 étant identiques ou différents et représentant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien pouvant se cycliser pour former un radical hétérocyclique azoté renfermant de 5 à 7 chaînons et contenant eventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes tels que 0, S ou N (des exemples de ces hétérocycles sont la pyrrolidine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine). - soit un reste nitrile - C-N - soit un reste acyle R1 ayant ici la signification déjà mentionnée ci-dessus. Les composés selon l'invention sont des médicaments utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment comme inhibiteurs de l'agrégation aes thrombocytes. On peut les préparer par application de méthodes connues et, en particulier, par estérification de l'acide gentisique ou ce l'un de ses sels métalliques par un halogéno-alcoyle substitué, X - R, X représentant un halogène, par exemple le chlore-, et R possédant la signification déjà spécifiée, puis par acétylation des deux fonctions phénoliques libres de l'ester intermédiaire obtenu Ce procédé général peut être réalisé selon plusieurs variantes dont deux sont illustrées par les schémas réactionnels ci-dessous Schéma I O O HO X-OR C HO N OR S + X- R ' X i XMt OH . OH HO C0 À) + (CH3-C-) OR O b/ HO \S + (CH3-C-)20 composé (I) M représente un métal alcalin tel que le potassium. La premiere partie de la réaction a/ s'effectue de préférence au sein d'un solvant polaire, le diméthylformamide par exemple, à une température relativement élevée (60-130 ). Llacétylation b/ peut être réalisée sans purification de l'intermédiaire, par traitement avec l'anhydride acétique, en présence d'une base- tertiaire, la pyridine en particulier. Schéma 11 O HO HO OH + X- R X N OR +' ǑH OH b/ Identique au schéma I L'estérification a/ s'effectue de préférence en présence d'une base tertiaire, telle que la triéthylamine et à température de 60-130 , la base tertiaire servant de solvant et d'accepteur de l'acide halogenhydrique qui se forme Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1 : (Diacétyloxy)-2,5 benzoate d'oxo-2 propyle (I ; R = -CH2-CO-CH3 ; numéro de code SL-72.422) On dissout 0,1 mole de gentisate de potassium dans 100 ml de diméthylformamide. On ajoute 0,1 mole de mono-chloro-acétone et lJon chauffe, en agitant pendant 20 minutes, dans un bain d'huile à 1000. Après refroidissement, on chasse le solvant sous pression réduite, à la température du bain-marie On obtient l'ester intermédiaire sous forme d'une huile que l'on traite aussitat par un mélange de 60 ml de pyridine et 30 ml d'anhydride acétique. On place cette solution dans un bain d'huile à 100-110 et lon agite pendant 20 minutes On évapore au bain marie, sous pression réduite, les solvants et les réactifs en excès.On obtient ainsi une huile qui se solidifie et que l'on recristallise dans le toluène. Le composé fond à 820. Le rendement global est de 50%. Analyse : voir Tableau I. EXEMPLE 2 : [(Diacétyloxy)-2,5 benzoyloxy]-1 acétamide numéro de code SL-72.424). On ajoute 0,1 mole de chloroacétamide et 100 ml de triéthylamine à 0,1 mole d'acide gentisique. On agite pendant 1 heure 30 minutes dans un bain d'huile à 1000. Après refroidissement, on décante la triéthylamine de la pâte beige-clair qui s'est formée et l'on chasse sous pression réduite les dernières traces du solvant. La partie solide est reprise par 100 ml d'eau sous atmosphère d'azote et l'on agite. On abandonne pendant 12 heures et l'on obtient un précipité que l'on filtre et recristallise dans la méthyl-éthyl-cétone. L'ester intermédiaire fond à 184 . Cet ester est acétylé de façon similaire à ce qui a été décrit dans l'exemple 1. Le produit final fond à 1200. Sa purification consiste en un lavage avec de l'eau puis de l'éther de pétrole. Une recristallisation est inutile. Le rendement global est de 45%. Analyse : voir Tableau I. Le Tableau I énumère un certain nombre des composés préparés de façon semblable à ce qui a été décrit dans les exemples 1 ou 2, avec leurs caractères et les résultats de leurs analyses. Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'examens pharmacologiques et se sont révélés remarquables par l'activité antagoniste intense qu'ils exercent vis-a-vis de l'agrégation plaquettaire. Actuellement, il est généralement admis que l'acide acétylsalicylique est l'un des médicaments les plus précieux, sinon le plus précieux, dans ce domaine thérapeutique, bien qu'il exerce simultanément d'autres effets (activités analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire) et qu'il présente quelques inconvénients importants, notamment son action irritante pour les muqueuses digestives. Or, on a trouvé que, pour les composés de l'invention, les propriétés antagonistes vis-a-vis de l'agrégation des plaquettes se trouvaient dissociées de l'activité anti-inflammatoire et analgésique et que la toxicité était fortement diminuée et le pouvoir ulcérogène pratiquement supprimé. TABLEAU I Numéro Point Point Solnt de Ren- A n -i --- 1 --- y s e de R d'ébuîlî- de cristali- de- C i N Ô code tion fsion sation. ment Calc. trué, Cal. > .4' Ca1. jrr. > uv\\..t. jTr. > L1v SL-72.420 -CH2C = N 2000/1 mn - - 33% 56,37 56,03 14,00 4,19 ------- - 840 cyclohexane 52% 55,61 55,42 4,98 4,92 - - 39,50 39,80 Lu -CH -C-CH - 820 toluène 50% 57,20 57,12 4,80 4 FLaE -CH2-C - 940 Isopropanol 34% j55,78 56,13:5,31 4,98 4,34 4,42 i34'67 j'3434 CH3 I ' f 0 I t t CHC -45% 52,76 t 37,88 SL-72.424 2 - 1200 5293 4,44 4,47 4,75 i 4,83 37,96 lu:: Activité .inhibitrice e 1 rgation des throlnbocytes Cette activité est mise en évidence chez le tapin. Les animaux reçoivent quotidiennement, par voir orale, pendant 3 jours consécutifs, 70 mg/kg de l'un des composés de l'invention ou d'acide acétylsalicylique, substance de référence, en suspension dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose (0,25%) et de polysorbate 80 (0,20%). Les témoins ne reçoivent que cet excipient. Vingt-quatre heures après la 3ème administration, on effectue un prélèvement sanguin par ponction cardiaque et l'on recueille le sang sur une solution aqueuse citratée sodique. Une centrifugation à très faible vitesse permet d'obtenir un plasma riche en plaquettes. On provoque leur agrégation par l'addition, in vitro, de 100 g d'adrénaline par ml de plasma. 15 minutes plus tard, on traite ce plasma suivant la méthode de K.Breddin (Die Thrombozyten funktion, éditeur F.K. Schattauer-Verlag, Stuttgart - New-York). Par observation au microscope des lames sanguines obtenues, on peut attribuer une note de 1 à 5, 1 représentant l'index d'un plasma à plaquettes bien individualisées, sans agrégation, et 5 celui d'un plasma à agrégation maximale.Dans ces conditions expérimentales, les plasmas d'animaux ne recevant pas de produits antagonistes de l'agrégation des plaquettes présentent tous un index hautement pathologique (4 ou 5). On estime que les animaux sont protégés lorsque l'index est égal ou inférieur à 2. Les composés de l'invention exercent tous une action inhibitrice de l'agrégation thrombocytaire. En particulier, à la dose administrée le SL-72.424 protège les animaux à 70% le SL-72.422 les protège à ....... 50% le SL-72.423 les protège à ....... 50% l'acide acétyl salicylique les protège à 40-50%. Activité anti-inflammatoire et analgésique On a recherché si les composés de l'invention exercent un effet antiinflammatoire chez le rat Sherman (oedème à la carragénine selon le protocole de C.A. Winter (Non-Sterotdal Anti-inflammatory Drugs, Milan, 1964, p. 190) et une activité analgésique chez la Souris Swiss (contorsions provoquées par l'injection par voie intra-péritonéale d'acide acétique d'après la méthode de R. Koster et coll. (Fed. Proc., 1959, 18, 412), et on a constaté que ces effets sont pratiquement nuls. Les doses efficaces 40%, par voie orale, n'ont pas pu être calculées, alors que celles de l'acide acétyl-salicylique, déterminées par ces deux techniques, sont DE 40 = 100 mg/kg pour l'activité anti-inflammatoire, DE 40 = 50 mg/kg pour l'activité analgésique. Toxicité aigue La DL 50 par voie orale a été calculée par essais sur des souris Swiss des deux sexes, pesant en moyenne 20 g, selon la méthode de J.T Litchfield et J.R. et F. Wilcoxon (J.Pharmacol. Exp. Therap., 1949-, 96, 99) Les composés de l'invention sont nettement moins toxiques que l'acide acétylsalicylique. Pour certains, la DL 50 n'a même pas pu être déterminée car les animaux auraient dû ingérer des volumes trop élevés, ce qui aurait faussé les résultats. Le tableau II rassemble les résultats obtenus. Produit DL 50 (g/kg) SL-72.421 non déterminable (DL 0 > 5 g/kg) SL-72.422 3,9 (2,6 - 5,8) SL-72.423 4,7 (3,43 - 6,43) SL-72.424 non déterminable (DL O > 5 g/kg) Acide acétyl- 1,5 salicylique TABLEAU II (Toxicité aiguë, par voie orale). Effet ulcérogène Les composés de l'invention ont la propriété remarquable d'être pratiquement dénués d'action ulcérogène. Une étude a été effectuée sur le Rat Sherman selon la technique de J.M. Lwoff (J. de Pharmacologie, Paris, 1971, 2, 81). Les résultats en sont présentés dans le tableau III. Produit D Efficace ulcérogène 50 (mg/kg) SL-72.421 non déterminable (DE16 > 2000) SL-72.422 non déterminable (DE16 > 2000) SL-72.423 non déterminable (DEl6 > 2000) SL-72.424 non déterminable (DE16 > 2000) Acide acétyl- 170 salicylique. TABLEAU III Les résultats des expériences pharmacologiques qui viennent d'être exposés montrent que les composés de l'invention, très actifs comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, pratiquement atoxiques et dépourvus d'effets secondaires nocifs (effet ulcérogène) ou parallèles (actions anti-inflammatoire et analgésique), sont utilisables en médecine humaine et vétérinaire, dans le traitement préventif des thromboses. Ils seront administrés, en particulier, par voie orale, seuls ou associés entre eux, ou avec d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles ils sont chimiquement, pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. La dose orale par unité de prise pourra varier entre 1 et 1000 mg, la posologie quotidienne maximale étant de 5000 à 6000 mg. La présentation sera faite sous toute forme pharmaceutique appropriée à cette voie, c'est-à-dire comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutés ou suspensions buvables etc.. en association avec les excipients usuels. REVENDICATIONS 1/- Nouveaux dérivés de l'acide gentisique, répondant à la formule générale (I) dans laauelle R représente un radical alcoylique substitué - C H -A n 2n dans lequel - n signifie un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 5, la chaîne alcoylène C H pouvant être linéaire ou ramifiée n 2n - A représente - soit un reste carbo-alcoxy R1 etant un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - soit un reste carbonamide R2 et R3 étant identiques ou différents et représentant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien pouvant se cycliser pour former un radical hétérocyclique azoté renfermant de 5 à 7 chaînons et contenant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes tels que 0, S ou N, - soit un reste nitrile - C --N , - soit un reste acyle R1 ayant la signification déjà mentionnée ci-eessus. 2/- Le t (diacétyloxy)-2,5 benzoyloxyj-1 acétamide. 3/- Le (diacétyloxy)-2,5 benzoate d'oxo-2 propyle. 4/- Le [(diacétyloxy)-2,5 benzoyloxy-l N, N-diméthyl-acétamide. 5/- Le r (diacétyloxy)-2,5 benzoyloxy] - 1 acétate d'éthyle. 6/- Médicaments renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1/ à 5/. 7/- Méthode de préparation des composés selon la revendication 1/, caractérisée par le fait qu'elle comporte les étapes successives d'estérification de l'acide gentisique ou de l'un de ses sels métalliques par un halogéno-alcoyle substitué, X - R, X représentant un halogène et R possédant la signification spécifiée dans la revendication 1/, puis d'acétylation des deux fonctions phénoliques libres de l'ester intermédiaire. 8/- Méthode de préparation selon la revendication 7/, caractérisée par le fait que l'halogène X est le chlore. 9/- Méthode de préparation selon la revendication 7/, caractérisée par le fait que l'on estérifie un gentisate alcalin au sein d'un solvant apolaire, à la température de 60-130 et que l'on acétyle l'intermédiaire obtenu par l'anhy dride acétique en présence d'une base tertiaire. 10/- Méthode de préparation selon la revendication 9/, caractérisée par le fait que le gentisate alcalin est le gentisate de potassium, que le solvant apolaire est le diméthylformamide et que la base tertiaire est la pyridine. 11/- Méthode de préparation selon la revendication 7/, caractérisée par le fait que l'on estérifie l'acide gentisique lui-même à une température de 60-130 au sein d'une base tertiaire et que l'on effectue l'acétylation ultérieure selon les modalités précisées dans l'une quelconque des revendications 7/,9/ ou 10. 12/- Méthode de préparation selon la revendication 11/, caractérisée par le fait que la base tertiaire est la triéthylamine. 13/- Méthode de préparation selon l'une quelconque des revendications 7/ à 12/, caractérisée par le fait que l'on effectue l'acétylation sans purification de l'intermédiaire. 14/- Utilisation des composés (I) comme principes actifs de toutes composi tions pharmaceutiques renfermant en outre tous excipients appropriés à leur mise en forme pharmaceutique en vue de leur administration de préférence par la voie orale, lesdites compositions pouvant également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles.