Brevet FR2163662A1 — publié le 19730727

La présente invention concerne un médicament ayant une activité antipeptique. On sait que des préparations de polysaccharides sulfa- tées, telles que les carraghénines, la chondroitine sulfatée, le polydromannurone sulfaté et i'amyiopectine sulfatée, peuvent protéger la paroi de l'estomac contre l'activité protéolytique du suc gastrique (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3 271 388 et D.L. COOg et al., archiv. Tint. Pharmaeodyn. 1963, 144, pages 1 et suivantes). L'inhibition de l'activité protéolytique provoquée par des préparations de polysaccharides sulfatées, peut être démontrée in vitro et in vivo et permet de traiter, avec succès des ulcères de l'estomac et du duodénum. Les préparations de polysaccharides sulfatées connues ont, toutefois, non seulement un effet antipeptique mais elles prolongent aussi le temps de coagulation du sang. D'après D.L. COOg et al., loc. cit., page 12, cette prolongation du temps de coagulation du sang est d'autant plus réduite que le poids moléculaire du polysaccharide sulfaté est bas. D'autre part, l'activité antipeptique des préparations de polysaccharides connues est, en général, d'autant plus forte que leur poids moléculaire est élevé. Donc, il en résulte que, dans le cas des préparations de polysaccharides connues, l'activité antipeptique élevée est accompagnée d'une considérable prolongation du temps de coagulation du sang. Cette relation est cependant défavorable pour le traitement d'ulcères. Par contre, le sulfate de laevane que l'on utilise conformément à l'invention ne suit pas à la règle mentionnée ci-dessus. La Demanderesse a trouvé en effet que des sulfates de laevane, ayant un poids moléculaire de 1000 à 5000, avaient un effet inhibiteur très prononcé sur l'activité protéolytique du suc gastrique mais ne prolongent le temps de coagulation du sang que dans une mesure très réduite. D'après le brevet de la R.F.A. nO 1 300 668, le brevet britannique nO 1 078 012 et le brevet des E.U.A. nO 3 413 284, on connaît des esters sulfuriques à bas poids moléculaire qui proviennent des laevanes ; un sulfate de laevane, ayant un poids moléculaire de 2000 environ, est décrit à l'exemple 4 des brevets cités. Comme les résultats expérimentaux suivants le montrent, les sulfates de laevanes, ayant un poids moléculaire qui va de 1000 à 5000, ont une activité antipeptique, la prolongation du temps i coagulation du sang étant pratiquement nul. Ces sulfates peuvent donc être utilisés pour le traitement des ulcérations dans le tube digestif, en particulier pour le traitement des- ulcères gastriques et duodénaux. De tels sulfates de laevanes ont une viscosité intrinsèque de 0,027 à 0,035 et une teneur en soufre de 16 à 18 %. Un médicament qui contient comme principe actif un sulfate de laevane, ayant un poids moléculaire entre 1000 et 5000 est, de manière étonnante, supérieur à des poly-saccharides sulfatés qui ont un effet antipeptique et anti-ulcéreux. Le tableaul suivant montre une forte inhibition, de l'ulcération gastrique sur le rat de Shay, ainsi qu'une très faible activité d'héparine. Dans le cas d'un sulfate de laevane à haut poids moléculaire, l'activité d'héparine est déjà elevée qu'un tel médicament ne peut être recommandé pour le traitement des ulcères. D'autres poly-saccharides sulfatés connus-n'ont qu'un faible effet contre des ulcérations de l'estomac mais quelques-uns d'eux ont une très forte activité d'héparine. Tableau 1 Propriétés pharmacologiques de divers poly-saccharides sulfatés poids m activité inhibition d'ulcération léculaire d'hépari- gastrique sur le rat de moyen ne en % Shay en % 100mg/kg per ce Sulfate de laevane 2000 3 74,7 2000 Sulfate de laevane à haut poids moléculaire 45000 25 5 9,5 Carraghénine 30000 1 14,0 Sulfate de dextrane 2 x 106 75 37,0 sodique Sulfate d'amylopectine 5-x î07 50 2.3,7 L'examen portant sur l'activité anti-ulcérogène a été effectué sur des rats de Wistar. On a appliqué aux animaux une ligature du pylore d'après Shay (voir H. Shay et al. Gastro-Enterology 5, (1945), pages 43 à 61), immédiatement après l'opération on a administré les préparations à examiner par la voie orale en solution aqueuse. Au bout de 19 heures, on tue les animaux et on examine leurs estomacs au stéréomicroscope. Pour la classification de l'ulcération on a formé 5 groupes afin de pouvoir évaluer l'efficacité des préparations administrées 0 - aucun ulcère 1 , de très petits ulcères ponctuels 2 - des ulcères moyens > ( = c ) 3 = des ulcères graves 4 - des ulcères très graves avec perfo ration ou perforation imminente. En plus, on a calculé d'après le pourcentage des animaux d'un groupe (en général, n = 10), qui présentent des ulcères (= a), ainsi que d'après le nombre moyen des ulcères par animal (- b), un indice d'ulcère indice d'ulcère = (a + b + c ) . 10 10 L'activité de la substance a été définie de la réduction en pourcent de l'indice d'ulcère par rapport à des animaux témoins non traités. Même administré à une dose de 50 mg/kg, le sulfate de laevane ayant un poids moléculaire de 2000 conduit déåà à une réduction significante de l'indice d'ulcère. En utilisant 100 mg/ kg on peut empêcher, presque entièrement, la formation des ulcères de Shay. On a examiné l'inhibition de l'activité peptique in vitro au moyen d'une méthode à lthémoglobine modifiée d'après Anson (voir M.L. Anson. Journ. gen. physiol. 22, 79 (1939)), en faisant incuber, avec le substrat d'hémoglobine, une quantité de pepsine déterminée (40 gamma/ml), dans un cas tout seul et, dans un autre cas avec des doses croissantes de la préparation à examiner. Au bout de 10 minutes, on interrois la digestion par l'ad- dition d'acide trichloracétique ; on détermine les fractions proté iniques par photométrie en mesurant lear absorption ultraviolette et on calcule l'inhibition, en pourcent, de l'activité peptique par rapport à la valeur témoin. Dans le tableau 2 sont indiqués les résultats concernant le sulfate de laevane ayant un poids moléculaire moyen de 2000. Tableau 2 Inhibition de l'activité peptique in vitro, provoquée par le sulfate de laevane 2000 (valeur moyenne obtenue à partir de 3 essais dose:ml inhibition en % écart type de la valeur moyenne s x 2,0 mg + 0,04 mg de pepsine 74 9 1,4 mg + 0,04 mg de pepsine 43 Il 0,7 mg + 0,04 mg de pepsine 16 11 Un graphique des résultats expérimentaux montre que le pourcentage de l'inhibition de la pepsine, provoquée par le sulfate de laevane d'un poids moléculaire de 2000 augmente de façon linéaire avec le logarithme de la dose.Il en résulte une inhibition de 50 % pour une dose d'environ 1,4 mg de sulfate de laevane (poids moléculaire 2000) par millilitre. On utilise des médicaments qui contiennent à titre de principe actif des sulfates de laevanes, pour le traitement desulcères de préférence sous la forme de comprimés ou de capsules. Comme excipients ou véhicules pour les comprimés, on mentionnera par exemple l'amidon de mas, le lactose, le talc, éventuellement en association avec le stéarate de magnésium. Il peut être avantageux, en outre, d'utiliser le sulfate de laevane conforme à l'invention en association avec une substance antiacide, telle que l'hydroxyde d'aluminium, l'oxyde de magnésium, le silicate de magnésium et d'aluminium ou le carbonate de calcium. Pour le traitement des ulcères, on administre, par exemple le sulfate de laevane 2000 plusieurs fois par åour de préférence, à une dose qui ya de 1 mg à 10 mg par kg de poids corporel. Les exemples qui suivent illustrent des formes de prétentation du médicament selon la présente invention. Exemple 1 : comprimés Sulfate de laevane 2000 100,0 mg amidon de mais 10,0 mg lactose 8,0 mg talc 1,6 mg stéarate de magnésium 0,4 mg 120,0 mg On mélange le sulfate de laevane 2000 avec le lactose, l'amidon de mais et une partie du talc et on transforme le mélange de manière usuelle en granules secs. On saupoudre les granules avec le reste du talc et le stéarate de magnésium et on les presse pour obtenir des comprimés ayant un diamètre de 7 mm et un poids de 120,0 mg. Exemple 2 : capsules de gélatine dure sulfate de laevane 2000 100,0 ig lactose 150,0 mg talc 19,0 mg stéarate de magnésium 1,0 mg 270,0 mg On mélange, de manière homogène, la substance active et les excipients et on en remplit des capsules de gélatine dure. REVENDICATION Médicament ayant notamment une activité antipeptique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif du sulfate de laevane, ayant un poids moléculaire de 1000 à 5000.