Brevet FR2189025A1 — publié le 19740125

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide (thièn2'-yl)-3 phényl-3 acrylique, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale(I): où : n vaut 0 ou 1, et R représente : soit un radical alkylamino dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée contient au plus quatre atomes de carbone, soit un radical pyrrolidino. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir dans l'acétate d'éthyle anhydre, et en présence de carbonate de sodium le chlorure de l'acide (thièn-2'-yl)-3 phényl-3 acrylique de formule (II) : sur une pipérazine substituée de formule (III) : où R a la même signification que dans la formule (I), et où Y est soit -H soit -NH2, selon que n vaut 0 ou 1. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1 : chlorhydrate de Ephényl-3' (thièn-2"-yl)-3' acryloylj -1 pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine, monohydrate. Numéro de code : 71291. A 0,15 mole de pyrrolidinocarbonylméthyl-l pipérazine en solution dans 200 ml d'acétate d'éthyle et en présence de 0,2 mole de carbonate de sodium, on ajoute à froid 0,2 mole de chlorure de l'acide (thièn-2'-yl)-3 phényl-3 acrylique en solution dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Après contact à froid pendant 4 heures, on reprend le milieu réactionnel par 200 ml d'eau, et décante la phase organique. Le chlorhydrate est préparé en faisant barbotter de l'acide chlorhydrique dans cette solution organique. Le chlorhydrate brut est recristallisé dans l'acétone. Point de fusion : 148"C Rendement : 50 % Formule brute : C23H27N302S, H Cl, H20 Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) : 59,53 6,52 9,06 Trouvé (%) : 59,87 6,58 9,09 Exemple 2 : chlorhydrate de tphényl-3' (thièn-2"-yl)-3' acryloyl -1 isopropylaminocarbonylméthyl-4 pipérazine. Numéro de code : 71340 A une solution de 0,15 mole d'isopropylaminocarbonylméthyl-l pipérazine dans 200 ml d'acétate d'éthyle et en présence de 0,3 mole de carbonate de sodium, on ajoute à froid 0,2 mole de chlorure de l'acide(thièn-2'-yl)-3 phényl3 acrylique en solution dans 100 mi d'acétate d'éthyle. Après contact à froid pendant 4 heures, on reprend le milieu réactionnel par 300 ml d'eau, et décante la phase organique. Le chlorhydrate est préparé en ajoutant à cette solution organique la quantité théorique d'alcool chlorhydrique 10 N. On recristallise le chlorhydrate dans l'acétone. Point de fusion : 1700C Rendement : 47 % Formule brute : C22H27N30283 H Cl Protométrie : base acide Calculé (%) : 91,6 8,4 Trouvé (%) : 88,4 8,4 Dosage de l'eau (Karl Fischer) 1 % Exemple 3 : phényl-3' (thièn-2"-yl)-3' acrylamido] -1 pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine. Numéro de code : 71499 A une solution de 0,2 mole de pyrrolidinocarbonylméthyl-l amino-4 pipérazine dans 300 ml d'acétate d'éthyle et en présence de 0,5 mole de carbonate de sodium, on ajoute à température ambiante 0,25 mole de chlorure de l'acide (thièn2'-yl)-3 phényl-3 acrylique en solution dans l'acétate d'éthyle. Après contact à froid pendant 3 heures, on reprend le milieu réactionnel par 500 ml d'eau. On décante la phase organique et recristallise le résidu d'évaporation dans la méthyl-éthyl-cétone. Point de fusion : 1650C Rendement : 48 % Formule brute : C23H28N402S Analyse élémentaire : C H N Calculé(%): 65,06 6,65 13,20 Trouvé (7) 65,08 6,73 13,02 Exemple 4 : tphényl-3' (thièn-2"-yl)-3' acrylamido) -1 isopropylaminocarbonylméthyl-4 pipérazine. On ajoute, à température ambiante,0,2 mole de chlorure de l'acide (thièn2'-yl)-3 phényl-3 acrylique dissous dans 300 ml d'acétate d'éthyle à une solution de 0,2 mole dtisopropylaminocarbonylméthyl-l amino-4 pipérazine dans 400ml d'acétate d'éthyle et en présence de 0,4 mole de carbonate de sodium. Après un contact à froid de 3 heures, on reprend le milieu réactionnel par 500 ml d'eau, et décante la phase organique. Le résidu d'évaporation est recristallisé dans 140 ml de méthyl-éthyl-cétone. Point de fusion : 152"C Rendement : 55 % Formule brute : C22H28N402S Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) : 64,05 6,84 13,58 Trouvé (%) : 64,23 6,97 13,45 Le maléate est préparé en ajoutant à la solution acétonique de 0,072 mole de base, 0,72 mole d'acide maléique en solution dans 50 ml d'acétone. Le maléate est recristallisé dans l'éthanol. Point de fusion : 1960C Rendement : 70 % Formule brute : C22H28N402S, C H404 Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) : 59,07 6,10 10,60 Trouvé (%) : 58,95 6,09 10,40 Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, antiinflammatoires, hypotensives, anticholinergiques, antibronchoconstrictrices, antiulcéreuses, spasmolytiques et diurétiques. 1") Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemple, l'administration de 100 mg/kg/PO du composé de numéro de code 71480, provoque un pourcentage de réduction du nombre des étirements douloureux égal à 35 %. 2") Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous plantaire d'un agent phlogogène tel la carragénine chez le rat à la suite de l'administration orale des composés de formule(I). A titre d'exemples, l'administration de 20 mg/kg/P0 des composés de numéro de code 71291 et 71480 provoque un pourcentage de réduction de l'oedème sous plantaire, égal à 35 % et 45 %, respectivement. 3 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemple, l'administration de 1 mg/kg/IV du composé de numéro de code 71499, provoque pendant 30 minutes un pourcentage de réduction de la pression artérielle du rat anesthésié, de l'ordre de 35 %. 4 ) Propriétés anticholînergigues et antibronchoconstrictrices Injectés par voie intraveineuse, leslcomposés de formule (I) sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec deux composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau I suivant. TABLEAU I Numéro de code i Dose administrée Pourcentage d'inhibition Durée de composé testé /(mg/kg/IV) de la bronchoconstriction i l'effet (7.) (mn) 71340 0,5 s 100 10 71499 1 l 100 5 5 ) Propriétés antiuîcéreuses Les composés de formule (I) administrés par voie intraduodénale, réduisent l'importance des ulcères gastriques provoqués chez le rat par ligature du pylore (ulcères de Shay). A titre d'exemples, l'administration de 50 mg/kg/ID des composés de numéro de code 71340 et 71480 provoque un pourcentage de réduction de l'ulcère de Shay égal à 55 % et 95 7., respectivement. 60) Propriétés spasmolytiques Les composés de formule (I), introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. A titre d'exemple, la DE 50 du composé de nO de code 71480 est de 1,9yglml. 7 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemple, l'administration de 20 mg/kg/P0 du composé de numéro de code 71480 provoque un pourcentage d'augmentation de l'élimination urinaire égal à 90 7. Par ailleurs, il ressort de la comparaison des doses pharmacologiquement actives mentionnées ci-dessus et des doses létales répertoriées dans le tableau II suivant, que l'écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule (I). TABLEAU II Numéro de code du Dose administrée Pourcentage de om osé testé (mg/kg/PO) mortalité 71291 1400 50 71340 1100 - 50 71499 2000 0 71480 1550 IJ 50 Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des hypertensions, de l'asthme, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux et des oedèmes. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 25 à 300 mg de principe actif (1 à 5 prises par jour), par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 200 mg de principe actif (1 à 2 par jour) et par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 1 à 100 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1. - A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés répondant à la formule générale (I) où : n vaut 0 ou 1, et R représente : soit un radical alkylamino dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée contient au plus quatre atomes de carbone, soit un radical pyrrolidino. 2. - A titre de produit industriel nouveau, le chlorhydrate de [phényl 3' (thièn-2"-yl)-3' acryloyl] -1 pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine, monohydrate. 3. - A titre de produit industriel nouveau, le chlorhydrate de [phényl3' (thièn-2"-yl)-3' acryloyl -l isopropylaminocarbonylméthyl-4 pipérazine. 4. - A titre de produit industriel nouveau, la [phényl-3' (thièn-2"-yl)3' acrylamido) -1 pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine. 5. - A titre de produit industriel nouveau, la Ephényl-3' (thièn-2"-yl)3' acrylamido] -1 isopropylaminocarbonylméthyl-4 pipérazine. 6. - A titre de médicaments utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des hypertensions, de l'asthme, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux et des oedèmes, les dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. - Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir dans l'acétate d'éthyle anhydre, et en présence de carbonate de sodium, le chlorure de l'acide (thièn-2'-yl)-3 phényl-3 acrylique de formule (II) sur une pipérazine substituée de formule (III) où R a la même signification que dans la formule (I), et où Y est soit -H, soit -NH2, selon que n vaut 0 ou 1.