Brevet FR2155875A1 — publié le 19730525

L'inventi@m, faite dans les services de la FRANCAISE DES MATIERES COLORANTES S.A., a pour objet un produit chimique nouvea@, utilisable comme médicament eu égard en particulier à son action antiurique. Il est constitué par la chloro-2 (carboxy-2 phénylamino) -4 (ss.hydroxyéthyl-4 phénylamino)-6 s.triazine de formule : Ce composé peut être préparé par condensation de l'acide amine-2 benzoïque aves le chlorare de cyanuryle en proportions équimoléculaires entre -5 et + 10 C et condensation de la carboxy-2' phénylamino-6 dichloro-2,4 s.triazine ainst obtenue av@@ l'amino-4' phényl-2 éthanel. On peut aussi condenser le chlorure de cyanmryle avec l'amino-4 phényl-2 éthanol en proportiens équimoléculaires entre -5 et + 1000 et condenser ensuite la dichloro-2,4 (ss.hydroxyéthyl-4 phénylamino)-6 s.triazine avec l'acide amino-2 benzoïque. Ces condensations sont effectuées en présence d'un agent absorbant les acides, tel qu'un hydroxyde alcali@ ou un bicarbonate de métal alcalin.On opère de préférence en présence d'un solvant du chlorure de cyanuryle miscible à l'ea@, tel que l'acétone ou la méthyléthylcétone. L'exemple suivant, dans lequel les parties indiquées s'entendent en poids sauf mention contraire, illustre l'invention sans la limiter. Préparation de la chloro-2 (carboxy-2 phénylamino)-4 (ss.hydroxyéthyl -4 phénylamin@)-6 s.triazine An mélange comprenant 27,5 parties d'acide amino-2 benzoïque et 750 parties d'eau, on ajoute 22 parties en volume d'une solution d'hydroxyde de sodiun à 30 % pour amener le pH à 7-7,5. La solution d'amino-2 benzoate de sodium ainsi obtenue est introduite lentement à 0 C, sous agitation, dans une solution de 38,5 parties de chlorure de cyanuryle à 96 s dans 200 parties en volune d'acétone. 30 minutes après la fin de l'introduction, on vérifie le pH du milieu réactionnel ; il est compris entre 5 et 5,5. On ajoute 17 parties de bicarbonate de sodium en solution dans 200 parties d'eau, en maintenant la température au-dessous de 10 C.Le pH est alors voisin de la neutralité. A la solution du sel de sodium de dichloro-2,4 (carboxy-2 phénylamino)-6 s.triazine ainsi formé, on ajoute 27,5 parties d'amino-4' phényl-2 éthanol. La température est portée à 30 C. On ajoute 17 parties de bicarbonate de sodium en solution dans 200 parties d'ean, chauffe pendant 2 heures à 30 C et introduit 250 parties en volume de solution de carbonate de sodium à 5 %. La solution obtenue (pH 8) est filtrée. La chloro-2 (carboxy-2 phénylamino)-4 (ss.hydroxyéthyl-4 phénylamino) "6 s.triazine est précipitée par addition d'acide chlorhydrique à 35 % jusqu'à virage du papier rouge congo. Le précipité est ensuite filtré, lavé à l'eau jusqu'à élimination des chlorures et essoré au maximum. En vue de sa purification, la pâte est reprise avec 23 parties en volume de solution d'hydroxyde de sodium à 30 % (pH 8 - 8,5). On chauffe à 80 C en présence de 2 parties de noir 50 SLE. filtre, puis laisse cristalliser par refroidissement. Le sel de sodium est filtré, essoré, lavé avec 3 fois 50 parties en volume de solution de chlorure de sodium à 10 %. Il est repris à ohaud dans 150 parties d'eau distillée pour une seconde recristal- lisation. On refroidit, filtre et lave dans les mêmes conditions que précédemment. Le sel de sodium est ensuite repris dans 1.000 parties d'eau distillée à 90-95 C. La solution est filtrée et acidifiée par addition d'acide chlorhydrique à 35 % (20 parties environ). Le produit est filtré, lavé à l'eau distillée jusqu'à élimination des chlorures et séché à 10000. On obtient 50 parties d'une poudre crème de point de fusion 211 C (décomposition). Analyse élémentaire pour C18H16ClN5O3 P.M. 385,5 Calculé % Trouvé % C 56,03 56,02 H 4,15 4,13 @ 18,15 17,99 Cl 9,20 9,23 - PHOPRIETES TOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES Les toxicités aigäes da produit selon l'invention ont été déterminées chez la souris CD i et le rat CD par les voies i.v. et orale. Le tableau ci-dessous qui rassemble les résultats obtenus met en évidence sa très faible toxicité. DL 50 mg/kg Voie (Méthode cumulative quantale) souris rat i.v. 470 env. 300 p.o. atoxique la 10.000 atoxique à 5.000 8a principale activité pharmacologique est représentée par son action antiurique. Cette propriété a pu être @ise en évidence par l'action inhibitrice du produit sur la xanthineoxydase, enzyme réalisant la transformation de la xanthine en acide urique. On a opéré suivant le protocole ci-dessous t v Préparation de la solution d'ppz ie On utilise une suspension de xanthine-oxydase dans une solution saturée de sulfate d'ammonium ; t l'activité enzymatique est d'envir@n 3 U/ml. On dissout 0,1 ml de cette suspension dans 1 ml d'une solution tampon de pH 7,5. 2 - Préparation de l'essai témoin sans inhibiteur 5 il d'une solution de xanthine à 38 mg/1 (pH 7,5) sont additionnés de 0,1 ml de la solution d'enzyme. 3 - Préparation de l'essai avec inhibitenr 2,5 mi d'une solution de xanthine à 76 mg/1 (PH 7,5) sont additionnés successivement dtune solution de l'inhibiteur (pH 7,5) et de 0,1 il. de la solution d'enzyme. Pendant toute la durée de l'expérience, la température est maintenue à 25 C et l'acide urique formé est dosé, à des intervalles de temps réguliers, par la méthode de BITTNER, D., HALL, S. et Mc. CLEARY, M., Path., 40, 423 (1963). Pour exprimer l'activité inhibitrice de la synthèse d'acide urique, on calcule le coefficient Â 30 = UT/UE qui repré- sente le rapport du taux de transformation en acide urique de l'essai témoin (Ut) et de l'essai en présence de l'inhibiteur (UE), trente minutes après le début de la réaction. Quand l'activait est nulle ou très faible, le coefficient Â 30 est voisin de 1. Il est d'autant plus grand que le pouvoir inhibiteur est élevé. Le produit selon l'invention a été essayé dans cette technique et son activité déterminée à différentes concentrations. Les résultats suivants ont été obtenus t Concentration Coefficient d'activité de la solution inhibitrice A 30 1,4 . 10-5 M 2,1 4 . 10-5 M 4,2 2 . 10-4 M 12 1 . 10-3 M env. 30 APPLICATION TH@RAPEUTIQUE Le produit selon l'invention peut être utilisé en théra peutique humaine avec un support pharmaceutiquement acceptable pour traiter les syndr@mes hyper-uri@émiques, en particulier la goutte et la lithiase urique. il est administré, par exemple, sou la feras de comprimé@, cachets, gélules dosés de 100 à 400 mg de produit actif t la dose utilisable en thérapeutique humaine est comprise entre 200 et 2.000 mg/j@ur. R E V E N D I C A T I O N S 10) Le composé de formule 2 ) Procédé pour la préparation du composé défini sous 1 ) qui consiste à condenser en proportions équimoléculaire. le chlorure de cyanuryle avec l'acide amino-2 benzoïque et à condenser la carboxy-2 phénylamino-6 dichloro-2,4 s.triazine ainsi obten@e avec l'amino-4' phényl-2 éthanol, les condensations étant effectuées en présence d'un agent absorbant les acides. 30) Procédé pour la préparation du composé défini sous 1 ) qui consiste à condenser en proportions équimoléculaires le chlorure de cyanuryle avec l'amino-4' phényl-2 éthanol et à condenser la dichloro-2,4 (ss.hydroxyéthyl-4 phénylamino)-6 s.triazine ainsi obtenue avec l'acide amino-2 benzoïque, les condensations étant effectuées en présence d'un agent absorbant les acide. 40) Médicaments comprenant ou constitués par le composé défini sous 1 ) pour le traitement de l'hyperuricémie et de la goutte.