Brevet FR2142803A1 — publié le 19730202

La présente invention concerne des compositions contenant des composés chimiques de valeur actifs du point de vue thérapeutique, appartenant à la classe des anîlides substitués, des procédés de fabrication de telles compositions, et des procédés d'utilisation de ces composés actifs du point de vue thera- peutique. lies anilides substitués dont il est question dans la présente invention ont la formule structurelle I dans laquelle R représente un cyclopropyl, cyclobutyl ou groupe alkyl inférieur contenant au moins un atome de carbone secondaire ou tertiaire; R' représente l'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur; B représente le soufre ou l'oxygène; Y représente hydrogène, alkyl inférieur, halogénure, nitro, carboxy (qui peut être estérifié avec un alkanol inférieur), hydroxy, alkoxy inférieur, alkanoyloxy infé rieur, polyfluoro-alkoxy inférieur, polyfluoro-alkyl inférieur, trifluorométhylthio, trifluorométhylsulfoxy, trifluorométhylsulfonyl ou alkanoyl inférieur; X représente un nitro, trifluorométhyl, le chlore, brome ou iode;; excepté pour les composés dans lesquels B représente l'oxygène, R et R' sont comme définis ci-dessus, et pour X et Y, Y représente brome, iode, nitro, carboxy (qui peut être estérifié avec un alkanol inférieur), hydroxy, alkoxy inférieur, alkanoyl inférieur, alkanoyloxy infé rieur, polyfluoro-alkoxy inférieur, trifluorométhylthio, trifluorométhylsulfoxy, trifluorométhylsulfonyl ou poly fluoro-alkyl inférieur autre que le trifluoromethyl et X représente un nitro, l'iode, un trifluorométhyl ou le brome (X et Y n'étant pas tous deux le brome); ou Y re présente un trifluorométhyl et X représente l'iode, le brome, ou, quand R contient 6 à 8 atomes de carbone dont au moins 2 sont des secondaires ou tertiaireae alors, X peut aussi représenter un nitro; et comprennent aussi les sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés de formule (I) capables de former un sel. Le terme "groupe alkyl inférieur contenant au moins un atome de carbone secondaire ou tertiaire" utilisé dans la définition de R comprend de préférence n'importe quel groupe alkyl de ce type ayant jusqu'à 8 atomes de carbone. Les groupes alkyl pré- férés sont ceux ayant jusqu'à 5 atomes decarbone. Comme utilisé ici, pour la définition de R', le terme "alkyl inférieur" comprend des groupes alkyl ayant jusqu'à 5 atomes de carbone et de préférence ayant jusqu'à 4 atomes de carbone. Le terme "inférieur" utilisé dans les définitions autres que celles de R et R' est utilisé pour des groupes ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, cependant, les groupes ayant jusqu'à 3 atomes de carbone sont préférés. Les composés de formule générale et les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de cette formule capables de former un sel, dans laquelle R représente groupe alkyl inférieur conte nant au moins un atome-de carbone secondaire ou tertiaire, du cyclopropyl ou du cyclobutyl; R' représente I'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur; et pour X et Y, Y représente le brome, l'iode, un nitro, carboxy (qui peut être estérifié avec un alkanol inférieur), hydroxy, alkoxy inférieur, alkanoyl inférieur, alkanoyloxy inférieur, poly fluoroalkoxy-inférieur, trifluorométhylthio, trifluorométhyl sulfoxy, trifluorométhylsulfonyl ou polyfluoro-alkyl infé rieur autre que le trifluorométhyl et X représente un nitro, l'iode, un trifluorométhyl ou le brome (X et Y n'étant pas tous deux le brome); ou Y représente un trifluorométhyl et représente l'iode, brome, ou, quand R contient 6 à 8 ato mes de carbone dont au moins 2 sont des secondaires ou ter tiaires, alors, X peut aussi représenter un nitro; sont nouveaux per se. lies anilides substitués de formule I peuvent être préparés par des procédés standards. Les carboxanilides substitués (c.à.d. les composés de formule I ci-dessus dans laquelle B représente l'oxygène) sont le plus aisément préparés à partir de aniline correspondante et d'un dérivé réactif d'un acide de formule RCOOH dans laquelle R est comme défini ci-dessus. Le dérivé réactif de l'acide est de préférence un anhydride, plus particulièrement ltanhydride symétrique, ou un cétène, ou un halogénure, spécialement le chlorure, ou un ester, de préférence un alkyl inférieur, p.ex. un éthyl ester. La réaction est effectuée de préférence en chauffant les réactifs en présence d'un accepteur d'acide. Les réactifs sont de préférence chauffés dans un solvant à des températures élevées jusqu'à environ la température de reflux du mélange réactionnel. Des solvants préférés comprennent les hydrocarbones aromatiques, les éthers et les amines organiques tertiaires, comme le benzène xylène, diéthyléther, pyridine et triéthylamine. Les accepteurs acide préférés comprennent les amines organiques tertiaires et les sels inorganiques basiques comme la triéthylamine, la pyridine et les sels de métaux alcalins d'acides faibles, p.ex. les carbonates de sodium et de potassium. Si on le désire, une amine organique tertiaire comme la pyridine ou la triéthylamine peuvent servir à la fois comme solvant et accepteur diacide. Il est aussi possible d'utiliser un excès d'aniline comme accepteur d'acide. La réaction de condensation se passe rapidement et après son achèvement, le mélange réactionnel est mis en oeuvre par des procédés types : par exemple, le mélange réactionnel est mélangé avec un acide minéral dilué et refroidi; le produit désiré est ensuite extrait du mélange aqueux avec un solvant immiscible à l'eau comme le diéthyl éther, ensuite, après lavages convenables avec de l'eau, le produit est isolé par évaporation du solvant, et puis purifié par des techniques usuelles comme la recristallisation. Une application préférée de la réaction précédente peut être résumée par la représentation schématique suivante R' R' O Y 4 N - H Y t - N - C R châuffer avec + halogénure-C-R ---------u X un accepteur un accepteur d'acide et un solvant dans laquelle X, Y, R' et R sont comme définis antérieurement'. l'halogénure d'acide est de préférence le chlorure d'acide. Une antre possibilité encore est de former les carboxaniliden de formule I par un procédé convenable choisi parmi les réactions connues suivantes pour la préparation des amides a) Pyrolyse dun sel dérivé d'une amine de formule II et d'un acide RCOOH, ce par quoi l'anion du sel sert comme agent d'acylation. b) Condensation d'aniline substituée de formule II avec un haloenture d'acyloxyphosphonium trisubstitué, de préférence le chlorure ou le bromure de triphénylacyloxyphosphonium. L'halogénure d'acyloxyphosphonium peut être préparé indépendamment et ensuite condensé avec l'aniline ou tous les réactifs peuvent être condensés ensembles en une étape, avec l'halogénure d'acyloxyphosphonium comme intermédiaire. Des exemples de ces réactions sont les suivants dans lesquelles R, X et Y sont comme définis ci-dessus. c) Réaction de l'aniline substituée de formule dans laquelle Y et X sont comme définis ci-dessus, avec un orthoester de formule R - C (OR')3 dans laquelle R et R' sont comme définis ci-dessus (R' n'étant pas l'hydrogène). Quand on fait réagir l'aniline avec l'ester en absence d'un catalyseur acide, il se forme le N-arylimidate correspondant de formule dans laquelle Y, X, R' et R sont comme définis ci-dessus. Ce dernier peut être transformé en l'anilide substitué désiré de formule I en présence d'un catalyseur acide, de chaleur et d'un excès de l'orthoester ci-dessus. I1 est aussi possible de préparer les anilides de formule I par un procédé en une étape, en utilisant l'aniline substituée et l'orthoester en présence de chaleur et d'un catalyseur acide, ce par quoi il y a formation probable de l'imidate comme intermédiaire. Le schéma de la réaction est le suivant R O Y NH2 H O - C - R + RC(OR'3 XgO+ X X ~ 3 RC(oR')3 haleur d) Réaction d'un imidohalogénure de formule dans laquelle Y, X et R ont la signification ci-dessus et hal représente un halogène, en présence d'un catalyseur alcalin, p. ex. des hydroxydes de métaux alcalins dilués. De cette manière, on peut préparer un anilide substitué de formule I dans laquelle R' représente l'hydrogène. e) Réarrangement de Beckmann d'un oxime ou d'un dérivé O-acyl de celui-ci ou des hydrazones correspondants ou des semi-carbazones de formules dans lesquelles R, X et Y sont comme définis ci-dessus, et R" est lthydrogène ou un groupe acyl, p.ex. l'acétyl, le mésyl ou le tosyl, et R20 représente un radical hydrocarboné ou le groupe -CO-WH2. Ce procédé donne des carboxanilides de formule I dans laquelle R' est l'hydrogène. Les oximes ou les dérivés O-acyl peuvent être obtenus en faisant réagir la cétone correspondante avec l'hydroxylamine ou son dérivé O-acyl. f) réaction entre une cétone de formule dans laquelle R, X et Y sont comme définis ci-dessus, et une quantité substantiellement équimolaire d'un acide hydrazoïque, en présence d'un acide fort, et isolement du produit désiré de formule I. (L'amide isomère de formule dans laquelle X, Y et R sont comme définis ci-dessus, est un sous-produit probable de cette réaction). Ce procédé donne des carboxanilides de formule I dans laquelle R' est l'hydrogène, g) Réaction type de Polonovski entre un oxyde de diméthylaniline de formule dans laquelle X et Y sont comme définis ci-dessus et R' est un Ji;l fieur: et un dérivé réactif de RCOOH, de préférence l'anhydride ou le chlorure.Ce procédé donne des carboxanilides de formule I dans laquelle R' est un alkyl inférieur.; h) Acylation réductrice d'un dérivé de nitrobenzène de formule IIA dans laquelle X et Y sont comme définis ci-dessus (sauf nitro), au moyen de RCOOH ou d'un dérivé réactif de celui-ii, p.ex. l'anhydride, en présence d'un métal réducteur, p.ex. ie zinc. Ce procédé donne des carboxanilides de formule I dans laquelle Rl est I 1hydrogène; i) Oxydation d'un composé de l'une des formules suivantes dans lesquelles Y, R, B et R' sont comme définis ci-dessus, Q représente -NH2, -NHOH ou NO, et Y' représente CF3S.Quand Q est converti en NO2, l'oxydation est de préférence effectuée au moyen d'un peroxyde, p.ex. le peroxyde d'hydrogène ou l'acide persulfurique, bien que l'on puisse utiliser d'autres agents d'oxydation, comme les permanganates et l'acide nitrique quand Q est -NO. lie procédé donne des carboxanilides de formule I dans laquelle X ou Y est un nitro. Quand Y' est converti en Y, Y étant le groupe CF3SO, l'oxydation peut être avantageusement effectuée en utilisant des agents d'oxydation comme l'acide chromique, l'acide nitrique, le peroxyde d'hydrogène, les peracides organiques, etc. Les exemples de tels peracides sont l'acide m-chloroperbenzoique, l'acide peracétique, l'acide monoperphtalique, etc.En général, l'acide m chlorobenzolque est préféré à cause de la facilité avec laquelle l'oxydation peut être arrêtée à l'étape de sulfoxyde quand ce réactif est utilisé. La réaction précédente est décrite par la représentation schématique suivante R' B R' B CF;)Ç$N - C-R acide CP7SO CF3S;;Ç$Ï - C-R X 4 acide m-chloroperbenzoique X dans laquelle X, B, R et R' sont comme définis antérieurement5 j) réduction d'un anilide de formule dans lamelle X, Y et R' sont comme définis ci-dessus, et R"' représente un radical différent du R désiré, en ce qu'il contient une double liaison, p.ex. un groupe isopropényl, de préférence avec de l'hydrogène et un catalyseur; p.ex. le palladium; k) Réaction d'échange d'amide dans laquelle on fait réagir un groupe anilide dont la partie acyl diffère du groupe -CO-R désiré, avec l'acide RCOOH approprié, sous des conditions favorisant la formation de l'anilide R-CO-substitué correspondant, p.ex. en soumettant à reflux avec un large excès de RCOOH, ou sous des conditions de réaction indiquées pour enlever la partie acide de l1anilide de départ hors du mélange réactionnel p.ex. dans lesquelles X, Y, R et R' sont comme définis ci-dessus, et Ac est un groupe acyl différent du groupe -CO-R désiré. L'analide de départ peut être choisi pour donner un acide AcOH qui est enlevé du mélange réactionnel et ainsi favorise la formation de l'anilide désiré. Un acide volatil AcOH (comme un acide acétique ou formique) peut être enlevé par distillation du mélange réac tionnel;; quand l'anilide de départ est un uréthane, l'acide AcOH, étant instable, se décompose et est ainsi enlevé, 1) Alkylation d'un isocyanate de formule ou d'un halogénure de carbamyl de formule Halogène dans lesquelles X, Y, B et R' sont comme définis ci-dessus, avec un composé organo-métallique R-M, dans lequel R est comme défini ci-dessus, et M est la partie contenant le métal, de préférence un Mg-halogène. L'isocyanate donne des carboxanilides de formule I dans laquelle R' est l'hydrogène. Ce procédé ntest pas recommandé pour la préparation des composés dans lesquels Y ou X sont un nitro. m) Isomérisation d'un N-halo-anilide de formule dans laquelle Y et R sont comme définis ci-dessus, et X' est un halogène, de préférence le chlore ou le brome, en chauffant (p.ex. à 1000C - 3O00C) ou par photolyse, ce qui provoque la migration de l'atome X' en position 4 (réarrangement type Orton). Ce procédé donne des carboxanilides de formule I dans laquelle R' est l'hy- hydrogène et X est un halogène. En outre, le N-halo-anilide peut être chauffé en présence de Hx" pour fournir X" en position 4, X" étant un halogène. X" ne doit pas être nécessairement le même que X'. n) Remplacement d'un atome de halogène activé dans un halobenzène convenablement substitué par le groupe amido -ISR'-CO-R, par réac- tion du halobenzène avec un amide NHR'-CO-R en présence d'une base forte, p.ex. hydrure de sodium ou sodamide, et un solvant inerte, p.ex. le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde B1 O Halogène Y N-C-R -R Ii' O x\ +ON'-è' C X dans laquelle Y, R' et R sont comme définis ci-dssus, et X est un groupe nitro. Y est de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe trifluorométhyl et l'atome de halogène est de préférence le chlore, le brome ou le fluor. Les homologues thio des carboxanilides substitués de formule I ci-dessus sont le plus aisément préparés par une reaction de remplacement, au moyen de laquelle l'atome d'oxygène du carboxanilide convenablement substitué produit de départ, est remplacé par du soufre. Par exemple, pour obtenir le thioanilide désiré, le carboxanilide convenablement substitué est chauffé en présence de P2S5 dans un solvant organique comme le toluène ou la pyridine, de préférence sous reflux, ce qui donne le dérivé thio désiré du carboxanilide produit de départ. La réaction est décrite comme suit dans laquelle X, Y, R' et R sont comme définis antérieurement. D'une autre manière, les thioanilides peuvent être direc tenant préparés en condensant une anilide substituée de formule II, avec des réactifs tels que ou un ester de l'un de ces acides ces condensations étant conduites suivant des techniques usuelles bien connues. Ces réactions de condensations peuvent être représentées schématiquement comme ci-dessous dans lesquelles X, Y, R' et R sont comme définis antérieurement, et R a st un groupe d'estérification, de préférence un alkyl infé riur comme l'éthyl.En outre, les thioanilides peuvent être pré- parés suivant le schéma de réaction suivant, via un imidohaloge- nure d. vs lequel X, Y et R ont la même signification que ci-dessus et hal représente un halogène. Les anilides de formule I peuvent aussi être préparés par le procédé suivant (i) Elimination d'un substituant Z hors de l'anneau benzène dlun composé de formule dans laquelle X, Y, R', R et B sont comme définis antérieurement. Z est de préférence un groupe -NH2 qui est éliminé par diazotisation et réduction sous conditions standards. La réduction peut être effectuée, par exemple, avec de l'alcool, un acide hypophosphoreux ou un formaldéhyde, ce dernier sous conditions alcalines; (ii) Introduction d'un substituant X dans un composé de formule plus particulièrement quand X est le chlore, le brome, 11 iode ou de préférence un nitro, par des procédés types de halogénation ou de nitration. Dans ces exemples, dans lesquels, le substituant Y désiré (c.à.d. le substituant en position méta par rapport au groupe anilide) du produit fini est un groupe polyfluoroalkyl inférieur autre que le groupe alkyl inférieur perfluoré, comme le difluorométhyl ou le a,a-difluoroéthyl, l'anilide de départ portant un tel substituant peut être préparé en chauffant par exemple, du m-nitrobenzaldéhyde ou de la m-nitroacétophénone avec le tétrafluorure de soufre sous pression, pour former le composé difluorométhyl correspondant, puis par hydrogénation du groupe nitro, ce qui donne 1'aniline m-substituée qui est ensuite acylée comme décrit ci-dessus. Les réactions précédentes peuvent être expliquées par la représentation schématique suivante 0 H - Cj0 N02 CH?2 -N02 +SP, w-b 7 Pd/C g H g R' O C1 > N - -R /-NH t o 4pJ R-C-halogénure + daui aquelle R est comme défini antérieurement et R' est llhy- drogène. (iii) Remplacement du groupe -NH2 d'un composé de lune des formules suivantes par Y ou X respectivement, quand le groupe remplaçant le groupe -NH2 est un atome de halogène, par des procédés standards (comprenant la diazotisation et le remplacement du groupe diazonium au moyen d'une réaction de Sandmeyer, pour introduire le chlore ou le brome, ou en utilisant un iodure de métal soluble, comme l'iodure de potassium pour introduire l'iode). Plusieurs des procédés décrits ci-dessus pour la préparation des carboxanilides sont aussi praticables pour la préparation des thio-anilides, avec substitution des réactifs contenant l'oxygène par des homologues appropriés contenant du soufre. Les composés de formule I obtenus par n'importe quel procédé approprié décrit ci-dessus, peuvent être soumis à un ou plusieurs des post-tritements suivants (i) Enlèvement du groupe protecteur ig hors du composé de formule mes aquelle X, Y et R sont comme définis ci-dessus. Le groupe protecteur Pg est de préférence un groupe qui peut être enlevé par hydrogénolyse, p.ex. un groupe benzyl ou carbobenzoxy, ou par hydrolyse, p.ex. le groupe t-butyl carbonyloxy. Ce procédé donne des carboxanilides de formule I dans laquelle R' est un atome d'hydrogène. (ii) N-alkylation d'un composé de formule I, dans laquelle R' représente l'hydrogène. La réaction d'alkylation est de préférence effectuée en faisant réagir l'anilide avec un composé contenant un groupe alkyl et une partie réactive, de préférence un groupe ester organique ou inorganique. (iii) Formation d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique des composés de formule I capables de former un sel. La préparation des composés de formlgle 1 est illustrée par les exemples spécifiques suivants. Exemple 1 N-(isopropylcarbonyl)-4-nitro-3-trifluorométhylaniline A une solution soumise à agitation et refroidie de 100 g de 4-nitro-3-trifluorométhylaniline dans 400 ml de pyridine, on ajoute lentement et goutte à goutte 54 g de chlorure d'isobutyryle et ensuite chauffe le mélange réactionnel sur un bain-marie durant 1,5 heures. On refroidit et verse le mélange résultant dans de l'eau glacée, on filtre et lave avec de 11 eau l'anilide brut, et on recristallise le produit de cet exemple à partir de benzène pour obtenir un produit analytiquement pur, p.f.lll,5 - l12,50C. Cette réaction convient particulièrement pour la préparation de N-(isopropylcarbonyl)-N-méthyl-4-nitro-3-trifluoromé- thylaniline, N-(cyclopropylcarbonyl)-U-méthyl-4-nitro-3-trifluoro- méthylaniline, N-(cyclopropylcarbonyl)-4-nitro-3-trifluorométhylaniline, par changements appropriés des réactifs, et en effectuant substantiellement le mode opératoire précédent. Exemple 2 N-(isopropylcarbonyl)-4-chloro-3-trifluorométhylaniline A une solution soumise à agitation et refroidie de 15,0 g de 4-chloro-3-trifluorométhylaniline dans 75 ml de pyridine sèche, on ajoute 6,8 g de chlorure d'isobutyryle et on chauffe le mélange à 700C pendant 2 heures. On laisse le mélange se refroidir jusqu'à température ambiante et ensuite verse le mélange dans OrCO ml d'eau glacée, on filtre et sèche le précipité qui est recristallisé à partir d'un mélange 1:1 éther de pétrole:chlorure ae méthylène pour obtenir la N-(isopropylcarbonyl)-4-chloro-3- trifluorométhylaniline. Exemple 3 2,3-diméthyl-4'-nitro-3'-trifluorométhylbutyranilide On mélange 20,6 g (0,10 mole) de 4-nitro-3-trifluorométhylaniline avec 11,7 g d'acide 2,3-diméthylbutyrique et on chauffe le mélange pour former du 4'-nitro-3'-trifluorométhylani- linium 2,3-diméthylbutyrate. On poursuit le chauffage du mélange à 1750C durant environ 27 heures pour convertir le produit intermédiaire en le produit de cet exemple; puis on cristallise le produit à partir de benzène. Exemple 4 4'-chloro-3'-trifluorométhylisobutyranilide On chauffe 9 g de 4'-chloro-3'-trifluorométhylisobutyro phénol oxime dans 300 g d'acide polyphosphorique à 130 - 140 C pendant dix minutes. On verse le mélange dans de 11 eau glacée et on obtient le produit de cet exemple. exemple 5 3-chloro-4-nitroisobutyranilide On soumet à agitation un mélange de 27 g de 3-chloro-4nitroisobutyraphénone, 150 ml de benzène et 30 ml d'acide sulfurique concentré à 40 - 50 C et on y ajoute lentement une solution à a % diacide hydrazoïque dans du benzène. Quand la réaction cesse, on verse la couche d'acide sulfurique dans de l'eau glacée, on neutralise avec de l'ammoniaque et on obtient le produit de-cet exemple qui peut être recristallisé à partir de toluène. Exemple 6 -méthyl-4'-nitro-3'-trifluorométhylisobutyranilide A 23,6 g (0,10 mole) d'oxyde de N,N-diméthyl-4-nitro-3- trifluorométhylaniline à 30C, on ajoute 250 ml d'anhydride isobutyrique refroidi dans de la glace et on soumet à agitation du ra@ une @eure -; 3003 et ensuite durant 16 heures à 50C. On enlève sous vide à 450C l'excès d'anhydride isobutyrique et on hydrolyse l'anhydride restant avec 40 ml d'acide chlorhydrique 7N chaud. On soumet à extraction avec de l'éther puis sèche sur du carbonate de potassium.On filtre et enlève le solvant pour obtenir le produit de cet exemple qui peut être recristallise à partir de tétrachlorure de carbone, p.f. l22,50C - 123,500. Exemple 7 2,3-diméthyl-4'-nitro~3'-trifluorométhylbutyraniiide Méthode A On soumet à reflux un mélange de 13,1 g (0,050 mole) de triphénylphosphine, de 50 ml de tétrachlorure de carbone et de 150 ml de tétrahydrofurane, durant 30 minutes. On refroidi à 500, ajoute 5,8 g (0,050 mole) d'acide 2,3-diméthylbutyrique et on laisse le mélange au repos à 50C pendant 10 minutes. On y ajoute 10,3 g (0,050 mole) de 4-nitro-3-trifluorométhylaniline et 6,7 g (0,052 mole) de diisopropyléthylamine et on soumet à reflux pendant 2 heures.On refroidi jusqu température ambiante, filtre l'hydrochlorure de diisopropyléthylamine, enlève le solvant, lave convenablement avec du benzène pour enlever l'oxyde de triphényl phosphine et on recristallise le produit de cet exemple à partir de benzène, p.f. 116,5 C - 119,5"C. Méthode B On soumet à reflux durant 3 heures un mélange de 13,1 g (0,050 mole) de triphénylphosphine, de 20,0 g de bromotrichlorométhane, de 5,8 g (0,050 mole) d'acide 2,3-diméthylbutyrique, de 10,3 g (0,050 mole) de 4-nitro-3-trifluorométhylaniline et de 6,7 g (0,052 mole) de diisopropyléthylamine dans 150 ml de tétrahydrofurane. Comme dans la méthode A, on obtient le produit de cet exemple. Exemple 8 N-éthyl-4'-nitro-3'-trifluorométhylisobutyranilide On chauffe lentement jusqu'à une température de 175 1800C, un mélange de 10-S g (0,5 mole) de 4-nitro-3-trifluorométhylaniline, de 142 g (0,75 mole) de triéthyl orthoisobutyrate et de 2,0 g (0,02 mole) d'acide sulfurique concentré. Durant cette période (environ une heure), on distille les produits volatils formés à travers une colonne de 30 cm garnie d'hélices en verre. On chauffe durant 30 autres minutes à 175 - 1800C. On enlève sous vide l'excès de triéthylorthoisobutyrate, refroidi le résidu jus qu'à température ambiante, ajoute de l'eau glacée et on obtient le produit de cet exemple qui peut être recristallisé à partir de tétrachlorure de carbone, p. f. 160,50C - 1620C. Exemple 9 A. Ethyl-N-(4-nitro-3-trifluorométhylphényl)-isobutyrimidate On chauffe à environ 1500C pendant 1,5 heures, un mélange ge de 103 g (0,5 mole) de 4-nitro-3-trifluorométhylaniline et de 95 g (0,5 mole) de triéthylorthoisobutyrate et ensuite on élève la température jusqu'à 1600C en distillant le produit volatil et en laissant le produit brut de cette réaction dans le réacteur. B. N-éthyl-4'-nitro-3'-trifluorométhylisobutyranilide On chauffe à environ 1750C pendant 1,5 heures, l'éthyl N-(4-nitro-3-trifluorométhylphényl)-isobutyrimidate de l'exemple ci-dessus avec 47 g (0,25 mole) de triéthylisobutyrate et 2,0 g d'acide sulfurique concentré, en enlevant les produits volatils formés. On élimine sous vide l'excès de triéthylisobutyrate, refroidi jusqu'à température ambiante, ajoute de l'eau glacée et on obtient le produit de cet exemple. Exemple 10 4'-chloro-3'-trifluorométhylisobutyranilide On soumet à agitation à température ambiante un mélange de 150 g de chlorure de N-(4-chloro-3-trifluorométhylphényl)iso- butyrimidyle dans un litre de NaOH 0,5N, jusqu'à ce que le mélange soit neutre par contrôle avec du papier indicateur et ensuite on filtre le produit de cet exemple. Exemple ll 4'-nitro-3'-trifluorométhylisobutyrthioanilide On chauffe et soumet à agitation sur un bain-marie, jusqu'à ce que la libération de XC1 cesse, un mélange de 103 g (0,5 mole) de 4-nitro-3-trifluorométhylaniline et de 110 g mole) e pentachlorure de phosphore dans 250 ml de toluène sec. On élimine sous vide lsoxychlorure de phosphore et le toluène, dissout le résidu dans 250 ml de benzène anhydre et y fait barbo ter du sulfure d'hydrogène. On élimine 11 excès de sulfure d'hydrogène et de benzène sous vide et on isole le produit de cet exem ple à partir du résidu obtenu au moyen d'une colonne pour chromatographie sur silica gel. Exemple 12 4-nitro-3-trifluorométhylisobutyrthioanilide On soumet à reflux durant 24 heures, un mélange de 10,3 g (0,05 mole) de 4-nitro-3-trifluorométhylaniline et de 9,8 g (0,075 mole) de méthyldithioisobutyrate dans 100 ml de xylène. On élimine sous vide le solvant et l'excès d'ester et on obtient le produit de cet exemple après chromatographie sur silica gel. Exemple 13 N-(isopropylthiocarbonyl)-4-nitro-3-trifluorométhylaniline On soumet à reflux durant 6,5 heures et ensuite on filtre, un mélange contenant 16,8 g de sulfure de phosphore et 25,5 g de N-(isopropylcarbonyl)-4-nitro-3-trifluorométhylaniline dans 100 ml de toluène. On concentre le filtrat et soumet le résidu à chromatographie sur 500 g de silica gel, en éluant avec 2 litres de benzène. On concentre les derniers 1,2 litres d'éluat jusqu'à 40 ml et on extrait le concentré avec deux parts de 25 ml d'hydroxyde de sodium à 10 %. On combine les extraits basiques, on acidifie avec 75 ml d'acide sulfurique à 10 % et on recueille le produit analytiquement pur de cet exemple, p.f. 740C - 76 C. De façon similaire, on peut produire les analogues thio correspondants, en substituant la N-(isopropylcarbonyl)-4-nitro- 3-trifluorométhylaniline par des quantités équivalentes de N-(cyclopropylcarbonyl)-4-nitro-3-trifluorométhylaniline, N-(isopropylcarbonyl)-4-chloro-3-trifluorométhylaniline, N-(cyclopropylcarbonyl)-4-chloro-3-trifluorométhylaniline, H-(isopropylcarbonyl)~4-bromo-3-trifluorométhylaniline, N-(cyclopropylcarbonyl)-4-bromo-3-trifluorométhylaniline, N-(isopropylcarbonyl)-4-iodo-3-trifluorométhylaniline, N-(cyclopropylcarbonyl)-4-iodo-3-trifluorométhylaniline, R-(cyclopropylcarbonyl)-4-nitro-aniline, N-(isopropylcarbonyl)4-nitro-aniline et N-(cyclopropylcarbonyl)-4-nitro-3-chloro- aniline, et en suivant substantiellement le même mode opératoire que celui décrit dans cet exemple. Exemple 14 4'-chloro-3'-trifluorométhylisobutyranilide On ajoute en petites portions, 22 g-de poudre de zinc, à une solution soumise à agitation de 33 g de 2-chloro-5-nitro- benzotrifluorure dans 200 ml d'acide isobutyrique et 60 ml dXanhy- dride ibobutyrique à OOC. On soumet le mélange réactionnel à agitation durant 1 heure à OOC, puis on le laisse 3 heures à température ambiante et ensuite on le chauffe jusqu environ 700C pendant 15 à 30 minutes.On filtre la suspension et élimine sous vide la plus grande partie de l'acide et de l'anhydride-, on dissout le résidu dans de l'éther, le lave avec de l'hydroxyde de sodium, sèche sur du sulfate de magnésium, enlève le solvant et on obtient le produit de cet exemple. Exemple 15 N-méthyl-4'-nitro-3'-trifluorométhylisobutyranilide On ajoute 5,1 ml (0,2 mole) de peroxyde d'hydrogène à 90 % à 40 ml d'acide trifluoroacétique. A cette solution, on ajoute an une fois, 13,3 g (0,05 mole) de 4'-amino-N-méthyl-3'- trifluorométhylisobutyranilide. On maintient durant une heure, la température du mélange réactionnel à environ 500C, on le verse dans de 11 eau glacée et on obtient le produit de cet exemple. Exemple 16 N-(isopropycarbonyl)-4-chloro-3-(trifluorométhylsulfoxy)-aniline On dissout 7,6 g de 4'-chloro-3'-trifluorométhylthioisobutyranilide dans 80 ml de chloroforme à environ 2O0C. On ajoute à la solution préparée au préalable, 14,6 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 85 % tout en maintenant une température substantiellement constante. On laisse la réaction se poursuivre. durant 4 heures. On lave le mélange réactionnel avec de l'hydroxyde de sodium à 10 % et le sèche sur du sulfate de sodium. On évapore le solvant pour obtenir un produit solide. On recristallise le produit à partir de dichlorométhane hexane pour obtenir le composé de cet exemple. Exemple 17 4'-chloro-3'-trifluorométhylisobutyranilide On soumet à hydrogénation à 950C et 28 kg/cm2rel, 33 -g de 4'-chloro-1-méthyl-3'-trifluorométhylacrylanilide dans 100 ml d'éthanol, contenant 0,01 g de morpholine et 0,3 g de platine à 5 % sur catalyseur au carbone. Après la fixation de 0,1 mole d'hydrogène on filtre, enlève le solvant et on obtient le produit de cet exemple. Exemple 18 4'-chloro-3'-trifluorométhylisobutyranilide Dans un autoclave, on chauffe à 2500C pendant 8 heures, un mélange de 30 g de 4'-chloro-3'-trifluorométhylacétanilide et de 880 g d'acide isobutyrique. On élimine par distillation la plus grande partie des acides, on dissout le résidu dans de lté- ther, lave avec une solution d'hydroxyde de sodium et on sèche sur du sulfate de magnésium. On filtre et enlève le solvant pour obtenir le produit de cet exemple. Exemple 19 4-chloro-3-trifluorométhylisobutyranilide A 0,08 mole de bromure dtisopropyl magnésium dans 200 ml d'éther à -100C, on ajoute en agitant, 20 g de 4-chloro-3- trifluorométhylphénylisocyanate dans 50 ml d'éther. Après achèvement de l'addition, on soumet à agitation à 50C pendant une heure, on laisse le mélange se réchauffer jusqu température ambiante, on le verse dans de l'eau glacée, on sèche la solution d'éther sur du sulfate de magnésium, filtre, enlève le solvant et on obtient le produit de cet exemple. Exemple 20 4'-chloro-3'-trifluorométhylisobutyranilide On chauffe sur un bain-marie durant 30 minutes, un mélange de 14,7 g (0,05 mole) de N-chloro-3'-trifluorométhyliso- butyranilide dans 55 g de chlorure d'hydrogène à 37 %c dans de placide acétique. On verse le mélange dans r50 ml d'eau glacée et on obtient le produit de cet exemple. Exemple 21 N-éthyl-4'-nitro-3'-trifluorométhylisobutyranilide A un mélange de 9,6 g (0,20 mole) d'hydrure de sodium (50 % dans de l'huile minérale) dans 150 ml de diméthylsulfoxyde, soumis à agitation dans une atmosphère d'azote, on ajoute 23,0 g (0,20 mole) de N-éthylisobutyramide. Quand le dégagement dhydro- gène a cessé, on ajoute goutte à goutte et en agitant, 22,6 g (0,10 mole) de 5-chloro-2-nitrobenzotrifluorure. On soumet à agitation durant 24 heures, verse dans 1 1 d'eau glacée, extrait grec de l'éther, sèche sur du sulfate de magnésium, filtre et enlève le solvant.Par chromatographie sur silica gel, on isole le produit de cet exemple et on le recristallise à partir de té@ra. @lorure de carbone, p. f. = 160,5 - 1620C. Exemple 22 3'-chlore-4'-nitroisobutyranilide On prépare une solution diazotisante en ajoutant lentement 3r,, g de nitrite de sodium à un mélange refroidi avec de la glace de 1 litre d'acide sulfurique concentré et de 0,5 litre d'eau. A cette solution, à -50C, on ajoute 238 g d'acide hypophosphoreux à 50 % froid. Au mélange résultant soumis à agitation on ajoute lentement une solution de 60,4 g de 5'-amino-3'-chloro-4'- nitroisobutyranilide dans 1,85 litres d'acide acétique, tout en maintenant la température à -100C - -150C. Après achèvement de l'addition, on soumet à agitation à cette température pendant deux heures et ensuite, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à 5 C et on le maintient à cette température pendant 36 heures. On le verse dans de l'eau glacée et on obtient le produit de cet exemple. Exemple 23 N-(isopropylcarbonyl)-4-nitro-3-bromoaniline On dissout 4,9 g de N-(isopropylcarbonyl)-3-bromoaniline dans environ 40 ml d'acide sulfurique et on refroidit à environ 5 C. n ajoute goutte à goutte environ 2,1 g d'acide nitrique à 90 % dissous dans environ 5,0 ml d'acide sulfurique concentré. On laisse la réaction se poursuivre pendant 2 heures et on verse dans 500 1 d'eau glace, avec agitation. On recueille le produit rar tIltration, le lave avec de l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt de tout excès d'acide et on obtient ainsi le produit de cet exemple. Exemple 24 N- ( isopropylcarbonyl ) -4-chloro-3-trifluorométhylaniline A une solution de 23,0 g de N-(isopropylcarbonyl)-4 amino-3-trifluorométhylaniline dans 150 ml d'acide acétique glacial et 100 ml d'eau et tout en maintenant le mélange à une température de 10 - 200C, on ajoute lentement 17 ml d'acide sulfurique concentré, on refroidit le mélange résultant jusqu'à environ 0 0 et on y ajoute lentement 8,5 g de nitrite de sodium dans 15 ml d'eau tout en maintenant la température du mélange réactionnel à environ 00C pendant 30 minutes.On ajoute durant 10 minutes la solution de chlorure de diazonium formée à une solution soumise à agitation à chaud de 7 g de chlorure cuivreux dans 150 nil d'acide chlorhydrique concentré dilué dans 40 ml d'eau. On laisse le mé- lange durant 10 minutes à 80 - 90 C et ensuite on le refroidit. ensuite, on ajoute de la glace, de l'eau et un excès d'hydroxyde d'ammonium et on extrait le produit de la réaction avec du chlorure de méthylène. On sèche la couche organique, la concentre sous vide et on recristallise le résidu à partir de tétrachlorure de carbone pour obtenir le composé de cet exemple. Exemple 25 4'-chloro-3'-trifluorométhylisobutyranilide On ajoute avec précaution et en agitant 22,8 g de b--(t- butoxyearbonyl)-4-chloro-3-trifluorométhylisobutyranilide à 50 g de bromure d'hydrogène à 26 % dans de l'acide acétique glacial et on agite pendant une heure. On verse le mélange dans 250 ml d'eau glacée et on obtient le produit de cet exemple. Exemple 26 N-méthyl-4'-nitro-3'-trifluorométhylisotutyranilide On ajoute 17,0 g (0,062 mole) de 4'-nitro-3'-trifluoro- methylisobutyranilide à 4,4 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium (55 b dans de l'huile minérale) dans du diméthylformamide et on soumet à agitation rapide sous atmosphère d'azote. On filtre à travers de la célite et on ajoute au filtrat 14 g (0,1 mole) d'iodure de méthyle. On verse dans de liteau glacée et on filtre le produit de cet exemple. Les anilides de formule I sont généralement incolores ot cristallins, ils ont des points de fusion modérés et sont substantiellement insolubles dans l'eau mais solubles dans les solvants organiques communs comme les hydrocarbones aromatiques, les hydrocarbones halogénés, etc. Les composés de formule I excercent un effet anti-androgène quand ils sont administrés à des doses de 1 t ordre d'environ G,1 mg à 50 mg par kg de poids de corps par jour et sont donc tls pour traiter et soulager des conditions provoquées par androgène et pendant d'androgène comme l'hypertrophie prostatique, le syndrome de Stein-Leventhal, l'hirsutisme idiopathique et l'acné. Chez les espèces affligées d'hypertrophie prostatique, la fréquence de condition de l'hypertrophie semble augmenter avec l'accroissement de l'âge et ainsi, représente un sérieux problème (même parmi les vieux chiens de maison bien soignés). En général, la thérapie par hormone, par exemple l'administration de substances cestrogéniques, n'est pas prouvée etre un traitement particulièrement souhaitable, non seulement à cause des effets secondaires indésirables dus aux propriétés inhérentes aux oestrogènes, ais aussi parce que de tels agents ne sont pas prouvés être pleinement efficaces pour apporter des soulagements et des guérisons tout à fait significatifs.L'ablation chirurgicale, quand même efficace, n'est pas particulièrement souhaitable, non seulement parc qu'il faut s'attendre à un taux de mortalité de 2 - 3 ^, mais aussi parce que beaucoup de patients éprouvent des complications non mortelles comme l'epididymitis, la pneumonie, la pyelonéphrite, la résection secondaire, etc. Par conséquent, le traite client par chimiothérapie de l'hypertrophie prostatique, avec absence simultanée d'effets secondaires induits par l'agent anti-androgène, a été un but recherché depuis longtemps. I1 a été déterminé par des modes opératoires standards pour essai en laboratoire que les composés de la présente inven ion produisent des soulagements marqués dans des cas d'hyperpla- sia prostatique, les effets indésirables provoqués par l'adminisration d'oestrogènes ou les complications inhérentes à tout ode opératoire chirurgical étant réduits ou éliminés d'une manière significative. Habituellement, suivant la sévérité de l'état, on obtient une réponse thérapeutique satisfaisante chez des espèces mammifères ayant un poids de corps adulte d'approximativement 70 kg, quand on administre à chaque mammifère en particulier, des unités de dose de 1 à 4 des formulations pharmaceutiques décrites précédemment. Ainsi, une dose souhaitable pour un mammifère de 70 kg est dans la gamme d'environ 25 mg à 100 mg par jour des ingrédients actifs préférés. Par conséquent, une caractéristique de la présente invention comprend un procédé de production d'un effet anti-androgène chez un animal, caractérisé en ce qu'on administre une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I défini précédemment. Une autre caractéristique de la présente invention comprend de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, un composé de formule I précédemment défini ainsi qu'un porteur ou un excipient pharmaceutique. La plupart des composés de formule I sont connus. Les nouveaux composés dans le cadre de l'invention sont les suivants: le 4-nitro-3-trifluorométhyl-2',3'-diméthylbutyranilide, le N-méthyl-4-nitro-3-trifluorométhylisobutyranilide, le 3,4-ditrifluorométhylisobutyranilide et le 4-nitro-3-trifluorométhyl-2'-éthylbutyranilide. Dans les compositions suivant cette invention, il est souvent souhaitable que i) la composition soit sous forme d'une unité de dose; ou ii) la composition soit sous forme d'un stock alimentaire ou d'un complément alimentaire pour animal; ou iii) le porteur comprenne au moins un ingrédient choisi parmi l'èthanol, l'alcool benzylique, le glycérol, des agents de préservation, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium et des agents de coloration, d'arôme et d1édul- coration. Quand le porteur dans les compositions pharmaceutiques comprend un solvant organique acceptable du point de que pharma- celtique et/cu de liteau, il est normalement préférable ou bien que le porteur comprenne iu: liquide sterile, injectable, exempt de pyrogène ou bien qu'il y ait au moins un ingrédient complémen- taire choisi parmi l'alcool benzylique, le glyccrcl, et des agents de préservation, tampon épaississeurs, de suspension, de stabilisation, mouillant, émulsifiant, colorant, édulcorant et pour aromatisation. Les propriétés anti-androgène des composés de formule I peuvent être utilisés suivant une variété de méthodes dans l'art vétérinaire. Ainsi, ces composés peuvent être utilisés comme agente chimiques de castration; la castration chimique effectuée par l'administration de ces composés est utile pour réduire l'o- deur e@@sée par l'androgène normalement associée à la viande des espèces animales mâles, pour controler la vermine, pour contrôler et/ou éliminer la naissance des mâles, et pour réduire les tendances agressives des espèces animales mâles; ces actions entant évidemment déterminées largement par la durée de lladminis- tration de l agent anti-androgène de formule I durant la vie de l'animal. Il est connu puis longtemps que les mêmes de différent tes espèces animales ne sont pas particulièrement souhaitables en tant qu'animaux producteurs de viande. I1 est aussi connu que les animaux mâles croissent à une vitesse plus grande, habituellement posent plus et produisent une carcasse plus maigre que les femelles correspondantes. Une tentative pour convertir le mâle en une source de viande plus adéquate du point de vue commercial, a été la castration chirurgicale. Cependant, ce procédé n'a pas été tout à fait satisfaisant parce qu'il implique un mode opératoire nécessitant du temps et apporte souvent des problèmes post-opératoires comme des infections. D'une manière tout à fait inattendue, il a été trouvé que sous administration d'une quantité thérapeutiquement efficace des composés de cette invention (suivant la façon décrite cidessus), les caractéristiques indésirables de formation de la chair nentionnées précédemment sont significativement réduites ou même éliminées, et ainsi, une espèce animale plus valable est disponible pour utilisation commerciale.En plus de ces caracté- ristiques de croissance améliorés, on a aussi trouvé que ces espèces animales mâles chimiquement castrées sont substantiellement @vemptes de l'odeur désagréable habituellement associée à de tels animaux, Cette odeur désagréable est particulièrement évidente chez le porc dans lequel la viande des mâles, à la cuisson, émet "l'odeur de verrat bien connue et tout à fait répugnante, rendant la viande désagréable au goût. La viande provenant de l'ani- mal chimiquement castré n'est pas aussi infectée et à vrai dire, elle est tout à fait agréable au goût.Cette découverte est d'une grande importance du point de vue économique du fait que les viandes auparavant impropres commercialement étaient une grande valeur économique allant au rebut. Bien que lapplination de cette découverte soit particulièrement adéquate pour le traitement des porcs, elle peut aussi être utilisée pour traiter d'autres espèces ani males comme les bestiaux, les chevaux, les moutons, les boeufs, les porcs, les chèvres, etc. En effet, les composés de cette invent ion peuvent aussi être utilisés pour castration chimique provoquant l'effet demandé chez des espèces avicoles telles que les canards, les oies, les coqs, les dindes, etc, évidemment, une telle application ayant seulement lieu durant le développement des caractéristiques sexuelles secondaires. Dans une autre de leurs utilisations dans l'art vétérinaire, ces anti-androgènes, quand ils sont employés comme agents chimiques de castration, ont pour effet de réduire les tendances agressives normalement associées aux espèces animales meles. Get aspect est particulièrement utile pour le traitement d'espèces zoologiques de valeur comme les lions, les tigres et les éléphants Comme agents chimiques de castration, ces composés sont aussi utiles comme agents de controle de la vermine quand ils ont pour effet de faire décroitre la population des espèces indésirables en stérilisant les mâles. Le procédé de castration chimique mentionné ci-dessus peut être effectué de deux façons suivant l'invention. Chez les mtmmifères, l'effet désiré peut être obtenu en administrant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I aux femelles mammifères pleines peu de temps avant et/ou durant la période de formation génitale du foetus. Le résultat de cette administration est que la portée produite sera exempte de mâles et consistera uniquement en femelles et hermaphrodites.Bans un essai, la N-(isopropylcarbonyl)-4-nitro-5-trifluorométhyl-aniline a été administrée à des rates pleines durant la période du 15ème au 19ème jour de gestation, une période durant laquelle l'appareil génital du foetus se développe, ce par quoi il y a production d'une portée contenant seulement des femelles et des hermaphrodites. La durée de gestation durant laquelle l'appareil génital du foetus se développe est connue pour beaucoup d1especes animales, etS quand une telle information n'est pas disponible dans la littératureg cette période peut être déterminée par des procédes bien connus par la pratique. Le second procédé de castration chimique de 11 espèce animale comprend l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I à une espèce animale mâle, peu de temps avant et/ou durant le développement de ses caractéristiques sexuelles secondaires de manière à provoquer un effet anti-androgène durant et après cette période. L'animal ainsi traite sera généralement approprié pour utilisation en tant que source commerciale de viande. Les autres manifestations de castration chimique sont aussi visibles chez ces animaux. I1 est vrai que la plupart des classes des composes conviennent pour atteindre n'importe quel but, mais certains membres de cette classe ont été reconnus être plus appropriés que d'autres. Dans la présente invention, on a trouvé que les composés préférés sont les carboxanilides et en particulier les composés de formule I dans laquelle B représente l'oxygène, R' est un hydrogène ou un méthyl et R représente un isopropyl, dans un groupe particulièrement préféré de ces composés, X est un groupe nitro ou zm Croupe trifluorométhyl et Y est un groupe trifluorométhyl, 1 l'hydrogène ou le chlore.Des composés particulièrement préférés en raison de leurs effets anti-androgène favorables, comprennent : la A-tisopropylearbonyl)-4-nitro-3-trifluorométhylanilineS le 4-nitro-3-trifluorométhyl-isovaléranilide, le 4-nitrG-3-trifluorométhyl~2l,3s-dInéthylbutyranilide, le H@méthyl-4-nitro-3-trifluorométhylisobutyranilide, le 3,4-ditrifluorométhylisobutyranilide, le -ritroisobutyranilide, le 3-chloro-4-nitroisobutyranilide. le 4-nitro-3-trifluorométhyl-2'-éthylbutyranilide, la N-(cyclopropylcarbonyl)-4-nitro-3-trifluorométhylaniline, et la N-(cyclopropylcarbonyl)-4-nitroaniline. Certains anilides sont connus pour exercer des effets secondaires indésirables dans leur utilisation comme agents de chimiothérapie : par exemple, à certaines doses, certains anilides peuvent causer la formation de méthémoglobine et la sulfhémo- globinemie, et des essais appropriés en laboratoires sont aisément réalisables dans la pratique pour déterminer la dose à laquelle ces effets secondaires indésirables peuven' se manifester (Goodman et Gilma31, "The Pharmacological 3asis of Thérapeutics"9 pages 311 - 316, 2ème Edition, 1955, Mcillan Company). I1 a été découvert que les effets secondaires indésirables des composés de formule I ci-dessus, n'apparaissent géneralement pas à la dose efficace de la gamme dans laquelle les composés exercent leurs effets anti-androgène bénéfiques et ainsi, ces composés sont très utiles pour atteindre les buts décrits ici. Des modes opératoires standards en laboratoire peuvent être utilisés pour déterminer la gamme des doses à laquelle les effets secondaires indésirables commenceront à apparaître. En général, les effets secondaires indésirables, s'ils sont causés par les composés appropriés de cette invention, sont remarqués à des doses bien superieures à 50 mg/kg de poids du corps. Cependant, il y a générale ment une différence suffisante entre la dose thérapeutique et la dose provoquant des manifestations toxiques, et par conséquent, les composés de cette invention possèdent un indice thérapeutique convenable. Les anilides substitués de formule I ci-dessus, provoquent un effet anti-androgène à une dose journalière de l'ordre d'environ 0,1 à environ 50 mg/kg, selon la taille de l'animal et le composé particulier administré. Les anilides substitués de formule I ci-dessus, peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale. Ils seront normalement administrés sous formes de compositions pharmaceutiques comprenant l'ingrédient actif avec un porteur ou un excipient pharmaceutique. Les compositions pour administration pour l'homme sont de préférence formulées par dosage unitaire, p.ex. tablettes, capsules, dragées, suppositoires, ou solutions ou suspensions injectables dans des ampoules. Cependant, elles peuvent aussi être formulées comme préparations t mesurer par l'utilisateur immédiatement avant l'emploi, p.ex. comme suspensuions, sirops, ou élixirs qui ont pour avantage de pouvoir être convenablement aromatisées au moyen d'une grande variété d'atomes synthétiques et naturels. Des porteurs solides préférés spécialement pour utili @ation dans les dosages unitaires solides pour administration par voie orale comprennent, par exemple, des liants comme l'amidon, le lact@s@ et d'autres sucres, la gélatine, les gommes, les poly éthyle@e @ vrcols et des lubrifiants comme le talc et le stéarate de @@@@e@ium Des porteurs préférés pour utilisation dans des compositions liquides pour administration par voie orale comprend nuent c eau et/ou une huile oralement acceptable avec au moins un ingréaient choisi parmi éthanol, benzylalcool, glycérol, agents de préservation comme les méthyl et éthyl esters d'acide p-hydro xyben@@@@@, et des agents tampon, de liaison, de suspension, de staoil@@@@icn @cuillant, émulsifiant, colorant et aromatisant. @es porteurs préférés pour utilisation dans des préparations liquides pour injection comprennent de l'eau stérile exempte de pyrogène, si on le désire avec au moins un autre ingrédient choisi parmi les agents tampon, des agents conçus pour ajuster la pression esmotique, des agents de suspension, de préservation, etc. Il est habituellement préférable d'administrer les composés de formule I ci-dessus, par voie orale, cependant l'administration par voi parentérale est souvent très satisfaisante. T)Cs compositions pour administration à des animaux productaus de viande comprendront normalement l'ingrédient actif avec, comme porteur, un stock alimentaire ou un supplément alimentairs pour animal. Pour certains buts les dosages unitaires pour administration par voie orale ou parentérale peuvent être plus s@uhaitables, spécialement pour le traitement des animaux domestiques comme les chiens et les chats. Les dosages unitaires contiennent normalement de 1 à TOC mg ingrédient actif, de préférence de 5 à 25 mg. Des applications représentatives des formulations contenant Te compositions de cette invention sont les suivantes; i s e-n entendu que, au lieu de l'ingrédient actif cité, on peut vildeer un poids équivalent d'un autrs anilide substitué de for@ule I Exemple A Formulations en tablettes Formule A ( 5 mg) litilligrammes Par tablette N-(isopropylcarbonyl)-4-nitro-3trifluorométhylaniline 5,0 Amidon, qualité alimentaire 5,0 Lactose, U.S.P. séché par atomisation 89,5 Stéarate de magnésium, U.S.P. 0,5 100,0 Formule B (25 mg) Milligrammes par tablette N-(isopropylcarbonyl)-4-nitro-3trifluorométhylaniline 25,0 Amidon, qualité alimentaire 10,0 Lactose, U.S.P. séché par atomisation 164,0 Stéarate de magnésium, U.S.P. 1,0 200,0 On fait passer la N-(isopropylcarbonyl)-4-nitro-3-tri fluorométhylaniline à travers un moulin tournant à grande vitesseS équipé d'un tamis de 100 à 150 mesh. On mélange la E-(isopropyl- carbonyl)-4-nitro-3-trifluorométhylaniline moulue avec de l'amidon, dans un mélangeur convenable On ajoute au mélange un poids égal de lactose séché par atomisation et on mélange jusqu'à uniformité. On combine le mélange résultant avec le reste du lactose séché par atomisation et on mélange jusqu'à obtention d'un melange uniforme. On mélange le stéarate de magnésium avec une part de ce mélange, jusqu obtention d'un mélange uniforme. On comprime jusqu'au poids désiré (100,0 mg pour tablette de 5 mg et 200,0 mg pour tablette de 25 mg). Exemple B Formulations en capsules Formule Milligrammes par capsule N-(cyclopropylcarbonyl)-4-nitro-3trifluorométhylaniline 5,0 Lactose, U.S.P. séché par atomisation 292,0 Stéarate de magnésium, U.S.P. 300,0 On mélange les ingrédients jusqu'à obtention d'un mélange uniforme; et on remplit des capsules de gélatine rigide. Exemple C Suspension parentérale Formule A (5 mg) Milligrammes par millilitre N-(cyclopropylcarbonyl)-3,4ditrifluorométhylaniline 5,00 Méthyl cellulose 15 c.p.s. U.S.P. 0,05 Citrate de sodium, dihydrate 6,00 Alcool benzylique, N-p 9S00 Jethyl p-hydroxybenzoate, U.S.P. 1,80 Propyl p-hydroxybenzoate, U.S.P. 0,20 @au pour injection, U.S.P. . . . q.s. . ad. . 1,00 Pormule B (25 mg) N-(cyclopropylcarbonyl)-3,4ditrifluorométhylaniline 25,00 Méthyl cellulose 15 c.p.s. U.S.P. 0,25 Citrate de sodium" dihydrate 30,00 Alcool benzylique, NF 9,00 Méthyl p-hydroxybenzoate, U.S.P. 1,80 Propyl p-hydroxybeuzoate U.S.P. 0,20 au pour injection, U.S.P. . . q.s. . . ad.. 1,00 On place 45 litres d'eau pour injection dans un réservoir e acier inoxydable adéquat et on chauffe à 85 - 9000. Avec agitation vigoureuse, on disperse lentement la méthyl cellulose dans de l'eau chaude (500 g pour la formule A et 2500 g pour la formule 3). On soumet à agitation jusqu'à ce que la méthyl cellulose soit convenablement dispersée et mouillée. On ajoute approximativement 30 litres d'eau froide (O, - 5 C) pour injection. On refroidi tout le mélange à 8 C. On dissout le citrate de sodium (600 g pour la formule h et 3000 g pour la formule B) dans suffisamment d'eau pour injection de açon à obtenir 5 litres de solution, Lentement et avec agitation, on ajoute cette solution la solution de méthyl cellulose refroidie. On dissout les phydroxy benzoates (180 g de méthyl ester et 20 g de propyl ester) dans 900 g d'alcool benzylique qui a été chauffé à 30 C. On verse ette solution dans la solution de méthyl cellulose refroidie. Avec du 11 eau pour injection, on porte la solution résultante Jas qu'à 90 litres et on agite pour uniformiser. Dans une atmos ère stérile. on passe tout le mélange à travers un filtre sté rile. On transfère sous aseptie, environ 3,5 litres de la solution stérile de méthyl cellulose dans un réservoir séparé et on garde le restant du mélange dans un mélangeur stérile en acier inoxydable. On malaxe la N-(cyclopropylcarbonyl3-3,4-ditriflucro- méthylaniline dans un moulin stérile pour colloide avec environ 2 litres de la solution de méthyl cellulose sépare et on ajoute la mixture à la solution dans le mélangeur.On rince le moulin et le réservoir ayant contenu la mixture avec les 1,5 litres restants de la solution de méthyl cellulose gardée et on ajoute le liquide de rinçage dans le mélangeur. On rince le moulin et le réservoir ayant contenu la mixture avec 2 litres d'eau pour injection et on ajoute cette eau de rinçage dans le mélangeur. Avec de l'eau pour injection, on ajuste le volume dans le mélangeur jusqu'à 100 litres et on soumet à agitation jusqu'à obtention d'un mélange uniforme. Le mélange total fourni 100 litres de suspension stérile ayant les proportions de la formule A ou de la formule B. Bien entendu diverses modifications peuvent store apportes par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent daêtre décrits uniquement à titre d'exemple(s) non limitatif(s) sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Une composition pharmaceutique ayant une activité anti-androgène caractérisée en ce qu'elle comprend, comme principe actil, un composé de formule générale ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces composés de formule I qi sont susceptibles de former des sels, formule dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur contenant au moins iui atome de carbone secondaire ou tertiaire }it représerlie un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ;; Ci- Y représente un atome de brome, d'iode, un groupe nitro, carboxy (qui peut être estérifié par un alcanol inférieur), hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, alcanoyloxy inférieur, polyfluoro-alcoxy inférieur, trifluorométhylthio, trifluoroenéthylsulfoxy, trifluorométhylsulfonyle ou polyfluoro-alcoyle inférieur (autre que le trifluorométhyle) et X représente un groupe nitro ou un atome d'iode ou de brome (X et Y n'étant pas ensemble le brome), ou bien Y représente un groupe trifluorométhyle et X représente un atome diode, de brome, ou lorsque R contient de 5 à 8 atomes de carbone, dont deux au moins sont secondaires ou tertiaires, X peut aussi représenter un groupe nitro, en mélange avec un véhicule ou excipient pharmaceutique convenable. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que R' représente un atome d'hydrogène. 3. Composition selon ltune des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que R représente un groupe isopropyle. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que Y représente un atome de brome ou un groupe polyfluoro-alcoyle inférieur ou nitro. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le groupe polyfluorc-alcoyle inférieur est le groupe trifluorométhyle. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que X représente un groupe nitro ou un atome de brome ou d'iode. 7. Composition contenant comme principe actil du 3bromo-4-nitro-isobutyranilide, du 3-trifluorométhyl-4-iodoisobutyranilide, du 3-trifluorométhyl-4-bromo-isobutyranilide, du 3-difluorome'thyl-4-nitro-isobutyranilide, ou du 3,4-dinitroisobutyranilide. 8. Nouveaux composés de formule générale I et les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I capables de former des sels, formule dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone dont l'un est secondaire R représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et Y représente du brome, de l'iode, un groupe nitro, carboxy (qui peut être estérifié par un alcanol inférieur), hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, alcanoyloxy inférieur, polyfluoro alcoxy inférieur, trifluorométhylthio, trifluoro méthylsulfoxy, trifluorométhylsulfonyle ou polyfluoro alcoyle inférieur autre que trifluorométhyle, et X représente un groupe nitro. 9. Nouveaux composés de formule générale I et les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I capables de former des sels, formule dans laquelle R représente un groupe isopropyle R' représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et Y représente du brome, de l'iode, un groupe nitro, carboxy (qui peut être estérifié par un alcanol inférieur), hydroxy, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, alcanoyloxy inférieur, polyfluoro alcoxy inférieur, trifluorométhylthio, trifluoro méthylsulfoxy, trifluorométhylsulfonyle ou polyfluoro alcoy le inférieur autre que trifluorométhyle, et X représente un groupe nitro. 10. Un composé choisi dans le groupe comprenant le 3-bromo-4-nitro-isobutyranilide, le 3-difluorométhyl-4 nitro-iso-butyranilide, le 3,4-dinitro-iso-butyranilide. 11. Procédé de préparation de composés nouveaux selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisé en ce qu'on prépare les composés de formule générale I selon un procédé choisi parmi les procédés (a) à (m) suivants a) on fait réagir une amine de formule générale II dans laquelle X et Y ont les significations données précédemment et Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle différent de avec un agent avant susceptible d'introduire le groupe désiré b) on fait réagir une aniline substituée de formule dans laquelle X et Y sont tels que défini ci-dessus, avec un ortho-ester de formule R - C(OR')3, dans laquelle R et Rt sont tels que défini ci-dessus, avec l'exception que R' peut ne pas autre un atome d'hydrogène, en présence d'un catalyseur acide c) on fait réagir un composé de formule dans laquelle X, Y et R sont tels que défini ci-dessus et Z" représente le groupe OR', R' étant un groupe alcoyle inférieur ou bien Z" représente un atome d'halogène, en présence d'un catalyseur acide lorsque Z" représente OR', et en présence d'un catalyseur alcalin lorsque Z" représente un atome d'halo- gène I d) on fait réagir une cétone de formule générale XX dans laquelle X, Y et R sont tels que défini ci-dessus, soit avec l'hydroxylamine, une hydroxylamine O-acylée, une hydrazine substituée ou un semi-carbazide, après quoi on soumet l'oxime, le dérivé O-acyle l'hydrazone ou la semi-carbazone qui en résulte aux conditions qui permettent le réarrangement de Beckmann, ou bien avec un acide hydrazoique en présence d'un acide fort e) on effectue une réaction de Polonowski entre un oxyde de diméthylaniline de formule générale dans laquelle X, R' et Y sont tels que défini ci-dessus, et un dérivé réactif de l'acide RCOOH ~ on élimine un substituant Z du noyau benzénique d'un composé de formule dans laquelle X, Y, R' et R sont tels que -défini ci-dessus, et Z représente un groupe éliminable, de préférence le groupe NH2 g) on introduit un groupe nitro dans un composé de formule dans laquelle Y, R et R' sont tels que défini ci-dessus. h) on rernrlace le groupe -NH2 de l'un des composés de formules dans lesquelles X, Y, R et R' sont tels que défini ci-dessus, par Y ou X respectivement i) on effectue une acylation réductrice d'un dérivé de nitrobenzène de formule IIA dans laquelle X et Y sont tels que défini ci-dessus à l'aide de RCOOH ou d'un de ses dérivés réactifs, on présence d'un ré- tal réducteur j) on effectue l'oxydation d'un composé de l'une des formules suivantes dans lesquelles Y, R et R' sont tels que défini ci-dessus et Q représente les groupes -NH2, -NHOH ou -NO et Y' représente CF3S @ k) on effectue la réduction d'un anilide de formule dans laquelle X, Y et R' sont tels que défini ci-dessus, et R"' représente un radical qui est différent du radical R désiré, en ce qu'il contient une double liaison, par lthydrogène et un catalyseur 1) on effectue l'alcoylation d'un isocyanate de formule ou d'un halogénure de carbamyle de formule R' O L 11 Y C Halogène dans lesquelles X, Y et R' sont tels que défini ci-dessus, avec un composé organo-métallique R-M, R étant tel que défini ci-dessus et M représente une portion contenant un métal m) réaction entre un composé de formule dans laquelle "hal" représente un atome d'halogène activé, et un composé de formule en présence deune base forte, formules dans lesquelles X, Y, R et R' sont tels que défini ci-dessus ; et si on le désire, on soumet l'un des composés obtenus conformément à l'un quelconque des procédés appropriés (a) à (m) au moins à l'un des post-traitements suivants ) on élimine un groupe protecteur fixé sur l'atome d'azote indiqué par la formule I. 2) on effectue la N-alcoylation d'un composé de formule I, dans laquelle R' représente l1hydrogène 3) on transforme en un sel pharmaceutiquement acceptable. 12. Composition thérapeutique présentant une activité anti-androgène, caractérisée en ce qu'elle comporte un composé selon l'une des revendications 1 à 8 comme composant actif, en mélange avec un véhicule ou un excipient thérapeutique approprié.