Brevet FR2179638A1 — publié le 19731123

La présente invention est relative à de nouveaux produits régulateurs du transit intestinal, administrables par voie rectale. L'on connaît des compositions d'exonération du rectum et du sigmoîde, administrables par voie rectale sous forme de microlavements présentés en tubes-canules, qui sont essentiellement constituées par un agent tensioactif anionique tel que lauryl sulfoacétate de sodium, associé à d'autres agents de régulation du transit intestinal, tels que le sorbitol et l'acide sorbique, et à des excipients appropriés, en particulier un polyoxyétbylène- glycol par exemple. De telles compositions présentent toutefois llinconvénient dire irritantes pour les muqueuses avec lesquelles elles entrent en contact. La présente invention a en conséquence pour but de pourvoir à un nouveau produit régulateur du transit intestinal, administrable par voie rectale, qui répond mieux aux nécessités de la pratique que les compositions visant au meme but antérieurement connues, notamment en ce qu'il présente une grande efficacité tant immédiate que prolongée dans le temps, et en ce qu'il ne provoque aucune irritation des muqueuses avec lesquelles il entre en contact. La présente invention a pour objet un produit régu lateur du transit intestinal, administrable par-voie rectale, caractérisé en ce que son constituant essentiel est un agent tensioactif cationique. Conformément à un mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, l'agent tensioactif cationique est associé à des excipients propres à permettre son administration sous forme de microlavements. Conformément à un autre mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, l'agent tensioactif cationique est associé à des excipients propres à permettre son administration sous forme de suppositoires. Conformément à un troisième mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, l'agent tensioactif cationique est associé à des excipients propres à permettre son administration sous forme d'aérosols. Conformément à un quatrième mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, l'agent tensioactif cationique est le chlorure de cétyltriméthylammonium. Conformément à un cinquième mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, l'agent tensioactif cationique est présent dans le produit régulateur du transit intestinal, à raison de 1 à 25 % en poids environ. Outre les dispositions qui précèdent,l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. Les agents tensioactifs cationiques, et en particulier les sels d'ammonium quaternaires, parmi lesquels le chlorure de cétyltriméthylammonium, sont connus pour leurs propriétés émulsion nantes, mouillantes et moussantes. Les Recherches entreprises par le Demandeur 1 'ont amené C1 trouver que certains agents tensioactifs cationiques tels que des sels d-'ammonium quaternaires, et plus particulièrement le chlorure de cétyltriméthylammonium, possèdent des propriétés thérapeutiques intéressantes, à savoir une activité extrêmement eff i- cace de riégulaion du transit intestinal. Le chlorure de -cêtyltriméthylammonium, qui est un composé connu en lui-même, de formule : était utilisé .jusqu'à présent pour la préparation de produits capillaires. Le Demandeur a également trouvé que les produits régulateurs du transit intestinal conformes à l'invention peuvent être administrés par voie rectale sous forme de microlavements, aussi bien que sous forme d'aérosols ou de suppositoires. L'on donnera ci-après quelques exemples de compositions régulatrices du transit intestinal conformes à l'invention. Il doit être bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, mais n'ont aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 Composition pour microlavement L'on remplit un tube-canule en polyéthylène haute pression de qualité alimentaire, de la composition suivante Constituant actif Chlorure de cétyltriméthylammonium 0,14 g (en solution aqueuse à 25 %) Excipients Glycérine officinale 1,40 g Polyoxyéthylèneglycol 400 0,70 g Mannitol 0,175 g Gélatine officinale 0,14 g Eau purifiée 3,885 g Antifongique pour la gélatine, tel que benzoate de sodium, par exemple 0,14 g 6,580 g EXEMPLE 2 Composition pour microlavement L'on remplit un tube-canule en polyéthylène haute pression de qualité alimentaire, de la composition suivante Constituant actif Chlorure de cétyltriméthylammonium 0,14 g (en solution aqueuse à 25 60) Electrolyte propre à augmenter la pression osmotique, tel que phosphate disodique par exemple 0,42 g Excipients Glycérine officinale 1,40 g Polyoxyéthylèneglycol 400 0,70 g Mannitol 0,175 g Gélatine officinale -0,14 g Eau purifiée 3,885 g Antifongique de la gélatine, tel que benzoate de sodium, par exemple 0,14 g 7,000 g Un tube-canule rempli d'une composition telle que l'une de celles mentionnées aux Exemples 1 et 2 correspond à une dose de microlavement administrable par voie rectale. EXEMPLE 3 Composition pour suppositoires L'on fabrique des suppositoires, d'une manière connue en elle-même, à partir du mélange suivant Constituant actif Chlorure de cétyltriméthylammonium 7,00 kg Excipients Gélatine 13,500 kg Glycérine 80,200 kg Eau purifiée 44,300 kg 145,000 kg EXEMPLE 4 Composition pour suppositoires L'on fabrique des suppositoires d'une manière connue en elle-même, à partir du mélange suivant Constituant actif Chlorure de cétyltriméthylammonium 5,000 kg Excipients Gélatine 13,500 kg Glycérine 80,200 kg Eau purifiée 44,300 kg Antifongique Benzoate de sodium 2,000 kg 145,000 kg EXEMPLE 5 Composition pour suppositoires L'on fabrique des suppositoires d'une manière connue en elle-même, à partir du mélange suivant Constituant actif Chlorure de cétyltriméthylammonium 3,000 kg Electrolyte Phosphate disodique 2,000 kg Excipients Gélatine 13,500 kg Glycérine 80,200 kg Eau purifiée 44,300 kg Antifongique Benzoate de sodium 2,000 kg 145,000 kg EXEMPLE 6 Composition pour aérosols L'on réalise des aérosols, à la manière usuelle, à partir d'un mélange présentant la composition suivante Constituant actif Chlorure de cétyltriméthylammonium 20 % Excipients "EUMULGIN 05" (polyglycoléther d'alcools 1 % gras saturés, principalement d'alcool oléique, diffusé par la firme HENKEL CO GmbH, DÙSSELDORF, R.F.A.) "EUMULGIN C700" (polyglycoléther d'alcools 1 % gras saturés, principalement d'alcools cétylique et stéarylique, provenant égale ment de chez HENKEL) "ARLACEL 165" (monostéarate de glycérol 1 % auto-émulsionnable, diffusé par ATLAS POWDER Cy, WILMINGTON, Delaware, USA) "TEGACID H" (mélange de mono- et de di- 6 % stéarates de glycérol et de polyglycoléthers d'alcools gras saturés, diffusé par la Sté TH. GOLDSCHMIDT A.G., à ESSEN, R.F.A.) Huile d'arachide 5 % "CUTINA MD" (mélange de mono-et de diglycé- 1 % rides d'acides gras supérieurs saturés, prin cipalement d'acides palmitique et stéarique, diffusé par HENKEL & CO, GmbH, DÜSSELDORF, R.F.A.) "ORAMIDE DU 211" (Diéthanolamide undécylénique, 1 % vendu par la Sté des Produits Chimiques de la Montagne Noire, à PARIS, France) Glycérine 5% Eau 59 % EXEMPLE 7 Composition pour aérosols Dans le cas où la composition contient également un électrolyte, tel que phosphate disodique par exemple, ce dernier y est avantageusement présent à raison de 1 % environ, tandis que la quantité de chlorure de cétyltriméthylammonium présente est de l'ordre de 19 % environ. L'activité des produits régulateurs du transit intestinal conformes à l'invention a été mise en évidence à l'aide d'expérimentations pharmacologiques et cliniques dont il sera rendu compte ci-après. Compte-rendu des propriétés pharmacologiques des produits régulateurs du transit intestinal conformes à l'invention I. Etude de la toxicité L'on a utilisé pour étudier la toxicité du nouveau produit conforme à l'invention, la composition décrite à l'Exemple 2. La toxicité aiguë chez la Souris, la toxicité semichronique chez le Rat et la tolérance rectale chez le Chien ont été étudiées. 1. Toxicité aiguë chez la Souris Bien que la composition étudiée soit destinée à l'administration par voie rectale; l'on a déterminé sa toxicité aiguë par voie orale, de façon à évaluer le risque encouru en cas d'absorption per os accidentelle. Animaux traités : 50 souris Swiss mâles, provenant d'un même élevage, âgées de 4 mois, dtun poids moyen de 20 g+2, réparties en cinq groupes de 10 auxquels on a administré la composition par voie orale aux doses suivantes Groupe I : 0,25 ml par animal Groupe II : 0,40 ml par animal Groupe III : 0,50 ml par animal Groupe IV : 0,60 ml par animal Groupe V : 0,70 ml par animal Résultats : Aucune mort n'a été constatée ; aucun symptôme traduisant un début d-'intoxication. I1 n'a pas été possible de déterminer avec précision la DL 50, du fait que les doses administrées ont représenté l'extrême limite de capacité d'absorption des animaux par voie buccale; la DL 50 est, en tout état de cause supérieure à 35 ml/kg. Il est donc permis de dire que le produit conforme à l'invention est pratiquement dépourvu de toxicité aiguë. 2. Toxicité semi-chronique chez le Rat igue Animaux traités : 60 rats Wistar (30 males et 30 femelles) d'un poids moyen de 145 g+5,répartis en deux lots : l'un de 40 (20 mâles et 20 femelles), l'autre de 20 (10 mâles et 10 femel les), le second lot servant de témoin Traitement : Administration quotidienne du produit per os pen dant 28 jours à des doses progressives correspondant chacune à 6,89 ml/kg. Résultats : a) pendant la période de 28 jours: aucune mortalité constatée : aucune anomalie dans le comportement des animaux; b) au bout de la période de 28 jours aucune perturbation n'a été notée au cours des examens hématologiques; c) après sacrifice et autopsie des animaux : aucun signe pathologique macroscopique n'a été décelé. Conclusion: Même absorbé per os pendant une durée prolongée, le produit conforme à 1 'invention est dépourvu de toute toxicité. 3. Tolérance rectale chez le Chien Animaux traités : Quatre jeunes chiens Beagle, de la même portée, en excellent état général, âgés de 5 mois. Traitement: Administration du produit de 1'Exemple 2 par voie rectale sous la forme de 5 ml de gelée, deux fois par jour, à 8 heures d'intervalle pendant 7 jours. Résultats : a) aucune modification du comportement des chiens traités, ni de perturbation de la courbe de crois sance pondérale b) examen macroscopique : aucune lésion macrosco pique décelable n'est observée chez les quatre chiots à l'issue du traitement. Aucun signe patho logique, en particulier, pas de rectite c) examen pathologique : aucune modification micros copique de la muqueuse rectale, du canal anal et de la région anale. Conclus ion : Ces résultats confirment la tolérance du produit conforme à l'invention administré par voie rectale. II. Etude pharmacoloqique En raison de l'absence pratiquement totale de toxicité et de la parfaite tolérance du produit conforme à l'invention par les voies rectale et anale, ce dernier a fait l'objet d'une étude de pharmacologie clinique chez l'être humain, en tenant compte du fait qu'il est destiné à assurer une régulation du transit intestinal. Cette étude a porté sur les points suivants A. Mise au point d'un test radiologique de mise en évidence de la dynamique colique, destiné à montrer l'efficacité du pro duit conforme à l'invention et son mode d'action, et B. Etude sur 100 sujets de l'effet du produit conforme à l'in vention sur le comportement colique dans divers cas de trou bles de la dynamique recto-colique. A.- La veille de l'examen, une boisson barytée d'un volume de baryte de 330 ml environ a été administrée, per os, au début des trois principaux repas, chez les sujets étudiés. - Le lendemain, un examen radiographique de l'abdomen est effec tué à jeun, avant défécation, pour noter l'état exact de rem plissage du cadre recto-colique par la baryte absorbée la veille: le colon ascendant, le colon transverse, le sigmoïde et l'am poule rectale sont parfaitement matérialisés. - Le cliché radiographique ainsi obtenu sert de cliché de réfé rence lors des examens de mise en valeur de l'action du produit conforme à l'invention. - un second cliché radiographique est pris après le petit déjeuner, constitué la plupart du temps par un café, avec ou sans lait, et quelques toasts beurrés; - un troisième cliché radiographique est réalisé 10 minutes après administration par voie rectale du produit confor me à la présente invention, sous la forme d'une dose de 7 g de la composition décrite à l'Exemple 2, contenue dans une micro-poire à lavement - un quatrième cliché est pris après évacuation des fèces; - un cinquième cliché est réalisé après le repas de midi. Les clichés sont comparés entre eux. B. L'étude a porté sur l'action du produit conforme à l'inven tion 1 - dans les cas de constipation chronique (55 % des malades traités) : comme le montre l'étude comparée des cinq cli chés radiographiques précités, toutes les conditions que doit remplir un bon agent évacuateur par voie rectale, sont bien réalisées, avec l'érection sigmoïde rectale, la vidange totale du côlon gauche, la relaxion coecale après évacuation, la reprise de l'ascension coecale et de la progression dans le côlon gauche, après le repas de midi. Dans tous les cas examinés, le même mécanisme a été obser vé, avec le même succès. Le produit conforme à l'invention manifeste donc une action décisive sur la défécation, provoquant une émission des fèces, même dans les cas les plus sévères de constipation chronique. 2 - sur la défécation au cours de la constipation périodique (10 % des malades traités) : dans tous les cas étudiés, une défécation parfaite et totale a été observée, l'évacuation s accompagnant du vide en totalité du côlon transverse gau che, et du vide presque total du côlon gauche. 3 - sur des sujets porteurs d'un dolichocôlon droit et d'un dolichosigmoide très prononcé (3 % des malades) : excel lente progression dans le côlon droit 10 minutes après ad ministration du médicament conforme à l'invention ; l'éva- cuation provoquée par ce dernier vide totalement le côlon, de l'extrêmité gauche du transverse à l'anus. Le médicament conforme à l'invention agit même après évacuation spontanée insuffisante. 4 - sur la défécation chez des vieillards souffrant d'une cons tipation importante résistant à toutes les thérapeutiques habituelles (3 96 des malades) : alors qu'avant l'adminis tration du produit conforme à l'invention, la progression de la baryte était arrêtée à la jonction sigmoidienne, après l'administration du produit les contractions sont nettement plus marquées sur le côlon transverse, avec une légère progression dans le sigmode, suivie d'une évacua tion très satisfaisante. 5 - sur des complications de la dynamique recto-colique, par ticulièrement résistantes aux thérapeutiques habituelles (14 % des malades) a) effet du produit conforme à l'invention après déféca tion spontanée insuffisante : après évacuation d'une faible quantité de fèces qui ne vide que le rectum et une portion du sigmoîdea on administre le produit con forme à l'invention au malade ; ce produit provoque l'expression du côlon gauche avec une nouvelle reple tion sigmoîdo-rectale et une évacuation qui vide la totalité du côlon gauche, du sigmolde et du rectum. b) effet du produit conforme à l'invention sur un trouble de a défécation par absence de vidange sigmoldienne: alors que les malades qui présentent une absence de vidange signoidienne sont d'ordinaire insensibles à tout moyen d'exonération par voie anale, ils évacuent de façon satisfaisante sous l'influence du produit conforme à l'in vention, et l'on constate une vidange totale du côlon gauche avec repletion sigmoîdienne. 6 - L'étude pharmacologique a, par ailleurs, visé à mettre-en évidence l'action régulatrice à long terme du transit in testinal : elle a porté sur 15 % des malades étudiés. L'effet à long terme, qui vient s'ajouter à l'ef fet instantané qui a été décrit dans ce qui précède, a été observé dans tous les cas étudiés. L'importance de cet ef fet à long terme est très grande : en effet, alors que la plupart des exonérateurs du transit intestinal bloquent, pour une durée souvent longue, la motilité colique, le produit conforme à invention provoque au contraire, après défécation, une reprise de la motilité colique normale. Compte-rendu de l'expérimentation clinique effectuée en mettant en oeuvre le produit régulateur du transit intestinal conforme à l'invention -La composition utilisée dans cette expérimentation est celle décrite à l'Exemple 2. L'expérimentation a tendu à vérifier l'action du produit conforme à l'invention sur l'évacuation des fèces chez des sujets normaux ou souffrant d'affections anorectales aiguës ou subaiguës, ou de constipation chronique. 100 sujets, tous ambulatoires, âgés de 19 à 67 ans, ont été étudiés - 58 sujets ont été soumis à l'administration d'une seule dose du produit conforme à l'invention pendant 1 à 3 jours au maximum, pour les indications suivantes: - 17 sujets ont été préparés à un examen radiologique du côlon, par administration du produit - 24 sujets ont été traités pour constipation acciden telle ou discrète, quelquefois pré- ou post-opéra toire - 17 sujets atteints d'affections anorectales doulou reuses---(hémorroideS~, fissure anale, thrombose hémor- roldaire ou fistule) ont été traités. - 42 sujets atteints de constipation chronique et le plus souvent déjà traités soit par des laxatifs irritants, soit par des mucilages, de l'huile de paraffine ou des suppositoires de glycérine, ou résistants à des pro duits de même indication que le produit conforme à la présente invention, ont subi le traitement - qui consis tait en l'administration quotidienne d'une dose de la composition de l'Exemple 2 - pendant un laps de temps de 10 jours, dans le but - 1) d'évaluer l'influence du produit conforme à l'in vention sur l'évacuation des fèces lors d'une première administration - 2) d'étudier le comportement à long terme de ces ma lades soumis à l'administration quotidienne du produit pendant 10 jours. 1 - Les résultats globaux, lorsqu'on ne tient compte que de la reponse obtenue le premier jour dans l'un et l'autre groupe, sont excellents, puisqu'une réponse positive a été obtenue dans la plupart des cas avec une tolérance parfaite et une exonération douce et aisée. C'est ainsi que dans le premier groupe, le produit con forme à l'invention a été presque constamment efficace, puis que sur 58 sujets traités, ltonntaenregistré que 3 échecs, et que dans le deuxième groupe les résultats ont été également très bons le premier jour, avec 37 résultats positifs sur 42, soit 5 échecs. Cela revient à dire que la réponse globale du produit conforme à l'invention a été positive dans 92 % des cas. 2 - Quant à l'étude du comportement des constipés chroniques lorsqu'on leur administre de façon répétée le produit confor me à l'invention, elle a permis de constater, que malgré l'irrit2tion de la muqueuse anorectale provoquée par l'utili sation prolongée de laxatifs irritants, 32 résultats positifs ont été obtenus au poème jour, sur 42 malades. 3 - La tolérance globale a été bonne, même à long terme, si l'on considère que seuls 3 sujets, sur 42 traités pendant 10 jours se sont plaints de sensations de brûlure anorectale ou par fois,de simple irritation. I1 résulte de la description qui précède, que quels que soient les modes de réalisation et d'application adoptés, l'on obtient des produits régulateurs du transit intestinal qui présentent par rapport aux compositions exonératrices du transit intestinal administrables par voie rectale antérieurement connues, des avantages importants, et en particulier : - une très grande efficacité instantanée, qui les classe parmi les produits dont l'action est la plus déterminante sur la défécation; - une action régulatrice à long terme du transit intestinal extrêmement importante en ceci qu'au lieu de bloquer pendant un temps souvent long la motilité colique, comme le font la plupart des exonérateurs du transit intestinal, les produits conformes à l'invention provoquent au contraire une reprise de la motilité colique normale : - une tolérance excellente et une absence pratiquement totale d'irritation, très nettement supérieures à ce qui est le cas pour les produits connus dans l'Art antérieur. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, les produits régulateurs du transit intestinal conformes à l'invention conviennent particulièrement bien - au traitement des constipations basses accidentelles ou chro niques - à la préparation aux examens radiologiques et endologiques - au recyclage rectocolique. On les administre avantageusement à raison d'une dose unitaire, dans les traitements de constipation accidentelle ou dans la préparation aux examens radiologiques et endologiques, et, à raison d'une dose unitaire quotidienne dans les traitements prolongés. REVENDICATIONS 1/Composition régulatrice du transit- intestinal, administrable par voie rectale, sous forme de microlavements, de suppositoires, ou d'aérosols, caractérisée en ce qu elle comprend un agent tensioactif cationique tel que le chlorure de cétyltriméthylammonium présent dans une proportion comprise entre 0,1 et 25 % en poids, associé à un électrolyte propre à augmenter la pression osmotique, tel que du phosphate disodique, ainsi qu'à des excipients appropriés. 2/ Composition selon la Revendication 1, caractérisée en ce que ses constituants actifs sont associés à des excipients propres à permettre son administration sous forme de microlavements 3/ Composition selon la Revendication 1, caractérisée en ce que ses constituants actifs sont associés à des excipients propres à permettre son administration sous forme de suppositoires. 4/ Composition selon la Revendication 1, caractérisée en ce que ses constituants actifs sont associés à des excipients propres à permettre son administration sous forme d'aérosols. 5/ Composition selon l'une quelconque des Revendications 2 ou 3, caractérisée en ce que le chlorure de cétyl triméthylammonium y est présent à raison de 0,1 à 4,8 % en poids environ. 6/ Composition selon 1 'une quelconque des Revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'électrolyte propre à augmenter la pression osmotique, tel que phosphate disodique, y est présent à raison de 1 à 7 % en poids environ. 7/ Composition selon la Revendication 4, caractérisée en ce que le chlorure de cétyltriméthylammonium y est présent à raison de 18 à 25 % en poids environ. 8/ Composition selon 1 'une quelconque des Revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle est présente en doses unitaires pour 1 'administration par voie rectale sous forme de microlavements qui présentent la composition suivante Constituant: actifs Chlorure de cétyltriméthylammonium 0, 14 g (en solution aqueuse à 25 %) Electrolyte propre à augmenter la pression osmotique, tel que phosphate disodique par exemple 0, 42 g Excipients Glycérine officinale 1,40 g Polyoxyéthylèneglycol 400 0,70 g Mannitol 0,175 g Gélatine officinale 0,14 g Eau purifiée 3,885 g Antifongique de la gélatine, tel que benzoate de sodium, par exemple 0,14 g 7,000 g 9/ Composition selon 1 'une quelconque des Revendications 1 et 3, caractérisée en ce qu'elle est réaliséeenuLilssartd;s compositions dont la constitution est la suivante Constituant; actifs Chlorure de cétyltriméthylammonium 3,000 kg Electrolyte tel que Phosphate disodique 2,000 kg Excipients Gélatine 13,500 kg Glycérine 80,200 kg Eau purifiée 44,300 kg Antifongique Benzoate de sodium 2,000 kg 145,000 kg 10/ Composition selon l'une quelconque des Revendications 1 et 4, caractérisée en ce que les compositions utilisées pour la fabrication d'aérosols sont constituées comme suit Constituants actifs Chlorure de cétyltriméthylammonium 19 % Phosphate disodique 1 % Excipients Polyglycoléther d'alcools gras saturés, principalement d'alcool oléique, cétylique et stéarylique 2 % Monostéarate de glycérol auto-émulsionnable 1 % Mélange de mono- et de distéarates de glycérol et de polyglycoléthers d'alcools gras saturés 6% Huile d'arachide 5 % Mélange de mono- et de diglycérides d'acides gras supérieurs saturés, principalement d'acides palmitique et stéarique 1 % Diéthanolamide undécylénique L % Glycérine 5 Eau 59 %