Brevet FR2159306A1 — publié le 19730622

La présente invention est relative à un procédé de pré paration d'acide déhydroacétoacétique à partir de dicétène. L'aci de déhydroacétoacétique est une matière première de grande valeur, par exemple pour la synthèse de composés étérocycliques doués d'une activité thérapeutique. Comme on le sait, l'on dimérise le dicétène sous l'action de catalyseurs basiques, pour obtenir l'acide déhydroacétoacétique. Parmi de tels catalyseurs, il est recommandé de mettre en oeuvre des hydroxydes de métaux alcalins, des carbonates de métaux alca lins, des alcoolates de métaux alcalins, des phénolates de métaux alcalins, ainsi que des amines tertiaires (Poljanskij, N.G., Meschtjerjakowa, G.F. : Himitscheskaja Promüschlennostj 45,174 fl96). Dans le cas où l'on utilise ces catalyseurs, la réaction se déroule toutefois lentement : elle dure plusieurs jours à la température ambiante, et elle dure encore quelques heures même si l'on p pere à 80-100 C; le rendement n'est pas bon : avec le phénolate de sodium par exemple, il est de 54 % selon le Brevet Américain nO 2 229 204 et selon une eommunication de A.B. Boese (J.Org.Chem. 14, 4600l94 2-Dans le Brevet Allemand N0930 886, l'on indique un rendement de 58 % dans le cas de conditions réactionnelles analogues. Le Brevet Allemand N01 083 807 prescrit l'utilisation de la triméthylamine comme catalyseur et indique un rendement de 90 %, en pareil cas ; par contre, dans les mêmes conditions, d'autres auteurs atteignent un rendement de 68 % (Marcus, E. aU Chan, J.K. : J. Org. Chem. 32, 2881 /19677). La cause de ces indications contradictoires entre elles réside dans le fait que lorsqu'on utilise les catalyseurs précités, il se produit, à côté de la dimérisation du dicetè-ne, également une polycondensation (Marcus, E. et Chan, J.K. : J.Org.Chem. 32,2881 196Z7), dont les produits sont également des--substances- solides, diffici lement solubles dans les solvants usuels,et qui se séparent, de ce fait, conjointement avec l'acide déhydroacétoacétique, représen tant jusqu'à 20 % de l'acide déhydroacétoacétique obtenu par fil tration. On ne peut pas les éliminer à l'aide des méthodes usuel les de purification, par exemple par recristallisation, mais on peut par contre y parvenir par codistillation par exemple (cf.le Brevet Américain N02 553 992),qui est une méthode lente et peu économique. Dans le Brevet mentionné en dernier lieu, il a également été proposé de procéder à une extraction par du carbonate de sodium, qui a pour effet de provoquer la séparation des sous-pro duits et la formation d'une émulsion abondante, persistante. Il est également connu que lorsque le mélange réactionnel contient, outre la triéthylamine mise en oeuvre comme catalyseur, de l'hydroquinone, le rendement est meilleur et est de l'ordre de 93 % par exemple (cf. le Brevet Japonais NO- 28/61). Dans le cas de ce meilleur rendement, l'on utilise comme substance de départ, du dicétène concentré, à97,5%, dont la sécurité d'emploi dans les conditions industrielles s'avère peu commode, car, en raison de la tendance du dicétène à se décomposer, sa rectification est liée à des pertes et est assortie de risques sur le plan de la sécurité d'emploi à l'échelle industrielle. Un enrichissement en dicétène par congélation a également été mentionné (cf. es Brevets Suisses NO 368 484 et 423 754), mais l'on n'obtient qu'un rendement de 50 %, calculé par rapport à la substance de départ constituée par du dicétène à 95 à 98 %. Les réactions qui sont réalisées en mettant en oeuvre un dicétène à 85-95 %, qui peut être obtenu industriellement, ne conviennent pas à l'obtention d'un rendement supérieur à 75 %. En outre, il se forme un sous-produit également mentionné dans la Littérature, à raison d'environ 20 % (Marcus, E. et Chan, J.K. : J.Org. Chem. 32, 2881 ss 9677), dont le point de fusion est élevé. C'est un fait généralement bien connu que l'on ne peut obtenir l'acide déhydroacétoacétique qu'avec un rendement assez mauvais, à partir de dicétène dilué (cf.le Brevet Américain N02 229 204). I1 est également connu que le dicétène réagit sous l'action d'un catalyseur acide ou basique comportant un groupement hydroxyle phénolique (Perekalin, W.W., Sokolowa, T.A. : Uspehi Himii 25, 1362 019562), pour donner un acétoacétate. En ce qui concerne l'action d'amélioration du rendement qu'exerce l'hydroquinone (cf.le Brevet Japonais N07728/61), il est bon de savoir que l'hydroquinone,qui est faiblement soluble dans le benzène ou dans le toluène, se décompose lentement dans le milieu réactionnel, pendant l'addition du dicétène, le mélange réactionnel commençant alors à devenir violemment foncé, en raison de la formation croissante de produits secondaires. La présente invention a pour but d'éliminer les inconvénients qui viennent d'être mentionnés, et de pourvoir à un procédé grace à l'utilisation duquel l'on peut préparer à partir du dicétène distillé à concentration usuelle dans l'industrie, un acide déhydroacétoacétique comportant une faible proportion d'im puretés sous la forme de sous-produits. Au cours de ses essais, la Demanderesse a constaté que lorsqu'on utilise la triméthylamine ou le 1,4-diaza-bicyclo2'2,2,22 octane (DABOO) comme catalyseur, et que l'on ajoute au mélange réactionnel également un phénol divalent ou polyvalent, le rendement augmente de 75-80 % à plus de 90 % - en partant de dicétène à 85-95 % - tandis que le degré de pureté du produit obtenu s'améliore de 85-90 % à 98-100 %. L'on peut obtenir une amélioration supplémentaire du rendement en maintenant dans le mélange réactionnel une concentration constante en hydroquinone par addition continue d'hydroquinone. I1 est avantageux de procéder de la sorte, même dans le cas où l'on utilise un autre phénol divalent ou polyvalent. Conformément à la présente invention, l'on prépare l'acide déhydroacétoacétique par dimérisation du dicétène dans un milieu organique inerte et anhydre, en présence de triméthylamine et/ou de 1,4-diazabicyclog2,2,22octane (DABCO) comme catalyseur, en ajoutant au mélange réactionnel, préalablement à l'addition du dicétè- ne et/ou en même temps que le dicétène, 0,1 à 10 % en poids, et de préférence de 0,5 à 3 % en poids, d'un phénol divalent ou polyvalent, en continu ou par fractions, calculés par rapport au dicétène à traiter. L'on peut utiliser comme milieux organiques inertes, des thers, des esters, des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, des hydrocarbures chlorés aliphatiques ou aromatiques, ou des mélanges de ces composés. L'utilisation de benzène ou de toluène est avantageuse et économique, dans ce but. La quantité de solvant utilisée comme milieu réactionnel peut varier dans des limites étendues par rapport à la quantité du dicétène ; un volume de solvant compris entre une fois et demie et trois fois la quantité en volume du dicétène, assure des conditions réactionnelles adéquates. La quantité du catalyseur rapportée au dicétène, peut être comprise entre 0,1 et 5 %. Pendant qu'a lieu l'addition du dicétène, la température du milieu peut varier entre -100C et +1200C, la zone des températures comprise entre 300C et 600C s'avérant cependant généralement comme particulièrement favorable. Dans cette zone de températures, la réaction a lieu rapidement, le refroidissement nécessaire peut être assuré à l'aide d'eaux industrielles, et l'acide déhydroacétoacétique formé ne se sépare pas du milieu. Les composés qui doivent être utilisés conformément à l'invention, sous la désignation de phénols divalents ou polyvalents, comprennent la résorcine, la pyrocatéchine, l'hydroquinone, le pyrogallol, l'oxyhydroquinone. Ces composés peuvent être utilisés seuls ou sous la forme de leurs mélanges quelconques entre eux. La quantité mise en oeuvre de ces phénols peut être comprise 0,1 et 10 % de la quantité du dicétène à traiter. Ces phénols peuvent être introduits dans le mélange réactionnel soit en même temps que le dicétène, avantageusement dissous dans le dicétène, soit conjointement avec le catalyseur, avant le commencement de l'addition du dicétène. L'acide déhydroacétoacétique qui se forme dans le mélange réactionnel est obtenu par extraction alcaline dans des conditions de qualité très favorables. L'on utilise pour l'extraction, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, de carbonate de sodium ou d'un mélange de ces substances, à une concentration telle qu'il se forme à partir de ces composés une solution à 15 à 20 % de déhydroacétoacétate de sodium. On libère l'acide déhydroacétoacétique de cette solution, à l'aide d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique ou d'acide acétique. Le produit obtenu est très pur, comme le montrent le dosage par alcalimétrie, la détermination du point de fusion et le coefficient d'extinction mesuré à 360 nm : E13%o=0,15. L'invention sera décrite de façon plus détaillée dans ce qui va suivre, en se référant à des exemples de mise en oeuvre qui sont donnés à titre d'illustration de l1objetda l'invention, sans aucun caractère limitatif. EXEMPLE 1 L'on introduit 84 parties en poids de dicétène distillé, à 94 %, en l'espace de 4 heures, à une température comprise entre 400C et 500C, dans le mélange sous agitation et sous refroidissement, constitué par 200 parties en poids de benzène, 0,1 partie en poids de DABCO et 1 partie en poids de pyrocatéchine. Une fois l'addition du dicétène terminée, l'on soumet le mélange réactionnel à agitation durant 15 minutes encore, puis on l'extrait par une solution de 22 parties en poids d'hydroxyde de sodium dans 400 parties en volume d'eau. I1 ne se forme aucune émulsion et la phase aqueuse peut être aisément séparée. On libère de cette dernière, l'acide déhydroacétoacétique, à l'aide d'acide chlorhydrique.L'on obtient 76,2 parties en poids (95,5 %) d'une substance blanche dont le point de fusion est égal à îioe C, tan dis que sa teneur en constituant actif est de 99,6 X ; E360/1%=0,40. EX2HPLE 2 L'on introduit 84 parties en poids de dicétène distillé, à 94 sc, dans lequel on a dissous 0,8 partie en poids de pyroca téchine, en l'espace de 4 heures, à une température comprise entre 40 et 500C,dans le mélange soumis à agitation et à refroidissement, constitué par 200 parties en poids de benzène, 0,5 partie en poids de DABCO, et 0,2 partie en poids de pyrocatéchine.Une fois l'addition du dicétène terminée, l'on poursuit l'agitation du mélange réactionnel durant 15 minutes encore, puis on l'extrait par 22 parties en poids d'hydroxyde de sodium dissous dans 400 parties en volume d'eau. I1 ne se forme aucune émulsion, et la phase aqueuse peut être aisément séparée ; on libère de cette phase, l'acide déhydroacétoacétique à l'aide d'acide chiorhy- drique. L'ob obtient 77,5 g (98 %) d'une substance blanche dont le point de fusion est égal à 110,50C, tandis que sa teneur en constituant actif est de 99,8 % ; E1%=0,32. 360 EXEMPLE 3 L'on procède à la manière décrite à l'Exemple 2, mais l'on utilise à la place du DABCO, 0,5 partie en poids de triméthyl- amine, et à la place de la pyrocatéchine, 1 partie en poids d'oxyhydroquinone. Le rendement est de 96 %, le coefficient d'extinction du produit obtenu est égal à : E360 = 0,47. EXEMPLE 4 L'on procède à la manière décrite à l'Exemple 1, mais l'on utilise à la place de la pyrocatéchine, 1 partie en poids d'hydroquinone, et l'on obtient 72,6 parties en poids (92 0 d'une substance blanche dont le point de fusion est égal à 1100C et dont la teneur en constituant actif est de 99,5 %, tandis que son coefficient d'extinction E1% = 0,80. Lorsque l'on élimine 360 le benzène par distillation, l'on obtient 3 %0 d'un sous-produit cristallin, jaune. EXEMPLE 5 L'on procède à la manière décrite à l'Exemple 2, mais en utilisant à la place de la pyrocqtéchine, la même quantité d'hydroquinone. Le rendement est de 93 % ; le point de fusion du produit obtenu est égal à ll0C, et sa teneur en constituant actif est de 99,5 % ; par élimination de la phase benzénique par distillation, l'on obtient 2,5 % d'un sous-produit cristallin, jaune. E%EHtLE 6 L'on procède à la manière décrite à l'Exemple 1, mais l'on utilise à la place du DARCO, 0,5 partie en poids de tr- méthylamine, et à la place de la pyrocatéchine, 1 partie en poids d'hydroquinone, tandis que l'on utilise le toluène comme solvant à la place du benzène ; l'on obtient, avec un rendement de 89 %, un acide déhydroacétoacétique de couleur blanche, dont le point de fusion est égal à 109,5 C et dont le coefficient d'extinction E1% = 0,90. 360 EXEMPLE 7 L'on procède à la manière décrite à l'Exemple 1, mais l'on utilise à la place de la pyrocatéchine, 1 partie en poids de résorcine. Le rendement est de 89 % ; le point de fusion de l'acide déhydroacétoacétique obtenu est de l'ordre de 1100C, et sa teneur en constituant actif est de 99,5 % 1% E360 EXEMPLE 8 L'on procède à la manière décrite à l'Exemple 1, mais en utilisant à la place de la pyrocatéchine, 1 partie en poids de pyrogallol. Le rendement est de 85 % et le coefficient d'extinction E36e = 0,73. Si l'on ne procède pas conformément à la présente invention, mais si l'on ajoute, au contraire, par exemple, dans un essai comparatif, 84 parties en poids de dicétène distillé, à 94 %, en l'espace de 4 heures, à une température comprise entre 40 C et 500C, à un mélange sous agitation et refroidissement, constitué par 200 parties en poids de benzène èt 0,5 partie en poids de triméthylamine, après quoi l'on traite le mélange réactionnel à la manière indiquée dans les Exemples, il se forme lors de l'extraction, 50 parties en volume d'une émulsion dense. Par acidification à l'aide d'acide chlorhydrique, l'on obtient 59,2 parties en poids (75 %) d'un produit jaune dont le point de fusion est de l'ordre de 1010C, tandis que son coefficient d'ex 1% tinction E360 = 12,0. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de l'acide déhydroacétoacétique dans un milieu organique inerte et anhydre, en présence de triméthylamine et/ou de 1,4-diazabicycloZ'2,2,27 octane (DABCO) en tant que catalyseur, caractérisé en ce que l'on ajoute en continu ou par fractions, au mélange réactionnel, préalablement à l'addition du dicétène et/ou simultanément avec l'addition du dicétène, de 0,1 à 10 % en poids, et de préférence de 0,5 à 3 % en poids, d'un phénol divalent ou polyvalent, calculés par rapport au dicétène à traiter. 2. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme phénol divalent ou polyvalent, la po- catéchine, la résorcine, l'hydroquinone, l'oxyhydroquinone ou le pyrogallol. 3. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme phénol divalent, la pyrocatéchine. 4. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que le phénol divalent ou polyvalent est ajouté au milieu réactionnel en continu ou par fractions, en même temps que le dicé tête.