Brevet FR2155927A1 — publié le 19730525

La présente invention concerne de nouveaux esters de l'acide phényl-l cyclohexane carboxylique et d'aminoalcools hétérocycliques ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables, les dérivés d'ammonium quaternaires qui en découlent, les procédés de préparations de ces divers composés et les médicaments qui les renferment. Un but de l'invention a été de procurer de nouveaux composés utilisables comme principes actifs de médicaments, en particulier pour le traitement d'ulcères gastro-intestinaux. La caractéristique des nouveaux esters est de répondre à la formule générale dans laquelle n représente O ou 1 et R a l'une des significations suivantes R' étant un alcoyle de faible masse moléculaire, en particulier un méthyle tandis que R" désigne soit un atome d'hydrogène, soit un alcoyle de faible masse moléculaire, en particulier un méthyle ou un éthyle, soit un phényl alcoyle de faible masse moléculaire, en particulier un benzyle, et A G le radical d'tn acide pharma- ceutiquement acceptable, en particulier A représent Cl Le procédé de préparation qui fait l'objet de l'in vention est coeacterisé par l'application dt l'un quelconque des méthodes connues d'obtention d'esters.On peut en particulier faire réagir l'acide phényl-l cyclohexane-carboxylique ou l'un de ses dérivés fonctionnels, notamment son chlorure avec l'amino-alcool désiré ou faire réagir un sel métallique de l'acide avec un dérivé de I'amino-alcool., par l'un de ses dérivés, comme par exemple l'halogéno amine correspondante X - (CH2)n - R, X étant un halogène, en particulier le chlore ou le brome. La réaction peut alors être conduite à chaud, au sein d'un solvant apolaire tel qu'un hydrocarbure aromatique ou du tétrahydrofuranne, si l'on part de l'aminoalcool, ou au sein d'un alcool tel que l'éthanol s'il s'agit d'un sel. Les ammoniums quaternaires peuvent en particulier être synthétisés. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1 Phényl-l cyclohexane carboxylate de méthyl-l pyrrolidinyle-3 (n = O, et son chlorhydrate. Numéro de code 70-315 R & C L'acide phényl-l cyclohexane-carboxylique est transformé en son chlorure, d'une façon classique, à l'aide de chlorure de thionyle, avec un rendement de 87ss. Le chlorure d'acide bout à 106 sous 0,06 mm de mercure, Le méthyl-l pyrrolidinol est transformé en son sel de sodium par réaction avec de l'hydrure de sodium en milieu toluénique. A une solution de ce sel, préparée à partir de 6,11 g (0,0611 mole) d'alcool aminé, dans 100 ml de toluène, on ajoute en 30 minutes, une solution de 13,6 g (0,0611 mole) du chlorure d'acide précédent, dans 70 ml du même solvant. On chauffe le mélange pendant 5 heures au reflux. I1 apparalt un précipité de chlorure de sodium qui forme une sorte de gel. Après refroidissement, on dissout le Cl Na avec de l'eau, on sépare la phase toluénique dans une ampoule à décanter, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité totale sous pression réduite. On obtient 16,2 g d'une huile brun clair (rendement 94%) dont on a vérifié la pureté par chromatographie sur couche mince (éluant =méthanol). Pour mieux caractériser le produit, on l'a transformé en son chlorhydrate par réaction avec H Cl dans de l'éther anhydre. Le sel fond à 194 et pèse 15 g. Sa solubilité dans l'eau est supérieure à 20-, le pH de la solution saturée dtant d'environ 5,8. Analyse chlore ionisé calculé f 10,97 trouvé % 11,1 EXEMPLE 2 Phényl-l cyclohexane carboxylate de méthyl-1 pipéridyl-méthyle-2 et son chlorhydrate. Numéro de code 70-260 R & C On prépare d'abord le sel de sodium de l'acide phényl-1 cyclohexane carboxylique de la façon suivante Dans une fiole d'Erlenmeyer de 500 ml équipée d'un agitateur mécanique, on dissout 1,61 g (0,07 mole) de sodium dans 140 ml d'éthanol. Lorsque la dissolution est com piète, on ajoute 6 à 7 gouttes d'eau et l'on introduit 14,3 g (0,07 mole) d'acide phényl-l cyclohexane carboxylique. L'acide se dissout instantanément. On continue l'agitation jusqu'à apparition d'un trouble dans le milieu réactionnel. Après évaporation à siccité, le résidu est repris par de l'éther, trituré, filtré et séché à l'étuve. On a 15,8 g de sel (rendenent 99,5%) On place alors ce produit (0,0 ole) dissous dans 600 ml d'éthanol dans une ficle d'Erlenmeyer de 1 1, munie d'un agitateur magnétique. On ajoute rapideiment 10,33 g (0,07 mole) de méthyl-1 chlorométhyl-2 pipéridine diluée par 35 ml du même solvant et l'on chauffe à rellux. Après 15 minutes environ, il apparaît un précipité sinse de chlorure de sodium. On continue le reflux pendant 2 endres or! laisse une nuit au repos, on filtre le sel de sodium 6 l'on (vapcre le filtrat à siccité sous pression réduite. ,n chtient t une huile brute que l'on distille. I.e point d'éballition est de 170-172 sous 0,04 mm de mercure. Le produit pur, jaune pâle, peste 16,6 g soit un rendement de 75%. On prépare le chlorhydrate en milieu éthéré. Le sel est obtenu avec un rendement de 96 Analyse Chlore ionisé calculé % 10,08 trouvé % 10,20 EXEMPLE 3 Phényl-l cyclohexane carboxylate de quinuclidinyle-3 et son chlorhydrate Numéro de code 71-103R- & C-- 6,35 g dthydroxy-3 quinuclidine (0,05 mole) et 2,4 g (0,05 mole) d'hydrure de sodium sont placés dans une fiole d'Erlenmeyer. Après homogénéisation du mélange et refroidissement dans de la glace, on ajoute lentement 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On porte progressivement au reflux et on chauffe jusqu a fin du dégagement gazeux. On obtient ainsi une suspension fine du sel de sodium de l'amino-alcool. On ajoute alors lentement, goutte à goutte, à cette suspension, une solution de 11, 12 g (0,05 mole) du chlorure de l'acide phényl-l cyclohexane carboxylique dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On laisse une nuit, on chauffe 2 heures à 450 puis 3 heures au reflux. Après addition de 1,5 g de chlorure d'acide de plus et nouveau reflux, on évapore le solvant, on reprend le résidu par de liteau et de l'éther et on décante. On soumet la phase organique à une extracticn par de l'eau acidulée, on alcalinise l'extrait aqueux et on le reprend enfin par de l'éther. L'évaporation du solvant laisse 12 g d'un solide blanc cristallisé (rendement 76,5') qui fond à 82 . La pureté de l'ester obtenu est prouvée par chromatographie sur couche mince. Le chlorhydrate est obtenu, par réaction au sein de l'éther, avec un rendement de 98; F = 222O; la solubilité du sel dans l'eau est de 14%, le pH de la solution étant de 5,8. EXEMPLE 4 Bromométhylate de phényl-l cyclohexane carboxylate de méthyl-1 pyrrolidinyle-3 Numéro de code 70-311 R & C Dans une fiole d'Erlenmeyer de 250 ml, équipée d'un agitateur magnétique, on placc @O ml d'éthanol dans lequel on dissout 0,44 g de sodium. On ajoute 6,3 g de chlorhydrate de phényl-l cyclohexane carboxylate de méthyl-1 pyrrolidinyle-3 (voir l'exemple 1). On évapore la solution à siceité puis on reprend le précipité par 60 ml d'acétone, on filtre le chlorure de sodium précipité et on le lave par 2 fois 10 ml d'acétone. Les filtrats réunis constituent la préparation (A). D'autre part, dans un ballon de 25G ml supportant la pression, , on met 120 ml d'acétone. On refroidit dans la lace et l'on fait passer lentement du bromure de méthyle dans le mélange jusqu'à augmentation de poids de 8,1 g (théoriquement 7,2 g). C'est la préparation (B) On verse alors rapidement (A) dans (E) et on a précipitation immédiate du sel quaternaire. On agite deux jours à température ordinaire dans un flaccn hermétiquement fermé. On recueille 7,3 g d'un précipité blanc que l'on filtre et sèche à l'étuve (rendement 98%), = 182 . La solubilité dans l'eau est voisine de 1%, le pH de la solution saturée étant de 5,8 environ Analyse Br ionisé calculé % 20,9 trouvé % 20,9 EXEMPLE 5 Bromométhylate de phényl-1 cyclohexane carboxylate de méthyl-1 pipéridyl-méthyle-2 Numéro de code 70-312 R & C Dans des conditions similaires à l'exemple précédent, on obtient le sel quaternaire avec un -endenent de 64%; F - 190 . La solubilité dans l'eau du produit est supérieure à 20%, le pit de la solution saturée étant de 5,4. Analyse Br ionisé calculé % 19,5 trouvé % 19,65 EXEMPLE 6 Bromométhylate de phényl-l cyclohexane carboxylate de quinuelidinyle-3 Numéro de code 71-102 R & C De façon voisine de ce qui précède, on a obtenu le sel quaternaire avec un rendement de 98% F - 192 . La solubilité dans l'eau est de 0,7 environ, le pH de la solution étant de 5,4. Analyse Br ionisé calculé % 19,6 trouvé % 19,3 EXEMPLE 7 Iodo-méthylate de phényl-l cyclohexane carboxylate de quinuclidinyle-3 Numéro de code 71-296 R & C. On place dans une bouteille à pression une solution acétonique de 1,56 g (0,005 mole) de phényl-l cyclohexane carboxylate de quinuclidinyle-3 (voir exemple 3) et l'on refroidit à 00. On ajoute alors lentement une solution de 5 ml d'iodure de méthyle dans le meme solvant, on ferme le récipient et on laisse le mélange s'échauffer jusqu là 200. Après 2 jours de repos, on essore le fin solide blanc précipité et on le sèche. On évapore le filtrat à siccité, on triture le résidu en présence d'acétate d'éthyle et on essore3 lave et sèche le solide apparu. Après recristallisation, dans l'isopropanol, des deux jets de produit, le sel, obtenu avec le rendement de 80Y, fond à 165-166 . Analyse : iode ionisé, calculé % 27,9 trouvé % 27,4 EXEMPLE 8 Bromo éthylate de phényl-l cyclohexane cartoxy late de méthyl-l pyrrolidinyle-3 Numéro de code 70-288 R & C. On verse lentement 5 ml de bromure d'éthyle dans une solution de 1,43 g (0,005 mole) de phényl-l cyclohexane carboxylate de méthyl-l pyrrolidinyle-3 (voir exemple 1) dans de l'acétone anhydre. On laisse deux jours au repos et on essore le fin solide blanc précipité, on le lave et on le sèche. On obtient 1,85 g du sel quaternaire, soit un rendement de 93,5. Le produit fond à 178 . Analyse : brome ionisé calculé % 20,2 trouvé % 20,1 EXEMPLE 9 Bromo éthylate de phényl-l cyclohexane Oarboxy late de méthyl-1 pipéridyl-méthyle-2 Numéro de code 71-289 R & C. On maintient à reflux pendant une vingtaine d'heures un mélange de 1,10 g (0,0035 mole) de phényl-l cyclohexane carboxylate de méthyl-l pipéridyl-méthyle-2 (voir exemple 2) et de 10 ml de bromure d'éthyle, en solution dans de ltéthanol. Après addition de 10 autres ml de bromure d'éthyle, on chauffe encore 10 heures à reflux. Le solvant est évaporé à siccité et l'huile résiduelle est triturée avec de l'acétone anhydre, ce qui provoque la précipitation d'un fin solide beige. On l'essore le lave, le sèche et le recristallise dans l'isopropanol On recueille avec un rendement de 40 des paillettes nacrées, fondant à 188 . Analyse : brome ionise calculé % 18,9 trouvé % 19,1 EXEMPLE 10 Bromo éthylate de phé:ayl-1 cyclohexane carboxylate de quinuclidinyle-3 Numéro de code 71-285 R & C. On refroidit dans un bain de glace une solution de 1,56 g (0,005 mole) de phényl-1 cyclohexane carboxylate de quinuclidinyle-3 (voir exemple 3) dans de l'acétone anhydre et l'on y verse lentement une solution de 5 ml de bromure méthyle dans le même solvant. On laisse la température s'élever et l'on abandonne le mélange 50 heures environ. On essore les cristaux blancs apparus, on les lave et on les sèche. Le filtrat est, d'autre part, évaporé sous vide et l'on triture l'huile vitrifiée résiduelle avec de l'acétate d'éthyle. Le précipité apparu est essoré, lavé et séché. Les deux jets de cristaux réunis sont séchés à 1300 sous vide pendant 1 h. On recueille 2 g de produit (rendement 95 ) fondant à 1450. Analyse: brome ionisé calculé % 18,95 trouvé % 18,87 EXEMPLE il Bromo benzylate de phényl-l cyclohexane carboxylate de méthyl-l pyrrolidinyle-v Numéro de code 71-287 R & C On laisse reposer à la température ambiante une solution dans l'acétone, de 1,43 g (0,005 mole) de phényî-1 cyclohexane carboxylate de méthyl-i pyrrolidinyle-3 (voir exemple i) et de 0,595 ml (0,005 mole) de bromure de benzyle. Au bout de 50 heures environ, on évapore le solvant à siccité et on triture le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On essore, lave et sèche le solide blanc obtenu. On obtient ainsi 1,2 g de sel, soit un rendement de 52,5 y. Le point de fusion est de 1440. Analyse : brome ionisé calculé % 17,5 trouvé ss 17,3 EXEMPLE 12 Bromo-benzylate de phényl-1 cyclohexane carboxylate de quinuclidinyle-3 Numéro de code 71-286 R & C. Dans des conditions similaires à celles de 1 'exem- ple 11, on obtient , avec rendement de 93 %, de produit identifié ci-dessus et fondant à 16)0. Analyse : brome ionisé calculé % 16,53 trouvé % 16,39 EXEMPLE 13 Bromo-benzylate de phényl-1 cyclohexane carboxylate de méthyl-1 pipéridyl-méthyle-2 Numéro de code 71-290 R & C Dans des conditions voisines de celles de exemple 9, et avec un rendement assez faible, on obtient le sel cidessus, fondant, avec décomposition, à 1920. Analyse : brome ionisé calculé % 16,50 trouvé % 16,80 EXEMPLE 14 Méthylsulfate (ou sulforméthylate) de phénvl-1 cyclohexane-carboxylate de méthyl-1 quinuclidinyle-3 Numéro de code 71-283 R & C. On mélange 1,56 g (0,005 mole) de phényl-1 cyclehexane carboxylate de quinuclidinyle- 3 (voir exemple 3) avec 10 ml de sulfate de méthyle, on porte la température à 110 et on lty maintient pendant 10 minutes environ puis on laisse refroidir. L'addition d'éther provcque la précipitation d'une huile qui cristallise très rapidement. On essore ce solide, on le triture avec de l'acétate d'éthyle, on le filtre de nouveau et on le lave. Après séchage, on a recueilli 1,65 g du sel, fondant à 1240, soit un rendement de 75 S. Analyse : soufre calculé % 7,29 trouvé % 7,42 EXEMPLE 15 Para-toluène-sulfonate de phényl-l cyclohexane carboxylate de diméthyl-1, 1 pipéridyl-2-méthyle Numéro de code 71-291 R & C. On chauffe au reflux mendant vingt heures environ, un mélange de 1,58 g (0,005 mole) de phényl-1 cyclohexane carboxylate de méthyl-1 pipéridyl-méthyle-2 (voir exemple 2) et de 0,93 g (0,005 mole) de p-toluène sulfonate de méthyle dans 15 ml de chloroforme. On évapore ensuite le solvant à siccité. et on triture longuement l'huile résiduelle avec de l'acétate d'éthyle. I1 précipite un solide blanc que l'con essore et lave très rapidement car il est très hygroscopique. Le sel, obtenu avec un rendement de 80 %, fond à 112-114 ; il se ramollit très vite, dès 800, au contact de l'air. Analyse: soufre calculé % 6,39 trouvé % 6,23 EXEMPLE 16 Para-toluène-sulfonate de phényl- 1 cyclohexane carboxylate d méthyl-1 quinuclidinyle-3 Numéro de code 71-284 R & C. On opère dans des conditions voisines de celles de l'exempe 15 mais le temps de chauffage est réduit à 12 heures environ et le produit obtenu n est pas hygroscopique. Le rendement est de 96,5 % et le point de fusion de 1600. Analyse : soufre calculé ss 6,41 trouvé ss 5,,6 Çr Les produits de la série ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont révélé d'intéressantes propriétés surtout dans les domaines anti-cholinergique et -anti-spasmodique. Les 70-260, 70-313 et 71-103 R & C ont été utilisés sous forme de leurs chlorhydrates. Toxicité aiguë Les essais ont porté sur des souris Swiss des deux sexes pesant 20 + 2 g. Les DL 50 ont été calculées selon Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. bled. 1944, 57, 261). Les résultats sont rassemblés dans le tableau I. La toxicité du méthyl sulfate de diphémanil ou N,N-diméthyl pipéridylidène-4 diphényl méthane, substance de comparaison, a été également recherchée. De plus, quelques essais ont été effectués chez des rats Wistar. Les résultats en sont présentés dans le tableau II. (Voir tableaux I et II page suivante) TABLEAU I Produits D L 50 en mg/kg (souris) R & C Voie I.P. Voie orale 70 - 260 150 600 70 - 311 75 550 70 - 312 75 750 70 - 313 150 400 71 - 102 75 850 71 - 103 91 1500 Produit de compa raison méthyl- 110 600 sulfate de diphémanil TABLEAU II Produits D L 50 en mg/kg (rats) R & C voie I.P. 70 - 103 85 Produit de compa raison méthyl- 40 sulfate de diphémanil Activité spasmolytique 1 in vitro On a recherché, selon la technique classique de Magnus, l'activité spasmolytique sur le duodénum de rat contracté par le chlorure de baryum ou par l'acétylcholine. Dans ie premier cas, la substance de comparaison a été la papavérine et dans le second l'atropine. L'activité des nouveaux composés est exprimée relativement à celle des produits de réf'- rence, prise arbitrairement comme égale à 1. Les résultats sont donnés dans le tableau III. TABLEAU III Produits Duodénum de rat Duodénum de rat Ba C12 Acétylcholine Papavérine 1 Atropine 1 R & C 70 - 260 10 1/100 70 - 311 / 1/200 70 - 312 8 1/100 70 - 313 / 1/400 71 - 102 10 1/5 71 - 103 5 È 1/2 2 in vivo On a utilisé deux méthodes différentes - - on e, d'une part, enregistré les contractions du jéjunum de lapin stimulé électriquement in vivo, selon le protocole de Levy et coll (Thérapie 1967 22, 397), - d'autre part, on a suivi le transit intestinal chez la souris, d'après la technique de fviacht (J. Am. Pharm. Assoc. 1931, 20 , 558). Les substances de comparaison étaient le méthyl-sulfate de diphémanil et l'atropine. Les résultats sont ressemblés dans le tableau IV. Voir Table IV page suivante TABLEAU IV Produits Dose Transit intestinal jéjunum de lapin R & C mg/kg de la souris stimulé électri voie I.P. Pourcentage d'inhi- quement bition par rapport D E 50 aux animaux témoins 70-260 - - > 10 mg/kg 70-312 7,5 7% 1 mg/kg 71 - 102 8 55% # 250 g/kg 71-103 9 46% 500 Rg/kg Méthyl sul fate de di- 11 46% phémanil Atropine 10 23% 300 pg/kg Activité anticholinergique On a opéré avec la technique de l'ulcère de Shay chez le rat Wistar (Shay et coll. Gastroenterology 1945, 5, 43). Les produits faisant l'objet de l'invention ainsi que le méthyl sulfate de diphémanil ont été administrés par voie intrapéritonéale ou orale et l'on a recherché le pourcentage de protection exercée, par rapport aux animaux témoins, en évaluant le nombre total des ulcères et celui des ulceres perforés. Les résultats sont présentés dans les tableaux V et VI. Tableau V (voie I.P.) page suivante TABLEAU V Produits Dose mg/kg Fraction de la % de protection % de protec R & C voie I.P. DL 50 chez nombre total tion nombre la souris d'ulcères d'ulcères perforés 70 - 260 30 1/5 80 100 15 1/10 0 20 70 - 311 15 1/5 60 50 70 - 312 15 1/5 20 30 70 - 313 30 1/5 0 0 71 - 102 15 1/5 20 50 Fraction de la DL 50 Chez le rat 71 - 103 18 1/5 80 90 10 1/8 60 90 Produit de comparaison méthyl-sul- 5 1/8 50 50 fate de di phémanil TABLEAU VI (voie orale) Produits Dose mg/kg Fraction de la DL 50 % de protec- % de pro R & C voie orale chez la souris tion nombre tection total d'ul- nombre cères d'ulcères perforés 71 - 103 100 1/15 100 100 Produit de comparai son méthyl-sul- 40 1/15 30 30 fate de di phémanil Activité sur le système nerveux central On a recherché l'activité antitrémorine chez la souris Swiss d'après le protocole expérimental de Kerley et caîl. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1361, 132, 360) Les résultats, comparés à ceux obtenus pour la substance de comparaison, sont rassemblés dans le tableau VII. TABLEAU VII Produits Dose seuil d'activité - voie I.P. R & C en mg/kg en fraction de DL 50 70 - 260 4 1/35 70 - 313 ,15 1/5 70 - 312 > 15 1/5 7G - 313 7,5 1/20 71 - 102 15 1/5 71 - 103 2 1/45 Produit de compa raison méthyl sulfate de diphé- 11 1/10 manil Les résultats expérimentaux qui précèdent montrent que les divers produits de la série notamment le 70 260 R & C et, tout particulièrement le 71 - 103 R & C se révèlent extrêmement actifs, surtout contre les ulcères de Shay. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et vétérinaire dans les affections spasmogênes et ulcéreuses des voies digestives, telles que les spasmes de l'oesophage ou du colon, les gastrites, les ulcères gastro-intestinaux, les colites, les cholécystopathies, les douleurs biliaires chro niques, le pyrosis et les lithiases. Le glaucome représente cependant une contre-indication à l'emploi de ces composés. L'administration peut se faire par voie orale, parentérale ou endorectale, en association avec les excipients usuels pour ces formes pharmaceutiques. Par vote orale, la dose par unité de prise est, de préférence, de 10 à 100 mg, de principe actif la posologie quotidienne allant de 100 à 400 mg. Par voie rectale, ces valeurs seront de 20 à 100 mg et 400 mg et, par voie parentérale, de 2 à 20 mg et de 10 à 100 mg respectivement. La composition suivante, non limitative, est donnée comme exemple de formulation pharmaceutique Gélule : Chlorhydrate de 71-10, 25 mg Lactose 40 mg Amidon 30 mg Talc 40 mg Gel de silice 5 mg Après granulation, ce mélange est introduit dans une gélule. REVENDICATIONS 1.- Esters et dérivés d'esters qui proviennent de l'acide phényl-1 cyclohexane carboxylique et d'amino-alcools hétérocycliques et répondent à la formule dans laquelle n a la valeur O ou 1 et R a l'une des significations R' étant un alcoyle de faible masse moléculaire tandis que R" est un atome d'hydrogène, un alcoyle de faible masse moléculaire ou un phényl-alcoyle de faible masse moléculaire et A le radical d'un acide pharmaceutiquement acceptable. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le symbole R' représente un méthyle, tandis que le symbole R" représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un benzyle, A représentant C1 , Br , I #, CH3S04 e ou 3. -Phényl-1 cyclohexane-carboxylate de quinuclidinyle-3, son chlorhydrate, son bromométhylate, son bromo-éthylate, son bromo-benzylate, son iodo-méthylate, son diméthylsulfate et son p-toluène-sulfonate de méthyle. 4.- Phényl-1 cyclohexane carboxylate de méthyl-1 pipéridyl-méthyl-2, son chlornydrate, son bromo-méthylate, son bromo-éthylate, son bromo-benzylate et son p-toluène-sulfonate de méthyle. 5.- Phényl-1 cvclohexane carboxylate de méthyl-l pyrrolidinyle-3, son chlorhydrate, son bromo-méthylate, son bromo-éthylate et son bromo-benzylate. 6.- Médicament pour la thérapeutique humaine ou vétérinaire renfermant comme substance active l'un au moins des composés de l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7.- Médicament selon la revendication 6 contenant un des excipients usuels pour l'administration orale, parentérale ou endorectale. 8.- Procédé de préparation d'un des esters de l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'acide phényl-1 cyclohexane carboxylique ou l'un de ses dérivés fonctionnels avec l'amino-alcool ou l'un de ses dérivés. 9.- Procédé de préparation de l'un des esters de l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que l'on fait réagir un sel métallique de l'acide phényl-1 cyclohexane carboxylique avec une halogéno-amine X - (CH2)n - R, n et R ayant les significations précédemment définies et X étant un halogéne. 10. - Procédé de préparation d'un des dérivés d'ammo- nium quaternaire de l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'ester de base avec un composé R" - A, A et R" ayant les significations précédemment définies.