Brevet FR2189074A1 — publié le 19740125

On sait que l'acide - (p-chlorophénoxy) -méthylpropionique et lester éthylique correspondant ont un effet diminuant sur des taux de lipoides pathologiquement augmentés dans le sérum. On vient maintenant de trouver que, de façon inattendue, il est possible de réaliser le traitement d'hyperlipoprotéinémies primaires et secondaires chez l'homme avec un succès tout particulier au moyen d'une combinaison des composés sus-indiqués avec un dilatateur des coronaires, par exemple de la série des pyrimido[5 ,4-d)-pyrimidines. comme la 2,6-bisEdiéthanolamino)- 4' 8-dipipéridino-pyrimido(5, 4-d]-pyrimidine, la 2,6-bis (diéthanol- amino)-4gpipEridin4-pyrimido[St4-d]pyrimidine, la 2. 6-dimorpho- lino-4-(méthylthanolamino)-pyrimidot5,4~d]pyrimidine et la 2,4,6-trimorpholino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidine, cette combinaison présentant un effet synergique sur la diminution du taux des lipoïdes dans le sérum.Elle convient donc tout particulièrement pour la thérapeutique de taux de lipoïdes dans le sérum pathologiquement augmentés. associés à des troubles de circulation cardiaque, cérébrale ou périphérique du sang. Ceci est très important du point de vue médical, étant donné que des taux pathologiquement augmentés de lipoïdes dans le sérum constituent le facteur de risque déterminant pour l'artériosclérose. la sclérose coronaire, la sclérose vasculaire périphérique. la vascularisation du coeur et, par conséquent, la formation de l'infarctus du myocarde. L'effet synergique de la nouvelle combinaison a été mis en évidence comparativement à celui de l' -(p-chlorophénoxy)- - méthylpropionate d'éthyle, en traitant des groupes de 20 patients en moyenne de la façon décrite ci-après. On a soumis les patients qui présentaient un métabolisme lipidique perturbé, durant six semaines à un traitement par administration quotidienne de 3 - 4 capsules contenant chacune une combinaison de 75 mg de 2,6-bis(diéthanolamino)-4,8-dipipé- ridino-pyrimido[5,4-d)-pyrimidine et de 500 mg d' -(p-chloro- phinoxy)-a-méthylpropionate d'éthyle. Après avoir intercalé durant plusieurs semaines l'administration d'un placebo, on a traité les patients, également durant six semaines, par administration quotidienne de 3 - 4 capsules contenant chacune 500 mg d' -(p- chlorophénoxy)- -méthylpropionate d'éthyle (groupe témoin). Le dosage, effectue dans chaque cas, de la teneur en cholestérol total et en triglycérides avant le traitement et à la fin de la période d'observation a donné les résultats suivants : 1.) Traitement avec la nouvelle combinaison : Début du Fin de la pé- Abaissement traitement riode de trai tement Taux de cholestérol total 100% 76% 24X Taux de triglycérides 100% 62X 38% 2.) Traitement avec de l'&alpha;-(p-chlorophénoxy)-&alpha;-méthylpropionate d'éthyle. Début du Fin de la pé- Abaissement traitement riode de trai tement Taux de cholestérol total 100% 83X 17% Taux de triglycérides 100% 83X 17%. Les deux tableaux font apparaître indiscutablement que la nouvelle combinaison fait abaisser la teneur du sérum en li poises beaucoup plus fortement que lv-(p-chlorophénoxy)- -mEthyl- propionate d'éthyle utilisé seul et qu'elle agit*aussi,efficace- ment sur des teneurs en cholestérol élevées, très réfractaires à toutes les autres thérapeutiques. La combinaison présente en outre additionnellement un bon effet antithrombotique. Il convient de compléter les indications ci-dessus encore en signalant qu'on peut utiliser dans la nouvelle combinaison. comme dilatateurs des coronaires, aussi d'autres substances connues exerçant l'effet en question, par exemple le chlorhydrate de 3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-(carbéthoxyméthoxy)-2-oxol- 1o2-chromène, lea-isopropyl-a-[(N-méthyl-N-homovératryl)-s-amin propyl]-3,4-diméthoxyphénylacétonitrile, le dichlorhydrate de N,N'-diméthyl-N,N'-bis-[3-(3',4',5'-triméthoxybenzoyloxy)- propyl]-éthylènediamine, la 1,4-bis-(3-(3,4,5-triméthoxybenzoyl- oxy)-propyl]-perhydro-1,4-diazépine ou le lactate de N-[3-phényl- propyl-(2)]-1,1-diphénylpropyl-(3)-amine. La dose unitaire pour l'utilisation pharmaceutique est de 250 - 750 mg, de préférence 500 mg, d'acide -(p-chlorophénoxy)- -méthylpropionique ou de l'ester éthylique correspondant, et de 20 - 100 mg, de préférence 40 - 75 mg, d'un dilatateur des coronaires. Les exemples suivants, non limitatifs, décriront l'inven tion d'une façon plus détaillée : EXEMPLE 1. Dragées contenant 250 mg d'a-(p-chlorophénoxy)-a-méthylpropionate d'éthyle (substance active I) et 50 mg de 2,6-bis(diéthanolamino)4,8-dipipéridino-pyrimido[5,4-]pyrimidine (substance active Il > . Fabrication : On mélange 50 mg de substance active II avec 200 mg drosil et 100 mg de lactose, on humecte ce mélange avec 250 mg de substance active I et, apres un bref malaxage, on l'humecte uniformément avec 150 mg d'un solution aqueuse de gélatine à 20%. On fait passer le granulé encore humide à travers un tamis d'ouverture de maille de 1,5 mm et on le sèche durant douze heures dans l'étuve à air pulsé à la température de 350C. On mélange ce granulé avec 70 mg d'un granulé auxiliaire d'amidon de mais, puis on mélange le produit résultant avec 1 mg de stéarate de magnésium et on forme des noyaux de dragées par compression. On recouvre les noyaux d'un mince enrobage suivant une technique courante. Au lieu de la substance active II sus-indiquée. on peut utiliser aussi l'une des substances suivantes 75 mg de chlorhydrate de 3-(2-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7- (carbéthoxyméthoxy) -2-oxol-1, 2-chromène, 40 mg d'&alpha;-isopropyl-&alpha;-[(N-méthyl-N-homovératryl)-&gamma;-aminopropyl]- 3,4-diméthoxyphénylacétonitrile, 60 mg de lactate de N-[3-phénylpropyl(2)]-1,1-diphénylpropyl- (3)-amines 30 mg de dichlorhydrate de N,N'-diméthyl-N,N'-bis[3-(3',4',5'- triméthoxybenzoyloxy)-propyl]-éthylènediamine ou 30 mg de 1,4-bis-[3-(3,4,5-triméthoxybenzoyloxy)-propyl]- perhydro-1,4-diazépine. EXEMPLE 2. Emulsion contenant pour 10 ml : 500 mg d'a- (p-chlorophénoxy) -a- méthylpropionate d'éthyle (substance active I) et 75 mg de 2,6-bis(diéthanolamino)-4,8-dipipéridino-pyrimido[5,4-d]pyrimi- dine (substance active II). Fabrication On mélange 500 mg de substance active I avec 300 mg de Tween, 500 mg de polyéthylèneglycol 400 et 10 mg d'essence de menthe. Dans 850 mg d'eau distillée, chauffée à la température de 800C, on dissout, en agitant, 7 mg de p-oxybenzoate de méthyle, 3 mg d'oxybenzoate de propyle, 2500 mg de sucre de canne et 70 mg de carboxyméthylcellulose, puis, après refroidissement jusqu'à environ 30"C, 10 mg de saccharinate de sodium et on ajoute, en agitant, 175 mg d'acide silicique finement dispersé et 75 mg de substance active II. Dans cette suspension aqueuse, on verse, en agitant inergi- quement, la solution de la substance active I. On agite le mélange énergiquement et on l'homogénéise. EXEMPLE 3. Capsules contenant 500 mg d' -(p-chlorophénoxy)- -méthylpropiona- te d'éthyle (substance active I) et 75 mg de 2,6-bis(diéthanol amino) -4, 8-dipipéridino-pyrimido(5* 4d]-pyrimidine (substance active II). Fabrication On dissout à la température de 700C et dans une atmosphère de gaz inerte 40 mg de cire d'abeilles dans 250 mg de substance active I. Après refroidissement jusqu'd une température comprise entre 20 et 22C, on ajoute, en agitant, encore 250 mg de substance active I, puis 10 mg de lécithine, 10 mg d'un mélange de cire d'abeilles jaune (1 partie), d'huile de soja hydrogénée (1 partie) et d'huiles végétales partiellement hydrogénées (4 parties) et ensuite 250 mg d'aérosil. A ce mélange, on incorpore, à labri rigoureux de l'humi- dité, 75 mg de substance active Il. On broie le mélange, on le fait passer à travers un tamis et on le désaère. On introdùit le produit selon le procédé à cubes rotatifs de Scherer dans des capsules de gélatine. Composition de la capsule de gélatine gélatine : 220 mg; glycérine : 50 mg ; sorbitol : 45 mg dioxyde de titane ; 5 mg. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Médicament contenant de l'acide -(p-chlorophénoxy)-a- méthylpropionique et/ou l'ester éthylique correspondant et un dilatateur des coronaires, associés le cas échéant à un ou plusieurs supports inertes. 2. Médicament selon la revendication 1, contenant 250 750 mg d'acide &alpha;-(p-chlorophénoxy)-&alpha;-méthylpropionique et/ou l'ester éthylique correspondant et 20 - 100 mg d'un dilatateur des coronaires. 3. Médicament selon l'une des revendications 1 et 2, carac terris par le fait que le dilatateur des coronaires appartient à la série des pyrimido(5 4-d]pyrimidines. 4. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 d 3, caractérisé par le fait qu'il exerce un effet diminuant sur le taux des lipoïdes dans le sérum. 5. Procédé de fabrication d'une préparation exerçant un effet diminuant sur le taux des lipoïdes dans le sérum, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on fait entrer de l'acide &alpha;-(p-chlorophénoxy)-&alpha;-méthylpropionique et/ou 1'ester éthylique correspondant et un dilatateur des coronaires dans des modes de préparation pharmaceutiques habituels. 6. Méthode pour l'abaissement du taux des lipordes dans le sérum, caractérisée par le fait qu'on utilise de l'acide a- (p-chlorophénoxy) -a-méthylpropionique et/ou l'ester éthylique correspondant en combinaison avec un dilatateur des coronaires.