Brevet FR2152374A1 — publié le 19730427

La présente invention concerne un procédé de préparation de l'ellipticine et de dérivés de l'ellipticine tels que la 9-méthoxy-ellipticine. On sait que l'eilipticine et la 9-méthoxy-ellipticine ont acquis récemment un regain d'intérêt à cause de leur action immunodépressive, de leur activité inhibitrice sur la leucémie ex périmentale L 1210 et la tumeur SP 8, et de leur pouvoir d'induire des rémissions apparemment complètes chez des patients atteints de leucémie aigue myéloblastique. Les procédés connus pour préparer ces produits font appel à une flore qui est en voie de raréfaction, ou à des synthèses qui se révèlent peu praticablesen raison de leur complexité. L'invention a pour objet un procédé susceptible d'etre mis en oeuvre industriellement pour la préparation de l'ellipticine et de ses analogues structuraux. Plus précisément, l'invention a pour objet un procédé de préparation de composés de formule I : dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, ou un groupe alcoxy, notamment méthoxy, éventuellement sut,stltué par un ou plusieurs groupes phényle. R2 représente de T'hydrogène ou un groupe méthyle, R3 représente de I'hydrogène ou un groupe méthyle. A cet effet, suivant l'invention, on condense une gramine de formule Il dans laquelle R1, R2 et R3 ont la meme signification que pré cédemment R4 représente un radical alcoyle tel que méthyle ou éthyle, et R5 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle tel que méthyle, avec 1 'étamine de N-benzyl-4-pipéridone de formule III de façon à obtenir la cétone de formule IV on cyclise le noyau de carbazole en passant par l'intermédiaire de l'alcool correspondant et on débenzyle le produit intermédiaire obtenu, de façon à obtenir l'amine qu'on aromatise pour obtenir le produit de formule I. D'une manière générale, le passage de la cétone IV au produit I s'effectue comme suit Après avoir purifié la cétone IV, on traite celle-ci par l'acide acétique au reflux qui la transforme avec un excellent rendement en alcool de formule V On débenzyle cet alcool (V) par le sodium dans l'ammoniac liquide et on efectue l'aromatisation par du palladium sur charbon dans de la décaline à reflux pour obtenir le 6H-pyrido-carbazole de formule I. Selon une variante de réalisation, utilisable lorsque l'on désire préparer des produits comportant en position 5 un radical méthyle, comme l'éllipticine, on part d'une gramine de formule II' dans laqu île R1, R3, R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (II) et R'2 est de l'hydrogène, que l'on-condense avec l'énamine de N-benzyl-4-pipéridone de formule III, de façon à obtenir la cétone de formule IV' On traite cette cétone IV' par de l'acétylure de sodium dans de l'ammoniac liquide, ce qui conduit à l'alcool propargylique de formule VI A l'aide d'une transposition de Rupe [H. Rupe et E. Kambli, Helv. Chim.Acta q, 672 (1926) ], suivie in situ d'une substitution électrophile, on transforme l'alcool VI en carbazole VII La débenzylation du carbazole VII, par exemple par le sodium au sein d'ammoniac liquide, conduit à l'amine libre. En chauffant l'amine libre en présence de palladium dans de la décaline à reflux, on transforme ladite amine en composé de formule I dans laquelle R2 est un groupe méthyle. Le procédé selon l'invention permet notamment de préparer -- l'ellipticine (R1 = H, R2 -R3 = CH3) -- la 9-méthoxy-ellipticine (R1 = 0H30- R2 = R3 = CH3) -- la 11-desméthyl-ellipticine (R1 = R3 = H R2 = CH3) -- la 9-méthoxy-11-desméthyl-ellipticine (R1 = CH3O, R3 = H, R2 = CH3) etc... la gramine de départ (II) peut être préparée de plusieurs manières Un premier procédé consiste à traiter l'indole correspondant de formule VIII dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment, par le complexe de Vilsmeyer et Haack, obtenu par addition du diméthylacétamide à 1'oxychlorure de phosphore, ce qui conduit à un ion immonium dont la réduction par le borohydrure de sodium donne avec un rendement convenable la gramine (II) ; Un second procédé, notamment dans le cas où R4 représente CH2CH3 et R5 = H, comporte l'addition d'une aldimine appropriée sur l'indole de formule VIII Enfin, la gramine II peut être préparée par une réaction de Mannich classique. Quant à l'étamine III, destinée à être condensée avec la gramine II, elle peut être préparée à partir de 1benzyl-4-pipéridone de formule La condensation de la gramine II avec l'énamine III peut s'effectuer avantageusement dans le dioxanne anhydre. Il est à noter, par ailleurs, que la cétone IV ou IV' peut être purifiée très aisément par filtration sur silice en utilisant du chloroforme comme éluant. les exemples non limitatifs suivants sont destinés à illustrer l'invention Exemple 1 : Bis-desméthy1-5.11-ellipticine [ou 4K-pyrido (4,3-b) carbazole] Ja En suivant la méthode classique de H.N.-ydon J. Chem. Soc. 1948, p. 705, on prépare avec un rendement de 100 % de la méthyl-2gramine ou méthyl-2- (N,N-diméthylaminométhyl) -3 indole. Jb On mélange 5,85 g (31 mmoles) de méthyl-2 gramine et 8,5 g (35 mmoles) d'énamine de N-benzyl pipéridone-4 dans 80 cm3 de dioxanne anhydre. On porte à reflux pendant 24 heures. On ajoute 20 ml d'eau et on laisse à reflux pendant une heure. On extrait au chloroforme, on sèche sur du sulfate de sodium, on évapore le solvant pour obtenir 13 g de benzyl-1 (méthyl-2' scatyl)-3 céto-4 pipéridine brute. On chromatographie le produit sur une colonne d'acide silicique et célite, en utilisant du chloroforme comme éluant. On obtient ainsi 6,3 g (70 %) de produit fondant à 123 -1 12400. Spectre IR : 3.380 cm 1, 1715 cm 1 Spectre de masse M = 332. Analyse pour C22H240N2 Calculé : C 79,48 ; H 7,28 ; N 8,43 Trouvé : C 79,51 ; H -7,23 ; N 8,51 c/ On dissout 1 gramme de la cétone obtenue sous b/ dans 100 ml d'acide acétique glacial. On porte à reflux pendant 16 heures, sous azote. On jette dans 2 litres d'eau puis on neutralise à l'aide de soude concentrée en refroidissant. On filtre le précipité. En chromatographie sur couche mince, trois taches sont révélées : deux par l'acide sulfurique (coloration verte), la troisième (Rf min.) est révélée parle réactif de Van Urk (coloration bleue). Une chromatographie sur colonne permet de séparer les deux taches de tête qui semblent correspondre respectivement aux - benzyl-2 hexahydro-1,2,3,4,11 ,1a 6H-pyrido (4,3-b) carbazole (Spectre de masse M+ = 314) - benzyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 6H-pyrido(4,3-b) carbazole (Spectre de masse M+ = 312) La troisième tache pourrait correspondre à l'alcool benzyl-2 hydroxy5a, 6H-indolo (6,7-b) décahydroisoquinoléine (Spectre de masse M+ = 332). 2 2 g du mélange précédent sont dissous dans 20 cm3 de tétra- hydrofuranne sec et ajoutés à 509 cm3 d'ammoniac liquide. A cette solution, agitée magAétiquement, on ajoute des morceaux de sodium jusqu'à persistailce de la coloration bleue. On agite alors pendant 1 h, on traite par du chlorure d'ammonium cristallisé pour détruire le sodium dissous dans le milieu puis on évapore le solvant. Après addition d'eau au résidu, on extrait par du chloroforme puis on sèche sur sulfate de sodium sec. L'évaporation du chloroforme permet d'isoler 1,8 g de produit de réaction ; puis on chauffe à reflux pendant 2 heures et on traite la solution à la manière habituelle.Par chromatographie sur un mélange d'acide silicique/ célite (150 g/30g) en utilisant le mélange chloroforme 98, méthanol 2 comme éluant, on isole 1 g (25 %) de 6H-pyrîdo(4,3-b) ou bis-desméthyl-5,11 ellipticine que l'on recristallise dans le mélange acétone-éther, F = 2800C. Spectre U.V. : éthanol L= 271, 282, 291 mm ; = 49.000, 69.000, 26.000. Spectre de masse M+ = 218 - m/e = 218-190-167-165. Ce produit a les mêmes caractéristiques que celles du même produit décrit dans la littérature : G.B. Marini-Bettolo et J. Schmutz, Helv. Chim. Acta, 1959, p. 2146. On On mélange 3,75 g du mélange obtenu dans l'opération Jet 3,5 g de charbon palladié à 10 ffi dans 50 cm3 de décaline. On porte à reflux pendant 12 heures. On refroidit. On filtre la décaline et on rince avec un peu d'éther (phase A), on lave ensuite le charbon avec du méthanol (phase B). On récupère 1,6 g de produit. Ce produit est chromatographié sur une colonne d'acide silicique et célite (150g/30g) en éluant avec un mélange de chloroforme et de méthanol (49:1). On obtient : 643 mg ( R= 26 ffi à partir du produit de cyclisation résultant de l'opération c/), F = 2800C. Ce produit a les mêmes caractéristiques que le produit isolé dans la première méthode selon w,dî. Exemple 2 : desméthyl-11 ellipticine ç Dans un Claisen (1 l), on mélange 35 g d'amidure de sodium finement broyé et 70 g de propionoyl o-toluidine (F = 109-1109C). On porte le tout (bain métallique) à 230-2400C en une demi-heure. On laisse à cette température pendant 15 minutes (dégagement de NH3 et H20). On refroidit avant d'ajouter 50 cm3 d'alcool à 960 et 250 ml d'eau tiède ( ~ 500C). On chauffe au bec Bunsen puis, après refroidissement, on extrait à l'éther (500 mi). Après lavage de la solution organique à l'eau puis séchage sur sulfate de sodium, on évapore le solvant, puis on distille le produit brut sous vide. le produit est de l'éthyl-2 indole. Eb0-1 # - 115-1300C ; F = 500C - Rdt = 78 ffi Spectre U.V. : 280-285 nm (log. = 3,83) - Spectre I.R. NH (34IO cm-1). Analyse C10H11N Calculé- % : C 82,72 ; H 7,64 ; N 9,65 Trouvé : C 81,49 ; H 8,00 ; N 9,84 Jb 12 g d'éthyl-2 indole dissous dans 80 cm3 de dioxanne sont ajoutés goutte à goutte en 1 heure environ à un mélange de 80 cm3 de dioxanne, 80 cm3 d'acide acétique, 6 cm3 de formol aqueux à 40 ffi et 10 cm3 de diméthylamine aqueuse à 40 %. Dès la fin de l'addition, on agite encore pendant 24 heures à la température ambiante puis on jette la solution obtenue dans 1000 om3 d'eau. On agite alors avec 50 g de célite, on filtre et on rend le filtrat alcalin à l'aide de soude 2N. Après extraction par du chlorure de méthylène, on traite le produit obtenu à la manière habituelle.On obtient ainsi 14 g (90 %) d'éthyl-2(N,N-diméthylaminoéthyl)-3 indole ou éthyl-2 gramine, F = 117-118 C (benzène éther de pétrole). Analyse C13H18N2 -: Calculé % : C 77,18 K H 8,97 ; N 13,85 Trouvé : C 77,21 ; H 9,00 ; N 13,73 c/ 6 g (30 mmoles) d'éthyl-2 gramine, 7,2 g (30 mmoles) de Nbenzyl pipéridone-4 sont chauffés sous azote pendant 5 heures dans 80 cm3 de dioxanne anhydre à reflux. On ajoute alors 20 cm3 d'eau à la solution obtenue puis on porte à nouveau à reflux pendant 1 h. Après extraction à la manière habituelle, on isole par chromatographie 11 g (100 zou de cétone huileuse, qui est de la benzyl-t (éthyl-2' scatyl)-3 céto-4 pipéridine. C.P. une seule tache Spectre I.R. : 1720 cm (CO) Spectre U.V. : (éthanol) indole Spectre de R.M.N. : compatible avec la structure proposée. d/ On dissout 3 g de la cétone précédente obtenue sous Je dans 300 cm3 d'acide acétique. On porte à reflux pensant 16 heures sous azote, on jette dans 5 litres d'eau puis on rend la solution alcaline à l'aide de soude concentrée. On filtre alors le précipité que l'on traite à la manière habituelle. On isole ainsi 2,5 g (83 %) de produit que l'on ne cherche pas à purifier davantage. On a ainsi réalisé la cyclisation de la benzyl-1 (éthyl-2' scatyl)3 céto-4 pipéridine. Spectre U.V. : éthanol différent du produit' de départ Â = 250, maux. 264, 285, 293 et 300 nm. e1 1 g du produit précédent est débenzylé dans l'ammoniac liquide à l'aide de sodium . le produit obtenu est chauffé à 2200 pendant 30 mn en présence de 1 g de palladium sur charbon à 14. Après les traitements habituels, on sépare le produit obtenu par chromatographie sur un mélange de silice-célite (60g/20g) en uti- lisant du chloroforme contenant 2 % de méthanol comme éluant. On recueille ainsi 600 mg (65 ) de desméthyl-11 ellipticine F = 250 C (acétone-éther). Analyse C16H12N2 Calculé % : C 82,73 ; H 5,21 ; N 12,06 Trouvé : C 82,50 ; H 5,15 ; N 12,02 Spectre UV. : # max. = 273, 284, 293 nm. 1 1 g du produit cyclisé obtenu sous Jd est chauffé pendant 2 heures dans 20 cm3 de décaline à reflux en présence de 1 g de palladium sur charbon. Après les traitements habituels suivis d'une purification par chromatographie, on isole 500 mg (70 j) de desméthyl-11 ellipticine dont les caractéristiques sont identiçs a celles du produit obtenu précédemment sous Exemple 3 : ellioticine [ou diméthyl-5,11-pyrido(4,3-@@carbazole] a1/ A une solution de 6 g (0,022 mole) de N,N-diméthylacétamide dans 170 cm3 de benzène anhydre, refroidie par un bain CE salace et agitée magnétiquement, on ajoute goutte à goutte 3,8 cm3 d'oxychlorure de phosphore fraîchement distillé.On agite la solution obtenue pendant 1 heure puis on ajoute en une seule fois 3,9 g d'indole. Après agitation à température ordinaire pendant 8 heures, on sépare la phase inférieure par décantation. On la lave par de l'éther anhydre et on la sèche sous vide. A 2,4 g de cet intermédiaire dissous dans 100 cm3 de méthanol technique, on ajoute 2 cm3 d'ammoniaque à 220 Bé puis, par petites quantités, deux grammes de borohydrure de sodium et laisse en contact pendant 1 heure. Après extraction par les procédés habituels, on isole 950 mg (50 zou de diméthylamino-1 (indolyl-3')-1 éthane. F = 850C (benzène-éther de pétrole). Analyse C12H16N2 Calculé : zou C 76,55 ; H 8,57 ; N 14,88 Trouvé : C 75,43 ; H 8,50 ; N 14,83 Spectre R.M.N. : CDCl3 doublet à 1,5 ppm (3 H). J : 6 Hz singulet à 2,27 ppm (6X) quadruplet à 3,85 ppm. A A 1,17 g d'indole dissous dans 5 cm3 d'acide acétique refroidi entre +5 et +100C et agité magnétiquement, on ajoute goutte à goutte une solution de 710 mg de N-éthyl iminoéthane dans 1,5 cm3 de ben zène. Puis, on abandonne pendant une nuit à +40C. Après extraction par les techniques habituelles, on isole 750 mg (40 %) d'amine huileuse dont le spectre de masse est compatible avec la structure de ltéthylamino-1 (indolyl-3')-1 éthane. Spectre de masse : 5I+ = 188. 2,7 g (0,14 mole) de la gramine obtenue sous z et 40 g de benzyl-1 N-pyrrolidino-4 tétrahydro-1,2,5,6 pyridine sont chauffés pendant 6 heures dans 150 cm3 de dioxanne sec à reflux. On laisse au repos pendant une nuit, on ajoute au milieu 200 cm3 d'eau puis on chauffe à reflux pendant 1 heure. Après extraction par les procédés habituels et filtration sur gel de silice dans le chloroforme, on isole 40 g (83 %) de (indolyl-3')- 1 (benzyl-1', céto-4" pipéridyl-3")-1 éthane. F = 100-1020C. Analyse C22H24N20, 332 Calculé ffi : C 79,48 ; H 7,28 ; N 8,43 Trouvé : C 79,39 ; H 7,27 ; N 8,60 Spectre I.R. : 1720 cm 1 (CO), 3410 cm 1 (NH) Spectre U.V. : indole Spectre de masse : M = 332 la même cétone indiquée sous S est obtenue avec un rendement de 50 ffi lorsque l'on condense, dans les mêmes conditions, l'amine obtenue conformément à l'opération a2/, avec la benzyl-1 pyrrolidino-4 tétrahydro-1,2,5,6 pyridine. S A 150 cm3 d'ammoniac liquide sec balayé par un courant d'azote sec, on fait barboter de l'acétylène gazeux anhydre puis on ajoute par petits morceaux 200 mg de sodium. La coloration bleue du sodium dissous dans l'ammoniac disparaît en quelques minutes. On ajoute alors à la solution obtenue une solution de 2,5 g (7,5 mmoles) de la cétone obtenue sous b1/ ou m/ dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On agite alors pendant deux heures puis on traite par du chlorure d'ammonium sec. Après extraction par les procédés habituels, on isole 2,9 g (100 %) d'un mélange de trois produits que l'on peut séparer par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éludant le chibroforme que l'on enrichit en méthanol au fur et à mesure de la séparation. On isole ainsi - un produit a de masse moléculaire correspondant à celle du (indolyl-3')-1 (benzyl-1" éthynyl-4" hydroxy-4" pipéridyl-3")-1 éthane qui est le pro duit cherché et qui serait la cétone provenant de la transposition acido catalysée de l'alcool at tendu, P = 700 mg. Spectre de masse : M+ = 358 Spectre I.R. : C0 à 1700 cm1 - Un produit b de masse moléculaire 358 correspon dant à l'un des alcools propargyliques épimères, P = 500 mg. Spectre de masse : M+ = 358 Spectre U.V. : indole Spectre I.R. : OH (3310 cl 1) = (2100 cm 1) - Un produit c de masse moléculaire 358 cr pondant à l'autre alcool épimère. P = 1,5 g, F - 125s (benzène-éther de pétrole). Spectre de masse : M+ = 358 Spectre I.R. : OH Spectre U.V. : indole. Analyse : C24H260N2 , 358, Calculé % : C 80,41 ; H 7,31 ; N 7,82 Trouvé : C 80,61 ; H 7,52 ; N 7,74 jd 1 g (2,7 mmoles) de l'alcool précédent est dissous dans 80 cm3 d'acide formique pur que l'on chauffe à reflux pendant 45 minutes temps au bout duquel la solution est devenue fluorescente (vert). Après avoir chassé l'acide formique en excès, on extrait le produit obtenu à la manière habituelle à l'aide d'une quantité importante de chloroforme. Par recristallisation dans le benzène, on isole 860 mg (2,5 moles) (93 %) de benzyl-2 dihydro-1 ,2,3,4 diméthyl-5,11 pyrido (4,3-b) carbazole ou benzyl-2 dihydro-1,2,3,4 ellipticine. F = 1600C. Analyse ; C24H24N2 Calculé ffi : C 84,66 ; -H 7,11 ; N 8,23 Trouvé : C 84,53 ; H 7,13 ; N 8,35 Spectre U.V. : carbazole = 261 A2= 296 nm Spectre I.R. : disparition de la bande carbonyle Spectre de masse : M = 340 e/ 500 mg de produit obtenu sous d/ sont dissous dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne sec et ajoutés à 100 cm3 d'ammoniac liquide que l'on agite magnétiquement. On ajoute alors à cette solution du sodium jusqu'à persistance de la coloration bleue intense puis on agite pendant 1 heure. On traite par du chlorure d'ammonium puis,à la manière habituelle, ce qui conduit à 420 mg de dihydro-1,2,3,4 diméthyl-5,11 pyrido (4,3-b) carbazole ou dihydro-1,2,3,4 ellipticine. F = 160-1650C (décomp.) (méthanol-eau). Spectre U.V. : X à 228, 242, 249, 284 et 341 nm. les caractéristiques de ce produit sont identiques à celles du même produit obtenu d-ans la littérature, (G. Buchi, D.W. Mayo et F.A. Hochstein, Tetrahedron, 1961, 15, 167-172). j 250 mg (1 mmole) du produit obtenu sous e/ sont mélangés à 200 mg de palladium sur charbon à 10 ffi et chauffés pendant 4 heures dans 25 cm3 de décaline à reflux. Après les traitements habituels on isole, par recristallisation dans méthanol ; on récupère 200 mg (81 %) d'ellipticine sous forme d'aiguilles jaune clair dont les caractéristiques (spectres I.R., U.V., R.M.N. et masse), fusion, fusion mélange = 313-315 C sont en accord avec celles d'un échantillon d'ellipticine naturelle. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de formule dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, ou un groupe alcoxy, notamment méthoxy, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes phényle R2 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle R3 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, caractérisé en ce que l'on condense une gramine de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que ci dessus, R4 représente un radical alcoyle tel que méthyle ou éthyle, et R5 représente de l'hydrogène ou un radical al coyle, tel que méthyle, avec I'énanine de N-benzyl-4-pipéridone, de façon à obtenir la cétone de formule on cyclise le noyau de carbazole en passant par l'intermédiaire de l'alcool correspondant et on débenzyle le produit intermé diaire, de façon à obtenir l'amine qu'on aromatise pour obtenir le produit de formule I. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on passe de la cétone de formule IV au produit de formule I, en traitant la cétone par l'acide acétique au reflux, ce qui donne l'alcool de formule en débenzylant cet alcool par le sodium dans l'ammoniac liquide et en effectuant l'aromatisation de l'amine ainsi obtenue. 3. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de compo sés de formule I dans laquelle R2 représente un radical méthyle, caractérisé en ce que la gramine condensée avec l'énamine de N-benzyl-4-pipéridone correspond à la formule dans laquelle R1, R3, R4 et R5 ont la m8me signification que dans la revendication 1, et R2 est de l'hydrogène, pour obtenir la cétone de formule on traite cette cétone par de l'acétylure de sodium dans de l'ammoniac liquide, ce qui conduit à l'alcool propargylique à l'aide d'une transposition de Rupe, suivie in situ d'une substitution électrophile, on transforme cet alcool en carbazole de formule on débenzyle ce carbazole de façon à obtenir l'amine libre et on effectue une aromatisation de l'amine ainsi obtenue. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la condensation de la gramine de formule II ou II' avec l'énamine de N-benzyl-4-pipéridone est effectuée dans le dioxanne anhydre. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la cétone de formule IV ou IV' est purifiée par filtra tion sur silice en utilisant du chloroforme comme éluant. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'aromatisation de l'amine pour obtenir le produit de formule I s'effectue par chauffage de l'amine en présence de palladium dans de la décaline à reflux. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la gramine de départ de formule II ou II' est obtenue par traitement de l'indole correspondant de formule dans laquelle R1 et R2 ont la meme signification que dans la revendication 1, par le complexe de Vilsmeyer et Haack, ce qui conduit à un ion immonium qu'on réduit par le borohydrure de sodium. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la gramine de départ de formule II ou Ir est obtenue par l'addition d'une aldimine appropriée sur un indole de formule VIII selon la revendication 7. 9* Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que dans la gramine de départ R1 = R3 =H et R2 = OH3, ce qui conduit à la 11-desméthyl-ellipticine. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8,caractérisé en ce que dans la gramine de départ R1 = R2 = R3 = H, ce qui conduit à la bis-5,11-desméthyl-ellipticine. 11. Procédé selon l'une des revendications 3 à 8, caractérisé en -ce que dans la gramine de départ R1 = R2 = H et R3 = CH3, ce qui conduit à l'ellipticine. 12. L'ellipticine et ses analogues obtenus par la mise en oeuvre d'un procédé selon l'une des revendications 1 à 11.