Brevet FR2196173A1 — publié le 19740315

le. présente invention se rapporte à des réactions a'hypersensibilité différée (cellulaire) cnez les patients anergiques vis-à-vis d'allergènes de sensibilisation de la peau et, par exemple, le 2,4-dinitrochlorobenzène (DNCB), la tuberculine, les oreillons, le trichophyton et analogues, et à l'aptitude du 2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo[2,1-b] thiazole (PIT) à transformer de tels patients, c'est-à-dire des sujets oui sont incapables de répondre à des doses de sensibilisation de ces allergènes, en des patients fournissant des réponses positives. Il est Évident que les facteurs immunologiques sont importants dans le éveloppement et la progression des maladies malignes. l'hypersensibilité différée aux antigènes (allergènes) de sensibilisation cutanée apparat comme une indication d'immuno-compétence, découverte qui, chez les patients cancéreux est accompagnée par une prognose relativement plus f-vorable. Au contraire, les patients energiques, c'est-à-dire ceux qui sont dépourvus d'hypersensibilité différée aux antigènes de sensibilisation cutanée, présentent une prognose plus faible. La corrélation entre l'inaptitude de patients cancéreux à réagir à des allergènes comme le DNCB, la tuberculine et analogues d'une part et l'apparition soit d'inopérabilité, soit de réapparition locale, soit de métastases éloignées, dans les six mois après l'opération, déjà été reportée. Bar exemple, Eilber, F.R. et Morton, D.L. dans Cancer 25:362, 1970, en travaillant avec le DNCB, nt montré que 93 % (27/29) des patients fui ioe réagissaient nas à cet allergène (répondeurs négatifs) n'étaient pas opérables ou développaient précocément une réapparition de leurs tumeurs, tandis que 92% (50/54) des patiente qui réagissaient au DNCB (répondeurs positifs) ne présentaient pas la maladie pendant six mois.L'étude a de plus démontré que les patients qui sont capables de présenter une hypersensibilité cutanée différée aux antigènes d'essais de la peau usuels, en particulier le DNCB présentaient une meilleure prognose de court-terme à la suite d'une chirurgie de cancer définitive par rapport aux patients ui ne présentaient pas une hypersensibilité différée aux antigènes de sensibili sation cutanée. Il serait par consécuent extrêmement utile, pour obtenir des substances capables de transformer des patients à partir d'un état anergique (réponse d'hypersensibilité différée : négative) vers un état allergique (réponse dthyper- sensibilité différée : positive). Il a maintenant été trouvé sue l'anti-helminthique ou'est le 2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo[2,1-b]thiazole (PIT), de préférence sous la forme d'un sel d'addition d'acide théra peutieueent actif, peut transformer un nombre statistiquement important de patients anergiques en des répondeurs positifs à des allergènes cutanés, en particulier le DNCB et la tuberculine. Ceci peut être démontré par les processus d'essai suivants. En ce aui concerne le DNCB le processus est similaire à celui décrit par R. S. Brown et coll., dans Ann. Intern. Hed. 67 291 - 302, 1967, et par Eilber et Morton, précédemment cités, à l'exception du fait que lton utilise le DNCB sous la forme d'une préparation aérosol plutôt que sous la forme d'une solution dans l'acétone. En ce qui concerne la tuberculine, l'essai Mantoux bien cornu est adopté (voir "Clinical Aspects of Imnunology", P.G.H. Gell et coll., édité par F.A. divis Co., Phila. 1963, A 140 et suivantes). lie composé PIT est disponible dans le commerce en tant qu'anti-helminthique sous forme racémicue, qui est désigné par le nom généricue de tétramisole, et sous forme de son énantiomorphe lévogyre cui est connu sous le nom générique de lévamisole. PROCESSUS D'ESSAI AVEC li DNCB L'avant-bras moyen du patient soumis à l'expérimentation est nettoyé avec de l'acétone avant l'application du DNCB. Une dose de sensibilisation de DMCB (2 mg) est oulvrise sur la zone nettoyée soumise à l'essai, d'approximativement 2 cm de diamètre. Quoique l'application topique d'une solution acétonique (0,025 molaire) de DNCB puisse être aussi utilisée (aose de sensibilisation égale à 2 mg cie DNCB dissous rns 0,1 ml d'acétone), la prépar tion de type aérosol s'est révélée donner une distribution plus uniforme de l'allergène (DNCB) sur 1 zone nettoyée, de sorte nu'une onne réponse est obtenue. La zone de pulvérisation est recouverte au moyen d'un pansement d'occlusion pendant 48 heures. lie pansement est ensuite retiré et, dans les 13 à 15 jours après 12 sensibilisction, de préférence 14 jours après celle-ci, on applique un produit d'attaque à base de DNCB. L'application peut se faire sous la forne d'une dose unioue (0,1 mg) anplicuée de la même manière, et de préfrence sur le meme avant-bras que la dose de sensibilisetion mais à plusieurs centimètres du lieu d'application de celle-ci. Selon une variante, le produit d'attaque peut être constitué par deux ou Plusieurs fractions de concentrations graduées en DNCB, par exemple 0,025 mg, 0,050 mg, 0,100 mg et 0,200 mg, afin de mieux quantifier la sensibilité. lies réactions sont enregistrées au bout de 48 et/ou 72 heures après application du produit d'attaque et elles sont évaluées suivant les critères ci-après. lies réactions de degrés 0 et 1 sont considérées comme négatives et les réactions de degrés 2, 3 et 4 sont considérées comme positives. O - Pas de réponse 1 - Seulement un érythème 2 - Erythème et induration 3 - Erythème, induration et vésiculation 4 - Xrythème, induration et clonue. environ 1 semaine après avoir évalué quantitativement la réponse initiale du patient au produit d'attaque à base de DNCB, un répondeur négatif, c'est-à-dire un individu non sensibilisé, est traité avec le 2,3,5,6-tétrahydro-6-phényl imidazoî2,1-bJthiazole (PIT), de préférence sous la forme du chlorhydrate de l'énanthiomorphe lévogyre. Pour accomplir ceci, le produit d'attaque à base de DNCB est 9 nouveau apoliqué sur chaque avant-bras. Au bout de 4 à 6 heures, et de préférence au bout d'environ 6 neures après l'application du nouveau produit d'attaque, on effectue une administration or-le de PIT. lie dosage préféré est compris entre environ 1 et environ 5 mg/kg de poids du corps de PIT, cette dose étant exprimée par rapport à la base libre. lie dme dosage peut être poursuivi toutes les vingt-uatre heures jusqu'à un total d'au moins trois doses.Pour les êtres humains adultes, une dose unique, de préférence orr,le, de 150 mg toutes les vlngt-quatre heures pendant trois jours s'est révélée appropriée. lie site du produit de nouvel attaque au DNCB est examiné 48 - 72 heures après application du DNCB en utilisant les mêmes critères que ceux utilisés pour le produit d'attaaue initial. Ceux des patients, antérieurement répondeurs négatifs,cui manifestent à présent une réaction positive au DNCB, selon les critères précités, sont considérés comme ayant été transformés au moyen de l'administration du PIT. FORMULATIONS AEROSOL les préparations aérosol suivantes sont mises au point selon les techniques de formulation classiques et placées dans des récipients pour aérosol appropriés de contenanee mesurée. A. Pour une dose de sensibilisation de 2,0 mg de DNCB drAns 60 mg en poids (total de 250 doses) ; DNCB ........................... 500 mg Acétone ......................... 3 000 m Agent de pr pulsion 12/114* q.s. pour 15 000 mg (*Cet agent de propulsion est un mélange de çuantités égales de 12 : dichlorodifluorométhane et de 114 : dichlorotétrafluorométhane) 3. Pour une dose du produit d'attaque égale à 0,1 mg de DNCB dans 60 mg en poids (total de 250 doses) DNCB ......................... 25 mg Acétone ...................... 2 000 m Agent de propulsion 12/114* r e s. pour 15 000 mg (*Agent de propulsion, le même eue dans le paragraphe A). RESULTATS D'ESSAIS lie processus précédent d'essai au DNCB a été effectué sur un groupe de 18 patients diagnostiqués cancéreux qui s'Étaient révélés des répondeurs négatifs au JNCB avant l'administration or le prescrite de 150 mg/jour pendant 3 jours de lévo-2,3,5,6- tétrahydro-6-phénylimidazo[2,1-b]thiazole (chlorhydrate). Les résultats suivants ont t obtenus (conversions 11/18) patient Conversion en Sexe Age Type de Néoplasie réponse positive à DNCB H 74 Mélanome: peau (dos) Oui H 70 Adénocarcinome : estomac M 60 Carcinome squameux : sinus pyriforme Oui M 67 Carcinome squameux : voile du palais Oui F 58 Carcinome squameux : voile du palais Oui F 32 Mélanome : peau (cuisse) Oui F 60 Adénocarcinome : colon Oui M 54 Carcinome squameux : plancher de Oui bouche Adénocarcinome : Bronches F 51 Cancer adénoïde cystique : glande Oui lacrymale F 51 Adénocarcinome mêtastique : Os Oui F 26 Sarcome rétropéritonéal neurogénique Non M 36 Carcinome squameux : sinus pyriforme Non F 51 Carcinome squameux :Base de la langue Non M 52 Carcinome squameux : Amygdale Non F 52 Carcinome squameux : Plancher de Non bouche F 67 Carcinome adénoépidermoide : Col de Oui l'utérus M 74 Carcinome squameux : Oesophage Oui H 25 Carcinome métastatique embryonnaire : Non Gorge et poitrine ESSAI A LA TUBERCULINE Deux groupes de patients réagissant négativement à la tuberculine ont été étudiés ; à cet effet, 54 patients ont été traités par le chlorhydrate de lévo-2,3,5,6-tétrahydro- 6-phénylimidazo[2,1-b]thiazole et 28 patients étaient des témoins non traités.Ces patients avaient été précédemaent déterminés comme présentant une réaction négative à la tuberculine au moyen d'un essai Mantoux : injection intradermioue de 10 TU de dérivé protéiné purifié ; lectures effectuées au bout de 48 heures ; un essai négatif correspond à l'absence d'induration à l'endroit de l'essai ; un essai positif correspond à une induration d'un diamètre de 5 mm ou plus. Chaque patient du groupe de 54 patients a été traité au moyen d'une dose orale simple de 150 mg de chlorhydrate de lévamisole pendant 3 ou 5 jours consécutifs. Le traitement a démarré 48 heures après l'essai initial sur la peau. Le second essai sur la peau a été effectué une semaine après l'essai initial. Les lectures ont été faites 48 heures après et ont montré que 16 des 54 patients traités au lévamisole (29,6 ffi et deux des vingt-huit témoins non traités (7,1 %) avaient transformé leur réaction négative à la tuberculine en réaction positive à la tuberculine. Cette différence est statistiquement importante. Il a été aussi démontré que les patients négatifs à la tuberculine et qui avaient été soumis à plus d'un simple traitement par le chlorhydrate de lévamizole présentaient un accroissement de la conversion ou transformation. Il en résulte que Il est évident que les résultats précédents montrent sue le PIT peut convertir un nombre important de patients anergiaues en patients présentant une réponse d'hypersensibilité différée positive au DNCB et à la tuberculine. Compte tenu de la gravité des caractristiques malignes chez les humains, de la faible toxicité démontrée du PIT, et du fait.ciu'aucun autre agent n'est à présent connu comme ayant une aptitude à provoquer un tel taux élevé de conversions ou transformations, la présente invention est considérée comme constituant un moyen de très grande valeur pour rprovonuer chez un patient anergioue une augmentation de ses mécanismes de défense, probablement par immunité cellulaire, comme le démontre la réaction cutanée d'hypersensibilité différée. Bien entendu, le présente invention n'est nullement limitée aux modes d'exécution décrits oui n'ont été donnés ou'à titre 'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi cue leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le caare des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. - Procédé de détermination de la transformation d'une réponse chez un patient anergique en une réponse d'hypersensi bilité différée d'état allergique, vis-à-vis d' m antigène de sensibilisation cutanée, carpctérisé en ce qu'il consiste à administrer audit patient une quantité efficace d'un composé choisi dans le groupe formé par le 2,3,5,6-tétrahydro-6phénylimidazo[2,1-b]thiazole et les sels d'addition d'acide thérapeutiquement actifs de celui-ci, et à examiner ensuite le patient après remise en contact avec ledit antigène pour déterminer cette transformation. 2. - Procédé selon la revendic-tion 1, caractérisé en ce que l'antigène précité est le 2,4-dinitrochlorobenzène, et en ce que cette administration s'effectue 4 à 6 heures après remise en contact avec le 2,4-dinitrobenzène, la transformat-on s'effectuant par examen du lieu d'application de l'antigène. 3. - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer dudit patient d'environ 1 environ 5 mg du composé précité par kg du poids du corps, l'examen du lieu d'application de l'antigène, pour déterminer cette trans formation, s'effectuant 4 heures à 7 heures après. 4. - Procédé selon la revendication 1, caractéris en ce aue ledit antigène de sensibilisation cutanée est constitua par la tuberculine et en ce nue l'examen du patient, pour déterminer la transformation précitée effectue par l'examen du lieu d'application de la tuberculine, près remise en contact avec-celle-ci. 5. - Nouveau médicament utile pour provoquer chez un patient anergique une augmentation de ses réactions de défense, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le 2,3,5,6-tétrahydro-6- phérylmidazo [2,l -b thiazole et ses sels d'addition d'acide thérapeutiquemert actifs.