Brevet FR2184511A1 — publié le 19731228

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la triméthyl-4,5,7 coumarine portant en position 8 un groupe sulfamoyle et répondant à la formule générale (I), ainsi que les procédés de préparation de ces produits et les médicaments qui en contienn Dans cette formule, R et R', qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone ou un radical phényle pouvant porter un ou plusieurs substituants tels qu'atomes d'halogène ou radicaux amino, nitro ou sulfamoyle, ou bien représente un radical hétérocyclique saturé azoté renfermant de 5 à 7 chaînons et pouvant comporter dans son noyau un second héteroatome, tel qu'un oxygène, un soufre ou un azote. Les composés selon l'invention sont des médicaments utilisables enthérapeutique humaine et vétérinaire, notamment comme hypoglycémiants. On peut les préparer à partir d'une amine primaire, secondaire ou cyclique, ou d'ammoniaque, et d'une triméthyl-4,5,7 halosulfonyl coumarine, elle-même nouvelle et obtenue à partir de la triméthyl-4,5,7 coumarine, déjà connue dans la littérature, maispour laquelle on a trouvé une synthèse originale. On peut écrire comme suit le schéma de la suite des réactions effectuées Réaction 1 Réaction 2 Dans ces schémas, R" représente un alcoyle inférieur et, en particulier, l'éthyle, X représente un halogène et, en particulier, le chlore. La cyclisation de la réaction 1 s'effectue de préférence à température relativement élevee (70-100 ) dans un milieu déshydratant, par exemple au sein d'acide sulfurique concentré. La réaction 2 s'effectue également à chaud (100-150 ) et de préférence en l'absence de solvant. La réaction 3 est réalisée dans diverses conditions, les variantes étant principalement dues à la nature des substituants R et R' de l'amine NHRR'. Par exemple, quand R et R' = H, on fait réagir l'ammoniaque et le dérivé halogénosulfonyle au sein d'un solvant polaire tel que l'eau; quand R et R' re représentent pas tous deux de l'hydrogène, on opère dans un solvant apolaire tel qu une cétone ou un hydrocarbure, par exemple l'acétone, le benzène ou le toluène. La réaction 3 s'effectue de préférence à température basse ou mesurée (- 5 à + 25 ). Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1. Triméthyl-4, 5, 7 coumarine (réaction 1). On chauffe pendant 5 heures à 85-90 12,2 g de diméthyl-3,5 phénol (0,1 mole), 12,8 ml d'acétyl acétate d'éthyle (soit 13 g = 0,1 mole) dans 100 ml d'acide sulfurique à 90 3/,. On laisse refroidir, on verse le liquide dans l'eau (400 ml environ) et on abandonne en glacière jusqu'à précipitation. On essore alors le produit obtenu sur verre fritté et le lave à l'eau jusqu'a ce que les eaux d'essorage soient neutres. On recristallise dans l'éthanol absolu, en purifiant à l'aide de noir animal et sèche sous vide à 60". La coumarine obtenue fond à 183 C. EXEMPLE 2. Triméthyl-4, 5, 7 chlorosulfonyl-8 coumarine. (réaction 2) On ajoute lentement un fort excès de chlorhydrine sulfurique (70 g = 0,6 mole) à 18,8 g (0,1 mole) de triméthyl-4,5,7 coumarine et'l'on chauffe au bain d'huile à 120 pendant 4 heures 30 minutes tout en agitant. On obtient un sirop que lton verse avec précaution sur de la glace pilée (250 g environ), sous agitation vigoureuse. On essore le solide blanc obtenu, on le lave avec un peu d'eau glacée et on le reprend à froid par un mélange (1 - 1) d'acétone et de benzène (240 ml). On sépare les phases, on sèche la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore le filtrat jusqu'a consistance de sirop. Ce dernier cristallise par trituration avec de l'éther anhydre. On sèche les cristaux dans un dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique. Cet intermédiaire fond à 1300. EXEMPLE 3. Triméthyl-4,5,7 sulfamoyl-8 coumarine (I R = R' = H). (réaction 3) On porte à reflux pendant 2 heures sous agitation 0,05 mole de triméthyl-4, 5,7 chlorosulfonyl-8 coumarine, 75 ml d'ammoniaque concentré et 75 ml d'eau. On refroidit le mélange à la glace, on l'acidifie avec de l'acide sulfurique à 50 pour cent. On essore le précipité formé sur du verre fritté, on le lave à l'eau et on le sèche en étuve sous vide à 100 avant de le recristalliser dans un mélange de 130 ml d'eau et de 160 ml d'méthanol absolu, en purifiant avec du noir animal. On complète la cristallisation par séjour en glacière, on essore sur verre fritté, on lave le produit à l'éther et on sèche à 60 sous vide. EXEMPLE 4. Triméthyl-4, 5, 7 [(sulfamoyl)-4 phényl sulfamoyl]-8 coumarine (I; R = H, R' = ) (Réaction 3) On dissout à chaud 0,05 mole du sulfochlorure décrit dans l'exemple 2 dans 100 ml d'acétone anhydre et on filtre un léger insoluble. On ajoute alors une solution filtrée de 0,10 mole de sulfanilamide dans 120 ml du même solvant. On évapore le mélange à siccité. Le solide obtenu est lavé par de l'eau chaude et séché dans l'étuve sous vide à 80". On recristallise l'amide obtenu dans 50 ml de diméthylformamide et 50 ml d'eau. On essore sur verre fritté, on lave avec de l'éther et on sèche à l'étuve sous vide à 80 . EXEMPLE 5. Triméthyl-4,5,7 (diéthylsullamoyl)-8 coumarine (I; R = R' = C2H5) (réaction 3). On dissout à chaud 0,05 mole du sulfochlorure décrit dans l'exemple 2 dans 100 ml de benzène anhydre. On laisse refroidir à température ambiante et l'on ajoute une solution de 0,10 mole de diéthylamine dans 20 ml du même solvant. On amorce la cristallisation par trituration et frottement à l'aide d'une baguette de verre. On essore le précipité, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide dans une étuve à 80". On recristallise le produit dans de l'éthanol absolu. Après essorage, on lave avec de l'éther et sèche de nouveau dans une étuve sous vide à 80". Le tableau I (page 5) présente la liste d'une série de produits obtenus selon les méthodes générales précédentes ou leurs variantes, ainsi que leurs points de fusion, leurs analyses et leurs numéros de code, Les produits de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont révélé qu'ils sont doués d'une activité hypoglycémiante, pratiquement pure, les activités latérales -notamment diurétique et antibactérienne- des sulfamides étant pratiquement nulles. TOXICITE AIGUË. Les essais ont porté sur des souris des deux sexes, d'un poids moyen de 20 g, le mode d'administration étant la voie orale. On n'a pas pu calculer de dose léthale 50 pour cent, les produits étant très peu toxiques. Par exemple, le 146 et le 149 ne provoquent aucune mortalité chez les animaux, surveillés pendant huit jours apres administration des produits, même à la dose de 10 g/kg. Le clbrpropamide, substance de référence dans certains essais, possède pour sa part une DL 50 de 1,1 g/kg - 0,1 (dose calculée selon la méthode des probits). ACTIVITE HYPOCLYCEMIANTE. Les études ont porté sur des souris de sexe femelle (souche Hauschka Mirant, élevage Charles River), d'un poids moyen de 20 g et tenues à jeun 4 heures avant l'expérimentation. Les animaux, répartis en lots de vingt, ont reçu, par sonde oesophagienne, les produits mis en suspension dans l'eau gommeuse. Deux heures après l'administration, on a prélevé du sang par ponction cardiaque, sous anesthésie à l'éther, et on a dosé la glycémie à l'auto-analyseur Technicon, en comparaison d'une gamme étalon. La substance de référence a été le chlorpropamide. Les doses administrées ont été de 50, 100 et 500 mg/kg pour tous les composés. Les deux produits les plus actifs de la série sont le 146 et le 149 qui, des la dose de 50 mg/kg, provoquent une hypoglycémie significative du même ordre de grandeur que celle du produit de référence, avec une toxicité très inférieure. ACTIVITE DIURéTIQUE Elle a été étudiée chez le Rat par la méthode de la surcharge hydrique selon Lipschitz (J. Pharmacol. exp. Therap., 1943, 79, p. 97). Les animaux, d'un poids moyen de 160 g, se servent à eux-mêmes de tênoins. Seuls les produits 145 et 149 ont manifesté une activité, d'ailleurs négligeable puisqùe, à la dose de 200 mg/kg per os, ils égalent à peine les effets diurétiques de 20 mg/kg de chlorothiazide, substance de référence pour ce test. TABLEAU I Composés (I) a n a l y s e numéro R point de méthode princip. de -N# fusion de préparation C H N code R' C selon exemple n calculé trouvé calculé trouvé calculé trouvé 145 -NH2 239 3 53,92 53,85 4,90 4,90 5,24 5,23 146 -N#O 188 5 56,95 56,88 5,67 5,71 4,15 4,13 147 -N# 189 5 60,87 60,90 6,31 6,32 4,18 4,11 148 -N# 180 5 59,79 59,73 5,96 6,04 4,36 4,41 C2H5 149 -N# 160 5 59,42 59,22 6,54 6,59 4,33 4,34 C2H5 151 -NH-C6H5 203 5 62,77 62,75 5,29 5,03 4,06 4,08 152 -NH-#-SO2NH2 293 4 51,17 51,23 4,29 4,21 6,63 6,73 ACTIVITE ANTIBACTERIENNE. Les produits de l'invention renfermant dans leur formule au moins une fonction sulfamide, on a effectué un screening antibactérien sur six souches (trois gram-positives et trois gram-négatives), nommément Streptococcus faecalis, Streptococcus pyogenes type A, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et Pseudomonas aeruginosa. A la dose de 2000 g/ml, d'après le diamètre des zones d'inhibition produites dans la méthode de diffusion sur plage de gélose contenant le milieu nutritif de Mueller-Hinton, tous les produits étudiés ont révélé une très faible activité antibactérienne contre toutes les souches utilisées. I1 faut noter que, dans ces essais, les produits, insolubles dans l'eau, ont été mis en solution à l'aide de poly-éthylene glycol 300 et qu'on a tenu compte, dans l'évaluation des résultats, de l'inhibition propre due au solvant. Les résultats des études pharmacologiques qui précèdent montrent que les produits de l'invention sont utilisables en hérapeutique humaine et vétérinaire, notamment comme hypoglycémiants dans les cas de diabete. La voie d'administration sera orale ou endorectale, sous forme de comprimés, dragées, capsules, gélules, suppositoires, etc... en association avec les excipients usuels pour ces formes médicamenteuses. La dose maximale quotidienne sera de 1 g, la dose par unité de prise pouvant aller de 100 mg à 1 g. REVENDICATIONS 1/ - Sulfamides dérivés de triméthyl-4,5,7 coumarine répondant à la formule générale (I) dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogene, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phényle pouvant porter un ou plusieurs substituants tels qu'atomes d'halogène ou radicaux amino, nitro ou sulfamoyle, ou bien représente un radical hétérocyclique saturé azoté, renfermant 5 à 7 chaînons et pouvant comporter dans son noyau un second hétéroatome tel qu'un oxygène, un soufre ou un azote. 2/- La triméthyl-4,5,7 sulfamoyl-8 coumarine. 3/- La triméthyl-4,5,7 xdiéthyl-sulfamoyl)-8 coumarine. 4/- La triméthyl-4,5,7 (phényl-sulfamoyl)-8- coumarine. 5/- La triméthyl-4,5,7 8(sulfamoylp4 phényl sulfamoyl-8 coumarine. 6/- La triméthyl-4,5,7 (morpholino-sulfonyl)-8 coumarine. 7/- La triméthyl-4,5,7 (pipéridinosulfonyl)-8 coumarine. 8/- La triméthyl-4,5,7 (pyrrolidino-sulfonyl)-8 coumarine. 9/- Médicament destiné à la thérapeutique humaine et vétérinaire et renfermant comme principe actif l'un au moins des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1/ à 8!. 10/- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1/, caractérisé par le fait que l'on cyclise le diméthyl-3,5 phénol et un acétyl acétate d'alcoyle inférieur en triméthyl-4,5,7 coumarine, traite cet intermédiaire par une halohydrine sulfurique pour obtenir la triméthyl-4,5,7 halogénosulfonyl-8 coumarine et transforme cette dernière en sulfamide par réaction avec l'amine primaire, secondaire ou cyclique correspondante. 11/- Procédé de préparation selon la revendication 10S, caractérisé par le fait que l'acétyl acétate d'alcoyle inférieur est l'acétyl acétate d'éthyle et que l'halohydrine sulfurique est la chlorhydrine sulfurique utilisée en excès. 12/- Procédé de préparation selon la revendication 11/, caractérisé par le fait que la cyclisation du diméthyl-3,5 phénol avec l'acétyl acétate d'éthyle est effectuée à 70-100 dans un milieu déshydratant tel que l'acide sulfurique concentré. 13/- Procédé de préparation selon la revendication 11/, caractérisé par le fait que la réaction entre la triméthyl-4,5,7 coumarine et la chlorhydrine sulfurique est effectuée à 100-150 en l'absence de solvant. 14/- Procédé de préparation selon la revendication 10/ du produit spécifié dans la revendication 2/, caractérisé par le fait que l'on fait réagir la triméthyl4,5,7 halogéno-sulfonyl-8 coumarine avec l'ammoniaque en solution dans un solvant polaire et à température d'ébullition. 15/- Procédé de préparation selon la revendication 10/ des -produits spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1/, 3/, 4/, 5/, 6/, 7/ ou 8/, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction entre la triméthyl-4,5,7 halogéno-sulfonyl-8 coumarine et l'amine primaire, secondaire ou cyclique correspondante au sein d'un solvant apolaire à une température allant de - 5 à + 25 . 16/- Procédé de préparation selon la revendication 15/, caractérisé par le fait que le solvant apolaire est une cétone ou un hydrocarbure.