Brevet FR2154340A1 — publié le 19730511

La présente invention se rapporte à des nouveaux dérivés de acide salicylique et de la quinazolinone-4. Les composés visés par lXinvention sont définis par la formule générale I ci-après Dans cette formule, R représente une substitution facultative pouvant être un halogène ou un reste méthyle, ou un reste méthoxy ou un reste nitro ou un reste - NH - CO - CH3 . X représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; X' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcanoyle léger; X" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; Les composés de ltinvention possèdent des propriétés analgésiques, antipyrétiques, anti-inflammatoires et antirhuma- tismales. L'invention vise aussi les formes pharmaceutiques contenant au moins un des dits composés comme, par exemple, les comprimés, les cachets, dragées, capsules, gélules, suppositoires, solutés buvables, ou injectables et les onguents. LJinvention vise aussi la fabrication des composés sus définis suivant un procédé selon lequel on fait agir un halogénure de salicyloyle défini par la formule II suivante dans laquelle Y est un halogene, X, X' et X" étant comme il a été dit précédemment, sur une quinazolinone définie par la formule Oéérale III suivante dans laquelle R est comme il a été dit précédemment. L'opération est effectuée, préférablement, dans un liquide inerte servant de solvant ou support, comme par exemple, un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un N,N- dialcoylamide ou leurs mélanges et en présence d'un accepteur d'acide tel que, par exemple, une base minérale ou organique tertiaire, le dit accepteur pouvant constituer tout ou une partie du solvant ou support. La réaction peut être effectuée à la température ambiante; on peut aussi opérer à une température différente en vue de ralentir ou accélérer la réaction et augmenter la qualité ou le rendement de l'opération. Une variante e du procédé ci-dessus indiqué, consiste à utiliser un dérivé N-métallique de la quinazolinone de formule III comme, par exemple, uu dérivé sodé. EXEMPLE 1 Salicyloyl-3 chloro-6 quira-olinone-4 Dans 0, litre de benzene sec, on in-troduit 18,1 grammes (0,1 mole) de chloro-6 quinazolinone-4 et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine; on agite à la température ambiante et ajoute, peu a peu, en agitant, 15,7 grammes (0,1 mole) de chlorure de salicyloyle; on agite encore pendaiit 30 minutes, po-rte au reflux pendant 30 minutes, et filtre pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine; le filtrat c-st place dans un évaporateur rotatif pour éliminer le benzène sous prssion réduite; le résidu est lavé plusieurs fois à l'éther de pétrole et séché sous vide. EXEMPLE 2 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent, notamment, etre obtenus lorsque la chloro-6 quinazolinone-4 est remplacée dans la réaction de l'exemple 1 par un autre composé de formule générale III. Composé utilisé Composé obtenu R H . salicyloyl-3 quinazolinone-4 - NH - CO - CH3 (6) : acétylamino-3 salicyloyl-3 quinazolinone-4 - OCH3 (7) . méthoxy-7 salicyloyl-3 quillazolinone-4 - CH3 (7) : méthyl-7 salicyloyl-3 quinazolinone-4 - NO2 (7) nitro-7 salicyloyl-3 quinazolinone-4 - Cl (7) : chloro-7 salicyloyl-3 quinazolinone-4 - NO2 (6) . nitro-6 salicyloyl-3 quinazolinone-4 - I (6) : iodo-6 salicyloyl-3 quinazolinone-4 - OCH3 (6) méthoxy-6 salicyloyl-3 quinazolinone-4 - CH3 (8) : méthyl-8 salicyloyl-3 quinazolinone-4 - NO23 (6) . nitro-6 salicyloyl-3 quinazolinone-4 EXEMPLE 3 Le tableau ci-après indique les composés qui peuvent, notamment etre obtenus lorsque le chlorure de salicyloyle est remplacé dans la réaction de l'exemple 1 par un autre chlorure d'acide de formule générale II. Chlorure utilisé Composé obtenu X' X" X Acétyl H : H (acétoxy-2 benzoyl)-3 ciiloro-6 quinazolinone-4 Propionyl 2 H H (propionoxy)-2 benzoyl)-3 chloro-6 i quinazolinone-4 H Méthyl H (méthyl-3 salicyloyl)-3 chloro-6 quinazolinone-4 H Ethyl H (éthyl-3 salicyloyl)-3 chloro-6 : : quinazolinone-4 H Isopropyl H (isopropyl-3 salicyloyl)-3 chloro-6 : : quinazolinone-4 H Isobutyl H (isobutyl-3 salicyloyl)-3 chloro-6 : : quinazolinone-4 H H Méthyl (méthyl-6 salicyloyl)-3 chloro-6 : : quinazolinone-4 H . H Isopropyl (isopropyl-6 salicyloyl)-3 chlore :: -6 quinazolinone-4 H Méthyl Méthyl (diméthyl-3,6 salicyloyl)-3 : : chloro-6 quinazolinone-4 H Méthyl Ethyl (éthyl-6 méthyl-3 salicyloyl)-3 chloro-6 quinazolinone-4 H Méthyl Isopropyl (isopropyl-6 méthyl-3 salicyloyl) : : -3 chloro-6 quinazolinone-4 H Isopropyl Isopropyl (di-isopropyl-3,6 salicyloyl)-3 chloro-6 quinazolinone-4 Acéthyl Méthyl H (acétoxy-2 méthyl-3 benzoyl)-3 chloro-6 quinazolinone(-4 Acétyl Méthyl :Méthyî (acétoxy-2 diméthyl-3,6 benzoyl) : : -3 chloro-6 quinazolinone-4 Acétyl Méthyl Isopropyl (acétoxy-2 isopropyl-6 méthyl-3 : : benzoyl)-3 chloro-6 quinazolino ne-4 REVENDICATIONS 10 Produits industriels nouveaux constitués par les coposes définis par la formule générale I suivante dans laquelle, R représente une substitution facultative pouvant être un halogènr ou un reste éthyle ou un reste méthoxy ou un reste nitro ou un reste -NH-CO-CH3 . X représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger; x représente un atome d'hydrogène ou un reste alcanoyle léger; X" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger. 20. Produit conforme à la premiere revendication constitué par la salicyloyl-3 chloro-6 quinazolinone-4. 30. Produits conformes à la première revendication constitués par les composés suivants Salicyloyl-3 quinazolinone-4 Acétylamino-3 salicyloyl-3 quinazolinone-4 Méthoxy-7 salicyloyl-3 quinazolinone-4 Méthyl-7 salicyloyl-3 quinazolinone-4 Nitro-7 salicyloyl-3 quinazolinone-4 Chloro-7 salicyloyl-3 quinazolinone-4 Nitro-6 salicyloyl-3 quinazolinone-4 Iodo-6 salicyloyl-3 quinazolinone-4 Méthoxy-6 salicyloyl-3 quinazolinone-4 Méthyl-8 salicyloyl-3 quinazolinone-4 Nitro-6 salicyloyl-3 quinazolinone-4 4 . Produits conformes a la première revendication constitués par les composés suivants :: (acétoxy-2 benzoyl)-3 chloro-6 quinazolilsone-4 (propionoxy-2 benzoyl)-3 clloro-6 quinazolinone-4 (méthyl-3 salicyloyl)-3 chloro-6 quinazolinone-4 (éthyl-3 salicyloyl)-3 chloro-6 quinazolinone-4 (isopropyl-3 salicyloyl)-3 chloro-6 quinazolinone-4 (isobutyl-3 salicyloyl)-3 chloro-6 quinazolinone-4 (méthyl-6 salicyloyl)-3 chloro-6 guinazolinone-4 (isopropyl-6 salicyloyl)-3 chloro-6 quinazolinone-4 (diméthyl-3,6 salicyloyl)-3 chloro-6 quinazolinone-4 (éthyl-6 méthyl-3 salicyloyl)-3 chloro-6 quinazolinone-4 (isopropyl-6 méthyl-3 salicyloyl)-3 chloro-6 quinazolinone-4 (di-isopropyl-3,6 salicyloyl)-3 chloro-6 quinazolinone-4 (acétoxy-2 méthyl-3 benzoyl)-3 chloro-6 quinazolinone-4 (acétoxy-2 diméthyl-3,6 benzoyl)-3 chloro-6 quinazolinone-4 (acétoxy-2 isopropyl-ö métayl-3 benzoyl)-3 chloro-6 quinazolino ne-4 5 . Procédé de fabrication consistant dans l'action d'un halogénure d'acide défini par la formule générale II suivante dans laquelle Y est un halogène, X, X' et X" étant comme il est dit dans la première revendication, sur une quinazolinone définie par la formule générale III suivante dans laquelle R est comme il est dit dans la première revendica- tion. 6 . Procédé de fabrication comme il est dit dans la revendication 5, l'opération étant effectuée en présence d'un accepteur acide tel qu'une base minérale ou organique tertiaire. 70. Procédé de fabrication consistant dans l'action d'un halogébure d'acide tel qu'il est défini dans la revendication 5 sur un dérivé N-métallique dwun composé représenté par la formule III. 80. Formes pharmaceutiques contenant au moins un des composés définis dans les revendications 1 à 4. 90. Formes pharmaceutiques conformes à la revendication choisies parmi les comprimés, cachets, dragées, capsules, gélules, suppositoires, solutés buvables ou injectables et onguents.