Brevet FR2166101A1 — publié le 19730810

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de pyrido(3,4-d)-pyridazine qui possèdent une action diurétique efficace. De nombreux types de diurétiques ont déjà été obtenus par synthèse et quelques-uns d'entre eux ont été utilisés dans la pratique, comme par exemple des dérivés de chlorothiazide, l'acétozolamide,le triamtérène, la trifrocine, le furosémide, etc. Toutefois, les diurétiques connus ne donnent pas en tièdement satisfaction car ils présentent un ou plusieurs inconvénients ; par exemple ils favorisent l'excrétion de potassium aussi bien que de sodium, ils ont des effets secondaires (tels qu'une augmentation du taux de glucose et du taux d'acide urique dans le sang) après une administration de longue durée et ils ont une activité diurétique assez faible et une toxicité assez prononcée. la demanderesse a cherché à mettre au point un diurétique efficace qui ne présente pas les inconvénients précités. A la suite de ses recherches, elle a réussi à synthétiser de nouveaux dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine et a constate que ces composés sont avantageux comme diurétiques et sont doués d'une meilleure efficacité. la présente invention est basée sur de telles constatations. La présente invention a donc pour objet l'obtention de nouveaux dérivés de pyrido-(3,4-d)pyridazine et de leur sels, ces dérivés et ces sels étant avantageux comme diurétiques efficaces et améliorés. Un autre objet de la présente invention vise un procédé pouvant être mis en oeuvre à l'échelle industrielle pour la production de ces composés nouveaux. tes dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine de la présente invention sont ceux qui sont représentés par la formule générale I ci-après (dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, R2 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aralkyle ayant 7 ou 8 atomes de carbone ou un groupe phényle, naphtyle, furyle ou pyridyle, non substitué ou substitué par un groupe alcoxy inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alkyle inférieur ayant l à 3 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un groupe nitro, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur ayant 1 à 4 atomes & carbone et R4 est tin groupe morpholino, pipéridino ou pyrrolidino non substitué ou substtuépar un groupe pe méthyle ou éthyle), et les sels convenant en pharmacie obtenus à partir de ces dérivés. Le groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone représenté par R1 et R2 est par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, ou tert.-butyle. Le groupe aralkyle R2 est par exemple un groupe benzyle ou phénéthyle. Le groupe alcoxy inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone représenté par R3 est par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec.-butoxy ou tert.-butoxy.En ce qui concerne le substituant du résidu R2, le groupe alcoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone est par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou isopropoxy, le groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone est par exemple un groupe éthyle, éthyle, n-propyle ou iso-propyle et l'atome d'halogène est un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode. Les restes R2 et R4 peuvent, comme on ira mentionné, porter un ou plusieurs substituants,de préférence un ou deux substituants. Quand le reste R2 ou R4 porte deux substituants ou plus, ces substituants peuvent être identiques ou différents les uns des autres. Les sels convenant en pharmacie du composé I comprennent des sels minéraux correspondants comme un sel d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique, d'acide nitrique, d'acide phosphorique ou des sels analogues ainsi que les sels d'acides organiques correspondants comme un sel d'acide oxalique, d'acide fumarique, d'acide tartrique, d'acide malique ou des sels analogues. Le composé de formule générale I ou son sel convenant en pharmacie peuvent être obtenus par le procédé A ou B ci-après. Le procédé A consiste à faire réagir un composté de formule générale II (dans laquelle chacun des symboles R1, R2 et R3 a la même signification que ci-dessus et X est un atome d'halogène ou un groupe thio) avec une morpholine, une pipéridine ou une pyrrolidine non substituées ou substituées par un groupe méthyle ou éthyle et le procédé B consiste à oxyder un composé de formule générale III ci-après- (dans laquelle chacun des symboles R2, R3 et R4 a la même signification que ci-dessus et R5 est un reste hydrocarboné pouvant facilement être scindé). Le groupe thio qui doit être éliminé au cours de la réaction ci-dessus est habituellement un résidu de formule générale -S(O)mR où m = 0, 1 ou 2 et R est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe aralkyle ayant 7 ou 8 atomes de carbone, par exemple benzyle ou phénéthyle, ou un groupe aromatique, par exemple phényle ou tolyle. Le résidu hydrocarboné pouvant se scinder facile- ment est habituellement un groupe aralkyle ayant 7 ou 8 atomes de carbone comme un groupe benzyle ou phénéthyle, ou bien un groupe alkyle ou alcényle ayant 1 à 4 atomes de carbone comme un groupe isopropyle, tert.-butyle, sec.-butyle, allyle, etc. I1 est préférable que le groupe alkyle ou alcényle soit à channe ramifiée. L'halogène représenté par X est par exemple le chlore, le brome, le fluor ou l'iode. N'importe quel composé de départ de formules II et III peut astre préparé par un procédé connu ou par un procédé ana logue. Le composé de départ de formule générale II dans laquelle le symbole X représente un atome d'halogène est préparé, par exemple, par un procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule générale IV ou V (dans laquelle chacun des symboles R1, R2 et R3 a la même signification que ci-dessus et R6 est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone) avec une hydrazine, pour produire un composé o(e formule générale VI (dans laquelle chacun des symboles R1, R2 et R3 a la même signification que ci-dessus) et à faire réagir le composé VI ainsi obtenu avec un oxyhalogénure de phosphore, pour obtenir un composé représenté par la formule générale VII (dans laquelle chacun des symboles R1, R2 et R3 a la même signification que ci-dessus et Y est un atome d'halogène). On obtient le composé de départ de formule II dans laquelle X est un groupe thio en faisant réagir le composé de formule générale VII avec un hydrosulfure métallique comme l'hy- drosulfure de sodium, ce qui donne un composé de formule générale (dans laquelle chacun des symboles R1, R2 et R3 a la mAme signification que ci-dessus) et en faisant réagir le compaé de formule VIII ainsi obtenu avec un composé de formule générale RZ (Ix) (dans laquelle R a la même signification que ci-dessus et Z est un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy aromatique tel qu'un groupe p-toluène-sulfonyloxy), ce qui donne un composé de formule généra le (dans laquelle chacun des symboles R1, R2, R3 et R a la mssme signification que ci-dessus) qu'on peut facultativement faire réagir avec un agent oxydant comme le peroxyde d'hydrogène, l'acide m-chloroperbenzoSque, l'acide peracétique ou un agent analogue, pour former un composé de formule générale (XI) et/ou (XII) (où chaque symbole R1, R2, R3 et R a la même signification que ci-dessus). Le composé de départ de formule générale III est obtenu par exemple par un procédé qui constate à produire un composé de formule générale XIII (dans laquelle chacun des symboles R2, % R4 et R5 a la m8me signification que ci-dessus) de manière décrite ci-dessus pour le procédé A et à hydrogéner le composé résultant de formule XIII en présence d'un catalyseur tel que du palladium déposé sur du charbon. En ce qui concerne le procédé A dans lequel on utilise au départ un composé II dans lequel X est un atome d'halogène, on exécute la réaction facultativement en présence d'un solvant. On peut utiliser n'importe quel solvant à condition qu'il ne modifie pas la réaction, ce solvant étant par exemple un alcool tel que l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, etc., un éther comme le tétrahydrofurane, l'éther éthylique etc., un hydrocarbure ou un hydrocarbure halogéné comme le benzène, le chloroforme, etc., ou encore un ester comme l'acétate d'éthyle. En outre, pour éliminer l'halogéno-hydrate qui est formé comme sous-produit au cours de la réaction, on peut incorporer dans le système un réactif basique approprié tel que la pyridine, la N,N-diméthylaniline, ete., à titre d'accepteur d'acide. La quantité de morpholine, de pipéridine ou de pyrrolidine éventuellement substituées par rapport au composé de formule générale II n'est habituellement pas inférieure à 2 moles par mole du composé II. Quand on utilise un excès de l'amine cyclique, celle-ci peut servir de solvant pour la réaction en mzeme temps que d'accepteur d'acide. La température de la réaction est habituellement comprise entre -2O0C et 3000C et de préférence entre 15 et l5O0C. La réaction est habituellement terminée en une à cinq heures. En ce qui concerne le procédé A dans lequel on utilise au départ un composé de formule II dans laquelle le symbole X est un groupe thio, les conditions de la réaction peuvent être les mêmes que dans le procédé A dans lequel X est un atome d'halogène. Toutefois, dans ce cas, il est judicieux, pour obtenir des rendements supérieurs, d'exécuter la réaction sous une pres sion élevée comprise entre 1 et 100 atmosphères (au manomètre) à une température comprise entre 20 et 300"C, et de préférence entre 50 et 2500C. Selon le procédé B, on exécute habituellement la réaction en mettant en contact le composé de formule générale III avec un agent oxydant. L'agent oxydant peut être de type courant et est par exemple l'acide permanganique ou un permanganate, l'acide azotique, un atome d'un halogène tel que le chlore ou le brome, un peroxyde tel que le peroxyde d'hydrogène, un dérivé d'acide sulfurique comme par exemple l'acide de Caro, un oxyacide comme l'acide chlorique, l'acide bromique, etc., ou un sel d'un tel acide, un complexe métallique comme le ferricyanure de potassium un sel métallique comme le chlorure Serrique ou le sulfate cuivrique, l'oxygène ou un gaz contenant de l'oxygène comme l'air, un oxyde métallique, du nitrobenzène, un iodure ou un autre agent oxydant connu.Parmi ces agents, on préfère le ferricyanure de potassium, l-'oxygène, l'air ou le nitrobenzène. Quand-on utilise le ferricyanure de potassium, on recommande de maintenir le mélange de réaction à un pH alcalin. On peut utiliser n'importe quel solvant qui ne modifie pas la réaction comme par exemple de l'eau, un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, le xylène ou un produit analogue, un hydrocarbure halogéné comme le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichlorométhane ou un produit analogue, un solvant éthéré comme le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique ou des produits analogues ou encore des mélanges de tels solvants, etc. La réaction est exécutée à une température hahituellement comprise entre -10 et 150 OC, de préférence entre 20 et 1000C. La réaction est habituellement terminée en 1 à 10 heures. La quantité d'agent oxydant par rapport à la matière de départ de formule III est habituellement comprise entre 1 et 50 moles, de préférence entre 1,2 et 20 moles, par mole du composé III. Lorsque la réaction selon le procédé A ou B est terminée, on récupère normalement le produit de la réaction dans le mélange sous forme d'une base libre, par des procédés bien connus tels qu'une concentration, une cristallisation, une chromatographie ou un procédé analogue. Bien entendu, le produit de la réaction sous forme d'une base libre peut être converti en un sel correspondant convenant en pharmacie, comme mentionné ci-dessus, par un procédé connu. Les composés de formule générale I ainsi que leurs sels convenant en pharmacie ont une action diurétique efficace. D'une façon plus détaillée, les composés de la présente invention présentent les caractéristiques suivantes (1) Les composés de la présente invention ont une action diurétique efficace et puissante. (2) Ils sont extrêmement peu toxiques. (3) Ils induisent une excrétion urinaire d'une grande quantité d ions sodium mais une excrétion urinaire d'une quantité re lativement faible d'ions potassium qui constituent un élément essentiel du corps humain. Ainsi, le rapport d'excrétion Na+/K+ par voie urinaire est relativement élevé quand on utilise les composés de la présente invention. (4) Les composés de la présente invention peuvent-déterminer une sensibilité diurétique additionnelle marquée chez l'animal manifestant une diurèse maximale avec des diurétiques connus. Oe fait suggère que le mécanisme d'action diurétique des composés de la présente invention est différent de celui des -diurétiques connus. Ainsi, une combinaison des composés-de la présente invention avec d'autres diurétiques connus peut produire un effet diurétique beaucoup plus prononcé. Les composés de la présente invention peuvent donc être utilisés comme diurétiques et sont administrés tels quels ou sous forme d'une composition convenant en pharmacie et dans laquelle ils sont mélangés avec un excipient ou un adjuvant de type classique. La composition pharmaceutique peut Autre sous forme de tablettes, de granules, de poudre, de capsules ou d'injections et peut Autre administrée par voie orale ou parentérale. Les doses quotidiennes habituelles des composés sont comprises entre environ 10 et 200 milligrammes par Entre humain adulte dans le cas d'une administration orale et entre environ 5 et 100 milligrammes dans le cas d'une administration parentérale. On comprendra mieux les caractéristiques et avantages de la présente invention à la lecture des exemples qui vont suivre et dans lesquels la relation entre les parties en poids et les parties en volume est identique à celle qui exis te entre les grammes et les millilitres. PréParation des substances de départ (1) Production de 1, 4-dichloro-7-(p-méthoxyphényl)-5- méthyl-pyrido(3,4-d)pyridazine, On incorpore 10 parties en poids de 3,4-diéthoxy carbonyl-6-(p-méthoxyphényl)-2-méthylpyridine dans 40 parties en volume d'hydrate d'hydrazine et on porte le mélange résultant au reflux pendant 3 heures. On filtre pour recueillir les cristaux précipités résultants on les lave avec de l'éthanol et on les met en suspension dans 100 parties en volume d'eau. On acidifie le mélange par addition d'acide acétique, ce qui donne la 1,2,3, 4-tétrahydro-7- (p-méthoxyphényl)-5-méthyl-1, 4-dioxopyri- do(3,4-d)-pyridazine sous forme de fins cristaux incolores.On forme un mélange avec 3,0 parties en poids des cristaux fins, 45 parties en volume d'oxychlorure de phosphore et 4,5 parties en volume de N,N-diméthylaniline. On chauffe le mélange entre 90 et 1000C pendant 3 heures. On-le laisse ensuite reposer pendant la nuit à la température ambiante. On recueille les cristaux précipités par filtration, on les lave à l'éther et on les recristallise dans le chloroforme, ce qui donne le composé désiré fondant à 214-2190C (avec décomposition) sous forme d'aiguilles jaune pâle. (2) Production de 1 ,4-diméthyîmercapto-7-phényl-pyrido- (3,4-d)pyridazine. On prépare une solution méthanolique d'hydrosulfure de potassium en faisant réagir 7 parties en poids d'hydroxyde de potassium, 150 parties en volume de méthanol et du sulfure d'hydrogène gazeux par un procédé connu. On ajoute 4,2 parties en poids de 1,4-dichloro-7-phényl-pyrido(3,4-d) pyridazine à la solution d'hydrosulfure de potassium, et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 3 heures. On fait évaporer le méthanol sous pression réduite et on ajoute le résidu à 50 parties en volume d'eau, ce qui donne une solution qu'on acidifie en ajoutant de l'acide acétique. Cette-addition détermine la précipitation de cristaux jaunes qu'on recueille par filtration, après quoi on les lave à l'eau et les sèche, ce qui donne la l,4-dimercapto-7-phényl-pyrido (3,4-d)pyridazine fondant à 212-2150C (avec décomposition). On ajoute 3,0 parties en poids du composé ainsi préparé à 220 parties en volume d'une solution aqueuse à 10% de soude caustique, puis on ajoute encore 3,7 parties en poids d'iodure de méthyle. On agite le mélange pendant 3 heures à température ambiante pour déterminer la précipitation des cristaux. On recristallise les cristaux dans l'éthanol, ce qui donne la 1, 4-diméthyl-mercapto-7-phénylpyrido(3, 4-d)pyridazine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 15TOC. (3) Production de 1, 4-dimorpholino-5-benzyl-5, 6-dihydro- 7-phénylpyrido(3, 4-d)pyridazine. On dissout 7,6 parties en poids d'éthyl 2-amino2-benzylacrylate et 8,1 parties en poids d'éthyl 2-benzoylacétate dans 10 parties en volume de méthanol. On agite le mélange à température ambiante pendant 4 jours. On chasse le méthanol par évaporation sous pression réduite. On ajoute au résidu 50 parties en volume d'hydrate d'hydrazine et 10 parties en volume d'eau, puis on porte le mélange résultant au reflux pendant 7 heures et demie. brès refroidissement, on filtre pour recueillir les cristaux précipités qu on lave avec du méthanol, ce qui donne 9 parties en poids de sel dlhydrazinium de la l,4-dihydroxy-5-benzyl-7-phényl- pyrido(3, 4-d)pyridazine. On met 9,0 parties en poids du produit en suspension dans de l'acide chlorhydrique à 2,5% et on agite le mélange à température ambiante pendant 5 heures. On filtre pour recueillir les cristaux précipités qu'on lave avec du méthanol, ce qui donne 7,3 parties en poids de 1,4-dihydroxy-5-benzyl-7-phénylpy- rido-(3,4-d)pyridazine. On ajoute 7,3 parties en poids du produit à un mélange de 70 parties en volume. d'oxychlorure de phosphore et de 14 parties en volume de diméthyl aniline. On chauffe le mélange résultant à 110 0C pendant 1 heure, puis on fait évaporer 1'oxychlorure de phosphore en excès sous pression réduite. On introduit le résidu dans de l'eau glacée et on filtre, ce qui permet de recueillir les cristaux précipités qu'on recristallise dans un mélange de chloroforme et d'éther ; on obtient ainsi 8,0 parties en poids de 1,4-dichloro-5-benzyl-7-phénylpyrido- (3,4-d)pyridazine. On dissout 8,0 parties en poids du produit dans 60 parties en poids de morpholine. On chauffe le mélange à 1500C pendant 2 heures et on chasse la morpholine en excès par évaporation sous pression réduite. On ajoute de méthanol au résidu et on laisse le mélange reposer à température ambiante. On recueille les cristaux précipités et on les lave avec-de 1'éthanol, ce qui donne 8,0 parties en poids de 1,4-dimorpholino 5-benzyl-7-phényl-pyrido(3, 4-d)pyridazine fondant à 165-1680C. On dissout 3,0 parties en poids du produit dans 30 parties en volume d'acide acétique, après quoi on ajoute un catalyseur au palladium sur charbon de bois. On effectue l'hy- drogénation catalytique sous la pression atmosphérique. Après 21 heures d'hydrogénation, on filtre pour séparer le catalyseur et on concentre le filtrat, ce qui détermine la précipitation de cristaux Jaunes qu'on lave à l'éther ; on obtient ainsi 1 partie en poids de 1,4-dimorpholino-5-benzyl-5,6-dihydro-7- phénylpyrido(3,4-d)pyridazine fondant à 168-170 C. EXEMPLE 1 On chauffe 0,5 partie en poids de 1,4-dichloro-7méthyl-8-méthoxy-pyrido(3,4-d)pyridazine et 3,6 parties en poids de morpholine à 800C, pendant l heure 30 et on dlimine -l'excès de morpholine par distillation. On ajoute de l'eau au résidu, ce qui détermine la précipitation d'un produit huileux qu'on triture avec une petite quantité de méthanol. On obtient ainsi des cristaux de 7-méthyl-8-méthoxy-1,4-dimorpholinopyrido-(3,4-d) pyridazine qui, après recristallisation dans un mélange (1:3) de méthanol-et d'eau, donnent des cristaux fondant à 145-1460C avec un rendement de 0,5 partie en poids. Analyse élémentaire pour C17H240iN5 Calculé (%) C 59,11 ; H 6,71 ; N 20,28 Trouvé (%) C 59,10 ; H 6,81 ; N 20,09 Par un procédé similaire à celui qu'on vient de décrire, on peut obtenir les composés suivants R1 R2 R3 R4 P.F. C Analyse élémentaire zende et R2 R, R4 et aspect (%) nuent H O H 109 a 110 C Calcul C 3jH 7,-97; 3 3 - !; -N3 aiguilles N 20,51 jaune pale Trouvé C 66,58;H 7,75; 62 N N 20 1 H H -Nn 158 à 1720C Calculé C 66,82;H 6,14; H 7 ~/ fins granu- N 18,56 les brun pS Trouvé C 66,64;H 5,74; O le le N 1 H U H 1830C fins Calculé C 67,50;H 6,44; J granules N 1789 82 jaune pâle Trouvé C 67,38;H 6,43; N 17,61 H 149 à.1Ci00G Caleulé C 73,96;H 7.29; plaquettes N 18,15 80 j unes Trouvé C 73,85;R 7131; HCH2-'foN 174 à 175"C Calculé C 65,65;H 6,46; H -CH2- [ CE paillettes à 16,62 jaune pâle Trouvé C 65,32;H 6,22; 72 N 16 68 C1H3 Calculé C 61,99;H 7,54; H 0CH3 -N 1230C Trouvé N 18,08 H -CH2-lCH C -N3) 123 C 1230C C C 6lsg9;H 7,51; 80 CH3 N 18,02 EXEMPIE 2 On ajoute 2,0 parties en poids de 1,4-dichloro-7 phénylpyrido-(3,4-d)pyridazine à 20 parties en volume de 2-méthylmorpholine et on chauffe le mélange résultant à 130-1400C pendant 4 heures. On chasse la 2-méthylmorpholine en excès par évaporation sous pression réduite.On ajoute de l'eau au résidu, ce qui donne des cristaux bruts qui, après recristallisation dans le n-hexane donnent la l,4-bis(2'-méthylmorpholino)-7-phénylpyridot3,4-depy- ridazine sous forme de prismes jaunes fondant à 75-81 C. Analyse élémentaire pour C23H2702N5 Calculé (%) ; C 68,12 ; H 6,71 ; N 17,27 Trouvé (%) ; C 68,26 ; H 6,95 ; N 16,98 Dans le procédé ci-dessus, on remplace la 2-méthylmorpholine par la même quantité de 2,6-diméthylmorpholine et l'on obtient la l,4-bis(2',6'-diméthylmorpholino)-7-phény-lpyrido- (3,4-d)pyridazine fondant à 248-250 C sous forme de fines aiguilles jaunes. Analyse élémentaire pour C25H31 02N5 Calculé (%): C 69,25 ; H 7,21 ; N 16,16- Trouvé (%) : C 69,25 ; H 7,17 ; N 16,19 EXEMPLE 3 On ajoute 1,0 partie en poids de l,4-dichloro-7- (p-méthoxyphdnyl)-5-méthylpyrido(3,4-d)pyridazine à 10 parties en volume de morpholine et on chauffe le mélange résultant à 1300C pendant 3 heures. On chasse la morpholine en excès par évaporation sous pression réduite et on ajoute de l'eau au résidu. On recueille les cristaux bruts par filtration et après recris tallisation dans ltéthanol, on obtient la 7-(p-méthoxyphényl)-5 méthyl-1,4-dimorpholinopyrido(3,4-d)pyridazine sous forme de prismes gris fondant à 206-2090C. Analyse élémentaire pour C23H2703N5 Calculé (%) C 65,54 ; H 6,46 ; N 16,42 Troué (%) C 65,42 ; H 6,26 ; N 16,55 On prépare les composés de formule générale par un procédé similaire à celui qu'on a décrit ci-dessus. R1 R2 3 R4 F.F. C et Analyse éIément;aire as aspect CH3 CH3 H -H ~ n 222-2240C Calculé C 6a,12;H 6,71; N 17,27 3 W X ~ aiguilles jaune le Trouvé C 67 > 83; H 6,75 ; N 17,49 CH- CH,O-- I-10 le Calculé C 11,91 ; B 7,48 ; N 16,77 I J G 174-1'760C fH aiguilles ITrouvB C 71,95 ; H 7,22 ; N 16,5L -CR H ~ O gra ules Calculé C 62v98; H 6,00; N 18,36 ~ aunes Trouvé C 63,52; H 6,oOi N 18,05 -CH. NO2 H - 21 C cristaux Calculé C 60,54; ; H 5,5 ; N 19,2 K bruns Trouvé C 60,12; H 5,39 ;N 18,70 cristaux Trouvé C 60,12; H ,39 ;N 18,70 - 246-247UC Calculé C 62,04; ; H 5,68; N 16,4X; - C1 e H ~ O aiguilles Cl 8,32 jaunes Troavé C168,14; H 5,68; N 16,24; 1 H x s 184-186 C Calculé C 62,04; H 5,68; N 16,44; CHD Cs -1 Q aiguilles C1 8,32 o Jaunes Trouvé C 62,10;H 5,66; N 16,43; ~ C1 8,33 Cl-\ 1 p 21722l0C Calculé C 61,23; H 5,38; N 17,01; Cl 8 > 61 Trouvé C 61,15; H 5,54; N 16,81; Cl 8, oe G E 0 l79-1800C Calculé C 61,23; H 5,38; N 17,01; H Cl ; H aiguilles Cl 8 61 jaunes Trouvé C 61,12; H 5,50; N 16,85; Cl 8 > 55 ~ 221-224UC Calculé C 64,27; H 6,16i ; N 21, 2; H - aiguilles Trouvé C 64,15; H 6,00; N 21,33 jaunes EXEMPLE 4 On introduit 1 partie en poids de 1,4-diméthylmer- capto-7-pbénylpyrido(3,4-d)pyridazine et 10 parties en volume de morpholine dans un tube de verre que l'on ferme hermétiquement. On chauffe le mélange de réaction à 180 C pendant 8 heures. On chasse l'excès de morpholine par évaporation sous pression réduite et on ajoute de l'eau au résidu. On fifre pour recueillir les cristaux bruts précipités. Après adsorption des cristaux bruts sur une colonne garnie d'un gel de silice, suivie d'une élution avec un mélange(1ç4) d'acétone et de benzène, on concentre le produit de l'élution sous pression réduite et on le recristallise dans le méthanol, ce qui donne la l,4-dimorpholino-7-phényl- pyrido(3,4-d)pyridazine sous forme d'aiguilles jaune pâle. EXEMPLE 5 On dissout O9 47 partie en poids de 1,4-dimorpholino-5-benzyl-5,6-dihydro-7-phénylpyrido-(3,4-d)pyridazine dans 20 parties en volume de benzène tout en chauffant et on ajoute 3 parties en poids de ferricyanure de potassium dissous dans 20 parties en volume d'eau à la solution ainsi préparée. Tout en agitant le mélange, on y ajoute 1,5 partie en poids d'hydroxyde de potassium en dissolution dans 3,5 parties en volume d'eau et on continue à agiter pendant encore 1 heure et demie. On sépare la couche benzénique et on la lave avec 10 parties en volume d'une solution aqueuse à 10% d"ydroxyde de sodium et à deux reprises -avec 50 parties en volume d'eau. On sèche la couche benzénique sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre en faisant évaporer le benzène sous pression réduite. On recristallise le résidu dans l'éter, ce qui donne 0,25 partie en poids de 1,4-dimorpholino-7-phénylpyrido(3,4-d)pyridazine fondant à 175 1769tY Analyse élémentaire pour C21H23N502.l/2 H20 Calculé (%) C 65,26 ; H 6,26 ; N 18,12 Trouvé (%) C 65,26 ; H 6,28 ; N 18,18. EXEMPLE 6 On dissout 1 partie en poids de 1,4-dimorpholino 7-phénylpyrido-(3,4-d)pyridazine dans 50 parties en volume d'éthanol tout en chauffant. On ajoute ensuite à la solution 10 parties en volume d'une solution éthanolique à 10% d'acide chlorhydrique et on refroidit le mélange résultant, ce qui- détermine la précipitation du chlorhydrate de l,4-dimorpholino-7-phénylpy- rido-(3,4-d)pyridazine. On recueille le produit (1 partie en poids) par filtration et on le recristallise dans 50 parties en volume d'éthanol, ce qui donne du chlorhydrate de l,4-dimorpho- lino-7-phénylpyrido (3, 4-d)pyridazine de haute pureté, fondant à 176-1810C, sous forme d'aiguilles oranges. Analyse élémentaire pour C21H2402N5Cl Calculé (%) C 60,93 ; H 5,84 ; N 16,92 Trouvé (%) C 60,74 ; H 5,70 ; N 16,72. EXEMPLE 7 D'une manière similaire à celle qui a été décrite dans l'exemple 1, on prépare les dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine suivants de formule générale - P.F. C R1 R2 R3 R4 aspect Analyse élémentaire (%) H n H ~N 130-191 C Calculé C 73,01; H 6,71; -; H N plaquettes N 20,28 oranges Trouvé C 72,90; H 6,62; N 19,96 108-110 C Calculé C 61,99; H 7,54; E -O' brun t~0 aiguilles N 18,08 08 3 4 9 brun pâle Trouvé C 61,85; H 7,58; (n) N 17,95 REVEND ICÂTIONS 1 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine de formule générale (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ouun groupe alkyle inférieur ayant i A 4 atomes de carbone, R est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aralkyle ayant 7 ou 8 atomes de carbone ou un groupe phényle, naphtyle, furyle ou pyridyle, non substitué ou substitue par un groupe alcoxy inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alkyle inférieur 1 â 3 atomes de carbone un atome d'halogène ou un groupe nitro R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur ayant 4 atomes de carbone et R est un groupe morpholino, pipéridino ou pyrrolidino non substitué ou substitué par un groupe méthyle ou ethyle), et leurs sels convenant en pharmacie. 2 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R est un atome d'hydrogène, R un groupe phényle substitué ou non substitué, le substituant étant un groupe alcoxz inférieur ayant 1 â 3 atomes de carbone, un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, un atome halogène ou un groupe nitro, R, est un atome d'hydrogène et R4 est un groupe morpholino. 3 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, R est de l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe aralkyle ayant 7 ou 8 atomes de carbone, ou bien un groupe phényle ou un groupe tolyle non substitués, R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone et R est un dino non substitué. 4 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R est un atome d'hydro- gène ou un groupe allyle ayant 1 à 3 atomes de carbone R est un groupe phényle substitué, un groupe tolyle substitué ou un groupe thienyle substitué ou non substitué, le substituant étant un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un groupe nitro, R -est un atome d'hydrogène,et R est un groupe morpho- lino, piéridino ou pyrrolidino non substitué. 5 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyrldazine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R est-un atome dthydro gène ou un groupe alkyle ayant 1 à 3 atome; de carbone, Ro est un groupe phényle ou tolyle non substitué, R est un atomes dthy- drogène et R4 est un groupe morpholino, pipéridino ou pyrrolidino substitué par un groupe méthyle ou éthyle. 6 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazîne selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 est un atome d'hydrogène, R2 un groupe phényle, R3 un atome d'hydrogène et R4 un grou- pe morpholino. 7 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 est un atome d'hydrogène, R2 un groupe méthyle, R3 un groupe méthoxy et R4 un groupe pipéridino. 8 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine selon la revendication 1 caractérisés par le fait que R1 est un groupe méthyle, R2 un groupe- phényle, R; un atome d'hydrogène et R4 un groupe morpholino. 9 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 est un groupe méthyle, R2 est un groupe p-méthogyphényle, R3 un atome d'hydrogène et R4 un groupe morpholino. 10 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 est un groupe méthyle, R2 un groupe p-tolyle, R3 un atome d'hydrogène et R4 un groupe morpholino. ll - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 est un groupe méthyle, R2 un groupe p-méthoxyphényle, R3 un atome d'hydrogène et R4 un R4 groupe pipéridino. 12 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine selon la revendication 1, caractérisés par'le fait que R1 est un groupe méthyle, R2 un groupe 2-furyle, R3 un atome dthydrogène et R4 un groupe morpholino. 13 Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 est un groupe méthyle, R2 un groupe p-nitrophényle, R3 un atome d'hydrogène et R4 un groupe morpholino. 14 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 est un groupe méthyle, R2 un groupe p-chlorophényle, R3 un atome d'hydrogène et R4 un groupe morpholino; 15 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 est un groupe méthyle, R2 un groupe m-chlorophényle, R3 un atome d'hydrogène et R4 un groupe morpholino. 16 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 est un atome d'hydrogène R2 un groupe p-chlorophényle, R3 un atome d'hydrogène et R4 un groupe morpholino. 17 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 est un atome dthydro- gène, R2 un groupe m-chlorophényle, R3 un atome d'hydrogène et R4 un groupe morpholino. 18 - Dérivés de pyriaoC3,4-d)pyridazine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 est un groupe méthyle, R2 un groupe 3-pyridyle, R3 un atome d'hydrogène et 24 un groupe morpholino. 19 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 est un atome d'hydrogène, R2 un groupe phénylelR3 un atome d'hydrogène et R4 un groupe pipéridino. 20 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyrida;ine selon la reven- dication 1, caractérisés par le fait que R1 est un atomed'hydro- gène, R2 un groupe sec. butyle, R3 un groupe méthoxy et R4 un groupe morpholino. 21 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyrida;ine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 est un atome d'hydrogène, R2 un groupe phényle, R3 un atome d'hydrogène et R4 un groupe 2-méthylmorpholino. 22 - Dérivés de pyrido(3,4-d)pyridazine selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 est un atome d1hydro- gène, R2 un groupe phényle, R3 un atome d'hydrogène et R un groupe 2 ,6-diméthylmorpholino e 23 - Sel convenant en pharmacie selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ce sel est un sel d'acide chlorhydrique. 24 - Procédé de production de dérivés de pyrido(3,4-d) pyridazine de formule générale (dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, R2 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe araîkyle ayant 7 ou 8 atomes de carbone ou un groupe phényle, naphtyle, furyle ou pyridyle, non substitué ou substitué par un groupe alcoxy inférieur ayant 1 å 3 atomes de carbone, un groupe allyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un groupe nitro, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone et R4 est un groupe morpholino, pipéridino ou pyrrolidino non substitué ou substitué par un groupe méthyle ou éthyle),et de leurs sels convenant en pharmacie, ce procédé étant caractérisé par le fait qutil consiste à faire réagir un composé de formule générale (dans laquelle chacun des symboles R1, R2 et R3 a la mQme signification que ci-dessus et x est un atome d'halogène ou un groupe thio) avec une morpholine, une pipéridine ou une pyrrolidine substituées ou non substituées par un groupe éthyle ou méthyle. 25 - Procédé de production d'un dérivé de pyrido(3,4-d) pyridazine de formule générale (dans laquelle les symboles R1, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que ci-dessus) ou de leurs sels convenant en pharmacie, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à oxyder un composé de formule générale (dans laquelle chacun des symboles R2, R3 et R4 a la même simi- fication que ci-dessus et R5 est un reste hydrocarboné pouvant être facilement scindé).