Brevet FR2189035A1 — publié le 19740125

Le traitement spasmolytique des voies biliaires n'a pas évolué depuis de nombreuses années. Néanmoins, un apport notable a la thérapeutique des affections biliaires à caractère spasmodique a résulté de la découverte du fait que quelques dérivés de substances appartenant à la classe des éthylène diamines substituées sont de bons agents spécifiques de relâchement du sphincter d'Oddi, ainsi que d'excellents régulateurs du fonctionnement digestif et d'excellents agents du traitement symptomatique des vomissements. L'invention a pour objet des dérivés du type général précité portant des substituants sur les azotes N et N de l'éthylène diamine et présentant une activité maximale dans les affections indiquées ci-dessus. Les dérivés de l'invention répondent à la formule dans laquelle X est H ou CH3CO, R est O, Ici3 ou IC H et n est O ou 1. Ainsi, le composé 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N- (bêta-diéthyl- aminoéthyl)-benzamide (composé 1), s'est avéré très actif comme relâchant du sphincter d'Oddi, comme anti-émétique, et pour son action régulatrice sur l'appareil digestif, propriétés qui se sont conservées et ont même été améliorées par quaternisation du N.En effet, les composés : N-oxyde de N-(4-acétamido-5-chloro- 2-méthoxy-benzoyl) -N2, N2-diéthyl-éthylène diamine (composé 2) N2 I - N2-méthyl-iodure de N1- t(4-acétamido-5-chloro-2-méthoxy)-benzoyl7 -N, N-diéthyléthylène diamine (composé 3), et N-éthyliodure de Nl-Z(4-acétamido-5-chloro-2-méthoxy)-benzoyl7-N2, N2-diéthyléthylène-diamine (composé 4), présentent de notables avantages thérapeutiques, spécialement en ce qui concerne leur toxicité et leurs effets secondaires. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule (I) précitée. Ce procédé consiste à faire réagir du 4-chloro-3-aminoanisole avec du chlorure d'acétyle en présence d'une base pour obtenir le 4-chloro-3-acétamidoanisole qui est par la suite acylé, le produit obtenu étant soumis à une réaction d'oxydation du groupe acyle, suivie d'une réaction avec de l'isocyanate de diéthylaminoéthyle pour aboutir au 4-acétamido-5-chloro-2-méthoxy-N (betadiéthylaminoéthyl) benzamide (composé 5). L'alcoylation du 4-chloro-3-acetamido-anisole s'effectue de préférence avec du chlorure d'acétyle. En faisant ensuite reagir le composé 5 a'des substances oxydantes, telles que de péroxyde d'hydrogène ou l'acide m chloro-perbenzolque, on obtient le composé 2. Si, on fait réagir le composé 5 sur de l'iodure de méthyle, ou l'iodure d'éthyle, il se forme facilement les composés 3 et 4. Ces deux derniers composés sont des exemples de substances à azote N quaternisé. Si on fait réagir le composé 5 préparé par le procédé général ci-dessus avec un milieu acide , dans des conditions adéquates, on obtient le composé 1. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des composés de l'invention. EXEMPLE 1 4-chloro-3-acétamidoanisole. On dissout 66 g de 4-chloro-3-aminoanisole dans 95 ml d'éther et on introduit la solution dans un ballon équipé d'un dispositif d'agitation et d'une ampoule à décantation avec 50 ml de CO3Na2 à 5%. On introduit goutte à goutte 5 ml de chlorure d'acétyle, en poursuivant l'agitation. On sépare la couche éthérée, on l'évapore à sec, et on recristallise le produit brut dans l'alcool. On obtient 5 g de 4-chloro-3-acétamidoanisole, point de fusion 980C. EXEMPLE 2 4-acétamido-5-chloro-2-méthoxy-acétophênone. On introduit 5 ml de chlorure d'acétyle dissous dans 300 ml de sulfure de carbone pur et exempt de soufre dans un ballon équipé d'un dispositif d'agitation et d'un réfrigérant à reflux, et on verse par dessus par petites portions 13 g de Cl3Al tout en agitant. On continue d'agiter pendant deux heures et on ajoute ensuite 12,5 g de 4-chloro-3-acétamidoanisole, puis on chauffe sous reflux pendant dix heures, et laisse reposer le produit pendant trois jours. Tout en agitant, on introduit peu à peu dans le ballon refroidi par de la glace et du sel un mélange de 200 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 200 ml d'eau. I1 se formedeux couches et un produit solide qu'on filtre, lave et recristallise dans l'éthanol. On obtient de fines aiguilles blanches qui fondent à 2090C. EXEMPLE 3 Acide 4-acétamido-5-chloro-2-méthoxy-benzoSque. On chauffe doucement pendant une heure 0,1 mole de 4-acétamido-4-chloro-2-méthoxy-acétophénone, 0,1 mole d'iode et 50 cm3 de pyridine, on laisse refroidir, on sépare le solide formé et on l'introduit sur une solution de NaOH à 5%, puis on chauffe pendant deux heures. Le milieu réactionnel est neutralisé avec HC1 N/5 ; la masse formée est filtrée et séchée puis tout de suite traitée avec de llanhydrideacetique (200 cm3) et de l'acide acétique (200 cm3) et finalement chauffée pendant 30 minutes après refroidissement et neutralisation avec N:40H dilué, on filtre la masse on la lave et on sèche P. F. 195-197 C. 4 -acétamido-5-chloro-2-méthoxy-N- (bêtadiéthyl-amino-éthyl) benzamide. On ajoute goutte goutte 16,3 g de chlorure de N,Ndiéthyl-bêta-alaninyle sur une solution bouillante de 6,5 g d'azoture de sodium dans 50 ml de toluène. On continue à chauffer jusqu'à ce que le dégagement gazeux corresponde approximativement à la théorie. On ajoute ensuite 14,3 g d'acide 4-acétamido-5-chloro 2-méthoxy-benzolque, et on poursuit le chauffage sous reflux pendant trois heures, au cours desquelles il se produit un intense dégagement gazeux. Après refroidissement, on traite la solution toluénique par une solution diluée de CO3Na2, on évapore le toluène sous vide et on obtient un produit qui fond à 98 - 1010C. EXEMPLE 5 3-oxyde de Nl-L(4-acétamido-5-chloro-2-méthoxy)-benzoyl7-N2,N2- d iéthyl-éthylènediamine. On dissout 91,2 g de 4-acétamido-5-chloro-2-méthoxy N-(beta-diéthylaminoéthyl ) benzamide dans 500 ml d'éthanol ; on chauffe modérément ; on ajoute ensuite 72 g de peroxyde d'hydrogène à 30% et on laisse reposer pendant vingt-quatre heures. On fait évaporer le solvant et on recristallise le résidu quand celui-ci est refroidi et on le sèche. Point de fusion : 134 - 136 0C. On obtient le même composé en utilisant l'acide m chloro-perbenzoique à la place du peroxyde d'hydrogène. EXEMPLE 6 N2 -méthyl iodure de /(4-acétamido-5-chloro-2-méthoxy-benzoyl7-N2,N ,N2- diéthyl-éthylènediamine. On chauffe sous reflux pendant trois heures, 3,4 g de 4-acétamido-5 -chloro-2 -méthoxy-N-beta-diaminoéthyl) -benzamide, 1,4 g d'iodure de méthyle et 30 ml d'acétone. Le produit solide qui se sépare fond à 213 - 2150C. On le recristallise dans le méthanol. Les dérivés de formule (I) précitée ont d'intérressantes propriétés pharmacologiques et thérapeutiques ainsi que le démontrent les résultats ci-après d'une étude effectuée sur le N-oxyde de N-(4-acétamido-5-chloro-2-méthoxy)- benzoyl )-N,N- diéthyl éthylènediamine, composé représentatif de la série désigné ci-après par AMO. On a effectué l'étude toxicologique et pharmacologique de ce composé en comparant les résultats avec ceux obtenus pour la métoclopramide. 1. Toxicité aigüe On a trouvé les DL50 suivantes a) AMO DL50 voie orale, rats = 1320 mg/kg DL50 voie intrapéritonéale, rats = 844 mg/kg DL50 voie intrapéritonéale, souris = 1057 mg/kg. b) Métoclopramide DL50 voie orale, rats = 235 mg/kg DL50 voie intrapéritonéale, rats = 180 mg/kg DL50 voie intrapéritonéale, souris = 242 mg/kg 2. Action anti-émétique. On a étudié l'action anti-émétique sur le pigeon réser pinisé (0,5 mg/kg de réserpine par voie intramusculaire) en mesurant le nombre de vomissements pendant deux heures, et on a obtenu les résultats suivants (lots de 20 pigeons). Lot Nombre de vomissements 1 - témoin 63 2 - témoin 66 3 - AMO (10 mg/kg par voie orale) 25 4 - AMO (20 mg/kg par voie orale) 15 5 - Métoclopramide (10 mg/kg par voie orale) 38 6 - Métoclopramide (20 mg/kg par voie orale) 29 3. Action cholérétique. On l'a étudiée sur des rats en adaptant une canule sur le choEdoque et en mesurant le volume de bile recueilli en 15 minutes. Le volume (moyenne individuelle) émis est de - témoin = 0,09 ml - AMO (2 mg.kg par voie intraveineuse) = 0,18 ml - Métoclopramide (2 mg/kg par voie intraveineuse) = 0,12 ml 4. Autres actions. L'AMO provoque une augmentation du transit gastrointestinal, de l'ordre de 40% pour une dose de 10 mg/kg par voie orale, sur les souris. La métoclopramide, à dose égale, donne lieu à une augmentation du transit de l'ordre de 30%. Ni l'AMO ni la métoclopramide ne modifient le volume et la consistance des excréments, chez les rats. En conclusion, l'AMO présente une toxicité aigüe très inférieure à celle de la métoclopramide et lui est supérieure pour l'action anti-émétique. Les deux produits sont des cholérétiques et des activateurs du transit gastro-intestinal, l'AMO provoquant des réactions d'intensité supérieure. Dans ltensemble on peut conclure que l'indice thérapeutique de 1'AMO est nettement supérieur à celui de la métoclopramide. L'invention a donc encore pour objet un médicament utilisable notamment pour le traitement des affections biliaires à caractère spasmodique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) précitée et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Le médicament peut être administré par voie orale, rectale et parentérale. A titre d'exemple, les doses habituelles de principe actif pour les adultes sont de l'ordre de - voie orale = 50 mg par jour - voie rectale = 60 mg par jour - voie parentérale (intramusculaire) = 30 mg par jour. REVENDICATiONS 1. Benzoyléthylène-diamines substituées de formule dans laquelle X est H ou CH3CO, R est O, ICH3 ou 2 5 et n est O ou 1. 2. N-oxyde de N1 --acétamido-5-chloro- 2-méthoxy) - benzoyl]-N,N-diéthyléthylène-diamine. 3. N-méthyliodure de /(4-acétamido-5-chloro-2-méthoxy)-benzoyl]-N,N-diéthyléthylène-diamine. 4. N2-éthyliodure de L(4-acétamido-5-chloro-2-mé thoxy)-benzoyl]-N,N-diéthyl-éthylènediamine. 5. 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N- (bêta-diéthylamino- éthyl)-benzamide. 6. Procédé de préparation de dérivés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir du 4-chloro-3amino-anisole avec du chlorure d'acétyle en présence d'une base, pour obtenir le 4-chloro-3-acétamido anisole qu'on acyle ultérieurement, le produit obtenu étant soumis à une réaction d'oxydation du groupe acyle, suivie d'une réaction avec de l'isocyanate de diéthylaminoéthyle pour obtenir le 4-acétamido-5-chloro-2-métho xy-N- (bêta-diéthylaminoéthyl) -benzamide que (a) on traite par un agent oxydant pour obtenir le N-oxyde correspondant ou (b) on traite par de l'iodure de méthyle ou d'éthyle pour obtenir le méthyliodure ou l'éthyliodure correspondant ou (c) on fait réagir avec un agent acide pour obtenir le 4-amino-5-chloro-2-mé thoxy-N- (bêta-d iéthylaminoéthyl) -benzamide. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on effectue l'acylation par du chlorure d'acétyle. 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent oxydant est le peroxyde d'hydrogène ou l'acide m chîoroperbenzoique. 9. Médicament utilisable notamment pour le traitement des affections biliaires à caractère spasmodique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé sui- vant l'une quelconque des revendications 1 à 5 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.