Brevet FR2171222A1 — publié le 19730921

La présente invention concerne une nouvelle préparation pharmaceutique, à action prolongée, pour empêcher la formation de caillots sanguins, ainsi qu'un procédé amélioré pour empêcher cette formation gråce à ladite préparation. Il est connu que des caillots sanguins intravas cul aires peuvent se former autour d'agglomérats de plaquettes, en particulier là où il y a une plaque ou dépit athéroscléreux, gras ou fibreux, sur une paroi de vaisseau sanguin. L'activité fibrinogène peut autre également stimulée par l'aggrégation de plaquettes à 1' endroit d'une lésion de cette paroi. A son stade initial, l'aggré- gat de plaquettes, ainsi formé, peut autre appelé thrombus blanc ; par la suite ce dernier accélère la libération du fibrinogène dans le système et, de façon concomitante, forme un caillot que l'on peut qualifier d'embolus ou de thrombus. Pas plus lthéparine que les médicaments coumariniques, couramment utilisés à présent pour le traitement des maladies thrombo-emboliques, n'ont d'influence sur l'aggrégation in vivo de ces plaquettes. Au mieux, elle font qutemptcher ltextension du thrombus par leur action sur la coagulation du sang. D'autre part, des essais préliminaires, effectués dans le passé, ont montré que le gatacolate de glycéryle inhibe l'aggrégation in vitro des plaquettes, provoquée par le diphosphate d'adénosine, ADR, (J.L. Silverman et HA. Wurzel, 254 Am. J. Med. Sc. 491-498 (1967). Afin de préciser l'importance probable de l'aggrégation des plaquettes dans l'étiologie des maladies thrombo-emboliques, de nouvelles recherches ont été effectuées, pour déterminer les effets in vivo du gaIacolate de glycéryle sur l'aggrégation des plaquettes, due à l'ADP (J.L. Silverman et H.A. Wurzel, 51 Am. J. Clin. Path., 35-40, 1969). Selon ces travaux, le traitement est réalisé par administration orale in vivo de capsules de gaIacolate de glycéryle dosées à 100 mg, sans charge, données quatre fois par jour pendant sept jours. Un sujet a reçu oralement des doses de 200 mg de la mdme composition, quatre fois par jour, pendant sept jours.On n' observe aucune différence dans le degré de diminution de l'aggrégation des plaquettes pouvant être imputé au traitement par le gaIacolate de glycéryle. Les sujets sont examinés périodiquement et l'on compare les résultats pour montrer l'effet du garacolate de glycéryle (que l'on désigne par la suite par G.G.) sur l'aggrégation maximale des plaquettes, provoquée par des concentrations faibles et élevées d'ADP, chez les sept sujets recevant loo ou 200 mg de G.G. quatretois par jour pendant sept jours.Chez l'un des sujets à qui on a administré une concentration élevée en ADP, 1' aggrégation maximale est supérieure à celle du témoin, et chez deux autres sujets, recevant la même concentration élevée en ADP, on n'observe que de très petites diminutions de l'aggrégation maximale apres traitement avec G.G. Quatre des sujets examinés présentent des diminutions importantes dans l'aggrégation de leurs plaquettes provoquée par ADP. Cependant, l'utilisation de compositions 8.G. dans un but thérapeutique, pour inhiber les caillots sanguins, nta pas été retenue jusqu'à présent. La présente invention apporte un procédé d'administration de GoG qui résout des problèmes méconnus ou non résolus par L' art antérieur ; elle comprend une nouvelle composition à libération prolongée, grâce à laquelle le GoG. peut autre administré selon ce procédé amélioré. Le procédé amélioré pour inhiber la formation in vivo, chez les mammifères, de caillots de sang, est caractérisé par administration de doses quotidiennes de G,G, (o-méthoxyphénoxy)-3 propanediol-1,2i, de façon à maintenir un taux sanguin d'au moins 4 mg de C.G. par ml de sang. On a en effet constaté que le maintien de ce taux de G.G. dans le sang, empoche la formation du caillot sanguin. Bien que des taux inférieurs à 4 mg/ml puissent inhiber partiellement l'aggrégation des plaquettes, il a été montré que ces taux sont insuffisants pour inhiber la formation concomitante du caillot sanguin. Par contre, le maintien d'un taux sanguin en G.G. de 4 mg/ml permet, chez l'homme, d'empocher effectivement à la fois l'aggrégation des plaquettes et la formation du caillot. On a en outre constaté que, pour maintenir ce taux sanguin critique, on peut administrer le G.G. seulement sous certaines formes à libération prolongée. De façon surprenante, C.C. à l'état pur est éliminé du courant sanguin d'un être humain, avant que les taux dtinhibition supérieurs à 4 mg/ml de sang puissent être détectés. De plus, lorsque le médicament actif est mélangé avec les liants habituels sous forme de doses unitaires classiques, on ne peuthaintenir des taux sanguins supérieurs à 4 mg/ml pendant mdme une heure. Aussi l'une des caractéristiques de l'invention est-elle l'obtention de compositions à libération prolongée de G,G, qui, administrées, maintiennent un taux sanguin au moins égal à 4 mg/ml. Bien que l'art antérieur ait montré la possibilité d' inhibition, chez les mammifères, de l'aggrégation des plaquettes par administration de G.G., il n'a pas décelé les propriétés inhibitrices puissantes, que l'on peut obtenir par un ajustage approprié du taux, de la forme et du mode d'administration de C.C., réalisés conformément à l'invention. L'art antérieur nta pas non plus trouvé l'existence d'un taux sanguin critique de G.G., audessus duquel peuvent être inhibées la coagulation intravasculaire et la formation d'embolus, ni suggéré les formes de dosage pouvant autre utilisées pour maintenir ce taux sanguin nécessaire. Conformément à I'invention, un véhicule préféré pour administration de G,G, est constitué par une composition à libération prolongée qui libère celui-ci graduellement dans le courant sanguin du mammifère. Bien que cette composition à libération prolongée soit particulièrement efficace pour 11 administration de G*Gt suivant l'invention, elle peut également servir avec avantage à ltadministration d'autres compositions thérapeutiques, ou du GxGe accompagné d'autres substances médicamenteuses. Cette composition retard peut autre utilisée pour libérer graduellement tout constituant pharmaceutiquement actif, pour lequel on peut préparer un dosage oral sous forme de comprimé.Elle est constituée par une pluralité de particules du produit actif, dispersées dans une matrice poreuse, discontinue. Chaque particule, dispersée dans la matrice, est individuellement enrobée avec un excipient formant pellicule, du genre résine, résistant à la dissolution, qui prolonge de manière appropriée la libération du produit actif à partir de la particule. Des détails de l'invention et l'étendue de son champ d'application notamment en ce qui concerne son innocuité, mdme à des doses relativement élevées, apparaissent dans la description détails suivante de ses formes préférées de réalisation. Afin de maintenir le taux sanguin en G.G. au-dessus de la valeur de 4 mg/ml, jugée nécessaire pour inhiber l'aggrdgation des plaquettes, conformément à l'invention, on administre le composé actif, dans le cas typique d'un homme de 70 kg, en quantités quotidiennes supérieures à 1600 mg, et de préférence comprises entre 1600 et 2400 mg. De préférence cette dose journalière totale est administrée en 4 à 6 prises de, par exemple, 400 mg de GIG, pris sous la forme de composition retard. La composition peut se présenter sous forme solide ou liquide, telle que capsules remplies de produit sec, dragées, pillules, suppositoires, suspensions, poudres, etc. Ces compositions peuvent être administrées oralement, par injection, ou par application locale sur les muqueuses, comme connu de l'homme de l'art. Ainsi, C.C. peut être administré oralement avec succès, après avoir été enrobé dans un excipient-liant pharmaceutiquement acceptable puis agglutiné dans une matrice. Conviennent notamment, conformément à l'invention, comme excipient-liant : éthylcellulose, méthylcellulose, acétate-phtalate de cellulose, gomme-laque, hydroxyéthylcellulose et une solution aqueuse de polymère carboxyvinylique. Bien que C.C. puisse être administré au sujet sous toute forme convenable, à libération prolongée, il est particulièrement préférable que la composition soit formée par dispersion d'une pluralité de particules distinctes de G.G., réparties dans une matrice poreuse, distincte, comprenant un mélange de liant, et de lubrifiant pratiquement inertes et pharmaceutiquement acceptables, avec un désagrégeant chimio-sensible L'absence relative de toxicité des dosez G.G., administrées conformément à l'invention, en est un des caractères marquants. En dépit des taux relativement élevés de dosage de G.G,, utilisés dans la pratique de l'invention, on n'observe aucune toxicité.La présente méthode thérapeutique peut donc autre employée sans inquiétude quant aux effets secondaires indésirables, comme c'est si souvent le cas lors de surdosages involontaires d'autres substances fortement actives, comme par exemple l'adénosine. La composition à libération prolongée peut étre préparée par broyage initial du constituant pharmaceutiquement actif, par exemple G.G., dans un dispositif usuel ad hoc, suivi de la transformation en comprimés, de manière classique, de la substance à l'état finement divisé. Ces comprimés peuvent etre écrasés ou brisés de toute autre manière pour donner des particules ou granules qui sont tamisées ; celles qui sont retenues et mesurent de 0,59 à 2,3 mm environ, sont ultérieurement enrobées. Les substances, trop grosses pour traverser les mailles de 2,38 mm, peuvent être écrasées et tamisées à nouveau.En conséquence, la masse des particules ou granules retenues par un tamis de 0,595 mm, par exemple après écrasement et tamisages préalables, comprend des particules solides de degrés différents de consolidation ou de perméabilité, en ce qui concerne les fluides digestifs du corps humain. Certaines résines, solubles dans des solvants ou dans lt eau, ou autres modificateurs, peuvent dtre incorporés dans l'agent pharmaceutiquement actif, pulvérisé, au cours du procédé de granulation, afin de faciliter la formation de particules convenables. Conviennent comme résines solubles dans des solvants : gomme-laque, éthylcellulose, hydroxyéthyl cellulose, méthylcellulose etco Ces substances résineuses peuvent autre solubilisées dans des solvants non-aqueux comme l'éthanol. On peut également utiliser différentes résines solubles dans l'eau comme gomme arabique, gomme adragante, méthylcellulose et amidon modifié. Les résines employées peuvent inclure des modificateurs qui, peut être en changeant leurs caractéristiques chimiques ou physiques, les rendent plus aptes à l'application dans la granulation.Comme modificateurs conviennent notamment : sulfate de sodium et de lauryle, phtalate de dibutyle, glycérine ou Polysorbate 80 (USAN) constitué à 97% environ par un mélange d'esters d'acide oléique avec le sorbitol et ses mono- et di-anhydrides, ayant un indice d'acide inférieur à 7,5 et une teneur en eau inférieure à 0,2%, condensé avec environ 20 moles d' oxyde d'éthylène par mole de sorbitol. Les granules ou particules, formés au cours du procédé de granulation, peuvent ensuite recevoir un enrobage. Il est préférable que chaque particule ou granule distinct soit enrobé individuellement avec un excipient-liant résistant à la dissolution, du type résine, formant pellicule. Les particules peuvent autre enrobées selon différents modes opératoires. Ainsi, par exemple, peuventelles autre culbutées dans un récipient plat et & re enduites au cours de cette opération d'un mince enrobage continu d'éthylcellulose, gomne-laque, hydroxyéthylcellulose, ou d'une solution aqueuse de polymère carboxyvinylique. L'enrobage résineux peut titre aqueux ou non, soluble ou non dans l'eau.Par exemple, un enrobage résineux approprié, tel qu'acétate-phtalate de cellulose peut être solubilisé dans l'acétone, solvant non-aqueux, et cette solution peut autre dispersée, par exemple par pulvérisation, sur les particules ou granules en état d'agitation dans le récipient plat. Les résines, servant à enrober les particules ou granules, peuvent autre plastifiées ou modifiées autrement, avant leur utilisation comme matière d'enrobage. Conviennent notamment, en tant que modificateurs de ces substances résineuses : des tensio-actifs, tels que sulfate de sodium et de lauryle, succinate de dioctylsulfosodium, Polysorbate 80 et produits de condensation d'oxyde de propy lène et de propylène glycol ; des plastifiants tels que phtalate de dibutyle, phtalate de diéthyle, glycérine, propylène glycol, sorbitol et mannitol ; et des agents hydrophobes tels qu'acides gras, alcools et esters. On peut ajouter aux substances résineuses d'autres agents classiques, bien connus, qui solubilisent le produit d'enrobage ou lui communiquent à d'autres égards des caractéristiques de libération souhaitables. Lorsque le revêtement initial est bien sec, on peut recou vizir les particules avec une seconde couche de la mdme substance résineuse ou d'une forme modifiée de cette substance. Lorsque ce second enrobage est sec, certaines des particules, ainsi recouvertes deux fois, peuvent mtme ltetre une troisième fois. La pluralité de ces enrobages retarde la libération du constituant pharmaceutiquement actif et prolonge la durée d'activité du médicament dans son haute. Les différents enrobages peuvent réagir sélectivement avec les enzymes, ou avec le milieu chimique, particuliers à une certaine partie de l'organisme du mammifère.Par exemple, l'un des multiples enrobages, tel que l'acétate-phtalate de cellulose, peut résister à la désintégration dans le milieu gastrique, mais réagit avec différents agents du milieu intestinal alcalin pour permettre la libération du médicament. Les particules ou granules enrobées peuvent varier en dimension de 0,58 à 2,4 mm et de préférence sont comprises entre 1 et 2,38 mm, car des granules de taille supérieure ne peuvent libérer convenablement la substance active au bon moment, et des granules de dimension inférieure sont extr8mement difficiles à enrober. On peut combiner, dans des proportions déterminées d'avance, un mélange de particules pharmaceutiquement actives, comportant différents nombres d'enrobages, les proportions dépendant du lieu et du moment choisis pour la libération. Ces particules à un ou plusieurs enrobages en proportions choisies sont dispersées dans une matrice poreuse discontinue. Cela peut titre réalisé par tout mode opératoire classique qui ne rompt pas la continuité ou ls intégrité de la ou des pellicules résineuses, enveloppant les granules de substance pharmaceutiquement active. La matrice poreuse est constituée de préférence par une combinaison ou mélange d'une substance liante et dtun lubrifiant avec un désagrégeant chimio-sensible. Le liant et le lubrifiant peuvent être choisis parmi les nombreuses compositions bien connues, qui sont à la fois pharmaceutiquement acceptables et pratiquement inertes. Dans certains cas, la matrice peut inclure une quantité faible mais active du constituant pharmaceutiquement actif, que l'on y disperse sous forme de granules. La matrice peut mime, au moins dans certains cas, être constituée de façon prédominante par cet agent pharmaceutiquement actif qui a été amené à l'état de particules ultérieurement enrobées avec l'une des différentes substances résineuses convenables.La combinaison particulière d' adjuvants formant la matrice donne un mélange à lubrification interparticulaire, suffisante, à l'interface des particules pharmaceutiquement actives, enrobées avec la substance de la matrice, pour réduire au minimum toute possibilité de rupture de la continuité de la substance d'enrobage entourant chaque particule distincte. Cette combinaison particulière d'adjuvants donne également la forme de dosage fini avec des caractéristiques de longévité suffisante, tout en divisant ou désagrégeant simultanément cette forme, de façon sélective et de manière déterminée à l'avance. La matrice peut comprendre différentes compositions pharmaceutiquement acceptables, pratiquement inertes et présentent des caractéristiques agglomérantes. Conviennent notamment : amidon hydraté modifié, polyvinylpyrrolidone, alcool polyvinylique, gomme arabique, méthylcellulose, gomme-laque, acétate-phtalate dekellu- lose et éthyl-cellulose. Certaines de ces compositions peuvent avoir une fonction double, et servir comme agents d'enrobage ou liant-excipient et liants de matrice pour la granulation. Ce groupe de ompositions comprend gomme-laque, éthylcellulose, et acétate phtalate de cellulose. On peut utiliser, comme lubrifiant pratiquement inerte et pharmaceutiquement acceptable, - destiné à autre mélangé avec le liant et le désagrégeant chimio-sensible - stéarine de boeuf, stéarate de magnésium, stéarate de calcium, alcool stéarylique, alcool cétylique, huile minérale, etc. Les agents de désagrégation classiques, qui peuvent être inclus dans le mélange de la matrice et qui, sensibles à un milieu particulier, sty décomposent pour libérer périodiquement le constituant pharmaceutiquement actif lié dans la matrice et l'enro- bage de liant excipient, comprennent notamment : amidon anhydre, cellulose microcristalline et silice "micronisée". D'autres composés complémentaires peuvent autre ajoutés au mélange de la matrice pour rendre la forme de dosage plus sapide, de meilleur aspect ou plus coulante. Tout adjuvant connu, pharmaceutique ment acceptable, qui remplit ces fonctions peut être ajouté à la composition, sans en altérer en aucune façon les propriétés thérapeutiques. L'aggrégation des plaquettes et la formation du caillot peuvent être empêchées par l'administration périodique d'une composition à libération prolongée contenant aussi peu que 50% en poids de C.C. En général, ces compositions peuvent comprendre 50 à 96% environ en poids de C.C. thérapeutiquement actif et de 4 à 50% en poids de constituants de libération thérapeutiquement inactifs. Ces compositions à libération prolongée contiennent, en poids, de préférence 55 à 96% environ et 4 à 45% environ de ces substances de libération inactives. Ainsi par exemple, une composition à libération prolongée, active, caractéristique peut renfermer en poids : Constituants Parties Gatacolate de glycéryle ......................... 50,0-96,0 Gomme-laque (qualité pharmaceutique et alimentaire) ................ 2,6-11 ,7 Monolaurate de sorbitan ......................... 0,16-0,71 Ethylcellulose ................................... 2,0- 9,0 Acétate-phtalate de cellulose (Codex) ............ 0,6- 2,7 Phtalate de diéthyle ............................. 0,06-0,27 Stéarate de magnésium (Codex) 0 0,8 -3,6 Stéarine de boeuf ................................ 1,2 -5,25 Silice micronisée ................... 0,2 -0,9 Talc (Codex) . e.. eO OO e e . e .C e ......,,........,,. 0,4 -1,8 On peut y ajouter des très faibles quantités de colorants acceptés dans les industries alimentaires, pharmaceutiques et cosmétiques par exemple de rouge FD & n03. L'invention sera mieux comprise à la lumière des exemples suivants, dans lesquels, sauf mention contraire, toutes les parties sont données en poids. Il est bien entendu que ces exemples particuliers ne sont donnés qu'à titre d'illustration non limitative de 1' invention. EXEMPLE 1 On prépare un granulé de gatacolate de glycéryle par dissolution, dans 225 ml d'éthanol, de 3,75 g de Span 20 tnom commercial d'un ester partiel d'un acide gras à longue chaîne d'anhydride d'hexitol, comprenant comme constituant principal du monolaurate de sorbitan, fabriqué par Atlas Chemical Industries) et 75 ml de gomme laque. Cette solution est additionnée de 750 g de gatacolate de glycéryle. On fait passer la masse humide obtenue au travers d'un tamis de 2 mm d'ouvertures,eRkton sèche à l'air6 On fait repasser les granules séchés par le meme tamis. Les granules séchés, séparés par tamisage, sont placés dans un récipient d'enrobage où ils sont tournés et retournés pendant quton pulvérise sur eux une solution d'enrobage composée de 50 g d'éthyl- cellulose, 250 ml de gomme-laque et 300 ml d'alcool. Après enrobage et séchage des granules, on en retire 50% dukéci- pient,et les 50% restant sont à nouveau enrobés avec une seconde solution d'enrobage entérique comprenant 10 g d'acétate-phtalate de cellulose, 1 g de phtalate de dibutyle et 150 ml d'acétone. Une matrice est préparée séparément, qui comprend 270 g de gataco- late de glycéryle, 10 g de cellulose microcristalline, 50 g de polyéthylène glycol et 10 g de stéarine de boeuf. Orjoute à ce mélange 105 ml d'eau, pour former une bouillie. On additionne cette bouillie dtun supplément de gatacolate de glycéryle,de cellulose microcristalline et de stéarine de boeuf. L'ensemble est soigneusement mélangé, pour former une pâte que lton extrude à travers un tamis de 2 mm, on sèche et repasse à travers un tamis identique. On disperse dans cet extrudat des granulés comportant un ou plusieurs enrobages(entériques). Ce mélange est ensuite tassé en comprimés, chacun d'eux renfermant en poids 10% de substance de matrice, 33% de granulés à simple enrobage et 57% de granulés à enrobage multiple. EXEMPLE 2 On prépare préalablement un granulé de gaiacolate de glycéryle. Pour cela on ajoute en mélangeant au garacolate de glycéryle, une solution alcoolique de Span 20 et 1,8 kg environ de morceaux de gomme-laque (vernis pharmaceutique, qualité alimentaire, débarrassé des cires par raffinage, séché sous vide et décoloré). On fait passer ce mélange au travers d'un tamis de 2 mm dans un granulateur oscillant. Les granulés enrobés sont étalés sur des plateaux, placés dans un four et séchés à température ambiante par circulation d'air. Les granules séchés sont repassés dans un granulateur oscillant, muni d'un tamise 1,68 mm. Un granulé à libération intermédiaire est préparé à partir de la granulation préalable par pulvérisation de celle-ci avec une solution de gomme-laque et d'éthylcellulose. Les granulés préliminaires sont placés dans un récipient ad hoc et enrobés par pulvérisation avec une solution préparée par dissolution de gomme-laque, éthylcellulose et FD & C Red 3 dans l'alcool SDA 23A. On introduit de l'air chaud pour sécher le solvant entre les applications, et on saupoudre les granulés avec du talc (du Codex) pour les empêcher de coller les uns sur les autres. On fait passer ces granulés intermédiaires finis, partiellement séchés, au travers dtun granulateur de Stokes, muni d'un tamis de 1,68 mm, avant leur séchage complet. Ces granulés sont ensuite dispersés sur des plateaux, et le séchage est achevé dans un four ad hoc utilisant une circulation d'air à température ambiante. Quatre cinquièmes en poids des granulés à libération intermédiaire enrobés sont recouverts par pulvérisation, d'une solution d'enrobage entérique comprenant de l'acétate phtalate de cellulose et du phtalate de diéthyle. Le cinquième restant de ces granulés à libération intermédiaire est mis de ctté pour etre utilisé ultérieurement. La solution d'enrobage entérique est préparée par dissolution dans l'acétone, d'acétate phtalate de cellulose et de phtalate de dibutyle. Cette solution est pulvérisée sur les granulés à libération intermédiaire pendant que ceux-ci tournent dans un granulateur oscillant. Après leur enrobage, les granulés sont séchés à 380C pour faire évaporer l'acétone, puis on les fait passer au travers d'un tamis de 2 mm dans un granulateur oscillant. Ces granulés à enrobage intermédiaire et entérique, auxquels on ajoute un supplément de gaNacolate de glycéryle, sont tassés sous forme de comprimés.Chaque comprimé pèse 500 mg et renferme les constituants suivants en poids : Nom du constituant % en poids Granulé à libération intermédiaire 20,0 Granulé à enrobage à libération entérique 74,0 Poudre de gaiacolate de glycéryle 0,5 Stéarate de magnésium 2,0 Stéarine de boeuf 3,0 Silice micronisée 0,5 Le granulé intermédiaire contient par parties en poids de la composition terminale : Gaacolate de glycéryle 17,20 Gomme-laque (qualité spécifiée plus haut) 1,42 Monolaurate de sorbitol 0,086 Ethylcellulose 1,08 Rouge FDB n04 0,0004 Talc 0,215 Le granulé entérique contient en poids de la composition terminale:: Nom de constituant % en Poids Gatacolate de glycéryle 62,234 Comme-laque (mime qualité que ci-dessus) 5,1 Monolaurate de sorbitan 0,31 Ethylcellulo se 3,90 Rouge FD8C n03 0,0014 Talc 0,78 Acétate-phtalate de cellulose 1,48 Phtalate de dibutyle 0,148 EXEMPLE 3 Un comprimé à libération prolongée est préparé par compression ensemble des deux granulés suivants,dans quels toutes les parties sont en poids Granulé 1 Galacolate de glycéryle 22,36 Cire de carnauba 11,18 Stéarate de magnésium 0,34 Alcool stéarylique 11,18 Granulé 2 GaIacolate de glycéryle 22,36 Stéarine de boeuf 5,59 Amidor > e maTs 6,72 Acétate-phtalate de cellulose (du Codex) 0,45 Gomme-laque (mime qualité que ci-dessus) 0,072 Stéarate de magnésium 1,118 Le noyau du comprimé, ainsi formé, est enrobé avec une composition comprenant par parties en poids : Galacolate de glycéryle 11,18 Carbonate de calcium 6,06 Talc du Codex 1,21 Comme arabique en poudre 0,18 La composition terminale du comprimé correspond en poids à 19% de composition d'enrobage, 45% de granulé 1, et 36% de granulé 2. Le granulé 1 est une composition à libération intermédiaire et le granulé 2 à libération entérique. EXEMPLE 4 Un comprimé à libération prolongée est préparé par compres sion ensemble des trois granulés suivants, dans lequels toutes les parties sont en poids z Granulésà libération immédiate Parties GaTacolate de glycéryle 20,69 Amidon de maTs préalablement gélifié 1,38 Cellulose microcristalline 6,90 Stéarine de boeuf 1,10 Granulés à libération intermédiaire Gaiacolate de glycéryle 28,34 Gomme-laque (qualité ci-dessus) 3,88 Monolaurate de sorbitan 0,14 Ethylcellulose 0,91 Rouge FD & n03 0,0019 -Canulés à libération entérique Garacolate de glycéryle 28,33 Gomme-laque (qualité ci-dessus) 3,88 Acétate-phtalate de cellulose (Codex) 3,40 Monolaurate de sorbitan 0,14 Ethylcellulo se 0,91 FD & Rouge n03 0,0019 La composition terminale du comprimé correspond en poids à 30% de granulé à libération immédiate, 33% de granulé à libération intermédiaire et 37% de granulé à libération entérique. EXEMPLE 5 On prépare un autre comprimé à libération prolongée par compression des trois granulés suivants. Granulés à libération immédiate Poids Gatacolate de glycéryle 4,09 Polyéthylène glycol (poids moléculaire 6 000) 4,09 Cellulose microcristalline 0,81 Stéarine de boeuf 0,81 Cranulés à libération intermédiaire Gaiacolate de glycéryle 20,63 Gomme-laque (qualité ci-dessus) 9,96 Monolaurate de sorbitan 0,10 Ethylcellulose 2,06 Granulés à libération ~entérique Acétate phtalate de cellulose (du Codex) 4,45 Phtalate de dibutyle 0,44 GaSacolate de glycéryle 31,87 Gomme-laque (qualité ci-dessus) 15,39 Monolaurate de sorbitan 0,15 Ethylcellulose 3,19 Huile minérale 1,96 La composition terminale du comprimé correspond en poids à 10% de granulé à libération immédiate, 33% de granulé à libération intermédiaire et 57% de granulé à libération entérique. EXEMPLE 6 Cet exemple concerne un autre comprimé à libération prolongée, obtenu par compression destrois granulés suivants. Granulés à libération immédiate ~ Poids Garacolate de glycéryle 27,25 Amidon de maSs prégélifié 1,81 Cellulose microcristalline 9,08 Stéarine de boeuf 1,45 Granulés~à libération intermédiaire Ethylcellulose 3,50 Comme-laque (qualité ci-dessus) 7,32 Rouge FD & n03 0,0035 Galacolate de glycéryle 25,39 Monolaurate de sorbitan 0,13 Cranulés~à libération entérique Acétate phtalate de cellulose 1,52 Phtalate de dibutyle 0,152 Ethylcellulose 2,154 Comme-laque (qualité ci-dessus) 4,51 Rouge FDSC n03 0,0022 Gatacolate de glycéryle 0,078 La composition terminale du comprimé correspond en poids à 38% de granulé à libération immédiate, 36% à libération intermédiaire et 26% à libération entérique. Le traitement selon 11 invention, qui consiste à administrer G.G. in vivo sous forme de dosages à libération prolongée, maintenant dans le sang les taux nécessaires pour empêcher l'aggré- gation des plaquettes et la formation concomitante du caillot sanguin, pendant une durée d'au moins quatre heures, sera mieux compris à l'examen du tableau suivant. Ce tableau indique, pour chacun des essais A à K, les teneurs en G.G. dans le sang, à 5 ou 6 moments successifs. TAUX SANGUINS EN GAIACOLATE DE GLYCERYLE APRES INGESTION ORALE DE COMPRIMES SIMPLES ET DE COMPRIMES A LIBERATION PROLONGEZ Sujet Dose Intervalles de temps mg de G.G. en en minutes par ml de sanci A 800 mg poudre pure 0 60 120 240 360 450 0 0 0 0 0 0 B 800 mg comp. simple 0 5 15 30 60 120 0 2 8 4 7 1 C 800 mg poudre pure 0 60 120 240 360 450 0 0 0 0 0 0 D 400 mg composition à libération pro longée 0 120 240 360 480 0 6 4 1 1 E " n n u .n n tt O 0 17 9 5 5 F n " n n n n n n 7553 7 5 5 3 G n n n u U u n 9340 9 3 4 H n tu n n n n 4 4 4 0 I n u u " " n n 0 2 4 6 8 J n n n n n n 13 4 6 3 K n n n n n n " 0 16 5 3 5 A onze adultes, choisis pour l'expérimentation, on administre des compositions de G.G. Avant l'administration, le taux sanguin de chacun en G*G. est contrôlé. Chaque adulte reçoit une dose orale unique de G.G. Trois sujets A, B et C reçoivent une seule dose orale de 800 mg de G.G. pur ; A et C le reçoivent sous forme de poudre pure, et sont ensuite soumis toutes les heures à des déterminations de la teneur en G.G. de leur sang. Dans aucun des cinq analyses auxquelles ils sont soumis après l'administration, on n'a pu déceler de G.G. B reçoit sa dose orale unique de 800 mg sous forme de comprimé de G.G. pur : puis il est soumis aux analyses périodiques à des intervalles de 5, 15, 30, 60 et 120 minutes après l'administration. Les déterminations correspondant aux intervalles de 15, 30 et 60 minutes indiquent un taux sanguin en G.G. adéquat, supérieur à 4 mg/ml. L'analyse correspondant à la deuxième heure (120 minutes) montre une chute spectaculaire du taux sanguin à 1 mg/ml, bien inférieur au taux nécessaire pour empocher l'aggrégation des plaquettes et la formation concomitante du caillot sanguin. Huit des adultes en bonne santé reçoivent chacun une dose orale unique de 400 mg de G.G. sous forme de comprimé à libération prolongée. Parmi eux, F reçoit cette dose sous forme de composition à libération prolongée, décrite dans exemple 5, et D sous forme de la composition de l'exemple 3 ; E, J et K la reçoivent sous forme de composition à libération de l'exemple 2, tandis que la composition administrée à G est celle de l'exemple 6, et celle qui est administrée à H et I correspond à l'exemple 4. Après l'administration orale du comprimé thérapeutiquement actif, chacun des sujets D à K est examiné toutes les deux heures,afin de déterminer totaux sanguin en G,G, Ces mesures sont reportées dans lekableau où l'on peut voir leurs fluctuations périodiques. Dans chacun des cas, à l'exception de G, les tests à la quatrième heure indiquent un taux sanguin en C.C. adéquat, d'au moins 4 mg/ml. Chez trois sujets, E, I et K des taux égaux ou supérieurs à 4 mg/ml sont trouvés jusqutà huit heures après l'administration du comprimé. Au bout de six heures, le taux en G.G. du sang du sujet H est à 4 mg/ml. Les fluctuations, observées dans les valeurs du taux de G.G., pendant la période d'expérimentation pour les sujets du groupe D à K, peuvent autre imputés aux variations métaboliques périodiques, au poids du corps et à la réaction de l'organisme à la libération de Chez Comme indiqué dans le tableau ci-dessus, seules des formes particulières d'administration et de compositions fournissent une durée de libération grâce à laquelle la valeur thérapeutique de G.G. peut être réalisée. Il est bien entendu que la description détaillée et les exemples particuliers, indiquant des formes de réalisation préférées de l'invention, ne sont données qu'à titre d'illustration ; différents changements et modifications possibles, dans le procédé pour inhiber la coagulation du sang, et dans la forme, la fabrication, l'arrangement et la combinaison de la composition à libération prolongée, apparaitront à l'homme de l'art en partant de cette description détaillée sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé pour inhiber la formation de caillots sanguins chez les mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ceux-ci des doses quotidiennes telles de gaîacolate de glycéryle, que le taux de ce produit dans leur sang se maintienne au moins à 4 mg/ ml. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé eice qu'on adminis tre une quantité quotidienne totale de 1600 à 2400 mg,de préfé rence répartie en 4 à 6 prises. 3. Composition pour inhiber la formation de caillots sanguins chez les mammifères suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme substance active, du garacolate de glycéryle,et un excipient-liant pharmaceutiquement acceptable, permettant la libération progressive de cette substance dans le courant sanguin. 4e Composition suivant la revendication 3, caractérisée en ce qutel- le contient au moins 400 mg de garacolate et que 1'excipient permet la libération progressive de cette substance dans un in tervalle de temps d'au moins quatre heures. 5. Composition selon revendication 4, caractérisée en ce que les particules de garacolate de glycéryle ont une dimension comprise entre 0,595 et 2,38 mm environ. 6. Composition selon une des revendications 3 à 5, caractérisée en ce qu'elle comporte une matrice poreuse, en particulier consti tuée par un mélange d'un liant pharmaceutiquement acceptable, pratiquement inerte, et d'un lubrifiant pharmaceutiquement aceep- table, pratiquement inerte, avec un désagrégeant chimio-sensible, ce mélange ayant une onctuosité suffisante pour maintenir l'in tégrité de l'enrobage des particules distinctes. 7.. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le liant de la matrice est : amidon hydraté modifié, polyvinylpyrro lidone, alcool polyvinylique, gomme arabique, gomme-laque, acé tate phtalate de cellulose, méthyl- ou éthyl-cellulose. 8. Composition selon l'une des revendications 6 à 7, caractérisée eice que le lubrifiant de la matrice est : stéarine de boeuf, stéarate de magnésium ou de calcium, alcool stéarylique ou cé tylique, ou huile minérale. 90 Composition selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisée eRke que le désagrégeant chimio-sensible est : amidon anhydre, cellulose microcristalline ou silice de la grosseur du micron. 10. Composition selon l'une des revendications 3 à 9, caractérisée en ce que ltenrobage continu pelliculaire de chaque particule distincte de gaiacolate de glycéryle est constitué par : gomme laque, éthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, et méthylcellu lose. 11. Composition en forme de comprimé selon l'une des revendications 3 à 10, caractérisée en ce que 50% au moins des particules dis tinctes de gatacolate de glycéryle sont pourvues d'un second en robage constitué par une substance de revêtement entérique, du type résine, résistant à la dissolution et formant pellicule. 12. Composition en forme de comprimé, selon l'une des revendica tions 6 à 11, caractérisée en ce que la matrice poreuse con tient principalement du gaiacolate de glycéryle. 13. Composition à libération prolongée pour la libération progres sive d'un constituant pharmaceutiquement actif, caractérisée e6e qu'elle comprend une pluralité de particules distinctes de ce constituant actif, individuellement enrobées dans un ex cipient-liant du type résine, résistant à la dissolution et formant pellicule, et dispersées dans une matrice poreuse, dis tincte.