Brevet FR2203626A1 — publié le 19740517

ta présente invention a la réalisation de laquelle a participé Monsieur GIRAULT Pierre a pour objet de nouveaux dérivés de la diphénylsulfone. Elle a plus particulièrement pour objet les urées et thiourées de formule générale I dans laquelle X représente du soufre ou de l'oxygène, A représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, B représente un radical alcoyle inférieur, ou bien A et B forment ensemble le reste alcoyle d'un hétérocycle pouvant inclure, en outre, un autre hétéroatome. Quand A et B représentent un radical alcoyle inférieur, ils renferment de 1 à 6 atomes de carbone et peuvent etre,par exemple, un méthyle, un éthyle, un isopropyle, un butyle, un pentyle ou un isopentyle. Lorsque A et B forment le reste alcoylène d'un hétérocycle, ils comportent de 3 a 6 atomes de carbone. Ils peuvent inclure,en outre, un atome d'oxygène, de soufre, le radical -EH- ou le radical -N-alcoyle. Parmi les composés de l'invention on citera plus particulière- ment - la 4,4'bis-(diméthylcarbamido) diphénylsulfone - la 4,4'bis-(diméthylthiocarbamido) diphénylsulfone. Les composés de l'invention manifestent des propriétés biologiques intéressantes. Ils possèdent des propriétés anthelminthiques importantes, notamment vis-à-vis des ténias, propriétés qui les rendent aptes à être utilisées en médecine humaine et vétérinaire,par exemple dans le traitement de toeniasis diverses de l'homme et de l'animal domestique. L'invention s'étend donc a l'application comme médicament des composés de formule générale I. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques pour l'usage humain ou vétérinaire renfermant comme principe actif au moins un composé répondant à la formule générale I. Ces compositions pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple,sous forme de suspensions, d'émulsions ou de potions sous forme de poudres aromatistes ou non, de granulés, de capsules, de comprimés enrobés ou non, ou de dragées. la posologie dépend de la nature de l'agent infestant, de la sévérité de l'infestation et de l'hôte infesté auquel s'adresse le le traitement. La posologie peut, par exemple,s1échelonner entre 10 et 100 mg/kg par jour. l'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de l'invention, procédé caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule générale dans laquelle X représente de l'oxygène ou du soufre avec une amine primaire ou secondaire de formule dans laquelle A et B sont définis comme précédemment, pour obtenir un composé de formule générale I. Lorsque X représente du soufre, l'isothiocyanate de départ peut être obtenu par un procédé caracté risé en ce que 1 lton fait agir sur la 4w4'-diaminodithénylsulfone le thiophosgène au sein d'un solvant inerte comme par exemple un ester, un carbure aromatique ou un éther linéaire ou cyclique. L'invention s1 étend également a la 44-bsis(isothiooy8Wate) diphénylsulfone. ainsi obtenue. les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : 4,4'-bis(diméthylthiocarbamido) diphénylsulfone : On introduit dans un ballon. 750 cm3 d'acétate d!éthyle, 65 g de thiophosgène puis 50 g de diamino diphénylsulfone. On maintient le milieu réactionnel à 200Cenviron pendant une heure puis on chauffe à 65 -70 C pendant vingt heures. On distille ensuite l'acétate d'éthyle et le thiophosgène sous pression réduite. On reprend le résidu constitué par la 4,4'biisothiocyanato) diphénylsulfone qui se présente sous la forme d'une poudre de couleur crème, dans 750 cm3 de tétrahydrofuran. On refraidit a 5D environ et ajoute progressivement, sous agitation, une solution de 45 g de diméthylamine dans 170 cm3 de tétrahydrofuran. On maintient la température à 20 pendant deux heures sous agitation puis laisse douze heures au repos. On filtre le précipité qu'on essore et sèche sous vide. On isole ainsi 64 g de 4,4'-bis(diméthylthiocarbamido) diphénylsulfone que l'on purifie par dissolution dans 130 cm3 de diméthylformamide puis addition de 300 cm3 d'eau.On filtre le précipité cristallin, le lave par empttage a 11 eau puis å l'éther de pétrole et sèche sous vide. On obtient 52 g de 4,4'-bis(diméthylthiocarbamido) diphénylsulfone, soit un rendement de 61 % ;le produit fond à 212 -213 C. Trois recristallisationssuccessives ne modifient pas le point de fusion. analyse C18H22O2N4S3 = 422,6 Calculé : C% 51,15 11% 5,25 N% 13,26 SSÓ 22,76 Trouvé : 51,1 5,3 13,5 22,3 Le produit se présente sous forme d'un solide blanc-crème, soluble dans l'acétone, peu soluble dans les alcools et le diméthylformamide, insoluble dans 11 eau, le benzène et le chloroforme. Exemple 2 : 4,4'-bis(dimehvIcarbamido) diphénylsulfone On sature 750 cm3 d'acétate d'éthyle par un courant de phosgène que l'on fait passer pendant trente minutes. On introduit ensuite 50 g de 4,4'-diaminodiphénylsulfone en trente minutes. On laisse quinze minutes en contact puis porte cinq heures au reflux sous courant de phosgène. On distille ensuite l'acétate d'éthyle et le phosgène et on recueille le bis isocyanate sous forme d'une poudre gris-jaunâtre identique au produit décrit par Sieiphen,Ann. derChemie 562 (1949), 75. le bis isocyanate est dissous dans 750 cm3 de tétrahydrofuran.On refroidit cette solution a Out et introduit lentement 200 cm3 d'une solution de diméth9- amine dans le tétrahydrofuran 9 21,7 g pour 100 cm3. On maintient la température au voisinage de 20 e Après fin d'introduction de la solution de diméthylamine, on maintient sous agitation pendant une heure a température ordinaire puis glace pendant une heure. On sépare le précipité qu'on lave par empâtages Au tétra ,en8ultel hydrofuran, å l'eau puis à l'éther. On sèche/sous vide. On obtient ainsi 69 g de 4,4'-bis(dlméthylcarbamido) diphénylsulfone,soit un rendement de 89 %. Pour l'analyse le produit est recristallisé dans le diméthylformamide. Il fond a 289 C. Ia 4,4'-bis(diméthyl carbamido) diphénylsulfone se présente sous la forme d'un solide incolore, soluble dans le diméthylformamide, insoluble dans les solvants usuels. Analyse : C18E22 4N4S = 390,46 Calculé : 0% 55,36 H% 5,68 N 14,35 S% 8,21 Trouvé : 55,2 5,8 14,3 8,0 Activité anthelminthique des composés de l'invention : I/ Essais de tolérance de la 4,4'-bis(diméthylthiocarbamido) dihénvlsulfone le produit présenté sous forme de gélules a été administré C des lots de chiens par voie buccale. Une administration a la dose de 100 mg/kg n'a entraîné aucune réaction. Chez la souris la dose maximale tolérée par voie orale; est supérieure a 1 600 mg/kg. II/ Activité anthelminthipue chez le chien Un lot-de chiens infestés artificiellement par Taenia hydatigena est traité par la 4,4'-5is (diméthylthio carbamido ) diphénylsulfone a la dose unique de 50 mg/kg per os en capsules. L'examen des selles s'avéra ensuite négatif. On ne peut retrouver de scolex. III/ Activité anthelminthique chez la souris et le rat La 4,4'-bis (diméthylthiocarbamido) diphénylsulfone administrée 3 fois à des souris infestées par hymenolepis fraterna par voie buccale à la dose de 500 mg/kg a entraîné un déparasitage total. Dans une seconde série d'expériences la 4,41-bis(diméthylthio- carbamido) diphénylsulfone a été administrée per os en dose unique. a) Des souris infestées par hymenolepis fraterna ont reçu 250mg/kg per os ; on a constaté un déparasitage total. b) Des rats infestés par hymenolepisdim'inuta ont reçu 25 mg/kg per os ; on a constaté un déparasitage total le produit de l'invention possède donc une activité anthelminthique très intéressante. REVENDICATIONS 1. Les composés de formule générale I dans laquelle X représente du soufre ou de l'oxygène, A repré sente de l1hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, B repré sente un radical alcoyle inférieur, ou A et B forment le reste alcoyle d'un hétérocycle pouvant inclure, en outre, un autre hétéroatome. 2. La 4,4'-bis (diméthylcarbamido) diphénylsulfone. 3. La 4,4'-bis (diméthylthiocarbamido) diphénylsulfone. 4. L'application comme médicament des composés selon l'une des revendications 1,2 ou 3. 5. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé selon la revendication 4 associé à un excipient inerte pharmaceutique. 6. Un procédé de préparation des composés définis à la revendica tion 1 caractérisé en ce qu'on condense un isocyanate ou isothiocyanate de formule générale dans laquelle X est défini comme à la revendication l avec une amine primaire ou secondaire de formule générale dans laquelle A et B sont définis comme à la revendication l.