Brevet FR2154336A1 — publié le 19730511

La presente invention à la réalisation de laquelle ont participé Monsieur CLEMENCE François et Mademoiselle LE MARTRET Odile, a pour objet des dérivés de l'acide diphényl propargylacétique. L Invention a plus précisément pour objet les amides de l'acide diphényl propargylacétique de formule générale' I : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome dshydrogène, R3 représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et R4 représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical aralcoyle ou. bien forme un hétérocycle azoté comportant 6 chaînons ou bien forme un hétérocycle azoté compo tant 6 chaînons ou bien encore forment if hétérocycle azoté comportant 5 ou 6 chaînons et comprenant éventuellement un autre hétéroatome, ainsi que leurs sels avec un acide minéral ou organique. Parmi les représentants de cette famille on citera.plus parties culièrement : - le 2,2-diphényl 2-propargyl N-(diéthylamino éthyl) acétamide et son chlorhydrate ; - le 2,2-diphényl 2-jpropargyl (2'-méthyl phénéthyl amino éthyl) méthyl acétamide et son chlorhydrate - le 2,2-diphényl 2-propargyl N-méthyl N-(ss-pyrrolidino éthyl) acétamide et son chlorhydrate - le 2,2-diphényl 2-propargyl N-(1"-éthyl 3'-pipéridyl) acétamide et son chlorhydrate - la N'-benzyl N-(2,2-diphényl pent-4-yne. oyl) pipérazine et son chlorhydrate. Les composés de formule générale I manifestent des propriétés pharmacologiques remarquables. Ils se distinguent en particulier par. des propriétés analgésiques très intenses. Ils possèdent en outre des propridtds potentialisatrices de l'action des neuro-sédatiSs trbs intéressantes. Grâce à leur toxicité très atténuée, ils peuvent litre ajoutés aux barbituriques ou aux neuroleptiques sans risque d'effets secondaires gênants. L'invention s'étend aussi aux compositions renfermant au moins un composé de formule générale I, seul ou associé à un composé neurosédatif et un excipient inerte adapté à l'administration par voie parentérale, buccale ou rectale. Comme composé neuro-sédatif on pourra choisir par exemple, le 5-allyl 5-(1t-méthyl butyl) barbiturate de sodium, l'acide 5-éthyl 5-isoamyl barbiturique, la 2-méthyl 3-o-chlorophényl quinazoline 4-one et le dicarbamate de 2-méthyl 2-propyl 1,3-propane diol. Les compositions peuvent être conditionnées sous forme de suspensions ou de solutions injectables, de comprimés nus ou enrobés, de gélules, de capsules, de sirops ou de suppositoires. Les compositions peuvent renfermer en outre d'autres principes actifs comme par exemple un hypnotique, un antalgique, un antipyrétique, ou un agent assurant une meilleure diffusion dans l'organisme ou une meilleure pénétration dans les tissus. Les compositions de l'invention renferment un ou plusieurs amides de l'acide diphényl propargylacétique à des doses pouvant aller de 0,05 g à 0,25 g. La posologie utile journalière s'échelonne entre 0,1 get 1 g chez l'adulte en fonction de la voie d'administration et de l'indication thérapeutique. En outre, les compositions renfermant un ou plusieurs -composés de formule générale I,un neuro-sédatif, un hypnotique ou un neuroleptique contiennent des proportions variables de principes actifs pouvant aller de une partie de composés de formule générale I pour 10 parties de neuro-sédatif ou d'hypnotique ou de neuroleptique à une partie de composés de formule générale I pour 0,5 partie de neuro-sédatif, d'hypnotique ou de neuroleptique. D'une manière préférée, mais non limitative, on peut préconiser des associations renfermant une partie d'amide de l'acide diphényl propargylacétique pour 5 parties d'un barbiturique ou une partie d'amide de l'acide diphényl propargylacétique et 3 à 8 parties d'un hypnotique tel que la mécloqualone ou la méthaqualoneou le dicarbamate de 2-méthyl 2-propyl propane 1 ,3-diol. L'invention comprend encore un procédé d'obtention des composés de formule générale I. Ce procédé, illustré par le schéma joint en annexe,est caractérisé essentiellement en ce que l'on traite un ester de l'acide diphényl acétique de formule générale Il : dans laquelle R5 représente un radical alcoyle ou un radical aralcoyle par un agent basique alcalin du type hydrure, amidure ou,dialcoyl amidure, puis par le dérivé propargylique du type X-CH2-C#CH ou ArSO3CH2-C#CH, X représentant un atome de chlore, brome ou iode et Âr un noyau aromatique pour obtenir l'ester de l'acide diphényl propargylacétique de formule générale III :: que l'on saponifie selon les méthodes usuelles pour obtenir l'acide diphényl propargylacétique que l'en transforme en dérivé fonctionnel tel qu'ester, chlorure d'acide, anhydride d'acide ou anhydride mixte, condense ce dérivé fonctionnel sur un composé diaminé de formule générale IV :: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical alcoyle comportant de 1-à 4 atomes de carbone et R4 représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical aralcoyle ou bien forme un hétérocycle azoté comportant 6 chaînons ou bien forme un hétérocycle azoté co-por- -tant 6 chaSnons ou bien encore forment un hétérocycle azoté comportant 5 ou 6 chainons et comprenant éventuellement un autre hétéroatome, pour obtenir l'amide de l'acide diphényl propargylacétique de formule générale I que l'en salifie, le cas échéant, par action d'un acide minéral ou organique. Un mode opératoire actuellement préféré consiste à traiter le diphényl acétate de benzyle par l'amidure de sodium puis par le bromure de propargyle pour obtenir le diphényl propargyl acétate de benzyle que l'en saponifie par la potasse, transforme l'acide diphényl propargylacétique formé en chlorure d'acide diphényl propargylacétique par 'action du chlorure de thionyle, puis condense ce dérivé fonctionnel sur un composé diaminé de formule générale IV : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 conservent les mêmes valeurs que dans la formule générale I, pour obtenir l'amide de l'acide diphényl propargyîacétique de formule générale I que l'on transforme,le cas échéant,en chlorhydrate par action de l'acide chlorhydrique. Les esters de l'acide diphényl acétique de formule générale II, utilisés au départ du procédé, peuvent être préparés par une méthode analo,Cue à celles décrites dans lo Beilstein,tome 9,page 673. L'invention concerne également, à titre de produit. industriels nouveaux, l'acide diphényi propargylacétique et ses esters de formule générale III : dans laquelle R5 représente un radical alcoyle comportant de i à 5 atomes de carbone ou un radical aralcoyle, plus particulièrement le diphényl propargyl acétate de benzyle. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutcfois la limiter. Partie expérimentale : Exemple 1 : Acide diphényl propargylacétique Stade A : Diphényl propargyl acétate de benzyle On mélange une suspension de 164,2 g d'amidure de sodium dats 1,400 1 d'éther avec une solution de 604 g de diphényl acétate de benzyle(obtenu selon le procédé décrit par M. VAILLANT, Ann. Cnimie Paris, 9,5-49,1954) dans 2 1 d'éther et porte au reflux pendant 6 heures ; on refroidit à OOC, ajoute une solution de 237,8 g de bromure de propargyle dans 1,200 1 de benzène en maintenant la tem- pérature à 0 C et laisse le mélange réactionnel en contact pendant une nuit ; on lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec sousvide ; on obtient 630 g de diphényl propargyl acétate de benzyle (rendement 93) que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Le produit se présente sous forme d'un liquide jaune, soluble dans l'acétone, l'éther et le toluène, peu soluble dans l'éthanol et insoluble dans l'eau. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B 8 Acide diphényl propargylacétique On mélange une solution de 205 g de potasse en pastilles dans 400 cm3 d'eau et 1 800 cm d'éthanol avec une solution de 630 g de diphényl propargyl acétate de benzyle dans 2700 cm3 d'éthanol et chauffe au reflux pendant 3 heures ; on laisse en contact pendant une nuit, évapore l'éthanol sous vide et ajoute 4 1 d'eau ; on élimine l'acool benzyllque formé par extraction à l'éther, traite la phase aqueuse au noir, amène à ph = 1 par addition d'acide cnlorhydrique et extrait à l'éther ; on lave la phase éthérKe à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide; après recristallisation du résidu dans le toluène, on obtient 194 g d'acide diphényl propargylacétique, sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'éther, le méthanol et l'acétone, peu solubles dans le toluène, insolubles dans l'eau, fondant à 1750C. Pour autant que l'ors sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 2 : 2,2-diphényl 2-propargyl n-diéthylamino éthyl acétamide at son chlorhydrate 10 Chlorure d'acide 2,2-dithényl 2-propargylacetique On mélange, sous agitation et en refroidissant, 15 g d'acide 2,2-diphényl 2-propargylacétique et 60 cm3 de chlorure de thionyle et chauffe la suspension à 500C pendant une heure quinze minutes ; on ramène à la température ambiante, évapore l'excès de chlorure de thionyle, extrait à l'éther et évapore à sec ; on obtient 16,8 g de chlorure de l'acide 2,2-diphényl 2-propargylacétique. Pour autant que lton sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 20 Condensation On dissout les 16,8 g de chlorure d'acide obtenu ci-dessus dans 60 cm3 de benzène et ajoute, sous agitation et en maintenant la tem pérature à 15 C, une solution de 6,85 g de diéthylaminoéthylamine dans 60 cm3 de benzène ; on agite à température ambiante pendant sept heures et laisse en contact pendant trente-six heures ; on décante la phase benzénique que l'on extrait à l'eau ; on ajoute au résidu huileux et aux phases aqueuses réunies 35 cm3 de solution aqueuse de carbonate de potassium à 20 % et 60 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec ; on ajoute à 14,) g du résidu huileux, de l'acide chlorhydrique puis 400 cm3 d'éther ; on décante l'éther, dissout le précipité à chaud dans l'acétate d'éthyle puis dans la méthyléthylcétone, ajoute 35 cm3 de solution aqueuse de carbonate de potassium à 20 % et 60 cm3 d'eau ; extrait à 'l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir et évapore à soc ; on obtient ainsi 11,7 g de 2,2-diphényl 2-propargyl N-diéthyl- amino éthyl acétamide sous forme d'une huile. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. On ajoute à 11 g de 2,2-diphényl 2-propargyl N-diéthylamino éthyl acétamide la quantité théorique d'acide chlorhydrique en solution éthanolique titrant 0,031 mole, évapore l'éthanol, ajoute de éther, décante l'éther et recristallise le précipité dans la méthyléthylcétone ; on obtient 9,05 g de chlorhydrate de 2,2-diphényl 2-propargyl N-diéthylamino éthyl acétamide, sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'eau et le chloroforme, assez solubles dans l'éthanol, peu solubles dans le benzène, insolubles dans l'éther, fondant à 144,50. Analyse : C23H28N2O, HCl = 384,94 Calculé : C% 71,76 H% 7,4 Cl% 9,21 N% 7,28 Trouvé : 71,6 7,4 9,4 7,4 Spectre I.R. - KBr Pics à 3 320, 3 230, 2 940, 2 660 et 1 660cm-1 -1 520cm-1. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 3 : 2,2-diphényl 2-jpropargyl (2'-méthyl phénétylamino éthyl) méthyl acétamide et son cèlorhydrate On dissout,à 150C,135 g de chlorure de l'acide diphényl propargylacétique dans 500 cm3 de benzène, ajoute une solution de 91,35 g de N-méthyl N'-méthyl phényl éthyl éthylène diamine (obtenue selon le procédé décrit dans le brevet spécial de médicament n 5901M) dans 500 cm3 de benzène et agite pendant 4 heures 20 minutes ; on essore les cristaux, lave à l'éther et sèche pendant 3 heures à l'étuve sous vide ; on reprend les cristaux dans 650 cm3 de solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium, ajoute 1 1 d'éther et agite jusqu'à dissolution complète; on extrait la couche aqueuse à l'éther, réunit les solutions éthérées, les lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec ; on empatte les cristaux dans L'éther de pétrole, essore et sèche sous vide pendant 3 heures; après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 141 g de 2,2-diphényl 2-propargyl (2'-méthyl phénéthylamino éthyl) méthyl acétamide fondant à 70 C. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. On dissout les 141 g de oase dans 760 cm3 d'éthanol, refroidit à + 10 C, ajoute 78,38 cm3 de solution éthanolique d'acide chlorhydrique 4,3 N et agite pendant 15 minutes à +10 C puis pendant 3 heures à température ambiante ; on concentre jusqu'à cristallisation, essore, lave les cristaux à l'éthanol froid , puis à l'éther et sèche sous vide ; après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 123 g de chlorhydrate de 2,2-diphényl 2-propargyl (2'-méthyl phénéthylamino éthyl) méthyl acétamide, sous forme de cristaux incolores solubles dans le méthanol, l'éthanol, le chloroforme et l'acétone, peu solubles dans le benzène, insolubles dans l'eau et l'éther, fondant à 151 C. Analyse : C29H33ClN2O = 461,03 Calculé : C% 75,55 H% 7,21 Cl% 7,69 N% 6,08 Trouvé : 75,60 7,2 8 6,1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 4 : 2,2-diphényl 2-propargyl N-méthyl N-(ss-pyrrolidino éthyl) acétamide et son chlorhydrate On dissout 18,40 g de chlorure de l'acide diphényl propargyl- acétique (obtenu selon le procédé décrit dans le stade 10 de l'exemple 2) dans 50 cm3 de benzène, ajoute une solution de 6,41 g de N-pyrrolidino N'-méthyl éthylène diamine dans 50 cm3 de benzène en maintenant la température à +15 C, ajoute 30 cm3 de benzène, agite pendant 3 heures à température ambiante et laisse en contact pendant une nuit ; on filtre, ajoute au précipité 200 cm3 d'eau et 60 cm3 d'une solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium de manière à amener le pH à 10, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec.On obtient ainsi 12 g de 2,2-diphényl 2-propargyl N-méthyl N-(p-pyrrolidino éthyl) acétamide fondant à 80 C. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. On dissout 11 g de la base dans 45 cm3 d'éthanol, ajoute la quantité théorique d'acide chlorhydrique en solution éthanolique, essore, recristallise le précipité dans l'éthanol et obtient 10,45 g de chlorhydrate de 2,2-diphényl 2-propargyl N-méthyl N-(ss-jpyrrolidino éthyl) acétamide sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'eau et le chloroforme, assez solubles dans le méthanol, peu solubles dans l'éthanol, insolubles dans l'éther et le benzène, fondant à 232 C. Analyse : C24H28N2O, HCl = 396,94 Calculé : C% 72,61 H/o .7,36 Cl/o 8,93 N% 7,06 Trouvé : 72,8 7,4 9,1 7,2 Spectre U.V. - Ethanol Max. à 255 nm E 1 cm 1 % = 10,6 Max. à 260 nm E 1 cm 1 % = 11,6 Spectre I.R. Pics à 3 230, 2 960, 2 580, 2 460, 1 640 et 1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 5 : 2,2-diphényl 2-jpropargyl N-(1"-éthyl 3'-pipéridyl) acétamide et son chlorhydrate On dissout 10,13 g de chlorure de l'acide diphényl propargyl- acétique dans 35 cm3 de benzène, ajoute une solution de 4,58 g de 1-éthyl 3-aminopipéridine dans 35 cm3 de benzène et agite pendant 2 heures 30 minutes en maintenant la température à +15 C ; on laisse en contact pendant 54 heures et filtre ; on ajoute au précipité 100 cm3 d'eau et 30 cm3 de solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium de façon à avoir p11 = 10 ; on extrait à l'éther, lave les phases éthérées à-l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre ct évapore à sec ; on obtient ainsi 11 g de 2,2-diphdnyl 2-propargyl N-(1"-éthyl 3'-pipéridyl) acétamide sous forme d'une huile incolore. Pour autant que l'on sache, ce composé n1 est pas décrit dans la littérature. On dissout la base dans 400 cm3 d'éther, fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux, filtre et obtient, après recristallisatlon dans l'éthanol, 9 g de chlorhydrate de 2,2-diphényl 2-propargyl N-(l"-éthyl 3l-pipéridyl) acétamide sous forme de cristaux incolores solubles dans le chloroforme et l'acétone, assez solubles dans le méthanol, peu solubles dans l'eau et l'éthanol, Insolubles dans l'éther et le benzène, fondant à 230 C. Analyse : C24H27ON2, HCl = 395,94 Calculé : 0% 72,80 11% 7,13 Cl% 8,95 N% 7,07 Trouvé : 72,5 7,3 8,9 6,9 Spectre U.V. - Ethanol Max. à 262,5 nm E 1 cm 1 % = 11,6 Spectre I.R. - KBr ics à 3 420, 3 300, 2 950, 2 620, 2 540, 1 670, 1 540, 1 440 et 710 cm-1. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 6 : N'-benzyl N-(2,2-diphényl pent-4-yne oyl) nipérazine et son chlorihydrate On dissout 9,5 g de chlorure de l'acide diphényl propargyl- acétique dans 30 cm3 de benzène, sous agitation et en maintenant la température à +15 C, ajoute une solution de 5,28 g de 1-benzyl pipérazine dans 30 cm3 de benzène et maintient l'agisation pendant 3 heures à température ambinante ; on laisse en contact pendant une nuit et filtre ; on ajoute au précipité 200 cm3 d'eau, 30 cm3 de solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium, extrait à l'éther puis au chloroforme, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre, évapore à sec et recristallise le résidu dans l'héxane ; on obtient ainsi 7 g do N'-benzyl N-(2,2-diphényl pent-4-yne oyl) pipérazine. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature, On dissout 6,85 g de la base dans 500 cm3 d'éther, ajoute la quantité théorique d'acide chlorhydrique en solution éthanolique (C,061 mole), filtre et recrlstallise le précipité dans la méthyl- éthylcétone ; on obtient 6,28 g de chlorhydrate de N'-benzyl N-(2,2-diphényl 2-pent 4-yneoyl) pipérazine sous forme de cristaux Incolores, solubles dans l'éthanol et le méthanol, insolubles dans l'eau, l'éther et le benzène, fondant à 2000C environ. Analyse : C28H28N2O, HCl = 444,98 Calculé : C% 75,57 H/o 6,57 Cl/o 7,97 N% 6,30 Trouvé : 75,1-74,9 6,8-6,5 8,2 6,3 Spectre U.V. - Ethanol Max. à 258 nm E 1 cm 1 % = 15 Spectre I.R. - KBr Pics à 3 310, 2 500, 1 640, 1 420 et 300cm-1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Etude pharmacologique du chlorhydrate de 2,2-diphényl 2-jpropargyl N-diéthylamino éthyl acétamide : 1 Potentialisation du temps de sommeil : La potentialisation du temps de sommeil a été déterminée par les tests à l'amytal, au sécobarbital, à la méthaqualone et à la mécloqualone. Ces tests sont pratiqués sur des lots de souris males pesant 20 g environ ; on administre le composé hypnotique à une dose provoquant un temps de sommeil de 25 à 35 minutes environ, en suspension dans l'eau gommée et par vole orale. Simultanément, on administre le chlorhydrate de 2,2-diphényl 2-propargyl N-diéthylamino étyl acétamide, en suspension dans l'eau gommée, avec doses de 10,20 et 30 mg/Kg, également par voie orale et on note l'augmentation du temps de sommeil. Les résultats obtenus sont réunis dans les tableaux suivants. POTENTIALISATION DU SECOBARBITAL [5-allyl 5-(1'-méthyl butyl) barbiturate de sodium] Voie Orale Produit Temps de latence Temps de sommeil Sécobarbital - 50 mg/kg 7 mn 30 mn Sécobarbital - 50 mg/kg + 7 mn 73 mn Produit étudié - 10 mg/kg + 143 % Sécobarbital - 50 mg/kg + 7 mn 82 mn Produit étudié - 20 mg/kg + 173 % Sécobarbital - 50 mg/kg + 5 mn 151 mn Produit étudié - 30 mg/kg + 403 % POTENTIALISATION DE L'AMOBARBITAL (Acide 5-éthyl 5-isoamyl barbiturique) Voie Orale Produit Temps de latence Temps de sommeil Amobarbital - 100 mg/kg 9 mn 24 mn Amobarbital - 100 mg/kg + 9 mn 32 mn Produit étudié - 10 mg/kg + 33 % Amobarbital - 100 mg/kg + 9 mn 31 mn Produit étudié - 20 mg/kg + 29 % Amobarbital - 100 mg/kg + 12 mn 64 mn Produit étudié - 30 mg/kg + 167 % POTENTIALISATION DE LA MECLOQUALONE (2-méthyl 3-o-chlorophényl quinazoline 4-one) Voie Orale Produit Temps de latence Temps de sommeil Mécloqualone - 80 mg/kg 10 mn 27 mn Mécloqualone - 80 mg/kg + 7 mn 47 mn Produit étudié - 10 mg/kg + 74 % Mécloqualone - 80 mg/kg + 8 mn 93 mn Produit étudié - 20 mg/kg + 244 % Mécloqualone - 80 mg/kg + 8 mn 120 mn Produit étudié - 30 mg/kg + 344 % POTENTIALISATION DE LA METHAQUALONE 2-méthyl 3-o-tolyl quinazoline 4-one Voie Orale Produit temps de latence Temps de sommeil Méthaqualone - 100 mg/kg 7 mn 36 mn Méthaqualone - 100 mg/kg I- + 9 mn 25 mn Produit étudié - 10 mg/kg Méthaqualone - 100 mg/kg + 8 mn 48 mn Produit étudié - 20 mg/kg + 33 % Méthaqualone - 100 mg/kg + 9 mn 57 mn Produit étudié - 30 mg/kg + 58 % Etude pharmacologique du chlorhydrate de 2,2-diphényl 2-propargyl (2'-méthyl phénéthyl amino éthyl) méthyl acétamide : Activité analgésique : 10 Stimulus thermique Ltappareil est constitué par un récipient plongé dans un bainmarie, à la température de 65 C. Les souris y sont placées une par une et on chronomètre pour chaque animal le temps d'apparition du réflexe de sensation à la douleur (lèchement des pattes antérieures, saut). Chaque essai est accompagné d'un essai sur un lot témoin. Le produit étudié est- administré par voie sous-cutanéo aux dose3 de 20, 100 et 500 mg/Kg ; les animaux sont tests 45 mInutes après l'injection du produit. On détermine pour chaque lot la moyenne du temps de réaction, et on exprime les résultats en pourccntage d'augmentation du temps de réaction. Le tableau suivant réunit les résultats obtenus Doses Pourcentage d'augmentation du temps de réaction 20 mg/Kg 20 100 mg/Kg 73 500 mg/Kg 88 20 Stimulus chimique On emploie une solution a'acide acétique à 3 /o. La cose déclenchant le syndrome dans ces conditions, est de 0,2 cm3/20 g. Les analgésiques sont administrés une demi-heure avant l'in- jection intrapéritonéale d'acide acétique. On note le nombre d'ani maux protégés, c'est-à-dire ne présentant aucune réaction dans les heures suivant l'injectIon. Le produit étudié, utilisé en suspension aqueuse, a été admi- nistré par voie sous-cutanée, aux doses de 10, 20, 100 et 500 mg/Kg. Les résultats sont exprimés en pourcentage ae protection par rapport aux témoins: Doses Pourcentage de protection 10 mg/Kg 27 20 mg/Kg 80 100 mg/Kg 85 500 mg/Kg 86 On constate, d'après ces résultats, que le produit étudié exerce une activité analgésique importante quel que soit le stimulusutilisé. Détermination de la toxioité aiguö La détermination de la toxicité aiguë a été effectuée sur des lots de souris mules de souche SWISS pesant 20 g environ, auxquelles on 3 administré le chlorhydrate de 2,2-diphényl 2-propargyl N-diéthylamino éthyl acétamide en suspension dans l'eau gommée, par oio orale à des doses croissantes. Les animaux ont été mis en obnervation pendant 72 heures. Dans ces conditions, la dose létale 50 % (DL50), calculée selon. la méthode de KARBER, est de 720 mg/Kg. Dans les mêmes conditions expérimentales, la dose létale 50 % du chlorhydrate de 2,2-diphényl 2-propargyl (2'-méthyl phénéthyl amino éthyl) méthyl acétamide est de 235 mg/Xg par voie intrapéritonéale et de 2 g/Eg par voie sous-cutanée. REVENDICATIONS 1.A titre de médicaments, lés compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elle contiennent, à titre de principe actif, au moins un amide de l'acide diphényl propargyl acétique de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, et R4 représente un radical alcoyle com Portant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle ou un radical aralcoyle ou bien hétérocycie azoté comportant 6 charnons e un hétérocycle azoté comportant 6 chatnons forme in hétérocycle azoté comportant 5 cu ó chaînons et comprenant éventueLlement un autre hétéroatome, sous forme d'amine @ibre ou sous forme d'un sel avec un acide minéral ou organique et au moins un neuro-séuatif. 2. A titre de médicaments, les compositions ph:1rmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre de principe actif, au moins un amide de l'acide diphényl propargyl acétique de formule générale 1, choisi parmi - le 2,2-diphényl 2-propargyl N-(diéthylaminoéthyl) acétamide et son chlorhydrate - le 2,2-diphényl 2-propargyl (2'-méthylphenéthylaminoéthyl) méthylacétamide et son chlorhydrate ; - le 2,2-diphényl 2-propargyl N-méthyl N-(pyrrelidinoéthyl) acétamide et son chlorhydrate - le 2,2-diphényl 2-propargyl N-(1"-ethyl 3'-pipéridyl) acétamide et son chlorhydrate - la N-benzy N-(2,2-diphényl pent-4-yne oyl) pipérazine et son chlorhydrate, et au moins un neuro-sédatif. 3. A titre de médicaments, les compositions pnarmaceutiques selon la revendication , caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre de principe actif, au moins un amide de l'acide diphényl propargyl acétique de formule générale, et au moins un neuro-sédatif choisi parmi les barbituriques tels que le 5-allyl 5-(1'-méthyl butyl) barblturate de sodium et l'acide 5-éthyl 5-isoamyl barbiturique, la 2-méthyl 3-o-chlorophényl quinazoline 4-one, la 2-méthyl 3-otolyl quinazoline 4-one et le dicarbamate de 2-méthyl 2-propyl 1,3-propane diol. 4. A titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif, au moins un amide de l'acide diphényl propargyl acétique de formule générale I, choisi parmi - le 2,2-diphenyl 2-propargyl N-(diéthylaminoéthyl) acétamide et son chlorhydrate - le 2,2-diphényl 2-propargyl (2'-méthylphénéthylaminoéthyl) méthylacétamide et son chlorhydrate - le 2,2-diphényl 2-propargyl N-méthyl N-(P-pyrrolidinoéthyl) a cétamide et son chlorhydrate - le 2,2-diphényl 2-propargyl N-(1"-éthyl 3'-pipéridyl) acétamide et son chlorhydrate - la Ne-benzyl N-(2,2-diphényl pent-4-yne oyl) pipérazine et son chlorhydrate, et au moins un neuro-sédatif choisi parmi les barbituriques tels que le 5-allyl 5-(1'-méthyl butyl) barbiturate de sodium et l'acide de 5-éthyl 5-isoamyl barbiturique, la 2-méthyl 3-o-chlorophényl quinazoline 4-one, la 2-métnyl 3-o-tolyl quinazoline 4-one et le dicarbamate de 2-méthyl 2-propyl 1,3-propane diol