Brevet FR2169334A1 — publié le 19730907

L'invention a pour objet de nouvelles 3-hydroxyméthyl-5 benzylidbne-azolidinones de formule générale et un procédé pour les fabriquer. Dans la formule susindiquée, - X représente un atome de soufre ou d'oxygène, - Y représente un atome d'oxygène et, au cas où X représente également un atome d'oxygène, un atome de soufre, - R1 représente un atome d'hydrogène. de chlore ou de brome ou le radical trifluorométhyle. cyano ou diméthylamino et - R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore. L'invention vise en outre un procédé de fabrication des nouveaux composés de formule générale I, lequel procédé consiste A hydroxyméthyler au moyen de formaldéhyde ou de composés gdné- rateurs de formaldéhyde une 5-benzylidène-azolidinone de formule générale dans laquelle R1, R2, X et Y ont les significations sus indiquées. La réaction a lieu à des températures comprises entre l'ambiante et la température de reflux du solvant ou du mélange de solvants mis en oeuvre. Comme solvant. on utilise de préférence le benzine, le toluène, des hydrocarbures chlorés, l'acétonitrile, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou un mélange d'au moins deux des solvants susindiqués, le choix de la température et du solvant dépendant essentiellement du produit initial de formule générale II mis en oeuvre. Les composés initiaux de formule générale II sont en partie également nouveaux. On peut les fabriquer par condensation d'une azolidinone de formule générale dans laquelle X et Y ont les significations susindiqudes, avec un benzaldéhyde, substitué de façon appropriée, de préférence en présence d'une base organique, comme la pipéridine ou le trifluoracétate de pyridinium. Selon le procédé sus indiqué, on peut obtenir par exemple les produits finals suivants la 3-hydroxyméthyl-5-benzylidène-thiazolidine-2,4-dione, la 3-hydroxyméthyl-5-(4-chlorobenzylidène)-thiazolidine-2t4- dione, la 3-hydroxyméthyl-5-(4-diméthylaminobenzylidène)-thiazolidine 2,4-dione > la 3-hydroxyméthyl-5-(3,4-dichlorobenzylidène)-thiazolidine2,4-dione, la 3-hydroxyméthyl-5-(4-bromobenzylidène)-thiazolidine-Z,4-dione, la 3-hydroxyméthyl-5-(2,4-dichlorobenzylidine)-thiazolidine- 2,4-dione, la 3-hydroxyméthyl-5-(3-trifluorométhylbenzylidène)-thiazolidine- 2,4-dione, la 3-hydroxyméthyl-5-(4-cyanobenzylidène)-thiazolidine-2,4-dione. la 3-hydroxyméthyl-5-(4-diméthylaminobenzylidène)-2-thio-oxazo- lidine-2,4-dione, la 3-hydroxyméthyl-5-(4-chlorobenzylidène)-2-thio~oxazolidine- 2,4-dione, la 3-hydroxyméthyl-5-(3,4-dichlorobenzylidène)-2~thio-oxazolidi- ne-2,4-dione, la 3-hydroxyméthyl-5-(2,4-dichlorobenzylidène)-2-thio-oxazolidi- ne-2,4-dione, la 3-hydroxyméthyl-5-benzylidène-oxazolidine-2,4-dione. Les nouveaux composés de formule générale I présentent, pour une faible toxicité, d'excellentes propriétés pharmaceutiques, notamment antiarthritiques et antirhumatismales, vérifiées par l'essai dit "essai de polyarthrite" (voir B.B. Newbould, Brit. J. Pharmacol. 24, 632 (1964)). Dans l'essai susindiqué, qu'on effectue sur le rat, une dose orale de 200 mg/kg de 3-hydroxyméthyl-5-benzylidène-thia zolidine-2,4-dione produit -par rapport à la valeur 100% pour le groupe timoin- une diminution du gonflement de 26% dans l'extrémité injectée et de 62X dans l'extrémité non injectée. La toxicité dudit composé est sensiblement supérieure à 1000 mg/kg. Les composés selon l'invention présentent en plus un très bon effet immunosuppressif qui semble les qualifier pour le traitement de différentes formes du cancer et de certaines maladies d'origine immunologique et de maladies du collagène, comme l'arthrite rhumatismale. le lupus érythémateux systémique, le psoriasis > les sclérodermies et l'hépatite chronique. Les nouveaux composés de formule générale I, dans laquelle X représente un atome de soufre, Y représente un atome d'oxygbne, R1 représente un atome d'hydrogène ou de brome ou le groupe p-diméthylamino et R2 représente un atome d'hydrogène sont à signaler d'une façon particulière. Pour l'utilisation thérapeutique, on peut mettre en oeuvre aussi bien les nouveaux composés seuls que leur combinaison avec d'autres substances actives selon l'invention et, le cas échéant, aussi leurs combinaisons avec d'autres substances pharmacologiquement actives. Parai les modes d'administration préférés, on peut citer à titre d'exemples les tablettes, dragées, capsules. suppositoires ou poudres dispersables. On peut fabriquer les tablettes par exemple par mélange de la ou des substances actives avec des adjuvants connus, tels que des diluants inertes, comme le carbonate de calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, des désintégrants > colaae l'amidon de mais ou l'acide alginique, des liants, comme l'amidon ou la gélatine, des produits facilitant le glissement. comme le stéarate de magnésium ou le talc et/ou des substances produisant un effet de ddpEt, co=e le carboxypolyméthylbne, la carboxy méthylcellulose, l'acétatophtalate de cellulose ou l'acétate de polyvinyle. Les tablettes peuvent titre constituées aussi de plusieurs couches. On peut fabriquer les dragées d'une façon analogue en re Bnuarmt des noyaux, fabriqués comme les tablettes, de substances utilisées habituellement dans les enrobages de dragées, par exemple le kollidon ou gomme-laque, la gomme arabique, le talc, le dioxyde de titane ou le sucre. Pour produire un effet de dé pdt ou pour éviter des incompatibilités, on peut aussi fabriquer des noyaux constitués de plusieurs couches. De mOme on peut, pour produire un effet de dépôts recouvrir les noyaux de dragées de plusieurs couches en utilisant les adjuvants mentionnés plus haut à propos des tablettes. On peut fabriquer les capsules contenant la ou les substances actives en mélangeant les substances actives avec des excipients inertes > comme le lactose ou le sorbitol. et en scellant le mélange dans des capsules de gélatine. On peut fabriquer les suppositoires appropriés par exemple en mélangeant la substance active ou la combinaison de substances actives prévue à cet effet avec des excipients habituels, comme des graisses neutres ou le polyéthylèneglycol ou ses dérivés. Comme dose journalière pour l'administration des nouveaux composés de formule générale I, on propose 50 - 500 mg, de préférence 50 - 200 mg. Les exemples suivants décriront l'invention de façon plus détaillée Exemple 1. La 3-hydroxyméthyl-5-benzylidène-thiazolidine-2,4-dione. On chauffe à reflux avec agitation durant 2 heures, en utilisant un séparateur d'eau, une suspension de 4,1 g de 5-ben zylidène-thiazolidine-2 > 4-dione et de 2,0 g d'une solution de formaldéhyde b 37X dans 120 ml de benzine. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous vide jusqu'à siccité et on recristallise le résidu 2 fois dans de l'acétonitrile. On obtient ainsi 4,0 g = 85X de la théorie du composé indiqué dans le titre de P.F: 171-1730C. Exemple 2. La 3-hydroxyméthyl-5-(4-diméthylaminobenzylidène)-thiazolidine 2,4-dione. On chauffe à reflux et en agitant durant 2,5 heures une suspension constituée de 4,9 g de 5-(4-diméthylaminobenzylidène)- thiazolidine-2 > 4-dione, de 2,0 g d'une solution de formaldéhyde à 37%, de 150 ml de dioxanne et de 120 ml de benzène en éliminant du mélange réactionnel au moyen d'un séparateur d'eau 1'eau provenant de la solution de formaldéhyde. La réaction ter minée > on élimine le solvant par distillation sous vide et on recristallise le résidu 2 fois dans de l'acétonitrile. On obtient ainsi 2,0 g - 36% de la théorie du composé indiqué dans le titre de P.F: 2840C (avec décomposition). Exemple 3. La 3-hydroxyméthyl-5-(4-chlorobenzylidène)-thiazolidine-2,4-dione. On chauffe à reflux durant 2 heures, en agitant et en utilisant un séparateur d'eau, une suspension constituée de 4,8 g de 5-(4-chlorobenzylidène)-thiazolidine-2,4-dione, de 2,0 g d 1une solution de formaldéhyde å 37% et de 120 ml de benzène. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous vide jusqu'à siccité et on recristallise le résidu dans de l'acétonitrile. Rendement: 4,3 g . 80% de la théorie; P.F: 161-1630C. Exemple 4. La 3-hydroxyméthyl-5-(2,4-dichlorobenzylidène)-2-thio-oxazolidine- 2,4-dione. On chauffe à reflux durant 0,5 heure, en agitant et en éliminant l'eau du mélange réactionnel au moyen d'un séparateur d'eau, une suspension constituée de 3,0 g de 5-(2,4-dichloro- benzylidène)-2-thio-oxazolidine-2,4-dione, de 1,5 g d'une solution de formaldéhyde à 37% et de 120 ml de benzène. La réaction terminée, on évapore le solvant sous vide et on recristallise le résidu 2 fois dans du benzène. Rendement: 2,0 g g 60% de la théorie; P.F: 150-1520C. On peut former le produit initial de la façon suivante On chauffe à la température de 120 C durant une nuit un mélange de 2 g de 2-thio-oxazolidine-2,4-dione et de 4 g de 2,4 dichlorobenzaldéhyde, auquel on ajoute, comme catalyseur, du trifluoracétate de pyridinium. On purifie le produit de réaction en le faisant cristalliser en présence d'éthanol. On obtient ainsi 3,0 g = 64% de la théorie de 5-(2,4-dichlorobenzylidène)- 2-thio-oxazolidine-2,4-dione de P.F: 23O-2320C. On peut obtenir selon le procédé sus indiqué encore les produits finals suivants : Exemple X Y Rt R2 PF: C Rendement en X de No. la théorie 5 S O 3-C1 4-Cl 156-158 70 6 S O H 4-Br 171-173 65 7 O S H 4-N- (CH3)2 260-262 58 8 O- S H 4-Cl 166-168 69 9 0 S 3-C1 4-Cl 130-132 61 Les exemples suivants décriront la fabrication de quelques modes de préparation pharmaceutique. a) Draqées 1 noyau de dragée contient 3-hydroxyméthyl-5-benzylidène-thiazolidine-2,4-dione 100,0 mg lactose 60,0 mg amidon de maSs 35,0 mg gélatine 3,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mq 200,0 mg 3-hydroxyméthyle-5-(4-diméthylaminobenzylidine)- thiazolidine-2 , 4-dione 100,0 mg lactose 60,0 mg amidon de mazes 35,0 mg gélatine 3,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg 200,0 mg Fabrication: On granule le mélange de la substance active avec le lactose et l'amidon de maIs à l'aide d'une solution aqueuse de la gélatine à 10% d travers un tamis de 1 mm d'ouverture de maille, on le sèche à la température de 400C et on le fait passer à nouveau 9 travers un tamis.On mélange le granulé ainsi formé avec le stéarate de magnésium et on forme des noyaux de dragées par compression. On recouvre les noyaux de dragées de façon habituelle d'un enrobage qu'on applique de façon habituelle à l'aide d'une suspension aqueuse de sucre, dioxyde de titane, talc et gomme arabique. On polit les dragées finies avec de la cire d'abeilles. b) Tablettes 3-hydroxyméthyl-5-benzylidène-thiazolidine-2,4-dione 100,0 mg lactose 70,0 mg amidon de mafs 50,0 mg amidon soluble 7,0 mg stéarate de magnésium 3,0 mq 230,0 mg 3-hydroxyméthyl-5-(4-diméthylaminobenzylidène)- thiazol idine-2 * 4-dione 100,0 mg lactose 70,0 mg amidon de mais 50,0 mg amidon soluble 7,0 mg stéarate de magnésium ~ 3,0 ma 230,0 mg Fabrication: On granule le mélange de la substance active et du stéarate de magnésium à l'aide d'une solution aqueuse de l'amidon soluble, on sèche le granulé et on le mélange intimement avec le lactose et l'amidon de mars, puis on forme par compression des tablettes de 230 mg contenant chacune 100 ml de substance active. Cosse il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Nouvelles 3-hydroxyméthyl-5-benzylidbne-azolidinones de formule générale dans laquelle -X représente un atome de soufre ou d'oxygène, -Y représente un atome d'oxygène et, au cas où X représente également un atome d'oxygène, un atome de soufre, -R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou le radical trifluorométhyle, cyano ou diméthylamino et -R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore. 2. La 3-hydroxyméthyl-5-benzylidène-thiazolidine-2f4-dione. 3. La 3-hydroxyméthyl-5-(4-dimdthylaminobenzylidène)-thiazolidine- 2,4-dione. 4. Procédé de fabrication de nouvelles 3-hydroxyméthyl-5-benzyli- dène-azolidinones de formule générale dans laquelle -X représente un atome de soufre ou d'oxygène, -Y représente un atome d'oxygène et, au cas où X représente également un atome d'oxygène, un atome de soufre, -R, représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou le radical trifluorométhyle, cyano ou diméthylamino et -R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore. lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on hydroxyméthyle au moyen de formaldéhyde ou de composés générateurs de formaldéhyde une 5-benzylidène-azolidinone de formule générale dans laquelle R1, R2, X et Y ont les significations susindiquées. 5. Préparations pharmaceutiques contenant, en tant que substance active, au moins l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en combinaison avec des adjuvants et excipients habituels. 6. Préparations pharmaceutiques contenant,en tant que substance active, des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en combinaison avec d'autres substances pharmaceutiques actives et avec des adjuvants et/ou excipients habituels. 7. Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on fait entrer des composés de formule générale I avec des adjuvants et/ou excipients galéniques habituels dans des modes d'administration pharmaceutiques habituels. 8. Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques selon la revendication 6, caractérisé par le fait qu'on fait entrer des composés de formule générale I en combinaison avec d'autres substances actives et avec des adjuvants et/ou excipients habituels dans des modes d'administration pharmaceutiques habituels. 9. Médicament pour le traitement de maladies d'origine immunologique et de maladies du collagène, telles que l'arthrite rhumatismale, le lupus érythémateux systémique, le psoriasis, des sclérodermies et l'hépatite chronique, ainsi que différentes formes du cancer caractérisé par le fait qu'il contient en tant que substrat, au moins l'un des compos*sselon l'une quelconque des revendications 1 à 3. ID. Médicament selon la revendication 8, caractérisé par le fait qu'il est administré à des doses journalières en substance active de 50 - 500 ig.