Brevet FR2179619A1 — publié le 19731123

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé MM. MARTEL Jacques et COSTEROUSSE Germain a pour objet de nouveaux dérives de l'ébernane substitués en position 16 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, un procédé de préparation de ces produits et leur application comme médicaments. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits racémiques ou optiquement actifs de formule gnérale : dans laquelle R représente soit un radical alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, renfermant au plus 5 atomes de carbone, soit un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone et pouvant comporter ou non une double liaison, soit un radical aryle qui peut être substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy ayant au plus 5 atomes de carbone, soit un radical aralcoyle ayant au plus 8 atomes de carbone, le noyau aryle pouvant être lui-meme substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy ayant au plus 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Parmi ces dérivés, on peut citer le (-) [20 &alpha;, 21&alpha;] 16&alpha; méthyl éburnane 16ss - ol, le (=) [20&alpha;, 21&alpha;] 16&alpha;-vinyl éburnane 16ss ol et le (+) [20&alpha;,21&alpha;] 16a-éthynyl éburnane 165-ol et lents ;ls. L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule générale I et de leurs sels, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé organomagnésien de formule RMg X (II) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R a la signification indiquée ci-dessus, sur l'éburnamonine racémique ou optiquement active, pour obtenir le produit de formule I et éventuellement fait réagir ce produit avec un acide pour en former le sel. L'éburnamonine utilisée au départ du procédé peut être préparée selon la méthode décrite par BARTBETT et Coll, J. amér. Chem. Soc, 19(:, 82, 5941. La (+ ) éburnamonine et la (-) éburnamonine peuvent être obtenues par dédoublement de l'éburnamonine racémique selon la mé thode décrite par S Y et Coll, Coll, czeck,Chem. Comm, 1963,28, 13G9. La mise en oeuvre du procédé de l'invention est effectuée de préférence au sein d'un solvant organique tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxyéthane ou l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol. Le dérivé organomagnésien RMg X est de préférence un dérivé dans lequel X représente un atome de chlore ou de brome, R peut être par exemple un méthyle, un éthyle, un propyle, un isopropyle, un butyle, un vinyle, un propnyle, un éthynyle, un propargyle, un cyclopentyle, un cyclohexyle, un cyclohexényle, un phényle, un bqnzyle ou un phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides des dérivés de formule i sont préparés avantageusement en opérant dans un solvant ou un mélange de solvants, de préférence anhydre,- tels que l'éther éthylique, l'éthanol ou l'acétone. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour la fabrication de nouveaux composés chimiques et notamment de composés pharmaceutiquement actifs tels que la vincamine. C'est ainsi qu'à partir de t20a, 21 ç 16a-éthynyl éburnane I 6t3 ol, (produit de for- mule I dans laquelle R =-C5CH), on a pu obtenir, par action d'un agent d'oxydation, l'acide vincaminique qui, traité par un agent de méthylation, conduit à la vincamine. il est donné après les exemples une illustration de cette préparation. Par ailleurs, les nouveaux dérivés de l'éburnane de formule I et leurs sels et plus particulièrement le (-) 20, 21a ] 16a - méthyl éburnane 16 ss-ol et ses sels sont doués de propriétés pharmacologiques très intéressantes; ils exercent notamment une activité hypotensive et une activité vasodilatatrice marquée au niveau de la circulation cérébrale. Ils constituent des produits très utiles en thérapeutique. L'invention a de plus pour objet à titre de médicaments et notamment de médicaments hypotenseurs, cardiovasculaires et cérébro-vasculaires les produits de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Ces produits sont plus particulièrement utiles dans le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cérébrale. La dose usuelle est variable selon le produit utilisé, le sujet traité, l'affection en cause et la voie d'administration. Elle peut entre par exemple de 5 à 100 mg par jour chez l'homme. A titre de médicaments, les dérivés de l'éburnane de formule I peuvent être utilisés, soit à 11 état de bases, soit à l'état de sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables. On retient de préférence parmi les sels d'addition acide, ceux obtenus avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, nitrique, benzolque, alcoylsulfonique, cyclohexylsulfamique. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant comme principe actif un ou plusieurs des produits de formule I etXou leurs sels d'addition acide. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie digestive ou parentérale. Elles peuvent entre solides ou liquides et se présenter sous les-formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les solutions, les suppositoires, les préparations injectables. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles de la pharmacotechnie.Le ou les principes actifs peuvent y entre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans lui apporter toutefois aucun caractère limitatif. Bxemple 1. (-) J2Oa, 21&alpha;] 16&alpha;-méthyl éburnane 16p-ol. Dans un ballon d 250 cm3, on introduit sous atmosphère d'azote 27,4 cm3 d'une solution de bromure de méthylmagnésium 1,46 N dans le tétrahydrofurane. On refroidit à 0 et on ajoute goutte à goutte une solution de 3 g de (-) éburnamonine dans 30 cm3 de tétrahydrofurane. On laisse revenir à température ambiante et on agite pendant six heures. On verse alors le mélange obtenu dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 5 % ; on extrait à l'aide de chlorure de méthylène. On lave les solutions organiques à l'eau et on les sèche sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation, on obtient un produit cristallin que l'on chromatographie sur gel de silice. Le produit élué par le mélange acétone-chlorure de méthylèneéthanol 80-20-4 est recristallisé dans un mélange éther isopropylique chlorure de méthylène et donne 1,3 g de (-) [20&alpha;, 2IoeJ 16&alpha; méthyl éburnane 16ss-0] sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acide chlorhydrique aqueux, peu solubles dans l'éther isopropylique et insolubles dans l'eau, fondant à 172-174 C. [&alpha;]20 D = -35 (c=1%,chloroforme) Analyse : C20H26N2O = 310,44 Calculé : C% 77,38 H% 8,44 N% 9,02 Trouvé 77,2 8,3 9,1 Spectre I.R. (chloroforme) bande OH à 3607 cm-1 Spectre U.V. (éthanol) Maxima à 230nm ( t = 36 000) 282 nm (# = 7 750) Inflexions à 276 nm et 290 nm Spectre R.M.N. (@@@@@@@@@@ chioroferme) Triplet à 49-55-62,5 Hz :CH3 de l'éthyle angulaire Pic à 119 Hz en' 16 Pic à 154 Hz : OH en 16 (échangeable avec D2Q) Pic à 229 Hz : H angulaire en 2t. Exemple 2. (-) [20&alpha;, 21&alpha;] 16&alpha;-vinyl éburnane 16ss-ol En opérant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant 100 cm3 d'une solution de chlorure de vinylmagnésium 1,40 N dans le tetrahydrofurane et 5 g de (-) éburnamonine, on obtient après chromatographie sur alumine et recristallisation dans l'éther de pétrole (Eb. 65 C-75 C, 2,35 g de (-) [20&alpha;, 21&alpha;] 16&alpha;-vinyl éburnane 16ss-ol sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme, peu solubles dans l'éther de pétrole (Eb. 65 C-75 C) et insolubles dans l'eau, fondant à 150 C. [&alpha;]20 D = -76 (c=0,5%, chloroforme) Analyse : O21H26N20 = 322,45 Calculé : C% 78,22 H% 8,12 N% 8,68 Trouvé : 78,5 8,2 8,5 Spectre I.R. (chloroforme) bande OB à 3580 cm , bandes CH2-CH à 990 et 937cm-1 Spectre U,. (Ethanol) Maxima à 228 nm (# = 51 300) 281 nm(#= 8 000) Inflexions à 277 nm et 289 mn. Spectre R.M.S. (Deutéro chloroforme) Triplet à 46-53-60 Hz : CH3 de l'éthyle angulaire Pic à 165 Hz : OH en 16 (échangeable avec D2O) Pic à 230 Hz :H angulaire en 21 Massif : 317-390 Hz : protons du vinyle en 16. Exemple 3 (+) [ 20&alpha;, 21&alpha;] 16&alpha;-éthynyl éburnane 16ss-ol : En opérant comme dans l'exemple 1 mais en utilisant 2D0 cm3 d'une solution de bromure d'éthynyl magnésium 1 N dans le tétrahydrofurane et 3 g de (-) éburnamonine et en chauffant à l'ébullition au reflux pendant vingt heures, on obtient après chromatographie sur alumine et recristallisation dans l'éther isopropylique, 470 mg de (+) [20&alpha;, 21&alpha;] 16&alpha;-éthynyl éburnane 16p-ol sous forme de cristaux incolores, solubles dans le chloroforme et le chlorure de méthylène, peu solubles dans l'éther isopropylique et insolubles dans l'eau, fondant à 250 C, /&alpha;/20 D = +86 (c= 0,5 %, chloroforme) Analyse : C21H24N2O = 320,44 Calculé :N% 8,74 Trouvé 8,4 Spectre I.R. (chloroforme) Bande OH à 3580 cm-1, bande-C-CH à 3300 cm-1 Spectre R.M.N. (Deutéro chloroforme) Triplet à 47-54, 5-61, 5. Hz : CH3 de l'éthyle angulaire Pic à 167 Hz : H de l'éthynyle en 16 Pic à 231,5 riz : H angulaire en 21 Exemple 4 : comprimés de formule -(-)[20&alpha;, 21&alpha;] 16&alpha;-méthyl éburnane 16 ss-ol, 10 mg - excipient q.s. pour un comprimé terminé à 250 mg(détail de l'exci- pient : lactose, amidon, tale, stdarate de magnésium). Exemple 5: préparations injectables de formule (-) [20&alpha;, 21&alpha;] 16&alpha;-méthyl éburnane 16ss-ol 15 mg - excipient aqueux 5 mi Préparation de la (+)vincamine Stade A - Acide (+)vincaminique On dissout 192 mg de (+) [20&alpha;, 21&alpha;] (16&alpha;-éthynyl éburnane 16ss-ol dans 15 cm3 d'acétone, on refroidit à OOC et on ajoute goutte à goutte une solution de 240 mg de permanganate de potassium dans 6 cm3 d'eau.On agite pendant quatre heures à OOC, puis on élimine par essorage l'insoluble formé que l'on rince avec un mélange acétone-eau; on neutralise les filtrats réunis par addition d'acide acétique, on concentre à sec sous pression réduite et on obtient ainsi l'acide (+) vincaminique. Stade B - (+) vincamine On dissout le produit obtenu au stade A dans 4 cm de méthanol et 4 cm3 de chlorure de méthylène, puis après dissolution, on ajoute à la température ambiante 20 cm3 d'une solution chlorométhylénique de diazométhane. On agite trente minutes à la température ambiante, concentre à sec sous pression réduite, on reprend au chloroforme, on filtre, on concentre à sec et on chromatographie sur alumine. Par élution au chloroforme, on obtient la (+) vincamine fondant à 258-260 C. [&alpha;]20 = +42 (c =1, pyridine) 1) Etude pharmacologique des composés de l'invention a) Action hypotensive : Le(-) [20&alpha;, 21&alpha;] 16a-méthyl éburnane 16ss-ol provoque à partir d'une dose de 3 mg/kg, administrée par voie intraveineuse chez le chien anesthésié par un mélange de barbituriques, une hypotension notable et comparable à celle provoquée par la même dose de vincamine. b) Action sur la circulation cérébrale La vasodilatation cérébrale due à l'injection intraveineuse de 5 mg/kg de (-) 20a,21a/ 16a-méthyl éburnane 16ss-ol chez le chien anesthésié au chloralose (120 mE g par voie intraveineuse) a été évaluée en mesurant la pression de retour dans la veine maxillaire interne. la vasodilatation cérébrale obtenue est au moins égale à celle provoquée par la même dose de vincamine. c) Toxicité La toxicité du (-) [20&alpha;, 21&alpha;] 16&alpha;-méthyl éburnane 16p-ol a été déterminée par voie intraveineuse chez la souris, Dans ces conditions, la DL 50 est de 32 + 1,1 mg/. R E V E N D I C A T I O N S 1. Les produits racémiques ou optiquement actifs de formule fénérale : dans laquelle R représente soit un radical alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, renfermant au plus cinq atomes de carbone, soit un radical cycloalcoyle ayant de trois à huit atomes de carbone et pouvant comporter ou non une double liaison, soit un radical aryle qui peut entre substitué par un atome d'halogène pour un radical alcoyle ou alcoyloxy ayant au plus 5 atomes de carbone soit un radical aralcoyle ayant au plus 8 atomes de carbone, le noyau aryle pouvant entre lui-même substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy ayant au plus cinq atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2. le (-) 20a,21a1 16a-méthyl éburnane 16ss-ol et ses sels d'addition avec les acides. 3. Le (-) [20&alpha;,21&alpha;] 16a-vinyl éburnane 16ss-ol et ses sels d'addition avec les acides. 4. Le (+) [20&alpha;,21&alpha;] 16-éthynyl éburnane 16ss-ol et ses sels d'addition avec les acides. 5. Un procédé de préparation des produits selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé organomagnésien de formule RMg X (II) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R a la signification indiquée ci-dessus, sur l'éburnsmonine racémique ou optiquement active, pour obtenir le produit de formule I et éventuellement fait réagir ce produit avec un acide pour en former le sel. 6. Médicaments et notamment médicaments hypotenseurs cardiovasculaires et cérébrovasculaires, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits définis par la formule générale I de la re venSic-tion 1 ou par les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés de formule I. 7. Médicaments et notamment médicaments hypotenseurs cardiovasculaires et cérébrovasculaires, caractérisés en ce qu'ils sont consti .ués par le (-) [20&alpha;,21&alpha;] 16&alpha;-méthyl éburnane I 16ss-ol ou par ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 80 Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis dans les revenaications 6 ou 7.