Brevet FR2197599A1 — publié le 19740329

na présente invention concerne de nouvelles prépa rations n armaceutiques qui se caractérisent en ce qu'elles con- tiennent de la 4-(p-acé±yT-phényl-pipéridîne), sous forme libre ou sous forme de l'un de ses sels d'addition non toxiques avec des acides. La 4-(p-acéyl-phényl)-pipéridine elle-même a déjà étédérîte, (voir le brevet des Rtats-Unis d'Amérique NO 3 31c d82). On ne connaissait toutefois pas jusqu'à présent d'effet pharmacologique de ce composé. Bien plus, la présente invention repose sur la constatation surprenante selon laquelle le composé cité présente une remarquable action sur le système nerveux central, en particulier un effet antidépressif qui se manifeste par exemple par son effet antagoniste sur la tetrabenazine lors de l'expérience de catalepsie par la tétrabenazine chez le rat lors de l'administration de doses comprises entre 5 et 20 mg/kg du composé cité par voie intrapéritonéale. En conséquence, les nouvelles préparations de l'invention peuvent trouver leur application comme anti-dépresseurs. Un autre but de la présente invention est en conséquence un procédé de traitement des maladies du système nerveux central, en particulier des dépressions, qui est caractérisé en ce qu'on administre à un être à sang chaud un anti-dépresseur du genre indiqué. Les sels d'addition avec des acides thérapeutiquement utilisables sont en particulier des sels avec les acides halogénohydriques, comme les acides chlorhydrique ou bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide perchlorique, des acides oarboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, comme les acides acétique, formique, propionique, succinique, glycolique, lactique malique tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique ou pyroracémique ; les acides phénylacétique, benzoïque, p-ar;linobenzolque, anthranilique, p-hydro xybenzoique, salicylique ou p-aminosalicylique, méthane sulfonique, éthanesulfonique, hydroxyéthane sulfonique, éthylène sulfonique, halogénobenzène sulfonique, toluène sulfonique, naphtalène sulfonique ou ulfanilique, Ia méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'-arginine. On administre avantageusement la substance active selon la présente invention, sous la forme d'une préparation pharmaceutique qui contient la substance active sous forme libre ou sous forme d'un de ses sels thérapeutiquement utilisables, en mélange avec un véhicule pharmaceutique organique ou minéral, solide ou liquide, approprié par exemple à l'application topique, entérale, par exemple rectale ou orale, ou surtout parentérale telle que l'application intramusculaire ou intraveineuse. Pour leur fabrication, on utilise des substances qui ne réagissent pas avec le composé nouveau,tellespar exemple que l'eau, la gélatine, le lactose, les amidoils, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les gommes, le propylène glycol, la vaseline ou autres véhicules connus pour les médicaments.Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, suppositoires, onguents, crème ou sous forme liquide comme des solutions (par exemple des élixirs ou des sirops), suspensions ou émulsions. Elles sont éventuelle ment-stérilisées et/ou contiennent des substances auxiliaire comme des agents de conservation, de stabilisation, des mouillants ou des émulsionnants, des auxiliaires de mise en solution ou des sels pour modifier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances thérapeutiques précieuses. Les préparations pharmaceutiques sont obtenues selon les procédés habituels. La dose à administrer dépend de la genèse de la dépression à traiter et du patient particulier. Lors de l'administration intramusculaire ou intraveineuse, la dose unitaire atteint normalement chez un adulte de 25 à 150 mg, en particulier de 50 à 100 mg de sorte qu'au cours des 24 heures, la dose appliquée est de 50 à 300, avantageusement de 75 à 100 mg (intramusculaire ou intraveineuse et aussi par perfusion en goutte à goutte). Lors de l'administration orale la dose unitaire atteint avantageusement de 25 à 150 mg, en particulier de 50 à 100 mg par unité de dose, de sorte que pour un dosage quotidien de trois doses unitaires elle atteigne donc par exemple 75 à 450 mg, de préférence de 75 à 150 mg. Lors de l'administration rectale, la dose unitaire atteint avantageusement 50 à 300 mg, en particulier 100 à 200si et la dose quotidienne de préférence 75 à 150 mg. Les préparations selon la présente invention conviennent comme antidépresseurs pour lutter contre les états dépressifs de genèse les plus diverses, en particulier des dépressions endogènes, psychoréactives, larvées ou dixies à la séneacence. Outre la 4-(p-acétyl-phényl)-pipéridine ou l'un de ses sels, les préparations selon la présente invention peuvent contenir d'autres substances actives. On peut citer comme autres substances actives, par exemple et en particulier d'autres substances actives contre la dépression, comme le Trofanil et analogues etSou des sédatifs comme les barbiturates et/ou des wtranquilisantsw plus doux comme le Valium et analogues ainsi que des substances actives supplémentaires utilisées contre la dépression, par exemple des vitamines, comme l'aneurine ou l'acide ascorbique.On peut citer comte dérivés de l'acide barbiturique par exemple l'acide diéthyl-barbiturique, l'acide diallyl-barbiturique, l'acide isobutylallyl-barbiturique ou l'acide phényléthyl-barbiturique ou l'amide d'acide glutarique comme la glutethimide. Les hypnotiques précédents se trouvent de préférence en dose ne provoquant pas le sommeil. La présente invention sera plus amplement expliquée à l'aide desXexemples suivants sans pour autant que sa portée y soit limitée. Exemple 1 Des ampoules contenant une solution injectable pour l'administration intramusculaire ou intraveineuse, peuvent se préparer avec la composition suivante Composition par ampoule 4-(p-acétyl-phényl)-pipéridine 100 ig Chlorure de sodium 5,6 Eau distillée, qsp 2 ml Préparation On dissout en agitant la 4-(p-acétyl-phényl)-pipéridine et le chlorure de sodium dans de l'eau distillée qu'on a fait bouillir avec de l'azote. On filtre la solution de la façon habituelle, on remplit des ampoules et on les scelle sous un courant d'azote. Les ampoules scellées sont stérélisées à la vapeur d'eau sous pression pendant 20 minutes à 1200C. Exemple 2 Des comprimés contenant 100 mg de 4-(p-acétyl-phényl)-pipéridine peuvent se préparer par exemple de la façon suivante Composition Par comprimé 4-(p-acétyl-phényX;pipéridine 100 mg Lactose 50 mg Amidon de froment 73 mg Acide silicique colloïdal 13 mg Talc 12 mg Stéarate de magnésium 2 250 mg Préparation. On mélange la sbustance active avec le lactose, une partie de l'amidon de froment et avec l'acide silicique colloïdal et on passe le mélange à travers un tamis. On met en pSte une autre portion de l'amidon de froment avec 5 fois la quantité d'eau au bain marie et on pétrit le mélange pulvérulent avec cette pâte jusqu'à ce qu'il se forme une masse légèrement plastique. On passe la masse à travers un tamis d'environ 3 mi d'ouvertureide mailles, on sèche et on passe encore le granulé sec à travers un tamis. On mélange ensuite l'amidon de froment restant, le talc et le stéarate de magnésium. On presse le mélange obtenu en comprimés de 250 mg avec des rainures de division. Exemple 3 On peut préparer par exemple de la façon suivante des suppositoires contenant comme substances active la 4-(p p-ace yl-phényl)-pipéridine : a) 4-(p-acétyl-phényl)-pipéridine 500 mg Paraffine solide pour 2000 mg o) 4-(p-acétyl-phény'-pipéridine 750 mg Beurre de cacao pour 2000 mg La fabrication des suppositoires se fait de la façon habituelle. REVENDICATIONS 1. Préparation pharmaceutique, caractérisée n ce qu'elle contient comme substance active la 4-(p-acétyl-phé nyl)-pipéridine ou l'un de ses sels d'addition avec des acides non toxiques. 2. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la substance active est sous la forme de son chlorhydrate. 3. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la substance active est sous la forme du méthane-sulfonate. 4. Préparation pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est sous forme administrable par voie intraveineuse. 5. Préparation pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme administrable par voie intramusculaire. 6. Préparation pharmaceutique selon l'une des revendications 4 et 5, caractérisée en ce qu'elle présente une teneur de 25 à 150 mg de substance active par dose unitaire. 7. Préparation pharmaceutique selon l'une des revendications 4 et 5, caractérisée en ce qu'elle présente une teneur de 50 à 100 mg de substance active par dose unitaire. 8. Préparation pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme administrable par voie orale. 9. Préparation pharmaceutiques selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle présente une teneur en substance active de 25 à 150 mg par dose unitaire. 10. Préparation pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle présente une teneur en substance active de 50 à 100 mg par dose unitaire. 11. Préparation pharmaceutique selon l'une des revendications î à 3, caractérisé en ce qu'elle est sous forme administrable par voie rectale. 12. Préparation pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle présente une teneur en substance active de 50 à 300 mg par dose unitaire. 13. Préparation pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle présente une teneur en substance active de 10G à 200 mg par dose unitaire. 14. Application d'une préparation parmaceutique selon la revendication 1, au traitement des dépressions.