Brevet FR2180450A1 — publié le 19731130

La présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation de chlorhydrate de phényléphrine, qui a une utilité pharmaceutique, et elle comprend la bromation de m-hydroxyacétophénone pour donner l'a-bromo-m-hydroxyacétophénone. Plus généralement, elle se rapporte à la bromation sélective de la chalne latérale aliphatique de phénols ayant un substituant aliphatique inférieur. Dans la bromation avec dll brome et du dioxane, on a in- diqué qu'il se formait un complexe(Bent, Chemical Reviews, 5, page 587, Octobre 1968) qui a été décrit comme étant un agent de bromation plus actif que le brome seul et qui brome les atomes de carbone du noyau dans les phénols (Zh. Obshch. Khim., )2, 3997 (1962)) et dans l'aniline (J. Am. Chem. Soc., s 3596 (1953)). Dans l'halogénation sur une chaîne latérale de composés tels que lthydroxyacétophénone par le mode opératoire ordinaire, il est d'abord nécessaire d'ajouter des agents de blocage pour protéger le groupe hydroxyle phénolique, cette étape nécessitant I'cnlè- vement ultérieur du groupe protecteur. Un exemple de ce mode opératoire est décrit par Legerlotz (C.A., 2), 272)) où la p-hydroxya-bromoacétophénone est formée en bromant l'acétate de p-hydroxyacétophénone dans une solution de CS2 et en faisant bouillir l'acétate de p-hydroxybromoacétophénone ainsi formé avec une solution aqueuse d'alcool contenant une faible quantité de HBr. Le benzoate de para-hydroxy-a-bromopropiophénone est formé en benzoylant la p-hydroxypropiophénone et en bromant le dérivé benzoylique dans une solution de CS2.Par ces étapes, on consomme les produits réagissants, il faut beaucoup de temps pour le montage de l'équipement et la manipulation supplémentaire réduit le rendement en produit souhaité, si bien que le procédé peut ne pas être intéressant sur le plan économique. La bromation sélective des hydroxyacétophénones avec du bromure de cuivre (II) fournit de bons rendements (J. Org. Chem., oye2, 5459 (1964)) mais l'utilisation de bromure de cuivre, qui nécessite l'enlèvement et la récupération du cuivre, en fait un procédé coûteux. En outre, le choix du solvant pour ce procédé est critique. Lorsque ltortho-hydroxyacétophénone est bromée avec des produits réagissantscomme le brome dans l'acide acétique, l'éther, le tétrachlorure de carbone, le dioxane ou une solution aqueuse d'acide acétique, il se produit une bromation sur le noyau (J. Org. Chem. 29, 2025 (1964)). En conséquence, on a toujours besoin d'un procédé plus direct pour halogéner la chaîne latérale d'un phénol à substitution aliphatique. Un tel procédé est spécialement souhaité pour la-préparation de phényléphrine à partir de m-hydroxyacétophénone sans isoler l'intermédiaire bromé à propriété lacrymogène Dans la préparation de chlorhydrate de phényléphrine selon le procédé de la présente invention, la m-hydroxyacétophénone est mise à-réagir avec le brome dans un mélange se composant essentièllement d'au moins 2 moles de dioxane par mole de la phénone. Quand la bromation est complète, le dioxane et HBr sont retirés, de préférence sous vide, et l'a-bromo-m-hydroxyacétophénone est aminée sans isoler le composé intermédiaire bromé. La présente invention est basée en partie sur la décou- verte selon laquelle le complexe halogène-dioxane halogènera la chaîne latérale d'un phénol aliphatique dissous dans le dioxane sans attaquer les atomes de carbone nucléaire-du noyau aromatique. Ainsi un halogène est ajouté sur le groupe R de composés ayant la formule dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 3 et R est un groupe acyle ou aliphatique inférieur, en présence de dioxane. Un excès de dioxane peut être employé dans la réaction qui a lieu à peu près à la température ambiante. L'halogène est de préférence le brome. Le groupe aliphatique inférieur peut contenir jusqu'à 7 atomes de carbone dans une chaîne droite ou ramifiée. De manière facultative, le groupe peut être substitué par l'oxygène d'un carbonyle. Plus d'un groupe R peut être présent et il peut y avoir sur le noyau aromatique 1 à 3 groupes hydroxyles. Lorsqu'on réalise l'étape de bromation selon le procédé de la présente invention, la quantité minima de dioxane qui doit être présente est égale à une quantité suffisante pour fournir une molécule de dioxane pour chaque groupe hydroxyle phénolique à protéger sur le composé à bromer plus une molécule de dioxane pour chaque molécule de brome à ajouter. Le complexe brome-dioxane peut être formé in situ ou peut être preparé séparément, aven suffisamment de dioxane pour fournir au mois un rapport molaire 1:1 pour l'addition à la solution de phénol-dioxane. Ainsi, si la réaction est représentée par au moins n + 1 moles de dioxane sont employées pour chaque mole de phénol. Du dioxane ou un solvant inerte en supplément peut être présent dans le milieu réactionnel. L'action du dioxane est unique en ce qu'il forme une association avec le groupe hydroxyle phénolique suffisamment forte pour protéger ce groupe en ce qu'il désactive en conséquence les atomes de carbone du noyau en supprimant leur halogénation, et permet cependant la récupération facile du dioxane en excès par distillation après l'halogénation. Le procédé de bromation a lieu à une température d'environ OOC à environ 50"C et, dans un exemple de réalisation préféré, la température de réaction est maintenue entre environ 20 C et environ 350C. Le procédé sera mieux compris d'après l'exemple suivant, qui n'est donné qu'à titre d'illustration et non pas de limitation. EXEMPLE Bu ovation de lthydroxyacétophénone On introduit dans un réacteur revêtu de verre 27 kg de dioxane et 136 molécules-grammes de m-hydroxyacétophénone. Dans un réacteur séparé revêtu de verre, on ajoute 136 molécules-grammes de brome à 61,2 kg de dioxane pendant une période de 15 à 30 minutes, avec refroidissement suffisant pour maintenir la température endessous d'environ 30 C. Le complexe brome-dioxane forme une boue et est ajouté au mélange de m-hydroxyacétophénone préparé au préalable pendant une période d'environ 10 à environ 30 minutes durant laquelle la température est maintenue entre environ 200C et environ 300cl Après que l'addition a été terminée, le mélange réactionnel est agité pendant une heure à 300C. On peut employer des équivalents approximativement molaires de phénol et de brome pour fournir un produit monobromé. Cependant, pour une utilisation économique du brome, il est très pratique de limiter la quantité de brome à une valeur légèrement inférieure à la quantité qui en théorie formera le produit monobromé. Après la période d'agitation, on applique le vide au récipient de réaction et le dioxane est retiré par distillation jus qu a une température de vase de 50 C sous 40-45 mm Hg. Le distillat de dioxane récupéré pesait 72,5 kg à 77 kg. La quantité de HBr pro venant de la réaction était approximativement la quantité théorique. Environ 41 kg de complexe a-bromo-m-hydroxyacétophénone-dioxa- ne restent dans l'alambic ainsi, le rendement était environ 100 %, en se basant sur le poids du produit réactionnel brut. Transformation en chlorhydrate de phényléphrine Le résidu est refroidi jusqu'à 30"C et dissous dans l'alcool isopropylique. De la méthylamine (1,9 mole) est ajoutée sous forme d'une solution aqueuse à 40 %, alors que la masse réactionnelle est maintenue à une température de 00C à 5 C. Le produit est pré cipité avec de l'acide oxalique et isolé sous forme de l'oxalate pour donner un rendement allant d'environ 65 ffi jusqu'à une valeur quelque peu supérieure à 70 % d'a-méthylamino-m-hydroxyacétophénone. Ce produit est ultérieurement réduit par l'hydrogène en un mélange racémique et traité pour former du chlorhydrate de phényléphrine par les modes opératoires ordinaires-. D'après ce qui précède, il est évident qu on a prévu un procédé simple et efficace pour produire du chlorhydrate de phényléphrine avec un bon rendement. Le procédé comprend l'étape de préparation du dérivé bromé, de la m-hydroxyacétophénone, avec un rendement presque théorique. L'appréciation de certaines des valeurs de mesures indiquées ci-dessus doit tenir compte du fait qu'elles proviennent de la conversion d'unités anglo-saxonnes en unités métriques. La présente invention n1 est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'etre décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'hom- me de l'art. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de phényléphrine, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la m-hydroxyacétophénone avec du brome, dans un milieu se composant d'au moins 2 moles de dioxane par mole de phénone, à récupércr le dioxane et H3r et à aminer l'a-bromo-m-hydroxyacétophénone sans isoler le composé bromé. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la bromation est réalisée dans un excès de dioxane. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la température de la bromation est maintenue de 00C à environ 50 C. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la température de bromation est maintenue entre 200C et 350C. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le brome est ajouté sous forme d'un complexe de brome-dioxane ayant une quantité de dioxane suffisante pour fournir un rapport molaire d'au moins 1:1. 6 - Procédé de préparation de la phényléphrine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu il comprend l'étape dtisole ment de l'a-méthylamino-m-hydroxy cétophénone. 7 - Procédé de bromation de m-hydroxyacétophénone, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter du brome à un mélange se composant de la phénone et de dioxane, la quantité molaire de dioxane étant au moins égale à la somme des moles de la phénone et du brome. 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le brome est ajouté sous forme dtun complexe brome-dioxane ayant une quantité de dioxane suffisante pour fournir un rapport molaire d'au moins 1:1. 9 - Procédé d'halogénation de la partie aliphatique d'un phénol à substitution aliphatique, caractérisé en ce qu'il consiste à préparer un mélange se composant du phénol et de dioxane, à ajouter un complexe halogène-dioxane à ce mélange, à faire réagir l'halogène avec le phénol et à récupérer le produit halogéné à partir du mélange. 10 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le phénol a la formule dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 3 et R est un groupe acyle ou un groupe aliphatique inférieur, et ce mélange contient n moles de dioxane. 11 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'halogène est le brome. 12 - A titre de produits industriels nouveaux, phényléphrine, m-hydroxyacétophénone bromée et phénols à substitution aliphatique dans lesquels la partie aliphatique a été halogénée, obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.