Brevet FR2189043A1 — publié le 19740125

L'invention concerne de nouveaux produits utilisables en thérapeutique humaine, leurs sels d'addition acide, le procédé pour ieur préparation et les compositions qui les contiennent. Plus precement, elle concerne des composés répondant à la. formule générale suivante Forme X où n est un nombre entier entre O et 2, et leurs sels d'addition acide avec des acides organiques et inorganiques non toxiques. Le procédé pour la préparation des composés selon l'invention consiste essentiellement à faire réagir la ss-(3,4- dihydroxyphényl)-X-alanine avec un agent d'acylation approprié, par exemple un acyl-halogénure de l'acide dont on veut préparer le dérivé. Parmi les composés qui répondent à la formule générale (I), ceux qui proviennent du chlorhydrate de ss-(3,4-diacétoxy- phényl)-l-alanine offrent un intérêt particulier. Un procédé qui s'est révélé particulièrement approprié pour préparer le chlorhydrate de ss-(3,4-diacétoxyphényl)-Lalanine consiste à faire réagir la ss-(3,4-dihydroxyphényl)-L- alanine avec le.chlorure d'acétyle en présence d'acide acétique glacial à une température comprise entre 0 et 500C. Le chlorhydrate de la ss-(3,4-diacétoxyphényl)-L-alanine, qui précipite à partir du mélange de la réaction est séparé par filtration. La ss-(3,4-diacétoxyphényl)-L-alanine peut être facilement obtenue en traitant le chlorhydrate correspondant avec une base appropriée, par exemple la triéthylamine. On sait que la ss-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine, ou l-OPA, peut être utilisée efficacement d'UlS le traitement de la maladie de Parkinson, du fait qu'elle provoque une forte é lé- vation de la quantité de dopamine dans l'encéphale. Toutefois, cette efficacité est limitée par le fait que la EDOPA est rapidement métabolisée. Or, on a découvert avec surprise que les nouveaux composés de formule (I) permettent d'obtenir, dans l'encéphale, des concentrations qui sont supérieures aux niveaux thérapeutiques pendant des périodes considérablement prolongée a. A cinq groupes de cinq souris mâles chacun, de souche CF et pesant approgimativement 25-28 g, on a administré par voie orale 0,2 ml/lO g de poids corporel d'une solution aqueuse con tenantS mM de chlorhydrate de ss -(3,4-diacétoxyphényl)-I-alanine par litre de solution. En même temps, à cinq groupes de cinq souris mâles chacun, de la même souche et pesant approximativement le même poids corporel, on a administré par voie orale 0,2 ml/10 g de poids corporel d'une suspension aqueuse à 2% de gomme arabique contenant 5 mM de I-DOPA par kg de suspension. A un groupe témoin de 38 animaux mâles de souche CF, on a administré par voie orale 0,2 mol/10 g de poids corporel d'eau ou de suspension aqueuse à 2% de gomme arabique. Au bout de 30, 60, 120, 240 et 480 mn à partir du traitement, les animaux étaient sacrifiés par décapitation et leurs cerveaux étaient extraits : chacun était pesé, homogénéisé dans l'alcool butylique et traité selon le procédé décrit par Chang. C.C. : "A sensitive method for spectrophotofluorimetric assay of catecholamines". (Intern.J. Neuropharmacol. 3, 643 (1964) ). Les résultats obtenus sont rapportés dans le Tableau 1 et sur la figure 1, qui est une courbe représentant les concentrations de dopamine dans le cerveau de souris à différents instants à la suite dè lladministration de L-DOPA et de Z. 2029 chlorhydrate de P-(3,4-diacétoxyphényl)-l-alanine. Les épreuves toxicologiques ont démontré que la ss-(3,4- diacétoxyphényl)-L-alanine a les mêmes caractéristiques que la L DOPA. Les résultats d'essai-s cliniques, menés sur des patients atteints de maladie de Parkinson, ont confirmé que, pour un même effet thérapeutique, les doses de P-(3,4-diacétoxyphényl)-l-alani- ne sont inférieures à celles de la L-DOPA. Les produits selon l'invention peuvent recevoir diverses formes pharmaceutiques, par mélange avec les additifs, diluants et/ou véhicules non toxiques couramment utilisés dans l'industrie pharmaceutique. Une capsule convenant pour l'administration orale a la composition suivante Chlorhydrate de ss-(3,4-diacétoxyphényl)-L-alanine 206 mg Talc 5 mg 206 g de chlorhydrate dess -(3,4-diacétoxyphényl)-I- alanine sont mélangés à 21 g d'eau distillée et mis sous forme de granulé à travers un tamis de 36 mailles/cm2. Le produit résultant est placé dans un séchoir à circulation d'air forcée à 450C pendant 10 h; on le fait passer à travers un tamis de 200 mailles/cm2 et on le sèche de nouveau à 450C pendant :10 h. le produit granulé ainsi obtenu est mélangé soigneusement avec 5 g de talc. Ce mélange est alors utilisé pour emplir 1000 capsules de gélatine à opercule, auto-blocantes, numéro 2. Les exemples suivants sont destinés à illustrer le procédé de préparation pour les nouveaux composés selon l'invention, sans toutefois être aucunement limitatifs. EXEMPLE 1. Chlorhydrate de ss-(3,4-diacétoxyphényl)-L-alanine A 3,2 litres d'acide acétique glacial réchauffé à 400C, on ajoute 0,400 kg de ss-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine, puis 480 mi de chlorure d'acétyle. La réaction est exothermique et la température s'élève rapidement à 500C. Le mélange est ensuite maintenu sous agitation énergique à une température comprise entre 400 et 450C pendant 2 h, puis il est refroidi à 160C et le précipité formé est filtré. On obtient ainsi 0,510 kg de B (3,4-diacétoxyphényl)-I-alanine qui sont ensuite lavés à l'éther, puis séchés. (Rendement = 79,5 %) p.f. = 1970/1980C; [&alpha;] 20 = -15,5 OC (c = 2 % H20) A partir des liqueurs mères, on obtient, par addition de 5 litres d'éther éthylique, 80 g de produit ayant les mêmes caractéristiques (rendement = 12,5%). Analyse % calculé = C 49,12 ; H 5,09 ; C1 11,16; N 4,41 % trouvé = 49,08 ; 5,11 ; 11,15; 4,44. EXEMPLE 2. ss-(3,4-diacétoxyphényl)-L-alanine A une solution de 31,7 g de chlorhydrate de ss-(3,4- diacétoxyphényl)-L-alanine dans 300 ml d'alcool méthylique, on ajoute 14 ml de triéthylamine. De cette manière, 26 g de ss-(3,4-diacétoxyphényl)-L-alanine précipitent, sont filtrés, lavés à l'alcool méthylique et enfin séchés. p.f = 1920/1940C (rendement = 92 %). Le produit cristallisé à partir d'eau fond à 270 /208 C; [&alpha;]D20 = - 11,8 (c = 2 % HCl N) Analyse % calculé = C 55,51 ; H 5,37 ; N 4,98 % trouvé = 55,78 ; 5,33 ; 4,98. TABLEAU I Dosage de la dopamine dans le cerveau de souris après traitement oral par la L-DOPA et le Z.2029# CONCENTRATIONS DE DOPAMINE (ng/mg) dans le cerveau de souris Minutes L-DOPA Z. 2029# à partir Poids de Poids du Poids de Poids du poids du du ng/mg ng/total ng/mg ng/total l'animal cerveau l'animal cerveau trai (g) (mg) (g) (mg) tement 30 23.9#0.6 285#6.42 7.52#0.79 2148.0#217.2 24.9#0.4 266#5.9 1.66#0.12 441.0#26.4 60 25.2#0.6 278#10.2 6.58#0.39 1824.4#109.6 23.8#0.5 283#4.8 2.72#0.15 775.2#45.4 120 25.0#0.4 284#9.2 4.48#0.26 1262.7#68.14 24.4#0.5 281#6.0 2.83#0.23 807.13#69.5 240 25.3#1.4 288#7.7 1.57#0.14 418.7#26.6 23.6#0.1 296#2.5 2.85#0.12 856.0#40.06 480 25.7#0.5 298#6.7 1.16#0.10 349.9#37.8 25.4#0.1 300#9.2 1.84#0.15 549.2#35.5 Témoins 26.06#0.42 289#4.34 1.21#0.04 353.0#14.76 Chaque valeur représente la moyenne # dispersion, obtenue à partir de 5 animaux. *) Chlorhydrate de B-(3,4-diacétoxyphényl)-L-alanine. REVENDICATIONS 1. Produits de formule générale Forme L où n est un nombre entier entre O et 2, et leurs sels d'addition acide avec des acides organiques et inorganiques non toxiques. 2. Procédé pour la préparation des produits de formule générale Forme L où n est un nombre entier entre O et 2, et de leurs sels d'addition acide avec des acides organiques et inorganiques non toxiques, caractérisé en ce que la ss-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alamine est mise en réaction avec un composé de formule CH (CH2)n-COX où n a la signification indiquée ci-dessus et X est un atome de chlore ou de brome, et l'halohydrure ainsi obtenu est traité par une substance basique appropriée et la ss-(3,4-dialcanyl-oxyphényl)-L- alanine ainsi obtenue est salifiée avec un acide organique ou inorganique non toxique. 3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, en tant que principe actif, un composé de formule Forme L où n est un nombre entier entre 0 et 2 > en liaison avec des additifs, diluants et véhicules non toxiques. 4. Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique, dans laquelle le composé de formule Forme L où n est un nombre entier-entre O et 2, est incorporé sous une forme pharmaceutique appropriée par l'addition d'adjuvants, de diluants et de véhicules non toxiques.