Brevet FR2167703A1 — publié le 19730824

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du succinimide, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulierement les dérivés du succinimide répondant à la formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogene ou le groupe méthyle, hydroxyméthyle ou méth'xyméthyle. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, a) on fait réagir l'acide 2-(2,6-dichlorophényl)-succinique de formule II ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs, avec l'ammoniac ou la méthylamine, ce qui donne les composés de formule I dans laquelle représente l'hydrogène ou le groupe méthyle. On effectue la réaction de préférence par chauffage une température comprise entre 100 et 2500 de l'acide ou de son dérivé fonctionnel réactif, dans une solution aqueuse concentrée d'ammoniac ou de méthylamine. Comme dérivé fonctionnel réactif de l'acide de formule II, on peut utiliser un ester, comme par exemple un ester alkylique dont la partie alkyle contient de 1 à 6 atomes de carbone. Lorsqu'on utilise un dérivé fonctionnel réactif de l'acide de formule II, on peut effectuer la réaction en Milieu non aqueux, c'est- -dire dans un solvant organique inerte tel que le dioxanne. b) On cyclise, au moyen d'un acide concentré aqueux, des composés de formule III dans laquelle R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 a 6 atomes de carbone et R3 signifie l'hydrogène ou le groupe cyano1 ce qui donne le composé de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. Comme acide, on utilise de préférence un acide minéral tel que l'acide sulfurique. On opère a une température comprise entre 100 et 2000, de préférence entre 130 et 1500, pendant 1 a 2 heures. c) On fait réagir le composé de formule I dans laquelle R repré sente un atome d'hydrogène, avec un ester d'un alcool de formule R1OH dans laquelle R1 représente le groupe méthyle ou méthoxyméthyle, ce qui donne les composés de formule I dans laquelle R représente le groupe méthyle ou méthoxymethyle. On peut.éventuellement métaller le 2-(2,6-dichlorophényl)succinimide avant de le faire réagir avec l'ester, par exemple au moyen d'hydrure de sodium. On effectue avantageusement la réaction avec l'ester dans un solvant tel que le diméthylformamide ou une solution d'hydroxyde de sodium, qui sert en même temps d'agent de métallation, et à une température comprise entre la température ambiante et 1000. Comme esters d'alcools de formule R1OH appropriés, on peut citer les halogénohydrates, les sulfates et les toluènesulfonates. d) On fait réagir le composé de formule I dans laquelle R repré sente l'hydrogène, avec le formaldéhyde, ce qui donne le composé de formule I dans laquelle R représentele groupe hydroxyméthyle. On effectue la réaction au moyen d'une solution aqueuse de formaldéhyde, a une température comprise entre 50 et 1000, ou au moyen d'une solution de paraformaldéhyde dans un alcool inférieur tel que l'éthanol ou l'isopropanol, en présence de quantités catalytiques d'un acide, comme par exemple l'acide chlorhydrique, à une température comprise entre 50 et 800. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles, par exemple par extraction, précipitation, recristallisation etc... Pour préparer l'acide 2-(2,6-dichlorophényl)succinique, utilisé comme produit de départ sous a), on traite par exemple pendant 10 à 20 heures un composé de formule III par une solution aqueuse concentrée d'un acide minéral. Les dérivés fonctionnels réactifs de l'acide 2-(2,6-dichlorophenyl)succinique, comme par exemple les esters, peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles. On peut préparer les composés de formule III, utilisés comme produits de départ sous b), comme décrit ci-après: Pour préparer les composés de formule III dans laquelle R3 représente l'hydrogène, on fait réagir le cyanure de 2,6dichlorobenzyle avec l'amidure de sodium et le produit de la réaction avec un composé de formule IV Cl-CH2-COO-R2 (IV) dans laquelle R2 a la signification déjà donnée. Pour préparer les composés de formule III dans laquelle R3 représente le groupe cyano, on fait réagir le 2,6-dichlorobenzaldéhyde avec un composé de formule V CN-CH2-COO-R (V) dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, et on traite le produit de la réaction par du cyanure de potassium. Les produits de départ de formule IV et V sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de composés connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les tempêratures sont toutes exprimées en degrés centigrades, Exemple 12-(2,6-dichlorophényl)-succinimide a) acide 2-(2,6-dichlorophényl)-succinique Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte, à 1400, 25 g de 3-cyano-3-(2,6-dichlorophényl)-propionate d'éthyle à une solution de 32,4 g d'acide sulfurique à 70%, puis on chauffe à la même température pendant 16 heures. On refroidit la suspension blanche ainsi obtenue, on la verse dans 200 ml d'eau, on filtre l'acide brut, on le lave à l'eau et on le sèche. On dissout le produit solide blanc obtenu dans de l'hydroxyde de sodium à 30%, on chauffe la solution pendant une demi-heure au bain de vapeur, on la traite par du charbon, on la refroidit et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On filtre le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient ainsi l'acide 2- (2, 6-dichlorophényl) -succinique sous forme d'un produit solide blanc, microcristallin, fondant à 205-2070. b) 2-(2,6-dichlorophényl)-succinimide Tout en agitant, on ajoute ll ml d'une solution d'ammonniac à 25% à 18,3 g d'acide 2-(2,6-dichlorophényl)-succinique. Au bout d'une heure, on évapore le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite et on chauffe le résidu pendant une heure à 1200. On laisse refroidir le résidu, puis on l'extrait à 4 reprises avec de l'acide acétique glacial et on évapore.sous pression réduite les extraits purifiés, ce qui donne un précipité blanc qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le 2-(2,6-dichlorophényl)-succinimide sous forme d'une poudre blanche microcristalline fondant à 196-1970. Exemple 2 N-méthyl-2- (2, 6-dichlorophényl) -succinimide A une solution de 9,5 g de 2-(2,6-dichlorophényl)succinimide dans 40 ml d'hydroxyde de sodium à 4%, on verse sous agitation 3,95 ml de sulfate de diméthyle. On lave à l'eau le précipité blanc qui s'est formé et on le recristallise dans de l'éthanol absolu. On obtient ainsi le N-méthyl-2-(2,6-dichlorophenyl)-succinimide sous forme de cristaux fondant à 1150. Exemple 3 N-méthoxyméthyl-2- (2, 6-dichlorophényl) -succinimide On traite sous atmosphère d'azote 25 g de 2-(2,6dichlorophényl)-succinimide dans du diméthylformamide anhydre par 6 g d'hydrure de sodium. On ajoute au mélange réactionnel, en l'espace de 10 minutes et sous agitation, 10 g d'oxyde de méthyle et de chlorométhyle et on continue d'agiter pendant 16 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l1eau et on extrait au chloroforme. On lave l'extrait chloroformique avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous pression réduite. On laisse reposer l'huile jaune ainsi obtenue qui cristallise spontanément. Après recristallisation dans de l'éthanol absolu et traitement au charbon actif, on obtient le N-méthoxyméthyl-2 (2,6-dichlorophényl)-succinimide sous forme d'un produit solide blanc fondant à 88-89 . Exemple 4 2-(2,6-dichlorophényl)-succinimide a) 3-cyano-3-(26-dichlorophényl)-propionz.te d'6thyle Tout en agitant, on ajoute par portions en l'espace de 30 minutes, sous atmosphère d'azote, 2,6 g d'hydrure de sodium à une solution de 10 g de cyanure de 2,6-dichlorobenzyle dans du diméthylformamide anhydre. Après avoir agité pendant encore 30 minutes, on ajoute cette solution goutte à goutte à une solution de 6,6 g de chloracétate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide anhydre et on continue d'agiter pendant une heure. On ajoute ensuite 250 ml d'eau et on extrait à 5 reprises avec chaque fois 100 ml d'éther. Par distillation des extraits éthérés réunis, on obtient le 3-cyano-3-(2,6-dichlorophényl)-propionate d'éthyle qui bout à 1610 sous 2 torr. b) 2-(2-6-dichlorophenyl)succinimide A une solution de 68 g d'acide sulfurique à 70% on ajoute goutte 9 goutte, à 1400 et tout en agitant, 52,5 g de 3-cyano-3- (2, 6-dichlorophényl) -propionate d'éthyle, puis on maintient le mélange réactionnel pendant 2 heures à la même température. Après refroidissement, on obtient une suspension blanche que l'on verse dans 300 ml d'eau. On filtre le précipité obtenu, on le lave, on le sèche et on le reprend par de l'hydroxyde de sodium à 30%. On filtre la solution et on extrait à l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydri que, on filtre le précipité obtenu, on le lave à- l'eau et on le sèche. Après cristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient le 2-(2,6-dichlorophényl)-succinimide sous forme d'une poudre microcristalline fondant à 200-2030. Exemple 5 2- (2, 6-dichlorophényl) -succinimide a) 23-dicyano-3-(26-dichlorophényl)-propionate d'éthyle On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 2 heures, en l'absence d'humidité, une solution de 50 g de 2,6-dichlorobenzaldéhyde, 32,3 g de cyano-acétate d'éthyle et 3 ml de pipérazine dans 200 ml de benzène anhydre. On chasse le benzène par distillation sous pression réduite et on distille sous vide poussé l'huile obtenue, ce qui donne 1'a-cyano-2,6-dichlorocinnamate d'éthyle qui bout à 1600 sous 1,5 torr; le produit cristallise spontanément en un solide jaune pale fondant à 60-630. A une solution de 60 g de ce produit dans 100 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 15,6 g de cyanure de potassium dans 50 ml d'eau. On chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 25 minutes au bain de vapeur, on le refroidit, on le dilue avec 250 ml d'eau et on ajoute sous agitation 65 ml d'acide chlorhydrique concentré. On obtient ainsi le 2,3-dicyano-3-(2,6-dichlorophényl)-propionate d'éthyle que l'on extrait avec de l'éther. b) 2-(2,6-dichlorophényl)-succinimide On chauffe à l'ébullition au reflux, pendant 5 heures, le 2,3-dicyano-3-(2,6-dichlorophényl)-propionate d'éthyle obtenu ci-dessus et 300 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement du mélange réactionnel, on décante le liquide surnageant et on dissout le résidu huileux dans de l'hydroxyde de sodium à 30e. On chauffe la solution au bain-marie jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniac cesse. On refroidit la solution, on l'extrait avec de l'éther et on acidifie la phase aqueuse alcaline avec de l'acide chlorhydrique. On obtient ainsi le 2-(2,6-dichlorophényl)-succinimide sous forme de granulés blancs fondant à 205-2070. Exemple 6 N-hydroxyméthyl-2-(2,6-d hlorophényl)-succinimide On agite pendant 15 minutes à 900, 10 g de 2-(2,6dichlorophényl)-succinimide, 3,05 ml d'une solution å 40% en poids par volume de formaldéhyde et 20 ml d'eau. Cn refroidit le mélange réactionnel et on recristallise le précipité forme dans de 1'méthanol. Le N-hydroxyméthyl-2-(2,6-dichlorophényl)- succinimide ainsi obtenu fond à 125-127 (avec décomposition). Les composés de formule I n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en exerçant notamment une action anticonvulsivante. L'action anticonvulsivante des composés de formule I a été mise en évidence chez le rat,d'après la méthode décrite par Goodman et coll. dans J.Pharmacol. 108, 168 (1953). On détermine l'effet inhibiteur qu'exerce le composé à essayer sur les crampes en extension des membres postérieurs, provoquées par électrochoc. La DE50 est la dose qui protège 50% des animaux contre les crampes en extension. On a rassemblé dans le tableau I suivant les résultats obtenus avec les composes de formule I. TABLEAU I Substance DE50 en mg/kg (voie orale) 2-(2,6-dichlorophényl)succini- 10,7 mide N-méthyl-2-(2,6-dichloro phényl)succinimide 17 N-hydroxyméthyl-2-(2,6-dichloro phényl) succinimide N-méthoxyméthyl-2-(2,6-dichloro phényl) succinimide 21 Grace à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'épilepsie. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 500 et 1500 mg de substance active. La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminée chez la souris après administration par voie orale. Les résultats obtenus pour la DL sont rassemblés dans le 50 tableau II suivant. TABLEAU II Substance DL50 en mg/kg (voie orale) succinimide 1560 2-(2,6-dichlorophényl) succinimide 1560 N-méthyl-2-(2,6-dichloro phényl)succinimide > 1000 N-hydroxyméthyl-2-(2,6 dichlorophényl)succinimide 780 N-méthoxyméthyl-2-(2,6- dichlorophenyl)succinimide 840 Les nouveaux composés peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous une forme pharmaceutique appropriée pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organique s inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc.; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique : comprimés 2- (2, 6-dichlorophényl) succinimide 100 mg Stéarate de magnésium 1 mg Polyvinylpyrroldione 4 mg Talc 5 mg Amidon de maes 10 mg Lactose 140 mg Huile de aiméthylsilicone 0,5 mg Polyéthylèneglycol 6000 1,5 mg -REVENDI CATIDNS 1.- Nouveaux dérivés du succinimide, caractériss en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, hydroxyméthyle ou méthoxyméthyle. 2.- Le 2-(2,6-dichlorophényl)succinimide. 3.- Le N-méthyl-2-(2,6-dichlorophényl)succinimide. 4.- Le N-hydroxyméthyl-2-(2,6-dichlorophényl)succi- nimide. 5.- Le N-méthoxyméthyl-2- (2, 6-dichlorophényl) succi- nimide. 6.- Un procédé de préparation des dérivés du succinimide répondant 3 la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, hydroxyméthyle ou méthoxyméthyle, caractérisé en ce que a) on fait réagir l'acide 2-(2,6-dichlorophényl)-succinique de formule II ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs, avec l'ammoniac ou la méthylamine, ce qui donne les composés de formule I dans laquelle R représente l'hydrogène ou le groupe méthyle, ou b) on cyclise, au moyen d'un acide concentré aqueux, des composés de formule III dans laquelle R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 6 atomes de carbone et R3 signifie l'hydrogène ou le groupe cyano, ce qui donne le composé de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ou c) on fait réagir le composé de formule I dans laquelle R repré sente un atome d'hydrogène, avec un ester d'un alcool de formule R1OH dans laquelle R1 représente le groupe méthyle ou méthoxyméthyle, ce qui donne les composés de formule I dans laquelle R représente le groupe méthyle ou méthoxy méthyle, ou d) on fait réagir le composé de formule I dans laquelle R représente l'hydrogène, avec le formaldéhyde, ce qui donne le composé de formule I dans laquelle R représente le groupe hydroxyméthyie. 7.- L'application en thérapeutique des dérivés du succinimide spécifiés a l'une quelconque des revendications 1 à 5, a titre de principes actifs de médicaments. 8.- Un médicament exerçant notamment une action anti-convulsivante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du succinimide répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, hydroxyméthyle ou méthoxyméthyle. 9.- Un médicament exerçant notamment une action anti-convulsivante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 2- (2 ,6-dichlorophényl) succinimide. 10.- Un médicament exerçant notamment une action anti-convulsivante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le N-méthyl-2-(2,6-dichlorophényl)succinimide. 11.- Un médicament exerçant notamment une action anit-convulsivante, caractérisé en ce qu'il contient, a titre de principe actif, le N-hydroxyméthyl-2-(2,6-dichlorophényl) succinimide. 12.- Un médicament exerçant notamment une action anti-convulsivante, caractérisé en ce qu'il contient, a titre de principe actif, le N-méthoyméthyl-2-(2,6-dichlorophényl) succinimide. 13.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 8 à 12, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.