Brevet FR2143577A1 — publié le 19730209

La présente invention, faite dans les services de la Française des Matières Colorantes S.A., concerne de nouvelles benzanilides, utilisables comme médicaments antiuriques. Ces composés peuvent être représentés par la formule générale t dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe carboxylique ou un groupe trihalogéno-alkyle de préférenoe le groupe trifluorométhyle et Y représente un atome dthy- drogène ou de métal alcalin, Les composés selon l'invention pleurent être préparés par condensation en milieu organique du chlorure de l'acide chloro-2 benzoSque avec un ester de formule générale dans laquelle X représente un groupe alkyle ou arylalkyle et R a les mêmes significations que ci-dessus, saponification de l1es- ter obtenu et transformation éventuelle du sel alcalin en l'acide correspondant. La condensation est effectuée avantageusement en présence dtun agent fixant les acides, par exemple, un carbonate de métal alcalin anhydre ou une base tertiaire. La saponification peut être effectuée en milieu alcalin aqueux. lies composés de formule (I) peuvent être isoles à l'état d'acides sous forme cristallisée, par précipitation au moyen d'un acide organique ou minéral ajouté aux solutions des sels alcalins de formule I. Les exemples suivants, dans lequels les parties indiquées sont en poids sauf mention contraire, illustrent l'inven- tion sans la limiter. exemple 1 35 parties de trifluorométhyl-3 amino-5 benzoate de méthyle sont dissoutes dans 120 parties en volume de pyridine. On coule en 1 heure en maintenant la température entre 5 et 100C 29,8 parties du chlorure de l'acide chloro-2 benzoïque en solution dans 70 parties en volume de chloroforme. Après 2 heures d'agitation à la température ambiante on coule le mélange dans 250 parties en volume d'acide chlorhydrique 5N, extrait au chloroforme l'ester méthylique-de l'acide chloro-21 benzoylamino-5 trifluorométhyl-3 benzoïque et lave à l'eau la phase chloroformique jusqu'à neutralité. Après évaporation de cette couche, l'ester est repris dans 240 parties en volume d'une solution de soude 2N à 80-850C. On laisse sous agitation pendant deux heures. On fil- tre et acidifie le filtrat. On recueille 57 parties d'acide chloro-2' benzoylamino-5 trifluorométhyl-3 benzoSque. il recristallise dans un mélange éthanol/eau. PF (banc Kofler) 226'C. Pk = Analyse pour C15H9F3C1N03 C% H% N% Calculé ...... 52,30 2,64 4,07 Trouvé ....... 52,10 2,78 3,90 Exemple 2 On dissout 60,4 parties dtamino-3 benzoate de méthyle dans 400 parties en volume de tétrahydrofuranne et ajoute 44,4 parties de triéthylamine. On refroidit à 0 C et ajoute peu à peu, en maintenant la température entre O et 5C, 70,2 parties du chlorure de l'acide chloro-2 benzoïque dissoutes dans 100 parties en volume de chloroforme. On laisse la masse réactionnelle revenir à la tempdrature ordinaire, agite 12 heures, filtre le sel formé et élimine le solvant. L'ester méthylique de l'acide chloro-2' benzoylamino -3 benzorque ainsi formé est mélangé à 1000 parties en volume de soude 2N. On chauffe 6 heures à reflux, filtre et ajoute de l'acide chlorhydrique. L'acide chloro-2' benzoylamino-3 benzoïque précipite. Après recristallisation dans l'acide acétique, on obtient 35 parties de ce produit. Point de fusion : 2500C (ofler). Analyse pour C14H10C1N03 Calculé % Trouvé % C ......... 60,99 60,99 H ........ 3,65 3,58 N ......... 5,08 4,93 Cl ........ 12,86 12,61 Exemple 3 On opère comme à ltexemple 2, en partant d'une solutien de 94,8 parties de l'ester diéthylique de l'acide azaino-4 orthephtalique dans 600 parties de tétrahydrofuranne additionnées de 44,4 parties de triéthylamine. On ajoute une solution de 70,2 parties d'acide chloro-2 benzolque dans 100 parties en volume de chloroforle. On obtient 45 parties de l'acide chloro-2' benzoylamino-5 benzène-dicarboxylique-1,3. PF Gonfler : 220 C (acide acétique). Analyse pour C15H10ClN05 Calculé % Trouvé % Ç ....... 56,35 56,16 H .... 3,15 3,16 N ... 4,38 4,53 Cl 11,08 10,95 Exemple 4 On opère suivant le procédé de ltexemple 2, en partant d'une solution de 74 parties de chloro-2 amino-5 benzoate de méthyle dans 400 parties en volume de tétrahydrofuranne additionnées de 44,4 parties de triéthylamine. On ajoute une solution de 70,2 parties du chlorure de l'acide chloro-2 benzoique dans 100 parties de chloroforme. On obtient 45 parties de l'acide chloro-2' benzoylamino-5 chloro-2 benzclque. Point de fusion (Kofler) ; 2330C (acide acétique). Analyse pour C14EgCl2N03 Calculé % Trouvé % C ...... 54,21 54,45 H ...... 2,92 . 2,9 N ...... 4,51 4,59 Cl ..... 22,86 23,30 PROPRIETES TOXICOLOGIQUES RT PHARMACOLOGIQUES Les propriétés des composés de formule I sont illustrées, par exemple, par celles de l'acide chloro-2' benz.yl- amino-3 trifluorométhyl-5 henzolque. lia toxicité aiguë de ce produit a été déterminée chez la souris CD 1 par les voies i.v. et orale. Ainsi que le mOntre le tableau suivant, l'acide chloro-2 benzoylamino-3 trifluorométhyl-5 benzolque est très peu toxique Souris Méthode cumulative quantale DL.50 mg/kg i .v p.o. 400 atoxique 900 Sa principale propriété pharmacologique est repré sentée par son action antiurique. Cette propriété a pu etre mise en évidence par son action inhibitrice sur la xanthineoxydase suivant le protocole ci-dessous 10) Préparation de la solution d'enzyme On utilise une suspension de xanthine-oxydase dans une solution saturée de sulfate d'ammonium ; l'activité enzymatique est d'environ 3 U/ml. On dissout 0,1 mlde cette suspension dans 1 ml d'une solution tampon de pH 7,5. 20) Préparation de l'essai témoin sans inhibiteur 5 ml d'une solution de xanthine à 38 mg/l (pH : 7,5) seFt additionés de 0,1 ml de la solution d'enzyme. 30) Préparation de l'essai avec inhibiteur :s ml d'une solution de xanthine à 76 mg/l (pH 7c5) sont additionnés successivement d'une solution de l'inhibiteur (pH : 7,5) et de 0,1 ml de la solution d'enzyme. Pendant toute la durée de l'expérience les essais sont maintenus à 250C et l'acide urique est déterminé à des intervalles de temps réguliers par la méthode de FLEURY (Ann. Pharm. Franç., 23, 579-583 (1965). Pour exprimer cette acti vité, on calcule le coefficient : A30 - UT qui représente A30 = UT UE le rapport des taux de transformation en acide urique de:l'es- sai témoin (UT) et de l'essai en présence d'inhibiteur (UE), trente minutes après le début de la réaction. Quand l'activité est nulle ou très faible le coefficient A est voisin de 1. il est d'autant plus grand que le pouvoir inhibiteur est élevé. Dans ces conditions, le coefficient d'activité h30 à la concentration de 10 est de 8,3. APPLICATION THRERAPEUTIQUE I QUE lies produits selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, en particulier pour le traitement de la goutte et autres syndrômes liés à l'hyperuricémie, par exemple, sous forme de comprimés, gélules, cachets et d'ampoules injectables dosés de 50 à 400 mg de produit actif. R E V E N D I C A T I O N S 10) Les composés de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène QU d'halogène, un groupe carboxylique ou un groupe tri halogénoalkyle2 et Y représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin. 20) Procédé pour la préparation des composés revendiqués eous 10 > . qui consiste à condenser le chlorure de l'a cide chioro-2 benzo5que avec un ester de formule : dans laquelle X représente un groupe alkyle ou aryl allyle et R a les mêmes significations que précédem ment, à saponifier l'ester obtenu et à transformer éventuellement en acide le sel résultant de la saponi fication. 30) Les médicaments comprenant ou constitués par les compo- sés définis sous 10), spécialement pour le traitement de la goutte et autres syndromes liés à l'hyper uricémie.