Brevet FR2191894A1 — publié le 19740208

La présente invention a pour objet - les homologues supérieurs de la vincamine et de llapovincamine et leurs N-oxydes, répondant à la formule générale (I), ainsi que les sels d'addition que forment ces alcaloïdes avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables, - les procédés de préparation de ces composés, - et les médicaments qui en contiennent. Dans la formule (I), R représente un radical alcoyle saturé, à chaîne linéaire ou ramifiée renfermant au moins 2 et au plus 10 atomes de carbone et, . soit R1 représente OH et R2 représente H, , soit R1 et R2 représentent, conjointement, une liaison supplémentaire, et n représente O ou 1. Ces produits sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment dans le domaine cérébrovasculaire. On les prépare par application de méthodes connues, notamment par transestérification de la vincamine ou de l'apovincamine et par transformation de ces molécules selon les procédés mis en évidence dans le schéma réactionnel ci-dessous, dans lequel M représente un métal alcalin en particulier le sodium. La réaction de transestérification s'effectue de préférence à température du reflux d'un solvant polaire, qui est constitué en général par l'alcool ROH luimême. La réaction de transformation du dérivé vincaminique en dérivé apovincaminique est réalisée notamment à température du reflux de l'acide formique, en atmosphère inerte (azote par exemple). La réaction de N-oxydation se fait à température du reflux d'un solvant polaire, en particulier d'un alcool tel que méthanol et au moyen d'un agent d'oxydation, de préférence l'eau oxygénée. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1. Vincaminate dgéthyle et son chlorhydrate (I, R = C2H5 R = OH R2 = H, n = l A une suspension dans deux litres d'éthanol absolu de 50 g de vincamine préalablement desséchée pendant 6 heures dans un dessiccateur sous vide contenant de l'anhydride phosphorique, on ajoute un équivalent de sodium (3,3 g). Après dissolution du métal, on porte le mélange au reflux pendant 20 minutes dans un appareillage séché auparavant à 150 . On distille ensuite 95 % de l'alcool (1900mol). Au refroidissement, il se sépare les cristaux de vincaminate d'éthyle avec un rendement de 78 pour cent. Les eaux-mères contiennent notamment un mélange de vincaminate et d'épivincaminate d'éthyle. Le point de fusion est 2350 (Kdfler). Caractères physiques: [iD= + 66" (pyridine). Spectre U.V. (éthanol): X maxima =227-280m; Ce spectre réalise un chromophore indolique pur. Spectre I.R. (K Br):bande large entre 3.200 et 3.400 cm- (OH associé). 1.745 cm- (fonction ester). Spectre R.M.N. (pyridine) (unités 6 ) 0,66 ppm triplet (J = 7,5 cps) = CH3 de la chaîne latérale éthyle. 0,98 ppm triplet (J = 6,5 cps) = CH3 du radical éthoxy. 4,20 ppm quadruplet (J = 6,5 cps) = CH2 du radical éthoxy. 4,70 ppm signal = OH. 8,42 ppm singulet = NH indolique. Analyse C22 H28 N203 Calc. 7. C 71,71 H 7,66 N 7,60 O 13,03 Tr. % 71,70 7,69 7,58 13,06 Pour préparer le chlorhydrate, on met la base en suspension dans l'éthanol et on traite par l'acide chlorhydrique concentré, que l'on ajoute par petites quantités jusqu'à dissolution complète du vincaminate d'éthyle ; le sel voulu se sépare par addition ménagée d'éther anhydre. EXEMPLE 2. N-oxyde du vincaminate d'éthyle (I, R = C2H5 ; R1 = OH ; R2 = H;n= 1) J On ajoute 15 g de vincaminate d'éthyle à 2 litres d'éthanol, puis on verse dans le mélange 150 ml d'eau oxygénée à 110 volumes. On chauffe ensuite au reflux dans un bain-marie pendant 2 heures environ, en suivant la N-oxydation par étude chromatographique d'échantillon sur plaque de "Kiselgel H" (solvant de migration = chloroforme 4, acétate d'éthyle 1, méthanol 0,5). Quand la transformation est complète, on laisse la solution refroidir, on décompose l'excès d'eau oxygénée par du bioxyde de manganèse, on filtre sur de la terre d'infusoires ou "célite", on évapore le solvant sous pression réduite et on extrait le résidu à l'aide de chloroforme.On sèche l'extrait chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre et l'on évapore le solvant. On obtient le N-oxyde du vincaminate d'éthyle avec un rendement de 100 pour cent. Il fond à 2220. Caractères physiques:IOJD + 20 (CHCl3) Spectre U.V. = X maxima = 229 - 273 - 280 m Spectre I.R. (KBr) : 3.400 cm- (OH) 1.740 cm- (fonction ester) 960 cm- (fonction N-oxyde) Spectre R.M.N. : 0,8 ppm signal de la chaîne éthyle. 1,10 ppm (J = 6,5 cps) = CH3 du reste éthoxy. 4,18 ppm (J = 6,5 cps) = CH2 du radical éthoxy. 4,32 ppm : OH échangeable contre D2O 7,10 ppm : protons aromatiques. EXEMPLE 3. Apovincaminate déthyle et son malate acide (I, R = CH3 ; R1 et R2 représentent une liaison supplémentaire, n = O). On maintient au reflux, pendant cinq heures, sous un léger courant d'azote, une solution de 10 g de vincaminate d'éthyle dans la quantité minimale d'acide formique, puis on concentre sous pression réduite et l'on alcalinise par addition d'ammoniaque dilué. L'épuisement de cette solution, à trois reprises, par du chlorure de méthylène, conduit, après dessiccation de ce dernier sur du sulfate de sodium anhydre et évaporation à siccité, à l'obtention d'un résidu de 9,2 g constitué par l'apovincaminate d'éthyle pur, que l'on recristallise dans le méthanol. Le point de fusion est 143-145 (microscope Reichert). 22 Caractères physiques a ~ = + 1540 (CHC13, c = 1). 578 Spectre U.V. N h maxima (log e) = 231 (4,40), 274 (3,98), 314 (3,75). 1 2 1 Spectre I.R. : bandes à 1.725 cm- , 1.640 cm- , 1.615 cm Spectre R.M.N. : 0,93 ppm (J = 7 cps) triplet appartenant à la chaîne latérale C2H5. 1,28 ppm triplet. 4,43 ppm : quadruplet (fonction ester éthylique). 6,04 ppm : singulet (un H oléfinique). Pour préparer le malate acide, on ajoute à la base mise en suspension dans r le méthanol, une quantité équimoléculaire d'acide malique. On obtient le sel par évaporation du solvant ; il est hydrosoluble. On prépare de façon similaire les homologues supérieurs vincaminiques et apovincaminiques, leurs N-oxydes et leurs sels, à partir des alcools appropriés. Les produits selon l'invention possèdent les propriétés vasomotrices et métaboliques caractéristiques des alcaloïdes de type vincamine, ce qui leur confère un intérêt thérapeutique, en médecine humaine et vétérinaire, notamment dans le domaine cérébrovasculaire. On les administre par voie orale ou parentérale, de préférence sous forme de sel sous toutes les formes pharmaceutiques appropriées à ces voies d'administration. Les compositions pharmaceutiques à base des composés de l'invention peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) et leurs sels sont thérapeutiquement et pharmaceutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes usuelles telles que comprimés, dragées, gélules, capsules et solutions ou suspensions buvables, la prise unitaire pouvant varier entre 1 et 50 mg de principe actif et la posologie quotidienne entre 1 et 100 mg. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés préparés à l'avance ou extemporanément, injectables par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces derniers renferment, pour 1 à 3 ml de soluté, 5 à 25 mg de principe actif, de préférence sous forme de sel. En pratique, on répartit ces solutés en ampoules d'une contenance de 1 à 3 ml, administrables par voie intramusculaire ou par voie intraveineuse, en injection rapide ou en perfusion lente. La dose quotienne, par voie parentérale, varie entre 5 et 90 mg. REVENDICATIONS 1/ - Homologues supérieurs de la vincamine et de ltapovincamine et leurs N-oxydes, répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle saturé, à chaîne linéaire ou ramifiée renfermant au moins 2 et au plus 10 atomes de carbone, et . soit R1 représente OH et R2 représente H . soit R1 et R2 représentent, conjointement, une liaison supplémentaire et n représente 0 ou 1. 2/ - Sels d'addition des composés selon la revendication 1/ aux acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 3/ - Le vincaminate d'éthyle et son chlorhydrate. 4/ - Le N-oxyde du vincaminate d'éthyle. 5/ - L'apovincaminate d'éthyle et son malate acide. 6/ - Le N-oxyde de l'apovincaminate d'éthyle. 71 - Médicament renfermant comme substance active l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8/ - Médicament selon la revendication 7/ contenant, en association, d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles le principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 est thérapeutiquement et pharmaceutiquement compatible. 9/ - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1/, caractérisé par le fait qu'il comporte l'étape d'une transestérification entre la vincamine ou l'apovincamine d'une part et un alcool R - OH d'autre part, R ayant la signification donnée dans la revendication 1/, en présence d'un métal alcalin ou la transformation de dérivé vincaminique en dérivé apovincaminique par action d'acide formique, puis, éventuellement, la N-oxydation de l'ester obtenu par action d'tau oxygénée. 10/ - Procédé de préparation selon la revendication 9/, caractérisé par le fait que la transestérification est réalisée à température du reflux d'un solvant polaire qui peut être l'alcool R - OH lui-même. 11/ - Procédé de préparation selon la revendication 9/, caractérisé par le fait que la transformation d'un dérivé vincaminique en dérivé apovincaminique est réalisée à la température du reflux de l'acide formique, en atmosphère inerte, notamment en atmosphère d'azote. 12/ - Procédé de préparation selon la revendication 9/,caractérisé par le fait que la N-oxydation est réalisée à température du reflux d'un solvant polaire.