Brevet FR2184392A1 — publié le 19731228

Certains humains et animaux souffrent de divers états rhumatismaux comprenant inflammation, gonflement, sensibilité, mobilité diminuée, douleur et fièvre. Bien qu'un certain nombre d'agents anti-inflammatoires actuellement disponibles se soient révélés efficaces dans le traitement symptomatique d'états,tels qu'arthrite rhumatoSde spondylite rhumatoïde et affectionsdégénérescentesde l'articulation de la hanche (ostéoarthrite), ces agents présentent divers effets secondaires indésirables. On continue donc à rechercher des agents anti-inflammatoires améliorés. La présente invention concerne un nouvel agent antiinflammatoire consistant en diméthyl-1,3 méthylamino-5 phényl-8 pyrazoloL4,3-e/ diazépine-1,4 de formule Le composé de l'invention est un excellent agent antiinflammatoire ayant une DE25 par voie orale de 35 mg/kg dans ltessai à l'oedème de la patte de rat induit par la carragheenine (Winter et coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)). La DL50 du composé par voie orale est supérieure à 500 mg/kg chez les rats. D'une manière générale, on administre le composé à des patients en doses journalières de 7 à 100 mg/kg de poids corporel, de préférence en plusieurs prises. On préfère administrer 500 à 1000 mg du composé par jour à des patients souffrant de diverses affections inflammatoires telles que l'arthrite rhumatoïde et les analogues, de préférence en plusieurs doses, par exemple deux à quatre fois 250 mg par jour. On peut avantageusement préparer la diméthyl-1,3 méthylamino-5 phényl-8 pyrazolo/4,3-e/ diazépine-1,4 à partir de l'acide diméthyl-1,3 nitro-4 pyrazolecarboxylique-4 par des procédés bien connus dans la technique. D'une manière générale, on transforme l'acide diméthyl-1,3 nitro-4 pyrazolecarboxylique-5 en dihydro-4,6 diméthyl-1,3 phényl-8 pyrazolo /4,3-e/ lH-diazépine-l,4 one-5 par le procédé décrit par Archer et Sternback dans J. Org. Chem. 29, 231 (1964); on transforme le composé en thione correspondante par traitement par le pentasulfure de phosphore, on transforme la thione en composé méthylmercapto correspondant par traitement, par exemple par un halogénure de méthyle ou le sulfate de diméthyle, et on fait réagir le composé méthylmercapto avec la méthylamine pour obtenir le produit désiré. La synthèse préférée pour la préparation de la nouvelle diazépine de l'invention est représentée par le schéma réactionnel ci-après. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE Préparation de la diméthyl-1 3 méthylamino-5 phénvl-8 pyrazolol4,3-e7 diazépine-1,4. A - Benzoyl-5 diméthyl-1,3 nitro-4 pyrazole. On met en suspension 111 g d'acide diméthyl-1,3 nitro-4 pyrazolecarboxylique-5 préparé par la méthode de Papesch & Dodson, J. Org. Chem. 30, 199 (1965), en agitant dans 1 litre de toluène bouillant et on traite par 42 g de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange réactionnel au reflux en agitant pendant une nuit. On filtre ensuite le mélange réactionnel pour séparer l'insoluble et on concentre le filtrat à siccité sous vide. On reprend le résidu dans 1 litre de "Skelly B" chaud, puis on sépare le chlorure d'acide correspondant sous forme d'une huile. En grattant les parois du ballon et en refroidissant, on obtient 65,0 g du chlorure d'acide cristallisé, F 43-460C. On met en suspension 363 g du chlorure d'aluminium dans 800 ml de benzène. A la suspension de chlorure d'aluminium, on ajoute par portions 800 ml de benzène contenant 231 g du chlorure d'acide préparé comme décrit ci-dessus, en environ 1 h 1/2. On chauffe le mélange réactionnel au reflux en agitant pendant 4 h 1/2 et on laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On décante la couche benzénique et on l'ajoute à 3800 ml d'eau contenant 480 ml de HC1 concentré. On décompose le résidu dans le ballon réactionnel par addition de HC1 dilué. On sépare le goudron résiduel par filtration à la trompe, on sépare les couches et on extrait la couche aqueuse plusieurs fois par le benzène. On combine les extraits benzéniques, on lave avec 1 litre d'eau, 1 litre d'une solution à 10% de NaOH et,ensuite, trois fois 500 ml d'eau.On sèche les extraits benzéniques combinés lavés sur sulfate de magnésium et on élimine le benzène dans un évaporateur rotatif pour obtenir 152,9 g de résidu brut. On recristallise le résidu par dissolution dans 500 ml de benzène, chauffage, filtration et dilution du filtrat refroidi avec environ 1200 ml de pentane. On refroidit ensuite le filtrat, on gratte les parois du ballon et on ensemence avec un cristal de la nitrocétone pure, puis on sèche pour obtenir 99,8 g de cristaux jaune orangé. de benzoyl-5 diméthyl1,3 nitro-4 pyrazole, F. 62-630C. B - Dihydro-4,6 diméthyl-1,3 phényl-8 pyrazolo[4,3-e] 1H-diazépine-1,4 one-5 On hydrogène une solution de 81,6 g du benzoyl-5 diméthyl-1,3 nitro-4 pyrazole obtenu ci-dessus dans 1000 ml d'alcool éthylique absolu contenant 85 gouttes de pyridine, à 60 C en présence de 7,3 g de catalyseur à 6% de palladium sur charbon pendant environ 4 h 1/2. On refroidit le mélange réactionnel pour obtenir l'amino-4 benzoyl-5 diméthyl-1,3 pyrazole sous forme d'une huile. On dissout 46 g de l'amino-4 benzoyl-5 diméthyl-1,3 pyrazole dans 500 ml d'acide acétique en agitant. A la solution brun rougeâtre profond résultant, on ajoute goutte à goutte 60,6 g de bromure de bromoacétyle en 10 mn. On maintient la température réactionnelle au-dessous de 30 C pendant l'addition du bromure, après quoi le mélange réactionnel a une couleur orangé clair. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h et il se forme un précipité. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit. On réunit ensuite le solide en grattant la paroi du ballon sur un filtre en verre fritté, et on le sèche. On ajoute le solide séché à de l'eau : la substance se dissout partiellement et ensuite reprécipite. On filtre le précipité, on le lave trois fois à l'eau et on sèche pour obtenir 45,3 g de diméthyl-1,3 bromoacétamido-4 benzoyl-5 pyrazole, F. 172-173,5 C. On traite le filtrat acétique pour obtenir encore 4,7 g du produit, F. 169-171"C (dans le benzène). On ajoute par portions 50,0 g de diméthyl-1,3 bromoacétamido-4 benzoyl-5 pyrazole obtenu comme décrit ci-dessus à 2000 ml d'ammoniac liquide. On agite le mélange réactionnel et on laisse évaporer l'ammoniac. On chauffe ensuite le mélange réactionnel au bain de vapeur pour évaporer l'excès d'ammoniac. On ajoute de l'eau à la gomme visqueuse résultante, on laisse reposer le mélange pendant 15 mn et on filtre le précipité résultant, on le lave deux fois à l'eau et on le sèche sous vide à 700C. On recristallise le produit brut dans le méthanol pour obtenir 29,5 g de dihydro-4,6 diméthyl-1,3 phényl-8 pyrazolo[4,3-e] 1H-diazépine-1,4 one-5, F. 270-272 C. Analyse élémentaire : Calculé pour C14H14N40 : C 66,14 ; H 5,51 ; N 22,07 Trouvé : C 66,17 ; H 5,56 ; N 22,25 C - Diméthyl-1,3 méthyîamino-5 phényl-8 pyrazolo/4,3-e7 diazéEine-l 4 On combine 5,08 g de la dihydro-4,6 diméthyl-1,3 phényl-8 pyrazolo/4,3-e7 lH-diazépine-1,4 one-5 préparée ci-dessus et 4,44 g de pentasulfure de phosphore dans 100 ml de pyridine et on chauffe au reflux pendant une nuit en agîtant.- On refroidit ensuite le mélange réactionnel et on le concentre à siccité. On reprend le résidu dans le chloroforme, on lave deux fois par NH4OH dilué et trois fois par l'eau, on sèche sur MgS04, on filtre et on concentre à siccité.On triture le résidu dans l'éthanol, on filtre, on lave trois fois par l'méthanol et on sèche pour obtenir 2,55 g de la thione brute, F. 274-277"C, avec décomposition. On recristallise la thione brute dans le méthanol, on filtre et on sèche sous vide pour obtenir 1,48 g d'aiguilles jaunes de dihydro-4,6 diméthyl-153 phényl-8 pyrazolo/4,3-e/ 1Hdiazépine-1,4 thione-5, F. 275-278"C, avec décomposition. Analyse élémentaire Calculé pour C14H14N4S : C 62,22 ; H 5,18 ; S 11,85 Trouvé : C 62,01 ; H 5,21 ; S 11,81 On dissout 2,7 g de la thione préparée comme décrit ci-dessus dans 12 ml de NaOH 1N et 15 ml de méthanol en agitant. A la solution de la thione, on ajoute une solution de 1,39 g de sulfate de diméthyle dans 5 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 mn, on dilue par l'eau et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait chloroformique deux fois par l'eau, on sèche sur MgS04, on filtre et on concentre à siccité pour obtenir un résidu vitreux jaune orangé. On recristallise le résidu dans le solvant "Skelly B" pour obtenir 2 g de la diméthyl-1,3 méthylmercapto-5 phényl-8 pyrazolo/4,3-e7 diazépine-1,4, F. 106-1090C. Analyse élémentaire Calculé pour C15H16N4S : C 63,38 ; H 5,91 ; N 19,71 Trouvé : C 63,58 ; H 5,78 ; N 19,90 On dissout 5,7 g de l'intermédiaire méthylmercapto préparé comme décrit ci-dessus dans 60 ml d'éthanol et 10 ml de diméthylsulfoxyde. On fait passer dans la solution de la méthylamine gazeuse pendant 1 h. On chauffe doucement la solution au reflux pendant l'addition de la méthylamine et ensuite pendant 1 h 1/2. On fait barboter la méthylamine dans le mélange réactionnel pendant 8 h, on chauffe le mélange au reflux et on fait à nouveau barboter la méthylamine pendant encore 8 h. On concentre le mélange réactionnel à siccité. On reprend le solide gommeux résultant dans l'eau, on ajuste à pH 4 par HC1 concentré et on extrait la solution trois fois par l'éther. On combine les extraits éthérés et on sèche sur MgSO4, on filtre et on concentre à siccité. On recristallise le solide dans le solvant "Skelly B" pour obtenir 1,54 g du composé méthylmercapto de départ.On alcalinise la phase aqueuse par NaOH dilué et on extrait deux fois par le chloroforme. On lave les extraits chloroformiques deux fois par l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre à siccité. On recristallise le résidu dans l'acétone, on filtre, on lave deux fois par l'acétone et on sèche pour obtenir 0,9 g de diméthyl-1,3 méthylamino-5 phényl-8 pyrazolo/4,3-e/ diazépine-1,4, F. 2182210C. Analyse élémentaire : Calculé pour C15H17N5 : C 67,42 ; H 6,36 ; N 26,22 Trouvé : C 67,71 ; H 6,49 ; N 26,00 La dihydro-4,6 diméthyl-1,3 phényl-8 pyrazolol4,3-e/ 1Hdiazépine-1,4 thione-5 et la diméthyl-1,3 méthylmercapto-5 phényl-8 pyrazolo L4,3-el diazépine-1,4 sont de nouveaux composés utiles comme intermédiaires dans la préparation du composé selon l'invention. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif le composé méthylamino de l'invention, en association avec un support ou diluant pharmaceutique. Les composés de l'invention sont actifs, à la fois par voie orale et par voie parentérale, et on peut les formuler en formes de dosage pour l'administration orale, parentérale, rectale ou topique. Les formes de dosage solides pour l'administration orale comprennent les capsules, tablettes, pilules, poudres et granules. Dans ces formes de dosage, le composé actif est mélangé avec au moins un diluant inerte, tel que saccharose, lactose ou amidon. Ces formes de dosage peuvent également comprendre, selon la pratique habituelle, d'autres substances, par exemple des agents lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium. Dans le cas de capsules, tablettes et pilules, les formes de dosage peuvent également comprendre des agents tampons. Les tablettes et pilules peuvent en outre Litre préparées avec des revêtements entériques. Les formes de dosage liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes couramment utilisés dans la technique, tels que l'eau. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents émulsifiants et de mise en suspension et des agents édulcorants, aromatisants et parfums. Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions ou émulsions aqueuses ou non aqueuses stériles. A titre d'exemples de solvants ou véhicules non aqueux, on peut citer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, telles que l'huile d'olive et les esters organiques injectables, tels que l'oléate d'éthyle. Ces formes de dosage peuvent également contenir des adjuvants, tels que des agents de conservation, agents mouillants, agents émulsifiants et dispersants. On peut les stériliser, par exemple, par filtration à travers un filtre à bactéries, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauffage.On peut également les préparer sous la forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans l'eau stérile ou dans un autre milieu injectable stérile immédiatement avant l'utilisation. Les compositions pour l'administration rectale sont les suppositoires qui peuvent contenir, outre la substance active, des excipients, tels que le beurre de cacao ou une cire pour suppositoires. La dose de l'ingrédient actif dans les compositions de l'invention peut varier entre de larges limites; cependant, il est nécessaire que la quantité d'ingrédient actif permette d'obtenir une forme de dosage appropriée. La dose choisie dépend de l'effet thérapeutique désiré,de la voie d'administration et de la durée du traitement. Généralement, on administre les composés à des doses journalières de 7,5 à 500 mg/kg de poids corporel pour obtenir un soulagement efficace de l'inflammation et de la douleur concomittente, de la flèvre, etc. S C H E M A REVENDICATIONS 1. Nouvelles pyrazolo[4,3-c]diazépines caractérisées en ce qu'elles sont choisies parmi l'ensemble constitué par a) les dérivés de formule dans laquelle R est -SH, SCH3, ou -NHCH3, et b un tautomère lorsque R est -SH, de formule 2. Diméthyl-1,3 méthylamino-5 phényl-8 pyrazolo[4,3-e] diazépine-1,4. 3. Diméthyl-1,3 méthylmercapto-5 phényl-8 pyrazolo[4.3-e] diazépine-1,4. 4. Diméthyl-1,3 mercapto-5 phényl-8 pyrazolo/W,3-e7dia zépine-1,4. 5. Dihydro-4,6 diméthyl-1,3 phényl-8 lH-pyrazolot4,3-e7 diazépine-1,4 thione-5. 6. Procédé pour la préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on chauffe au reflux un composé de formule avec le pentasulfure de phosphore pendant au moins 6 h pour obtenir la thione correspondante, on fait réagir celle-ci avec un agent de méthylation choisi parmi les halogénures de méthyle et le sulfate de diméthyle à la température ambiante pendant au moins 30 mn, et on transforme le composé méthylmercapto intermédiaire résultant en produit désiré par traitement par la méthylamine gazeuse pendant au moins 1 h. 7. Nouveau médicament utile notamment comme agent antiinflammatoire, caractérisé en ce qu'il consiste en diméthyl-1,3 méthylamino-5 phényl-8 pyrazolo/ 4,3-e/diazépine-1,4. 8. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif le médicament selon la revendication 7. 9. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 8, caractérisées en ce qu'elles se présentent en formes de dosage pour l'administration orale, parentérale, rectale ou topique du médicament à des doses journalières de 7,5 à 500 mg/kg.