Brevet FR2178815A1 — publié le 19731116

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du furo-benzoxazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle Rl et R2 - représentent chacun un radical alkyle ayant moins de 4 atomes de carbone, ou - forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. Le procédé de préparation selon l'invention consiste à condenser un N-tertiaire amino chloréthane de formule où R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), sur le diméthoxy-4,8 mercapto-2 furo (3', 2' - f) benzoxazole de formule (III) en présence de carbonate de potassium dans le toluène, au reflux. La base ainsi obtenue peut être salifiée par l'acide maléique. Le diméthoxy-4,8 mercapto-2 furo (3'-2', f) benzoxazole de formule (III) est obtenu à partir de l'oxime de la khellinone de formule (IV). Pour ce faire, l'oxime de la khellinone subit une transposition de Beckmann et une cyclisation par traitement à l'acide acétique glacial saturé de gaz chlorhydrique à 90-950C, puis par dilution du mélange réactionnel avec de l'eau et à 50"C, ce qui aboutit à la formation du diméthoxy-4,8 méthyl-2 furo (3',2'-f) benzoxazole de formule Par hydroxylation du composé de formule (V) ci-dessus on aboutit à l'acétamido5 hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne de formule lequel fournit, par chauffage au reflux pendant 24 heures dans l'éthanol chlorhydrique 2 N, l'amino-5 hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne de formule Sous l'action du mélange sulfure de carbone, méthanol et potasse, le composé de formule (VII) conduit au composé de formule (III) attendu. Les composés de formule (III), (V), (VI) et (VII) sont nouveaux. La préparation du diméthoxy-4,8 pipéridino éthylmercapto-2 furo (3', 2'-f) benzoxa;ole est décrite ci-après à titre d'exemple pour illustrer l'invention. 1ère étape : Acétamido-5 hydroxy-6 dinéthoxy-4.7 benzofuranne (numéro de code : 70 244) On met en suspension dans 250 ml dtacide acétique saturé d'acide chlorhydrique gazeux, 0,2 mole de l'oxime de la khellinone. On chauffe à 90-95 C pendant un quart d'heure cette suspension, puis on dilue par 800 ml d'eau et maintient à 500C la température du mélange réactionnel pendant 1H. On refroidit la solution obtenue à 0-50C, filtre et recristallise le composé attendu dans le .nétha- nol. Point de fusion : 1600C Rendement : 75 7. Formule brute : C121113N O5 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 57,37 5,22 5,88 Trouvé % : 57,15 5,17 5,69 ine-5 hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne @natére de code : 70 344) On chauffe au reilun pendant 2j4 heures 9, 88 mole d'acétamido-3 hydroxydiméthoxy-4,7 benzofurAnne en sespension dans 1,7t d'éthanol chlorhydrique 2 N. L'amide de départ se solubilise rapidement et on obtient une solution brun clair. Au terme des 24 heures on dilue par 1 1 d'eau, chasse l'éthanol, extra t à l'acétate d'éthyle pour éliminer l'amide n'ayant pas réagi. On neutralise à pH 4 par de la soude 2 N, ajoutée goutte à goutte sous très bonne agitation. On obtient l'amino-5 hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne qu on peut recristalliser dans l'eau, mais qu'on utilise tel quel pour la suite. Point de fusion : 131-C Rendement : 80 / Formule brute : C10H11 N O4 Analyse élémentaire : C H N Calculé 7 : 57,41 5,30 6,70 Trouvé V : 57,66 5,33 6,87 3ème étape : Diméthoxy-4,8 mercapto-2 furo (3', 2'-f) benzoxazole (numéro de code : 70 376) On ajoute sous agitation 0,78 mole du sulfure de carbone à une solution de 1,44 mole de potasse dans un mélange de 780 ml de méthanol et 140 ml d'eau. On additionne ensuite 0,7 mole d'amino-5 hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne. On maintient le mélange au reflux pendant 15 heures, glace et filtre un léger insoluble. On acidifie la solution par 140 ml d'acide acétique, et obtient un précipité qu'on recristallise deux fois dans le xylène. Point de fusion : 220'C Rendement : 70 7 Formule brute : C11H9XO4S Analyse élémentaire : C H N Calculé @ : 52,58 3,61 5,58 Trouvé @ : 52,33 3,68 5,78 4ème étape : Diméthoxy-4,8 pipéridinoéthvl mercapto-2 furo (3', 2'-f)ben zoxazole (numéro de code : 71 352) Un mélange de 0,2 ole de diméthoxy-4,8 mercapto-2 furo (3', 2'-f) benzoxazole, 0,182 mole de pipéridinochloréthane et de 0,2 mole de carbonate de potassium en solution dans 218 ml de toluène et 145 ml d'eau, est maintenu 16 heures au reflux. Après refroidissement du mélange réactionnel on solubilise par addition d'un peu d'eau le léger précipité formé, on sépare les phases aqueuse et toluénique, et extrait deux fois au toluène la phase aqueuse. On lave à l'eau les extraits toluéniques réunis, sèche et évapore le solvant. Le produit brut obtenu est traité au noir animal en milieu éthanol puis recristallisé dans 120 ml d'éther de pétrole. Point de fusion : 59 C Rendement : 74 7 Formule brute : C18H22N2O4S analyse élémentaire : C H N Calculé % : 59,67 6,12 7,73 Trouvé 7 : 59,86 6,22 7,78 Le produit ainsi obtenu est salifié en milieu acétate d'éthyle par l'acide maléique. Point de fusion : 141 C Rendement : 97 7 Formule brute : C22H26N2 088 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 55,22 5,48 5,85 Trouvé % : 55,02 5,41 5,75 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I N de R1 Formule Poids Point Rende- Analyse élémentaire code -N# Forme brute molécu- de ment Calculé (%) Trouvé (%) R2 laire fusion C H N C H N C2H5 base C17H22N2O4S 350,43 88% 70382 -N# C2H5 maléate C21H26N2O8S 466,50 107 C 89% 54,06 5,62 6,01 53,96 5,42 5,90 CH3 base C15H18N2O4S 322,38 68% 71389 -N# CH3 maléate C19H22N2O8S 438,45 111 C 68% 52,04 5,06 6,39 52,07 5,04 6,24 base C17H20N2O4S 348,41 96% 71410 -N# # oxalate C19H22N2O8S 438,45 179 C 51% 52,04 5,06 6,39 52,11 4,92 6,32 base C17H20N2O5S 364,41 79 C 76% 56,03 5,53 7,69 56,04 5,76 7,57 71375 -N# O maléate C21H24N2O9S 480,48 148 C 83% 52,49 5,03 5,83 52,36 4,86 5,71 Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, vasodilatatrices, hypotensives, diurétiques, analeptiques respiratoires, spasmolytiques, atropiniques, antihistaminiques et sédatives. 1 ) Propriétés analgéaiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'in- jection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec différents composés de formule (I) sont donnés dans le tableau II ci-dessous TABLEAU II Numéro de code du Dose administrée Pourcentage de diminution du composé testé mg/kg/P0 nombre des étirements douloureu 71375 100 75 7 71410 50 40 % 2 ) Propriétés vasudilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec différents composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau III suivant TABLEAU III Numéro de code Dose introduite dans Pourcentage d'augmentation du le liquide de du débit du coeur isolé comPosé testé perfusion de cobaye 71352 2,5 g/ml 40 7 71375 0 5 /ml 60 % 71389 0,5 /ml 35 % 71410 0 5 /ml 40 7 3 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemples, l'administration par voie intraveineuse de 1 mg/kg du composé de n de code 71389 provoque pendant 60 minutes un pourcentage de réduction de la pression artérielle du rat anesthésié de 50 7 environ. 4 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I) administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemples, l'administration de 20 mglkg/PO des composés de n de code 71375 et 71389 provoque un pourcentage d'augmentation de l'élimination urinaire égal à 80 7 et 40 7 respectivement. 5) Propriétés analeptiques respiratoires Les composés de formule (I) décrits, administrés par voie intraveineuse au cobaye anesthésié, sont capables de s'opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphine. A titre d'exemple, l'administration par voie intraveineuse de 2,5 mg/kg du composé de orde code 71352 provoque, pendant 15 minutes, un pourcentage d'augmentation de la fréquence respiratoire égal à 80 %. 6 ) Propriétés spasmolytiques Les composés de formule (I) décrits, introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. A titre d'exemples les résultats obtenus avec différents composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau IV suivant TABLEAU IV de de code du composé testé dose afficace 50 71352 7,5 g/ml 71375 10 ug/ml 70382 5 , g/ml 71389 5 4g/ml 71410 3,5 .ug/ml 7 ) Propriétés atropiniques Les composés de formule (I) décrits, introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à i'action contracturante de l'acétylcholine sur le duodénum isolé de rat. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec différents composés de formule (I) sont indiqués dans le tableau V suivant TABLEAU V N de code du composé testé dose efficace 50 71352 1,25 g/ml 71375 2 g/ml TABLEAU V (Suite) de de code du composé testé dose efficace 50 71389 2 5 ug/ml 8 Propriétés antihistaminiques Les composés de formule (I) décrits, introduits dans le milieu de survie sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorhydrate d'histamine sur l'iléon isolé de cobaye. A titre d'exemple, on mesure l'activité antihistaminique du composé de n de code 71375 en évaluant sa dose efficace 50 qui est de 25Jg/ml. 9 ) Propriétés sédatives Les composés de formule (I) décrits, administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte de l'évasion. A titre d'exemples, l'administration de 100 mg/kg/PO des composés de n de code 71352 et 71375 chez la souris, provoque un pourcentage de réduction du nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion égal à 45 % et 40 % respectivement. Les doses létales 50 répertoriées dans le tableau VI ci-après montrent que l'écart entre les doses pharmacologiquement actives précédemment citées et les doses létales est suffisamment important pour permettre l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. TABLEAU VI N de code du composé testé doses létales 50 71352 1100 mg/kg/P0 71375 1700 mg/Kg/PO 70382 820 mg/kg/PO 71389 900 mg/kg/PO 71410 650 mg/kg/PO Les composés de formule (I) décrits sont indiqués dans le traitement des douleurs dtorigines diverses, des insuffisances circulatoires, des hypertensions, des oedèmes, des insuffisances respiratoires, des spasmes viscéraux, de lthypersecrétion gastrique, de l'anxiété et de la nervosité. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 25 à 30Q mg de principe actif (1 à 5 prises par jour), sous forme de gouttes buvables dosées de 0,1 à 2 7 (30 à 100 gouttes 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 5 à 125 mg de principe actif (1 à 2 injections par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 20 à 250 mg de principe actif (i à 2 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux les dérivés du furo-benzoxazole de formule dans laquelle R1 et R2 - représentent chacun un radical alkyle ayant moins de 4 atomes de carbone, ou - forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. 2.- A titre de produits industriels nouveaux les dérivés selon la revendication 1 dans lesquels l'un au moins des radicaux R1 et R2 est un radical méthyle ou propyle. 3.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des insuffisances circulatoires, des hypertensions, des oedèmes, des insuffisances respiratoires, des spasmes viscéraux, de I'hypersecrétion gastrique, de l'anxiété et de la nervosité, les dérivés selon la revendication 1 ou 2. 4.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu > il consiste à condenser un N-tertiaire amino chloréthane de formule où R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), sur le diméthoxy4,8 mercapto-2 furo (3', 2'-f) benzoxazole de formule (III). en présence de carbonate de potassium dans le toluène, au reflux. 5.- A titre de produit industriel nouveau utilisable notamment comme intermédiaire de synthèse, le diméthoxy-4,8 mercapto-2 furo (3', 2'-f) benzoxazole. 6.- Procédé de préparation du dérivé selon la revendication 5 qui consiste à faire agir un mélange de sulfure de carbonate, de méthanol et de potasse sur l'amino-5 hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne. 7.- A titre de produit industriel nouveau utilisable notamment comme intermédiaire de synthèse, l'amino-5 hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne. 8.- Procédé de préparation du dérivé selon la revendication 7 qui consiste à chauffer au reflux pendant environ 24 heures dans l'éthanol chlorhydrique, l'acétamido-5 hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne. 9.- A titre de produit industriel nouveau utilisable notamment-comme intermédiaire de synthèse l'acétamido-5 hydroxy-6 diméthoxy-4,7 benzofuranne. 10.- Procédé de préparation du dérivé selon la revendication 9 qui consiste à hydroxyler le diméthoxy-4,8 méthyl-2 furo (3', 2'-f) benzoxazole. 11.- A titre de produit industriel nouveau utilisable notamment comme intermédiaire de synthèse, le diméthoxy-4,8 méthyl-2 furo (3',2'-f) benzoxazole. 12.- Procédé de préparation du dérivé selon la revendication 11 qui consiste à faire subir à l'oxime de la khellinone une transposition de Beckmann et une cyclisation par traitement à l'acide acétique glacial saturé de gaz chlorhydrique à 90-95"C puis par dilution du mélange réactionnel avec de l'eau et à 50"C.