Brevet FR2158108A1 — publié le 19730615

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pipéridine portant des substituants en position 1 et 4, leurs sels d'addition à des acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et les médicaments qui renferment ces substances. Les nouveaux composés répondent à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyloxy contenait 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, et R1 un atome d'hydrogène ou un hydroxyle pouvant être acylé par le reste d'un acide aliphatique saturé ayant de 2 à 4 atomes de carbone, c 'est-à-dire un groupe acétyle, propionyle, butyryle ou isobutyryle, ou par un reste alcoxy carbonyle, tel que CO-2H5 ou CO-OCH. I1 s'agit plus spécialement des (cyano-3 diphényl3,3 propyl)-l phényl-4 pipéridine, phényl-4 pipéridinol-4, (méthoxy-4 phényl ) -4 pipéridinol-4 (trifluorométhyl-3 phényl) -4 pipéridinol, phényl-4 propionyloxy-4 pipéridine, (trifluorométhyl-3 phényl)-4 propionyloxy-4 pipéridine phényl-4 acétoxy-4 pipéridine et phényl-4 éthoxy carbonyloxy-4 pipéridine, ainsi que leurs chlorhydrates, oxalates, succinates, tartrates, benzilates, p-toluène sulfonates et picrates. Les produits de l'invention peuvent Aetre utilisés en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment comme analgésiques, antitussifs et/ou spasmolytiques. On peut les préparer principalement par réaction d'un halogéno-4 diphényl-2,2 butyronitrile, où X signifie un halogène, notamment le brome, avec une pipéridine substituée de formule selon l'équation On effectue cette réaction de préférence à chaud, au sein d'un diluant non polaire, en particulier d'une cétone, en présence d'un carbonate alcalin. On peut la catalyser à l'aide d'iodure alcalin. Dans le cas où R1 représente un groupe acyloxy, on peut obtenir l'ester de type par estérification du pipéridinol correspondant à l'aide d'un acide aliphatique ou de l'un de ses dérivés fonctionnels, tels que le chlorure, au sein d'un solvant non polaire, en particulier le chloroforme. Dans le cas où R1 représente un groupe alcoyloxycarbonyle, on opère dans des conditions similaires mais en remplaçant le chlorure d'acyle par un chloroformiate d'alcoyle. Les sels des bases, sauf en ce.qui concerne les chlorhydrates, sont tous préparés par dissolution de la base et de l'acide, en proportions stoechiométriques, dans un alcool, notamment l'isopropanol et précipitation, si nécessaire, par addition d'éther. Cette synthèse n' est pas rappelée dans les exemples. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1 (Cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-l phényl-4 pipéridine et ses sels ( R = R1 = H) (Numéro de code 71 - 263 R & C). Le bromo-4 diphényl-2,2 butyronitrile est obtenu, selon la technique de Bockmühl et Ehrhart (Annalen, 1948, 561, 52) avec un rendement de 65 . A une solution de 30 g (0,1 mole) de ce produit dans 200 ml de méthylisobutylcétone, on ajoute 16,1 g (0,1 mole) de phényl-4 pipéridine et 10,6 g (0,1 mole) de carbonate de sodium. On agite vigoureusement le mélange et on le chauffe au reflux pendant 32 heures. Après évaporation à siccité, on reprend le résidu par un mélange d'eau et d'éther > on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et on évapore de nouveau jusqu a siccité. On dissout le résidu dans de ltéthanol saturé d'acide chlorhydrique, de façon à obtenir un pH franchement acide. Le chlorhydrate voulu précipite par addition d'éther. On l'essore, on le lave à l'eau en agitant énergiquement pour éliminer des traces de phényl-pipéridine et on le recristallise dans l'isopropanol. On obtient 35 g de sel, soit un rendement de 84 %. Le produit fond à 1600. Analyse Chlore ionisé Calculé % 8)50 Trouvé % 8,43 La base fond à 91 , le picrate à 1820 et le benzilate à 167 . EXEMPLE 2 (Cyano-3 diphényl-3 > 3 propyl)-l phényl-4 pipéridinol 4 et ses sels (R = H, R1 = OH) (Numéro de code 71 - 240 R & C) Dans une fiole rodée d'Erlenmeyer de 1 litre, munie d'un éfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 8,85 g (0,05 mole) de phényl-4 pipéridinol-4, 3,3 g (0,0255 mole) de carbonate de sodium, 120 ml de méthyl isobutyl cétone et quelques cristaux d'iodure de sodium. On chauffe le mélange vers 80" et on ajoute goutte à goutte 15 g (0,05 mole) de bromo-4 diphényl-2,2 butyronitrile dissous dans 80 ml de la même cétone. On chauffe au reflux pendant 32 heures. On ajoute 100 ml d'eau et on décante. On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau puis on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. On prépare aussitôt le chlorhydrate de la base par réaction avec de l'acide chlorhydrique en solution dans l'éther. Le sel, après lavage avec de l'eau, est recristallisé dans le méthanol. On en obtient 16 g , soit un rendement de 74 . Le produit fond à 2180. Sa solubilité dans l'eau est de 1 x 10-3 %, le pH de la solution saturée étant 5,8. Analyse Chlore ionisé Calculé % 8,20 Trouvé % 8,20 La base fond à 920, le p-toluène sulfonate à 1990 et le benzylate à 2030. EXEMPLE 3 (Cyano-3 diphényl-3,3 -propyl)-l (néthoxy-4 pbényl )-4 pipéridinol-4 et ses sels (R = 4 - OCH3 , R1 = OH) (Numéro de code 71 - 272 R & G) Dans une fiole rodée de 250 ml munie d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 4,9 g (0,0227 mole) de (méthoxy-4 phényi)-4 pipéridinol-4, 4 g de carbonate de sodium, 125 ml de méthyl isobutyl cétone et quelques cristaux d'iodure de sodium. On chauffe à 800 puis on ajoute goutte à goutte 6,9 g (0,0227 mole) de bromo-4 diphényl-2,2 butyronitrile dissous dans 30 ml de la mme cétone. On chauffe 32 heures au reflux. On évapore le solvant et on reprend le résidu par un mélange d'éther et d'eau. On décante la phase organique, on la lave avec de l'eau, et la sèche sur sulfate de magnésium. Par addition d'éther saturé d'acide chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate voulu ; on l'essore, on le lave avec de l'eau et on le sèche. On a 6,1 g de sel, soit un rendement de 59 . Le produit fond à 1750. Sa solubilité dans l'eau est inférieure à 1 x 10-4 Analyse Chlore ionisé Calculé % 7,67 Trouvé ffi 7,84 La base fond à 730 et le benzilate à 1700. EXEMPLE 4 (Cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-l (trifluorométhyl 3 phényl)-4 pipéridinol-4 et ses sels (R = 3 - CF3, R1 = OH) (Numéro de code 71 - 274 R & C) D'une façon tout à fait similaire à ce qui a été décrit dans l'exemple 3, on obtient le chlorhydrate ci-dessus avec un rendement de 64 %. Le sel fond à 2100. Sa solubilité dans l'eau est inférieure à 1 x 10 Analyse Chlore ionisé Calculé % 7,09 Trouvé % 7,04 Le p-toluène sulfonate fond à 1730 et l'oxalate à 195 . EXEMPLE 5 Chlorhydrate de (cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-l phényl-4 propionyloxy-4 pipéridine (R = H, R1 = O - COC2H5) (Numéro de code 71 - 244 R & C) Dans une fiole rodée de 100 ml, munie d'un réfrigérant, on introduit 3,96 g (0,01 mole) de (cyano-3 diphényl3,3 propyl)-l phényl-4 pipéridinol-4 (70-240 R & C) et 1,1 ml (0,0125 mole) de chlorure de propionyle, ainsi que 50 ml de chloroforme anhydre et quelques cristaux d'iodure de sodium, On chauffe 10 heures au reflux. On évapore le chloroforme. On cristallise le sel de l'ester désiré par trituration avec de l'éther. On a 4,3 g de produit, soit un rendement de 88 %. Le sel fond à 1660. I1 est pratiquement insoluble dans l'eau. Analyse Chlore ionisé Calculé ss 7,26 Trouvé % 7,36 EXEMPLE 6 (Cyano-3 diphényl-3,3 3 propyl)-1 (trifluorométhyl-3 phényl)-4 propionyloxy-4 pipéridine et ses sels (R = 3 - CF3 > R1 = O - COC2H5) (Numéro de code 71 - 273 R & C) Dans une fiole rodée de 100 ml, munie d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 4,3 g (0,0093 mole) de (cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-l (trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipéridinol-4 (71-271 R & C), 50 ml de chloroforme sec et 1,06 ml (0,012 de) de chlorure de propionyle. On chauffe 25 heures au reflux.On évapore le chloroforme et on triture le résidu obtenu avec de l'éther pour cristalliser le chlorhydrate désiré. On a 2,4 g de produit, soit un rendement de 40 . Le sel fond à 128 . Sa solubilité dans l'eau est inférieure à 1 x 10 4 Analyse Chlore ionisé Calculé % 6,38 Trouvé % 6,30 La base fond à 104 , 1'oxalate à 1910 et le benzilate à 860. EXEMPLE 7 Sels de (cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-l acétoxy-4 phényl-lF pipéridine (R = H, R1 = O-COCH3) (numéro de code 71-320 R & C) Dans des conditions similaires à ce qui a été décrit dans l'exemple 5 et dans l'introduction, on obtient le succinate fondant à 1630 et le tartrate fondant à 1860. Ce dernier sel est nettement plus soluble dans l'eau que les chlorhydrates, sa solubilité étant de 0,5 pour mille environ. EXEMPLE 8 Chlorhydrate de (cyano-3 diphényl-3,3 tropyl)-l phényl-4 éthoxy carbonyloxy-4 pipéridine (R = H , R1 = -CO-OC2H5 (Numéro de code 71-321 R & C) Dans des conditions similaires à celles de l'exemple 5 > on obtient le chlorhydrate voulu (f = 143")J par traitement du pipéridinol substitué correspondant par le chîcroformiate d'éthyle. Les produits de l'invention ont été soumis à une expérimentation pharmacologique qui a mis en relief leurs intéressantes propriétés, notamment analgésiques,- spasmolytiques et antitussives. Tous les composés, donnés à titre d'exemples, ont été utilisés sous la forte de leurs chlorhydrates, les résultats étant exprimés en poids du sel. Toxicité aigu Les essais ont porté sur des souris des deux sexes de souche wiss, d'un poids variant entre 18 et 22 g. Les doses létales 5-; % ont été calculées selon la méthode de Miller et Tain- ter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944,57, 261). Les résultats sont rassemblés dans le tableau I qui indique également la DL 50 de la substance de comparaison, le chlorhydrate de (cyano-3 dlphényl- 3,3 propyl)-l-pipéridine carboxylate-4 d'éthyle ou itdlphenoxylatev Observations préliminaires ("screening") Les observations préliminaires concernant les produits R & C sont également consignées dans le tableau I. TABLEAU I Produit DL 50 voie i.p. DL 50 voie oral R & C mg/kg mg/kg Dégrossissage 71-240 220 2000 Aux doses non toxiques, analgésie, mydriase, phénomène de Straub, et irritabilité. Aux doses non toxiques, 71-244 1200 3000 analgésie, phénomène de Straub, mydriase et ir ritabilité. Aux doses toxiques,dimi nution du rythme respi ratoire. Aux doses non toxiques, 71-263 > 1600 > 3000 analgésie, mydriase, phénomène de Straub,ir ritabilité, augmentation du tonus musculaire et du réflexe de retourne ment, incoordination mo trice et diminution du réflexe d'agrippement. Aux doses non toxiques, 71-272 1200 ~ analgésie, diminution de l'activité motrice et du réflexe de retourne ment, myosis. Aux doses non toxiques, 712 1460 analgésie, mydriase, . ~ augmentation de l'acti vité motrice et phénomè ne de Straub, puis dimi nution du tonus musclai re et du réflexe de re tournement. Aux doses non toxiques, analgésie, phénomène de 71-274 90 500 Straub, mydriase, irri tabilité, augmentation de l'activité motrice et incoordination motrice. Substance de com - - 500 ~~~~~~~~~~ raison di- phénoxylatf Activité analgésique. a) Méthode à la phényl-2 benzoquinone-1,4 On a utilisé le protocole de Siegmund et Coll. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957 > , 729) avec la modification de Brittain et Coll. (Nature, Lond. 1963, 20, 895). L'inJection intrapéritonéale de la phényl-2 benzoquinone-1,4 provoque chez la souris un syndrome particulier dont les analgésiques sont antagonistes. On a recherché la protection exercée 20 minutes après l'administration des produits étudiés par voie orale. La substance analgésique de référence a été l'aminopyrine. Le tableau II présente les pourcentages de diminution du nombre de contorsions des animaux soumis au traitement. TABLEAU II Produit Dose orale Diminution % du nombre R & C mg/kg de contorsions 71-240 0,350 42 71-244 6,25 28 71-263 6 69 71-272 25 50 71-273 12,5 50 71-274 6,25 50 Substances de comparaison: 50 51 aminopyrine diphénoxylate 6,25 25 -id- 7,25 50 On notera ainsi qu'il a fallu utiliser de fortes doses d'aminopyrine pour un effet du même ordre de grandeur que celui des produits R & C. b) Méthode de la plaque chauffante. On a utilisé la technique de Boissier (Anesth. Analg. 1956, 569) chez la souris. Les résultats rassemblés dans le tableau III -expriment l'augmentation % du temps de réaction des animaux 30 minutes et 90 minutes après le traitement. TABLEAU III Produit Dose orale Augmentation ffi du temps de réaction R & C mg/kg au bout de 30 minutes 90 minutes 71-240 5 44 8 71-244 25 73 40 71-263 30 125 68 Substance de comparaison :150 75 62 aminopyrine Activité respiratoire. Une souris traitée par voie intrapéritonéale par l'un des produits étudiés a été placée dans une enceinte hermétique et l'on a enregistré les variations de pression induites par ses mouvements respiratoires grâce à une cellule -de Statham à basse pression, branchée sur un polygraphe Schwartzer. On a commencé la mesure 5 minutes après l'injection et l'on a compté le nombre de mouvements respiratoires enregistrés sur le tracé obtenu pendant 5 secondes. Les résultats sont exprimés en dépression % de la respiration, en comparaison de celle qui est donnée par la substance de référence, le diphénoxylate. On les a rassemblés dans le tableau IV. TABLEAU IV Produit Dose i.p. Dépression % de la respi R & C mg/kg ration 71-240 6,5 50 71-244 6,25 56 71-263 25 48 Sbereann8e de 6,2 5 65 diphénoxylate Activité sur le transit intestinal - Effet spasmolytique. On a utilisé la méthode de Macht (J. Am. Pharm. Assoc. 1931, 20 > 550) permettant l'étude du transit intestinal d'un repas de charbon chez la souris et l'on a comparé les résultats obtenus à ceux qui sont observés avec le diphénoxylate, substance de référence. Les résultats sont présentés dans le tableau V. Ils sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la vitesse du transit intestinal. TABLEAU V Produit Dose orale mg/kg % d'inhibition R & 71-240 ' 15 43 71-244 15 30 71-263 150 81 71-272 15 3 71-273 15 13 71-274 15 40 Substance de référence : diphénoxy- 15 50 late Effet antitussif. On a étudié l'effet antitussif chez le cobaye soumis à un aérosol d'acide citrique selon le protocole expérimental de Tiffeneau (Thérapie 1956, 11, 265) modifié par Charlier et Prost (Arch. Int. Pharmacodyn. 1961, 134 n" 3/4). La substance de référence a été le phosphate de codéine. Les résultats, présentés dans le. tableau VI, sont exprimés en pourcentage de diminution du nombre d'accès de toux. TABLEAU VI Produit Dose voie i.p. Diminution % du nom R & C mg/kg bre d'accès de toux 71-240 1 92 71-244 1 96 71-263 1 49 Substance de référence: sulfate de Codéine 15 37 D > après les résultats qui précèdent, on voit que les produits de l'invention possèdent des activités analgé sique , spasmolytique et/ou antitussive. En particulier, ils sont tous plus fortement analgésiques que l'aminopyrine, le 71-240 R & C se révélant actif dès une très faible dose, bien que son activité semble peu prolongé; ce produit s'est montré également le meilleur spasmolytique de la série; quant à l'action antitussive les trois composés essayés, surtout les 71-240 et 71-244 R & C, sont très supérieurs au sulfate de codéine.De plus, la dépression respiratoire provoquée par ces produits est assez nettement moindre qu'avec le diphénoxylate. Selons leurs caractéristiques, les dérivés de pipéridine de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement des algies (céphalées, douleurs post-opératoires, coliques hépatiques ou néphrétiques etc...), pour la prémédication des interventions en vue de diagnostic, de soins ou d'opération chirurgicale, pour le traitement des diarrhées aiguës ou chroniques,qu'elles soient d'origine infectieuse, parasitaire ou alimentaire, et enfin pour le traitement des toux spasmodiques ou d'irritation, des trachéites et des toux accompagnant les infections du système respiratoire. La voie d'administration est, de préférence, orale ou rectale. Pour l'administration orale on peut utiliser des comprimés, dragées, granulés, gélules etc... et pour l'administration rectale, des suppositoires, en association avec les excipients usuels pour ces types de médicaments. Pour la voie orale, la dose par unité de prise est, de préférence, de i à 10 mg, la dose quotidienne maximale de 250 mg ; par voie rectale ces quantités sont, respectivement, de i à 20 mg et 500 mg. Dans les cas où la voie parentérale s'avère nécessaire, les sels organiques des bases, notamment les tartrates, assez hydrosolubles, peuvent autre utilisés en solutés injectables. Les compositions non limitatives qui vont suivre donnent des exemples de formes pharmaceutiques. Comprimés. Chlorhydrate de 71-240 R & C 2 mg Excipients usuels q.s.p. 1 comprimé de 25 mg Suppositoires. Chlorhydrate de 71-244 R & C 5 mg Excipient d'Immhausen q.s.p. 1 suppositoire adulte REVENDICATIONS 1.- Dérivés de pipéridine répondant à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène1 un radical alcoyloxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle et R1 un atome d'hydrogène ou un hydroxyle pouvant être acylé par le reste d'un acide aliphatique saturé ayant 1 à 4 atomes de carbone. 2.- Dérivés selon la revendication 1, pour lesquels le reste acyle est un groupe acétyle, propionyle, butyryle ou isobutyryle. 3.- Sels d'additions des produits selon la revendication 1 aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 4.- Sels selon la revendication 3, dans lesquels l'acide est l'acide chlorhydrique. 5.- Sels selon la revendication 3, dans lesquels l'acide est un acide organique tel que les acides oxalique, succinique, tartrique, benzilique, p.toluène sulfonique et picrique. 6.- La (cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-1 phényl-4 pipéridine, son chlorhydrate, son benzilate et son picrate. 7.- le (cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-1 phényl-4 pipéridinol-4, son chlorhydrate, son p-toluène sulfonate et son benzilate. 8.- La (cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-1 phényl-4 propionyloxy-4 pipéridine et son chlorhydrate. 9.- Le (cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-1 (méthoxy-4 phényl)-4 pipéridinol-4, son chlorhydrate et son benzilate. 10.- Le (cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-1 (trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipéridinol-4, son chlorhydrate, son p-toluène sulfonate et son oxalate. 11.- La (cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-1 (trifluorométhyl-3 phényl)-4 propionyloxy-4 pipéridine, son chlorhydrate, son oxalate et son benzilate. 12.- La (cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-1 acétoxy-4 phényl-4 pipéridine, son tartrate et son succinate. 13.- La (cyano-3 diphényl-3,3 propyl)-1 éthoxycarbonyloxy-4 phényl-4 pipéridine et son chlorhydrate. 14.- Médicament destiné à la thérapeutique humaine et vétérinaire et comprenant comme principe actif l'un au moins des composés définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 13. 15.- Médicament selon la revendication 14 dans lequel le principe actif est associé avec un excipient pour l'administration orale, rectale ou parentérale. 16.- Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, procédé caractérisé par le stade selon lequel on fait réagir un halogéno-4 diphényl-2,2 butyro-nitrile avec une pipéridine répondant à la formule 17.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 représente un alcanoyloxy, procédé caractérisé par le stade auquel on estérifie le pipéridinol-4 correspondant à l'aide d'un acide aliphatique ou de l'un de ses dérivés fonctionnels au sein d'un solvant non polaire. 18.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 représente un hydroxyle acylé, procédé caractérisé par le stade auquel on fait réagir le pipéridinol-4 correspondant avec le chîoroformiate d'alcoyle approprié.