Brevet FR2199998A1 — publié le 19740419

La présente invention concerne une préparation de sulpyrina à usage rectal. La sulpyrines qui est un nom générique pour le l-phényl-2, 3-diméthyl-5-pyrazolone-4méthylaminométhanesul fonate de sodium, et est enregistrée dans la pharmacopée japonaise (on appellera ultérieurement sulpyrine le l-phényl-2, 3-diméthyl-5- pyrazolone-4-méthylaminométhansulfonate de sodium), est un composé bien connu en tant qu'antipyrétique se distinguant par la rareté des réactions secondaires. Bien quton l'administre habituellement par roie orrais, la sulpyrine est presque exclusivement administrée sous forme d'injections lorsque les malades ont des difficultés de déglutition ou que ce sont des bébés et nourrissons. Cependant, les injections non seulement sont accompagnées de douleurs mais présentent l'inconvénient d'exiger l'aide du médecin. Toutefois, l'administration rectale est connue en tant que voie d'administration entraînant des réactions dans l'organisme, mais de simples dispersions de sulpyrine dans les bases habituelles ne sont absorbées par le corps que d'une façon très insuffisante et les taux de sulpyrine dans le sang pouvant gtre atteints par ce mode d'administration sont' considérablement inférieurs aux taux que l'on peut atteindre au moyen d'injections. Des études approfondies effectuées par la demanderesse en vue d'obtenir des préparations de sulpyrine à usage rectal conduisant à des concentrations élevées de sulpyrine dans le sang ont eu pour résultat l'obtention d'une préparation rectale, comprenant une dispersion de sulpyrine dans un mélange d'un agent tensioactif non ionique particulier et d'une base permettant au corps d'absorber rapidement la sulpyrine, et conduisant ainsi à des concentrations élevées de ce produit dans le sang. Cette découverte est tout à fait inattendue et est extrêmement intéressante du point de vue biopharmaceutique. On choisit l'agent tensio-actif non ionique particulier utilisable pour les besoins de la présente invention dans le groupe constitué par les éthers d'alcools supérieurs du polyoxyéthylène (que l'on appellera ultérieurement dans le présent mémoire, POE) et les éthers d'alkylaryle du POE, que l'on peut utiliser seuls ou sous forme de mélange Bien que certains types de préparations de sulpyrine à usage rectal aient été commercialisés, aucune de ces préparations ne contient d'éther d'alcool supérieur du POE ni d'éther d'alkylaryle du POE, ni bien entendu aucun autre agent tensio-actif non ionique, et ne permet d'obtenir une concentration élevée de sulpyrine dans le sang. Les éthers d'alcools supérieurs du POE à utiliser pour les besoins de la présente invention sont ceux dans lesquels le degré de polymérisation des chaines oxyéthyléniques (que l'on désignera ultérieurement dans le présent mémoire par "n") est compris entre 3 et 50, de préférence entre 8 et 15 et dans lesquels le reste d'alcool supérieur comprend 2 à 20, de préférence 7 à 18 atomes de carbone, tel que par exemple, les groupes octyle, acétyle, lauryle, oléyle, stéaryle, cholestéryle ou groupes analogues. Les éthers d'alkylaryle du POE à utiliser pour les besoins de la présente invention sont ceux dans lesquels n est compris entre 3 et 50, de préférence entre 8 et 15, et sont, par exemple, l'éther de nonylphénol du POTS, l'éther d'octylphénol du POE ou composés analogues. L'équilibre hydrophile-lipophile (calculé sur la base de l'équation de W.C. Griffin) (abrégé dans le présent mémoire par HLB) de ces éthers d'alcools supérieurs du POE et éthers d'alkylaryle du POE, peut ttre compris entre 7 et 15. La proportion des agents tensio-actifs non ioniques choisis dans le groupe constitué par les éthers d'alcools supérieurs du POE et les éthers dlalkylaryle du POE, est comprise entre 0,005 et 0,5 partie (en poids) et, de préférence, entre 0,01 et 0,1 partie (sn poids), sur la base du poids de la base utilisée. La base utilisable pour les besoins de la présente invention est choisie parmi les bases oléagineusès et les bases solubles dans 11 eau pharmacologiquement inertes, que l'on utilise couramment pour la fabrication d'onguentss de suppositoires et autres préparations ordinaires.Les bases oléagineuses comprennent, entre autres, diverses huiles et graisses d'origine animale et végétale telles que l'huile de sésame, l'huile de soya, l'huile de ricin, l'huile de son de riz, l'huile de camélia, l'huile d'olive, l'huile de colzas lXhuile de eoton, l'huile de lin, l'huile de mats, l'huile d'aras chide, l'huile de coprah, l'huile de pavot, le beurre de cacao, le beurre de cannelle, la laurostéarine, le suif de boeuf, le saindoux, la graisse de suint, le squalène, etc.; les bases obtenues en soumettant lesdites huiles et graisses è des traitements de modification tels que l'hydrogénation, l'interestérification, l'acétylation, l'extraction fractionnée, etc.; les huiles minérales telles que la vaseline, la paraffine, IsopaR (marque déposée d'un solvant iso paraffinique de Esso Chemicals Co., Inv.), les huiles de silicone, etc., les esters du glycérol d'acides gras renfermant 6 à 30 atomes de carbone, en particulier, les esters d'acides gras supérieurs tels que le palmitate de glycéryle, le laurate de glycéryle, le stéarate de glycéryle, le myristate de glycéryle, etc. et les esters d'acides gras renfermant 6 à 30 atomes de carbone ave3 des alcools renfermant 2 à 8 atomes de carbone, en partieulier, les esters tels que le myristate d'isopropyle, le stéarate de butyle, l'adipate de diisopropyle, le sébacate de diéthyle, etc.; et les acides gras supérieurs renfermant 6 B 30 atomes de carbone tels que l'acide stéarique, l'acide oléique, l'acide palmitique, etc. et d'autres bases non nocives, que l'on peut administrer par voie rectale. On peut utiliser ces huiles, graisses et acides gras seuls ou sous forme de mélanges. Â titre de bases oléagineuses particulièrement avantageuses, on peut citer l'huile de mats, le beurre de cacao, les graisses et huiles interestérifiées (par exemple, l'aide palmitique, l'acide stéarique et les mono-,di- et triglycérides d'autres acides gras) et les bases synthétiques pour suppositoires (par exemple, les triglycérides d'scindes gras saturés d'origine végétale avec des monoglycérides tels que Witepsol R marque déposée de Dynamit Nobel Aktiengesellschaft)]. Les bases solubles dans l'eau comprennent les polyéthylène glycols abrégé ultérieurement par PEG) dont le degré de polymérisation, par exemple, n'est pas inférieur à 100. Ainsi, on peut utiliser PEG-200, PEG-300, PEG-400, PEG-1000, PEG-4000, PEG-6000, etc. (les nombres en suffixe indiquent les degrés de polymérisation respectifs). On peut utiliser ces bases seules ou sous forme d'un mélange de deux ou plusieurs d'entre elles. La proportion de la base dans la présente invention est comprise entre 1 et 200 fois, et de préférence, entre 5 et 50 fois le poids de la sulpyrine. I1 est également possible d'incorporer d'autres additifs dans la base tels que des savons métalliques, des cires, de l'acide benzotque, du polyéthylène, des antioxydants, des dérivés de la cellulose (par exemple, l'éthylcellulose), des agents de conservation, etc. en des quantités ne portant pas atteinte à la nature oléagineuse de la base. Les formes posologiques pouvant être adoptées pour les besoins de la présente invention comprennent les suppositoires demeurant-solides à la température ambiante mais fondant à la température du corps et les onguents ou dispersions liquides dans des huiles ou graisses du type pour clystères restant liquides en toutes circonstances et que l'on administre à l'aide, par exemple, d'une canule. On peut fabriquer ces préparations par des procédés connus dans l'art de la fabrication des onguents, des suppositoires et autres préparations, c'est-à-dire, par mélange et fusion de la base et de l'agent tensio-actif, dispersion de sulpyrine finement divisée de façon uniforme dans la masse fondue, et moulage de la dispersion ainsi obtenue. I1 est préférable que la taille des particules de sulpyrine ne soit pas supérieure è 100 AI. On peut administrer les préparations selon la présente invention à tous les malades sensibles b l'action pharmacologique de la sulpyrine sans provoquer de douleur chez les sujets et celles ci permettent d'obtenir des taux élevés de ce produit dans le sang comparables aux taux pouvant être atteints-par administration intramusculaire. ta dose unitaire de sulpyrine dans ces préparations peut être ajustée de manière à correspondre à une activité comprise entre 50 mg et 500 mg pour les adultes humains et à une activité comprise entre 20 mg et 200 mg pour les nourrissons, et ces préparations peuvent être administrées, en général, une à cinq fois par jour. Selon un exemple particulièrement préféré de la présente invention, on disperse uniformément et on incorpore 0,5 à 100 parties de sulpyrine en poudre d'une taille des particules ne dépas- sant pas 100yu et 0,5 à 50 parties d'un éther d'alcool supérieur du POE et/ou d'éther d'alkylaryle du POE, dans 100 parties d'une base solide ou du type pour onguent, à l'état fondu et, selon les exigences, on moule la dispersion ainsi obtenue.A ce propos, on peut utiliser la sulpyrine sous forme de mélange avec des analgésiques et antipyrétiques classiques tels que les dérivés de l'acide salicylique, par exemple, le salicylamide, l'acide acétylsalicylique, etco, et les 2,3-diméthyl-1-phényl-3-pyrazolin-5-ones, sauf la sulpyrine, par exemple, l'antipyrine, l'aminopyrine, etc., ou conjointement avec le phénylbutazone, l'indométhacine, ete. que l'on a utilises depuis quelques années comme analgésiques et antiphlogistiques au sens large de ces termes0 A titre d'exemple le plus typique de ces formulations, on peut citer celle qui est constituée par 87% de Witepsol R, 3% d'éther laurylique du POE (n = 9, HLB @11,5) et 10% de sulpyrine. Partie Expérimentale Concentration de la sulpyrine dans le sang. On administre les préparations suivantes à des lapins et on mesure les concentrations de sulpyrine dans le sang: dispersions de sulpyrine dans des bases renfermant des éthers d'alcools supérieurs du POE et/ou des éthers d'alkylaryle du P0E (selon la présente invention) et dispersions de sulpyrine dans des bases exemptes d'agents tensio-actifs non ioniques et dans des bases renfermant des agents tensio-actifs non ioniques autres que les agents tensio-actifs pouvant être utilisés dans la présente invention (témoins). Pour administrer ces médicaments aux lapins par voie rectale, on soumet au préalable des lapins experimennaup d'un poids d'environ 3 kg, à un jeune de 24 heures et on insère ensuite chaque médicament dans le rectum à la manière d'un suppositoire lorsqu'il s'agit d'un solide à la température ambiante ou on le dépose dans le rectum à environ 3 cm de l'anus à l'aide dune seringue de faible calibre lorsqu'il s'agit d'une préparation liquide du type pour clystères.Pour mesurer les concentrations de sulpyrine dans le sang, on prélève des échantillons de sang dans le coeur à des intervalles fixés et on dose la 4-aminoantipyrine dans les échantillons de plasma obtenus à partir des échantillons de sang par la méthode habituelle suivant le procédé modifié de Ryuichi Kato et coll.6(Jap. J. of Farmacol. 19, 331-342 (1969)j. Les résultats sont consignés dans le tableau suivant. Tebleau Concentration de sulpyrine dans le sang (meg/ml), équivalent de la 4-aminoantipyrine (Dose: 100 mg (activité/lapin) Concentration No. Formulation dans le sang (meg/ml) 1/4 h 1/2 h 1 h 2 h Huile de maïs 87 % 1 Lauryl éther de POe (n=12, HLB=13,0) 3 % 64,5 31,8 21,7 15,8 Sulpyrine 10 % Présente invention Base Squalène 87 % oléa- 2 Cétyl éther de POE (n=15, HLB=12,8) 3 % 52,9 34,2 22,7 13,8 gineu- Sulpyrine 10 % se. Huile de maïs 25 % 3 Witepsol R 53 % 46,9 25,5 16,7 11,5 Ether de nonylphénol de POE (n=10, HLB=11,2) 2 % Sulpyrine 20 % Witepsol R 70 % 4 Cléyl éther de POE (n=10, HLB=10,0) 5 % 41,0 26,4 13,1 11,5 Sulpyrine 25 % Tableau Concentration No. Formulation dans le sang (meg/ml) 1/4 h 1/2 h 1 h 2 h Base- Witepsol R 87 % 61,6 36,7 24,6 17,8 oléa- 5 Lauryl éther de POE (n=9, HLB=11,5) 2 % gineu- Ether de nonylphénol de POE se. (n=10, HLB=11,2) 1 % Sulpyrine 10 % Présente PEG-1000 65 % 17,8 32,7 24,3 18,2 invention 6 PEG-4000 5 % Lauryl éther de POE (n=9, HLB=11,5) 10 % Sulpyrine 20 % PEG-400 25 % Base PEG-1540 20 % solu- 7 PEG-4000 25 % 18,1 35,2 30,8 17,1 ble Oléyl éther de POE(n=8, HLB=8,9) 5 % dans Sulpyrine 25 % l'eau Huile de maïs 90 % 8 Sulpyrine 10 % 6,0 9,4 13,8 10,1 Tableau Concentration dans No. Formulation le sang (mcg/ml) 1/4 h 1/2 h 1 h 2 h 9 Witepsol R 90 % 7,0 12,4 11,7 11,2 Sulpyrine 10 % Huile de maïs 85 % 10 Polysorbate 80 (n=20, HLB=15,0) 5 % 16,9 15,5 3,6 9,8 Sulpyrine 10 % Témoin Base Witepsol R 80 % oléa- 11 Dérivé de POE d'huile dd ricin hydro gineuse génée (n=50, HLB=13,4) 10 % 7,1 10,2 9,8 8,5 Sulpyrine 10 % Huile de maïs 25 % 12 Witepsol R 50 % 9,4 11,6 11,2 10,2 Stéarate de POE (n=10, HLB=10,8 5 % Sulpyrine 20 % Tableau Concentration No. Formulation dans le sang (meg/ml) 1/4 h 1/2 h 1 h 2 h PEG-1000 85 % 13 PEG-4000 5 % 1,5 5,9 7,8 7,5 Témoin Sulpyrine 10 % Base so- PEG-1000 80 % luble 14 PEG-4000 5 % 3,2 7,1 8,1 7,0 dans Stérate de POE (n=25, HLB=15,2) 5 % l'eau Sulpyrine 10 % Préparation de * à usage rectal disponible dans le commerce 3,4 6,3 15,5 10,1 sulpyrine. Injection intramusculaire 46,9 32,3 20,8 11,2 *: ne renfermant ni éther d'alcool supérieur de POE ni éther d'alkylaryle de POE Comme l'indique le tableau, l'utilisation des agents tensio-actifs non ioniques spéciaux permet d'obtenir des taux extrêmement élevés de sulpyrine dans le sang par comparaison avec ceux que l'on obtient sans utilisation d'agents tensio actifs et avec ceux que l'on obtient en utilisant des agents tensio-actifs autres que ces agents tensio-actifs non ioniques spéciaux et ces taux sont sensiblement comparables aux taux pouvant être obtenus par administration intramusculaire. Exemple 1 On ajoute à 87,0 g d'huile de maïs, 3,0 g d'éther laurylique de POE (n = 12,HLB = 13,0) et malaxe le mélange convenablement. On incorpore et disperse ensuite 10,0 g de sulpyrine sous forme d'une poudre fine dans le mélange ci-dessus et on distribue la dispersion dans des enveloppes de suppositoires en forme de seringue d'une capacité de 1 ml, à raison de 1,0 g par enveloppe, en prenant soin d'éviter tout dépit. Exemple 2 On ajoute h 77,0 g de Witepsol R, , 3,0 g d'éther oléylique de POE (n = 10, HLB = 10,0) et n fait fondre la composition à 450C. On incorpore et on disperse ensuite 20,0 g de sulpyrine sous forme d'une poudre fine dans la masse fondue et on distribue la dispersion dans des enveloppes de suppositoires en matière plastique, g raison de 2 g par enveloppe. On refroidit ensuite progressivement les enveloppes ?rIes en vue d'obtenir des suppositoires. exemple 3 On ajoute à un mélange de 55,0 g d'huile de mais et 20,0 g de Witepsol R, 5,0 g d'éther laurylique de POE (n = 12, HLB = 13,5 on fait fondre la composition B 450C et on l'agite. On incorpore et disperse ensuite 20,0 g de sulpyrine sous forme d'une poudre fine dans la masse fondue et on distribue la dispersion dans des enveloppes de suppositoires en forme de seringue, à raison de 1 g par enveloppe, en prenant soin d'éviter la formation de tout dépit. Exemple 4 On ajoute à un mélange de 65,0 g de polyéthylène glycol 1000 et de 5,0 g de polyéthylène glycol 4000, 5,0 g d'éther oléylique de POE (n = 10, HLB = 10,0), on fait fondre la composition ainsi obtenue à 450C et on l'agite. On incorpore et disperse ensuite 25,0 g de sulpyrine sous forme d'une poudre fine dans la masse fondue et on distribue la dispersion dans des enveloppes de suppositoires en matière plastique, à raison de 1 g par enveloppe. On refroidit progressivement les enveloppes remplies en vue d'obtenir des suppositoires. REVENDICATIONS 1. Préparation pharmaceutique à base de 1-phényl-2,3-diméthyl-5-pyrazolone-4-méthylaminométhanesulfonate de sodium à usage rectal, caractérisée par le fait qu'elle comprend du 1-phényl-2,3 diméthyl-5-pyrazolone-4-méthylaminométhanesul$onate de sodium et une base contenant au moins un agent tensio-actif non ionique choisi dans le groupe constitué par les éthers d'alcool supérieurs du polyoxyéthylène et les éthers d'alkylaryle du polyoxyéthylène. 2. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le degré de polymérisation des channes oxyéthyléniques de l'agent tenaio-actif non ionique est compris entre 3 et 50. 3. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le nombre d'atomes de carbone dans le reste d'alcool supérieur de l'éther d'alcool supérieur du polyoxyéthylène est compris entre 2 et 20. 4. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la quantité d'agent tensio-actif non ionique est égale à 0,005 à 0,5 fois le poids de la base. 5. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la quantité de 1-phényl-2,3-diméthyl-5- pyrazolone-4méthylaminométhanesulfonate de sodium est égale à 0,005 å 1 9ois le poids de la base. 6. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la valeur de HLB (équilibre hydrophile-lipophile) de l'agent tensio-actif non ionique est comprise entre 7 et 15. 7. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le diamètre des particules d'une poudre dudit l-phinyl-2,3-diméthyl-5-pyrazolone-4-méthylaminométhanesulio- nate de sodium est inférieur à 100,1.