Brevet FR2160733A1 — publié le 19730706

La présente invention a pour objet de nouveaux amino-alcools dérivés de la benzhydrylamine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux amino-alcools selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle Ar représente un noyau phényle substitué une ou plusieurs fois par un radical choisi parmi les suivants - un radical alcoxy contenant au plus quatre atomes de carbone - un radical méthylène dioxy - un radical alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone - un radical diméthylamino. Le procédé selon l'invention consiste à condenser dans l'ammoniac liquide et en présence d'amidure de sodium, un aldéhyde de formule Ar CR0 (il) sur la benzhydrylamine de formule Ar ayant la m8me signification dans la formule (II) que dans la formule (I). I1 est surprenant que selon obtienne les composés de formule (I), par condensation des composés de formule (II) et (III) alors que la condensation des mêmes composés, dans un solvant organique ordinaire, se fait sur l'azote de la benzhydrylamine pour donner la base de Schiff de formule Cela tient à l'originalité des conditions opératoires de la présente invention, où l'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide permet la formation de l'anion ultérieurement attaqué par la liaison polarisée de l'aldéhyde de formule (II), pour donner le composé de formule (I). A titre d'exemple, et pour illustrer le procédé selon l'invention, on décrit la préparation de l'amino-2 diphényl-2,2 (méthoxy-4' phényl)-l éthanol, de référence 71208. Dans 250 cm3 d'ammoniac liquide, on prépare une suspension d'amidure de sodium, à partir de 2,3 g de sodium. On ajoute alors 18,3 g de benzhydrylamine. Le mélange prend une coloration rouge. Apres 1 heure d'agitation, à la température de reflux de l'ammoniac, on ajoute lentement 13,6 g de p.méthoxy benzaldéhyde. On maintient en contact pendant 3 heures, puis on traite par 0,2 mole de chlorure d'ammonium. Après évaporation de l'ammoniac, on reprend par l'eau et 3 200 cm d'éther isopropylique. La solution organique laisse déposer un produit cristallin, qui est essoré et recristallisé dans l'isopropanol. Point de fusion : 1630C Rendement : 67% Formule brute : C21H21N 2 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 78,97 6,63 4,39 Trouvé % : 78,89 6,41 4,51 Les composés répertoriés dans le tableau I ont été préparés selon le mode opératoire de l'exemple précédent. TABLEAU I Numéro de Ar Formule Poids Point Rende- Analyse élémentaire code brute molécu- de ment Calculé Trouvé laire fusion C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%) 69107 # C22H24N2O 332,43 164 C 71 % 79,48 7,28 8,43 79,48 7,35 8,71 71128 # C21H21N O 303,39 143 C 31 % 83,13 6,98 4,62 83,32 6,99 4,79 71163 # C21H19N O3 333,37 191 C 58 % 75,65 5,75 4,20 75,73 5,61 4,32 71207 # C23H25N O 331,44 138 C 46 % 83,34 7,60 4,23 83,31 7,67 4,41 71209 # C23H25N O4 379,44 132 C 52 % 72,80 6,64 3,69 72,93 6,51 3,89 71359 # C22H23N O3 349,41 128 C 46 % 75,62 6,64 4,01 75,42 6,64 3,84 Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés hypotensives, vasodilatatrices, analgésiques et antiinflammatoires. 10) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. Le tableau II suivant donne, à titre d'exemples, les résultats obtenus avec différents composés de formule (I). TABLEAU II N de code Dose administrée Pourcentage de réduction Durée de (par voie intraveineuse) de la pression artérielle l'effet (%) 71 209 2 mg/kg 45 30mm 71 207 2 mg/kg 55 ; 30 mn 71 128 1 mg/kg 30 30 mn 71 163 1 mg/kg 50 30 mn 69 107 1 mg/kg 50 30 mn 20) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) décrits sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, une concentration dans le liquide de perfusion de 2, 5 g/ml/mn des composés de n de code : 71 209, 71-207 et 71 163 provoque un pourcentage d'augmentation du débit du coeur isolé de cobaye, qui est respectivement de 55 %, 65 % et 50 %. 3 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I) décrits, administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemple, un pourcentage de diminution du nombre des étirements douloureux égal à 45 % est obtenu par administration de 100 mg/kg/P0 du composé de n 71 209. 4 ) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous plantaire d'un agent phlogogène tel la carragénine chez le rat à la suite de l'administration orale des composés de formule (I) décrits. A titre d'exemple, un pourcentage de réduction de l'oedème sous-plantaire égal à 45 Z est obtenu par administration de 100 mg/kg/P0 du composé de n" 71 208. En ce qui concerne la toxicité des composés de formule (I), on note - l'absence de mortalité chez la souris pour une dose administrée de 2 glkg/P0 des composés de n"71 208, 71 209, 71 207 et 71 128, - un pourcentage de mortalité chez la souris voisin de 50 % par administration des composés nO 71 163 et 69 107 à la dose respective de 1100 mg/kg/P0 et de 750 mg/kg/PO. L'écart entre ces doses léthales et les doses pharmacologiquement actives précédemment citées est donc suffisamment grand pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule (I). Les composés de formule (I) décrits sont indiqués dans le traitement des hypertensions, des insuffisances circulatoires, des douleurs inflammatoires et autres. Ils sont administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 25 à 400 mg de principe actif (1 à 5 prises par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 250 mg de principe actif (1 à 2 prises par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les amino-alcools drivs de la benzhydrylamine de formule générale dans laquelle Ar représente un noyau phényle substitué une ou plusieurs fois par un radical choisi parmi les suivants - un radical alcoxy contenant au plus quatre atomes de carbone > - un radical méthylène dioxy - un radical alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone ; - un radical diméthylamino. 2.- Composé selon la revendication 1, dans lequel Ar désigne le radical p.diméthylamino-phényle. 3.- Composé selon la revendication 1, dans lequel Ar désigne le radical méthylène-dioxy-3,4 phényle. 4.- Composé selon la revendication 1, dans lequel Ar désigne na radical choisi parmi les radicaux tolyle et cuményle. 5.- Composé selon la revendication 1, dans lequel Ar désigne un radical choisi parmi le p.méthoxyphényle, le diméthoxy-3,4 phényle et le triDe'thosy-3, 4,5 phényle. 6.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des hypertensions, des insuffisances circulatoires, des douleurs inflam- matoires et autres, les composés selon l'une quelconque des revendications I à 5. 7.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser dans l'ammoniac liquide et en présence d'amidure de sodium, un aldéhyde de formule Ar CHO (II) sur la benzhydrylamine de formule Ar ayant la même signification dans la formule (II) que dans la formule (I).