Brevet FR2189061A1 — publié le 19740125

la présente invention concerne, d'une manière générale, de nouvea composes' benzamidiquoe hétérocycliqu ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant de tels composés et que des procédés de préparation de ces composés. Plus spécifiquement, l'invention concerne les dérivés hétérocycliques du benzamide de formule générale dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un groupe acide sulfonique ou un groupe chlorosulfonyle; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R2 représente un atome dhydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; représente un groupe alcoyle inférieur; R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; n est égal à 0, 1 ou 2 et m égal à 1 ou 2. L'invention concerne également les N-oxydes, les sels d'ammonium quaternaire et les sels d'addition d'acides de ces composés hétérocycliques. Des dérivés hétérocycliques du benzamide représentatifs englobés par la formule générale précitée I présenterlt,comme l'a découvert la demanderesse, une activité biologique par le fait deleur activité analgésique et hypotensive importante. De plus, ceux des composés de formule générale précitée I dans lesquels A est un atome d'hydrogène ou un groupe chlorosulfonyle peuvent être utilisés comme intermédiaires dans la préparation d'une nouvelle classe de dérivés hétérocycliques du benzamide, ce qui constitue une voie nouvelle et hautement avantageuse pour l'obtention de tels dérivés. le brevet canadien ne801043, délivré en décembre 1968, décrit une classe de dérivés hétérocycliques du benzamide qui répondent à la formule générale suivante dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, X, Y et Z sont chacun choisi parmi l'hydrogène, les halogènes, les groupes alcoxy inférieurs, nitro, amino, (alcoyl inférieur) amino, di(alcoyl inférieur) amino, (alcanoyl inférieur)amino, acyle inférieurs, cyano, sulfamoyle,(N-alcoyl inférieur) sulfamoyle N, N-di(alcoyl inférieur) sulfamoyle, trihalométhyle, (alcoyl inférieur) thio, (alcoyl inférieur) sulfonyle, polyfluoro- (alcoyl inférieur) thio, ou polyfluoroialcoyl inférieur) sulfonyle, R' est un groupe alcoyle inférieur ou allyle, m est égal à 1, 2 ou 3 et n est égal à 0 ou 1. Dansce brevet canadien, les dérivés englobés par la formule générale II sont décrits comme étant biologiquement actifs en raison de leur utilité comme anti-émétiques ainsi que dans le traitement des maladies mentales. Probablement, le plus connu de tels composés est à l'heure actuelle la 1-éthyl-2-(2-méthoxy5-sulfamoyl-benzamido-méthyl)pyrrolidine ou encore N- F (1 -éthyl- 2-pyrrolidinyl)-méthy13 -5-sulfamoyl-o-anisamide, communément appelé "sulpiride"et qui est employé en chimiothérapie comme agent antidépresseur, antipyrétique et antiémétique et, d'une manière plus générale, comme régulateur du système digestif. Un but de la présente invention est de pouvoir disposer de nouveaux composés hétérocycliques du benzamide, non spécifiqle- ment décrits dans le brevet mentionné ci-dessus, un grand nombre de ces nouveaux composés ayant une activité pharmacologique importante d'un type différent de celui présenté par les composés de benzamide de formule II décrits dans le brevet canadien précité. Un autre but de la présente invention est de pouvoir disposer de nouveaux composés hétérocycliques du benzamide qui sont utiles comme intermédiaires dans la préparation des composés hétérocycliques du benzamide connus de formule II. Conformément à ce qui a été indiqué plus haut, les composés de la présente invention répondent à la formule générale suivante: dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un groupe acide sulfonique ou un groupe chlorosulfonyle; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R3 représente un groupe alcoyle inférieur; R4 et Z , qui peuvent être identique u différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou ua groupe alcoyle inférieur; n est égal à 0,1 ou 2 et m est égal à 1 ou 2; les N-oxydes, les sels d'ammonium quaternaire et les sels d'addition d'acides de tels composés rentrent également dans le domaine de la présente invention. le mot ninférieur",tel qu'il est utilisé ici à propos des groupes alcoyle ou alcoxyose rapporte à deigroupes alcoyle ou alcoxy ne contenant pas plus de six atomes de carbone. Une classe hautement préférée de compos selon la présente invention est formée par les 1-(alcoyl inférieur)-2 (2-R1-benzamidométhyl)pyrrolidine tel que par exemple la 1 -éthyl- 2-(2-méthoxy-benzamidométhyl)pyrrolidine et la 1-éthyl-2-(2 hydroxy-benzamidométhyl)pyrrolidine et les sels, particulièrement les sels d'addition d'acides, de ces composés. les composés non substitués en position de 5 qui tombent dans le domaine de la formule générale précitée I présentez comme l'a trouvé la demanderesse, une activité hypotensive et analgésique lorsqutils sont soumis à des essais pharmacologiques selon des processus normalisés scientifiquement acceptables, chez les animaux expérimentaux tels que les chats et souris, ce qui indique une utilité potentielle dans le domaine de la thérapie anti-hypertensive et dans le traitement de divers symptomes de douleur. X s bases libres de la présente invention, en général, peuvent être soit des liquides, soit des solides, à la température ambiante. Les bases libres sont, en général relativement insolubles-dans l'eau, mais solubles dans la plupart des solvants organiques tels que les alcools et esters à chaînes alcoyle inférieur, l'acétone, le chloroforme et analogues. Ces composés forment des sels d'addition d'acides avec les acides forts-tels que par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique l'acide perchlorique et analogues.Ces composés forment aussi des sels avec des acides organiques tels q ue par exemple l'acide fumarique et l'acide maléfique. De tels sels, en général, sont solubles dans l'eau, le méthanol et méthanol, mais relativement insolubles dans le benzène, l'éther ordinaire, l'éther -de pétrole et analogues. les dérivés hétérocycliques du benzamide selon la présente invention peuvent être préparéz par un certain nombre de procédés différents. A cet egard, on doit signaler que certains des composés hétérocycliques benzamidiqun de formule générale I sont obtenus en passant par d'autres composés de même formule générale qui, dans ce contexte, constituent des intermédiaires pour la synthèse d'autres composés hétérocycliques benzamidiques de la même formule générale. Dans l'ensemble de la présente description les termes 'aminolyse" et "amidation", qui sont utilisés indiftéramment l'un à la place-de l'autre, ont la même signification. Selon un procédé préféré de préparation de ceux des composés de formule générale I pour lesquels A représente l'hydrogène, c'est-à-dire les composés non substitués dans la position 5, et R1 représente un groupe alcoyle inférieur, on fait réagir l'acide 2-(alcoxy inférieur) benzoïque avec l'amine hétérocyclique appropriée en présence d'un dérivé carbodiimide, d'une manière appropriée le dicyclohexyl carbodiimide, comme agent de condensation. Ce procédé est illustré de la manière suivante Voie I où R2, R3, R4, R , R5, n et m ont la même signification que précédemmentAlk représentant un groupe alcoyle inférieur.Ce procédé est effectué d'une manière appropriée à une température allant de la température ambiante à 1000C, dans un solvant organique inerte tel que par exemple l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le toluène, le benzène, l'éther, etc%.. Dans un autre procédé préféré pour la préparation des composés 2-alcoxy inférieur non substitués en position 5, on fait réagir ensemble l'acide henzoique 2-substitué approprié et l'amine hétérocyclique appropriez en présence de tétrachlorure de silicium comme agent de condensation. Cette réaction est illustrée de la manière suivante Voie II Alk, R2, R3, R4, R5, n et m ayant la même signification que précédemment. D'une manière appropriée, les réactants sont mélangés à froid et la réaction est effectuée au voisinage de la température ambiante. D'une manière avantageuse, la réaction est effectuée dans un solvant organique anhydre tel que par exemple la pyridine ou dans un solvant tel que le benzène ou le toluène en présence d'un gent de liaison ou de fixation de l'acide tel que la triéthylamine. D'autres procédés moins préférés peuvent être utilisés pour la préparation des composés 2-alcoxy inférieur non substitués en position 5. Par exemple, dans un tel procédé, on prépare un dérivé réactif du benzamide en tant qu'intermédiaire et on le fait ensuite réagir avec l'amine hétérocyclique appropri e. Voie III Alk , R2, R3, R4, R5, n et m ayant les mêmes significations que précédemment. Dans un autre procédé, on estérifie, dans une étape initiale, l'acide 2-(alcoxy inférieur) benzoSque approprié et on fait ensuite réagir l'ester avec une amine appropriée, d'une manière adéquate en présence d'un catalyseur d'aminolyse tel que l'isopropoxyde d'aluminium comme agent de condensation. Ce procédé est illustré comme il suit Voie IV Stase (a) Etape (b) où Alk, R2, R, R n et m ont les mêmes significations que précédemment tandis que R6 représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe aralcoyle inférieur.L'estérification de l'acide libre peut être effectuée par toute méthode connue appropriée comme par exemple en chauffant l'acide avec un excès d'un alcanol -inférieur, par exemple le méthanol, méthanol ou l'isopropanol en présence d'un acide minéral comme catalyseur. L'ester méthylique formé, par exemple en chauffant l'acide benzoSque 2-substitué avec un excès de méthanol en présence d'acide sulfurique concentré, constitue l'ester que l'on préfère puisque sa formation est généralement associée avec la réaction la plus modérée ou régulière et donne les meilleurs rendements dans l'étape (b). Cependant, d'autres esters, tels que par exemple les esters éthyliquevpropylique, isopropylique et butylique, peuvent être formés, par réaction de l'acide avec l'alcanol inférieur correspondant dans cette étape de réaction. La réaction d'aminolyse de l'étape (b) est de préférence effectuée en présence d'un catalyseur approprié comme l'isopropoxyde d'aluminium. D'une manière avantageuse, on utilise au moins deux équivalents molaires du réactant amine, dans la réaction, qui doit être conduite dans des conditions substantiellement anhydres, puisque l'eau même en quantités tout à fait petites peut nuire à la réaction en conduisant à de faibles rendements. La réaction peut être effectuée.en chauffant simplement les deux réactants ensemble en l'absence de solvant.On peut aussi utiliser un solvant organique anhydre, par exemple un solvant aromatique à point débullition élevé tel que le xylène ou le toluène dans lesquels les deux réactants sont tous deux au moins partiellement -solubles. D'une manière appropriée, cette réaction en une seule étape est effectuée en présence d'un excès relativement important de l'amine, à savoir 6 équivalents molaires ouEhss par rapport à l'ester, de sorte que l'amine sert de solvant aussi bien que de réactant. Cette réaction est usuellement effectuée à une température comprise entre environ 90 et 1500C, de préférence entre 100 et 1200C. Si on le désire, cette réaction peut être ffectuée sous pression. Dans encore un autre procédé, qui est particulièrement bien adapté pour la préparation des composés 2-hydroxy non substitués en position 5, on transforme l'acide 2-hydroxy (ou alcoxy inférieur) benzoSque en l'halogénure d'acide correspondant, à savoir le chlorure, par réaction avec, par exemple, le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphorelaprès quoi on fait réagir le chlorure d'acide avec l'auxine appropriée Ce procédé est illustré de la manière suivante: Voie V Retape (a) Etape (b) où R1, R2, R3, R4 R5, n et m ont la même signification que plus haut.Dans une variante de ce procédé, on transforme d'abord l'acide 2-hydroxy(ou alcoxy inférieur)-benzolque en o-acétate, on forme ensuite le chlorure d'acide, ce qui est suivi par la réaction avec l'amine hétérocyclique appropriée et l'hydrolyse du groupe acétate. Les composés acides benzolques substitués en position 2, par exemple l'acide 2-méthoxy-benzolque, utilisés comme composés de départ possibles pour les procédés (voies I à V) résumés par les équations réactionnelles précitées, sont des composés connus, certains de ceux-ci étant disponibles dans le commerce tandis que d'autres peuvent être facilement obtenu par des réactions chimiques classiques. les amines hétérocycliques, qui constituent lun des réactants dans ces procédés, sont soit connus dans la littérature, comme c'est le cas par exemple pour la 1-éthyl-2aminométhyl-pyrrolidine, la 1-éthyl-3-aminopipéridine et la 1éthyl-3-aminométhyl-pipéridine ou bien elles peuvent être facilement obtenues par des réactions chimiques classiques. Le composé 2-hydroxy de formule I peut être transformé en le composé 2-(alcoxy inférieur) correspondant Sar alcoylation qui peut être effectuéeparn n'importe laquelle d'un certain nombre de méthodes connues, tel que par exemple la synthèse Williamson en utilisant un halogénure d'alcoyle avec un phénoxyde de métal alcalin ou une réaction avec des agents d'alcoylation directe tel que les sulfates de dialcoyle ou des alcoylbenzène-ou alcoyltoluène-sulfonates. Pour obtenir les dérivés 5-chlorosulfonyle des composés non substitués dans la position 5, dérivant des procédés décrits plus haut, on peut traiter un composé non substitué en position 5 par l'acide chlorosulfonique. D'une manière appropriée, cette réaction de chlorosulfonation est effectuée en mélangeant ensemble un excès d'acide chlorosulfonique et le composé benzamidique hétérocyclique non substitué en position 5 que l'on désire et en chauffant ensuite le mélange à une température, par exemple de 50 à 1500C, jusqu a ce que la réaction soit substantiellement complète * les composés 5-chlorosulfonyle peuvent être transformés en les composés acides sulfoniques libres correspondants par hydrolyse Comme indiqué plus haut, les composés de formule générale I sont utiles comme intermédiaires dans la synthèse d'autres dérivés hétérocycliques du benzamide sous la forme de dérivés correspondants 5-sulfamoyle, N-(alcoyl inférieur)sulfamoyle et N,N-di(alcoyl inférieur) sulfamoyle De nombreux de ces composés sont connus, ayant été décrits dans le brevet canadien n0801 .043 et dans d'autres publications antérieures. Tous peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale I par de nombreux processus nouveaux et avantageux qui sont décrits plus en détail et revendiqués dans une autre demande déposée le même jour que la présente demande, par la présente demanderesse et ayant pour titre : "-Procédé de préparation de dérivés hétérocycliques du benzamide"-. Par exemple, lorsque le composé de formule générale précité I se présente sous la forme d'un composé 5-chlorosulfonyle, c-tr-dire A étant SO2Cl, celui-ci peut être transformé en le dérivé correspondant 5-sulfamoyle, N- ( alcoyl inférieur) -sulfamoyle et N,-di- (alcoyl inférieur) sulfamoyle par ammonolyse avec l'ammoniac, ou aminolyse avec l'amine approprie primaire ou secondaire, respectivement. Dans un autre mode de réalisation, lorsque le composé de formule I est sous la forme du dérivé non substitué en position 5, c'estit-dire A étant H, celui-ci (sous la forme de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide) peut d'abord être transformé en le composé 5-chlorosulfonyle correspondant; ensuite, ce composé, qui peut ou non hêtre isolé selon ce qu'on a décidé, est transformé en le dérivé correspondant 5-sulfamoyle, N-(alcoyl inférieur) -sulfamoyle ou N,N- (alcoyl inférieur) -sulfamoyle par ammonolyse ou aminolyse comme indiqué plus haut. les dérivés hétérocycliques du benzamide selon la présente invention puvent être transformés en N-oxydes,en sels d'ammonium quaternaire et en sels d'addition d'acides par des processus classiques. Lorsque les composés sont à utiliser comme intermédiaire pour préparer drautres composés ou pour touX autre utilisation non-pharmaceutique la question de la toxicité ou de la nontoxicité du sel n'a aucune importance. Lorsque les composés doivent être utilisés comme produits pharmaceutiques, ilîont, de la manière la plus appropriée, utilisé sous la forme sels d'addition d'acides non toxiques, solubles dans l'eau. Bien entendu l'invention couvre aussi bien les sels toxiques que les sels non toxiques. les acides qui peuvent être utilisés pour préparer les sels d'addition d'acides non toxiques préférés sont ceux qui donnent, lorsqu'ils sont combinés avec les bases libres, des sels dont les anions sont relativement non nocifs ou inoffensifs vis à vis des organismes animaux aux doses thérapeutiques des sels, de sorte que les propriétés physiologiques bénéfiques inhérentes aux bases libres ne sont pas viciées par les effets secondaires attribuables aux anions. Des sels d'addition d'acides appropriés sont ceux dérivant d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique; ainsi que d'acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide tartrique et l'acide maléSque. Les sels d'addition d'acides sont préparés soit en dissolvant la base libre dans une solution aqueuse- contenant l'acide approprié et en isolant le sel par évaporation de la solution, soit par réaction de la base libre et de l'acide chdisi dans un solvant organique, dans lequel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par ncentration de la solution. Les exemples suivants sont donnés à titre non limitatif pour illustrer la présente invention, en ce qui concerne trois composés représentatifs conformes à l'invention. Dans ces exemples, le point de fusion est obtenu par la méthode du tube capillaire. EXEMPLE 1 1 -éthgl-2- 1 9-méthoxy-b enzamid ométhyl) pyrrolidire Partie A On ajoute lentement une solution de 31 g (0,-182 mole) de chlorure de 2-méthoxy-benzpyle dissous dans 157 ml de méthyléthylcétone, lentement sur une période d'1 heure à une solution bien agitée de 23,2 g (0,182 mole) de 1-éthyl-2-aminométhylpyrrolidine dissoute dans 22,5 ml de méthyléthylcétone maintenue à 00-50C. la suspension est agitée à 00-50C pendant 6 heures. le précipité cristallin blanc qui se forme est séparé par filtration et séché à 600C pour donner 41, Point de fusion : 174 à 17600. Analyse élémentaire: c(%) H() N(%) Cl(%) Calculée: 60,29 7,75 9,37 11,86 C1 5H2 3C1N2 2 Expérimentalement 60,53 7,65 9,56 12,05 Partie B Chlorure de 2-méthoxvbenzovle Le composé de départ que constitue le chlorure de 2-méthoxybenzoyle est obtenu de la manière suivante: On chauffe à reflux, pendant 2 heures, un mélange comprenant 73,4 g (0,48 mole) d'acide 2-méthoxy-benzoZi:que et 125,5 g (1,05 mole) de chlorure de thionyle. La solution est ensuite refroidie et l'excès de chlorure de thionyle est chassé par distillation sous pression réduite. La solution résiduelle est distillée sous pression réduite, ce qui donne 71,6 g (rendement : 87,3%) du produit désiré sous la forme d'une huile jaune pâle. Point d'ébullition: 95 -97 C/1mm de Hg. EXEMPLE 2 1-éthyl-2-(2-méthoxy-benzamidométhyl)pyrrolidine On ajoute, en petites portions, 2,8 g (0,0165 mole) de tétrachlorure de silicium à un mélange bien agité comprenant 6 g (0,0396 mole) d'acide 2-méthoxybenzo5:que et 4,22 g (0,003 mole) de l-éthyl-2-aminométhyl-pyrrolidine dissous dans 50 ml de pyridine anhydre. te mélange réactionnel est soumis au reflux pendant 3 heures. à la suite de quoi on chasse la pyridire par distillation. le résidu est partagé entre le chlorure de méthylène et une solution aqueuse à 2% d'hydroxyde de sodium. Les extraits dans le chlorure de méthylène sont séchés et le chlorure de méthylène est chassé par distillation sous pression réduite pour donner 7,4 g (rendement: 86%) du produit désiré sous la forme d'un huile beige. Ce produit se révèle êrre identique à un échantillon authentique par chrotnatogïaphie en couche mince et comparaison des spectres infrarouges en solution. EXEMPLE 3 1-éthy1-2-(2-rnéthox ben2amidométh.yl)pyrrolidine Un mélange- comprenant 2,1 g (0,012 mole) de 2-méthoxybenzoate de méthylè, 9,6 g (0,075 mole) de 1-éthyl-2-aminométhyl-pyrrolidine et 0,85 g (0,0041 mole) d'isoprspoxyde d'aluminium est chauffé à 110 C pendant 16 heures. L'excès d'amine est chassé par distillation sous pression réduite et un mélange comprenant 5 ml d'acide chlrohydrique concentré et 20 ml d'eau est ajouté au résidu La solution est amenée à pH pH de 10 au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30%, le solide fin est éliminé par filtration et les liqueurs-mères sont extraites d'une manière convenable avec le chloroforme.Les extraits chloroformiques sont lavés avec de l 'eau, séchés et évaporés pour donner 2,95 g (rendement: 90%)du produit désiré sous la forme d'une huile beige. Ce produit se révèle etre identique à un échantillon authentique par chromatographie en couche mince et comparaison des spectres infrarouges. EXEMPLE 4 1-éthy1-2-(2-méthoxy-benzamidométhyl)pyrrolidine On ajoute 2,27 g de N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide (0,011 mole) à une solution comprenant 1,52 g (0,01 mole) d'acide 2-méthoxybenzoNique et 1,28 g (0,01 mole) de 1-méthyl-2-aminométhyl-pyrrolidine dans 10 ml d'acétonitrile. ta solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 4 heures. ta N,N'-dicyclohexylurée qui précipite est éliminée par filtration et les liqueurs-mères sont évaporées jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans le chloroforme, la solution est bien lavée avec de l'eau et le chloroforme est séché et évaporé pour donner 2,34 g (rendement: 90%) du produit désiré sous la forme d'une huile beige. Ce produit se révèle être identique à un échantillon authentique par chromatographie en couche mince et comparaison des spectres infrarouges en solution. EXIME 5 1-éthvl-2-(-2-méthoxybenzamidométhyl)-pyrrolidine On ajoute lentement 2,8 g de tétrachlorure de silicium (0,0165 mole) à une solution bien agitée comprenant 6 g d'acide 2-méthoxybenzoSque (0,0396 mole), 6,7 g de triéthylamine (0,066 mole) et 4,22 g de N-éthyl-2-aminométhylpyrrolidine (0,033 mole) dans 225 ml de toluène.On soumet le mélange résultant au reflux pendant 3 heures après quoi les solides précipités sont séparés par filtration et lavés avec du toluène. le filtrat toluènique et les liqueurs de lavage réunis sont lavés avec 100 ml d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse à 2%, 100 ml d'eau, séchés et le toluène est chassé par distillation sous pression réduite pour donner 7,9 g (rendement: 91%) du produit désiré sous la forme d'une huile beige. Un échantillon est transformé en le chlorhydrate par traitement par ECl dans la méthyléthylcétone et recristallisation .pour analyse dans le même solvant. Point de fusion: 174-1760C. Analyse élémentaire: C(%) B(%) N(%) Cl(%) Calculée: 60,29 7,75 9,37 11,86 C1 5H2 3ClN202 Expérimentalement: 60,53 7,65 9,56 12,05 EXEMPLE 6 1-éthErl-2-(2-h:vdrowbenzamidométh:rl)-pgTrrolidine Une solution de 23,2 g (0,181 mole) de N-éthyl-2-aminométhylpyrrolidine dans 360 mi de chlorure de méthylène est ajoutée lentement, en maintenant la température à 100-150C, à une solution de 36 g (0,181 mole) de chlorure d'acétylsalicylyle dans 180 ml de chlorure de méthylène. La solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 1 heure, à la suite de quoi on lui ajoute 225 ml d'hydroxyde d'ammonium aqueux à 18%. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures, la phase de chlorure de méthylène est séparée, lavée avec de 11 eau et séchée. La distillation du solvant donne 40,9 g (rendement: 91%) du produit désiré sous la forme d'une huile jaune pâle. Un échantillon est transformé en le chlorhydrate par traitement avec ClH dans l'isopropanol et il est cristallisé pour analyse dans le même solvant. Point de fusion: 1340-1380C. Analyste élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculée: 59,04 7,43 9,83 C1 4R21 ClN202 Expérimentalement: 59,30 7,27 9,87 EXEPlE 7 1-éth:Tl-2-(2-hydrog9benzamidométh )-p:srrolidine On ajoute 25 g de chlorure de thionyle (0,21 mole) à une suspension de 28 g d'acide salicylique (0,203 mole) dans 150 ml d'éther de pétrole (300-600C) contenant 0,1 g de pyridine. Le mélange est chauffé à 40CC pendant 22 heures, refroidi à la température ambiante, filtré et le solvant est chassé par distillation pour donner le produit sous la forme d'une huile jaune pâle qui est purifiés par distillation de façon à donner une huile incolore avec un bon rendement. Point d'ébullition: 550-6O0C (4 mm de Xg). Une solution de 6,2 g de chlorure de salicylyle (0,039 mole) dans 33 ml de chloroforme est ajouté lentement à 00-50C à une solution de 5 g de 1-éthyl-2-aminométhylpyrrolidine (0,039 mole) dans 5 ml de chloroforme. La solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 30 minutes et elle est ensuite rendue basique (pH 10-11) avec un mélange9/hydroxyde d'ammonium concentré. La solution organique. est lavée avec de lieau, séchée sur du sulfate de sodium et le chlororforme est chassé par distillation pour donner le produit désiré sous la forme d'une huile beige avec un rendement de 100%. Ce composé 2-hydroxy est ensuite transformé en le composé correspondant 2-méthoxy de la manière suivante. On ajoute lentement 5,5 g de sulfate de diméthyle (0,044 mole) à la température ambiante à une suspension de 9,7g de 1-éthyl-2-(hydroxybenzamidométhyl)-pyrrolidine et de 10,9 g de carbonate de potassium anhydre (0,078 mole) dans 150 ml d'acétone. le mélange est soumis au reflux pendant 18 heures et l'acétone est chassée par distillation aussi complètement que possible. le résidu est séparé entre du chlorure de méthylène et de l'eau, la phase organique est séparée, lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium. Lechlorure de méthylène est séparé par distillation, ce qui donne le produit désiré sous la forme d'une huile jaune pâle, avec un bon rendement. Un échantillon est transforme' en le chlorhydrate par traitement au moyen de HOl dans le méthanol et recristallisé pour analyse dans la méthyléthylcétone. Point de fusion: 1760-1790C Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Cl(%) Calculée: 60,29 7,75 9,37 11,86 C1 5 2 3 2 2 -Expérimentalement: 60,53 7,65 9,56 12,05 Quoiqu 'on aitdécrit seulement la préparation de trois composés spécifiques dans les exemples illustratifs ci-dessus, on comprendra facilement que d'autres composés de la formule générale I peuvent être obtenus par des procédés similaires. Comme indiqué plus haut, il a été trouvé, dans le cadre de la présente invention, que les nouveaux dérivés hétérocycliques de benzamide non substitués en position 5 (A hydrogène) et les sels de ceux-ci présentaient dtinter.essantes propriétés biologiques par le fait que de tels dérivés, lorsqu'ils sont soumis à des essais pharmacologiques classiques, présentent une activité hypotensive et aussi une activité analgésique. On peut s'attendre à ce queles composés agissant de cette façon soient utiles en thérapie anti-hypertensive et/ou dans le traitement de certains symptômes de la douleur. En conséquence, la présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant comme constituant actif essentiel au moins un imposé actif non substitué en position 1 et répondant à la formule générale I ou un sel de celui-ci, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. les compositions de la présente invention sont administrées de préférence soit oralement soit rectalement. D'une manière avantageuse, la composition se présente sous la forme d'une unité de dosage appropriée au mode désiré d'administration. Par exemple, cette unité de dosage peut être unoemprimé, une capsule, une pilule 1de la poudre, des granules, des cachets, un élixir , un suppositoire ou une quantité mesurée d'une suspension, d'une solution, d'un sirop ou des multiples choisis des précédents. L'expression "dosage unitaire" utilisée dans la présente description et les revendications se réfère à des unités physiquement disc,ontinues utilisables sous la forme de doses unitaires pour les humains et les animaux, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de substance active caLculée pour produire l'effet thérapeutique désiré, en mélange ou autre association, avec un véhicule ou support pharmaceutique approprié pour ce constituant actif, la quantité de ce dernier étant telle qu'une ou plusieurs unités sont normalement requises pour une simple administration thérapeutique ou que, dans le cas d'unitésséparables tels que des comprimés entaillés, au moins une fraction telle que la moitié ou le quart d'une unité séparable soit requise pour une seule administration thérapeutique. D'une manière avantageuse, les compositions de la présente invention contiennent l'ingrédient actif dans une quantité d'au moins o,% et d'au plus 95% en poids par rapport au poids total de la composition. D'une manière appropriée, la composition de l'invention, lorsqu'elle est sous la forme d'une unité de dosage contient 0,5 mg à 1000 mg et, d'une manière encore plus appropriée, de 5 mg à 250 mg de l'ingrédient de. formule générale I. La composition de la présente invention concerne normalenent au moins un composé de formuler non substitué en position 5, typiquement sous la forme d'un sel d'addition, par exemple un chlorhydrate ou un maléate en mélange avoeun support, ou dilué par un tel support, ou encore enfermé ou encaspulé par un support ou véhicule se présentant sous la forme d'une capsule, d'un sachet, d'un cachet, d'un papier ou autre conteneur. le support qui peut servir de véhicule, d'excipient ou de milieu diluant pour l'ingrédient thérapeutiquement actif peut être un solide, un semi-solide- ou un liquide stérile. Quelques exemples des supports ou véhicules qui peuvent être employés dans les compositions pharmaceutiques de l'invention sont le lactose, le dextrose, le sorbitol, le mannitol, les amidons tel que l'amidon de blé, de mais ou de pomme de terre, la gomme acacia, le phosphate de calcium, la paraffine liquide, le beurre de cacag, l'huile de théobromine, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, les sirops, la méthylcellulose, le monolaurate de polyoxyéthylène-sorbitane, les méthyl- et propyl-hydroxybenzoat 11 eau exempte de pyrogène et les solutions salines substantiellement isotoniques. le choix du support est déterminé par la forme préférée d'administration, la solubilitédti composé et la pratique pharmaceutique classique. Dans le cas de comprimés, on peut incorporer un lubrifiant pour empêcher le collage et la liaison des ingrédients pulvérulents dans les matrices et sur le poinçon ou piston de la machine de formation des comprimés. Dans un tel but, on peut employer par exemple du talc, du stéarate d'aluminium, de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène-glycols (produit connu sous la dénomination commerciale "Carbowaxes") de poids moléculaire approprié. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent contenir, en plus de l'ingrédient actif de formule générale I (ou d1un sel de celui-ci), un ou plusieurs autres ingrédients actifs pharmacologiquement qui produisent des effets complémentaires désirables. On donne ci-dessous, dans le but de ne faire comprendre cet aspect de la présente invention, deux exemples de compositions pharmaceutiques appropriées conformes à la présente invention. EXEMPLE A On prépare des comprimés par le procédé décrit ci-dessous, à partir d'un mélange des ingrédients suivants: Formulation: In,erédients: Quantités (g) Chlorhydrate de 1-éthyl-2-(2-méthoxy- benzamidométhyl) -pyrrolidine 1000 Amidon.....................90 Talc ........5 Stéarate de magnésium 5 Processus: On mélange le chlorhydrate de 1-éthyl-2-(2-méthoxy-benzamido- éthyl)pyrrolidine avec 45 g-d'amidon et on comprime en lingots. Ces lingots sont réduits en granule par passage à travers un tamis ayant des dimensions d'ouvertures de 420 microns, à la suite de quoi les granules sont mélangés avec le reste de l'amidon et le talc et le stéarate de magnésium sont ensuite ajoutés. le mélange résultant est comprimé en divers comprimés pesant respectivement (a)55 mg,(b)137,5 mg, et (c) 275 mg, pour donner des comprimés contenant respectivement 50, 125 et 250 mg d'ingrédients actifs. EXEMPLE B On prépare des capsules par le processus décrit ci-dessous à partir d'un mélange des ingrédients suivants: Formulation: Ingrédients: Quantités (g) 1-éthyl-2-(2-hydroxy-benzamidométhyl)--éthyl-2- ( 2-hydroxy-benzamidométhyl) pyrrolidine........ 100 Phosphate de calcium...... 20 Processus: les deux ingrédients sont mélangés intimement ensemble et on remplit des capsules de gélatine dures avec ceux-ci, de sorte que chaque caspule contienne 50 mg d'ingrédients actifs. Dans les exemples précités A et B, l'ingrédient actif spécifié peut être entièrement ou partiellement remplacé par un autre composé pharmacologiquement actif de la présente invention. Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée aux modes d'exécution 'aqn'otété donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de invention et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Dérivés hétérocycliques du benzamide caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés de formule générale: où A représente un atome d'hydrogène, un groupe acide sulfonique ou un groupe chlorosulfonyle; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R2 représente un atome dthydro- gène ou un groupe alcoyle inférieur; R3 représente un groupe alcoyle inférieur; R4 et R5,qui peuvent être identiques ou différents, représentetchacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; n est égal à 0,1 ou 2 et m est égal à 1 ou 2; et parmi les N-oxydes, les sels d'ammonium quaternaire et les sels d'addition d'acides de ces composés. 2. 1-alcoyl inférieur-2-( 2-alcoxy inférieur-benzamidométhyl) pyrrolidines et leurs sels d'addition d'acides. 3. i -éthyl-2-(2-méthoxybenzamidométhyl)pyrrolidine et ses sels d'addition d'acide 4. Chlorhydrate de 1-éthyl-2-(2-méthoxy-benzamidométhyl) pyrrolidine. 5. 1 -alcoyl inférieur-2-(2-hydroxy-benzamidométhyl) pyrrolidines et leurs sels d'addition d'acides. 6. 1-éthyl-2-(2-hydroxy-benzamidométhyl)pyrrolidine et ses sels d'addition d'acides. 7. Chlorhydrate de 1-éthyl-2-(2-hydroxy-benzamidométhyl) pyrrolidine. 8. Procédé de préparation d'un dérivé hétérocyclique du benzamide répondant à la formule générale: caractérisé en ce qu'il consiste à amider un dérivé de l'acide benzolque de formule générale: par réaction dudit dérivé de l'acide benzoiqueren présence d'un agent de condensation, avec une amine hétérocyclique répondant à la formule générale suivante: Alk représentant un groupe alcoyle inférieur dans les formules (I'),(III) et (IV),tandis que R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R3 représente un groupe alcoyle inférieur; R4 et R5, pouvant être identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; n est égal à 0,1 ou 2 et m est égal à 1 ou 2. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent de condensation est choisi parmi le tétrachlorure de silicium et le N,N-dicyclohexyl-carboiimide. 10. Procédé de préparation d'un dérivé hétérocyclique du benzamide répondant à la formule générale: caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de l'acide benzoTque répondant à la formule générale: avec une amine bétérocyclique de formule générale: R1 réprésentant unatome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur dans les formules (I"), (IV)-, et (V), tandis que R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R3 représente un groupe alcoyle inférieur;R4 et R5, pouvant être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; n est égal à 0,1 ou 2; m est égal à 1 ou 2; et X étant un groupe ou atome labile cette réaction étant éventuellement suivie par la conversion du dérivé 2-hydroxy(R étant alors l'hydrogène dans la formule I") en le dérivé 2-alcoxy inférieur correspondant (R1 étant alors un radical alcoyle inférieur dans la formule I") par alcoylation. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le dérivé de l'acide benzoque est mis à réagir sous la forme d'un ester, en présence d'un catalyseur d'aminolyse, tel que par exemple l'isopropoxyde d'aluminium. 12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le dérivé précité de l'acide benzorque est mis à réagir sous la forme d'un chlorure d'acide. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisé en ce que le dérivé hétérocyclique du benzamide ainsiobtenu est transformé en le dérivé 5-chlorosulfonyle correspondant par chloro sulfonat ion. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le dérivé 5-chlorosulfonyle ainsi obtenu est transformé en l'acide 5-sulfonique correspondant par hydrolyse. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisé en ce que le dérivé hétérocyclique du benzamide ainsi obtenu est transformé en un N-oxyde, un sel d'ammonium quaternaire ou un sel d'addition d'acide dudit dérivé. 16. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédients actifs essentiels, un dérivé de formule I, où A est l'hydrogène, selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel d'addition ou sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé en association avec au moins un support ou véhicule pharmaceutique ment acceptable. 17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, caractériséeen ce qu'elle se présente sous forme d'unités de dosage appropriée au mode -désiré d'administration. 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractériséeen ce que ladite unité de dosage est constituée par un comprimé, une capsule ou un suppositoire. 19. Procédé pour combattre l'hypertension et soulager les syndromes de la douleur chez les mammifères, caractérisé en ce qu'il consiste à administer à ceux-ci, lorsqu'un tel traitement est nécessaire, un dérivé hétérocyclique du benzamide selon l'une quelconqueçdes revendications 1 à 7, ou une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 16 à 18.