Brevet FR2187313A1 — publié le 19740118

De nombreuses souches dhématozoaires, notamment de Plasmodium falciparum, acquièrent une résistance aux dérivés de la quinoléine antimalariques. Il est important de trouver des produits qui, tout en entant actifs sur ces souches résistantes, permettent le traitement de la maladie et surtout sa prévention. Des produits dérives de la diphénylsulfone, tel que la diamino-4,4' diphénylsulfone (ou diaphénylsulfone), sont actifs sur ces souches résistantes, mais ils ne sont efficaces pour la prophylaxie que si leur administration est fréquemment répétée. La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Jean AUGET et Jean-Jacques EoeHEROT, concerne la bis (nitro-4 phénylsulfénylamino)-4,4' diphénylsulfone de fornule sa préparation et les compositions qui le contiennent. le produit de formule (I) présente des propriétés chimio-thérapeutiques particulièrement intéressantes. C'est un antimalarique puissant qui montre une longue durée d'action. Son activité se manifeste plus intensément par voie intra-musculaire ou sous-cutanée. I1 peut être avantageusement utilisé en traitement préventif seul ou en association avec d'autres anti-malariques, notamment avec des produits anti-acide folique tels que la trimethoprime, la diavéridine ou la pyri méthamine. Ainsi, à la dose de 20 mg/kg i.m0, le produit selon l'invention, administré chez le singe 14 jours avant l'inoculation de Plasmodium cynomolgi retarde de 14 jours l'apparition des p-rasites dans le sang. En association avec la pyriméthamine (2,5 mg/kg), le produit selon l'invention, administré à la dose de 5 mg/kg i.m. chez le singe 14 jours avant l'inoculation de Plasmodium cynomolgi retarde d'au moins 30 jours l'apparition des parasites dens le sang. Selon l'invention, le produit de formule (I) peut titre obtenu par action du chlorure de nitro-4 phénylsulfényle sur la diamino-4,4' diphenylsulfone. Généralement la réaction steffectue dans un solvant organique inerte, tel que le dioxanne, à une température conprise entre 50 et 1000C et en présence d'un agent basique de condensation tel que la pyridine. Le nouveau produit selon l'invention peut être purifie par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. L'exemple suivant illustre la préparation du produit selon l'invention. Exemple A une solution chauffée à 8000 de 24,8 g de diamino-4,4' diphénylsulfone dans 200 cm3 de dioxanne et 19,8 g de pyridine, on ajoute en 8 minutes une solution de 47,2 g de chlorure de nitro-4 phénylsulfényle dans 150 cm3 de dioxanne puis on laisse refroidir le mélange jusqu'à une température voisine de 200cl On agite pendant 15 heures ; le précipité apparu est séparé par filtration et lavé avec 150 ct3 de dioxanneo On dissout le solide obtenu dans 400 cm3 de chlorure de méthylène et lave la solution avec 500 cn3 d'eau glacée. On sèche la solution chloromethylénique sur 120 g de sulfate de sodium, filtre et lave avec 300 cm3 de chlorure de méthylène.On évapore le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 4000. On dissout le solide obtenu dans 80 cm3 d'acétonitrile, filtre sur "Supercel" un léger insoluble, lave le filtre avec 40 cm3 dtacétonitrile. On agite la solution obtenue pendant 40 heures ; le précipité apparu est sUparé par filtration et lavé avec 20 cm3 d'acétonitrile puis 60 cm3 d1éthanol, On sèche le solide obtenu sous pression réduite (0,1 mu de mercure) à 200C pendant 24 heures, puis à 500C pendant 2 heures. On obtient ainsi 19,6 g de bis (nitro-4 phénylsulfénylami no)-6,4' diphénylsulfone fondant à 157-159 C. On prépare le chlorure de nitro-4 phénylsulfényle selon la méthode décrite par 0. Zineke, Ann., 400, 1 (1913). La présente invention concerne également les compositions médicinales utilisables en thérapeutique haine contenant le produit de formule (I) à l'état pur ou en présence d'un diluant et éventuellenent en association avec un ou plusieurs autres produits antinalariques, notamment des antiacide folique. Ces compositions sont de préférence utilisées par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent entre des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses ou des émulsions. Comme véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthy lèneglycol, la polyvinylpyrrolidone, les huiles végétales telles que l'huile de ricin, l'huile de sésame ou l'huile d'oliveS et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle ou le benzoate de benzoyle. Ces compositions peuvent également contenir des agents mouillants, dispersants ou émulsifiants. La stérilisation peut se faire de plusieurs fanons, par exemple en incorporant à la suspension des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Ces conpositions peuvent également autre préparées sous forme de compositions solides stériles qui sont mises en suspension au zonent de l'emploi dans de l'eau stérile ou dans tout autre milieu stérile injectable. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Pour obtenir une protection complète, il est possible d'effectuer une injection intra-musculaire de 10 mg/kg de bis (nitro-4 phénylsulfénylamino)-4,4' diphénylsulfone tous les deux à trois mois. I1 est possible égalenent d'effectuer une injection intramiscu1aire d'une suspension ou d'une enulsion contenant 10 ag/kg de bis (nitro-4 phénylsulfényl amino)s4s4' diphénylsulfone et 2,5 mg/kg de pyriméthamine. Les doses mentionnées ci-dessus ne sont données qu'à titre indicatif et elles peuvent varier dans de larges limites. Dans tous les cass le médecin déterminera la posologie convenable compte tenu de Liage du sujets de la fréquence des administrations et de tous les autres facteurs généralement pris en considération. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention. Exemple A On prépare une solution contenant 400 cm3 de benzoate de benzyle et 600 cm3 d'huile de ricin. Cette solution est filtrée sur verre fritté. On ajoute ensuite 100 g de bis (nitro-4 phénylsulfénylamino)-4,4' diphényl sulfone finement divisée. La suspension est agitée puis répartie en ampoules à raison de 5 cm par ampoule. Les ampoules sont scellées puis stérilisées par chauffage à 1200C pendant 30 minutes. On obtient ainsi des ampoules prttes à l'emploi contenant 0 5 g de principe actif. Exemple B On prépare une suspension ayant la composition suivante : - bis (nitro-4 phénylsulfénylemino)-4,4' diphénylsulfone ... 100 g - pyrinéthamine ... 25 g en utilisant la technique décrite à l'exemple A. On obtient ainsi des ampoules protes à l'emploi contenant 0 5 g de bis (nitro-4 phénylsulfénylamino)-4,4' diphénylsulfone et 0a125 g de pyriné- thamine. REVENDICATIONS i - La bis (nitro-4 phenylsulfénylumino)-4041 diphénylsulfone de formule 2 - Un procédé de préparation du produit selon la revendication i caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure de nitro-4 phénylsulfényle sur la diamino-4s4' diphénylsulfone. 3 - Les compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeutique humaine caractérisées en ce quelles contiennent le produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables. 4 - Les compositions pharnaceutiques utilisables en thérapeutique hunaine caractérisées en ce qutelles contiennent le produit selon la revendication i en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables et un ou plusieurs produits ayant une activité antinalarique ou anti-acide folique.