Brevet FR2190823A1 — publié le 19740201

La présente invention a pour objet un procédé de préparation des dérivés de l'imidazo[2,1-a]isoindole répondant a la formule I dans laquell@ @@@@ R1, qu@ peu@ent @@@@ @@@@@@@@es ou diffé @ents, cep@@@@@@@@@@@@@@@@ @@ @@@me d'hyd@ogène, de fluor ou de chlore. Pour préparer les comp@sés de formule @ conformément au procédé de l'invention, on fait réagir des composés de formule II dans laquelle R et R1 ont les significations dja dons, avec le composé de formule III H2NCH2CH2NH2 (III) en présence, dans le mélange réactionnel initial, d'une quart@@ d'ea@ comprise entre 8 et 75% du poids total des produits de départ et de @@@@. La préparation des composés de formule @ par réaction des @@m@osés@@@@@@@@@@le II et III est connue. Cependant, selon @e@@pro@éd@r@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@ comme miliea réa@@@io@- nel un solvant organique. C'est ainsi par exemple que le hrevet américain nO 3 334 113 précise que la réaction est'effectuée dans des solvants organiques tels que des hydrocarbures aromatiques, des hydrocarbures aromatiques halogénés, des cycloalcanes ou le diméthylformamide, plus particulièrement le toluène. De même, d'après une publication de Sulkowski et coll. dans J.org.Chem.,32,2180-2184 (1967), on utilise des solvants organiques et plus particulièrement le toluène. Le fait d'effectuer la réaction en présence d'eau n'a cependant jamais été mentionné auparavant. Bien plus, il est même recommandé selon les procédés connus d'éliminer l'eau formée au cours de la réaction, par exemple par distillation azéotropique au moyen d'un séparateur de Dean-Stik. Cette façon d'opérer est en accord avec les techniques habituelles qui visent à déplacer l'équilibre de la réaction en faveur des produits désirés. La demanderesse a maintenant trouvé que la présence de quantités relativement importantes d'eau dans le mélange des produits de départ et au cours de la réaction conduit à des rendements bien plus importants, ce qui permet de diminuer considérablement le temps de réaction. Le mélange réactionnel initial contient de préférence de 9 à 60% d'eau par rapport au poids total des produits de départ et de l'eau, plus particulièrement de 10 à 20%. Etant donné que la réaction se fait avec élimination d'eau, la quantité d'eau présente dans le mélange réactionnel varie au cours de la réaction. On effectue avantageusement la réaction en l'absence de tout autre milieu liquide. Cependant on peut, Si on le désire, ajouter au milieu réactionnel des solvants organiques inertes, comme par exemple ceux cités plus haut. On opère avantageusement pendant par exemple 30 minutes à 24 heures, généralement pendant 2 à 6 heures. Les conditions de la réaction sont par ailleurs connues; on opèrera par exemple à la température d'ébullition au reflux du mélange réactionnel. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule I sont connus; ce sont de précieux intermédiaires pour la préparation de substances actives de medicaments, en particulier d'anorexiants, col=me par exemple le 5-(4-chlorophényl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindole. Le composé de formule I préféré est la 9b-(4-chlorophényl)-1,2,3,9b-tétrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindole-5-one. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 9b-(4-chlorophényl)-1,2,3,9b-tétrahydro-5H-imidazo[2,1-a] isoindole-5-one Tout en agitant, on chauffe au reflux pendant 2 heures et demie un mélange de 17,8 g d'éthylène-diamine, de 5,4 g d'eau (11%) et de 26,1 g d'acide 2-(p-chlorobenzoyl)- benzoSque, puis on refroidit à 950. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 38 g d'eau, on continue d'agiter et on laisse refroidir à 250. On filtre les produits solides, on les lave avec de l'eau et on les sèche sous pression réduite à 600. On obtient ainsi 26,04 g du composé du titre; il fond à 157-1600. Le rendement est de 92%. Exemple 2 En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant 18,5% d'eau au lieu de 11%, on obtient le même produit, après un temps de réaction de 2 heures et demie, avec un rendement de 90t. Exemple 3 En procédant comme décrit à l'exemple 1 ou 2, mais en utilisant à la place de l'acide 2-(p-chlorobenzoyl)-benzoSque les composés de formule II indiqués ci-aessous, on obtient avec d'aussi bons rendements les composés de formule I suivants: : Produits de départ de formule Il Produits finals de formule I a) acide 2-benzoylbenzoïque 9b-phényl-1,2,3,9b-tétrahydro 5H-imidazo[2,1-a]isoindole- 5-one, F = 155-1570 b) acide 2-(3,4-dichlorobenzoyl)- 9b-(3,4-dichlor@ph@@@@@@@@ benzoïque 2,3,9b-tétrahydro-5H imidazo[2,1-a]isoindol@-5- one, F = 219-221 c) acide 2-(m-fluorobenzoyl)- 9b-(m-fluorophényl)-1,2,3, benzoïque 9b-tétrahydro-5H-imidazo [2,1-a]isoandole-5-one, F=144-145 d) acide 2-(p-fluorobenzoyl) 9b-(p-fluorophényl)-1,2,3, benzoïque 9b-tétrahydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindole-5-one, F=193-195 e) acide 2-(m-chlorobenzoyl)- 9b-(m-chloroph@nyl)-1,2,3, benzoïque 9b-tétrahydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindole-5-one, F=175-177 . REVENDICATIONS 1.- Un procédé de préparation des dérivés de l'imidazo [2,1-alisoindole répondant à la formule I dans laquelle R et R1, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule II dans laquelle R et R1 ont les significations déjà données, avec le composé de formule III H2NCH2CH2NH2 (III) en présence, dans le mélange réactionnel initial, d'une quantité d'eau comprise entre 8 et 75% du poids total des produits de départ et de l'eau. 2.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on opère en présence d'une quantité d'eau comprise entre 9 et 608 du poids total des produits de départ et de liteau. 3.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on opère en présence d'une quantité d'eau comprise entre 10 et 20% du poids total des produits de départ et de l'eau. 4.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en l'absence de tout autre milieu liquide 5.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on opère à la température d'ébullition au reflux du mélange réactionnel.