Brevet FR2203625A1 — publié le 19740517

La présente invention, la réalisation de laquelle ont participé y. DERIELE Pierre-Henri et TAIIANI Saurent, a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide (2-benzoyl 5-thiazolyl) acétique ainsi que leurs sels métalliques, leurs sels d'addition avec les bases azotées et leurs esters avec les alcools renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente un radical méthyle ou un radical phényle ou un radical phényle substitué soit par un atome d'halogène, soit par un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, n représente un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R ne pouvant représenter qu'un atome d'hydrogène lorsque R2 représente un radical méthyle. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme "halogène" désigne un atome de fluor, de chlore ou de brome. Parmi les composés objet de l'invention, on citera notamment - les dérivés de l'acide(2-benzoyl 5-thiazolyl) acétique répondant à la formule I, ainsi que leurs esters avec l'éthanol, lesdits dérivés étant caractérisés en ce que n est égal à O, R représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, et plus particulièrement - l'acide (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) acétique - l'acide (2-p-chlorobenzoyl 4-phényl 5-thiazolyl) acétique - l'acide (4-p-chlorophényl 2-p-méthoxybenzoyl 5-thiazolyl) acétique et son ester éthylique - l'acide (2-benzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétique - l'acide (2-p-méthoxybenzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl)acétique. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, procédé caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, avec un produit de formule : dans laquelle R, R2 et n ont la signification déjà indiquée et R3 représente un radical alcoyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, puis que l'on hydrolyse à l'aide d'un hydroxyde alcalin le produit de-formule : alors obtenu, dans laquelle R, R1, R2, R3 et n ont la signification déjà indiquée et que l'on isole le produit de formule I dans laquelle R, R1, R2 et n ont la signification déjà indiquée, ainsi obtenu. Dans la mise en oeuvre du procédé de préparation des dérivés de formule I, on opère de préférence comme suit : a) On maintient de dis à cinquante heures, à une température comprise entre 300C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, le mélange du produit de formule Il et du produit de formule III, au sein d'un solvant organique tel le dioxane ou le toluène et en présence d'une base, telle le carbonate de magnésium. b) On hydrolyse le produit de formule IV obtenu à l'aide d'un hydroxyde alcalin tel l'hydroxyde de sodium pour obtenir le produit de formule I. -l'invention a aussi pour objet le procédé de préparation des sels métalliques et des sels d'addition avec les bases azotées- des dérivés définis par la formule I, procédé caractérisé en ce que lton fait agir sur lesdits dérivés de formule I les bases minérales ou les bases azotées correspondantes. On peut avantageusement préparer les sels des dérivés de -formule I en faisant réagir en proportions sensiblement stoechiométriques les bases minérales ou azotées avec lesdits dérivés de formule I en opérant en présence d'eau ou d'un alcool aliphatique de bas poids moléculaire. les sels métalliques peuvent etre,par exemple, les sels de métaux alcalins, tel le sodium, le potassium ou le lithium, de métaux alcalino-terreux, tel le calcium ou le magnésium, ou de métaux tel l'aluminium. les sels de bases azotées peuvent être,par exemple, les sels d'ammonium ou les sels d'amines. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des esters avec les alcools renfermant au plus 6 atomes de carbone, des dérivés de formule I, procédé caractérisé en ce que l'on fait agir sur lesdits dérivés un alcool renfermant au plus 6 atomes de carbone, de préférence en présence d'un catalyseur acide. On peut avantageusement préparer les esters des dérivés de formule I en faisant réagir les dérivés de formule I avec les alcools dans des solvants organiques qui peuvent être constitués par les alcools eux-mmes. le catalyseur acide peut être l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique et on opère à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les esters peuvent 8tre,par exemple, les esters obtenus avec l'éthanol, le propanol, le butanol, le glycérol ou le 2,2-diméthyl 1,3-dioxolane 4-méthanol. également selon l'invention, les esters des dérivés de formule I peuvent etre obtenus en isolant, lors de la préparation des dérivés de formule^I, lesdits esters de formule IV décrits ci-dessus. de L'invention a plus pour objet l'application à titre de médicaments, notamment de médicaments anti-inflammatoires et analgésiques des dérivés de formule I, de leurs sels métalliques, de leurs sels d'addition avec les bases azotées, ainsi que de leurs esters avec les alcools renfermant au plus 6atomes de carbone, pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments peuvent être utilisés en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement des algies diverses, des rhumatismes aigus et chroniques, des affections fébriles. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de 20 mg à 1 g par jour, par voie orale chez l'homme. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif les dérivés de l'acide aroyl-thiazolacétique de formule I et/ou leurs sels et/ou l-eurs esters, pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par les voies digestive, parentérale ou locale.Elles peuvent Qtre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. le ou les principes actifs peuvent y être incorporés å des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Certains composés, nécessaires à la préparation des produits selon l1invention,ntont pas encore été décrits ; l'invention stétend également à ces composés nouveaux, et notamment au produit de formule II suivant - le 2-(p-chlorophényl) 1-thio glyoxylamide ainsi qu'aux produits de formule III suivants - le 3-benzoyl 3-bromo propionate d'éthyle - le 3-bromo 3-p-chlorobenzoyl propionate d'éthyle - le 4-bromo 4-p-chlorobenzoyl butyrate d'éthyle - le 5-bromo 5-p-chlorobenzoyl valérate d'éthyle > - le 3-bromo 3-p-chlorobenzoyl 2-méthyl propionate d'éthyle. les produits de formule II, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés comme suit On fait agir du cyanure cuivreux sur un produit de formule dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, produit que l'on fait agir avec de l'hydrogène sulfuré, pour obtenir le produit de formule II. les produits de formule III dans laquelle R2 représente un radical phényle ou un radical phényle substitué soit par un atome d'halogène, soit par un radical alcoxy renfermant de 1 9 3 atomes de carbone et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés comme suit On fait agir un produit de formule dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoxy renfermant de i à 3 atomes de carbone avec un anhydride d'acide de formule :: dans laquelle R et n ont la signification déjà indiquée, pour obtenir le produit de formule dans laquelle R, R4 et n ont la signification déjà indiquée, produit que l'on fait agir avec un alcool de formule R3-OH dans laquelle R3 a la signification déjà indiquée, pour obtenir le produit de formule dans laquelle R, R4, n et R3 ont la signification déjà indiquée. On fait alors réagir ce dernier produit avec du brome en présence d'un solvant anhydre pour obtenir un produit de formule III dans laquelle R2 représente un radical phényle éventuellement substitué, R, n et R3 ayant la signification déjà indiquée. La préparation des produits de fo-rmule II et des produits de formule III est illustrée plus loin au cours des exemples. Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de ltinvention : Exemple 1 : Acide (2-benzoyl 4-X-chloroDhényl 5-thiazolyl)acétiaue: Stade A : (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) acétate d On mélange 25 g de 2-phényl 1 -thio glyoxylamide, 150cn3 de dioxane, 6,5 g de carbonate de magnésium et 48,5 g de 3-bromo 3-p-chlorobenzoyl propionate d'éthyle. On chauffe au reflux pendant trente heures. On refroidit et élimine par essorage le précipité de bromure de magnésium formé. On élimine le dioxane par concentration sous vide et obtient une huile que l'on reprend dans 500 cm3 d'éther éthylique. On lave deux fois avec 300 cm3 d'eau, sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On obtient 54 g de (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Ce composé se présente sous forme d'une huile. Stade 3 : acide (2-benzoyl 4-chlorophényl 5-thiazolyl) acétique : On porte au reflux le mélange formé par 54 g de (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle, 200 cm3 d'éthanol et 140 cm3 d'hydroxyde de sodium N. On refroidit, ajoute 500 cm3 d'eau et concentre la solution afin d'éliminer l'éthanol. On lave å l'éther et acidifie la solution aqueuse au moyen d'anhydride sulfureux. On extrait le précipité formé à l'éther puis la solution éthérée à l'aide d'hydroxyde de sodium N/5. On lave alors la phase aqueuse alcaline à l'éther, puis l'acidifie par l'anhydride sulfureux. On extrait le précipité obtenu à l'éther, lave la phase éthérée à veau, sèche sur sulfate de magnésium.On filtre, concentre à sec et obtient 9,2 g d'un produit que l'on fait recristalliser dans l'alcool isopropylique. On obtient 7,3 g d'acide (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) acétique, fondant à 2160C. Analyse : C18E12Cl N 03 S = 357,84 Calculé : C% 60,42 H% 3,38 S% 8,96 Cl% 9,91 Trouvé : 60,59 3,36 9,03 9,99 le produit de départ, le 3-bromo 3-p-chloro-benzoyl propionate d'éthyle, est obtenu de la manière suivante a) 3-p-chlorobenzoyl propionate d'éthyle On dissout 320 g d'acide 3-p-chlorobenzoyl propionique dans 650 cm3 d'éthanol et 800 cm3 de benzène, ajoute 5 cm3 d'acide sulfurique concentré et porte au reflux pendant vingt-quatre heures. On élimine 65 cm3 de mélange azéotrope, eau, éthanol, benzène. On concentre la solution obtenue, reprend le résidu dans l'éther, lave la phase éthérée par 500 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 %, puis a l'eau.On sèche sur sulfate de sodium, concentre et recristallise le produit obtenu dans l'éthanol. On obtient 289 g de 3-p-chlorobenzoyl propionate d'éthyle, fondant å 560C-570C. Analyse : C12H13ClO3 Calculé : Cl% 14,7 Trouvé : 14,6 b) 3-bromo 3-p-chlorobenzioyl propionate d'éthyle On dissout 289 g de 3p-chlorobenzoyl propionate d'éthyle dans 2 1 d'éther, ajoute goutte a goutte et à température ambiante, 192 g de brome. On agite pendant une heure trente minutes après la fin de l'addition, lave la phase éthérée à liteau, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec. On obtient après recristallisation dans le cyclohexane, 383 g de 3-bromo 3-p-chlorobenzoyl propionate d'éthyle, fondant à 76 C-78 C. Analyse : 12H12Br Cl 03 Calculé : C% 45,1 H 3,8 Cl% 11 S 1 Brio 25,0 Trouvé : 45,2 3,7 11,1 25,0 Exemple 2 : (2-n-chlorobenzoyl 4-phényl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle On mélange 25 g de 2-p-chlorophényl 1-thio glyoxylamide, 200 cm3 de dioxane, 5,9 g de carbonate de magnésium et 35,2 g de 3-benzoyl 3-bromo propionate d'éthyle. On chauffe au reflux pendant quarante heures. On refroidit et élimine par essorage le précipité de bromure de magnésium formé. On concentre à sec sous vide, lave le résidu au cyclohexane et recristallise dans méthanol absolu. On obtient 22,8 g de(2-p-chlorobenzoyl 4-phényl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle fondant a 1070C-1080C. Analyse : C20H16ClNO3S = 385,89 Calculé : C% 62,29 H% 4,18 S% 8,31 Cl% 9,19 Trouvé : 62,42 4,12 8,46 9,22 le produit de départ, le 2-p-chlorophényl 1-thio glyoxylamide, est obtenu de la manière suivante On refroidit à +50C, le mélange formé par 80 g de p-chlorophényl glyoxylonitrile (F. Raaen, J. Org. Chem., 1966, 31, 3310), 800 cm3 d'éther anhydre et 4 cm3 de triéthylamine. On fait barboter dans cette solution pendant une heure de l'hydrogène sulfuré. On laisse reposer une nuit à température ambiante et lave la solution éthérée à l'eau, a l'acide acétique2N puis à l'eau. On sèche la solution éthérée sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous vide. On recristallise le résidu dans le mélange (chloroformetétrachlorure de carbone 8-2) et recueille 62 g de 2-p-chlorophényl 1-thio glyoxylamide, fondant a 150 C. Analyse : C8H6Cl NO; = 199,68 Calculé : C 48,12 H% 3,03 % 16,05 Trouvé : 47,99 3,02 16,10 le second produit de départ, le 3-benzoyl 3-bromo propionate dTéthyle,est obtenu de la manière suivante On introduit 101 g de 3-benzoyl propionate d'éthyle et 50 cm3 de dioxane anhydre dans 750 cm3 d'éther éthylique anhydre, puis on ajoute goutte a goutte en maintenant la température entre 150C et 20 C 78,5 g de brome. On agite deux heures à température ambiante, ajoute 500 cm3 d'éther saturé d'eau, lave la solution éthérée à 11 eau puis avec une solution de bicarbonate de sodium a 2 % et de nouveau a l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, filtre et concentre. On obtient 140 g de 3-benzoyl 3-bromo propionate d'éthyle sous forme d'une huile jaune clair. Ce produit est utilisé sans aucune purification. Exemple 3 : Acide (2-p-chlorobenzosl 4-hénvl 5-thiazolyl) acétique: On porte au reflux le mélange formé par 16,6 g de (2-p-chlorobenzoyl 4-phényl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle (préparé selon le procédé décrit à l'exemple 2), 150 cm3 d'éthanol et 43 cm3 d'hydroxyde de sodium N. On refroidit, ajoute 250 cm3 d'eau et concentre la solution afin d'éliminer l'éthanol. On lave la solution obtenue a l'éther et acidifie la solution aqueuse au moyen d'anhydride sulfureux. On essore le précipité, le lave à l'eau et le recristallise dans le toluène. On obtient 13,4 g d'acide (2-p-chlorobenzoyl 4-phényl 5-thiazolyl) acétique que l'on reprend dans 800 cm3 d'éther. On extrait la solution éthérée par une solution diluée de bicarbonate de sodium. On acidifie la solution alcaline au moyen d'anhydride sulfureux, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 8,4 g d'acide (2-p-chlorobenzoyl 4-phényl 5-thiazolyl) acétique, fondant à 1700C-1720C. analyse C181112Cl NO3S = 357,84 Calculé : 0% 60,44 H% 3,39 N% 3,92 S% 8,97 Trouvé : 60,32 3,52 3,87 9,08 Exemple 4 : (2-p-chlorobenzoyl 4-p-méthoxyphényl 5-thiazolyl) acétate méthyle On mélange 25 g de 2-p-chlorophényl 1 -thio glyoxylamide, (préparé selon le procédé indiqué à l'exemple 2) 200 cm3 de dioxane anhydre, 5,9 g de carbonate de magnésium et 39,5 g de 3-p-méthoxybenzoyl 3-bromo propionate d'éthyle. On chauffe au reflux pendant quarante-huit heures, refroidit et élimine par essorage le précipité de bromure de magnésium formé. On évapore a sec le filtrat, lave le résidu au cyclohexane et le recristallise dans l'éthanol. On obtient 35,5 g de (2-p-chlorobenzoyl 4-p-méthoxyphényl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle, fondant å 104 C. Analyse : C21H18Cl N 04 S = 415,91 Calculé : C% 60,65 H% 4,36 S% 7,71 Cl% 8,53 Trouvé : 60,80 4,31 7,82 8,58 Exemple 5 : Acide (2-p-chlorobenzoyl 4-p-méthoxyphényl 5-thiazolyl) acétique : On porte au reflux le mélange formé par 25,5 g de (2-p-chlorobenzoyl 4-p-méthoxyphényl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle (préparé selon le procédé décrit à l'exemple 4), 100 cm3 d'éthanol et 61,5 cm3 d'hydroxyde de sodium N. On refroidit, ajoute 250 cm3 d'eau et concentre la solution afin d'éliminer l'éthanol. On lave la solution obtenue à l'éther et acidifie la solution aqueuse par passage d'anhydride sulfureux. On essore le précipité, le lave à l'eau et le recristallise dans l'acétonitrile. On obtient 16,7 g d'acide (2-p-chlorobenzoyl 4-p-méthoxy- phényl 5-thiazolyl) acétique, fondant à 164 C. Analyse ; C 19H14Cl N 04 S = 387,86 Calculé : 0% 58,80 H% 3,64 5% 8,27 01% 9,15 Trnuvé : 58,75 3,69 8,32 9,14 Exemple 6 : (4-p-chlorophényl 2-p-méthoxybenzolyl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle On mélange 19,5 g de 2-p-méthoxyphényl 1-thio glyoxylamide, 200 cm3 de dioxane, 4,2 g de carbonate de magnésium et 31,9 g de 3-bromo 3-p-chlorobenzoyl propionate d'éthyle. (préparé selon le procédé indiqué a l'exemple 1). On chauffe au reflux pendant trente-six heures, refroidit et élimine par essorage le précipité de bromure de magnésium formé.On évapore à sec le filtrat et recristallise le résidu dans l'méthanol On obtient 23,3 g de (4-p-chlorophényl 2-p-méthoxybenzoyl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle, fondant à 74 C. Analyse : C21H18Cl N 04 S = 415,91 Calculé : C% 60,65 11% 4,36 5% 7,71 01% 8,53 Trouvé : 60,80 4,40 7,80 8,49 Exemple 7 : Acide (4-p-chlorophényl 2-p-méthoxybenzolyl 5-thiazolyl) acétique On porte au reflux un mélange de 17 g de (4-p-chlorophényl 2-p-méthoxybenzoyl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle (préparé selon le procédé décrit a ltexemple 6), 150 cm3 d'éthanol et 60 cm3 d'hydroxyde de sodium N. On refroidit, ajoute 200 cm3 d'eau et élimine l'éthanol sous pression réduite. On lave la solution obtenue à l'éther et acidifie la solution aqueuse par un courant d anhydride sulfureux. On extrait à 11 éther le précipité formé, lave la phase organique 9 l'eau et sèche sur sulfate de magnésium. On évapore à sec et recristallise le résidu dans l'acétonitrile. On obtient 10,9 g d'acide (4-p-chlorophényl 2-p-méthoxybenzoyl 5-thiazolyl) acétique/ Analyse : C1gH14Cl N 04 S = 387,86 fondant à 168 C Calculé : 0% 58,80 R 3,64 Soy' 8,27 Cl% 9,15 Trouvé : 59,20 3,78 8,36 9,13 Exemple 8 : Acide (2-benzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétique Stade A :(2-benzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle On mélange 25 g de 2-phényl 1-thio glyoxylamide, 200 cm3 de dioxane, 6,5 g de carbonate de magnésium et 34 g de 3-bromo lévulinate d'éthyle.On chauffe au reflux pendant vingt-quatre heures, refroidit et élimine par essorage le précipité de bromure de magnésium formé. On élimine le dioxane et obtient une huile que l'on reprend dans 500 cm3 d'éther éthylique. On lave deux fois 9 l'eau, sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On obtient 45 g de (2-benzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle sous forme d'une huile brune que l'on utilise sans aucune purification dans le stade suivant. Stade B : Acide (2-benzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétique On mélange 45 g de (2-benzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle, 200 cm3 d'éthanol et 152 cm3 d'hydroxyde de sodium N. La température du mélange s'élève à 450C, on laisse réagir dix minutes a cette température. On élimine l'éthanol sous pression réduite et reprend par 500 cm3 d'eau. On lave la solution à l'éther, l'acidifie par une solution d'acide chlorhydrique et extrait à 11 éther le précipité formé. On extrait la solution éthérée par 150 cm3 d'hydroxyde de sodium N, lave la solution alcaline à l'éther puis l'acidifie par un courant d'anhydride sulfureux On extrait le précipité formé à l'éther, lave l.l solution éthérée à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre à sec. On lave le résidu au toluène et le recristallise dans le toluène. On obtient 5,2 g d'acide (2-benzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétique, fondant à 1220C-1230C Analyse : C13H11N 03 S = 261,31 Calculé : C% 59,75 H% 4,24 N% 5,36 5% 12,27 Trouvé : 59,34 4,37 5,06 12,22 Exemple 9 : (2-p-méthoxybenzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle : On porte au reflux pendant dix-huit heures un mélange de 19,5 g de 2-p-méthoxyphényl 1-thio glyoxylamide, 150 cm3 de dioxane, 4,2 g de carbonate de magnésium et 22,3 g de 3-bromo lévulinate d'éthyle. On refroidit et élimine par essorage le-précipité de bromure de magnésium formé. On évapore à sec et recristallise le résidu dans le propanol normal. On obtient 12,4 g de (2-p-méthoxybenzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle, fondant à 780C. Analyse : C16H17N 04 S = 319,40 Calculé : C% 60,17 Ho 5,40 N% 4,39 S% 10,04 Trouvé : 60,15 5,45 4,32 10,13 Exemple 10 : Acide (2-p-méthoxybenzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétique : On mélange 12 g de (2-p-méthoxybenzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle (préparé selon le procédé décrit a l'exemple 9), 50 cm3 d'éthanol et 37,5 cm3 d'hydroxyde de sodium N. On porte au reflux, refroidit, ajoute 250 cm3 d'eau et élimine l'éthanol sous pression réduite. On lave la solution obtenue à ltéther et l'acidifie par un courant d'anhydride sulfureux. On extrait à l'éther le précipité formé, lave la phase organique à l'eau et sèche sur sulfate de sodium. On traite la solution obtenue au charbon actif, concentre à sec et recristallise le résidu dans le benzène.On recueille 8,1 g d'acide (2-p-méthoxybenzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétique, fondant a 1400C. Analyse : C 141113 N O4 S = 291,33 Calculé : 0% 57,72 11% 4,49 N%o 4,81 5% 11,01 Trouvé : 57,89 4,57 4,65 10,99 Exemple 11 : Acide (2-p-chlorobenzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétique: Stade A : (2-p-chlorobenzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle: On mélange 25 g (préparé selon le procédé indiqué à l'exemple 2) de 2-p-chlorophényl 1-thio glyoxylamide, 200 cm3 de dioxane, 5,9 g de carbonate de magnésium et 35,2 g de 3-bromo lévulinate d'éthyle. On chauffe au reflux pendant vingt-huit heures, refroidit et élimine par essorage le précipité de bromure de magnésium formé. On évapore 9 sec, reprend le résidu dans éther, lave la phase organique a l'eau, la sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre. On obtient 40,5 g de (2-p-chlorobenzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle sous forme d'une huile brune que l'on utilise sans aucune purification dans le stade suivant. Stade B : Acide (2-p-chlorobenzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétique On porte au reflux le mélange formé par 40,5 g de (2-p-chlorobenzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle, 150 cm3 d'éthanol et 125 cm3 d'hydroxyde de sodium N. On refroidit, ajoute 500 cm3 d'eau et élimine 1' éthanol sous pression réduite. On lave la solution obtenue à l'éther et l'acidifie au moyen d'anhydride sulfureux. On extrait lé précipité formé à l'éther, puis extrait la solution éthérée à l'aide d'une solution diluée de carbonate de sodium. On lave la phase aqueuse å l'éther puis acidifie à nouveau celle-ci par passage d'anhydride sulfureux. On extrait le précipité obtenu à l'éther, lave la solution éthérée à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre 9 sec.On recristallise le résidu dans le toluène puis l'acétonitrile. On recueille 2,7 g d'acide (2-p-chlorobenzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétique, fondant à 1670C. Analyse : C13H10Cl NO3 S = 295,76 Calculé : C% 52,83 11% 3,41 N%o 4,74 S% 10,85 Cl% 12,00 Trouvé : 53,20 3,52 4,70 10,68 11,99 Exemple 12 : Acide (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 3-propionique Stade A : (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl)3-propionate d'éthyle : On mélange 22,1 g de 4-bromo 4-p-chlorobenzoyl butyrate d'éthyle, 70 cm3 de dioxane anhydre, 2,8 g de carbonate de magnésium et 10,9 g de 2-phényl > 1-thio glyoxylamide. On chauffe au reflux pendant quarante heures. On refroidit, élimine par essorage le précipité de bromure de magnésium formé. On élimine le dioxane par concentration sous pression réduite, reprend le produit obtenu dans du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche la solution sur sulfate de magnésium et concentre sous vide. On obtient 22,4 g d'une huile que l'on reprend dans l'éthanol. On essore le précipité formé, le sèche et obtient 12,6 g de (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 3-propionate d'éthyle que lton recristallise dans l'éthanol. le produit obtenu, fond à 98 C. Analyse : C12H18Cl NOS3 = 399,9 Calculé : 0% 6D,1 11% 4,5 Cl% 8,87 RXo 3,5 5% 8,0 Trouvé : 62,9 4,7 9,1 3,6 8,1 Stade B : Acide (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 3-propionique : On porte au reflux le mélange formé par 12 g de (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 3-propionate d'éthyle, 36 cm3 d'nydroxyde de sodium N et 200 cm3 d'éthanol. On refroidit la solution, ajoute 1 1 d'eau puis 150 cm3 de chlorure de méthylène. On essore le sel de sodium de acide (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 3-propionique qui a précipité, on le reprend dans 1 1 de chloroforme et acidifie à l'acide chlorhydrique N. On décante la solution chloroformique, la lave à l'eau, la sèche sur sulfate de magnésium et l'amène à sec. On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle et obtient 6,6 g d'acide (2-benzoyi 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 3-propionique, fondant à 18800. Analyse : C19H14Cl N 03 S = 371,9 Calculé : C% 61,4 11% 3,8 Cl% 9,6 N% 3,8 S% 8,6 Trouvé : 61,4 4 9,5 3,5 8,6 le produit de départ, le 4-bromo 4-p-chlorobenzoyl butyrate d'éthyle, est obtenu de la manière suivante: a) Acide 4-p-chlorobenzoyl butyrique On mélange 60 g d'amfl-dride glutarique et 193 g de chlorobenzène, refroidit à 100C et ajoute 133 g de chlorure d'aluminium. On chauffe le mélange ainsi obtenu pendant trente minutes à 9OCC et laisse revenir à température ambiante. On hydrclyse la solution avec 500 g de glace et 115 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N. On entraîne à la vapeur d'eau l'excès de chlorobenzène, reprend le résidu gommeux par une solution aqueuse de carbonate de sodium. On essore le précipité et acidifie la solution alcaline à l'aide d'acide chlorhydrique N. On extrait à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le produit obtenu dans le benzène et obtient 29,4 g d'acide 4-p-chlorobenzoyl butyrique, fondant å 1220C-1240C. b) 4-p-chlorobenzoyl butyrate d'éthyle On porte au reflux pendant trois heures un mélange de 85 g d'acide 4-p-chlorcbenzoyl butyrique, 35 g d'éthanol, 200 cm3 de benzène anhydre et 1,5 cm3 d'acide sulfurique 36 N, laisse refroidir et ajoute 250 cm3 d'éther. On lave la phase éthérée a l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de nouveau a l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant. On distille le résidu sous pression réduite et obtient 75 g de 4-p-chlorobenzoyl butyrate d'éthyle (Eb 0,07-8 = 1480C - F = 530C540C. Analyse : C13E15Cl 3 = 254,7 Calculé : 0% 61,1 H% 5,9 Trouvé : 61,1 6,1 c) 4-bromo 4-p-chlorobenzoyl butyrate d'éthyle On mélange 25,5 g de 4-p-chlorobenzoyl butyrate d'éthyle, 150 cm3 dtéther anhydre et 50 cm3 de dioxane anhydre puis ajoute goutte à goutte et à température ambiante 16 g de brome. On maintient l'agitation pendant une heure puis évapore les solvants et reprend le résidu à l'éther. On lave à lteau, puis avec une solution de métabisulfite de sodium à 1 %, et de nouveau à l'eau. On sèche la solution éthérée sur sulfate de magnésium et élimine le solvant sous pression réduite. On obtient 32,8 g de 4-bromo 4-p-chlorobenzoyl butyrate d'éthyle que l'on utilise sans aucune purification pour préparer l'acide (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 3-propionique. F. = 360-370C. Analyse : C13H14Er Cl 03 = 333,6 Calculé : C% 46,8 H%o 4,2 Cl% 10,6 BrS 24,0 Trouvé : 46,9 4,3 10,7 24,1 Exemple 13 : Acide (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 4-butyriaue : Stade A : (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 4-butyrate d'éthyle : On chauffe au reflux pendant quarante-six heures un mélange de 24,4 g de 5-bromo 5-p-chlorobenzoyl valérate d'éthyle, 100 cm3 de dioxane anhydre, 3 g de carbonate de magnésium et 11,6 g de 2-phényl 1-thio glyoxylamide. On refroidit, élimine par essorage le précipité de bromure de magnésium formé et concentre 9 sec le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu à l'eau et extrait 9 l'éther. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, traite la solution au charbon actif, et concentre sous pression réduite. tbn obtient 32,7 g d'une huile rougeâtre que l'on reprend dans l'alcool isopropylique. On essore le précipité, et le recristallise dans l'alcool éthylique. On recueille 22,6 g de (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 4-butyrate d'éthyle, fondant à 79 C. Analyse : C22H20Cl N O3 S = 418,5 Calculé : C% 63,8 11% 4,8 N%o 3,4 S% 7,7 Trouvé : 63,7 4,7 3,5 7,7 Stade B : Acide (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 4-butyrique : On porte au reflux le mélange formé par 19 g de (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 4-butyrate d'éthyle, 5 cm3 d'hydroxyde de sodium 10 X, 200 cm3 d'éthanol et 250 cm3 d'eau. On concentre la solution obtenue sous pression réduite, reprend le concentrat dans l'eau et lave 9 l'éther. On acidifie la phase aqueuse et extrait à l'éther. On lave la phase éthérée a liteau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au charbon actif et concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique et recueille 10 g d'acide (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 4-butyrique, fondant a 1560C. Analyse : C20H16Cl N 03 S = 385,5 Calculé : C% 62,3 11% 4,2 N% 3,6 Cl% 9,2 5% 8,3 Trouvé : 62,0 4,1 3,7 9,4 8,5 le produit de départ, le 5-bromo 5-p-chlorobenzoyl valérate d'éthyle, est obtenu de la manière suivante On mélange 32 g (préparé selon le procédé décrit par l.F. Fieser et M.T. leffler et AI. J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 31973203) de 5-p-chlorobenzoyl valérate d'éthyle, 50 cm3 de dioxane anhydre et 150 cm3 d'éther anhydre puis ajoute goutte a goutte 6,1 cm3 de brome. On porte au reflux en maintenant l'agitation pendant une heure. On concentre la solution sous pression réduite, reprend le produit obtenu dans 150 cm3 d'éther, lave avec une solution de métabisulfite de sodium à 3 % puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin de l'eau. On sèche la solution éthérée sur sulfate de magnésium et élimine le solvant sous pression réduite. On obtient 39,8 g de 5-bromo 5-p-chlorobenzoyl valérate d'éthyle que l'on utilise sans aucune purification dans la préparation de l'acide (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 4-butyrique. Analyse : C14H16Er Cl 03 = 347,5 Calculé : Br% 23,0 Cl% 10,2 Trouvé : 22,8 9,8 Exemple 14 : Acide(2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 2-propionique : Stade A : (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 2-propionate d1éthyle On porte au reflux pendant vingt-quatre heures un mélange de 13 g de 3-bromo 3-p-chlorobenzoyl 2-méthyl propionate d'éthyle, 7,8 g de 2-phényl 1-thio glyoxylamide et 150 cm3 de toluène anhydre. On refroidit, alcalinise par du bicarbonate de sodium et lave a l'eau jusquta PH neutre. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans l'heptane, isole et concentre la solution et obtient 1,4 g d'un produit cristallin que l'on fait recristal liser dans l'isopropanol. On obtient 1,1 g de (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 2-propionate méthyle, fondant a 115 C. Spectre I.R. - (Chloroforme) Présence de C=O ester à 1 738cm-1, de C=O conjugué à 1 652cm-1 et à 1 647cm-1, d'aromatique et C=C à 1 602cm-1 et C=N à 1 582cm-1 et 1 483cm1. Stade B : Acide (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 2-propionique : On porte au reflux le mélange formé par 1,1 g de (2-benzoyl 4-chlorophényl 5-thiazolyl) 2-propionate, d'éthyle 25 cm3 d'éthanol et 0,16 g d'hydroxyde de sodium en solution dans 20 cm3 dteau. On refroidit, concentre sous pression réduite, ajoute 100 cm3 d'eau et extrait à l'éther. On acidifie la phase aqueuse au moyen d'andydride sulfureux, extrait l'huile formée à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, concentre sous pression réduite et obtient 1 g d'une huile que l'on délite dans l'éther de pétrole. On recueille 800 mg diacide (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) 2-propionique, fondant à 1580C. Analyse e : C19H14Cl NO3? = 371,85 Calculé : 0% 61,4 11% 3,8 Cî% 9,6 N0$ 3,8 S% 8,6 Trouvé : 61,5 3,9 9,5 3,8 8,9 Le produit de départ, le 3-bromo 3-p-chlorobenzoyl 2-méthyl propionate d'éthyle,est obtenu de la manière suivante : a) Acide 3-p-chlorobenzoyl 2-méthyl propionique On introduit 104 g de chlorure d'aluminium dans 168 g de chlorobenzène. On refroidit à 0 C la suspension ainsi obtenue et ajoute en maintenant la température à OOC, 38,8 g d'anhydride méthylsuccinique. On laisse revenir à température ambiante, laisse sous agitation pendant sept heures et verse dans 1 litre d'eau glacée et 50 cm3 d'acide chlorhydrique N.On entraîne le chlorobenzène en excès à la vapeur d'eau, ajoute 200 cm3 de chlorure de méthylène, décante la phase organique et réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène. On lave les phases organiques réunies avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, acidifie la phase aqueuse recueillie avec de l'acide chlorhydriqueN, essore le précipité formé et le sèche sous vide. On obtient 47,9 g d'acide 3-p-chlorobenzoyl 2-méthyl propionique, fondant à 129 C- 1300C. Pour l'analyse, on recristallise le produit dans le toluène. Analyse : C11H11Cl 03 = 226,7 Calculé : C% 58,3 H% 4,9 Cl% 15,67 Trouvé : 58,3 4,9 15,8 b) 3-p-chlorobenzoyl 2-méthyl propionate d'éthyle On mélange 47,5 g d'acide 3-p-chlorobenzoyl 2-méthyl propionique, 19,6 g d'éthanol, 0,9 cm3 d'acide sulfurique à 66 Bé et 120 cm3 de benzène anhydre. On chauffe au reflux en éliminant 11 eau, concentre le benzène, reprend le résidu dans l'éther, lave à l'eau puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de nouveau à l'eau. On sèche sur chlorure de calcium, évapore le solvant sous pression réduite et obtient 50,3 g de produit brut, que l'on rectifie sous pression réduite (Eb 0,15mm/Hg=132 C). On obtient 42 g de 3-p-chlorobenzoyl 2-méthyl propionate nD24 = 1,5210. Analyse : C13H15Cl 03 = 254,7 Calculé : C% 61,3 11% 5,9 Trouvé : 61,1 5,9 c) 3-bromo 3-2-chlorobenzoyl 2-méthyl propionate d'éthyle On mélange 32 g de 3-p-chlorobenzoyl 2-méthyl propionate d'éthyle, 225 cm3 d'éther anhydre et 75 cm3 de dioxane anhydre. On ajoute goutte a goutte 20 g de brome puis on porte au reflux pendant quatre hures. On concentre sous pression réduite et reprend le résidu dans 250 cm3 d'éther. On lave par une solution de bisulfite de sodium puis par une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et concentre a sec sous pression réduite. On obtient 32,9 g de 3-bromo 3-p-chlorobenzoyl 2-méthyl propionate d'éthyle. F = 300C environ. Analyse : C13H14Br Cl =3 = 333,62 Calculé : C% 46,80 11% 4,23 Br% 23,95 Cl% 10,63 Trouvé : 46,8 4,2 24,1 10,7 Exemple 15 On a préparé des comprimés répondant à la formule - acide (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) acétique 100 mg - excipient q.s. pour un comprimé (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnesium). Exemple 16 : On a préparé des comprimés répondant à la formule - acide (4-p-chlorophényl 2-p-méthoxybenzoyl 5-thiazolyl) acétique ................. 100 mg - excipient q.s. pour un comprimé (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique des composés. obiet de l'invention 1) Effet anti-inflammatoire a) Test à la naphtoyl-héparamine Le test employé est celui de D. BRANCENI, G. AZADIAN-BOULANGER et R. JEQUIER, légèrement modifié (Arch. Int. Pharmacodyn. 1954, 152, 15). Il consiste à administrer à des rats de 150 g environ, en une injection unique, 1 mg de naphtoyl-héparamine (N.E.A.) sous l'aponévrose plantaire d'une patte postérieure, cette injection étant destinée à provoquer la formation d'un oedème inflammatoire. les produits sont administrés par voie buccale, en solution ou en suspension aqueuse, une heure avant l'injection irritante. L'inflammation est appréciée par pléthismométrie à l'aide d'un pléthysmomètre électrique, le volume de la patte étant mesuré immédiatement avant et deux heures après l'injection irritante. L'augmentation du volume de la patte entre les deux mesures représente le degré d'inflammation. Le degré d'inflammation moyen de chaque groupe est exprimé en valeur absolue et en pourcentage par rapport à celui des animaux témoins. La dose active standard préféréepour chiffrer l'activité d'un produit est la DA 40 (dose qui diminue le degré d'inflammation de 40 % par rapport à celui des témoins). les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau ci-après Tableau I Produit décrit à l'exemple DA 40 en mg kg 1 0,9 3 ~ 10 6 8 7 6 8 20 10 20 Ces résultats montrent que notamment l'acide (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) acétique (décrit à l'exemple 1) possède une très importante activité anti-inflammatoire. 2) Effet annlgésiaue le test employé est basé sur le fait signalé par R. POSTER et Coll.,- ted. Proc., 1959, 18, 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés caractéristiques d'étirements et de torsions pouvant persister plus de six heures. les analgésiques préviennent ou suppriment ce syndrome qui, de ce fait, peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On emploie une solution d'acide acétique à 6 /oo dans l'eau additionnée de 10 % de gomme arabique. La dose déclenchant le syndrome dans ces conditions est de 0,01 cm3/g, soit 60 mg/kg d'acide acétique. les analgésiques sont administrés par voie buccale une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale diacide acétique, les souris étant å jeun depuis la veille de l'expérience. Pour chaque dose et pour les témoins que comporte obligatoirement chaque essai, on utilise un ou plusieurs groupes de 5 animaux. les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, puis additionnés par groupe de 5, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant aussitôt après 11 injection d'acide acétique. On a déterminé la dose active 50 (DA 50), nécessaire et suffisante pour réduire le nombre des étirements de 50 %. les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 2 ci-après: Tableau 2 Produit décrit à l'exemple # DA 50 en mg/kg 1 15 3 40 5 35 7 15 10 30 11 35 13 50 Ces résultats montrent que notamment l'acide (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) acétique (décrit à l'exemple 1) et l'acide (4-p-chlorophényl 2-p-méthoxybenzoyl 5-thiazolyl) acétique (décrit a l'exemple 7), possèdent une importante activité analgésique. 3) Détermination d'une activité ulcérogène l'activité ulcérigène a été déterminée selon un test inspiré de BOISSIER et Coll., Ther. 1967, 22, 157. Des rats femelles de 120 à 140 g sont mis à jeun vingt-quatre heures avant le début de l'expérience. On administre le produit étudié, en suspension aqueuse, par voie orale, sous un volume de 0,4 cm3 pour 100 g d'animal et à des doses différentes. les animaux sont sacrifiés sept heures après le traitement soit trente et une heures après le début du senne et les estomacs sont prélevés. L'importance des lésions ulcéreuses est évaluée sur chaque estomac, compte tenu de leur nombre et de leurs dimensions. Dans les conditions de l'expérience, l'acide (2-p-chlorobenzoyl 4-phényl 5-thiazolyl) acétique, le (4-p-chlorophényl 2-p-méthoxybenzoyl 5-thiazolyl) acétate d'éthyle, l'acide (2-pméthoxybenzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétique et l'acide (4-p-chlorophényl 2-p-méthoxybenzoyl 5-thiazolyl) acétique ne provoquent la formation d'ulcère qu'a une dose supérieure ou égale a 300 mg/kg. R t V E N D I C A T l-O N S 1. Dérivés de l'acide (2-benzoyl 5-thiPzolyl) acétique ainsi que leurs sels métalliques, leurs sels d'addition avec les bases azotées et leurs esters avec 1es alcools renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits dérivés étant caracterisês en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alcoxy renfermant-de 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente un radical méthyle ou un radical phényle ou un radical phényle substitué soit par un atome d'halogène, soit par un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, n représente un nombre entier égal b 0-1 ou 2 et R représente un atome d'hydrogène ou un radical éthyle, R ne pouvant représenter qu'un atome d'hydrogène lorsque R2 représente un radical méthyle. 2. Dérivés de l'acide (2-benzoyl 5-thiazolyl) acétique selon la formule I de la revendication 1., ainsi que leurs esters avec l'éthanol, lesdits dérives étant caracterisés en ce que n est égal a O, R représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 ont la signification déja indiquée. 3. L'acide (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) acétique. 4. L'acide (2-p-chlorobenzoyl 4-phényl 5-thlazolyl) acetique. 5. L'acide (4-p-chlorophényl 2-p-méthoxybenzoyl 5-thiazolyl) acétique et son ester éthylique. 6. Ltacide (2-benzoyl 4-méthyl 5-thiazolylj acétique. 7. L'acide (2-p-méthoxybenzoyl 4-méthyl 5-thiazolyl) acétique. 8. Procédé de préparation des dérivés définis par la formule 1 de la revendication 1. caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule : dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, avec un produit de formule dans laquelle R, R2 et n ont la signification déjà indiquée et R3 représente un radical alcoyle renfermant au plus 6 atomes de carbone, puis que l'on hydrolyse à l'aide d'un hydroxyde alcalin, le produit de formule alors obtenu, dans laquelle R, R1, R2, R3 et n ont la signification déjà indiquée et que l'on isole le produit de formule I dans laquelle R, R1, R2 et n ont la signification déjà indiquée, ainsi obtenu. 9. Procédé de préparation selon la revendication 8. caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule II, sur un produit de formule III, en présence d'une base, telle le carbonate de magnésium. 10. Procédé de préparation des sels métalliques et des sels d'addition avec les bases azotees des dérivés definis par la formule I de la revendication 1. caractérisé en ce que l'on fait agir sur lesdits dérivés de formule l, les bases minérales ou les bases azotées correspondantes. 11. Procédé de préparation des esters des drivés définis par la formule i de la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait agir sur lesdits dérivés l'alcool correspondant. 12. Procédé de préparation d'esters des dérivés définis par la formule I de la revendication 1. qui consiste a préparer le produit de formule IV, selon le procédé décrit dans la revendication 8. et est caractérisé en ce que lton isole ledit produit de formule IV alors formé. 13. tiédicaments et notamment médicaments anti-inflammatoires et analgésiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés répondant a la formule I de la revendication 1., ou par leurs sels métalliques, leurs sels d'addition avec les bases azotées ou leurs esters avec les alcools renfermant au plus six atomes de carbone, pharmaceutiquement acceptables. 14. Médicaments et notamment medicaments anti-inflammatoires et analgésiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les derivés de l'acide (2-benzoyl 5-thiazolyl)acétique définis dans les revendications 2., 3., 4., 5., 6. ou 7, ou par leurs sels métalliques, leurs sels d'addition avec les bases azotées ou leurs esters avec l'méthanol pharmaceutiquement acceptables. 15. 191édicaments et notamment médicaments anti-inflammatoires et analgésiques caractérisés en ce qu'ils sont constitués par l'acide (2-benzoyl 4-p-chlorophényl 5-thiazolyl) acétique. 16. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment a titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis dans les revendications 13., 14. ou 15. 17. A titre de produits industriels nouveaux utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant a la formule I de la revendication 1. le 2-p-chlorophényl 1-thio glyoxylamide répondant à la formule Il ainsi que les produits de formule III suivants : le 3-benzoyl 3-bromo propionate d'éthyle, le 3-bromo 3-p-chlorobenzoyl propionate d'éthyle, le 4-bromo 4-p-chlorobenzoyl butyrate d'éthyle, le 5-bromo 5-p-chlorobenzoyl valérate d'éthyle et le 3-bromo 3-p-chlorobenzoyl 2-méthyl propionate d'éthyle.