Brevet FR2180568A1 — publié le 19731130

La présente invention concerne des dérivés d'acides organiques contenant de l'iode utilisables en particulier comme substances de contraste pour les examens aux rayons X. En général ,les substances de contraste pour examens aux rayons X utilisées jusqu'ici ont été soit des composés fortement solubles dans l'eau ,qui sont rapidement excrétés du corps,soit des huiles iodées qui tendent à libérer l'iode dans le corps, avec des réjections secondaires toxiques résultantes. Le but de l'invention est de créer des dérivés d'acides organiques contenant de l'iode qui remédient aux inconvénients mentionnés ci-avant L'invention concerne en conséquence des dérivés d'acides organiques contenant de l'iode de formule : XYCH . COOR (I) dans laquelle R est un groupe ayant des propriétés électrophiles, et (a) X est un atome d'hydrogène et Y est l'un des groupes de formules ou ou (b) X désigne CH3.(CH2)n -, où n est O ou un nombre entier allant de 1 à 6 , et Y est un groupe de formule dans laquelle Z est un atome d'oxygène ou de soufre,ou désigne (CH2)m m dans laquelle m est égal à O ou est un nombre entier allant de 1 à 6 , et dans laquelle un groupe NH2 peut être présent en position 3 quand Z désigne CH2. A titre d'exemples, le groupe électrophile R peut être un groupe 2,2,2-trihalogénoalcoyle, alcoyle, acétoxyméthyle ou pivaloyloxyméthyle Un composé particulièrement préféré de formule (I) est l'ester 2,2,2-trichloréthylique de l'acide alpha-(2,4,6 triiodophénoxy)butyrique Les composés de formule (I) sont préparés par diverses méthodes, selon la nature des groupes de substitution présents. L'ester peut être préparé par estérification des acides correspondants avec les alcools ou en utilisant des dérivés réactifs. L'invention concerne également une composition pharmaceutique renfermant un dérivé de formule (I) conjointement à un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable Principalement,ces compositions vont être utilisées à des fins de diagnostic , comme substances de contraste pour examens aux rayons X, en particulier en bronchographie,pour la délimitation des plans des tissus , en salpingographie et en hépatographie transombilicale .Les véhicules et excipients utilisés sont ceux qui conviennent pour l'utilisation particulière envi sagée, et étant donné que les dérivés de formule (I) sont insolubles dans l'eau, ils peuvent être administrés judicieusement sous forme de dispersions aqueuses , d'un aérosol,sous forme de microcapsules ou en solution huileuse Quand la synthèse des dérivés de formule (I) est telle qu'ils renferment de l'iode radioactif,ils peuvent être utilisés pour des applications thérapeutiques . Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permettront de mieux comprendre comment l'invention peut être mise en oeuvre Exemple 1 On fait dissoudre de l'acide alpha-(2,4,6-triiodophénoxy) butyrique (193,5 g; 0,35 mole ) dans de l'acétone anhydre (700ml) et on refroidit la solution résultante à -5" C. On ajoute de la 2,6-lutidine (37,5 g; 40,9 ml ; 0,35 mole),tout en agitant, à -5 C, cette addition étant suivie de celle de chloroformiate d'éthyle (37,8 g ; 35,0 ml ; 0,35 mole) dilué avec de l'acétone anhydre (140 ml), refroidi également à -5" C. On ajoute de la pyridine (10 gouttes) et on agite le mélange pendant 2 minutes, temps pendant lequel un précipité se forme.On ajoute ra-pidement du 2,2,2-trichloréthanol (56 g ; 39,2 ml ; 0,382 mole ) dans l'acétone anhydre (140 ml) ,on enlève le bain de refroidissement et on laisse le mélange venir à la température ambiante tout en agitant ;on l'agite ensuite pendant encore une heure, temps pendant lequel il devient rose brillant. On sépare le précipité par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à obtenir une huile visqueuse,qu'on dilue ensuite avec de l'éther ,on filtre et on concentre à nouveau.On purifie ce résidu par distillation moléculaire sous une pression de 5 microns environ,ce qui donne l'alpha-( 2,4, 6-triiodophénoxy) butyrate de 2,2,2-trichloréthyle sous forme d'une huile visqueuse pâle ,avec un rendement d'environ 60% Exemple 2 On chauffe au reflux tout en agitant pendant 24 heures du 2,4,C-triiodophénol (283 g; 0,6 mole) , de l'alpha-bromobutyrate de n-butyle (111,5 g; 0,5 mole) et du carbonate de potassium anhydre (83 g ; 0,6 mole) dans 900 ml d'acétone .On filtre le mélange et on sépare le filtrat sous vide,ce qui donne une huile brunâtre pile.On dissout l'huile dans l'éther,qu'on lave ensuite avec une solution de soude (1N),puis avec de l'eau Après séchage de la solution sur du sulfate de magnésium , on purifie la solution éthérée sous vide,ce qui donne l'ester butylique sous forme d'une huile chamois pâle,qui est analytiquement pure,avec un rendement de 85X. C14H17I303 : Calculé : C: 27,35; H: 2,77; I: 62,05 Trouvé : C: 27,34; H: 2,77; I: 62,21 On récupère le triiodophénol inaltéré par acidification des extraits dans la soude et, sur la base de la quantité de triiodophénol consommée au cours de la réaction,le rendement en ester est de 95%. On obtient de l'alpha-(2,4,6-triiodophénoxy)butyrate de benzyle par un processus similaire avec un rendement de 62%. Fp: 55-560 C après recristallisation à partir de pétrole léger 60-800 C. C17H15I3 3 : Calculé : C: 31,48; H: 2,26 ; I: 58,79 Trouvé : C: 31,46; H: 2,29 ; I: 59,15. Exemple 3 On fait dissoudre 55,8 g d'acide alpha-(2,4,6-triiodophénoxy)butyrique (0,1 mole) dans un équivalent d'une solution diluée de soude. Après séparation par filtration d'une petite quantité de matières insolubles,on soumet la solution à une purification sous vide et on sèche sous vide pendant une nuit sur de l'anhydre phosphorique. On fait dissoudre le sel de sodium anhydre dans 900 ml de diméthylformamide et on ajoute 10,85 g d'acétate de chlorométhyle (0,1 mole). On agite le mélange pendant 24 Heures à la température ambiante,on filtre pour éliminer une petite quantité de matière insoluble et on soumet à une purification sous vide. On fait dissoudre le résidu dans l'éther,on filtre pour séparer les matières insolubles et on extrait la solution avec une solution à 10% de carbonate de sodium, puis on lave avec de l'eau.On sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium et on soumet à une purification. L'huile résiduelle cristallise en une nuit et est soumise ensuite à une recristallisation dans le pétrole léger 60-80 C, ce qui donne l'alpha-(2,4,6-triiodophénoxy)butyrate d'acétoxyméthyle ,avec un rendement de 526 ,Fp. 44-45 C. C13H131304 : Calculé : Ct 25,41; H: 2,12; I: 62,05. Trouvé : C: 24,83; H: 2,05; I: 62,83. Exemple 4 On obtient l'alpha-(2,4,6-triiodophénoxy)butyrate de pivaloyloxyméthyle par un processus similaire à celui de l'exem- ple 3, avec un rendement de 60-65%, sous forme d'une huile jaune pâle , dont on estime la pureté à 99% par chromatographie gaz-liquide (l'impureté est le diméthylformamide ). C16H191305 Calculé : C: 28,57; H: 2,83; I: 56,70. Trouvé : C: 27,71; H: 2,75; I: 57,01. On purifie cette matière par distillation moléculaire audessous de 10 microns,ce qui donne une huile presque incolore. On recueille des fractions comme indiqué,chacune révélant la même zone unique par chromatographie gaz-liquide. Fraction. Eb. 145-7 C. Trouvé : C:28,69; H:2,94; 1:56,69. Fraction 2. Eb. 147-90C. Trouvé : C:28,66; H:2,85; 1:56,72. Fraction 3. Eb. 149-180 C.Trouvé : C:28,46; H:2,80; I:56,61. Exemple 5 On chauffe au reflux dans des conditions azéotropiques, dans le benzène,de l'acide 3,5-diiodopyrid-4-one-1-acétique et du n-butanol (rapport molaire 1:2) avec une quantité catalytique d'acide sulfurique concentré,pendant environ 5 heures L'ester se sépare par cristallisation lors du refroidissement et est séparé par filtration. On lave le résidu de façon exhaustive avec une solution saturée de bicarbonate de sodium,puis avec de l'eau,et finalement on recristallise à partir d'éthanol. L'ester butylique est une matière fortement cristalline Fp. 184-50 C. Une nouvelle quantité de produit est obtenue en lavant la solution benzénique avec une solution de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau , et en séparant la solution organique sous vide C11H13NI2O3. Calculé : C: 28,64; H: 2,82; N: 3,04; I: 55,09 Trouvé : C: 28,21; H: 2,72; N: 3,01; I: 56,13. On prépare de façon similaire : (i) L'ester pentylique, Fp. 168-9 C à partir d'éthanol C12Hl5NI203. Calculé : C: 30,32; H: 3,16; N: 2,95; I: 53,47. Trouvé : C: 29,39; H: 2,96; N: 2,90; I: 54,39. (ii) L'ester nonylique ,Fp. 151-3 C à partir d'éthanol. C16H23NI2O3. Calculé : C: 36,16; H: 4,33; N: 2,64; I: 47,83. Trouvé : C: 35,46; H: 4,32; N: 2,61; I: 47,95. (iii) L'ester décylique, Fp. 167-8 C à partir d'éthanol C17H25NI203. Calculé t C: 37,43; H: 4,59; N: 2,57; I: 46,60 Trouvé : C: 36,83; H: 4,65; N: 2,54; I: 46,29 Tous les esters précités sont obtenus avec un rendement de 70-90%. Exemple 6 On chauffe au reflux dans des conditions azéotropiques, dans le toluène,de l'acide 3,5-diiodopyrid-4-one-1-acétique et de l'alcool benzylique (rapport molaire 1:2) avec une quantité catalytique d'acide paratoluènesulfonique pendant environ 5 heures. Le processus d'isolement est celui décrit pour les esters aliphatiques dans les exemples précédents. L'ester benzylique a un point de fusion Fp. de 248-2500C après recristallisation dans un mélange diméthylformamide/eau C14H11N1203. Calculé : C: 33,94; H: 2,22; N: 2,83; I: 51,31. Trouvé : C: 33,85; H: 2,25; N: 2,86; I: 52,05. Exemple 7 On fait dissoudre du 3-amino-alpha-éthyl-2,4,6-triiodohydrocinnamate de sodium (59,3 g; 0,1 mole) dans le diméthylformamide (400 ml) à 50 C. On y ajoute de l'acétate de chlorométhyle (10,85 g ; 0,1 mole) et on agite le mélange pendant 2 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel dans environ 2 litres d'eau glacée,après quoi un solide blanc se sépare. Après deux recristallisations dans un mélange éthanol/eau,on obtient le 3-amino-alpha-éthyl-2,4,6-triiodohydrocinnamate d' acétoxymé- thyle avec un rendement de 65%Fp. 59-610C. C14H16N1304 Calculé : Ci 26,13; H: 2,49; N: 2,18; I:59,25. Trouvé : C: 26,36; H: 2,48; N: 2,15; 1:59,29. Exemple 8 Par un processus analogue à celui décrit dans l'exemple 7, on obtient le 3-amino-alpha-éthyl-2,4,6-triiodohydrocinnamate de pivaloyloxyméthyle avec un rendement de 45%, Fp. 76-8 C. C17H22NI304. Calculé : C: 29,78; H: 3,21; N: 2,04; I: -55,62. Trouvé : C: 2978; H: 3,26; N: 2,07; I: 55,03. Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits,dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention REVENDICATIONS 1.- Dérivés d'acides organiques contenant de l'iode de formule XYCH . COOR (I) dans laquelle R est un groupe ayant des propriétés électrophiles, et (a) X est un atome d'hydrogène et Y est l'un des groupes de formules: ou ou (b) X désigne CH30(CH2)n-, dans laquelle n est égal à O ou est un nombre entier allant de 1 à 6 et Y est un groupe de formule dans laquelle Z est un atome d'oxygène ou de soufre ou désigne (CH2)m, dans laquelle m est égal à O ou est un nombre entier allant de 1 à 6, et dans laquelle un groupe NH2 peut être présent en position 3 quand Z désigne CH2. 2.- Dérivés d'acides organiques contenant de l'iode suivant la revendication 1, caractérisés en ce que le groupe R est un groupe 2,2,2-trihalogénoalcoyle, alcoyle, acétoxyméthyle ou pivaloyloxyméthyle. 3.- Dérivé d'acides organiques contenant de l'iode, constitué par l'un quelconque des composés ci-après: - alpha-(2,4,6-Triiodophénoxy)butyrate de 2,2,2-trichloréthyleO - alpha-(2 ,4, 6-Triiodophénoxy)butyrate de butyleO - alpha-(2,4, 6-Triiodophénoxy)butyrate de benzyle. - alpha-(2,4,6-Triiodophénoxy)butyrate d'acétoxyméthyle. - alpha- (2,4, 6-Triiodophénoxy) butyrate de pivaloyloxyméthyle. - 3, 5-Diiodopyrid-4-one-1-acétate de butyleO - 3S5-Diiodopyrid-4-one-1-acétate de pentyle. - 3,5-Diiodopyrid-4-one-1-acétate de nonyle. - 3,5-Diiodopyrid-4-one-1-acétate de décyle. - 3,5-Diiodopyrid-4-one-1-acétate de benzyle. - 3-Amino-alpha-éthyl-2,4,6-triiodohydrocinnamate d'acétoxy méthyle. - 3-Amino-alpha-éthyl-2,4,6-triiodohydrocinnamate de pivaloyl oxyméthyle.