Brevet FR2181668A1 — publié le 19731207

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, a titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulierement les nouveaux dérivés de l'indéno[l,2-c]pyridine répondant à la formule I dans laquelle R représente le groupe carboxy ou cyano et A signifie un groupe alkylène contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que forment ces composés. Le groupe aikylene représenté par A peut être å chaîne droite ou ramifiée et signifie de préférence le groupe éthylène ou triméthylène. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé de formule II avec des composés de formule III R-Y (III) dans laquelle R a la signification déjà donnée et Y représente le groupe vinyle ou un reste de formule -A-X où A a la signification déjà donnée et X signifie le reste acide d'un ester réactif. On peut utiliser le composé de formule II d l'état de base libre ou sous forme d'un de ses sels. On opère par exemple dans un solvant inerte, à une température comprise entre 200 et la température d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence à une température élevée, par exemple comprise entre 500 et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Lorsqu'on utilise, comme composé de formule III, un composé de formule IIIa X-A-R (IIIa) dans laquelle R, A et X ont les significations déjà données, on opère de préférence en présence d'un agent accepteur d'avides ou d'un excès du composé de formule II. Comme agent accepteur d'acides, on peut employer un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, ou une base tertiaire telle que la triéthylamine. Dans les composés de formule IIIa, X représente de préférence le chlore, le brome ou le reste acide d'un acide sulfonique organique, comme par exemple le reste p-toludnesulfor.yloxy. Comme solvants inertes appropriés, on peut citer par exemple des hydrocarbures aromatiques tels que le toluène et le benzène, des hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme et le tétrachlorure de carbone, le diméthylformamide et des alcools inférieurs tels que l'éthanol. Lorsqu'on utilise, comme composé de formule III, un composé de formule IIIb CH2=CH-R (IIIb) dans laquelle R a la signification déjà donnée, on choisira par exemple comme solvant un alcool inférieur tel que l'éthanol. On peut éventuellement effectuer la réaction en présence de quantités catalytiques d'un agent de condensation fortement basique, comme par exemple l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium. On peut aussi préparer les composés de formule Ia dans laquelle A a la signification déjà donnée, par hydrolyse des composés de formule IV dans laquelle A a la signification déjà donnée et R1 représente le groupe cyano, un groupe alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe carbamoyle éventuellement substitué par un ou deu groupes alkyle inférieurs. On effectue par exemple l'hydrolyse en milieu fortement acide ou fortement basique, éventuellement en présence d'un solvant inerte, comme par exemple l'eau, un alcool infé- rieur tel que l'éthanol ou un mélange d'un alcool et d'eau, à une température comprise entre 200 et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut les transformer en leurs sels et à partir des sels, libérer les composés de formule I correspondants, selon les méthodes connues. Les produits de départ utilisés dans la présente description sont connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues, à partir de composés connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes données en degrés centrigrades. Exemple 1 3- (l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[l,2-cpyridine-2-yl) propionitrile On abandonne pendant 5 jours à la température ambiante un mélange de 14,5 g de l,3,4,9b-tétrahydro-5- méthyl-2H-indéno [l,2-cjpyridine, 5,Og d'acrylonitrile et 150 ml d'éthanol, puis on l'évapore à siccité. Pour transformer la base ainsi obtenue en chlorhydrate, on dissout le résidu d'évaporation dans de l'acétone et on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique. Cn évapore à siccité et on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther. On obtient ainsi le chlorhydrate pur du composé du titre; il fond d 209-2110. Exemple 2 4-(1,3,4,9b-tétraydro-5-méthrl-2H-indC butyronitrile A un mélange de 14,8 g de l,3,4,9b-tétrahydro- 5-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine, 13,2 g de carbonate de potassium, 13,3 g d'iodure de potassium et 200 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte à 600, tout en agitant, une solution de 8,3 g de 4-chloro-hutyronitrile dans 50 ml de diméthylformamide. On laisse réagir le mélange réactionnel pendant 12 heures à 600, on le verse dans de l'eau glacée, on extrait avec du chlorure de méthylène, puis on sèche les extraits de chlorure de méthylène et on les évapore complètement. Pour transformer la base ainsi obtenue en chlorhydrate, on dissout le résidu dans 100 ml d'éthanol et on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique.Après avoir évaporé le mélange réactionnel et recristallisé une fois le résidu cristallin brut, on obtient à l'état pur le chlorhydrate du composé du titre; il fond à 215-217 (avec décomposition). Exemple 3 Acide 3-(1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine- 2-yl)propionique. En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en faisant réagir la 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-c]pyridine avec l'acide acrylique pendant 3 heures à 800, on obtient le composé du titre dont le chlorhydrate fond à 215-217 (avec légère décomposition) après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Exemple 4 3-(l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [l,2-cJpine-2-1) propionitrile En procédant commue décrit à l'exemple 2, mais en faisant réagir la 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-c]pyridine avec le 3-chloro-propionitrile, on obtient le composé du titre dont le chlorhydrate fond à 209-211 après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther. Exerripie 5 Acide 3- (1,3,4, 9b-tétrahydro-5-méthyl-211-indéno [1,2-c] pyridine- 2-yl)propionique En procédant comme décrit à l'exemple 2, mais en faisant réagir la 1,3,4 ,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-c] pyridine avec l'acide 3-chloro-propionique, on obtient le composé du titre dont le chlorhydrate fond à 215-217 (avec légère décomposition) après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Exemple 6 Acide 4- (l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [l,2-c]pyridine- 2-yl)butyrique En procédant comme décrit à l'exemple 2, mais en faisant réagir la 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [l,2-c]pyridine avec l'acide 4-bromo-butyrique, on obtient le composé du titre dont le chlorhydrate fond à 212-215 après cristallisation dans le méthanol. Exemple 7 Acide 3- (l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [l,2-c]pyridine- 2-yl) propionique Tout en agitant, on chauffe pendant 3 heures à 1000 une solution de 10 g de 3-(1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl- 2H-indéno [1,2-c]pyridine-2-yl)propionate d'éthyle dans 100 ml d'acide chlorhydrique 2N, puis on filtre le chlorhydrate du composé du titre qui a précipité. Apres traitement par un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient le chlorhydrate pur fondant à 215-217 (avec légère décomposition). Le 3- (1,3,4, 9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno- [1,2-c]pyridine-2-yl)propionate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme décrit à l'exemple 1 à partir de 12,5 g de 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno 11,2-clpyridine et 8,8 ml d'acrylate d'éthyle. Par distillation du résidu d'évaporation sous vide poussé, on obtient le produit qui bout à 161-165 sous 0,1 torr. Exemple 8 Acide (1,3,4, 9b-tétrahy-dro-5-méthyl-2H-indêno [1,2-c] pyridine- 2-yl) acétique On chauffe pendant 3 heures à 1000, tout en agitant, une solution de 10 g de (1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl2H-indéno[1,2-c]pyridine-2-yl)-acétate de méthyle dans 100 ml d'acide chlorhydrique 2N. Au cours de la réaction, le chlorhydrate du composé du titre précipite; il fond à 254-2560 après cristallisation dans le méthanol. Le (l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[l,2-c] pyridine-2-yl)acétate de méthyle, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme décrit va l'exemple 2 à partir de la 1,3, 4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indénof-l,2-c] pyridine et de bromacétate de éthyle; le chlorhydrate fond à 184-185 après cristallisation dans l'éthanol. Exemple 9 Acide 4- (1,3,4, 9b-tétrahydro-5-mêthyl-211-indéno [1 ,2-cipyridine- 2-yl)butyrique En procédant comme décrit à l'exemple 7, mais en faisant réagir le 4- (1, 3,4,9b-tétrahydro- 5-méthyl-2H- in déno [1,2-c]pyridine-2-yl)butyrate d'éthyle, on obtient le composé du titre dont le chlorhydrate fond à 212-2150 après cristallisation dans le méthanol. Le 4-(l,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[l,2-c] pyridine-2-yl)butyrate d'éthyîe, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme décrit à l'exemple 2 à partir de 4-bromo-butyrate d'éthyle; le chlorhydrate fond à 186-188 après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétone. Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoIre, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, notamment par une action sédative sur le système nerveux central et une action anti-agressive. L'action sédative des composés de formule I a été mise en évidence chez la souris par l'inhibition de la motricité spontanée. On opère selon la méthode décrite par 'i. Taeschle et A.Cerletti dans Zur Pharmakologie von Thioridazin, S-chweiz. Wschr. 88, 1216-1218 (1958). On place les souris par groupes de 5 dans des cages traversées par des rayons lumineux et on mesure leur motricité spontanée en enregistrant pendant 30 minutes les interruptions des faisceaux lumineux. La substance à essayer est administrée par voie intrapéritonéale. On a rassemblé dans le tableau I suivant, pour quelques composes de formule I, les doses à partir desquelles on observe une inhibition significative de la motricité spontanée (dose effective minimale). TABLEAU I Substance DEM en mg/kg (voie Acide 3- (l,3,4,9b-tétrahydro- 5-méthyl-2H-indéno[l,2-c] 3 pyridine-2-yl)propionique 3-(1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl- 2H-indéno[l,2-c]pyridine-2-yl) 1 propionitrile Acide (1,3,4, 9b-tétrahydro-5 méthyl-2H-indéno[l,2-c]pyri- 10 dine-2-yl)acétique Acide 4-(1,3,4,9b-tétrahydro 5-méthyl-2H-indéno[l,2-c] 3 pyridine- 2-yl > butyrique 4-(1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl- 2H-indéno[1,2-c]pyridine-2-yl) 0,3 butyronitrile Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en psychiatrie pour le traitement des états d'excitation. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 20 et 100 mg de substance active. L'action anti-agressive des composés de formule I a été mise en évidence par l'inhibition qu'ils exercent sur l'agressivité provoquée par l'isolement chez la souris. On opère selon la méthode décrite par H.C.Y. Yen et coli. dans Isolation-induced aggressive behavior in ataractic tests, J.Pharmacol.exp.Ther. 122, 85A (1958). Lorsqu'on isole des souris mâles dans wle cage, elles manifestent au bout de 4 semaines un état d'agressivité caractéristique. Après les avoir ainsi isolées, on met en présence deux souris et on compte pendant 5 minutes les réactions d'agressivité. La substance à essayer est administrée par voie intrapéritonéale. On a rassemblé dans le tableau II suivant, pour quelques composés de formule I, les doses à partir desquelles on observe une inhibition significative des réactions d'agressivité (dose effective minimale). TABLEAU II DEM en mg/kg (voie intrapéritonéale) Acide 3-(1,3,4,9b-tétrahydro 5-méthyl-2H-indéno [1,2-c]pyri- 3 dine-2-yl)propionique 3-(1,3,4,9b-tetrahydro-5-méthyl- 2H-indénoC1,2-c3pyridine-2-yl) 3 propionitrile Acide 4-(1,3,4,9b-tétrahydro-5- méthyl-2H-indéno Ll,2-c]pyri- 3 dine-2-yl)butyrique 4-(1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl- 2H-indéno[1,2-c]pyridine-2-yl) 1 butyronitrile Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des états d'excitation agressifs.La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 25 et 100 mg de substance active. La toxicité aiguë des composés de l'invention a été déterminée chez la souris. Pour l'acide 3-(1,3,4,9b- tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine-2-yl)propionique et le 3- (1,3, 4,9b-tétrahydro-5-méthyi-2h-indéno [l,2-c]pyridine- 2-yl)propionitrile, par exemple, la DL50 est supérieure à 300 mg/kg par voie sous-cutanée. Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments,. soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'ailrlinistîation par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidonr le talc, ''acide stéarique etc.; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc.: pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés Chlorhydrate du 4- (1,3,4, 9b-tétrahydro- 5-méthyl-2H-indéno [1,2-cjpyridine-2-yl) * butyronitrile 0,0114 g Stéarate de magnésium 0,0010 g Polyvinylpyrrolidone 0,0040 g Talc 0,0050 g Amidon de mais 0,0100 g Lactose 0,1666 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,0015 g Pour un comprimé pesant 0,200 y *) Ce qui correspond à 10 mg de la base libre On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrcl- done, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange decrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 10 mg de substance active (calculée comme base libre). REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'indéno [1,2-c]pyridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R représente le groupe carboxy ou cyano et A signifie un groupe allène contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs sels. 2.- Nouveaux dérivés de l'indéno[1,2-]pyridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule i dans laquelle R représente le groupe carboxy ou cyano et A signifie le groupe éthylène ou triméthylène, et leurs sels. 3.- Le 3-(1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-c]pyridine-2-yl)propionitrile et ses sels. 4.- Le 4-(1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indén [1,2-c]pyridine-2-yl)butyronitrile et ses sels. 5.- L'acide 3-(1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H- indéno[l,2-c]pyridine-2-yl)propionique et ses sels. 6.- L'acide 4-(1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl- 2H-indéno[l,2-c]pyridine-2-yl)butyrique et ses sels. 7.- L'acide ,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H- indéno [l,2-c]pyridine-2-yl) acétique et ses sels. 8.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indeno[1,2-c]pyridine répondant a la formule I (formule I voir page suivante) dans laquelle R représente le groupe carboxy ou cyano et A signifie un groupe allène contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule II avec des composés de formule III R-Y (III) dans laquelle R a la signification déjà donnée et Y représente le groupe vinyle ou un reste de formule -A-X où A a la signification déjà donnée et X signifie le reste acide d'un ester réactif, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels. 9.- Un procéde de préparation des dérivés de 1'indéno[1r2-c)pyridine répondant à la formule Ia dans laquelle A signifie un groupe alkylène contenant de 1 à 4 atomes de carbone,et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on hydrolyse des composés de formule IV dans laquelle A. a la signification déj à donnée et R1 représente le groupe cyano, un groupe alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe carbamoyle éventuellement substitué pal un OU detLx groupes alkyle inférieurs, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule Ia ainsi obtenus en leurs sels. 10.- L'application en thérapeutique des dérivés de l'indéno[l,2-c3pyridine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 7, à titre de principes actifs de médicaments. 11.- Un médicament utilisable notamment pour le traitement des états d'excitation et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'indéno [1,2-cGpyridine répondant à la formule I dans laquelle R représente le groupe carboxy ou cyano et A signifie un groupe alkylène contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un de- ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament utilisable notamment pour le traitement des états d'excitation et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'indéno [1,2-c]pyridine répondant à la formule I dans laquelle R représente le groupe carboxy ou cyano et A signifie le groupe éthylène ou triméthylène, ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament utilisable notamment pour le traitement des états d'excitation et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 3-(1,3,4,9b-tétrahydro 5-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine-2-yl)propionitrile ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament utilisable notamment pour le traitement des états d'excitation et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-(1,3,4,9b-tétrahydro- 5-méthyl-2H-indéno [1,2-c] pyridine-2-yl)butyronitrile ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 15.- Un médicament utilisable notamment pour le traitement des états d'excitation et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'acide 3-(1,3,4,9b- tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-c] pyridine-2-yl) propionique ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament utilisable notamment pour le traitement des états d'excitation et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'acide 4-(1,3,4,9b- tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine-2-yl) butyrique ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 17.- Un médicament utilisable notamment pour le traitement des états d'excitation et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'acide (1,3,4,9btétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-c]pyridine-2-yl)acétique ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 18.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 11 à 17, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.