Brevet FR2203805A1 — publié le 19740517

La présente invention a trait à un procédé de préparation d'un allylaminoalkanolester répondant à la formule dans laquelle R1 et R2 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe phényle n un nombre entier égal à 2 ou 3, et R' un groupe benzoyl éventuellement substitué par un atome halogène d'un groupe alkyl ou alkoxy inférieur, ou un sel d'un tel groupe benzoyl. Suivant la présente invention le composé représenté par la formule I peut être préparé par estérification d'un allylaminoalkanol de formule dans laquelle R1, R2 et n ont les significations sus-indiquées, ou de sels d'un tel allylaminoalkanol, par le moyen d'un acide benzoSque éventuellement substitué par un atome halogène d'un groupe aikyl ou alko y inférieur. L'expression "inférieur" s'entend de 1 à 8 atomes de carbone, avantageusement de 1 à 6, et même préférablement de 1 à 4. L'estérification s'effectue de préférence en présence d1un milieu déshydratant.On peut utiliser à cet effet l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-toluolsulfonique, la dicyclohexglcarbodi-imide, etc..., l'utilisation de l'acide p-toluolsulfonique étant particulièrement à préférer. On peut mettre en oeuvre n'importe quel milieu solvant de réaction à condition qu'il ne gène pas celle-ci. Il est ainsi possible d'utiliser avantageusement par exemple le benzol, le toluol, le xylol, le dioxine, le chloroforme, le tétranydrofurane, etc... étant noté que le benzol ou le dioxane sont spécialement préférables. En général la réaction a lieu à une température supérieure à l'ambiance, préférablement au voisinage du point d'ébullition du solvant utilisé. Le produit suivant la présente invention peut être transformé en un sel correspondant par utilisation d'un acide minéral ou organique. À titre d'exemples typiques d'acides minéraux on peut citer les acides hydrohalogénés tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phossphorique, etc... En ce qui concerne les acides organiques, on peut utiliser l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide salicylique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, etc... Le nouveau composé obtenu suivant la présente invention comporte une activité pharmaceutique remarquable, par exemple comme anesthésiant local, agent antileptique, agent de dilatation des artères, agent antispasmodique, etc... lies exemples ci-après permettront de mieux comprendre l'invention, les caractéristiques qu'elle présente et les avantages qu'elle est susceptible de procurer EXEL2IE 1 : On dissout dans 20 ml de benzol absolu 1,35 g de 3-(3,3-diphénylallylamino)-propanol, 1,35 g d'acide 3,4,5 triméthoxybenzoSque et 2,66 g d'acide p-toluolsulfonique. On chauffe cette solution à reflux pendant 15 heures, ce qui élimine l'eau libérée du système. On refroidit la liqueur de réaction, on la lave à l'aide d'une solution de carbonate de potassium à 15 %, puis on l'extrait par le moyen d'acide chlorhydrique à 10 %. On lave la couche aqueuse à l'éther sulfurique, puis on la rend alkaline à l'aide de carbonate de potassium afin de pouvoir l'extraire à l'éther.On déshydrate la couche éthérée au sel de Glauber et on l'évapore. On soumet le résidu obtenu à une chromatographie dans une colonne de sel de silice pour obtenir un liquide jaune clair. On traite ce liquide à l'acide chlorhydrique mélangé d'éther pour le transformer en chlorhydrate. En cristallisant ce dernier à partir de l'isopropanol on obtient le chlorhydrate de 3-(3,3-diphénylallylamino)-propyl-3,4,5-triméthox7- benzoate, dont le point de fusion est de 153 à 154 C. Le rendement s'élève à 64 %. Analyse calculée pour C28E31N05HCl (%) D'après le calcul : C 67,53 R 6,48 N 2,81 Mesuré : C 67,22 R 6,50 N 2,56 EXErEP1E 2 : On dissout dans 20 ml de dioxane 1,34 g de 3 (3,5-diphénylallylamino)-propanol, 1,Q2 g d'acide p-chloroben zolque et 2,66 g d'acide p-toluolsulfonique. On chauffe l'ensemble à reflux pendant 15 heures, ce qui élimine l'eau libérée du système. Après fin de la réaction l'on sèche la liqueur par évaporation sous pression réduite. On ajoute au résidu une solution de carbonate de potassium a' 15 /. On extrait le mélange au benzol.On lave à l'eau la couche benzolée, on la déshydrate au sel de Glauber, puis on la distille pour éliminer le benzol. On transforme le résidu en chlorhydrate par le moyen d'acide chorhydrique mélangé à de l'éther. Après cristallisation du produit à partir d'un mélange méthanol-isopropanol, on obtient le chlorrhydrate de 3-(3,3-diphénylallylamino)-propl-p-chlorobenzoate. le rendement est de 85 %. Analyse calculée pour C25H24N02Cl ROI (%) D'après le calcul : C 67,87 H 5,70 N 3,17 Mesuré : C 67,78 R 5,72 N 2,97 Les composés indiqués dans les tableaux suivants ont été obtenus de la même manière que celle exposée dans les exemples 1 et 2. NO | Ri | R2 | R' | n | Bel | Point de Susi q Cc 0aH 3 R R ~ X 3 HU1 158 - 159 R30O0OH3 3 ,OCHc 5 R Ph ~CO CE3 3 BC0 129 - 130 00113 R3oe 0OR3 6 R Ph -O00OH 3 O acide 132-133 oxalique R3O0 0cR 3 7 Ph R ~ao b b 3 ai 179 - 1803 Âcide 179-180 oa1ique ~ 0 :: 8 Ph H -CO- 3 HC1 t25 - 126 9 Ph R ICO -P OCE3 3 BU1 139 - 140 0cR 3 10 Ph R -CO t OdE3 3 ROI 143 - 144 N0 Rî R2 R' n tel Point de fusion 0O 11 ~ E OCH3 3 133-134 12 Ph E 3 t 3 ROl 122-123 13 Ph H -CO o CH3 CH, 3 HCl 163-164 CH3 14 Ph R -CO 4 3 RC1 117-118 R30 15 Ph R -CO t 3 RDl 126-127 I 16 Ph R -C t 3 RCl 120-121 17 Ph R -OF F 3 BUl 144-145 18 Ph H -GO t 3 HCl 136-137 OOR 19 Ph R -CO- 00R33 2 ROi 162-163 00H3 avide 20 1 Ph R -O 00R 2 oxalique 175-176 E3CO OCH3 (Dans les tableaux qui précèdent Ph représente un groupe phényl.) Il doit d'ailleurs être entendu que la description qui précède n'a été donnée qu'à titre d'exemple et qu'elle ne limite nullement le donaine de l'invention dont on ne sortirait pas en remplaçant les détails d'exécution décrits par tous autres équivalents. REVENDICATIONS 1 -Procédé de préparation d'un allylaminoalkanolester répondant à la formule : dans laquelle R1 et R2 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe phénol , n un nombre entier égal à 2 ou & 3, et Rl un groupe bensoyl éventuellement substitué par un atome halogène d'un groupe aikyl ou alkoxy inférieur, ou un sel d'un tel groupe benzoyl, caractérisé en ce qu'on transforme un allylaminoalkanol de formule générale : dans laquelle R1, R2 et n ont les significations indiquées cidessus, ou un sel alun tel allylaminoalkanol, par le moyen d'un acide benzoïque éventuellement substitué par un atome halogène d'un groupe aikyl ou alkoxy inférieur.