Brevet FR2191887A1 — publié le 19740208

La présente invention, faite dans les serves de la demanderesse, a pour objet de nouveaux composés chimiques, utilisables comme médicaments pour leurs propriétés anti-inflammatoires. Ces composés sont des hydroxy-5 dihydro-2,3 imidazo [1,2 - il pyrimidines de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, benzyle ou éthoxycarbonyl-alkyle et R2 représente un groupe alkyle ayant au moins 3 atomes de carbone, un groupe alcényle, cycloalkyle, carboxy, éthoxycarb onyl-alkyle, ou un noyau phényle, éventuellement substitué par des atomes d'halogène, des groupes alkyle, nitro, amino, alkoxy, benzyloxy, hydroxy ou alkylsulfonyle, R2 pouvant encore représenter un reste hétérocyclique . Comme tel on peut citer ceux de la pyridine, du thiophène ou du furanne. Les produits selon l'invention peuvent être préparés suivant un procédé analogue à celui de A. DE CAT et VAN DORMAEL (Bull. Soc. Chim. Belg., 59, 573-587-1950). On fait réagir l'amino-2 imidazoline en milieu alcoolique sur un ss-cétoester de formule générale dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus. Les composés de formule (I), dans laquelle R2 représente un reste aminophényle, peuvent encore être préparés par réduction des dérivés nitrophényle correspondants obtenus à partir de l'amino-2 imidazoline et d'un (nitrophényl)-3 céto-ester. D'autres réactions chimiques mettant en oeuvre des imidazo g1,2 - aJ pyrimidines peuvent être utilisées pour parvenir aux composés selon l'invention, par exemple, transfor- mation d'un groupe methoxy en groupe hydroxv par déméthylation, transformation d'un groupe alcoxycarbonyle en groupe carboxy par saponification. Les p-cétoesters de formule (II) peuvent être préparés suivant divers procédés, par exemple, action du carbonate d' éthyle en présence de sodium sur la méthylcétone correspondante, action d'un chlcrure d'acide R2000]. sur l'acétylacétate d'éthyle sodé, ou bien encore alkylation directe du p-cétoester R2COCH2- CO2C2H5 en présence d'éthylate de sodium. Les exemples suivants, dans lesquels les parties sten- tendent en poids, sauf mention contraire, illustrent l'invention sans la limiter. Préparation des esters èthyliques des acides ss-cétoniques de formule (II) Exemple 1 2.000 parties en volume de carbonate d'éthyle et 23 parties de sodium sont chauffées à 100 C jusqu'à disparition complète du sodium. Lorsque la température est revenue à 90 C, on ajoute 100 parties de méthyl-isobutyl-cétone et distille l'éthanol formé au cours de la réaction. Le mélange est chauffé 2 heures et demie à reflux et l'excès de carbonate d'éthyle est éliminé du milieu réactionnel. La solution restante est versée sur de la glace et acidifiée par 100 parties en volume d'acide acétique. On extrait à l'éther, lave la couche organique à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium, concentre et distille. On obtient 100 parties de (méthyl-3 butyryl)acétate d'éthyle. Eb/12 mm Hg = 100 C. Le tableau I décrit d'autres esters de formule (II), obtenus de façon analogue à partir des méthylcétones correspondantes. Tableau 1 Exemple R2 R1 Eb C/mm Hg ou F 2 tert.butyle H 90/15 mm 3 cyclopropyle H 104-106/12 mm 4 méthyl-4 phényle H 125-130/0,4 mm 5 méthoxy-4 phényle H 185/12 mm 6 diméthoxy-3,4 H 150-160/0,01 mm phényle 7 bromo-4 phényle H 8 fluoro-4 phényle H 130/2-3 mm 9 dichloro-3,4 phényle H 10 dichloro-2,5 phényle H 160/0,5 mm 11 benzyloxy-4 phényle H F = 40 C 12 pyridyle-3 H 132-133/1mm 13 thiényle-2 H 150-3/5 mm Les analyses centésimales de ces produits ont donné des résultats compris dans les limites normalement acceptées. Exemple 14 26 parties d'acétylacétate d'éthyle sont dissoutes dans une solution d'alcoolate de sodium préparée à partir de 4,6 parties de sodium et 35 parties d'éthanol. On ajoute 17,5 parties de chlorure de p-chlorobenzoyle à une température inférieure à 1000. Le mélange est agité durant 30 minutes. On ajoute 8,75 parties do chlorure de p.chlorobenzoyle et 17,5 Parties d'éthanolate de sodium tel que préparé précédemment. Plusieurs additions de quantités de plus en plus petites sont ainsi effectuées jusqu'à utilisation totale pour l'ensemble de la réaction de 9,2 parties de sodium et de 35 parties de chlorure d'acide. Le mélange est agité pendant 24 heures.On ajoute de l'éther et filtre le produit obtenu; celui-ci est dissout dans 250 parties d'eau additionnées de 12 parties de chlorure d'am monium et de 40 parties d'ammoniaque à 10 %. On agite pendant 30 minutes environ entre 40 et 45 C. Le produit est extrait à l'éther, séché, concentré et distillé. On obtient-19 parties de p-chlorobenzoyl-acétate d'éthyle. Eb/0,5 mm Hg = 140 . F=36 C. Le tableau II décrit des esters d'acides-cétoniques de formule (II) obtenus suivant le procédé de l'exemple 14. Tableau II Exemple R2 R1 Eb ou F 15 nitro-4 phényle H F = 74-75 C 16 méthylsulfonyl-4 H F = 170 C phényle 17 furyle-2 H Eb=140-44 C/ 13 mm Hg Les analyses ont donné des résultats compris dans les limites normalement admises. Exemple 18 23 parties de sodium sont dissoutes lentement, sous refroidissement, dans 300 parties en volume d'alcool éthylique absolu. Après dissolution complète, on ajoute en un quart d' heure 226 parties de chlorobenzoylacétate d'éthyle sous agitation. On chauffe ensuite aux environs de 98 C et ajoute peu à peu en 2 heures, 150 parties de bromure d'éthyle. On maintient la température pendant 12 heures jusqu'à neutralité du mélange, refroidit, filtre le sel formé, chasse l'alcool et distille. On recueille la fraction : 140-150 C sous 0,5-1 mm de mercure et obtient ainsi 150 parties de chlorobenzoylbutyrate d'éthyle. Préparation des imidazo [1, 2 - a 7 Dyrimidines de formule (I) Exemple 19 À une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 4,6 parties de sodium et 100 parties en volume d'éthanol, sont ajoutées 33,2 parties de bromnydrate d'amino-2 imidazoline. Le bromure de sodium formé est filtré et éliminé. A cette solution éthanolique d'amino-2 imidazoline sont ajoutées 45,3 parties de p.chloroberoylacétate d'éthyle. Le mélange est chauffé 5 heures à la température du reflux. Le précipité formé est filtré, séché et recristallisé dans 1' acide acétique. On obtient 39,6 parties de chloro-4' phényl-7 hydroxy-5 dihydro-2,3 imidazo g1,2 - an pyrimidine. F = 23500. D'autres imidazo t1,2 - ag pyrimidinespeuvent etre prépare suivant le procédé de l'exemple 19. Leurs caractéristiques sont données dans le tableau III Tableau III Exemples R2 R1 Pt fusion OC 20 isobutyle H 170 21 tert-butyle H 237 22 cyclopropyle H 218 23 méthyl-4 pantène 3 yle H 130 24 C2H500C-CH2- H 154 25 bromo-4 phényle H 256 26 fluoro-4 phényle H 244 27 dichloro-3,4 phényle H 252 28 dichloro-2,5 phényle H 258 29 nitro-4 phényle H 299 30 méthyl-4 phényle H 266 31 méthoxy-4 phényle H 240 32 benzyloxy-4 phényle H 229 33 diméthoxy-3,4 H 263 phényle 34 méthoxysulfonyl-4 phényle H 308 35 pyridyle-3 H 245 36 furyle-2 H 264 37 thiényle-2 H 287 38 chloro-4 phényle C2H5 250 Les analyses centésimales de ces produits sont conformes aux normes habituelles. Exemple 39 À une suspension de 52 parties de p-nitrophényl-7 hydroxy-5 dihydro-2,3 imidazo :î , 2 - a] pyrimidine dans 400 parties doleau on ajoute à reflux une solution de 92 parties de sulfure de sodium monohydraté dans 900 parties d'eau, en suivant l'absorption au papier à l'acétate de plomb. Après l'addition, on maintient encore une demi-heure à reflux, puis refroidit. On filtre et obtient après séchage et recristallisation dans la diméthylformamide 37 parties de p-aminophényl-7 hydroxy-5 dihydro-2,3 imidazo [1,2 - a] pyrimidine, P.F. = 350 C (décomposition). Exemple 40 Â 150 parties en volume d'acide bromhydrique à 480Bé on ajoute, peu à peu, sous agitation, 75 parties de p-méthoxyphényl-7 hydroxy-5 dihydro-2,3 imidazo g1,2 - a] pyrimidine et laisse 4 heures à reflux. après refroidissement, le solide est filtré, repris dans 500 parties en volume d'eau bouillante et neutralisé au moyen de carbonate acide de sodium. Le précipité blanc obtenu est filtré, lavé à l'alcool et séché; 56 parties de p-hydroxyphényl-7 hydroxy-5 dihydro-2,3 imidazo [1, 2 - aJ pyrimidine sont ainsi obtenues. PF 330 C. Exemple 41 En opérant comme à 11 exemple 40 à partir de la diméthoxy 3',4'phényl-7 hydroxy-5 dihydro-2,3 imidazo [1,2-a] pyrimidine, on prépare la (dihydroxy-3,4 phényl,- -7 hydroxy-5 dihydro-2,3 imidazo L 1,2 - ja pyrimidine; PF (chlorhydrate) 397 C (décomp.) Exemple 42 On saponifie au moyen de la potasse alcoolique l'ester éthylique de l'exemple 24. On obtient 11 acide hydroxy-5 dihydro-2,3 imidazo [1,2 -a] pyrimidine acétique -7. P.F. 275 C (décomposition). Propriétés toxicologiQues Les toxicités aiguës des produits selon l'invention ont été étudiées chez la souris CD 1 rpar la voie orale et, pour les produits solubles dans l'eau, par la voie i.v. Les DL 50 sont calculées par la méthode cumulative quantale ou, lorsque les données sont suffisantes, par la méthode statistique de LITCHFIELD et WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Therap., 96,99-113, (1949). Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant dans lequel les produits sont désignés par les numéros des exemples précédents où ils se trouvent définis. Tableau IV Toxicité aiguë souris Produit de l'exemple DL 50 mg/kg i.v. p.o. 19 - 300 20 460 300 21 - env. 265 22 - 300 23 220 atox. 900 24 atox. 800 atox. 900 25 - sup. 900 * limites fîducielles pour p. = 0,05 26 27 28 29 30 - sup. 900 31 - atox. 900 32 - atox. 900 33 - atox. 900 34 - atox. 900 35 325 300 36 - atox. 900 37 - atox. 900 38 - env. 525 39 - = 715 40 - sup. 900 42 atox.800 atox. 900 Propriétés pharmacologiques Les composés selon l'invention possèdent des propriétés anti-inflammatoires et imnunosuppressives. Elles ont été mises en évidence au moyen des tests suivants a) Activité antithermique test de l'hyperthermie provoquée chez le rat par la levure de bière selon DOMENJOZ, R., Ann.N.Y.Acad; Sci., 86,263-291 (1960). b) Activité anti-inflammatoire Test de l'oedème de la patte du rat à la carragéénine selon WINTER C.A., RISLEY,E.A. and NUSS,G.W., Proc.Soc.exp.Biol.med., 111,544-547 (1963). Test de l'abcès à la carragéenine chez le rat selon BENITZ, K.F. and HAIL,L.IWi.,Arch.int.Pharnacodyn., 144, 185(1963). Test de l'érythème aux U.V. chez le cobaye selon WINDER,C.V.,WAX, J.,BURR,V.,BEEM,M. and ROSIERE,C.E.,Arch int.Pharmacodyn., 116,261292 (1958). c)Activité anti-inflammatoire et immunosunpressive: test de l'arthrite à l'adjuvant de FREUND selon : DELBARRE, F., BROUILHET, H. et KAHAN, A., C.R. Soc. Biol., 162, 58-62 (1968) Le tableau ci-dessous rassemble les résultats obtenus dans ces tests pour les composés des exemples ci-dessous COBAYE R A T Erythème U.V. Activité anti- Oedème à Abcès à la Arthrite à l'adjuvant de Freund EX DA50 mg/kg po thermique la carragée- carragéenine Dose Protection en % versus DE50 mg/kg po nine DA50 mg/kg po mg/kg DA50 mg/kg po po Fréquence Intensité 19 50 300 env. 180 200 50 11 37 100 100 100 20 sup. 300 sup. 300 75 240 - - 22 ~ inact. 300 env. 300 env. 170 - - 25 - env. 300 env. 175 env. 280 - - 26 165 sup. 300 env. 200 env. 175 - - 31 - - env. 160 - - - 33 - - env. 135 - - - Dans l'ensemble, les produits selon l'invention présentent des propriétés à la fois antipyrétiques et anti-inflammatoires. A cet égard, ils sont actifs tant vis- Àplication en thérapeutique humaine. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine en tant qu'antipyrétiques, anti-inflammatoires, anti-rhumatismaux et immunosuppresseurs. Ils sont alors administrés sous forme de cachets, comprimés, gélules, dragées ou suppositoires ou sous forme d'ampoules injectables par voie intramusculaire ou sous-cutanée, à des doses variant de 0,1 à 2 g suivant le cas. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, benzyle ou éthoxycarbonyl-alkyle et R2 représente un groupe alkyle ayant au moins 3 atomes de carbone, un groupe alcényle, cycloalkyle, carboxy, éthoxycarbonyl-alkyle, ou un noyau phényle substitué par des atomes d'halogène, des groupes alkyle, nitro, amino, alkoxy, benzyloxy, hydroxy ou alkylsulfonyle, R2 pouvant encore représenter un reste hétérocyclique. 2) Procédé pour la préparation des composés définis sous 1) qui consiste à faire réagir ltamino-2 imidazoline sur un ss-cétoester de formule générale dans laquelle R et R2 ont les mêmes significations que sous 1). 3) Procédé tel que revendiqué sous 2) dans lequel les nitro-imidazo / 1,2 - a 7 pyrimidines sont transformées en amino-imidazo ! , 2 - a 7 pyrimidines par réduction. 4) Procédé tel que revendiqué sous 2) dans lequel les méthoxy-imi- dazo / 1,2 - a ]pyrimidines sont transformées en hydroxy-imidazo / 1,2 - a 7 pyrimidinespa-r deméthylation. 5) Médicaments à propriétés anti-inflammatoires comprenant ou constitués par les composés définis sous i).