Brevet FR2157878A1 — publié le 19730608

-1- 2157878 On connaît, à partir du brevet allemand n° 1 30x 817 des 2-(furoyl- ou thénoyl-a'mino-alcoylbenzène sulfonamido)-pyrimidines avec une bonne activité réductrice de la glycémie. On a maintenant trouvé de manière surprenante que des 2-(acylamino-5 alcoyibenzenesulfonamido)-pyrimidines qui portent dans le groupe acyle un hétérocycle Dicyclique à oxygéné ou à soufre, se distinguent par une activité antidiabétique encore plus l'orte. La présente invention a pour objet ces nouveaux composés de formule générale I : dans laquelle : A est un radical bicyclique contenant de l'oxygène 15 ou du soufre, éventuellement substitué par des groupes halogéné, alcoyle ou alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, Y es un groupe alcoylène inférieur éventuellement ramifié, ayant de 1 à 3 atomes de carbone, R^ est un atome d'hydrogène, ou forme ensemble avec Y un pont de 20 3 ou 4 atomes de carbone, Rg est un des groupes suivants qui peuvent avoir une chaîne droite ou ramifiée, alcoyle, cyclo-alcoyle, cyclo-alcoylalcoyle, alcoxy, cyclo-alcoxy, alcoxyalcoyle, alcoxyalcoxy, alcoylmercapto ou alcoylmercapto-alcoyle, ou un radical phényle ou benzyle, 25 R-^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, Rg et R^ pouvant également former ensemble un pont de 3 à 5 groupes méthylène, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables. On préfère les composés dans lesquels A est un radical benzofuranyle, 2,3-dihydrobenzofuranyle, chromanyle ou homochro-30 manyle ou un radical analogue avec une fonction thio, par exemple le radical 2,3-dihydrobenzothiényle. La présente invention a en outre pour objet des procédés pour la fabrication de composés de formule générale I, des préparations pharmaceutiques ayant une certaine teneur en composés de 35 formule générale I et/ou en leurs sels physiologiquement acceptables, ainsi que l'utilisation de composés de formule générale I, en outre de leurs sels physiologiquement acceptables pour la fabrication de médicaments ayant une action réductrice sur la glycémie. Le procédé conforme à l'invention pour la fabrication de 40 composés de formule générale I et de leurs sels physiologiquement ■ 72 36850 -2- 2157878 acceptables est caractérisé en ce qu'on fait réagir, de manière connue en soi, soit : a) des substances de formule générale II : R-, H2N-Y-^ \-S02-NH_^ 7-R2 (11) r3 dans laquelle : 10 Y, R^, Rg et R^ ont la signification indiquée ci-dessus avec des dérivés réactifs d'acides de formule III : A-COOH (III) dans laquelle : A a la signification indiquée ci-dessus, soit : b) des substances de formule générale IV : 15 R1 7=\ A-CO-NH-Y—^ V-SOn-Cl (IV) dans laquelle : 20 A, Y et R^ ont la signification indiquée ci-dessus et n représente un nombre de 0 à 2, avec des 2-amino-pyrimidines de formule générale V : "2" \ / "R 25 ' (v) w. R3 dans laquelle : Rg et Rj ont la signification indiquée ci-dessus, l'oxydation en sulfamide étant éventuellement effectuée subsé-30 quemment, soit : c) des benzènesulfonylguanidines de formule générale VI : Va, -nh A-CO-NH-Y r \y_£02-NH-C (Vl) 35 \ / ^nh2 dans laquelle : A,Y et Rj ont la signification indiquée ci-dessus, avec des substances de formule générale VII : 72 36850 -3- 2157878 Z-C-CH-C-Z' ou Z-C-CH-C-Ik (VII) ii i ït « i « 3 0 R2 O 0 R2 0 dans laquelle : R2 et R^ ont la signification indiquée ci-dessus et 5 Z ou Z' est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy, ou ses dérivés fonctionnels, les pyrimidines obtenues, éventuellement hydroxylées en position 4 et/ou en position 6 étant ensuite transformées dans les pyrimidines désirées par transformation dans les composés halogénés suivie par une déshalogénation à effet réduc-10 teur, soit : d) des sulfamides de formule générale VIII : R, 15 A-C0-NH-Y_^ ^_£02-NH2 (VIII) dans laquelle : A, Y et R-^ ont la signification indiquée ci-dessus, avec un dérivé de pyrimidine de formule générale IX : 20 T —P NV-R0 (ix) dans laquelle : Rg et R^ ont la signification indiquée ci-dessus et 25 T est un groupe ester réactif ou un groupe trialcoyl- ammonio de faible poids moléculaire, et en ce que l'on transforme, si on le désire, ces composés en leurs sels physiologiquement acceptables. L'acylation des composés II est effectuée de la manière 30 habituelle par réaction avec des dérivés réactifs des acides III (par exemple avec des halogénures d'acide), de préférence en présence d'un accepteur d'acide. On effectue avantageusement la réaction des composés IV et V dans un solvant inerte en présence d'une base, de préférence 35 de pyridine ou de triméthylamine. On peut cependant également opérer avec un excès molaire d'aminopyrimidine pour fixer l'acide chlorhydrique formé lors de la réaction. L'oxydation subséquente des sulfonamides (n = 0) ou des suifinamides (n = 1) a lieu de la manière habituelle, par exemple par traitement avec de l'eau 72 36850 -4- 2157878 oxygénée, du permanganate de potassium ou de l'acide nitrique. La conden s ation des acylamino-alcoylbenzènsulfonylguanidines VI avec les composés bêta-dicarbonilés VII peut par exemple être effectuée au moyen d'alcoolates alcalins dans l'alcool. Les compo-5 sés bêta-dicarbonylés sont dans ce cas utilisés sous forme libre ou sous forme de dérivés fonctionnels, par exemple des acétals ; ils peuvent cependant aussi être produits dans le "procédé à un seul récipient" selon Vilsmeier à partir d'acétals d'aldéhydes ou des énamines correspondantes, d'un chlorure d'acide minéral 10 et de dialcoylformamide. Si l'on utilise à la place des composés dicarbonylés des diesters maloniques substitués de manière correspondante, des esters-aldéhydes maloniques ou leurs dérivés fonctionnels, les groupes hydroxyle se trouvant en position 4 et/ou 6 .doivent être remplacés subséquemment au moyen d'un chlorure 15 d'acide minéral, par du chlore qui peut être remplacé facilement par de l'hydrogène par réduction par exemple avec de la poudre de zinc. On peut obtenir les acylaminoalcoylbenzènesulfonylgua-rfldines VI utilisées comme composés de départ par exemple par une 20 réaction de Schotten-Baumann à partir de chlorures d1acylaminoalcoylbenzènesulf ony le avec des sels de guanidine et de la soude. La condensation des acylamino-alcoylbenzènesulfonamides VIII avec les substances IX a lieu de préférence en présence d'une base telle que du carbonate de potassium. 25 Comme composés de départ de formule IX entrent particu lièrement en ligne de compte, les 2-halogénopyrimidines; on peut les obtenir par exemple par réaction de 2-hydroxypyrimidines avec de 1'oxychlorure de phosphore en excès. A la place de la 2-halogénopyrimidine, on peut aussi faire réagir la trialcoyl-30 ammoniopyrimidine correspondante avec le sulfamide avec élimination de trialcoylamine et obtentien d'acylamino-alcoylbenzènesulfonyl-aminopyrimidine. Comme sels physiologiquement acceptables, entrent en particulier en ligne de compte les sels alcalins, alcalino-terreux 35 et d'ammonium, ainsi que les sels avec des composés basiques ayant un effet réducteur sur la glycémie, de préférence les bigua-nides. La préparation de ces sels a lieu de manière connue en soi, par exemple par réaction avec des bases alcalines ou alcalino-terreuses, de l'ammoniaque ou les carbonates correspondants. 40 Les substances I et leurs sels physiologiquement accep tables peuvent être administrés sous forme liquide ou solide par 72 36850 -5- 2157878 voie entérale ou parentérale. Comme milieu d'injection, on utilise de préférence l'eau qui contient des additifs habituels pour des solutions d'injection tels que les agents de stabilisation, des unisseurs et/ou des tampons. De tels additifs sont par exemple 5 constitués par un tampon de tartrate ou de borate, de l'éthanoi, les formateurs de complexe (comme l'acide étnylene diamine tétra-cétique ou ses sels non toxiques), les polymeres de poids moléculaire élevé (tels que l'oxyde de polyéthylene liquide) pour le réglage de la viscosité, des substances de support solides sont 10 par exemple l'amidon, le lactose, la mannite, la méthylcellulose, le talc, l'acide silicique hautement dispersé, les acides gras de poids moléculaire élevé (tels que l'acide stéarique), la gélatine, l'agar-agar, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, les graisses animales et végétales, les polymères solides de poids 15 moléculaire élevé (tels que les polyéthylènes-glycols). Les préparations appropriées à l'administration orale peuvent contenir si on le désire des substances améliorant le goût et/ou des substances édulcorantes. Les nouvelles substances ainsi que le procédé conforme 20 à l'invention seront décrits plus en détail au moyen des exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Le 4-/2-(5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydro-benzoJ/b_7furoyl-(7)-amino)-éthyl7-N-/5-(cyclohexylméthyl)-pyrimidinyl-(2j7-benzènesulfonaraide 25 On chauffe pendant 3 heures au reflux 2,1 g d'acide 5-méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo/b_7furan -7-carboxylique (point de fusion 122-123°C) et 4 ml de chlorure de thionyle. Ensuite, on élimine complètement le chlorure de thionyle en excès par distillation sous vide et on reprend le chlorure d'acide 5-30 méthoxy-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo/b_7furan-7-carboxylique dans 10 ml de chlorure de méthylène absolu. On ajoute goutte-à-goutte cette solution en refroidissant avec de la glace à une solution de 3,3 g de chlorhydrate de 4-(2-amino-éthyl)-N-/5-(cyclohexylméthyl)-pyrimidinyl-(2j/~ 55 benzènesulfonamide (point de fusion 260-262°C) dans 8 ml d'une solution 2n d'hydroxyde de sodium et 30 ml d'eau. On maintient le pH à environ 12 en ajoutant peu à peu de l'hydroxyde de sodium supplémentaire. On agite encore pendant 1 heure, ensuite on acidifie à l'acide acétique et on évapore le chlorure de méthylène par 72 36850 -6- 2157878 chauffage. On dissout le produit brut séparé dans de la soude très diluée, on traite la solution avec du charbon actif, on précipite la substance par introduction de gaz carbonique, on dissout à nouveau dans une solution d'hydroxyde de sodium et on précipite 5 avec de l'acide chlorhydrique. Pour une purification ultérieure, on fait recristalliser la substance deux fois dans de l'alcool éthylique. Rendement : 3*2 g (= 70,7 % de la théorie) ; point de fusion : l83-l85°C. On obtient de manière analogue les composés suivants : 10 Le 4-/2-(2,4-diméthyl-2,3-dihydro-benzo/b 7furoyl-(7)-amino)- éthyï7-N-Z5-propyl-pyrimidinyl-(2l7-benzènesulfonamide point de fusion : l69-172°C(nitrométhane). Le 4-/2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydro-benzo/b_7f'uroyl-(7)-amino)~ éthyl7-N-/5-benzyl-pyrimidinyl-(2)7-benzènesulfonamide 15 point de fusion : l82-l84°C (nitropropane). Le 4-|/2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydro-benzo/b 7fur°yl-(7)-a-niino)-é thyj.7-N-/5 -(2-mé thoxyé thoxy)-pyrimidiny1-(2j7-benz ènesulfonamide point de fusion : 157-159°C Le 4-/2-(2,5-diméthyl-2,;5-dihydro-benzo//b_7furoyl-(7)-amino)-20 éthy_l7-N-1/5-phényl-pyrimidinyr- (2_}7-benzènesulf onamide Point de fusion : l83-l85°C (nitrqpiopane). Le K-fë.-(5-chloro-2-méthyl-benzo/b__7furoyl-(7)amino)-éthyj7~ N-/5-isobutyl-pyrimidinyl- (2_17-benzènesulf onamide Point de fusion : l8l-l82°C 25 (On fait d'abord recristalliser le produit dans un mélange de méthanol-chlorure de méthylène et ensuite dans l'acétone, il contient 1/2 mole d'acétone de cristallisation.) Le 4-/2- (5-cftloro-2-méthyl-2,3-dihydro-benzoi/b_7furoyl- ( 7 ) - amino ) -éthyl7-N-/5~(éthylmercaptométhyl)-pyrimidinyl-(2_]7-benzènesulfo-30 namide Point de fusion : l68-170°C (éthanol). Le 2-/5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-benzo/b 7l'nroyl-(7)-amino7-N-/5-isobutyl-pyrimidinyl-(2j7-iridane-5-sulf onamide Point de fusion : 24l-244°C (nitrométhane). 35 Le 2-/chromanyl-(8)-carbonylamino7-N-/5-isopropylmercapto-pyrimidinyl- (2_)7-li^i3^^-tétrahydronaphtalène-7-sulf onamide Point de fusion : 118-120°C. (Pour la purification, on fait recristailiser le sel de sodium dans l'eau, lequel est transformé subséquemment au moyen d'acide ^0 chlorhydrique en composé libre). 72 36850 -t- 2157878 Le 4-/2- (homochromanyl- (9 ) -carbonylamino ) -éthyl/-N-/5, 6,7* 8- tétra-hydroquinazolinyl-(2_27-benzènesulf onamide Point de fusion : 221-223°C (mélange d'isopropanol-benzène). Le 4-/2- (2-méthyl-2,3-dihydro-benzo/b_7thénoyl- (7)-amino)-éthyl7~ 5 N-/5-isobutyl-pyrimidinyi-(2j7-1:)en2;enesui:t'onamide Point de fusion : l68-170°C. Exemple 2 Le 4-/2-(5-chloro-2-méthyl-benzo/b_7furoyl-(7)-amino)-étnyJ7,- N-/5-lsobutoxy-pyrimidinyl-(2_)7-fc)enzènesulfonamide 10 On met en suspension 2,6 g d'acide 5-^hloro-2-méthyl- benzo/b_7furan-7-carboxylique (point de fusion : 230°C) dans 30 ml d'acétone et on mélange ensuite sous agitation et refroidissement à la glace avec 1,26 g de triéthylamine et postérieurement avec 1,2 g de cnloroformiate d'éthyle. On agite pendant 10 minutes et 15 on ajoute le mélange réactionnel, en refroidissant, par portions, à une solution de 4,35 g de 4-(Dêta-amino-éthyl)-N-/5-isoDutoxy-pyrimidinyl-(2j7-Denzenesulfonamide (point de fusion 239°C) et d'acétate de sodium dans un mélange formé de 20 ml d'eau et de 20 ml d'acétone. On agite encore le mélange pendant 1 heure à la 20 température ambiante, on ajoute de l'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on essore le produit et on le fait recristalliser dans un mélange d'éthanol-diméthylformamide. Le 4-/2-(5-chloro-2-méthyl-benzo/b7furoyl- ^-amimO-éthy^-N-ZS-isobutoxy-pyrimidinyl-^^-benzènesulfonamide obtenu fond à 198-199°0. 25 On obtient de manière analogue les composés suivants : Le 4-/2-(5-chloro-2-méthyl-benzo/b Jfuroy1-(7)-amino)-éthyl7-N-/5-cyclohexyl-pyrimidinyl-(2)7~benzènesulfonamide Point de fusion : 2l8-220°C (éthanol-diméthylformamide). Le 4-/2-(5-chloro-2-méthyl-benzo/b_7furoyl-(7)-amino)-éthyjT-30 N-/5-méthyl-5-isopropyl-pyrimidinyl- (2_)7-benzènesulf onamide Point de fusion : 190-192°C (éthanol-diméthylformamide). Exemple 3 Le 4-/2-(5-chioro-2-méthyl-2,3-dihydro-benzo/b_7furoyl-(7)-amino)-é thy 17-N-/5-isopropoxy-pyrimidinyl - (2_)7-benzenesulf onamide 35 On ajoute 3,3 g de chlorure de 4-/2-(5-chloro-2-méthyl- 2,3-dihydro-benzo/b_7furoyl-(7)-amino)-éthyl7-Denzènesulfonyle (point de fusion 156-159°C), en refroidissant, à 1,22 g de 2-amino-5-isoproposy-pyrimidine (point de fusion 73-75°C) dans 5 ml de pyridine absolue. On xaisse d'aoord reposer le mélange pendant 40 2 heures à la température ambiante, on chauffe ensuite pendant 72 36850 -8- 2157878 2 heures sur bain-marie et après refroidissement, on verse dans l'acide chlorhydrique dilué (formé de 100 ml d'eau et de 15 ml d'acide chlorhydrique concentré). On essore le produit brut séparé, on le dissout dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium pour 5 sa purification, on traite la solution avec du charbon actif et on précipite à nouveau la substance avec de l'acide chlorhydrique dilué. Ensuite on la fait recristalliser dans du méthanol en ajoutant un peu de chlorure de méthylène. Rendement : 1,4 g (= 33 % de la théorie) ; point de fusion 196°C. 10 On obtient de manière analogue les composés suivants : Le 4-/2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-benzo/b_7furoyl-(7)-amino)-éthyJJ7-N-J/5-isobutyl-pyrimidinyl-(2_)7-benzènesulf onamide Point de fusion : 169°G (éthanol). Le 4-/2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-benzo/b 7îuroyl-(7)-amino)-15 éthyl/-N-/5-(éthylmercaptométhyl)-pyrimidinyl-(2_}7-benzène-sulfonamide Point de fusion : 168-170°C (éthanol). Le 4-/2.-(5-ohloro-2-méthyl-2,3-dihydro-benzo/b_7furoyl- (7)-amino)-éthyl7-N-/î-méthyl-5-éthylmercapto-pyrimidinyl- (2_)/-benzène 20 sulfonamide Point de fusion : 160-162°C (méthanol). Le 4-/2-(6-chloro-chromanyl-(8)-carbarylamino)-éthyl7-N-/5-(méthoxy-méthyl)-pyrimldinyl-(2j7~benzènesulf onami de Point de fusion : 116-118°C (par recristalliaation dans 25 le benzène et ensuite dans le méthanol.) Exemple 4 Le 4-/2-(5-chloro-2-méthy1-2,3-dihydro-benzo/b_J7furoyl-(7)-amino)- éthyl7-N-/5-isobutyl-pyrimidinyl-(2_)7-benzènesulf onamide Dans une solution de 3*3 ml de diméthylformamide dans 30 20 ml de chlorure de méthylène absolu, refroidie par un mélange de glace-sel, on introduit au moyen d'une pipette 3*2 ml de phos-gène liquéfiée. Ensuite, on ajoute en refroidissant encore, 3*8 g de l'acétal diéthylique d'iscapronaldéhyde, on laisse se réchauffer lentement et on chauffe ensuite pendant 4 heures au reflux, ce qui 35 fait dissoudre la bouillie cristalline. On élimine ensuite le chlorure de méthylène par distillation, on reprend le résidu dans 6 ml de méthanol anhydre, on neutralise la solution avec une solution de méthylate de sodium, on ajoute encore 6,4 ml d'une solution à 30 % de méthylate de sodium, ainsi que 9*6 g de 4-/2-(5-chloro-40 2-méthyl-2,3-dihydro-benzo/b_7furoyl-(7)-amino)-éthyl7-benzene- 72 36850 -9- 2157878 sulfonylguanidine (point de fusion : 225-228°C) et on chauffe pendant 12 heures au reflux. Ensuite, on élimine le méthanol par distillation et on fait digérer le résidu à chaud avec de l'eau en présence d'une 5 solution d'nydroxyde de sodium diluée. Par essorage, on récupère la sulfonylguanidine non transformée q^i peut être réutilisée après séchage. On traite la solution alcaline avec du charbon actif et on précipite par acidification avec de l'acide chlorhydrique, le 4-/2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-benzo/b_7furoyl-(7)-amino)-10 éthy_17-N-/5-isobutylpyrimidinyl-(2_}/-benzènesulfonamide, qui fond à 168-169°C après recristallisation dans l'éthanol. Exemple 5 Le 4-/2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-benzo/b_7furoyl-(7)-amino)-éthy_l7-N-/5~isobutyl-pyrimidinyl- (2j7~benzènesulf onamide 15 A partir de 4-/2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo/b_7 furoyl-(7)-amino)-éthyl7-benzènesulfonamide (point de fusion 240-243°C), on prépare d'abord le sel de sodium par addition de la quantité équivalente d'une solution de méthylate de sodium dans 1'éthanol et on le sèche bien. En outre, on fait réagir de la 20 2-chloro-5-isobutyl-pyrimidine dans le benzène à température ambiante avec de la triméthylamlne en excès et on obtient le chlorure de 2-triméthylammonio-5-isobutyl-pyrimidine (point de fusion : 165°C (décomposition). On agite 4,2 g de 4-/2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-25 benzo/b_7furoyl-(7)-amino)-éthyl7-benzènesulfonamide-sodium et 2,3 g de chlorure, de 2-triméthylammonio-5-isobutyl-pyrimidine dans 15 ml de N,N-diméthylacétamide à la température ambiante pendant 8 heures. On laisse séjourner pendant la nuit et on dilue avec de l'eau à environ 100 ml. On essore le précipité et on le fait digérer à 30 chaud avec une solution de carbonate de sodium diluée ; le 4-/2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dinydro-benzo/b_7furoyl-(7)-amino)-éthyj7-benz®nesulfonamide n'ayant pas réagi, n'est pas dissous et est récupéré par essorage. On acidifie l'extrait de carbonate avec de l'acide chlorhydrique dilué et on précipite ainsi le 4-/2-(5-35 chloro-2-méthy 1-2,3-dihydroDenzo/b_7f uroyl- ( 7 ) -amino ) -éthy^-N- (5-isobutyl-pyrimidinyl-(2_]7-benzènesulfonamide qu'on fait recristalliser dans l'éthanol. Point de fusion : 168 - l69°C. Exemple 6 Le sel du 4-/2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo/b_7furoyl-(7)-amino)-40 éthyl7-N-/5-(2-méthoxyéthoxy)-pyrimidinyl-(22/-benzènesulfonamide " 72 36850 2157878 avec le l-(2-phényl-éthyl)-biguanide On chauffe 1,75 S de 4-/2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo /b_7furoyl-(7)-amino)-éthyl7-N-/5-(2-méthoxyéthoxy)-pyrimidinyl-(2_)7-benzènesulfonamide et 0,63 ml d'une solution de méthylate 5 de sodium à 30 % dans 50 ml d'éthanol absolu, on ajoute 0,8 g de chlorhydrate de 1-(2-phényl-éthyl)-biguanide et on chauffe le mélange pendant 4 heures au reflux. Après refroidissement on essore le chlorure de sodium précipité et on concentre le filtrat sous vide à environ 10 ml, on le mélange avec environ 30 ml d'éther ab-10 solu et on essore le produit. Il fond à 108-110°C. DESCRIPTION DES ESSAE PHARMACOLOGIQ.UES L'activité réductrice de la glycémie des composés de l'invention soumis à l'essai a été mesurée chez le lapin après administration intraveineuse des composés essayés. Dans chaque cas, 15 on a déterminé la dose de seuil, c'est-à-dire la plus faible dose du composé requise pour produire une réduction notable du taux de glucose dans le sang. Les valeurs indiquées dans le tableau I ci-dessous sont des valeurs relatives, basées sur la substance standard constituée par le N^-(sulfanilyl)-N2-(n-butyl)urée qui a 20 une valeur de 1. La dose de seuil de cette substance standard était de 200 mg/kg dans cette série d'essais. Dans des buts de comparaison, on a également essayé la 2-benzène-suifamido-5-méthoxyéthoxypyrimidine dans les mêmes conditions. 25 Les résultats sont indiqués dans le Tableau ci-dessous. (Il est à noter que les termes sulfonamide et sulfamide dans ce texte, désignent la même fonction). 72 36850 2157878 Substance N° interne de laboratoire TABLEAU Nom chimique Activité réductrice relative de la glycémie BM 42068 4-/2-(5-chloro-2-méthyl-benzo/b_7f'uroyl-(7;-amino )-éthyl7-N-/5-isobutyl-pyrimi-dinyl-(2_^7-benz"enesulfonamide 8 000 BM 42069 4-/2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo/bJ 10 furoyl-(7)-amino)-éthyjJ7_N-/5-isobutyl-pyri- midinyl-(2_]7-benzènesulfonamide 8 000 BM 42076 2-/5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro~benzo/b_7 furoyl-(7)-amino7-N-/5-i»obutyl-pyrimidinyl-(2j7-indane-5-sulfonamide 8 000 15 BM 42070 BM 42089 15 BM 42092 BM 42094 20 4-/2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydroDenzo/b_7 furoyl-(7)-amino)-éthyl7-N-/5-isopropoxy-pyrimidinyl-(2_^7-benzènesulfonamide 4 000 4-/2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydrobenzo-/b/7 furoyl-(7)-amino)-éthyl7-N-/5-(2-méthoxy-éthoxy)-pyrimidinyl-(2j/-benzènesulfonamide 4 000 4-/2-(2,5-diméthyl-2,3-dihydro-benzo/b7~ "uroyl-(7)-amino)-éthyl7-N-/5-phényl-pyrimi-inyl-(2J/-benzène-suifonamide 4 000 4-/2 - ( 5 - chl or o-2-mé thy 1-2,3-d ihydr o-benz o^__7 furoyl-(7)-amino)-éthyl7-N-/5-(éthylmercapto-méthyl)-pyrimidinyl-(23/-benzènesulfonamide 4 000 BM 42082 25 BM 42 093 30 BM 42084 4-/2-(6-chloro-chromanyl-(8)-carbonyl-amino)-éthyl7-N-/5-(méthoxyméthyl)-pyrimidinyl-^J/^benzenesulfonamide 2 000 4-/2-(5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydrobenzo/b_J7 furoyl-(7)-amino)-éthyl7-N-/¥-méthyl-5-éthylmercapto-pyrimidinyl-(2j7-benzènesul-fonamide 2 000 4-/2-(5-méthoxy-2-méthy1-2,3-dihydrobenzo /b_/furoyl-(7)-amino)-éthyl/-N-/5-cyclohexyl-méthyl)-pyrimidinyl-(2j7-benzènesulfonamide 800 Substance de comparaison N^-sulfanilyl-Ng-(n-butyl)-urée Substance de 35 comparaison 2-benzolsulfonamido-5-métnoxyéthoxy-pyrimidine 10 72 36850 -i2- 2157878 Il est évident, compte-tenu des résultats d'essais du Tableau, que les composés de l'invention sont plus efficaces de plusieurs ordres de grandeur que la 2-benzène-sulfonamido-5-méthoxyéthoxypyrimidine et la N1-(sulfanilyl)-n2~(n-butyl)urée. 5 La dose de seuil des présents composés est comprise entre 0,025 et 0,25 mg/kg, en comparaison de 200 mg/kg pour la 1^-sulfanilyl) N2~(n-butyl)urée. La posologie des nouveaux composés de la présente inven tion pour le traitement des diabètes, dépend principalement de 10 l'âge, du poids et de l'état du malade traité. La forme d'adminis tration préférée est la voie orale en liaison avec des unités de posologie contenant de 5 à 500 mg de composé actif en combinaison avec un diluant pharmaceutique approprié. Il convient de prendre une ou deux unités de posologie en une à quatre fois par jour. 72 36850 -13- 2157878 REVENDICATIONS 1. Nouvelles sulfonylaminopyrimidines de formule générale A-CO-NH-Y—v *)— SOg-NH—^ y~R2 >R3 dans laquelle : A est un radical bicyclique contenant du soufre ou de l'oxygène, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe alcoyle ou alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, Y est un groupe alcoylène inférieur éventuellement ramifié, ayant de 1 à 3 atomes de carbone, R-^ est un atome d'hydrogéné ou forme ensemble avec Y un pont de 3 à 4 atomes de carbone, Rg est un des radicaux suivants, à chaîne droite ou ramifiée, alcoyle, cyclo-alcoyle, cyclo-alcoylalcoyle, alcoxy, cyclo-alcoxy, alcoxyalcoyle, alcoxyalcoxy, alcoylmercapto ou alcoylmercapto-alcoyle ou un radical phényle ou benzyle, R-j est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, Rg et R-^ pouvant également former ensemble un pont de 3 à 5 groupes méthylène, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables. 2. Procédé de fabrication des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de manière connue en soi, des substances de formule générale : o2-nh. dans laquelle : Y, R-^, R2 et R^ ont la signification indiquée ci-dessus, avec des dérivés réactifs d'acides de formule : A - COOH dans laquelle : A a la signification indiquée ci-dessus. 3. Procédé de fabrication des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de manière connue en soi des substances de formule générale : 72 36850 2157878 A-CO-NH-Y—/ \ SQ -Cl V_/~n 5 dans laquelle : A, Y et R-^ ont la signification indiquée ci-dessus et n représente un nombre de 0 à 2, avec des 2-amino-pyrimidines de formule générale : 10 H0N-/ w.- R3 dans laquelle : Rg et R-j ont la signification indiquée ci-dessus, 15 réaction suivie•éventuellement d'une transformation en suifonamide par oxydation. 4. Procédé de fabrication des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de manière connue en soi des benzènesulfonylguanidines de formule générale : 20 R, ,NH A-CO-NH-Y— -S02-NH-C ^nh2 dans laquelle : 25 A, Y et R-^ ont la signification indiquée ci-dessus, avec des substances de formule générale : Z-C-CH-C-Z' ou Z-C-CH-C-R, I! I It It I II J o R2 0 0 R2 0 30 35 dans laquelle : R2 et R^ ont la signification indiquée ci-dessus et Z ou Z' est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy ou un de ses dérivés fonctionnels, etqae l'on transforme les pyrimidines obtenues, éventuellement hydroxylées en position 4 et/ou en position 6, en les pyrimidines désirées par transformation en composés halogénés, suivie par une deshalogénation dans des conditions réductrices . 5. Procédé de fabrication des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de manière connue en soi des sulfonamides de formule générale : 72 36850 -i5- 2157878 r, 10 -Rg A-CO-NH-Y—^ ^—S02-NH2 dans laquelle : A, Y et R1 ont la signification indiquée ci-dessus, avec un dérivé de pyrimidine de formule générale : * dans laquelle : R2 et Rj ont la signification indiquée ci-dessus, et T est un groupe ester réactif ou un groupe trialcoyl- 15 ammonio de faible poids moléculaire, et en ce qu'on transforme le produit obtenu éventuellement en sels physiologiquement acceptables. 6. Utilisation des composés selon la revendication 1 pour la fabrication de médicaments avec une activité réductrice de la 20 glycémie. 7. Préparations pharmaceutiques, caractérisées par une certaine teneur en composés selon la revendication 1. 8. Le 4-^2-(5-chloro-2-méthyl-benzo/b_7furoyl-(7)-amino)-éthy_l7-N-/5-isobutyl-pyrimidinyl- (2j)7-benzènesulf onamide. 25 9. Le 4-^/2-(5-chloro-2-méthyl-2,;3-dihydrobenzo/b_J7furoyl- (7)-amino)-éthyl7-N-/5-isobutyl-pyrimidinyl-(2j7~benzènesulfonamide. 10. Le 2-/5-chloro-2-méthyl-2,3-dihydro-benzo/b_7furoyl-(7)-amino7-N-/5-isobutyl-pyrimidinyl-(2j7-indane-5-sulfonamide.