Brevet FR2184393A1 — publié le 19731228

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques et leur utilisation comme tranquilissants et antidépressifs. Plus particulièrement, l'invention concerne des composés de formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle ou méthoxy, m est égal à O ou à 1, R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R" est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou phényle. Ces nouveaux composés ont un profil pharmacologique très intéressant : ils sont classés comme tranquillisants ayant une activité antidépressive accentuée et une très faible toxicité. A la différence d'autres tranquillisants, les nouveaux composés de l'invention n'ont pas d'effet sédatif, ce qui les distingue très favorablement des autres tranquillisants et des phényl-5 oxazolinones-4 chimiquement voisines. On prépare généralement les nouveaux composés par chauffage au reflux d'amino-2 phényl-5 19 2-oxazolinones-4 avec au moins un équivalent molaire de l'aminoalkylpyridine appropriée pendant au moins deux jours, en utilisant comme milieu réactionnel un solvant organique inerte ayant un point d'ébullition inférieur à 1200C. Si R est un groupe méthyle, on peut 2 également chauffer l'amino-2 phényl-5 A 2-oxazolinone-4 avec un excès de méthylaminoalkylpyridine à 125-1500C pendant au moins 2 h. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 2 On chauffe au reflux un mélange de 8,8 g d'amino-2 phényl-5 9- oxazolinone-4, 5,4 g d'aminométhyl-2 pyridine et 300 ml d'éthanol absolu en agitant pendant 96 h. On évapore ensuite le solvant sous vide et on recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 7,3 g de !{pyridyl-2) méthylamin9?-2 phényl-5 A2 -oxazolinone-4, F. 99-lOl0C. EXEMPLES2 à 17 On suit le procédé de l'exemple 1 en chauffant au reflux dans chaque 2 cas des quantités équimoléculaires d'amino-2 phényl-5 g n2-oxazolinone-4 ou des dérivés 5,5-disubstitués correspondants (exemples 6, 14, 15 et 17) avec l'aminoalkylpyridine correspondante. Le tableau ci-après indique les points de fusion des composés obtenus et les substituants correspnndants dans la formule I ainsi que la position du radical pyridyle, à laquelle est fixi le groupe alkyle. Dans tous les cas, R est un atome d'hydrogène. Exemple X R' m R" Reste pyridyle F, OC n0 2 H H O H 3 166-167 3 H H O H 4 148-150 4 2-F H O H 2 125-126 5 4-Me0 H O H 2 135-137 6 H H O Ph 2 159-160 7 H Me O H 2 173-174 8 H Me O H 4 199-200 9 H H 1 H 2 133-134 10 H H 1 H 4 173-175 11 4-C1 H 1 H 2 149-150 12 4-MeO H 1 H 2 124-125 13 3-CF3 H 1 H 2 171-172 14 H H 1 Ph 2 140-142 15 4-C1 H 1 Ph 2 121-123 16 H Me 1 H 2 144-145 17 H H 1 Me 2 134-135 EXEMPLE 18 2 On chauffe un mélange de 17,6 g d'amino-2 phényl-5 t2-oxazolinone-4 et 36,6 g de (méthylaminométhyl)-2 pyridine en agitant dans un bain d'huile maintenu à 140-1500C pendant 4 h.On élimine ensuite l'excès d'amine par distillation sous vide, et on recristallise le résidu dans l'méthanol pour obtenir 4,6 g de g -(pyridyl-2) méthyl,méthylamino7-2 phényl-5 82-oxazolinone-4 F. 118-120"C. EXEMPLE 19 En répétant l'exemple 18, mais en remplaçant la méthylaminométhyl-2 pyridine ci-dessus par le composé 4-substitué correspondant, on obtient la 1 N-(pyridyl-4)méthyl,N-méthylamino7-2 phényl-5 n2-oxazolinone-4, F. 186 188"C. EXEMPLE 20 En répétant l'exemple 18, mais en remphçant la méthylaminométhyl-2 pyridine par une quantité équimoléculaire de méthylaminoéthyl-2 pyridine 2 on obtient la /N-(pyridyl-2)éthyl ,N-méthylamino7-2 phényl-5 82-oxazolinone-4 pure, F. 130-1310C. EXEMPLE 21 On détermine l'activité antidépressive décrite ci-dessus des composés chez la souris par le test à la Dopa modifié (décrit par Everett dans Excerptia Intl. Congress Series nO 122, page 164-167). On donne aux animaux d'essai une suspension à 2 % du composé à essayer dans la gomme adragante à 0,3 % par voie orale et on les observe après 4 h en utilisant une échelle graduée de O à 3 : 1 indique une légère activité, 2 représente une activité modérée et 3 indique l'activité accentuée. Les composés essayés sont identifiés dans le tableau ci-dessous en référence aux numéros des exemples ci-dessus. Le tableau indique également les valeurs de DL50 par voie orale chez la souris, qui indiquent des toxicités extrêmement faibles des nouveaux composés. Composé essayé DL Dose Activité DL50 Dose Activité (exemple nO) 1 1,0 g/kg 50 mg/kg 2 1 1,0 g/kg 100 mg/kg 3 5 1,0 g/kg 100 mg/kg 2 6 1,0 g/kg 100 mg/kg 2 8 1,0 g/kg 100 mg/kg 2 9 1,0 g/kg 100 mg/kg 2 12 1,0 g/kg 25 mg/kg 3 14 1,0 g/kg 25 mg/kg 3 15 1,0 g/kg 25 mg/kg 3 16 1,0 g/kg 25 mg/kg 1 17 0,7 g/kg 25 mg/kg 3 18 1,0 g/kg 100 mg/kg 2 19 1,0 g/kg 25 mg/kg 1 Comme on peut le voir ci-dessus, les valeurs de toxicité par voie orale sont si faibles. que, dans la plupart des cas, on ne peut même pas établir une DL50 dans les limites pratiques des doses. Du fait des faibles doses nécessaires pour obtenir une activité antidépressive moyenne à forte, il est clairement démontré que les nouveaux composés de l'invention ont d'excellents indices thérapeutiques. Bien que le tableau d'activité ci-dessus indique les valeurs attribuées aux composés basiques de formule I, il est entendu que l'on peut également administrer les nouveaux composés sous forme de leurs sels d'addition non toxiques,en particulier chlorhydrate, sulfate, phosphate, acétate, citrate, succinate ou tartrate. On peut avantageusement formuler les bases ou les sels correspondants dans des formes de dosage solide pour l'administration orale, c'est-à-dire tablettes, pilules, pastilles, ou dans des préparations liquides telles que sirop ou des liquides semblables. Pour n'importe laquelle de ces formes de dosage, on peut utiliser les excipients habituels pharmaceutiquement acceptables, tels que charges, agents aromatisants, colorants, ou bien l'on peut combiner les composés ci-dessus ou leurs sels non toxiques avec d'autres ingrédients pharmaceutiquement actifs pour obtenir des préparations ayant un effet double ou synergique. REVENDICATIONS 2 1. Nouvelles pyridylalkylamino-2 phényl-5 g-oxazolinones-4, ca;actérisées en ce quelles répondent à la formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluorométhyle ou méthoxy, m est égal à O ou à 1, R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R" représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou phényle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, R', R" et X sont des atomes d'hydrogène et le noyau pyridyle est fixé en position 2. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que m est égal à 0. 4. Composé selon la revendication 2, caractérsé en ce que m est égal à 1. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, R' et R" sont des atomes d'hydrogène, m est égal à 1, X est un groupe méthoxy en position 4, et le noyau pyridyle est fixé en position 2. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, R' et X sont des atomes d'hydrogène et R" est un groupe phényle et le noyau pyridyle est fixé en position 2. 7. Composé selon la revenication 6, caractérisé en ce que m est égal à 0. 8. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que m est égal à 1. 9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, R' et X sont des atomes d'hydrogène, R" est un groupe méthyle, m est égal à 1 et le noyau pyridyle est fixé en position 2. 10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R et R' sont des atomes d'hydrogène, X est un atome de chlore en position 4 du noyau phényle, R" est un groupe phényle, m est égal à 1 et le noyau pyridyle est fixé en position 2. 11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle, R', R" et X sont des atomes d'hydrogène, m est égal à 0 et le noyau pyridyle est fixé en position 2. 2 12. Procédé de préparation des pyridylalkylamino-2 phényl-5 2-oxazo- linones-4 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on chauffe au reflux une amino-2 phényl-5 oxazolinone-4 de formule générale avec au moins un équivalent molaire d'une aminoalkylpyridine de formule générale pendant aumoins deux jours en présence d'un solvant organique inerte ayant un point d'ébullition inférieur à 120 C. 13. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels R est un groupe méthyle, caractérisé en ce que l'on chauffe au reflux un composé de formule générale avec un essai d'une méthylaminoalkylpyridine de formule générale pendant au moins 2 h en l'absence de solvant. 14. Nouveauxmédîcaments utiîes,?io;ta*ienv comme tranquillisants et antidépressifs, caractérisés en ce -qu'ils consistent en pyridylamino-2 phényl-5 g -oxazolinones-4 selon 1 'une quelconque des revendications 1 à 11. 15. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 14. 16. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 15.