Brevet FR2201282A1 — publié le 19740426

Le procédé qui fait l'objet de la présente invention est une application de la synthèse de Kiprianow à un chloroacéthyl dérivé ou acéthyl-bromure dérivé d'une amine sympathomimétique, et plus précisément au chloroacéthyl dérivé du 2-méthyl-2-méthyl amine- 1-phényl-propane. Kiprianow (Ukr. Chemie. Z. 4, 239,1928), en faisant la réaction d'un 0C-chlore ou bC-acéthyl-bromure dérivé d'amine avec de l'éthanolamine, a obtenu, selon les quantités des deux substances, la mono ou la bis-hydroxy-éthylimine-acétamide. D'une manière similaire, les hydroxy- éthylimine (mono et bis) - acétamides décrites dans la littérature par quelques auteurs (J. Org. Chem. 26, 2378 et S.S. 1961) sont aussi des applications de la synthèse de Kiprianow à des catégories déterminées d'haloacéthyldérivé d'amines sympathomimétiques primaires ou secondaires. La formule générale de ces composés est la suivante HO CH2 CH2 N (CH2 CO-NRR1) (CII2 CO-NRR2) où R peut être un atome d'hydrogène ou un reste alkylique et R1 et R2 des restes acyle-alkyliques semblables ou différents. k Avec des effets pharmacologiques R1 et R2, selon leur fonction aminique, (NR-) peuvent être des amines sympathomiméti ques semblables ou différentes dérivées de l'amphétamine, unies au moyen du fragment -CII2 -CO- au nitrogène de l'éthanolamine. Un exemple de cette catégorie de composés est la N,N-bis (2-méthylamine-2-méthyl-1-phénylpropane-acétamide) 2-hydroxyéthyl-amine dont la structure chimique est la suivante Le procédé que l'invention concerne est précisément un procédé pour l'obtention de ce composé, par la réaction, dans des conditions normales, de i' o-chlore ou O( - ac é thyl-bromure dérivé du 2-méthyl-2-méthylamine-1-phénylpropane avec ltéthanola- mine, en atteignant, avec le maximum de rendement, la N-N-bis (2-méthyi-2-méthylamine-1-phénylpropane acétamide) 2-hydroxyéthylamine, dont la structure chimique a été précédemment décrite L'opération de chloro- ou de bromoacétilation d'une amine primaire ou secondaire n'est pas considérée comme incluse dans la présente invention car il s'agit d'une opération élémentaire de la chimie organique. Cette opération est réalisée en faisant réagir une amine primaire ou secondaire avec l'halogénure de ( &alpha;-halo-acéthyl). On a l'habitude d'effectuer la réaction à basse température, afin de ne pas nuire à l'halogène en alpha du groupe acéthyl. On produit l'élimination d'une molécule d'hydracide, qui reste retenue pendant la formation du sel de l'amine qui n'a pas encore fait de réaction avec l'halogènure d'acide. Si on emploie des dérivés chlorés, il faut 2 équivalents d'amine pour chaque chlorure d'acide, en ayant à la fin un équivalent de chloroacéthyl dérivé de l'amine mise en réaction et un équivalent de chlorhydrate de la même amine. Compte tenu de la grande solubilité dans l'eau du chlorhydrate de l'amine, et de la solubilité nulle ou peu abondante dans l'eau de 1 o(-chloroacéthylamine, la séparation des deux produits de la réaction est facile. A partir du chlorhydrate ou du bromohydrate il est faci 1 flf' récupérer la base libre, en employant des méthodes déjà connues en chimie organique. Comme produit final des réactions indiquées, on obtient le N-chloroacéthyl, N-méthyl, 1-1diméthyl phénéthylamine, qui est un liquide dense et incolore. Peb 135 - 140 Cjl mm Hg. Il est pratiquement insoluble dans l'eau et très soluble dans les solvants. Son poids moléculaire est 239,5. Sa formule empirique est C13 H 18NO C1 et ses données analytiques sont d'accord avec la formule développée Lorsque le composé en question a été obtenu, selon la méthode indiquée, on le fait réagir avec de la mono-éthanolamine dans la proportion de 2 équivalents du chloroacéthyl dérivé du 2-méthylamine-2-méthyl-1-phényl-propane pour un d'éthanolamine. La réaction chimique qui se produit est la suivante 2 Ph-CH2-C (CH3) -N(CH )-CO CH2-CI + NH2-CH20H 2 3 2 CiH + tPh0CH2C (CH3) 2-N(CH3) - COCU2 2N-CH2CH2 OH. On a remarqué que si on met en contact le N-chloroacéthyl N-méthyl-L, 1-diméthyl-phénéthylamine avec l'éthanolamine et si on échauffe le mélange résultant à 800 pendant quelques minutes, lorsqu'on refroidit, toute la masse réagissante se trouve figée en cristaux constitués par le chlorhydrate de monoéthanol-amine. Cette circonstance a fait logiquement supposer que l'éthanola- mine réagit en partie avec le chloroacéthyl dérivé et l'acide chlorhydrique qui s'est libéré reste retenu sous la forme de chlorhydrate par l'éthanolamine qui n'a pas encore réagi et si on ajoute une substance qui neutralise l'acide chlorhydrique, par exemple les bicarbonates ou les carbonates alcalins, ceux-ci libérant ltéthanolamine de son chlorhydrate et la réaction continurait théoriquement jusqu'à la fin. Cependant la substitution du deuxième atome d'hydrogène uni au nitrogène de l'éthandiamine, a besoin d'une température supérieure à 800c. Dans ce cas la formation d'eau qui est produite par l'effet de la neutralisation de l acide chlorhydrique comme des carbonates, nuit au bon fonctionnement de la réaction puisqu'elle hydrolise en partie le dérivé chloroacéthyl en le transformant en un dérivé de l'acide glycolique, composé qui souille le produit final et de plus il y aura aussi la monohydroxy-éthylimine acétamide, qui souille le produit bis. Si au lieu d'employer les carbonates alcalins comme neutralisants de l'hydracide formé pendant la réaction, on emploie une solution de méthylate de sodium qui vient d'être préparée, et si celle-ci y est ajoutée très lentement, on obtient une réaction qui continue uniformément et sans difficultés selon ce que prévoit la théorie. Après que la solution de méthylate a été ajoutée, très lentement, à une température variant entre 110 C et 1150C, l'alcool est distillé pendant l'addition et à la fin on élimine les dernières traces de cet alcool à pression réduite. La masse réagissante où le chlorure de sodium qui a été formé pendant la réaction est en suspension, est diluée avec le même volume de toluène chauffé. On filtre avec aspiration à l'état encore chaud, on lave le chlorure de sodium avec un peu de toluène et au filtrat transparent on ajoute le même volume d'hexane ou d'éther de pétrole. On cristallise par refroidissement la N, N bis-(a- méthyl-1-phényl-2-méthylamine-acétamide)-2-hydroxy-éthylamine sous forme de cristaux blancs qui fondent à 101 - 1020C. Le rendement est, d'habitude, supérieur à 80% de celui prévu par la théorie, avec un produit très pur, qui peut etre employé directement dans les préparations pharmaceutiques. Après la description de l'invention, on donnera un exemple pratique, mais non limitatif: EXEMPLE 1: Dans un petit réacteur en verre de 3 litres de capacité pourvu d'un agitateur mécanique, avec réfrigérant descendante et entonnoir à clef, on introduit 479 gr. (2 mol) de chloroacéthyl-dérivé de 2-mé thylamine- 2-mé thyl-phéiiyl propane et 61 gr. (1 mol) d'éthanolamine qui vient d'être distillée. On met en marche l'agitateur et on chauffe en bain d'huile jusqu'a 800C. La masse réagissante s'épaissit et on refroidit, on sépare une quantité considérable de cristaux de chlorhydrate d'hydroxyéthylamine. On élève la température du bain jusqu'a 110-115 C et on y ajoute avec l'entonnoir à clef, lentement, une solution récemment préparée de méthylate de sodium formée par gr gr de sodium (2 mols) dans un litre de méthanol, en maintenant l'agitation toujours constante. La masse réagissante se trouble par la formation de chlorure de sodium insoluble dans le milieu réagissant. L'addition du méthylate de sodium est faite très lentement, en essayent nue la réaction soit légèrement alcaline seulement pour la présence de l'éthanolamine qui n'a pas encore réagi totalement. En même temps on distille l'alcool méthylique. Lorsqu'.on a ajouté toute la solution de méthylate, ce qui demande environ deux heures, oii élimine l'alcool méthylique sous vide et la masse réagissante est diluée avec un meme volume de toluène. On filtre sous vide le produit de la réaction encore chaude, et on lave le chlorure de sodium qui reste sur filtre avec un peu de toluène. Le filtrat est dilué avec le même volume d'hexane et on laisse refroidir dans le réfrigérateur. On produit un abondant précipité, qui pèse, après dessication, 380-400 gr. Le rendement est de 80. Il est évident qu'on peut apporter au procédé décrit ci-dessus autant de variations de détail que 1' expérience conseille, sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Procédé d'obtention d'une hydroxy-éthylimine-bisacétamide, telle que la 2,2- (2-hydroxyéthylimine) bis (N-(= o & -diméthylphénéthyl)-N-méthyl-acétamide1 caractérisée en ce qu'on faitréagir directement le chloroacéthyl-dérivé du 2-méthylamine-2-méthyl-l-phényl-propane avec l'hydroxyéthylamine à chaud. 2.- Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on effectue la neutralisation de l'acide chlorhydrique forme pendant la réaction, avec une solution de méthoxyde de sodium, introduite lentement en fonction du pH du milieu. 3.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisé en ce qu'on élimine, pendant la réaction, l'alcool méthylique par distillation à pression ordinaire et une fois la réaction finie, à pression réduite. 4.- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'on dilue le produit résultant de la réaction avec du toluène en procédant aussitôt après à la filtration du chlorure de sodium et à la dilution du filtrat avec le même volume d'hexane ou d'éther de pétrole, en obtenant, par refroidissement, un rendement élevé de 2,2-(2-hydroxyéthylimine) bis( N-0 phénéthyl)N'-méthyl-acétamide) cristallisée et pure.