Brevet FR2143531A1 — publié le 19730209

Le monoéther B -morpholinoéthylique du rutoside est utilisé en thérapeutique pour les effets favorables qu'il exerce sur la rdsistance et la perméabilitd capillaires. La présente invention a pour objet un procédé nouveau et général de préparation des ss -tertioaminoéthyléthers du rutoside de formule générale (I) (H) a (-CH2 - CH2 - B ) b (I) dans laquelle [RU O4] représente un radical de rutoside mettant en évidence les 4 atomes d'oxygène des 4 fonctions phénoliques, a et b reprdsentent deux entiers dont la somme est égale à 4, étant entendu que a est égal à O, 1, 2 ou 3 et que b est égal à T, 2, 3 ou 4, tandis que B représente un reste d'amine tertiaire dans lequel R1 et R2 sont deux radicaux alcoyle, identiques ou différents, renfer mant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien forment ensemble avec atome d'azote et éventuellement avec un autre hétéro atome, tel l'azote, ltoxygène ou le sourre, un radical de base hétérocyclique. Le nouveau procédé selon l'invention permet d'obtenir, non seulement les monoéthers ss -tertioaminoéthyliques du rutoside dé d connus et, en particulier, le monoéther ss -morpholinoéthyli- que de rutoside, mais aussi les di, les tri et les tétra > -ter- tioaminoéthyléthers de ce glucoside qui ont été cités parfois comme pouvant constituer des impuretés du monoéther, mais n'ont Jamais été isolés. Les di, les tri et les tétra ss wtertioaminoéthyléthers du rutoside obtenus par le nouveau procédé, objet de la présente demande de brevet, font également partie de 11 invention à titre de produits industriels nouveaux, de même que(I) les sels d'addition que forment ces éthers avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement compatibles et 2) les sels d'ammonium quaternaire correspondants et, plus particulièrement, les iodoalooylates. Pour préparer les composés de formule générale(I), on fait réagir, en milieu hétérogène, un rutinate alcalin (rutinate de sodium ou de potassium ) aveo un halogénure de ss - tertioami- noéthyle de formule générale (II) X - CH2 - CH2 -B( II ) dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, et B a la même signification que dans la formule géné rale (I) En pratique, on met en présence une solution de rutinate alcalin dans l'alcool méthylique avec une solution, dans un solvant organique approprié, dthalogénure de t tertioaminoéthyle pendant 5 à 7 heures à une température comprise entre 30 et 750, de préférence entre 45 et 60 , et en maintenant le mélange sous agitation et sous azote pendant toute la durée de la réaction. Le solvant organique utilisé pour préparer la solution de l'halogénure de ss -tertioaminoéthyle est ohoisi de telle sorte que le rutinate alcalin se trouve finement précipité à l'état solide lorsqu'on mélange sa solution méthylique avec la solution d'halogénure de p -tertioaminoéthyle -dans ledit solvant. On emploie de préférence, pour dissoudre lthalogénure de 5 -tertioaminoéthyle, un aloool à ohatne droite ou ramifiée renfermant 2 à 6 atomes de carbone L'agitation du milieu réactionnel a pour but de maintenir en suspension, pendant toute la durée de la réaction, le fin précipité de rutinate alcalin formé. L'exécution de la réaction sous atmosphère d'azote met le rutinate alcalin à l'abri de l'action oxydante de l'air. L'halo ~ ealcalin ( en général le chlorure de sodium), qui se forme au oours de la réaction, précipite au sein du milieu réactionnel. On précipite également la rutine du rutinate alcalin non combiné par acidification légère. Après élimination de l'halogénure alcalin et de la rutine non combinée par filtration, on évapore complètement le liquide réactionnel pour recueillir la totalité de l'éther ffi -tertioaminoéthylique formé. Ce dernier est essoré, lavé à l'éther de pétrole ou à l'hexane pour éliminer lthalogénure de de -terticami- noéthyle éventuellement encore présent, puis il est séché. Le procédé selon la présente invention permet d'obtenir les mono, di, tri et tétra éthers p tertioaminoéthyliques de la rutine en fonotion des quantités respectives d'halogénure de ss tertioamino éthyle et de rutinate alcalin mises en présence et en fonction de la quantité de métal alcalin (sodium ou potassium) employée pour préparer le rutinate alcalin utilisé. A partir des mono ou polyéthers ss-tertioaminoéthyliques obtenus, on peut préparer, par des méthodes connus, leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, et leurs sels d'ammonium quaternaire. Les nouveaux composés selon l'invention, à savoir les di, tri et tétraéthers ss -tertioaminoéthyliques du rutoside, sont des substances de couleur jaune, solubles dans les alcools. Ils exercez; dans le domaine vasculaire, les memes effets que le rutoside et ont les mêmes applicatiops thérapeutiques que ce dernier. Les exemples,de réalisation de l'invention, donnés ciaprès, ne limitent pas le caractère général de cette dernière. Exemple I.- Mono ss-morpholinoéthylrutoside On dissout sous azote, afin d'éviter le contact de l'air, 23 g ( 1 at/g ) de soaium métallique dans 500 om3 d'alcool méthylique. Par ailleurs, on dissout 646 g ( 1 mol/g ) de dihydrate de rutine dans 1500 cm3 d'alcool méthylique bouillant. Puis on verse progressivement, en 40 minutes, dans cette dernière solution, la lessive méthanolique de soude préparée ci-dessus, tout en maintenant le courant d'azote et en agitant. Dans un ballon de 5 litres, on dissout 150 g ( 1 mol ) de chlorure de ss-morpholinoéthyle, fraîchement distillé, dans un litre d'isopropanol. On ajoute par petites quantités à la solution ainsi obtenue, en continuant à opérer sous azote et sous agitation, la solution méthinolique de rutinate de sodium préparée ci-dessus. On chauffe le mélange pendant 6 heures à la température du reflux du méthanol, en maintenant l'agitation et l'atmosphbre d'azote ; on refroidit ; on ajoute de façon ménagée de l'acide chlorhydrique dilué Jusqu'à fin de précopitation de la rutine non combinée ; on essore cette rutine et une partie du chlorure de sodium formé au cours de la réaction ; on lave le précipité 3 fois au moyen de 250 cm3 d'alcool méthylique ; on réunit les eaux de lavage au filtrat, puis on concentre le mélange obtenu au bainmarie sous vide pour amener son volume à 500 cm3. On essore une nouvelle fraction de chlorure de sodium précipité, puis on évapore le filtrat à sec. Le monoéther est recueilli, essoré, lavé à l'éther de pétrole puis séché à 600 sous vide. On recueille ainsi 665 g. (Rendement 92%) de mono > -morpholinoéthylrutoside. Exemple Il. - Tri > -didthylaminoéthZlrutoside On opère comme dans ltexemple I : on fait d'abord agir, sur 1 mol/g de dihydrate de rutoside, 3 mol/g de méthylate de sodium pour obtenir du rutinate trisodique, puis on fait agir sur ce dernier 3 mol/g de chlorure de p -diéthylaminodthyle. Le tri -diéthylaminoéthylrutoside obtenu (avec un rendement de 9t) est un composé jaune ptle fondant avec décomposi- tion, soluble dans les abools. Les résultats de sa microanalyse sont en accord avec les valeurs calculées. REVENDICATIONS 1. - Procédé gdnéral de préparation des mono, di, tri et tétraéthers F -tertioaminoéthyliques du rutoside, de formule générale (I) (H) a (I) (-CX - CH2 - B ) b dans laquelle [Ru 0g est un radical de rutoside mettant en évidence les ornes d'oxygène des 4 fonctions phénoliques. a et b représentent deux entiers dont la som me est égale à 4, étant entendu que a est égal à 0, 1, 2 ou 3 et que b est égal à I, 2, 3 ou 4. B est un reste tertioaminoéthyle dans lequel R1 et R2 sont deux radi caux alcoyle identiques ou différents, renfermant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien forment ensemble avec d'azote et éventuellement avec un autre hétéroatome, tel l'azote, ltoxygène ou le soufre, un radical de base hété rocyclique, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir, en milieu hetero- gène, un rutinate alcalin, à l'état solide, avec un halogénure, de préférence un chlorure, de ss -tertioaminoéthyle, préalablement mis en solution dans un solvant organique approprié, et en ce que l'on maintient le milieu réactionnel sous agitation et sous atmosphère d'azote pendant toute la durée de la réaction. 2. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le rutinate alcalin utilisé est un rutinate d'un métal appartenant au groupe du sodium et du potassium. 3. - Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le solvant organique choisi pour dissoudre lthalogénure de tertioaminoéthyle est caractérisé par le fait que la solution d'haloggnure dans ce solvant possède la propriété de précipiter finement le rutinate alcalin à l'état solide lorsqu'on la mélange à une solution méthanolique de rutinate alcalin. 4. - Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que le solvant est un alcool à channe droite ou ramifiée renfermant de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple l'isopropanol. 5. - Procédé selon ltune des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée à une température comprise entre 30 et 75 , de préférence entre 45 ét 600, maintenue pendant 5 à 7 heures. 6. - A titre de composés nouveaux, les di, tri et tétraéthers > -tertioaminoéthyliques de rutoside. 7. - L'utilisation des composés selon la revendication 6 comme médicaments correcteurs des troubles de la résistance et de la perméabilité capillaires. 8. - Les compositions pharmaceutiques renferment les composés selon la revendication 6 soit comme principe actif unique, soit en association avec d'autres médicaments.