Brevet FR2190429A1 — publié le 19740201

La présente invention a pour objet de nouveaux carboxamido-3 phényl-l indoles, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R représente : - soit un radical alkylamino dont la chaine alkyle linéaire ou ramifiée, contient au plus quatre atomes de carbone, - soit un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants pyrrolidino, pipéridino, morpholino, hexaméthylènimino, et pipérazino substitué en 4 par un groupe pyrrolidino carbonylméthyle, isopropylaminocarbonylméthyle, morpholinocarbonylméthyle ou éthoxycarbonylméthyle. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir dans l'acétate d'éthyle anhydre maintenu au reflux et en présence de carbonate de sodium, le composé azoté de formule (II) : RH (il) sur le phényl-l méthyl-2 chlorocarbonyl-3 méthoxy-5 indole, le radical R ayant dans la formule (II) la même signification que dans la formule (I). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple 1 Phényl-l méthyl-2 hexaméthylèniminocarbonyl-3 méthoxy-5 indole. Numéro de code : 71563 A une solution de 0,18 mole d'hexaméthylènimine dans 300 ml d'acétate d'éthyle et en présence de 0,3 mole de carbonate de sodium, on ajoute 0,15 mole de phényl-l méthyl-2 chlorocarbonyl-3 méthoxy-5 indole. Après un contact à reflux de une heure, on reprend le milieu réactionnel par 450 ml d'eau, décante la phase organique et évapore le solvant jusqu'à précipitation du produit. Point de fusion : 112"C Rendement : 70 7 Formule brute : C23H26N202 Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) : 76,21 7,23 7,73 Trouvé (%) : 76,12 7,23 7,88 Exemple 2 Phényl-l méthyl-2 méthylaminocarbonyl-3 méthoxy-5 indole. Numéro de code : 7287 On ajoute 0,1 mole de phényl-l méthyl-2 chlorocarbonyl-3 méthoxy-5 indole à 0,2 mole de méthylamine en solution dans 300 ml d'acétate d'éthyle et en présence de carbonate de sodium. Après un contact à reflux de 1 heure, on reprend le milieu réactionnel par 300 ml d'eau, décante la phase organique, et évapore le solvant jusqu'à précipitation de produit. Point de fusion : 1620C Rendement : 61 % Formule brute : C18H18N202 Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 73,45 6,16 9,52 Trouvé (%) 73,27 6,27 9,72 Exemple 3 Oxalate de phényl-l méthyl-2 i(pyrrolidino carbonyl méthyl-4' pipérazino-l') carbonyl-3 méthoxy-5 indole. Numéro de code : 72100 A une solution de 0,12 mole de pyrrolidino carbonyl méthyl-l pipérazine dans 150 ml d'acétate d'éthyle et en présence de 0,2 mole de carbonate de sodium, on ajoute 0,1 mole de phényl-l méthyl-2 chlorocarbonyl-3 méthoxy-5 indole. Après contact à reflux pendant une heure, on reprend le milieu réactionnel par 300 ml d'eau et décante la phase organique. L'oxalate est préparé en ajoutant à la solution organique 0,1 mole d'acide oxalique. L'oxalate est recristallisé dans l'éthanol. Point de fusion : 1980C Rendement : 60 % Formule brute : C27H32N403, C2 H 204 Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 63,26 6,22 10,18 Trouvé (%) 63,24 6,18 10,17 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I Numéro de Forme Formule Poids Rende Point Analyse élémentaire code du R brute molécu- ment de Calculé (%) Trouvé (%) composé laire (%) fusion C H N C H N C 71468 -N#O base C21H22N2O3 350,40 53 148 71,98 6,53 8,00 72,03 6,48 8,17 71569 -N# base C21H22N2O2 334,40 50 110 75,42 6,63 8,38 75,27 6,74 8,45 7206 -N# base C22H24N2O2 348,43 48 105 75,83 6,94 8,04 75,91 7,03 8,24 CH3 7299 -NHCH base C20H22N2O2 322,39 50 190 74,51 6,88 8,69 74,31 6,77 8,88 CH3 7279 -NH-CH2-CH2-CH3 base C20H22N2O2 322,39 62 130 74,51 6,88 8,69 74,31 7,02 8,77 CH3 71535 -N#N-CH2-CONH-CH base C26H32N4O3 448,55 60 134 69,62 7,19 12,49 69,82 7,29 12,35 CH3 7247 -N#N-CH2-CO N#O chlorhy- C27H33ClN4O4 513,02 46 180 63,21 6,48 10,92 63,01 6,28 10,88 drate 72171 -N#N-CH2 COOC2H5 oxa- C27H31N3O8 525,54 38 176 61,70 5,95 8,00 61,77 6,07 8,21 late Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, antiinflammatoires, hypotensives, vasodilatatrices, anticonvulsivantes et anxiolytiques, sédatives, anticholinergiques, antibronchoconstrictrices, et bradycardisantes. 1 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec différents composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau II suivant TABLEAU II Numéro de code du Dose administrée Pourcentage de réduction du composé testé (mg/kg/PO) nombre des étirements douloureux (%) 71468 20 50 71535 100 35 71563 20 50 7287 20 50 7299 100 45 72100 100 70 2 ) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous plantaire d'un agent phlogogène tel la carragénine chez le rat, à la suite de l'administration des composés de formule (I). Elles se traduisent également par une diminution de l'érythème provoqué par l'irradiation aux ultra-violets chez le cobaye après administration orale. A titre d'exemples, par administration de certains composés de formule (I), on agit sur l'oedème local et sur l'érythème comme indiqué dans les tableaux III et IV respectivement. TABLEAU III Numéro de code du Dose administrée Pourcentage de réduction de composé testé (mg/kg/PO) l'oedème sous-plantaire (%) 71468 100 35 71535 100 35 71563 100 30 71569 . 100 40 7206 20 45 7247 100 50 TABLEAU III (Suite) Numéro de code du Dose administrée Pourcentage de réduction de composé testé (mg/kg/PO) l'oedème sous-plantaire (%) 7279 180 50 7287 100 45 7299 20 45 72100 100 40 TABLEAU IV Numéro de code du Dose administrée Pourcentage de réduction de composé testé (mg/Kg/PO) l'érythème aux ultra violets (%, 71569 50 75 7287 75 50 30) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemples, l'administration par voie intraveineuse de 1 mg/kg des composés de numéro de code 71468 et 71563 entraine pendant trente minutes, un pourcentage de réduction de la pression artérielle du rat anesthésié de l'ordre de 30 % et 25 %, respectivement. 4 ) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, en ajoutant certains composés de formule (I) à la concentration de 2, 5 g/ml dans le liquide de perfusion du coeur isolé de cobaye, on obtient les résultats répertoriés dans le tableau V suivant TABLEAU V Numéro de code du 71535 71563 71569 7206 7279 7287 composé testé Pourcentage d'aug mentation du débit 100 100 30 35 35 45 du coeur isolé de cobaye (7o) 5 ) Propriétés anticonvulsivantes et anxiolytiques Les composés de formule (I) possèdent la propriété d'inhiber par voie orale la mortalité provoquée chez la souris par l'administration de cardiazol. A titre d'exemples, le tableau VI donne les résultats obtenus par administration de certains composés de formule (I) TABLEAU VI Numéro de code Dose administrée Pourcentage d'inhibition de la du composé testé (mg/kg/P0) léthalité due au cardiazol (%) 71569 100 40 7279 50 40 7287 100 i 80 6 ) Propriétés sédatives Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion. A titre d'exemple, l'administration chez la souris de 100 mg/kg/P0 du composé de numéro de code 7299 entratne un pourcentage de réduction du nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion égal à 37 %. 7 ) Propriétés anticholinergiques et antibronchoconstrictrices Injectés par voie intraveineuse, les composés de formule (I) sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemples, les résultats obtenus par administration de différents composés de formule (I) sont répertoriés dans le tableau VII suivant TABLEAU VII Numéro de code du Dose administrée Pourcentage d'inhibition de la composé testé (mg/kg/I.V.) bronchoconstriction (%) 7206 1 50 72100 2,5 50 80) Propriétés bradycardisantes Les composés de formule (I), introduits dans le milieu de survie, sont capables de réduire la fréquence des battements du coeur isolé de cobaye. A titre d'exemples, on donne dans le tableau VIII suivant les résultats obtenus en introduisant dans le milieu de survie différents composés de formule (I). TABLEAU VIII Numéro de code du Concentration introduite Pourcentage de réduction de composé testé dans le milieu de survie la fréquence des battements ( Xug/ml) du coeur isolé de cobaye (%) 71535 2,5 35 71563 2,5 30 71569 2,5 30 7206 2,5 25 7279 2,5 35 7287 2,5 25 72100 1 25 Comme il ressort de la comparaison entre les résultats exprimés ci-dessus dans l'étude des propriétés pharmacologiques des composés de formule (I), et les valeurs consignées dans le tableau ix suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses létales est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule (I). TABLEAU IX Numéro de code du Dose administrée Pourcentage de mortalité composé testé (mg/kg/P0) (%) 71468 2000 20 71535 1200 ,J 50 71563 2000 0 71569 1800 # 50 7206 1200 # 50 7247 1200 # 50 7279 2000 1 0 7287 2000 # 10 7299 2000 I 72100 1400 # # "i 50 Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des hypertensions, des insuffisances circulatoires périphériques, de l'épilepsie, de l'anxiété, de l'asthme, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux et des tachycardies. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 300 mg de principe actif (1 à 5 prises par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 250 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS - 1. - A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale (I) : dans laquelle R représente - soit un radical alkylamino dont la channe alkyle linéaire ou ramifiée, contient au plus quatre atomes de carbone, soit un radical hétérocyclique éventuellement substitué choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, morpholino, hexaméthylènimino, et pipérazino substitué en 4 par un groupe pyrrolidino carbonylméthyle, isopropylaminocar bonylméthyle, morpholinocarbonylméthyle ou éthoxycarbonylméthyle. 2. - A titre de produits industriels nouveaux selon la revendication 1, les composés de formule (I) dans laquelle R désigne un radical méthylamino, propylamino ou isopropylamino. 3. - A titre de produits industriels nouveaux selon la revendication 1, les composés de formule (I) dans laquelle R désigne un radical hexaméthylène imino, morpholino, pyrrolidino ou pipéridino. 4. - A titre de produits industriels nouveaux selon la revendication 1, les composés de formule (I) dans laquelle R désigne un radical isopropylamino carbonylméthyl-4 pipérazino, pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazino, morpholinocarbonylméthyl-4 pipérazino, ou éthoxycarbonylméthylpipérazino. 5. - A titre de médicaments utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des hypertensions, des insuffisances circulatoires périphériques, de l'épilepsie, de l'anxiété, de llasthme, des spasmes viscéraux, des ulcères gastro-duodénaux et des tachycardies, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6. - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir dans l'acétate d'éthyle anhydre maintenu au reflux et en présence de carbonate de sodium, le composé azoté de formule (II) : RH (II) sur le phényl-l méthyl-2 chlorocarbonyl-3 méthoxy-5 indole, le radical R ayant dans la formule (II) la même signification que dans la formule (I).