Brevet FR2183532A1 — publié le 19731221

L'invention est relative à un sel de la pyridoxine, aux médicaments renfermant dans leur substance active ce sel de pyridoxine, ainsi qu'à un procédé de préparation du sel en question. Conformémend 9 l'invention, le sel de pyridoxine est constitué par l'acétylaminosuccinate de pyridoxine de formule L'invention vise également l'application de l'acétylami- nosuccinate de pyridoxine à la fabrication de médicaments. On sait que la pyridoxine, connue également sous le nom de vitamine B6, favorise le métabolisme des lipides, des protides et des glucides et que son action se traduit par une épargne des acides gras non saturés permettant une protection du système artériel contre l'athéromatose. On sait d'autre part que l'acide acétylaminosuccinique est un détoxicant ammoniacal. On a découvert que la pyridoxine salifiée par l'acide acétylaminosuccinique conduisait à un dérivé qui, tout en conservant les propriétés de la pyridoxine, présentait en outre de remarquables propriétés stimulantes sur le système nerveux central. L'invention vise enfin un procédé d'obtention de l'acétylaminosuccinate de pyridoxine à partir d'anhydride acétylaminosuccinique et de pyridoxine. Selon l'invention, on fait réagir tout d'abord l'anhydride acétylaminosuccinique avec de l'eau, en chauffant à une température inférieure à celle de l'ébullition de l'eau, avantageusement à 800C, puis on ajoute de la pyridoxine en solution dans un solvant organique tel que l'isopropanol ou l'acétone. Ci-après, on donne un exemple numérique de préparation d'acétylaminosuccinate de pyridoxine selon le procédé de l'invention. exemple Dans un ballon en verre, on introduit 180g d'anhydride acétylaminosuccinique, 300 ml d'eau, puis on chauffe au bainmarie à 80"C jusqu'à dissolution complète. On laisse reposer le mélange durant 14 heures environ puis on ajoute 170 g de pyridoxi ne et 1360 ml d'isopropanol. Le mélange réactionnel est alors chauffé jusqu'à obtention d'une solution limpide puis refroidi à 00C et laissé au repos, à cette température, pendant 4 jours. L'acétylaminosuccinate de py ridoxine qui se forme est isolé par filtration. Ce produit se présente sous forme d'une poudre blanche amorphe, soluble dans l'eau, peu soluble dans les alcools (P.F. 124-128t rendement 81%). L'acétylaminosuccinate de pyridoxine présente des proprié tés thérapeutiques de grand intérêt, notamment une remarquable action stimulante sur le système nerveux central ainsi qu'il ressort des expérimentations qui ont été réalisées à l'aide de cette substance. 1) Mise en évidence par électroencéphalographie de l'action sti mulante sur le système nerveux central du dérivé selon l'inventicn On a ainsi été amené à étudier par électroencéphalographie l'action de ce dérivé sur le système nerveux central et à la com parer à celle exercée par un produit à activité stimulante déjà connu. Les essais ont été réalisés, d'une part, sur des lapins traités par le dérivé selon l'invention, à raison de 500 mg/kg, administrés par voie orale, et, d'autre part, sur des lapins non traités servant de témoins. Les lapins portant des électrodes ont été soumis, à intervalles réguliers et brefs, à des stimuli audio-visuels pendant une durée continue de 24 heures. Leurs réactions ont été étudiées par électroencéphalographie. L'examen des électroencéphalogrammes obtenus montre que les lapins qui ont été traités à l'aide du dérivé selon l'invention fournissent des réponses plus importantes aux susdits stimuli. On a même observé, chez certains animaux traités, un état d'éveil tel, durant la susdite période de 24 heures, que les stimulations n'ont pas pu être réalisées. La moyenne des résultats obtenus concernant le pourcentage de temps où ces lapins ont été soit en activité-éveil", soit en "somnolence" est consignée dans le tableau ci-dessous. troupes de lapins Activité-éveil Somnolence témoins 47% 53% traits par l'acétylaminosuccinate de pyridoxine 70% 30% 2) Absence d'action convulsivante L'intérêt du composé selon l'invention est encore accru du fait de son absence d'action convulsivante. On a en effet constaté, dans les essais dont les résultats sont rapportés ci-après, que l'acétylaminosuccinate de pyridoxine n'était pas un convulsivant, contrairement à ce qui peut être constaté pour la plupart des excitants du type amphétaminique. On a ainsi été amené à étudier l'action du dérivé selon l'invention à l'égard des agents chimiques ou physiques convulsivants suivants - le chlorure d'ammonium on a ainsi constaté que le produit selon l'invention ne protégeait pas des animaux intoxiqués par du chlorure d'ammonium des crises convulsives dont ils sont l'objet mais conduisait à une prolongation du temps qui s'écoule entre l'arrêt respiratoire et l'arrêt cardiaque;; - le cardiazol on a constaté que le produit selon l'invention n'exerçait pas de protection contre les crises convixlsives provoquées par l'injection de cardiazol aux animaux mais, par contre, retardait l'apparition de la mort - les électro-chocs on a d'autre part vérifié que l'administration à des animaux soumis à des électro-chocs du produit selon l'invention raccourcissait le temps de récupération du réflexe de posture mais n'exerçait pas de protection vis-à-vis de l'hyper-extension tonique. 3) Effet sur le comportement psychomoteur on a observé que, chez les rats ou les souris traités par le produit selon l'invention, le comportement psychomoteur était très peu modifié. Tout au plus a-t-on pu remarquer une légère excitation des animaux. A des doses allant de 250 mg à 750 mg/kg per os, on ne note pas de modifications des réflexes des animaux dans des tests de traction, d'exploration et d'évasion. Z Action sur la narcose barbiturique on a étudié l'action du dérivé selon l'invention sur une narcose provoquée par l'injection d'un barbiturique tel que celui connu sous la désignation commerciale NEMBUTAL. h cet effet, on note la durée de sommeil d'un premier groupe de rats servant de témoins et traités par voie intrapéritonéale par du NEMBUTAL à raison de 40 mg/kg. On compare alors cette durée de sommeil à celle observée chez deux autres groupes d'animaux traités respectivement par 500 mg/kg et 750 mg/kg du dérivé selon l'invention administrés par voie intrapéritonéale 20 minutes avant 1'injection de la susdite dose de NEMBUTAL. Sur un quatrième groupe de rats l'expérience est réalisée en injectant 2000 mg/kg per os du dérivé selon l'invention une heure avant l'injection de NEMBUTAL. On observe dans tous les cas que le dérivé selon l'invention n'affecte pas la durée de sommeil des animaux. Son action irait même dans le sens d'une prolongation de la durée de sommeil des animaux traités comparée à celle des témoins. 5) Toxicité le produit selon l'invention est pratiquement dépourvu de toxicité. La DL50 par voie intrapéritonéale sur la souris s'est révélée être de 3,10 g/kg et par voie orale supérieure à 6 g/kg. Elle est de 2,50 g/kg sur le rat, par voie intrapéritonéale. Cette substance est donc pratiquement dépourvue de toxicité, de sorte qu'elle peut être utilisée en thérapeutique de façon avantageuse. Elle est notamment indiquée pour le traitement du surmenage intellectuel, des troubles de la mémoire et de l'idéation, des états dépressifs nerveux, de l'asthénie des convalescents, des troubles neuro-psychiques des éthyliques, des névrites, affections dégénératives cardio-vasculaires, vomissements de la grossesse, pour corriger des déficiences vitaminiques B6 occasionnées par l'usage des contraceptifs oestrogéniques oraux, etc. L'acétylaminosuccinate de pyridoxine peut être administré à l'homme par voie orale sous les formes utilisables habituellement pour les médicaments à action stimulante sur le système nerveux central et se présenter, notamment, sous forme de comprimés ou d'ampoules buvables en association avec les excipients pharmaceutiques usueLs, respectivement solides ou liquides. La dose posoLogique unitaire est de 0,200 à 0,400 g, de préférence de 0,250 g,, our un, comprimé respectivement de 0,300 à 0,600 g. Elle est $h 0,250 W 1 > 0 g, de préférence de 0,500 g dans des ampoules buvables dwune contenance de 10 ml. Dans les formulations pharmaceutiques, le principe selon l'invention peut être associé aux adjuvants et supports usuels. Ci-après, on donne, à titre illustratif, un exemple de composition pharmaceutique pour chacune des deux formes d'administration sus-indiquées comprimé : acétylaminosuccinate de pyridoxine 0,25 g excipient qsp. un comprimé de 0,400 g ampoule buvable de 10 ml acétylaminosuccinate de pyridoxine 0,500 g fructose 1,00 g aromatisant, conservateur, eau purifiée, qsp 1 ampoule buvable de 10 ml La dose thérapeutique quotidienne est de 0,8 à 1,5 g, de préférence de 1 g. On donne ci-dessous un exemple d'application thérapeutique du dérivé selon l'invention le traitement d'un adulte pour surmenage intellectuel a consisté à prendre une ampoule buvable de 10 ml renfermant 0,5 g du principe actif selon l'invention dans une solution aqueuse édulcorée, aromatisée, le matin au réveil et avant le repas de midi. On a noté chez le sujet, au bout de 10 jours de traitement, une moindre fatigabilité mentale, une amélioration des facultés intellectuelles et une disparition de l'asthénie. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation de ses diverses parties ayant été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse,au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Sel de pyridoxine constitué par l'acétylaminosuccinate de pyridoxine, de formule 2. Médicament notamment à action stimulante sur le système nerveux central, caractérisé par le fait que sa substance active est constituée, au moins en partie, par de l'acétylaminosuccinate de pyridoxine. 3. Médicament selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il se présente sous forme de comprimés ou de solutions buvables, dans lesquels l'acétylamînosuccinate de pyridoxine est associé à des excipients pharmaceutiques usuels appropriés. 4. Médicament selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisé par le fait qu'il contient de 0,200 à 0,400 g de substance active par dose posologique unitaire lorsqu'il se présente sous forme de comprimés et de 0,250 à 1,0 g lorsqu'il se présente sous forme de solutions buvables. 5. Procédé de préparation de l'acétylaminosuccinate de pyridoxine, caractérisé par le fait qu'on fait réagir de l'anhydride acétylaminosuccinique avec de la pyridoxine. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on fait réagir une solution aqueuse d'anhydride acétylaminosuccinique avec une solution isopropanolique ou acétonique de pyridoxine.