Brevet FR2200009A1 — publié le 19740419

La présente invention se rapporte a des dérivés de la 10,11dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine, à leurs sels, à un procédé pour leur préparation et à leurs utilisations thérapeutiques. Les composés de l'invention répondent à la formule dans laquelle X et Y représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alkyle inférieur, des atomes de fluor, de brome,de chlore ou des groupes trifluoro- méthyle; m est un nombre égal à 2 ou 3 et n un nombre égal à 1, 2 ou 3. L'invention comprend également les sels de ces composés acceptables pour l'usage pharmaceutique. On apprécie plus particulièrement les composés répondant à la formule ci-dessus dans laquelle m est égal à 3, et n est égal à 1. L'expression "alkyle inférieur" telle qu'elle est utilise dans la présente demande, s'applique à un radical hydrocarboné à chatte droite ou ramlfiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone. L'expression "sel acceptable pour l'usage pharmaceutique" désigne un sel non toxique formé par addition avec un acide, par exemple un chlorhydrate, un sulfate, un phosphate, un nitrate, un acétate, un maléate, un fumarate, un para-aminobenzoate, un citrate ou un tartrate. Comme les composés de l'invention possèdent 2 centres basiques, l'expression en question s'applique à des sels formés par addition avec une mole d'@@@ie et avec deux moles d'acide. Les composés de formule I peuvent être préparés par le procédé suivant : on fait d'abord réagir un composé de formule II avec un composé de formule III on obtient le produit de départ de formule IV qu'on fait réagir avec le composé de formule V La séquence de réactions représentée dans le schéma ci-après illustre un procédé général pour la préparation des produits de départ de formule Il, à partir de produits chimiques existant dans le commerce CH Cl HCl N02 + xetJo \ N8/C2HSOH Si H S 2 NO2 02 NH2 H2N Na/C5H11OH I f Acide polyphosphor ique > ou diphosphate . v / w w , X t \ u.1 -y 220-230 C -be Y H 22 On-trouvera la description d'exemples de la réaction initiale de condensation et de réduction sur nickel dans Helv. Chim. Acta, 18 853 (1935); la réduction au sodium dans l'alcool amylique est décrite dans dans Ann. 305, 96 (1899) et la .onvérision de la diamine par ha@ffage de son diphosphate en un composé de formule il est décrite dins le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2.813.857. Un procédé de préparation de composés de formule III est décrit da,s 3.Chez, Soc. 121 642 (1922) et le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3.123.610 décrit un procédé de préparation des composés de formule IV. La réaction conduisant des produits de depart IV aux composés de l'invention 1 est favorisée par l'utilisation de quantités catalytiques de poudre des cuivre et d'iodure de sodium. Cette réfaction exige au moins un équivalent molaire d'une base telle que K2C03 anhydre ou Ba(OH)2 et elle est réalisée dans un solvant organique à chaud en une durée de 1 a 48 h environ. On opère de préférence dans un solvant tel que le @@luène, le x!lène, le butanol, le diméthylformamide, etc. qu'on porte au reflux pendant une durée d'environ 24 24 h. La demanderesse a trouvé que les dérivés de la 10,11-dihydro- @H-dibenzo-[b,f]-azépine et leurs sels d'addition avec des acides non toxiques, acceptables pour l'usage pharmaceutique, présentaient uli grand intérêt dans le traitement de l'hypertension chez desnammifères tels que les bovins et ovins, les chiens, les chèves, etc. chez lesquels o" les administre à des quantités d'environ 1,0 è 15 mg par kg de poids de l'animal et par jour.La posologie préférée conduisant aux meilleurs résultats est d'environ 1,5 à 10 mg par kg et par jour, sous forme de doses unitaires permettant d'administrer au total d'environ 70 à 1.000 mg de constituant actif à un sujet pesant environ 70 kg en une durée de 24 h; de préférence, la posologie quotidienne pour un tel sujet sera d'environ 100 à 500 mg de constituant actif. Par ailleurs, les composés selon l'invention trouvent des pplicitions dans le traitement de l'anxiété chez les mammiferes tels que les bovins et les ovins, les chiens, les chèvres,etc. Lorsqu'on les administre à des doses d'environ 5 à 500 mg de constituant actif par 24 tt pour un sujet pesant environ 70 kg. Les composés de l'invention aux posologies indiquées ci-dessus sont prévus pour l'administration orale; cependant, on peut exploiter d'autres modes d'administration, et,par exemple, l'administration rectale, intrapéritonéale, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Les composés actifs selon l'invention sont administres par voie orale, par exemple avec un diluant inerte ou un véhicule alimentaire assimilable; ils peuvent également etre renrelnes dans des capsules de gélatine dures ou molles ou bien mis à l'état de comprimés ou bien introduits directement dans les aliments. Pour l'administration thérapeutique par voie orale, les composés actifs selon l'invention peuvent titre mélangés avec des excipients et utilisés sous la forme de comprimés, de cachets, de capsules, d'élixirs, de suspensions, de sirops, de pastilles, de gommes à matcher, et sous des formes analogues, Les compositions et préparations doivent contenir au moins 0,1% de composé actif. Naturellement, la proportion de composé actif peut varier et elle sera avantageusement d'environ 5 à 75% ou plus en poids dans la dose unitaire. D'autre part, la quantité de composé actif présente dans des compositions ou préparations thérapeutiques doit etre telle qu'elle permette de réaliser une posilogie appropriée. Les compositions ou préparations préférées selon l'invention sont à une concentration telle qu'unie dose unitaire pour l'administration orale contient d'environ 5 à 500 mg de composé actif. Les comprimés, pastilles, pilules, capsules et formes analogues peuvent également contenir les constituants suivants : un liant tel que la gomme adragante, la gomme de caroube, l'amidon de mats, ou la gélatine; un excipient comme le phosphate dicalcique; un agent désagrégeant comme l'amidon de mats, la fécule de pomme de terre, l'acide alginique et les corps analogues; un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium; on peut ajouter un agent édulcorant tel que le saccharose, le lactose ou la saccharine ou un agent aromatisant tel que l'essence de menthe poivrée, l'essence de wintergreen ou-un arme de cerise. Lorsque la dose unitaire consiste en une capsule, elle peut contenir, en plus des produits du type- ci-dessus, un véhicule liquide tel qu'une huile grasse. On peut faire appel à d'autres matières variées à l'état de revêtement ou pour modifier-la forme physique de la dose unitaire; ainsi, par exemple, des comprimés, des pilules ou des capsules peuvent être revêtues de gomme laque, de sucre ou des deux. Un sirop ou élixir peut contenir les composés actifs, le saccharose comme agent édulcorant, le parahydroxybenzoate de méthyle et le parahydroxybenzoate de propyle comme préservateurs, un colorant et un agent aromatisant, par exemple un arôme de cerise ou d'orange. Naturellement, toutes les matières utilisées pour la préparation de doses unitaires quelconques doivent être pures du point de vue pharmaceutique et pratiquement non toxiques aux proportions utilisées. Par ailleurs, les composés actifs selon l'invention peuvent être administrés par voie rectale sous forme de suppositoires preparés par dispersion des composés actifs dans une base fondue telle que du beurre de cacao qu'on laisse ensuite solidifier dans un moule à suppositoires. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent n poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1 5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine. A une solution de 12,0 g de 10,ll-dihydro-5H-dibenzo-/ b,f /azépine dans 80 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, à la température du reflux et en atmosphère d'azote, 44 ml d'une solution à 15% de butyllithium dans l'hexane. Au mélange obtenu, on ajoute goutte à goutte 25,0 g de p-toluènesulfonate de 3-chloropropyle dans 25 ml d'éther anhydre. Lorsque la réaction énergique s'apaise, on traite le mélange par 300 ml d'éther humide puis on lave à l'eau et on sèche. l'élimination du solvant bonne un résidu liquide qu'on distille sous vide; on obtient 32,0 g d'une huile bouillant à 175-1800C/O,S mm Hg.On porte au reflux ce produit avec 1 litre d'HCl en solution à 5% dans de l'méthanol aqueux pendant 1 h; on obtient 16,3 g du composé recherché, bouillant à environ 150-155 C/ 0,2 mm Hg. EXEMPLE 2 à 8 (3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépines substituées en position 5. Lorsqu'on répète l'opération de l'exemple 1 en remplaçant la 10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine par les composés suivants la 3-chloro-10,11-dShydro-5H-dibenzo-l b,f /-azépine, la 7-trifluorométhyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine, la 7-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo-/ b,f /-azépine, la 3,7-diméthyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine, la 3,7-dibromo-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine, la 3-isopropyl-l0,11-dihydro-5H-dibenzo-l b,f la 2,8-difluoro-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine, on obtient respectivement la 3-chloro-5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine, la 7-trifluorométhyl-5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f] azépine, la 7-chloro-5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine la 3,7-diméthyl-5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine, la 3,7-dibromo-5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine, la 3-isopropyl-5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine, et la 2,8-difluoro-5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine. EXEMPLE 9 5-(2-chloréthyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine. On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais on remplace le p-toluènesulfonate de 3-chloropropyle par le p-toluènesulfonate de 2-chloréthyle. EXEMPLE 10 5- {3-[4- (asinométhyl )-pipéridino /-propyI) -10, l1-dihydro-5H-dibenzo- / b,f 7-azépine, dimaléate. On porte au reflux,pendant 24 h, un mélange de 11,0 g de carbonate de potassium anhydre, 0,2 g de poudre de cuivre, 0,4 g d'iodure de sodium en poudre fine, 13,0 g de 5-(3-chloropropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo- I b,f]-azépine, 7,7 g de 4-aminométhylpipéridine et 120 ml de toluène. On filtre le mélange de réaction et on concentre le filtrat sous vide; on obtient 20,2 g d'un résidu liquide qu'on dissout dans 400 ml d'éther et qu'on filtre. On extrait le filtrat par une portion de 150 ml et une portion de 75 ml d'HCl aqueux à 10%. On refroidit les extraits acides. combinés, on les alcalinise par de la lessive de soude à 50% et on extrait a base par déux fois 100 ml d'éther. On lave les extraits éthérés combinés, on tes sèche et on les concentre à sec; on obtient 9,4 g de résidu consistant en la base liquide. On la redissout dans 60 ml d'acétonitrile chaud et on ajoute une solution chaude de 10,0 g d'acide maléique dans 100 ml d'acétonitrile; le maléateprécipite spontanément. On refroidit le mélange, on le filtre et on recristallise la substance solide dans l'éthanol absolu; on obtient environ 10,8 g du composé recherché, fondant à environ 177-179 C (décomposition). EXEMPLES il à 18 On répète l'opération de l'exemple 10 mais on remplace la 5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]azépine par les composés suivants La 3-chloro-5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine, La 7-trifluorométhyl-5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]azépine, la 7-chloro-5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine, la 3,7-diméthyl-5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[ f /-azépine, la 3,7-dibromo-5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine, la 3-isopropyl-5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine, la 2,8-difluoro-5-(3-chloropropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine, et la 5-(2-chloréthyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine, on obtient alors respectivement la 5- {3-[4-(aminométhyl)pipéridino]-propyl} -3-chl-oro-l0,11-dihydro-5H- dibenzo-,' b,f~/-azépine, la 5- {3-[4-(aminométhyl)-pipéridino]-propyl} -7 -trifluorométhyl-lO, 11- dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine, la 5-{3-[4-(aminométhyl)-pipéridino]-propyl} -7-chioro-10,11-dihydro-5Hdibenzo-[b,f]-azépine, la 5-{3-[4-(aminométhyl)-pipéridino]-propyl} -3,7-diméthyl-10,11-dihydro5H-dibenzo-[b,f]-azépine, la 5-{3-[4-(aminométhyl)-pipéridino]-propyl} -3,7-dibromo-10,11-dihydro5H-dibenzo-[b,f]-azépine, la 5- {3-[4-aminométhyl)-pipéridino]-propyl} -3-isopropyl-l0, ll-dihydro- 5H-dibenzo-[b,f]-azépine, la 5- {3-[4-(aminométhyl)-pipéridino]-propyl} -2,8-difluoro-10,11-dihydro5H-dibenzo-[b,f]-azépine, et la 5- {3-[4-(aminométhyl)-pipéridino]-éthyl}-10,11-dihydro-5H-dibenzo I b,fI-azépine, à l'état de dimaléates. EXEMPLE 19 Préparation d'une formulation en capsules. Constituant mg par capsule 5-{3-[4-(aminométhyl)-pipéridino]-propyl} 10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]-azépine, chlorhydrate 200 Amidon 80 Stéarate de magnésium 5 On mélange le constituant actif, l'amidon et le stéarate de magnésium. On utilise ce mélange pour remplir des capsules à enveloppe dure de dimensions appropriées, à raison de 285 mg par capsule. EXEMPLE 20 Préparation d'une formulation en comprimés. Constituant mg par comprimé 5- t3-/ 4-(aminométhyl)-pipéridino ]-propyl} -10,11dihydro-5H-dibenzo-[b b,f~/-azépine, chlorhydrate 100 Lactose 200 Constituant mg par comprimé Amidon de maîs (pour mélange) 50 Amidon de mats (pour empois) 50 Stéarate de magnésium 6 On mélange de composant actif, le lactose et l'amidon de mats (pour mélange). On met en suspension l'amidon de mats (pour empois) dans l'eau à raison de 10 g d'amidon de mats pour 80 ml d'eau et on forme l'empois en chauffant sous agitation. On utilise cet empois pour granuler les poudres mélangées. On fait passer les granulés humides au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 2,38 mm de côté et on sèche à 490C. On fait passer les granulés secs au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 1,19 mm REVENOICAT IONS 1 - Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle X et Y représentent l'hydrogène, des groupes allyle intérieur; des atomes de chlore, de brome, de fluor ou des groupes trifluorométhyle; m est égal à 2 ou 3 et n est égal à 1, 2 ou 3, et sels de ces composés accepLables pour l'usage pharmaceutique. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente l'hydrogène. 3 - Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que Y représente l'hydrogène. 4 - Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que Y représente un groupe trifluorométhyle. 5 - Procédé de préparation des composés de formule dans laquelle X et Y représentent l'hydrogène, des groupes alkyle inférieur, des atomes de chlore, de brome, de fluor ou des groupes trifluorométhyle; m est égal à 2 ou 3 et n est égal à 1, 2 ou 3, et de leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle X, Y et m ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé de formule dans laquelle n a la signification indiquée ci-dessus. 6 - A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement de l'hypertension et de l'anxiété, les composés selon l'une quelconque des revendications I à 4. 7 - Compositions thérapeutiques contenant comme constituants actifs ltun au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 8 - Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 7.