Brevet FR2189062A1 — publié le 19740125

L'invention concerne, d'une manière générale, des procédés pour fabriquer certains dérivés hétérocycliques du benzamide connus biologiquement actifs,selon lesquels on utilise une nouvelle classe de composés. Plus particulièrement, l'invention concerne des procédés pour fabriquer des composés hétérocycliques du benzamide répondant à la formule générale suivante: où X représente un groupe sulamoyle, un groupe NWcoyl inférieu sulfamoyle ou un groupe N,N-dî(alcoyl inférie4sulfamoyle; R représente un groupe alcoyle inférieur; R3 représente un groupe alcoyle inférieur; n est égal à 0,1 ou 2 et m est égal à 1 ou 2. Ces procédés sont nouveaux et ils sont avantageux par ce qu'ils sont conduits de manière à passer par l'intermédiaire d'une nouvelle classe de composés qui sont des dérivés hétérocycliques du benzamide répondant à la formule générale suivante: où R3, n et m ont la même signification que dans la formule I ci-dessus, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et A représente un atome d'hydrogène ou un groupe chlorosulfonyle. Les composés représentatifs de la formule II sont eux-m8mes biologiquement actifs et ils peuvent autre facilement transformés, par des processus appropriés, en les benzamides hétérocycliques de la formule générale précitée I. Les benzamides hétérocycliques de formule générale I sont généralement décrits dans le brevet canadien 801.043 délivré en décembre 1968 et dans le brevet spécial de médicament n05916 délivré en Janvier 1966. Dans ces brevets, de tels dérivés hétérocycliques du benzamide sont décrits comme étant biologiquement actifs et comme étant utiles comme anti-émétiques ainsi que dans le traitement des maladies mentales.Probablement, le plus connu de tels dérivés est à présent la 1-éthyl-2-(2méthoxy-5-sulfamoylbenzamidométhyl)pyrrolidine, ou N- [i -éthyl- pyrrolidine) méthyi -5-sulfamoyl -o-anisamide, plus communément dénommé "sulpiride", qui est ployé endhimiothérapie comme agent antidépresseur, antipyrétique et anti-émettique, et plus généralement comme régulateur du système digestif. Les brevets précités enseignent la préparation des dérivés hétérocycliques du benzamide de formule I par réaction d'un acide 2-alcoxy-5-substitué benzoSque approprié et préformé, sous la forme d'un dérivé réactif, le chlorure d'acide, avec l-'amine hétérocyclique appropriée préformée. Ce procédé de l'art antérieur est illustré ci-après: où R, R3, X, n et m ont les mêmes significations que plus haut. Pour prendre un exemple spécifique, pourpréparer la 1-éthyl2-(2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamidométhyl)pyrrolidine ou sulpiride, selon l'enseignement de l'art antérieur décrit ci-dessus, on fait réagir la 1-éthyl-2-aminométhyl-pyrrolidine avec le chlorure de 2-méthoxy-5-sulfamoyl-b enzoyle. La préparation de dérivés 2,5-disubstitués de l'acide benzolque, tel que par exemple l'acide 2-méthoxy-5-sulfamoyl benzoSque, est décrite dans les brevets français n01.524.388 et 1.525.352 délivrés respectivement en Mars et en Avril 1967. Dans le premier de ces brevets, les composés sont préparés à partir d'un alcoxy-benzène tel que le méthoxybenzène (anisole) par une suite de réactions en six étapes comprenant : une chlorosulfonation pour donner un chlorure de p-alcoxy-benzène sulfonyle; une nitration pour donner un chlorure de 3-nitro-4-alcoxy-benzène sulfonyle; une amination pour donner un 2-nitro-4-sulfamoylalcoxy-benzène; une réduction du groupe nitro pour donner le 2-amino-4-sulfamoyl-alco y-benzène correspondant; et la transformation du groupe amino en un groupe acide carboxylique avec formation de î' c ide acide 2-alcoxy-5-sulfamoyl-benzoTque désiré par une réaction de Sandmeyer en deux étapes impliquant la transformation initiale du groupe imino en un groupe cyano suivie de llhydrolyse du-groupe cyano.Le rendement global de l'acide Salcoxy-5-sulfamoyl -benzoSque comme décrit dans le brevet précité est de l'ordre de 14%. Selon le brevet français 1.525.352, l'acide 2-alcoxy-5 sulfamoyl-benzoSque désiré est préparé à partir d'un o-nitrophénol en une suite de réactions en six étapes comprenant; une alcoylation pour donner le o-nitro-alco yphénol correspondant; une chlorosulfonation pour donner un chlorure de 3-nitro-4-alco y- benzène sulfonyle; une amination pour donner un 2-nitro 4-sulfamoyl-alcoxy-benzène; une réduction du groupe nitro. pour donner le 2-amino-4-sulfamoyl-alcoxy-benzène correspondant; et la transformation du groupe amino en un groupe acide carboxylique avec formation de l'acide 2-alcoxy-5-sulfamoyl benzorque à nouveau par une réaction de Sandmeyer en deux étapes impliquant la transformation initiale du groupe amino en un groupe cyano suivie par l'hydrolyse du groupe cyano.Le rendement n'est pas donné dans la description pour la seconde étape de chlorosulfonation, mais, même en supposant un rendement de 100% pour cette étape, le rendement global serait seulement de l'ordre de 10% Dans les deux cas1 l'acide 2--alco y-5-suBSmoyl-benzoSque ainsi obtenu doit (comme décrit dans le brevet canadien précité et dans le brevet spécial de médicaments précité) être trasnformé en le chlorure d'acide (ou autre dérivé réactif ) qui est subséquemment mis à réagir avec le composé hétérocyclique préformé pour donner le dérivé hétérocyclique du benzamide désiré.Quoique les rendements ne soient pas donnés dans les brevets canadien ou français, il résulte de ce qui précède que le rendement global du dérivé hétérocyclique du benzamide par les deux voies de préparation ne peut pas être supérieur à 14% et est susceptible d'être inférieur à 10%. En résumé ces processus de l'art antérieur pour la préparation des dérivés hétérocycliques du benzamide de formule I impliquent, comme caractéristiques essentielles, la formation de l'acide benzoSque substitué approprié, ctest-à-dire l'acide 2-alcoxy-5 sulfmoyl-benzorque, sa transformation en un dérivé réactif, d'une manière appropriée le chlorure d'acide, et la condensation du dérivé réactif de l'acide benzoSque, contenant tous les substituants appropriés sur le noyau benzène, avec l'amine hétérocyclique appropriée. En tout, quelques huit étapes réactionnelles individuelles sont impliquées dans ces processus de l'art antérieur. La demanderesse a maintenant trouvé que les dérivés hétérocycliques connus du benzamide de formule générale I peuvent être obtenus par des procédés hautement avantageux impliquant globalement seulement 3 ou 4 étapes de réaction individuelles, par comparaison aux huit étapes des procédés de l'art antérieur, ce qui entrain l'obtention de bom rendements pour les composés désirés, spécialement la 1-éthy1-2-(2-mkhoxy-5-sulfamoyl-benzamido- méthyl)pyrrolidine (sulpiride). Conformément à la présente invention, et selon l'un de ces aspects, il est prévu un procédé de préparation d'un dérivé hétérocyclique du benzamide répondant à la formule générale suivante: lequel procédé comprend la chlorosulfonation d'un composé répondant à la formule générale suivante: pour donner le composé 5-chlorosulfonyle correspondant de formule générale suivante: où R, R3, X, n,et m dans les formules précitées I, IIa, et IIb présentent les mêmes significations que plus haut; subséquemment, le composé 5-chlorosulfonyle de formule IIb,qui peutainai être isolé selon les desiterataJest transformé en un composé de formule I par ammonolyse avec de l'ammoniac ou aminolyse avec une amine primaire ou une amine secondaire pour donner, respectivement, le composé 5-sulfamoyle, 5-N-alcoyl inférieur-sulfamoyle ou N,N-di(alcoyl inférieur) sulfamoyle. Le composé de formule I ainsi obtenu peut ensuite être transformé en un N-oxyde ou un sel d'addition d'acide ou unsel d'ammonium quaternaire. Les dérivés hétérocycliques du benzamide de la formule précitée II sont des composés nouveaux qui sont plus complètement décrits et revendiqués, avec leurs procédés de préparation, dans la demande déposée par ma demanderesse le même jour que la présente demande et ayant pour titre: "-Nouveaux dérivés hétérocycliques du benzamide Par exemple, les dérivés non substitués en position 5 de formule IIa peuvent être préparés, d'une manière appropriée par amidation d'un dérivé de l'acide benzoïque de formule générale: ce qui est obtenu par réaction du dérivé de l'acide benzoïque ou d'un composé réactif dérivant luimeAme de ce dérivé, avec une amine hétérocyclique répondant à la formule générale: où R, R3, n et m ont les significations précitées, en présence d'un agent de condensation tel que le tétrachlorure de silicium et le N,N-dicyclohexylcarbodiimide. Les composés 5-chioro- sulfonyle correspondants de formule IIb peuvent être obtenus par chlorosulfonation des composés non substitués en position 5. Par conséquent, l'invention concerne également un procédé pour la préapartion des benzamides hétérocycliques désirés de la formule générale précitée I, qui implique: A. l'amidation du composé acide 2-alcoxy-benzoSque de formule III par réaction avec une amine hétérocyclique de formule IV pour donner un dérivé hétérocyclique du benzamide de formule IIa; B. La chlorosulfonation du dérivé hétérocyclique du benzamide pour donner le composé 5-chLorosulfonyle correspondant de formule IIb;et C. L'ammonolyse ou l'aminolyse du composé 5-chlorosulfonyle par réaction avec l'ammoniac ou une amine primaire ou une amine secondaire pour donner respectivement les composés 5-sulfamoyle, N-alcoyl inférieur-sulfamoyle ou N,N-di(alcoyl inférieure)sulfamoyle correspondants. Dans + outre mode de mise en oeuvre, pour préparer les composés de formule II non substitués en position 5, on fait réagir un composé de l'acide benzoïque de formule générale suivante: sous la forme de l'acide libre ou d'un dérivé réactif de celui-ci, avec une amine hétérocyclique répondant à la formule générale suivante: pour donner un composé hétérocyclique du benzamide répondant à la formule générale suivante: qui est ensuite alcoylé en position-2 pour donner le composé 2alcoxy inférieur) correspondant de formule IIa. En conséquence, la présente invention concerne aussi un procédé pour la préparation des benzamides hétérocycliques désirés de la formule générale précitée I impliquant: A*D amidation de l'acide 2-hydroxy-benzoSque de formule III' par réaction de l'acide libre ou d'un dérivé réactif de celui-ci avec une amine hétérocyclique de formule IV pour donner un composé hétérocyclique du benzamide de formule IIa'; B. L'alcoylation du composé de formule IIa' avec transformation du groupe hydroxy en un groupe alcoxy inférieur pour donner un composé de formule lia; C. La chlorosulfonation du dérivé hétérocyclique du benzamide de formule IIa pour donner le composé 5-chlorosulfonyle correspondant de formule IIb; et D.L'ammonolyse ou l'aminolyse du composé 5-chlorosulfonyle par réaction avec l'ammoniac ou une amine primaire ou une amine secondaire pour donner, respectivement, le composé 5-sulfamoyle, N-(alcoyl inférieur)-sulfamoyle ou N,N-di(alcoyl inférieur) -sulfamoyle de formule I. Le benzamide hétérocyclique non substitué en position 5 qui constiyue le composé de départ, répondant à la formule IIa, peut être utilisé pour la réaction de chlorosulfonation, sous a forme de la base libre ou d'un sel, par exemple un sel d'addition d'acide avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. D'une manière appropriée, il est utilisé sous la forme d'un sel d'addition d'acide. La réaction dedilorosulfonation peut être effectuée par tout processus classique. Dans un processus approprié, on met un excès d'acide chlorosulfonique en contact avec le dérivé hétérocyclique du benzamide non substitué en position 5, de formule IIa,et on chauffe le mélange, de préférence à une température comprise entre 50 et 1500C, jusqu'à ce que la réaction soit substantiellement complète. Dans un processus avantageux, le composé 5-chlorosulfonyle ainsi formé n'est pas isolé, mais il est plutôt transformé directement en le composé correspondant 5-sulfamoyle, N-alcoyl inférieur-sulfamoyle ou N,N-di(alcoyl inférieur) sulfamoyle. Le composé 5-sulfamoyle est formé, d'une manière appropriée, par réaction du composé 5-chlorosulfonyle avec l'ammoniac concentré, tandis que les composés 5-N-alcoyl inférieur-sulfamoyle et 5-N,N-di(alcoyl inférieur)-sulfamoyle sont formés, d'une manière appropriée, par réaction respectivement avec l'amine primaire ou secondaire substituée de manière appropriée. A titre d'exemple, on a représenté sur le schéma synoptique I ci-après un procédé avantageux, en trois étapes, pour fabriquer un composé hétérocyclique du benzamide représentaif, à savoir la sulpiride, conformément à la présente invention. Un autre procédé selon l'invention est illustré par le schéma synoptique II; ce procédé implique quatre étapes et, par conséquent, est moihs intéressant sur le plan industriel que l'autre procédé illustré Dans un but de comparaison, le schéma synoptique III illustre le procédé de préparation du meme composé qui est décrit dans le brevet français n01.524.388 et (en relation avec les deux dernières étapes) dans le brevet spécial de médicament français N 5916. SCHEMA SYNOPTIQUE I INVENTION SULPIRIDE Me = Méthyle Et = Ethyle SCHEMA SYNOPTIQUE II INVENTION SULPIRIDE SCHEMA SYNOPTIQUE III ART ANTERIEUR SULPIRIDE On comparant les procédés illustrés dans les tableaux synoptiques précités , on remarquera que les procédés de la présente invention, à partir de l'acide 2-méthoxy ou 2-hydroxy-benzoSquepouvant être facilement obtenu et disponible commercialementj implique seulement trois ou quatre étapes de procédé, c'est-à-dire quatre et cinq étapes de moins que dans le procédé de l'art antérieur à partir d'une substance de départ également disponible ltanisole. Les avantages d'économie du procédé et le caractère adéquat global résultant de cette réduction considérable du nombre d'étapes de procédé depuis huit dans l'art antérieur jusqu'à trois ou quatre dans la présente invention apparaSssent clairement. Ces avantages du procédé dérivent directement du concept de l'introduction du groupe 5-chlorosulfonyle dans un dérivé hétérocyclique du benzamide préformé,' ce qui évite ainsi les substitutions fastidieuses et désavantageuses inhérantes à la construction de la moitié ou groupement acide benzoïque.De plus,' le procédé en trois étapes de la présente invention donne un excellent rendement global,' de l'ordre de 70-80%, en sulpiride (de haute pureté) ce qui fait contraste avec les-rendements du procédé de l'art antérieur qui,' comme indiqué par les données spécifiées dans les brevets antérieurs précités ne dépasse pas 14% (dans le brevet français N 1 524 288ji le rendement jusqu'à la fin de la sixième étape j c'est-à-dire l'acide-2-méthoxy-5-sulfamoyl-benzoique préformé est seulement de 1385%) La présente invention sera maintenant plus clairement comprises à la lumière des exemples spécifiques ci-après qui sont donnés simplement dans un but illustratif de caractère non limitatif EXEMPIM 1. 1-Ethyl-2-(2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamidométhyl)pyrrolidine On ajoute 4,8 g (0,016-mole) de chlorhydrate de 1-éthyl-2(2-méthoxy-benzamidométhyl) pyrrolidinewl par petites quantités,'1 à 46,6 g (0,40 mole) d'acide chlorosulfonique refroidi à 00-50C. Le mélange est ensuite chauffé à 750C pendant 6 heures refroidi à 300 et versé ensuite sur un mélange de 60 g de glace broyée et de 40 g dthydroxyde d'ammonium concentré (comme source d'ammoniac).La solution résultante est agitée à 0 C - 50C pendant 6 heures, après quoi le solide est séparé par filtration puis séché à (60 C) , ce qui donne s; g (rendement : 92%) d'un solide d'un blanc légèrement sale. Un échantillon de la base libre est transformé en le chlorhydrate et un échantillon d 'analyse est recristallisé dans le méthanol. Point de fusion : 233 - 2340C Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) calculée 47,567 6,40 11,12 8,M48 9,38 C15H24N304SCl Expérimentalement 47,88 6,52 11,S95 8,'60 9,819 EXEMPLE 2. 1-Ethyl-2-(2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamidométhyl)pyrrolidine Une solution de 7,9 g (0,03 mole) de 1-éthyl-2-(2 méthoxybenzamidométhyl) pyrrolidine dans 18 ml de chlorure de méthylène est acidifiée (pH = 1) avec du gaz chlorhydrique et la solution obtenue est ensuite ajoutée à 874 g (0,75 mole) d'acide chlorosulfonique. La-solution résultante est chauffée à 750C pendant 6 heures, le chlorure de méthylène est séparé par distillation pendant ce temps. Le mélange refroidi est versé lentement dans un mélange glace broyée - hydroxyde d'ammonium, en maintenant tout le temps un pH basique. La suspension résultante est extraite avec du chloroforme4 les extraits sont lavés avec de l'eau séchés sur du sulfate de sodium et le chloroforme est chassé par distillation pour donner le produit désiré avec un bon rendement . On recristallise dans le chloroforme un échantillon pour analyse. Point de fusion 177 - 17900 Un échantillon est transformé en le chlorhydrate par traiteavec le ga chlorhydrique dans l'éthanol et recristallisation dans le méthanol pour analyse. Point de fusion : 233 - 23400 Analyse élémentaire C(%) H(%) Cri(%) 0 ) s(%) Calculée 47,67 6,40 11,12 9,38 8,48 C15H24ClN304S Expérimentalement 47,98 6,52 11,45 9,19 8,60 la 1-éthyl-2-(2-méthoxy-benzamidométhyl)pyrrolidine qui constitue la matière première est préparéepar l'un des processus ciaprès Processus A On ajoute 2,27 g de N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide (0,011 mole) à une solution comprenant 1,52 g (0,01 mole) d'acide 2-méthoxybenzoique et 1,28 g (0,01 mole) de 1-méthyl-2-aminoéthyl .-pyrrolidine dans 10 ml d'acétonitrile. La solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 4 heures.La N,N'-dicyclohexyllurée qui précipite est séparée par filtration et les liqueurs-mères sont évaporées jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans le chloroforme, la solution est bien lavée avec de l'eau et le chloroforme est séché et évaporé, ce qui laisse 2,34 g(rendement : 90fui) du produit désiré sous la forme d'une huile beige. Ce produit se révèle être identique à un échantillon authentique par chromatographie en couche mince et comparaison des spectres infra-rouges en solution. Processus B : on ajoute lentement 2,8 g de Si Clh-( 0,0165 mole)à une solution bien agitée comprenant 6 g d'acide 2-méthoxybenzoïque (0,0396 mole), 6,7 g de triéthylamine(0,066 m ole) et 4,22 g de N-éthyl-2-aminométhylpyrrolidine (0,033 mole) dans 225 ml de toluène. On soumet le mélange résultant au reflux pendant 3 heures après quoi les solides précipités sont séparés par filtration et lavés avec du toluène. le filtrat toluènique et les liqueurs de lavage réunis sont lavés avec 100 ml d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse à 2%, 100 ml d'eau, séchés et le toluène est chassé par distillation sous pression réduite pour donner 7,9 g (rendement 91%) du produit désiré sous la forme d'une huile beige. Un échantillon est transformé en le chlorhydrate par traitement par HCl dans la méthyléthycétone et recristallisation pour analyse dans le même solvant. Point de fusion : 174-1760C. Analyse élémentaire : C(%) H(%) N(%) Cl(%) Calculée : 60,29 7,75 9,37 11,86 C1 5H23ClN202 Expérimentalement : 60,53 7;65 9,56 12,05 Processus a Partie (a) 1 -Ethyl-2-(2-hydroxybenzamidométhyl) pyrrolidine On ajoute 25 g de chlorure de thionyle (0,21 mole) à une suspension de 28 g d'acide salicylique (0,203 mole) dans 150 ml d'éther de pétrole (30-60 ) contenant 0,1 g de pyridine. le mélange est chauffé à 400 pendant 2 1/2 heures refroidi à la température ambiante, filtré et le solvant e3t séparé par distillation pour donner le produit sous la forme d'un huile Jaune pâle qui est ensuite purifiée par distillation de façon à obtenir une huile incolore avec un bon rendement (point débullition : 55-600C sous 1 mm de Hg). Une solution de 6,2 g de chlorure de saliciline (0,039 mole) dans 33 ml de chloroforme est ajoutée lentement à 00-50C à une solution de 5 g de 1-éthyl-2-aminométhypyrrolidine (0,039 mole) dans 5 ml de chloroforme. La solution résulante est agitée à la température ambiante pendant 30 minutes et ensuite basifiée (pH : 10 - 11) avec un mélange hydroxyde d'ammonium colJcnn+ré/eau. La couche organique est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et le chloroforme est séparé par distillation pour donner le produit sous la forme d'une huile beige avec un rendement quantitatif (100%). Partie (b) 1-Ethyl-2-(2-méthoxybenzamidométhyl) pyrrolidine On ajoute 5s5 g de sulfate de diméthyX (0,044 mole) lentement,4 à la température ambiante, à une suspension de 9,7 g de 1-éthyl-2-(2-hydroxybenzamidométhyl) pyrrolidine obtenue par le processus de la partie (a) et 10,' g de carbonate de potassium anhydre (0,078 mole) dans 150 ml d'acétone. Le mélange est soumis au reflux pendant 18 heures et l'acétone est séparée par distillation aussi complètement que possible. Le résidu est séparé entre le chlorure de méthylène et l'eau; la phase organique est séparée;' lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium.Le chlorure de méthylène est séparé par distillation pour donner le produit recherché sous la forme d'une huile jaune pile (rendement : 78%) Un échantillon est transformé en le chlorhydrate correspondant par traitement par HCl dans le méthanol et cristallisé dans la méthyléthycétone pour analyse Point de fusion : 1760-1790C Analyse élémentaire C(%) H(%) N(o) Cl(%) calculée: 60,29 7;75 9,37 11,86 C15H23ClN2O2 Expérimentalement :66,53 7,65 9,56 12,05 Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée aux modes d'exécution décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particuliert elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon ltesprit de l'invention et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1.- Procédé pour la préparation d'un dérivé hétérocyclique du benzamide ayant la formule générale suivante caractérisé en ce qu'il comprend la chlorosulfonation d'un composé répondant à la formule générale suivante pour donner le composé 5-chlorosulfonyle correspondant de formule générale X représentant dans les formules précitées I, IIa et IIb un groupe sulfamoyle, un groupe 5-N-(alcoyl inférieur)-sulfamoyle ou un groupe N,N-di(alcoyl)inférieur) sulfamoyle;R et R3 représentant chacun un groupe alcoyle inférieur; n = 0,1 ou 2 et m est égal à 1 ou 2; et, ensuite, la conversion du groupe 5-chlorosulfonyle de formule IIb en un composé de formule I perammonolyse avec l'ammoniac ou affinolyse avec une amine primaire ou une amine secondaire pour donner respectivement le composé 5-sulfamoyle, N-(alcoyl inférieu isulfamoyle ou N,N di(alcoyl inférieur) sulfamoyle. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé 5-chlorosulfongle est transformé directement, sans être isolé, en le composé correspondant 5-sulfamoyle, 5-N-(alcoyl inférieur) sulfamoyle, ou 5-N,N-di(alcoyl inférieur) sulfamoyle. 3.- Procédé sdon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ie composé hétérocyclique du benzamie de formule IIa utilisé comme matière première pour la réaction de chlorosulfonation est sous la forme du sel d'addition d'acide. 4.- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction de chlorosulfonation est effectue en chauffant un mélange du composé benzamide non substitué en position 5 de formule IIa avec un excès d'acide chlorosulfonique. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction de chlorosulfonation est effectuéeen chauffant le mélange à 50-1500C jusqu'à ce que la réaction soit substantiellement complète. 6.- Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dérivé hétérocyclique du benzamide ainsi obtenu est transformé en un N-oxyde, sel d'ammonium quaternaire ou sel d'addition d'acide comespondant. 7.- Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dérivé du benzamide non substitué en position 5 de formule IIa est obtenu par amidation d'un acide 2-alcoxy benzoSque de formule générale souita forme de l'acide libre ou d'un dérivé réactif de celui-ci, par réaction avec une amine hétérocyclique de formule générale (rv) R et R3 représentant chacun, dans les formules III et IV , un groupe alcoyle inférieur, tandis que n est égal à 0,1 ou 2 et que m est égal à 1 ou 2. 8.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le composé non substitué en position 5 de formule IIa est obtenu par amidation d'un composé 2-hydroxybenzolque répondant à la formule générale sous la forme de l'acide libre ou d'un dérivé réactif de celui-ci, avec une amine hétérocyclique de formule générale pour donner un dérivé hétérocyclique du benamide de formule générale qui est ensuite alcoylé en position 2 pour donner le composé 2-alcoxy correspondant, R3 représentant un groupe alcoyle inférieur dans les formules précitées IIIw, IV et IIa', tandis que n est égal à 0,1 ou 2 et que m est égal à 1 ou 2. 9.- Procédé selon la revendication 1, pQnr la préparation de la 1-éthyl-2-(2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamidométhyl)-pyrrolidine caractérisé en ce qu'il comprend la chlorosulfonahion de la 1-éthyl-2-(2-méthoxy-benzamidométhyl)-pyrrolidine pour donner la 1 -méthyl-2-( 2-méthoxy-5-chlorosulfonyl-benzamidométhyl) pyrrolidine qui est ensuite traitée par l'ammoniac pour transformer le groupe 5-chlorosulfonyle en un groupe 5sulfamoyle. 10.- Procédé selon revendication 9, caractérisé en ce que la 1-éthyl-2-(2-méthoxy-benzsmidométhyl)pyrrolidine est utilisée sous la forme d'un sel d'addition d'acide de celle-ci. 11.- Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que la 1-éthyl-2 (2-méthoxy-benzamidométhyl) pyrrolidine est préparéeen faisant réagir l'acide 2-méthoxybenzolque ou un dérivé réactif de celui-ci avec la 1-méthyl-2 aminoéthylpyrrolidine en présence d'un agent de condensation, en particulier le tétrachlorure de silicium ou un dérivé carbodiimide. 12.- Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que la 1-éthyl-2-(2-méthoxy-benzamidométhyl)pyrrolidine est préparée en faisant réagir l'acide 2-hydroxybenzolque ou un dérivé réactif de celui-ci avec la 1-éthyl-2-aminoéthyl-pyrrolidine et en faisant ensuite une alcoylation du composé 2-hydroxy ainsi obtenu.