Brevet FR2193822A1 — publié le 19740222

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de trifluorométhoxyquinoléines répondant à la formule générale (I), ainsi que leurs sels d'addition aux acides minéraux et organiques et leurs méthodes de préparation. Dans cette formule, - le groupe OCF3 est situé indifféremment en position 5,6,7 ou 8, - R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, saturé ou non saturé, à chaine linéaire ou ramifiée renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle pouvant éventuellement porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les grou pes alcoyles, alcoxy ou nitro (les radicaux alcoyles ou la partie alcoylique des groupes alcoxy renfermant de 1 è 3 atomes de carbone). - R1 représente un atome d'hydrogène ou bien un radical nitro, cyano, amide C0NE3R4 ou ester COOR5 , - R2 représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène, -- R3 et R4 peuvent être identiques ou différents et représentent, soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle, saturé ou non saturé, å chaîne linéaire ou ramifiée,renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - R représente un radical alcoyle, saturé ou non, à chaîne linéaire ou ramifiée,renfermant de 1 a 6 atomes de carbone. Les ~opposés selon l'invention sont des intcrmediaires de synthèse. On les prépare par application de méthodes connues de synchèse des quino- léines et notamment par cyclisation las trifluorométhoxyanilines. Les schémas ci-dessous dcnnent des exemples non liniiàtifs des modes de préparation possibles. Schéma I R6 représente un radical alcoyle inférieur et notamment le radical éthyle. R et R1 ont les significations déjà indiquées ci-dessus. La réaction s'effectue en général en deux étapes : on fait d'abord réagir le dérivé d'acylacétate d'alcoyle et la trifluorométhoxyaniline à température ambiante en présence de quelques gouttes d'un acide halohydrique, puis on cyclise le dérivé de trifluoro,méthoxyanilinocrotonate d'alcoyle au sein d'un solvant apolaire, ou d'un mélange de tels solvants, comme des hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylène, etc...), des éthers, l'acétone etc... R et R6 ayant les significations déjà mentionnées. Cette réaction est réalisée de préférence à température peu élevée, voi -j sine de 30-700, au sein d'un solvant acide faible, tel que l'acide acétique. Schéma III Cette réaction est effectuée notamment au sein d'un solvant apolaire, un éther par exemple, tel que le diphényl-éther, et à température élevée (80-200 ) Schéma IV Ces synthèses sont réalisées dans les conditions classiques de saponification (traitement par un hydroxyde alcalin, puis acidification), et de décarboxylation (chauffage à température élevée, 200-350 environ). Schéma V La transformation de la fonction hydroxyle en halogèno se fait de façon habituelle en traitant le composé hydroxylé par un pentahalogènure de phos- phore et un oxyhalogénure de phosphore. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE I. Aydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine carboxylate d'éthyle-3. C(I); R1 = H ; R2 = COOC2H5, R3 = OH ; radical OCF3 en position Un mélange de 70,8 g (0,4 mole) de m-trifluorométhoxyaniline, 86,4 g (0,4 mole) d'éthoxyméthylène malonate d'éthyle et 400 ml de diphényl éther est chauffé à 110 pendant 1 heure, puis à 150 jusqu'à cessation de distilla tion de l'éthanol formé par la condensation. Le mélange réactionnel est alors porté à 2400, et maintenu à cette température jusqu'a la fin du dégagement de l'éthanol éliminé par la cyclisation (3 heures). I1 se forme un abondant pré cipité cristallin qui est essoré, lavé à l'éther de pétrole et séché à l'étuve. On recueille ainsi 108,4 g (rendement = 90 %) d'hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine carboxylate d'éthyle-3, qui se sublime sans fondre à 2980. EXSC2LE 2. Hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine L(I) ; R1 = R2 = H R3 = OH ; groupe OCF3 en position 7J. a) Acide hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine carboxylique-3. 108 g (0,36 mole) d'ester préparé selon l'exemple I sont ajoutés à 400 ml d'hydroxyde de sodium 2 N, et le mélange est chauffé à la température du reflux. Après dissolution complète (1 heure 30 minutes) le chauffage est prolongé pendant 1 heure, puis le pH de la solution, refroidie, est amené à 1 par addition d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19). Le précipité d'acide hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine carboxylique-3 est essoré, lavé et séché sous vide à 80o. On en recueille 95,5 g (rendement = 97 Z) ; F = 2900. b) Hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine. L'acide préparé en a) est chauffé dans un ballon placé dans un bain métallique à 2600, jusqu'à cessation du dégagement d'anhydride carbonique (30 minutes). Le produit est cristallisé dans l'éthanol. On recueille 78 g (rendement = 99 %) d'hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine ; F = 2240. EXEtt2LE 3. Chloro-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine ; Rî = R2 -= H ; R3 = Cl; groupe OCF3 en position 78 g d'hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine, sont ajoutés à une solution portée à 800 de 80 g (0,383 mole) de pentachlorure de phosphore dans 150 ml d'oxychlorure de phosphore, et le mélange est porté à reflux pendant 1 heure. L'excès de POC13 est chassé par distillation sous pression réduite, le résidu est versé sur de la glace, le précipité séparé est essoré, lavé successivement à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium puis extrait à l'éther. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, l'éther est évaporé pour recueillir 78,6 g (rendement = 92 %) de chloro-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine que l'on rectifie sous pression réduite. Eb = 112-115 /0,05 mn ; F = 420. Analyse : C10H5ClF3NO Cals. % C1 14,34 N 5,66 Tr. % 14,25 5,67 EXEMPLE 4. Hydroxy-4 méthyl-2 trifluorométhoxy-7 quinoléine CI); R1 = CH3 R2 = H ; R3 = OH ; groupe OCF3 en position On agite pendant cinq heures un mélange de 35,4 g (0,2 mole) de m-trifluorométhoxy aniline, 26 g (0,2 mole) d'acétylacétate d'éthyle et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On abandonne ensuite le mélange pendant une nuit au repos. On ajoute 200 ml d'éther, on seche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium, on filtre, on évapore le solvant du filtrat et on dissout le résidu dans 400 ml de diphényléther. On chauffe une heure à 1000, puis une heure à 1500, puis finalement une heure à 260 . On recueille 11,5 ml d'éthanol formé au cours de la réaction. On refroidit le mélange réactionnel, on ajoute 500 ml d'éther de pétrole 35700, on essore le précipité séparé et on le sèche à 600 sous vide. On recueille 36,4 g de produit brut qui, recristallisé dans un mélange éthanol-eau 4:1 fournit 20,5 g (rendement = 42%) d'un précipité rose qui fond à 278-280 . EXEMPLE 5. Chloro-4 méthyl-2 trifluorométhoxy-7 quinoléine [(I) ; R1 = CH3 R2 = H ; R3 = Cl ; groupe OCF3 en position 7]. A un mélange de 16,6 g (0,082 mole) de pentachlorure de phosphore et 40 ml (0,435 mole) d'oxychlorure de phosphore chauffé à 80 , on ajoute en une heure de temps 20 g (0,0823 mole) de méthyl-2 hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine. On chauffe ce mélange pendant une heure à 1000, on évapore l'excès d'oxychlorure de phosphore au bain-marie sous vide, et on verse le résidu sur de la glace. On extrait au chloroforme, on lave la solution chloroformique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant du filtrat sous vide. On rectifie. On recueille ainsi 13,4 g (rendement = 62%) de la méthyl-2 chloro-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine passant à 1310/0,1 mm. EXEMPLE 6. Hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine carboxylate d'éthyle-2. XI) , R1 = C02C2R5 ; R2 = H ; R3 = OH ; groupe OCF3 en position Une solution de 18,8 g (0,1 mole) d'éthoxalylacétate d'éthyle et de 28,3 g (0,16 mole) de trifluorométhoxy-3 aniline dans 75 ml d'acide acétique est agitée 4 heures à 40-50 , laissée au repos une nuit à la température ambiante, puis versée dans de l'eau glacée. Le mélange est neutralisé par addition de soude concentrée,extrait à l'éther, la solution éthérée est lavée par 3 fois 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N puis par.3 fois 100 ml de soude 0,5 N, séchée sur du carbonate de potassium anhydre, filtrée et l'éther du filtrat est évaporé au bain-marie sous pression réduite. L'huile résiduelle est ajoutée en 15 minutes à 150 ml de diphényl éther chauffé à 2500, et le chauffage est poursuivi jusqu'à cessation du dégagement d'éthanol. Le mélange réactionnel, refroidi à 600, est filtré pour séparer le solide séparé,,qui est lavé à l'éther de pétrole et séché. Par dissolution dans 6 fois son poids d'acide acétique et filtration à 500, on recueille l'ester, qui lavé à l'éther de pétrole, pèse 14,7 g (rendement = 49%). EXEMPLE 7. Hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine ; R1 = R2 = H ; R3 = OH; groupe OCF3 en position a) Acide hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine carboxylique-2 A 15 g d'hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine carboxylate d'éthyle-2 on ajoute 100 ml d'une solution de soude 2 N, et on chauffe pendant deux heures à la température du reflux. On ajoute 100 ml d'eau, on acidifie par de l'acide chlorhydrique dilué, on essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche à 100 . On recueille l'acide hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine carboxylique-21 avec up rendement quantitatif. b) Hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoleine } A 14 g diacide hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine carboxylique-2 n ajoute 200 ml de diphényléther, et on chauffe cette solution, en l'agitant, à 2500 jusqu'a fin de dégagement gazeux. On triture le résidu solide dans l'éther de pétrole, on essore et on seche à 1,air . F = 224 (rendement = 98Z) i REVEDICATIONS I/- Dérivés de trifluorométhoxyquinoléines, de formule générale (I) dans laquelle - le groupe OCF3 est situé indifféremment en position 5,6,7 ou 8, - R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, saturé ou non saturé, à chaîne linéaire ou ramifiée, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical phényle pouvant éventuellement porter un ou plu sieurs'substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyles, alcoxy ou nitro, les radicaux alcoyles ou la partie alcoylique des groupes alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R1 représente un atome dhydrogène, ou bien un radical nitro, cyano amide-CONR R ou ester COOR5 - R2 représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène, - R3 et R4 peuvent être identiques ou différents et représentent soit un 3 atome d'hydrogène soit un radical alcoyle, saturé ou non saturé, à chaîne linéaire ou ramifiée,renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, - R5 représente un radical alcoyle, saturé ou non, à chaîne linéaire ou ramifiée, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone. 2/- Sels d'addition des composés selon la revendication Yaux acides minéraux ou ou organiques. 3/- L'hydroxy-4 trifluoro méthoxy-7 quinoléine carboxylate d'éthyle-2 et ses sels. 4/- L'acide hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine carboxylique-2 et ses sels. 5/- L'hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine carboxylate d'éthyle-3 et ses sels. 6/- L'acide hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine carboxylique-3 et ses sels. 7/- L'hydroxy-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine et ses sels. 8/- La chloro-4 trifluorométhoxy-7 quinoléine et ses sels. Sl- L'hydroxy-4 méthyl-2 trifluorométhoxy-7 quinoléine et ses sels. 10/- La chloro-4 méthyl-2 trifluorométhoxy-7 quinoléine et ses sels. 11/- Procédé de préparation des composés selon la revendication I caractérisé par le fait que l'on cyclise une trifluoromêthoxyaniline en quinoléine par réaction d'un composé saturé ou non saturé renfermant au moins un radical carboxylique ou l'un de ses dérivés fonctionnels, et que l'on transforme éventuellement par la suite la substance obtenue par saponification, décarboxylation et par halogération. 12/- Procédé de préparation selon la revendication 11/ caractérisé par le fait que le composé saturé renfermant au moins un radical carboxylique ou l'un de ses dérivés fonctionnels possède la formule R6 représentant un reste alcoyle inférieur, tel que C2H5 et R et R1 possédant les significations indiquées dans la revendication 1/ 13/- Procédé de préparation selon la revendication 11/ caractérisé par le fait que le composé saturé renferme au moins un radical carboxylique ou l'un de ses dérivés fonctionnels possède la formule R600C-CO-CH2-COOR5 > R5 et R6 ayant les significations indiquées dans les revendications 1/et 12/. 14/- Procédé de préparation selon la revendication 11/ caractérisé par le fait que le composé non saturé renferme au moins un radical carboxylique ou l'un de ses dérivés fonctionnels possède la formule R1 et R6 ayant les significations indiquées dans les revendications 1/ et 12/. 15/- Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1/ à 10/ comme intermédiaires de synthèse.