Brevet FR2201093A1 — publié le 19740426

La présente invention concerne des bis- gazapolycycloalkyl- alcoxy]-2,7 fluorènes éventuellement oxygénées en position 9 et des procédés de leur préparation. Plus particuliereaent, l'invention concerne des composés de formule générale où R représente un radical aza-4 tricyclo-[4.3.1.13,8]-undécyle-4 ou triméthyl-1,8,8 aza-3 bicyclo-[3.2.1]-octyle-3; Alk représente un radical alkylène renfermant de 1 è 7 atomes de carbone; et Z représente un radical méthylène, hydroxyméthylène ou carbonyle. I1 est connu de l'homme de l'art que les radicaux correspondant à R peuvent être représentés ainsi Parmi les radicaux alkylène représentés par Alk, on préfère les radicaux alkylène inférieurs tels que les radicaux méthylène, éthylène, triméthylène, propylène, tétraméthylène, diméthyl-1,1 éthylène, pentaméthylène, dimethyl-2,2 trimSthylène et des radicaux hydrocarbones bivalents, satures, acycliques, droits ou ramifiés de formule brute -CnH2n- où n représente un nombre entier positif de 1 è 7. Les composes de formule I, lorsque Alk représente un radical éthylène ou triméthylène,présentent les avantages particuliers. On considère selon l'invention comme equivalents aux éthers de base de formule I les sels d'addition d'acide et sels d'ammonium quaternaire de formule générale : oè R, Alk et Z ont les menines significations que précedemment; Q représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 P 7 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle renfermant de 1 à 7 atomes de carbone, un radical aleényle, tel qu'un radical allyle ou méthylallyle, ou un radical aralkyle tel qu'un radical benzyle ou phénéthyle;; T représente un équivalent d'un anion, par exemple chlorure, bromure,iodure, nitrate, phosphate, sulfate, sulfamate, méthylsulfate, éthylsulfate, benzènesulfonate, toluène sulfonate, acétate, lactate, glycolate, succinate, malate, maléate, tartrate, citrate, gluconate, ascorbate, benzoate, cinnamate ou similaires, qui, en combinaison avec la portion cationique du sel ci-dessus, ne présente pas d'inconvénient biologique ou autre; et x représente 1 ou 2. On considère également comme équivalents aux éthers de base ci-dessus et également a leurs sels, leurs produits de solvatation, & condition qu'ils ntimpliquent que des quantités sans effet biologique de solvant (comme c'est le cas des hydrates, des hémiméthanolates et si-ilaires > . On prépare les composés de l'invention correspondant à la formule I où Z représente un radical carbonyle ou méthylène en chauffant un halogénhydrate d'halogénure dealkyle de formule R-Alk-Y , HY où Y représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R et Alk ont la meme définition que précédemment, avec un composé de formule où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle renfermant de 2 à 7 atomes de carbone; et Z a la meme définition que ci-dessus, en présence d'une base à métal alcalin. Le système solvant est constitué par des hydrocarbures aromatiques inertes (tels que le benzène et le toluène) ou par le cyclohexane en association avec l'eau.Bien que le composé de formule III soit défini comme un bisphénol ou un diester correspondant, le composé réactif réel impliqué dans le processus est le dianion bisphénol, si bien que tout composé formant cet anion en conditions alcalines, y compris des sels tels que le sel de potassium, conviennent et on considère qu'ils sont englobés par la formule III. On prépare facilement les bis-esters tels que les composés diacétoxy et on peut les utiliser directement sans conversion en phénol, si bien qu'ils présentent des avantages particuliers. Sinon, on prépare les composés de formule I où Z représente un radical carbonyle ou méthylène, en chauffant un composé de formule RH où R a la même définition que ci-dessus, avec un composé de formule où X représente un atome de chlore ou de brome; et Z et Alk ont la meule définition que ci-dessus, sous atmosphère d'azote, en présence d'iodure de sodium et d'un accepteur d'acide tel que la N,N-diméthylaniline ou la N-éthylmorpholine, en utilisant un solvant inerte tel que la butanene-2. A partir du composé oxo-9 ainsi obtenu, par conversion en dichlorhydrate et réduction ultérieure par le borohydrure de sodium en solution dans le méthanol à basse température, on obtient les 18-9 cerres- pondants. On réalise la conversion des éthers de base de l'invention en sels d'addition d'acides correspondants, en mélangeant 1 ou 2 équivalents d'un acide minéral quelconque ou d'un acide organique fort, avec les portions anioniques correspondant au symbole T précedemnent défini. Sinon, on peut transformer les éthers de base en sels d'ammonium quaternaire, en les mettant au contact d'une substance de formule Q'T où Q' est identique au symbole Q précédemment défini, si ce n'est qu'il ne représente pas un atome d'hydrogène et où T a la même définition que précédemment. On conduit couramment la quaternisation des températures coserises entre 5 et 1000C pendant 1 h à 5 jours. On utilise un système clos si Q'T est un gaz aux températures opératoires.En utilisant le bromure de méthyle, on peut réaliser généralement facilement la préparation des sels quaternaires en solution dans la buténone à 70"C, avec une durée réactionnelle de 1 h. Les halogénures d'allyle précédemment indiqués dans la pré paration des éthers de base peuvent etre obtenus à partir d'alcanols de formule : R-Alk-OH par chauffage avec le chlorure de thionyle dans le chloroforme. On prépare les alcanols de formule : R'-AlkwOH où R' repré sente le radical aza-4 tricyclo-/ 4.3.1.13'8 /-unddoyle-4, en chauffant I'aza-4 tricycl.-J 4.3.1.1 , /-unddLcane avec un haloalcanol de formule Cl-Alk-OH, en présence de carbonate de sodium et.deguantités catalytiques d'iodure de sodium, en utilisant le tétrahydrofuranne comme solvant Sinon, on prépare les alcanols de formule R'-Alk'-OH où R' a la meme définition que précédemment et Alk' représente un radical éthylène ou propylène, en chauffant l'aza-4 tricyclo- 4.3,1.13 > 8 /-undecane avec l'oxyde d'éthylène ou de propylène dans un récipient clos, en utilisant l'éthanol absolu comme solvant.On prépare les alcanols de formule R"-Alk-OH où R" représente le radical trimdthyl-1,8,8 aza-3 bicyclo-/ 3.2.1 /-octyle-3, en chauffant un N-hydroxyalkylcamphorimide de formule avec l'hydrure d'aluminium et de lithium sous atmosphère d'azote dans le té trahydrofuranne. Dans les paragraphes ci-dessus, R et Alk ont les mémes significations que précédemment. Les composés de l'invention sont utiles par leurs propriétés biologiques. Ainsi, par exemple, ils stimulent la production endogène de l'interféron qui est une substance connue empochant ou contrecarrant de nombreuses infections virales chez les animaux. Ils sont également efficaces en soi, non seulement contre les virus tels que les arbovirus, les virus du groupe de l'herpès, les picornavirus, les poxvirus, les rhabdovirus, les paramixovirus et les mixovirus, mais également contre 4 (1) des bactéries telles que Bacillus subtilis, Escherichia coli, Salmonella paratyphi A et Erwinia sp; (2) des protozoaires tels que Trichomonas vaginalis; (3) des nématodes tels que Turbatrix aceti; (4) des champignons tels que Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans, Fu sarium sp et Verticillum albo-atrum; et (5) des algues telles que Chlorella vulgaris. L'activité biologique des composés de l'invention est particulièrement utile car leur toxicité aiguS semble bien inférieure à celle des autres inducteurs connus de l'interféron. Ainsi, par exemple, dans une étude portant sur des souris Swiss en élevage libre, on a détermine que la dose létale pour 50 /0 des animaux (DL50) du dichlorhydrate hémihydraté de la bis-/(aza-4 tricyclo-/ 4.3.1.13'3~/-unddcyl-4)-2-éthoxy /-2,7 fluorénone-9 (qu'on appelle ci-après composé I) par administration intrapéritonéale et intragastrique est respectivement de 293 et de plus de 1 500 mg/kg. I1 est connu de l'homme de l'art que l'interféron est généralement identifié par une activité antivirale a) etendue, concernant à la fois les virus à ARN et à ADN; b) faisant intervenir les cellules et dépendant de la synthèse concommitante d'ARN et/ou de protéines; c) spécifique de l'espèce; d) non virucide; e) inactivée par les enzymes protéolytiques telles que la trypsine; f) insensible aux nucléases; et g) stable dans des pH compris entre 2 et 10. Le fait que les composés de l'invention provoquent la formation d'une substance présentant ces caractéristiques d'identification ressort des résultats d'essais conduits sur le composé I,qui sont résumés dans les paragraphes suivants. Les sérums des souris traitées par le composé I sont actifs contre le virus de la stomatite vesiculaire (VSV) et l'entérovirus bovin. (Ces virus appartiennent à des groupes différents). Dans les cellules expérimentales infectées par le VSV et renfermant 0,5 y/ml d'actinomycine D, la quantité de virus reproduit en 24 h n'est pas modifiée par la présence de sérum traite par le composé I. Dans ces conditions, les cellules sont incapables de synthétiser 1'ARN et toutes les synthèses protéiques qui en découlent sont par conséquent inhibées. L'activité antivirale provoquée chez la souris par le composé I est évidente sur des cellules L de souris, mais ntapparait pas sur des cellules primaires d'embryons de poulets. L'effet virucide du sérum de souris additionné de composé I déterminé par incubation avec le VSV pendant une heure a 37"C est nul. On incube des sérums de souris traitées par le composé I pendant 1 h à 370C en présence ou non de 100 y/ml de trypsine cristallisée, puis on ajoute des exces en quantités égales d'inhibiteurs de la trypsine dérivant du soja et on détermine l'activité antivirale résiduelle Le titre antiviral est important en l'absence de trypsine et nul en présence de trypsine. On incube pendant 1 h à 37foc, en présence ou non de 100 y/ml de ribonucléase A ou de désoxyribonucléase I, des sérums de souris traitées avec le composé I, puis on détermine l'activité antivirale. Aucune des nucléases n'a d'effet significatif sur l'activité. On détermine la stabilité en fonction du pH, de l'activité antivirale provoquée chez la souris par le composé I, par dialyse contre un tampon acide chlorhydrique-chlorure de potassium a pH 2 pendant 24 h, puis contre un tampon glycine-hydroxyde de sodium à pH 10, pendant 12 h et, finalement, contre une solution saline tamponnée à neutralité par du phosphate. Les essais avant et après dialyse indiquent qu'il n puy a pas de diminution de l'activité antivirale. Les résultats ci-dessus montrent nettement que le facteur antiviral formé dans les sérums des souris traitées par le composé I est l'interféron. L'activité antivirale des composés de l'invention ressort de façon évidente des résultats d'essais standardisés de la capacité d'inhibition de développement des virus tels que les myxovirus représentés par Influenza A (souche 575). Dans cet essai, on prépare en double, des cultures de cellules primaires de rein de singe Rhésus maintenues dans des flacons plastiques de 25 ml renfermant le composé étudié à la concentra tion de 625, 125, 25, 5 ou ly/ml. On ensemence ces flacons et des flacons identiques ne renfermant pas le composé étudié avec une dose d'Influenza A (souche 575) qui s'est révélée préalablement produire le maximum d'hémo adsorption et le minimum d'effets cytopathogènes après 24 h d'incubation. Lorsque les cultures renferment le composé étudié, on ajoute les virus 1 h après addition du composé à la culture. Après 24 h d'incubation des cultures, on sépare les liquides surnageants et on ajoute,dans chaque flacon, 3,0 ml d'une suspension à 0,4% d'érythrocytes de cobaye. On incube ensuite les flacons à 4"C, horizontalement, pendant 30 mn. On balance les flacons toutes les 10 mn, pendant la période d'incubation. Après incubation, on décante la suspension de globules rouges de chaque flacon, on lave les flacons deux fois avec 3,0 ml de tampon phosphate à pH 7,4 pour éliminer les globules rouges non-adsorbés, puis on ajoute 3,0 ml d'eau distillée pour lyser les cellules adsorbées. On incube à nouveau les flacons à 37JC, pendant 30 mn, horizontalement, en les balançant toutes les 10 mn.Après cette incubation, on combine les liquides des paires de flacons pour former des ensembles de détermination et on les maintient à la température ordinaire pendant 15 à 30 mn pour permettre la sédimentation des débris cellulaires. On traite simultanément une paire de flacons témoins identiques, si ce n'est qu'ils ne contiennent pas de composé étudié et ne sont pas ensemencés par un virus. On mesure la densité optique des solutions d'hémoglobine de chaque ensemble de détermination avec un spectrophotomètre à environ 415 millimicrons. On considère qu'un composé étudié est actif si, à l'une des concentrations étudiées, il réduit la densité optique d'au moins 50 /0 par rapport au témoin virus. Dans cet essai, le composé I s'est révélé actif contre Influenza A (souche 575) à la concentration de 5 y/ml. Une autre preuve de l'activité antivirale des composés de l'invention ressort des résultats d'un essai standardisé d'inhibition de la croissance du virus Semliki Forest. Ce virus fait partie du groupe des arbovirus. D'autres membres de ce groupe sont les virus des encéphalites équines occidentales, orientales et vénézuéliennes qui ont une importance économique considérable. Dans cette expérience, on divise 300 souris Swiss en trois groupes de 100. On administre à un groupe de l'eau de boisson renfermant 125 y/ml du composé I pendant une semaine avant infection et pendant la durée de l'expérience. On administre au second groupe, de l'eau de boisson renfermant le composé I pendant une semaine avant l'infection, puis de l'eau non traitée après l'infection et on fournit au troisième groupe, uniquement de l'eau non traitée.On infecte tous les animaux avec 200 DL50 de virus Semliki Forest et on note les morts après 21 jours. Le groupe non traité présente une durée moyenne de survie de 7,3 jours, 107. des animaux infectés survivant. Le groupe ayant reçu le composé I une semaine avant l'infection présente 49% de survivants, la mort se produisant en moyenne après 12,5 jours. Le groupe ayant reçu le composé I pendant la durée de l'expérience présente 64% de survivants, la mort se produisant en moyenne après 18,5 jours. Ces expériences montrent nettement que les faibles concentrations du composé I administrées librement entrainent une protection nette contre une dose létale de virus. L'activité antifongique des composés de l'invention ressort de façon évidente d'essais standardisés conduits avec le dichlorhydrate hémihydraté de la bis-/ (aza-4 tricyclo-/ 4.3.1.13'8 7-undécyle-45-3 propoxy7- 2,7 fluorénone-9 qu'on appelle ci-après composé II. On prépare de la gélose glucosée de Sabouraud (comme indiqué dans Ann. Dermat. and Syphiol. 1892-1893} on stérilise puis on maintient le liquide à 80du. Entre-temps, on chauffe le composé II dans de l'eau distillée stérile à la concentration de 2 000 y/ml à 8O0C pendant 20 mn.On dilue cette préparation en série et on la mélange à la gélose en quantité telle que les concentrations soient de 1 000, 100, 10 et 17 de composé étudié par ml. On laisse les mélanges ainsi obtenus se refroidir et se solidifier, puis on les ensemence en surface avec une suspension de T. mentaor,hvtes, C albicans, Fusartum sp ou V. albo-atrum et on incube en aérobiose à la température ordinaire. La durée d'incubation est de 6 à 7 jours pour T. mentagrophytes, 48 h pour C. albicans et 5 à 7 jours pour Fusarium sp. et V. albo-atrum On détermine l'activité par examen à l'oeil nu et on l'exprime par la concentration minimale pour laquelle on ne met pas en évidence de culture de l'organisme étudié. On réalise des témoins en réalisant des incubations identiques, mais en l'absence de composé. Dans chacun de ces essais, le composé II se révèle actif à 1 000 y/ml. Les doses d'activité biologique des composés de l'invention dépendent bien sûr du composé particulier, du but de l'utilisation, de l'espèce à laquelle on l'administre et de la réponse individuelle. On peut proposer pour le composé I, une dose de 25 à 350 mg/kg par voie parentérale et de 250 à 1 000 mg/kg par voie orale.Sinon, on peut administrer le composé I ad libitum dans l'eau de boisson ou les aliments, à des doses comprises entre 10 y/kg et 100 mg/kg dans l'eau de boisson ou de 10 y/g à 10 mg/g dans les aliments. L'homme de l'art sait que l'observation de l'activité dans des essais standardisés correspondant à des effets biologiques particuliers est fondamentale pour la mise au point de nouveaux médicaments utiles en médecine vétérinaire et humaine. Certains des animaux et certaines de leurs maladies spécifiques auxquels peuvent s'appliquer les composés de l'invention sont : les bovidés pour les maladies du pied et de la bouche, la pneumonie des transports,les porcins pour le choléra, les équidés contre le virus de l'avortement, l'anémie infectieuse équine, les volailles contre le virus de la maladie de Newcastle, la maladie de Mareck, la leucose, la race canine contre le virus de la maladie des chiens, l'hépatite canine, l'espèce féline contre la pneumonie et la panleucopénie et chez l'homme contre le virus de l'herpès I, le virus de l'herpès II, les rhinovirus, les virus de type influenza, et les adénovirus de la conjonctivite. Les exemples suivants illustrent les composés de l'invention et des procédés de leur préparation. Dans ces exemples, sauf indication contraire, les parties sont exprimées en poids. Le rapport entre les parties en poids et les parties en volume est le meme que celui existant entre les grammes et les millilitres. Les maxima d'absorption infrarouge sont déterminés en solution dans le chloroforme et exprimés en /um. EXEMPLE 1 On chauffe dans un récipient fermé à 110-1140C pendant 24 h, une solution de 633 parties d'aza-4 tricyclo-/ 4.3.1.13' 87-undécane (aza-4 homoadamantane) et 360 parties d'oxyde d'éthylène dans 7900 parties d'éthanol absolu, puis on refroidit et on filtre. On chasse le solvant du filtrat par distillation sous vide et on dissout le résidu dans l'éther. On filtre la solution éthérée et on ajoute au filtrat un excès d'acide chlorhydrique dissous dans le propanol-2. On sépare par filtration le précipité formé, on lave à l'éther et on sèche à 65"C. Le chlorhydrate d'aza-4 tricyclo-r 4.3.1.13'8 7-undécane éthanol-4 ainsi isolé fond après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther à environ 178,5-179,50C. On chauffe à environ 90"C,pendant 30 mn, un mélange de 10 parties de chlorhydrate d'aza-4 tricyclo-/ 4.3.1.13'8 /-undecane éthanol-4 et environ 49 parties de chlorure de thionyle, puis on chasse l'excès de chlorure de thionyle en ajoutant du toluène anhydre et en distillant sous vide. Le résidu est constitué de chlorhydrate de (chloro-2 éthyl)-4 aza-4 tricyclo-/ 4.3.1.13'8~/-undécane fondant à environ 245-27O0C. On ajoute,en agitant, 585 parties d'hydroxyde de potassium à 85% à un mélange de 790 parties de chlorhydrate de (chloro-2 éthyl)-4 aza-4 tricyclo-[4.3.1.13,8]-undécane, 376 parties de diacétoxy-2,7 fluorénone-9, 150 parties d'eau et environ 560 parties de toluène, sous atmosphère d'azote. On chauffe le mélange obtenu à 85-90 C et on le maintient à cette température en agitant sous azote pendant 20 h On refroidit ensuite le mélange, ce qui provoque la séparation de la phase de toluène de la phase aqueuse et on extrait la phase aqueuse avec suffi sanient de toluène pour éliminer la coloration rouge. On combine les solutions dans le toluène, on les lave avec une solution aqueuse à 4% d'hydroxyde de sodium et on filtre.On sèche le filtrat sur du sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant par distillation sous vide. Le résidu est une poudre orange qui est la bis-/ (aza-4 tricyclo-/ 4,3,1.13'8 /-undécyl-4)-2 éthoxy 7-2,7 fluorénone-9. A une solution de 10 parties de bis-/ (aza-4 tricyclo-L4..1.lq87 undécyl-4)-2 éthoxy /-2,7 fluorénone-9, dans un volume minimal de toluène, on ajoute 10 volumes d'éther pùis 2 équivalents d'acide chlorhydrique dissous dans le propanol-2. On sépare par filtration le précipité formE, on le sèche dans l'air et on le recristallise dans l'eau en obtenant Ie dichlorhydrate hémihydraté de bis-/ (aza-4 tricyclo-[4.3.1.13,8]-undécyl- 4)-2 éthoxy~/-2,7 fluorénone-9, sous forme d'une poudre orange. Ce produit fond à environ 288-2920C. EXEMPLE 2 On chauffe dans un récipient fermé, pendant 24 h à IO0-1100C, une solution de 151 parties d'aza-4 tricyclo-/ 4.31.l ' /-undécane et 116 parties d'oxyde de propylène dans 1 580 parties d'éthanol absolu, puis on refroidit et on filtre. On chasse le solvant par distillation sous vide. On reprend le résidu dans l'éther. On filtre la solution éthérée et on ajoute un excès d'acide chlorhydrique dissous dans le propanol-2. On sépare par filtration le précipité formé, on le sèche à 600C dans l'air et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther en obtenant le chlorhydrate d'a-méthylaza-4 tricyclo- 4.3.1.13'8 /-undécane éthanol-4 fondant à environ 224-224,50C. On chauffe à ébullition à reflux pendant 1 h, un mélange de 86 parties de chlorhydrate d'a-méthylaza-4 tricyclo-/ 4.3.1.1 /-undécane éthanol-4 et 164 parties de chlorure de thionyle, puis on chasse l'excès de chlorure de thionyle en ajoutant du toluène anhydre et en distillant sous vide. Le résidu est constitué du chlorhydrate de (chloro-2 propyl > -4 aza-4 tricyclo-[4.3.1.13,8 /-undécane. On ajoute,en agitant, 130 parties d'hydroxyde de potassium à 85% à un mélange de 180 parties de chlorhydrate de (chloro-2 propyl)-4 aza-4 tricyclo-[4.3.1.13,8]-undécane, 99 parties de diacétoxy-2,7 fluorenone-9, 400 parties d'eau et 1 740 parties de toluène sous atasphere d'azote. On agite le mélange obtenu et on le chauffe à 900C sous azote pendant 20 h, puis on le refroidit. On sépare la phase de toluène de la phase aqueuse et on extrait la phase aqueuse avec suffisamment de toluène pour éliminer la couleur rouge. On combine les solutions dans le toluène, on les lave avec une solution aqueuse à 4% d'hydroxyde de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation sous vide. On lave le résidu avec du méthanol et on sèche dans l'air en obtenant la bis-[(aza-4 tricyclo-[4.3.1.13,8]-undécyl-4)-2 méthyl-l étboxy /-2,7 fluorénone-9 sous forme d'un produit vitreux rouge qui est caractérisé par des maxima d'absorption infrarouge dans le chloroforme à environ 5,82,, 6,81 6,91 et 7,65 m. EXEMPLE 3 A une solution de 151 parties d'aza-4 tricyclo-/ 4.3,1.13'8 /- undécane dans environ 395 parties de tétrahydrofuranne, on ajoute successivement en agitant, à la température ordinaire, une solution de 188 parties de chloro-3 propanol-l dans 450 parties de tétrahydrofuranne, 84 parties de bicarbonate de sodium et I partie d'iodure de sodium. On agite le mélange obtenu à ébullition à reflux pendant 5 h, puis on le refroidit et on le dilue avec un volume égal de chloroforme. On sépare par filtration les solides insolubles et on les reprend dans l'eau; on alcalinise la solution aqueuse, puis on l'extrait par l'éther et on combine les extraits éthérés au filtrat. On sèche la solution obtenue sur du carbonate de sodium et on filtre. On chasse le solvant du filtrat par distillation sous vide.On reprend le résidu dans l'éther et on filtre la solution éthérée. On ajoute, au filtrat, un excès d'acide chlorhydrique dissous dans le propanol-2. On recueille par filtration le précipité formé, on le sèche dans I'air et on le recristallise dans un mélange d'acétone et de méthanol en obtenant le chlorhydrate d'aza-4 tricyclo-/ 4.3.1,13'8 /-undécane propanol-4 qui s'agglomère à environ 169,50C et fond à environ 170,5-171,5 C, On porte à ébullition à reflux,pendant 1 h, un mélange de de 78 parties d'aza-4 tricyclo-/ 4.3.1.13'8 /-undécane propanol-4, 60 parties de chlorure de thionyle et 375 parties de chloroforme. On chasse de la solution obtenue le solvant et l'excès de chlorure de thionyle en ajoutant du toluène anhydre et en distillant sous vide. Le résidu est constitué par le chlorhydrate de (chloro-3 propyl)-4 aza-4 tricyclo-/ 4,3,1.13'8 7- undécane. On ajoute en agitant 86 parties d'hydroxyde de potassium à 85% à un mélange d'environ 58 partiesde chlorhydrate de (chloro-3 propyl)-4 aza-4 tricyclo-/ 4.3.1.13,8 /-undécane, environ 59 parties de diacétoxy-2,7 fluorénone-9, 250 parties d'eau et 1.080 parties de toluène sous atmosphère d'azote. On agite le mélange obtenu pendant une nuit à environ 90dC sous atmosphère d'azote, puis on le refroidit à la température ordinaire. On sépare la phase de toluène de la phase aqueuse et on extrait la phase aqueuse par le toluène. On combine les solutions dans le toluène, on lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 4%, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation sous vide.Le résidu est constitué par la bis-/ (aza-4 tricyclo-/ 4,3.1.13'8 /-undécyl-45-3 propoxll/-2,7 fluorénone-9. On dissout environ 1 partie de bis-[(aza-4 tricyclo [4,3.1.13,8/-undécyl-4)-3 propoxy]-2,7 fluorénone-9 dans une quantité minimale de toluène, après quoi, on ajoute 10 volumes d'éther, puis deux dquivalents d'acide chlorhydrique dissous dans le propanol-2. On recueille par filtration le précipité formé, on le sèche dans l'air et on le recristallise dans l'eau en obtenant le dichlorhydrate hémihydraté de la bis-/ (aza-4 tricyclo-[4,3.1.13,8]-undécyl-4)-3 propoxy]-2,7 fluorénone-9, fondant à environ 255-2570C. EXEMPLE 4 On dissout 37,3 parties de bis-(chloro-2 éthoxy)-2,7 fluorénone-9 dans 400 parties en volume de butanone-2. On chauffe le mélange b 800C en agitant et on ajoute 3,0 parties d'iodure de sodium On ajoute ensuite rapidement à ce mélange, une solution de 30,2 parties d'aza-4 tricyclo-[4.3.1.13,8]-undécane et 24,2 parties de N,N-diméthylaniline dans 150 parties en volume de butanone-2. On agite le mélange à reflux pendant 8 h, onehasse le solvant par évaporation et on reprend le résidu dans l'eau et le toluène. On lave le toluène à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On lave le résidu par le méthanol et on rejette le méthanol. Le résidu est une poudre orange constituée de bis-/ (aza-4 tricyclo-/ 4.3.1. 1'8 /-undécyl-4)-2 éthoxy]-2,7 fluorénone-9. A une solution de 10 parties de bis-/ (aza-4 tricyclo / 4.3.1.13' /-undécyl-4)-2 éthoxy |-2,7 fluorénone-9 dans un volume minimal de toluène, on ajoute 10 volumes d'éther, puis 2 équivalents d'acide chlorhydrique dissous dans le propanol-2. On sépare par filtration le précipité formé, on le sèche à l'air et on le recristallise dans l'eau, en obtenant le dichlorhydrate hémihydraté de la bis-/ (aza-4 tricyclo / 4.3.1.13'8 /-undécyl-45-2 éthoxy]-2,7 fluorénone-9, sous forme d'une poudre orange. Ce produit est identique à celui obtenu dans l'exemple 1. En utilisant, dans le mode opératoire ci-dessus, la bischloroalcoxyfluorénone et l'amine appropriée, on obtient les produits suivants - bis-! (aza-4 tricyclo-[4.3.1.13'8]-undécyl-4)-2 méthyl-1 éthoxy]-2,7 fluorénone-9 qui est identique au produit obtenu dans l'exemple 2; - diehlorhydrate hémthydraté de la bis-[(aza-4 tricyclo-[4.3.1.13,8] undécyl-4)-3 propoxy]-2,7 fluorénone-9 qui est identique au produit de l'exemple 3; et - bis-[(triméthyl-1,8,8 aza-3 bicycle 3.2.1 /-octyl-3)-2 éthoxy]-2,7 fluorénone-9 fondant à environ 142-143,50C. EXEMPLE 5 On ajoute,par portions et en agitant, 23 parties de borohydrure de sodium à une solution d'environ 128 parties de dichlorhydrate hémihydraté de bis-/ (aza-4 tricyclo-/ 4.3.1.13,8]-undécyl-4)-2 éthoxy /-2,7 fluorénone-9 dans 1 600 parties de méthanol maintenu à OOC. Lorsque ltaddition est achevée, on réchauffe le mélange réactionnel à la température ordinaire, puis on chasse le solvant par distillation sous vide. On reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique à environ 4%. On lave la solution obtenue par l'éther, puis on chasse l'eau par distillation sous vide et on reprend le résidu dans le méthanol. On refroidit la solution dans le méthanol a -200C, puis on filtre.On chasse à nouveau le solvant par distillation sous vide et on reprend le résidu dans l'eau. On alcalinise la solution aqueuse et on extrait le mélange obtenu par l'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation sous vide. Le résidu obtenu est le bis-/ (aza-4 tricyclo [4.3.1.13,8]-undécyl-4)-2 éthoxy]-2,7 fluorénol-9, caractérisé par des maxima d'absorption infrarouge dans le chloroforme à environ 3,1; 6,8,6,9 et 7,7 m. EXEMPLE 6 En remplaçant l'éthoxyfluorénone de l'exemple 1 par environ 124 parties de bis/ (aza-4 tricyclo-[4.3.1.13'8]-undécyl-4)-2 méthyl-l éthoxy~/-2,7 fluorénone-9 et en reprenant le mode opératoire de l'exemple 5, on obtient le bis-/ (aza-4 tricyclo-/4.3.1.13,8]-undécyl-4)-2 méthyl-l éthoxy~/-2,7 fluorénol-9, earactérisé par des maxima d'absorption infrarouge dans le chloroforme à environ 3,1; 6,8; 6,9 et 7,7 m. EXEMPLE 7 En remplaçant l'éthoxyfluorénone de l'exemple 5 par environ 124 parties de bis-/ (aza-4 tricyclo-J4.3.l.l 3,87-undécyl-4)-J propoxy~/-2,7 fluorérome-9, on obtient, en reprenant le mode opératoire de l'exemple 5, le bis-[(aza-4 tricyclo- [4.3.1.13,8 87-undécyl-4)-3 propoxy~/-2,7 fluorénol-9, caractérisé par des maxima d'absorption infrarouge dans le chloroforme à environ 3,1, 6,8, 6,9 et 7,7 M. EXEMPLE 8 On ajoute en agitant, 258 parties d'hydroxyde de potassium à 85% à un mélange de 330 parties de chlorhydrate de (chloro-2 éthyl)-4 aza-4 tricyclo- [4.3.1.13,8]-undécane, 160 parties de diacétoxy-2,7 fluorène, 750 parties d'eau et 1 080 parties de toluène sous atmosphère d'azote. On agite le mélange obtenu pendant une nuit a 90CC sous azote, puis on le refroidit à la température ordinaire. On sépare la phase de toluène de la phase aqueuse et on extrait cette dernière par le toluène. On combine les solutions dans le toluène, on lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 4%, on filtre, on sèche sur sulfate de soda anhydre et on chasse le solvant par distillation sous vide Le résidu est constitué de bis-/(aza-4 tricyclo-/ 4.3.1.13'8/-undécyl-4)-2 éthuxy~1-2,7 fluorène, caractérisé par des maxima d'absorption infrarouge dans le chloroforme à environ 6,8; 6,9 et 7,7 m. EXEMPLE 9 En remplaçant le composé chloroéthylique de l'exemple 8 par 349 parties de chlorhydrate de (chloro-2 propyl)-4 aza-4 tricyclo [4.3.1.1.3,8]-undécane et en reprenant le mode opératoire de l'exemple 8, on obtient un solide blanc qui est le bis-/ (aza-4 tricyclo-/ 4.3 i 13'8 undécyl-4)-2 méthyl-l éthoxy /-2,7 fluorène, fondant à environ 130-131 C. EXEMPLE 10 En remplaçant le composé chloroéthylique de l'exemple 8 par 349 parties de chlorhydrate de (chloro-3 propyl)-4 aza-4 tricyclo-[4.3.1.13,8] ~/- undécane, et en reprenant le mode opératoire de l'exemple 8, on obtient le bis-[(aza-4 tricclo-[4.3,1.13'8]-undécyl-4)-3 propoxy~/-2,7 fluorène, caractérisé par des maxima d'absorption infrarouge dans le chloroforme à environ 6,8, 6,9 et 7,7 m EXEMPLE 11 A une suspension de 167 parties d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 2 500 parties de tétrahydrofuranne, on ajoute en agitant une solution de 481 parties de N-(hydroxy-2 éthyl)-camphorimide dans 1 500 parties de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange obtenu à ébullition à reflux en agitant sous atmosphère d'azote pendant 18 h, puis on le refroidit à la température ordinaire.On poursuit l'agitation en ajoutant successivement 176 parties d'eau, 132 parties d'une solution aqueuse à 20% d'hydroxyde de sodium et 616 parties d'eau et le précipité formé blanchit et devient granulaire. On recueille le précipité sur un filtre où on le lave avec du tétra hydrofuranne. On chasse le solvant du filtrat par distillation sous vide et on reprend le résidu dans l'éther. On filtre la solution éthérée et on précipite le filtrat en ajoutant un excès d'acide chlorhydrique dissous dans le propanol-2.On sépare par filtration le précipité ainsi obtenu et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther, en obtenant le chlo- rhydrate de triméthyl-1,8,8 aza-3 bicyclo-[3.2.1]-octane-éthanol-3, fondant à 225,5-22DQC On chauffe à ébullition à reflux pendant 1 h un mélange d'environ 56 parties de chlorhydrate de triméthyl-1,8,8 aza-4 bicyclo / 3.2.1 /-octane-éthanol-3, 43 parties de chlorure de thionyle et 149 parties de chloroforme, puis on chasse le solvant et l'excès de chlorure de thionyle en ajoutant du toluène et en distillant sous vide. Le résidu est constitué de chlorhydrate de (chloro-2 éthyl)-3 triméthyl-1,8,8 aza-3 bicyclo-/ [3.2.1]-octane. On ajoute en agitant 475 parties d'hydroxyde de potassium à 85% à un mélange constitué de 605 parties de chlorhydrate de (chloro-2 éthyl)-3 triméthyl-1,8,8 aza-3 bicyclo-/ 3.2.1 /-octane, une solution de 356 parties de diacétoxy-2,7 fluorénone-9 dans 6 750 parties de toluène et 1 500 parties d'eau sous atmosphère d'azote. On agite le mélange obtenu et on le chauffe à reflux à 900C sous atmosphère d'azote pendant 18 h, puis on le refroidit à la température ordinaire. On sépare la phase de toluène de la phase aqueuse et on extrait la phase aqueuse par le toluène. On combine les solutions dans le toluène, on lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 4%, on sèche sur carbonate de sodium anhydre et on filtre. On chasse le solvant du filtrat par distillation sous vide. Par cristallisation dans le méthanol du produit huileux résiduel, on obtient la bis-/ (triméthyl-1,8,8 aza-3 bicyclo- [3.2.1]-octyl-3)-2 éthoxy /-2,7 fluorénone-9, fondant à environ 142,5-1430C, qui est identique au dernier produit obtenu dans l'exemple 4. EXEMPLE 12 En remplaçant le composé de fluorénone de l'exemple 4 par une quantité équivalente de bis-(chloro-2 propoxy)-2,7 fluorène, on obtient, selon le mode opératoire de l'exemple 4, le bis-[(aza-4 tricyclo / 4.3.1.13'8 /-undécyl-4)-2 méthyl-l éthoxy /-2,7 fluorène, qui est identique au produit obtenu dans l'exemple 9. EXEMPLE 13 On peut préparer comme suit des préparations pharmaceutiques à usage vétérinaire, les quantités indiquées correspondant à la quantité utilisée par capsule. On mélange soigneusement 500 à 750 parties d'un composé de formule I par exemple le dichlorhydrate hémihydraté de bis-/ (aza-4 tricyclo-[4.3.1.13,8] éthoxyl-2,7 éthoxy]-2,7 fluorénone-9 avec 250 parties d'amidon de mais, 250 parties de lactose et on tamise à travers un tamis de 0,42 mm d'ouverture de mailles et on mélange à nouveau. On mélange soigneu sement et on remplit des capsules de gélatine dure appropriées (taille n* 000) à la main ou avec une machine, en utilisant une charge de 1 000 à 1 250 mg par capsule. Pour préparer des capsules renfermant les composés de formule 1, on peut utiliser divers excipients. Parmi ces excipients, on peut citer des sucres tels que le lactose, le saccharose, le mannitol ou le sorbitol; des amidons tels que l'amidon de mais, le tapioca ou l'amidon de pomme de terre; des dérivés de cellulose tels que la carboxyméthylcellulose sodique, l'éthylcellulose ou la méthylcellulose; la gélatine; des phosphates de calcium tels que le phosphate dicalcique ou le phosphate tricalcique; le sulfate de sodium; le sulfate de calcium; la polyvinylpyrrolidone; l'alcool polyvinylique; l'acide stéarique; des stéarates de métaux alcalino-terreux, tels que le stéarate de magnésium; des huiles végétales renfermant de l'acide stéarique, telles que l'huile d'arachide, l'huile de coton, l'huile de césame, l'huile d'olive, l'huile de mais; des agents tensioactifs (non ioniques, cationiques ou anioniques); des polymères d'ethyleneglycol;+la B-cyclodextrine; les alcools gras; des constituants solides de céréales hydrolysées; ainsi que d'autres charges, liants, désintégran.ts et lubrifiants non toxiques couramment utilisés dans les compositions pharmaceutiques. EXEMPLE 14 Pour tous les types d'animaux domestiques, la dose de composé de formule I à administrer est comprise entre 100 et 250 mg/kg. Comme les poids des animaux varient considérablement, il est nécessaire de modifier la composition de la dose d'administration selon la taille de l'animal. Les modes d'administration des doses pour chaque type d'animaux sont les suivants Animaux Voie d'administration Aliments habituels Félins Capsules, insertion dans la Viande, poisson, lait gorge oeufs Canidés Capsules, insertion dans la Viande, oeufs, lait gorge céréales Volailles En mélange préalable avec de Mats, avoine, orge, blé, la farine de soja, de l'avoine, farine de luzerne, du mats, de l'orge, du blé ou de farine de soja la farine de luzerne, puis en mélange avec l'alimentation ordinaire Animaux Voie d'administration Aliments habituels Bovins, porcins En mélange préalable avec du Mats, blé, avoine, et ovins mais, du blé, de l'avoine, de farine de luzerne, four la farine de luzerne ou de la rage ensiloté, foin, farine de soja, puis en mélange farine de soja, avoine en quantité appropriée avec l'alimentation ordinaire Equidés En mélange préalable avec du Mats, avoine, orge, son mats, de l'avoine, de l'orge, de blé, farine de des mélasses, du son de blé ou de graine de lin la farine de graine de lin, puis en mélange avec l'alimentation ordinaire Les aliments qu'on peut combiner aux médicaments dans les mélanges préalables sont le mats, le blé, l'avoine, la farine de luzerne, le fourrage ensiloté, le foin, la farine de soja, l'avoine, le son de blé, la farine de graine de lin, la viande, les céreales, le lait ou les mélasses. On réalise un mélange soigneux ou un revetement de 100 parties d'un composé de formule I,par exemple le dichlorhydrate hémihydraté de bis-/(aza-4 tricyclo-/ 4.3.1.13'8 /-undécyl-4)-2 éthoxy /-2,7 fluorenone-9 avec 800 parties de farine de soja (ou d'autres constituants alimentaires selon l'animal auquel la composition est destinée). On incorpore ensuite 100 parties de lactose comme agent édulcorant pour améliorer la saveur. On mélange soigneusement l'ensemble, puis on le conditionne dans des récipients appropriés (en utilisant par exemple 1 000 parties par sac) sous forme d'emballages renfermant une quantité connue de médicament. Bien entendu, diverses modifications peuvent etre apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent autre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs, sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Composé caractérisé en ce qu'Il a pour formule générale où R représente un radical aza-4 tricyclo-/ 4.3.1.13'8-undecyle-4 ou triméthyl-1,8,8 azabicyclo-/ 3.2.1 /-octyle-3; Alk représente un radical aîkylène renfermant de 1 à 7 atomes de carbone et Z représente un radical méthylène, hydroxyméthylène ou carbonyle. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a pour formule où R représente un radical aza-4 tricyclo-[4.3.1.13,8],8]-undécyle-4; Z représente un radical carbonyle, hydroxyméthylène ou méthylène et n est egal à 2 ou 3. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a pour formule générale où R représente un radical aza-4 tricyclo-/ 4.3.1.13,8 ]-undécyle-4 et n est égal à 2 ou 3. 4 - Composé caractérisé en ce qu'il consiste en la bis-/ (aza-4 tricyclo-[4.3.1.13'8]-undécyl-4)-2 éthoxy]-2,i fluorénone-9. 5 - Composé caractérisé en ce qu'il consiste en la bis-/ (aza-4 tricyclo-(4.3.1.13,8]-undécyl-4)-2 méthyl-l éthoxy /-2,7 fluorénone-9 6 - Composé caractérisé en ce qu'il consiste en la bis-gaza-4 tricyclo- [4.3.1.13'8] 3,87-undécyl-4)-3 propoxy /-2,7 fluorénone-9. 7 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a pour formule générale où R représente un radical aza-4 tricyclo-[4.3.1.13,8]-undécyle-4 et n est égal à 2 ou 3. 8 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a pour formule générale où Rreprésente un radical aza-4 tricyclo-/ [4.3.1.13'8]-undécyle-4 et n est égal à 2 ou 3. 9 - Composé caractérisé en ce qu'il consiste en le bis (aza-4 tricyclo-[4.3.1.13,8]-undécyle-4)-2 méthyl-l éthoxy /-2,7 fluorène. 10 - Composé caractérisé en ce qu'il consiste en la bis / (triméthyl-1,8,8 aza-3 bicyclo-[3.2.1]-octyl-3)-2 éthoxy /-2,7 fluorénone-9. Il - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un halogénhydrate d'halogénure d'alkyle de formule générale R-Alk-Y , HY où Y représente un atome de chlore, de brome ou diode et R et Alk ont la même définition que dans le composé désiré, avec un composé de formule générale où E représente un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle renfermant de 2 à 7 atomes de carbone et Z représente un radical carbonyle ou méthylène en présence d'une base à métal alcalin puis en réduisant éventuellement pour obtenir les composés de formule I où Z représente un radical hydroxyméthylène. 12 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un halogénhydrate d'halogénure d'alkyle de formule générale R-C H -Y , HY n 2n où Y représente un atome de chlore, de brome ou dtiode et R et n ont la même définition que dans le composé désiré, avec un composé de formule générale ou E représente un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle renfermant de 2 à 7 atomes de carbone, en présence d'une base à métal alcalin. 13 - Procédé de préparation du composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il consiste a faire réagir le chlorhydrate de (chloro-2 éthyl)-4 aza-4 tricyclo-/ 4.3.1.13'8 /-undécane avec la diacétoxy-2,7 fluorénone-9, en présence d'hydroxyde de potassium. 14 - Procédé de préparation du composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste faire réagir le chlorhydrate de (chloro-2 propyl)-4 aza-4 tricyclo-/ 4.3.1,13'8 /-undécane avec la diacétoxy-2,7 fluorénone-9 en présence d'hydroxyde de potassium. 15 - Procédé de préparation du composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il consiste a faire réagir le chlorhydrate de (chloro-3 propyl)-4 aza-4 tricyclo-/ 4.3.1.13' 87-undécane avec la diacétoxy-2,7 fluorénone-9, en présence d'hydroxyde de potassium. 16 - Procédé de préparation du composé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le chlorhydrate de (chloro-2 propyl)-4 aza-4 tricyclo-/ 4.3.1.13'8 -T-undécane avec le diacétoxy-2,7 fluorène, en présence d'hydroxyde de potassium. 17 - Procédé de préparation du composé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le chlorhydrate de (chloro-2 éthyl)-3 triméthyl-1,8,8 aza-3 bicyclo-! 3.2.1 /-octane avec la diacétoxy-2,7 fluorénone-9 en présence d'hydroxyde de potassium. 18 - Nouveaux médicaments utiles notaiment comme antibiotiques et particulierement comme inducteurs de l'interféron, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon l'une quelconque des revendicatiens 1 à 10. 19 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif, l'un au moins des médicaments selon la revendication 18. 20 - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 19, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de comprimés, capsules, solutions, suspensions, aliments préalablement mélangés et autres, destinés à l'administration orale ou parentérale.