Brevet FR2172853A1 — publié le 19731005

Ma présente invention concerne un médicament nouveau destiné au traitement des maladies d'étiologie virale. Be principe actif de ce médicament est, selon l'invention, le composé bisulfitique du fluorénonylglyoxal-2, qui est associé à un solvant pharmaceutique ou une base d'onguent. Xe médicament proposé, est employé en tant que produit antiviral pour le traitement des maladies des yeux et de la peau dues aux virus, ainsi que les infections aiguës des organes respiratoires d' origine virale. Bes indications principales dudit médicament sont les suivantes : kératites herpétiques superficielles; kératites herpétiques interstitielles et kérato-uvéites causées par le virus de l'herpès ordinaire; kératites et kérato-uvéites causées par le virus de l'herpès zoster; conJonctivites adénovirales; kératoconjonctivite épidémique adénovirale; lésions cutanées dues au virus de l'herpès ordinaire et de l'herpès zoster; lésions cutanées dues à d'autres virus; prophylaxie et traitement de la grippe et d'autres maladies respiratoires aiguës d'origine virale le médicament a un champ d'application déterminé par son aptitude à arrêter la reproduction des virus de l'herpès, de la grippe et autres virus, Mors des essais effectués sur cultures de tissu, l'activité inhibitrice que le médicament exerçait sur le virus de l'herpès ordinaire était plus marquée que celle de bien d'autres remèdes (tébrophène, oxoline, et que le nouveau médicament était aussi efficace que l'idoxuridine (le 5-iode-2'-désoxy-uridine). Be médicament manifeste une activité neutralisante élevée par rapport au virus de la grippe, ainsi que le montrent les essais réalisés sur cultures de tissu et sur les embryons des poules. Dans les essais effectués sur des souris infectées par voie intracérébrale par le virus de l'herpès, le médicament a exercé une action protectrice en sauvant la vie à 61-76% des animaux infectés (sous contre 35 d'animaux en survie). Sur un modèle expérimental de kératite herpétique provoquée par le virus de l'herpès, un onguent à base du médicament proposé (0,25-1 % de substance active) a exercé un effet thérapeutique marqué et ne siest pas avéré inférieur mais au contraire supérieur au tébrophène et à la désoxyrîbo- nucléase. On a essayé le médicament en clinique lors du traitement de 213 malades souffrant d'affections virales des yeux Parmi eux, il y avait 143 cas dsinfection par l'herpès viral, 61 cas d'infection adénovirale et 9 cas autres maladies des yeux. La nature virale de la maladie était confirmée par la présence, dans les matières de grattage, de antigène du virus, ou par l'étude sérologique desserums doubles. Parmi les 143 cas précités d'infection par l'herpès viral sous ses diverses formes, on a obtenu un effet thérapeutique positif dans 125 cas (80,4 %). L'efficacité thérapeutique du médicament est particulièrement marqueedans le cas des kératites herpétiques superficielles (formes dentritique, vésiculeuse, marginale). Parmi 80 malades, 74(925-) ont été guéris. Une amélioration subjective s'est manifestéegénéralement dès les premiers jours du traitement. Au bout de 2 å 4 jours de traitement on a constaté une diminution objective de l'infiltration et des signes d' épithélisation. La durée du traitement jusqu'à lsépithélisation complète de la cornée a été de 16,1 jours pour la kératite dQtritique et 13,5 jours pour la kératite géographique. La convalescence clinique a donné de bons résultats en ce qui concerne la vue. Une bonne efficacité thérapeutique a été constatée aussi dans le traitement des kérato-uvéités et des kératites herpétiques profondes. La plupart des malades avaient utilisé auparavant, sans succès, d'autres remèdes (idoxuridine, désoxyribonucléase, gamma-globuline, interphérone). Parmi 63 malades, 49 (77,7 0) ont guéri. Chez les autres malades, l'évolution a été particulièrement difficile, le traitement par le médicament proposé a été soit combiné avec d'autres remèdes, soit supprimé. En comparaison des procédés de traitement connus, les récidives de kératite herpétique ont diminué. Par exemple dans un groupe de malades auxquels on a administré le médicament, des récidives ont été constatées chez 9 des 50 malades réexaminés, durant des périodes allant de 1 an et 1 mois à 2 ans et demi. En présence d'une infection bactérienne concomitante, on a complété le traitement antiviral par l'emploi d'antibactériens. Pour ce qui est des conjonctivites adénovirales (dues aux adénovirus de sérotypes 3 et 7) et de la kérato-conjonctivite épidémique (due aux adénovirus de sérotype 8), on a administré le médicament à 61 malades. Un effet thérapeutique positif a été constaté dans 60 cas (98,3 %). Chez un seul malade, le médicament qui s'est avéré inefficace, a été remplacé par un autre remède. L'application du médicament a permis d'améliorer 11 état des yeux au bout de 2 ou 3 jours de traitement. La période de traitement jusqu'à complet apaisement de tous les symptômes conjonctivaux et jusqu'à la guérison clinique était en moyenne de 10,9 (6 à 15) jours. Be médicament s'est montré efficace aussi dans le traitement des maladies de la peau dues aux virus de l'herpès ordinaire et de l'herpès zoster ainsi qu'à d'autres virus. Be traitement par le médicament peut se faire dans des conditions stationnaires aussi bien qutambulatoires. Selon l'invention, le composé bisulfitique du fluorénonylglyoxal-2 associé à un solvant pharmaceutique ou une base d'onguent est utilisé en tant que principe actif pour un médicament destiné à traiter les maladies d'étiologie virusienne. Selon l'invention, on peut utiliser, en tant que solvant pharmaceutique, de l'eau distillée ou une solution d'alcool polyvinylique. Il est préférable d'utiliser comme solvant une solution à 2,5 ffi d'alcool polyvinylique. Il y a intérêt à utiliser un médicament contenant 0,1-1 %, en masse, de principe actif. Selon l'invention, la base d'onguent utilisée est la vaseline ou la lanoline anhydre. Il est avantageux d'utiliser un onguent contenant 0,25-0,5 fe en masse, de substance active. Pour le traitement des kératites herpétiques superficielles et des kératitespluslégères tales que les kératites herpétiques interstitielles, il est recommandé d'introduire dans le sac conjonctival un onguent à 0,25 % de substance active, 3-5 fois par jour, ou bien d'instiller une solution aqueuse à 0,1 % de substance active 5 fois par jour, ou une solution polymère à 0,1 % de substance active 3 fois par jour. Pour traiter les kératites herpétiques interstitielles, les kérato-uvéites herpétiques et les kérato-uvéites dues au virus herpès zoster, il est recommandé d'introduire dans le sac conjonctival un onguent à 0,5 % de substance active 3 fois par jour, ou bien d'instiller une solution aqueuse ou polymère à 0,1 % de substance active 5 fois par jour. Pour traiter les lésions virales cutanées, on recommande d'appliquer sur la surface infectée un onguent à 0,5 0 de substance active 3 fois par jour. Pour la prophylaxie et le traitement de la grippe et des infections aiguës des organes respiratoires, on recommande d'introduire dans les voies nasales un onguent à 0,5 % de substance active 2 fois par jour, ou bien d'instiller dans le nez une solution aqueuse ou polymère à 0,25 % de substance active 3 fois par jour. Dans certains cas, l'onguent ou la solution à base du médicament peut donner une sensation de brûlure de la muqueuse de l'oeil, sensation qui disparaît au bout de 5-10 mn. En cas d'irritation des paupières, il convient soit de supprimer le médicament soit d'en réduire les doses. L'irritation de la muqueuse est causée plus fréquemment par onguent à 0,5 0 que par l'onguent à 0,25 /0, de meme que la solution à 0,25 %0 irrite plus souvent la muqueuse que la solution à 0,1 f0. La muqueuse supporte mieux la solution polymère que la solution aqueuse ou l'onguent. Il n'y a pas de contre-indications absolues au médicament proposé. Si en traitant les formes graves des kératites herpétiques on ne constate pas d'effet thérapeutique positif au bout de 10 jours, il faut prescrire au malade un traitement complémentaire ou changer de médication. Onguent doit être conservé au frais, dans des tubes dtalumi- nium à surface intérieure laquée ou dans des récipients en verre fermés hermétiquement en prenant les précautions prescrites par la'liste B . lie médicament a pu etre conservé pendant un an sans aucune altération. L'invention a aussi pour objet un procédé d'obtention du principe actif du médicament proposé, ctest-à-dire du composé bisulfitique de 2-fluorénonylglyoxal. Il existe déjà un procédé d'obtention du composé bisulfitique du fluorénonylglyoxal-2, dans lequel on acyle le fluorène par l'anhydride acétique en présence de chlorure d'aluminium. On obtient l'acétylfluorène-2 avec un rendement de 60 ffi en masse. On oxyde dans 11 acide acétique, à 70-75 C durant 6 heures, l'acétylfluorène-2 par le bichromate de sodium. On isole l'acétylfluorénone-2.(rendement : 50 % en masse). On oxyde dans le dioxane, à 98-100 C durant 22 heures, l'acétylfluorénone-2 par le bioxyde de sélénium. On obtient le fluorénonylglyoxal-2 sous forme de semi-acétal (rendement 31,2 ffi en masse). En traitant ce corps par le bisulfite de sodium au sein d'méthanol à 60 ffi on obtient le produit visé sous forme de monohydrate (rendement : 57 %0 en masse, calculés par rapport au semi-acétal de fluorénonylglyoxal-2, ou 5,5 % en masse par rapport au fluorène de départ). Be procédé connu en question présente des inconvénients qui résident dans le bas rendement et la qualité médiocre du produit visé, ainsi que dans l'utilisation du bioxyde de o sélénium, produit très toxique. La présente invention a pour but d'éliminer ces inconvénients. A cet effet, 11 invention vise un processus technologique permettant d'élever le rendement en produit visé, d'éviter l'emploi de matières toxiques et d'obtenir un produit qui, par sa haute qualité, peut servir à des fins médicales. Ces problèmes sont résolus grâce à un procédé d'obtention du composé bisulfitique du fluorénonylglyoxal-2, consistant, selon l'invention, à acyler le fluorène par le chlorure de l'acide dichloracétique dans un solvant organique en présence de chlorure d'aluminium et d'oxychlorure de phosphore, à oxyder le 2--dichloracétylfluorène ainsi obtenu par des sels de l'acide chromique au sein d'acide acétique à 50-90 C de manière à obtenir le 2-W -dichloracétylfluorénone, à faire réagir celui-ci avec la morpholine à 50-980C jusqu formation de 2-Ct > dimorpholinacétylfluorénone, ou bien à acyler le fluorène par l'anhydride acétique dans un solvant organique en présence de chlorure d'aluminium, à oxyder l'acétylfluorène-2 obtenu par l'acide chromique ou par ses sels à 50-900C -au sein d'acide acétique jusqu'à obtention de l'acétylfluorénone-2, à bromurer celle-oi à 601000C dans un solvant organique, à faire réagir la 2-CQ -dibromacétylfluorénone ainsi obtenue avec la morpholine à 50-98 C jusqu'à formation de 2-4 > -dimorpholinacétylfluorénone, à hydrolyser cette dernière à 20-1000C par des acides minéraux dilués jusqu obtention de fluorénonylglyoxalhydrate-2, à faire réagir celui-ci avec le bisulfite de sodium à 600-800C au sein d'alcool aqueux, et à séparer enfin le produit visé. Pour l'acylation il est rationnel d'utiliser comme solvant organique le chlorobenzène. il est préférable que la température d'acylation du fluorène par le chlorure de l'acide dichloracétique soit de 10-150C au début et 30-400C à la fin du processus. On a intéret à acyler le fluorène par l'anhydride acétique à 18-200C au début et à 40-500C à la fin du processus. De préférence, on effectue l'oxydation à 80-900C. Il est rationnel d'opérer l'oxydation par le bichromate de sodium. Pour la bromuration il est préférable d'employer comme solvant organique l'acide acétique ou le chloroforme et de bromurer sous éclairage. Pour élever le rendement, on a intérêt à opérer à 40-500C la réaction des deux corps précités avec la morpholine. il est préférable d'opérer l'hydrolyse à 55-60 C. Il est préférable d'utiliser comme acides minéraux dilués une solution aqueuse de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. Comme alcool aqueux il est rationnel d'utiliser méthanol aqueux. lie procédé proposé est mis en oeuvre comme suit. En tant que produit de départ on utilise le fluorène. On l'acyle par le chlorure d'acide dichloracétique au sein d'un solvant organique, de préférence dans le chlorobenzène, en présence de catalyseurs constitués par lechlorure d'aluminium et d'oxychlorure de phosphore. Il est avantageux d'effectuer l'acylation à 10-150C au début de l'opération et de chauffer ensuite jusqu'à 30-400C durant 1 heure. On obtient le 2-#- dichloracétylfluorène. Rendement : 78-82 % en masse. On oxyde ce corps à 50-900C, de préférence à 80-900C, par des sels d'acide chromique, par exemple le bichromate de sodium, au sein d'acide acétique durant 3-4 heures, et on sépare la 2-bJ -dichloracétylfluorénone.Rendement : 65-69 % en masse, calculé sur le 2-fi) -dichloracétylfluorène, ou 53,4-56,5 % en masse, rapporté au fluorène de départ. On chauffe à 50-980C, de préférence 40-500C, la 2-W -dichloracétylfluorénone avec la morpholine. On obtient la 2-bJ -bismorpholinacétylfluorénone. Rendement : 11-87 % en masse, calculé sur le 2-# -dichloracétylfluorène, ou 6,2-49 , en masse, rapporté au fluorène. On hydrolise la 2-#-bismorpholinacétylfluorénone par des acides minéraux dilués, par exemple l'acide chlorhydrique ou sulfurique, à 20-1000C, de préférence 55-600C. On obtient le fluorénonylglyoxalhydrate-2. Rendement : 93-100 fo en ntlree, calculé sur la 2-42-dimorpholinacétylfluorénone, ou 45,5-49 fo en masse, rapporté au fluorène. On traite le fluorénonylglyoxalhydrate -2 au bisulfite de sodium à 60-800C au sein d'alcool aqueux, de préférence dans méthanol aqueux, et on sépare le produit visé. Rendement : jusqu'à 88 fo en masse, calculé sur le fluorénonylglyoxalhydrate-2, ou 42,2 % en masse, rapporté au fluorène. On peut aussi réaliser le processus de la manière suivante. Qn acyle le fluorène par l'anhydride acétique dans un solvant organique, par exemple dans le chlorobenzène, en présence de chlorure d1aluminium, à une température de 18-200C au début et en chauffant ensuite jusqu'à 40-500C. On obtient l'acétylfluorène-2. Rendement : jusqu'à 74 fo en masse. On oxyde ce corps par l'acide chromique ou par ses sels au sein d'acide acétique à 50-900G durant 4-12 heures. On obtient l1acétylfluorénone-2 avec un rendement de 27-68 % en masse, calculé sur l'acétylfluorène-2, ou 20-50 % en masse, rapporté au fluorène.On bromure ce corps à 50-60 C au sein d1un solvant organique, par exemple dans le chloroforme, ou à 100-1100G dans l'acide acétique. Rendement en 2-a) -dibromacétylfluorénone: 71-88 % en masse, calculé sur lacétylfluorénone-2, ou 35,4 44 % en masse, rapporté au fluorène. On fait réagir la 2-6J dibromacétylfluorénone avec la morpholine en chauffant jusqu'à 50-980C durant 1-2 heures On obtient la 2-QJ -blsmorpholinacétyl- fluorénone. Rendement : 40-85 % en masse, calculé sur la 2-L - dibromacétylfluorénone, ou 17,6-57,4 % en masse, rapporté au fluorène. On procède ensuite de la manière décrite plus haut. Be rendement en produit visé est de 30-35 0 en masse, calculé sur le fluorène. Le procédé proposé permet d'éviter l'utilisation de matières toxiques, et d'obtenir un produit de qualité pouvant servir à des fins médicales. De plus, le rendement en produit visé est de 6,1-7,9 fois supérieur à celui obtenu dans le procédé connu. Pour une meilleure compréhension de l'invention, plusieurs exemples de préparation du composé bisulfitique du fluorénonylglyoxal-2 suivant le procédé de l'invention sont décrits ci-après. Exemple 1. Dans une solution de 83,0 g (0,5 mole) de fluorène, 375 ml de chlorobenzène (distillé) et 40 ml (84,0 g ; 0,05 mole) d'oxychlorure de phosphore à une température de 10-150C on introduit, tout en brassant énergiquement, 142,5 g (1,07 mole) de chlorure d'aluminium ; on ajoute ensuite progressivement 73,8 g (0,5 mole) de chlorure d'acide dichloracétique. L'addition terminée, on chauffe le mélange à 30-400C durant 1 heure et on verse sur 615 g de glace et 24 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chasse aussitôt du mélange réactionnel, par distillation sous vide, le chlorobenzène sous forme de mélange azéotropique avec l'eau. On sépare par filtration le produit huileux du résidu formé, on lave avec 250-300 ml de méthanol et on sèche à l'air. Rendement : 113,0 g (82 % en masse). F température de fusion = 136,5 - 137,50G (à partir de l'acide acétique glacial). Trouvé Nen masse): C 64,77 ; H 3,41 ; Cl 25,20. C15H10Cl20. Calculé gen masse) : C 65,01 ; H 3,64 ; Cl 25,58. A une solution de 113,0 g (0,41 mole) de 2-W W -dichloracé- tylfluorène dans 1130 ml d'acide acétique glacial on ajoute, à 800C et en brassant énergiquement, 368 g de bichromate de sodium, et on maintient à 800C durant 4 heures. On verse ce mélange dans 22 1 d'eau chauffée jusqu'à 900C et on refroidit jusqu'à la température ambiante. On filtre le résidu, on lave sur filtre avec 585 ml d'acide sulfurique à 2-o, puis à l'eau. On traite le résidu avec 265 ml de solution à 5 % de NaOH à 500C, tout en brassant énergiquement ; on filtre encore une fois, on lave à l'eau et on recristallise à partir d'acide acétique glacial. On obtient 82,0 g -de 2- 6) -dichloracétylfluorénone, c'est-à-dire avec un rendement de 69 46 en masse, calculé sur le 2- V dichloracétylfluorène, ou 56,5 Xo en masse rapporté au fluorène. F = 193 - 195 C. Trouvé, % en masse : C 62,13 ; H 2,90 ; Cl 25,53 ; C15H18Cl202. Calculé, % en masse : C 61,88 ; H 2,77 ; Cl 24,35. On chauffe un mélange de 82,0 g (0,28 mole) de 2- Q) dichloracétylfluorénone dans 414 ml (4,75 moles) de morpholine sèche à 40-50 C durant 4 heures ; on brasse, on refroidit jusqu'à la température ambiante et on l'abandonne pour une nuit dans un réfrigérant. On filtre le résidu formé, on lave avec 70 1 de morpholine, on mélange soigneusement avec 1,1 1 d'eau, on filtre encore une fois et lave sur filtre avec 85 ml de méthanol. On obtient 95,0 g de 2-Gv -dimorpholinacétylfluorénone, c'est-à- dire avec un rendement de 87,0 % en masse calculé sur la 2-k, dichloracétylfluorénone, ou 49 % en masse, rapporté au fluoréne.F= 138 - 1400C (avec décomposition à partir de dioxane). Trouvé, % en masse : C 70,34 ; H 5,91 ; N 7,02; C23H24N204. Calculé : en masse : C 70,39 ; H 6,17 ; N 7,14. Dans une suspension de 95,0 g (0,24 mole) de 2-#-dimorpholi- nacétylfluorénone dans 320 ml d'eau on ajoute goutte à goutte, tout en brassant et en refroidissant par glace, 160 ml d'acide chlorhydrique (1/1) ; on chauffe jusqu'à 600C durant 10 mn et on refroidit ensuite jusqu'à la température ambiante. On filtre le résidu et on lave à l'eau jusqu'à l'absence de réaction acide. On obtient 60,0 g de fluorénonylglyoxalhydrate-2, ce qui fait un rendement de 98,0 ffi en masse calculé sur la dimorpholinacétylfluorénone-2, ou 48 % en masse rapporté au fluorène. F = 196- 1980C.F = 198-2000C (avec décomposition à partir d'acide acétique glacial). Trouvé, % en masse : C 71,14 ; R 3,81 ; C15H1004. Calculé, % en masse : C 70,86 ; H 3,97. A une solution chaude de 60,0 g (0,24 mole) de fluorénonylglyoxalhydrate-2 dans 109 mi d'éthanol à 60 Xo on ajoute 66,5 ml (0,086 kg ; 0,37 mole) d'une solution aqueuse à 48 % de bisulfite de sodium et on l'abandonne pour une nuit à la température ambiante. On filtre le résidu formé, on lave avec 155 ml d'alcool à 96 0 et avec 155 ml d'acétone. On obtient 74,5 g de produit visé, c'est-à-dire avec un rendement de 88 ffi en masse calculé sur le fluorénonylglyoxalhydrate-2, ou 42,2 % en masse rapporté au fluorène. Trouvé, % en masse : C 50,49 ; H 3,23 ; S 8,74. C15 H9O6SNa. H20. Calculé; % en masse : C 50,28 ; H 3,10 ; S 8,95. Exemple 2. Dans une solution de 83,0 g (0,5 mole) de fluorène dans 375 ml de chlorobenzène (distillé) on introduit, à la température ambiante et en brassant énergiquement, 134,0 g (1,01 mole) de chlorure d'aluminium ; durant 1 heure on ajoute goutte à goutte 52,0 ml (57,0 g ; 0,26 mole) d'anhydride acétique à une vitesse telle que la température du mélange ne dépasse pas 500C. On brasse le mélange à 500C pendant/encore 3 heures, on le refroidit jusqu'à la température ambiante et on le verse, tout en brassant, sur 600 g de glace et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare du mélange obtenu, par distillation sous vide, le chlorobenzène sous forme d'un mélange azéotropique avec l'eau.Après la distillation, on filtre le résidu formé, on le lave à l'eau jusqu'à absence de réaction acide et on le sèche à l'air. On fait ensuite bouillir le résidu avec 790 ml d'alcool isopropylique en ajoutant du charbon activé (10 g). On filtre le mélange chaud et on l'abandonne pour une nuit à la température ambiante. On filtre le résidu déposé, on lave avec 50 ml d'alcool isopropylique et on sèche à l'air. On obtient 77,0 g d'acétylfluorène-2. Rendement : 74 ffi en masse, calculé sur le fluorène F = 129 - 1310C. A une solution de 77,0 g (0,74 mole)d'acétylfluorène-2 dans 1,1 1 d'acide acétique à 9000 on ajoute durant 1 heareou 1 heure 15mm- etsotrassage intense, 385 g (1,3 mole) de bichromate de sodium. On maintient le mélange dans les mêmes conditions durant 4 heures, on le déverse sur 4,6 1 d'eau chauffée jusqu a 900C et on l'abandonne pour une nuit à la température ambiante. On filtre le résidu, on lave avec 900 ml d'acide sulfurique à 2 0 (jusqu'à obtention d'une solution de lavage incolore) et à l'eau jusqu a absence de réaction acide. Tout en brassant énergiquement, on traite le résidu par 540 ml d'une solution à 5 0 de NaDH chauffée à 900C et on refroidit jusqu'à la température ambiante. On filtre le résidu, on lave à l'eau, on sèche à l'étuve à 800C, On obtient 62,5 g de 2-acétylfluorénone brute.Pour épurer celle-ci, on recristallise à partir de 1 , O 1 de benzène. Rendement : 55,5 g, soit un rendement de 68,0 % en masse calculé sur l'acétylfluorène-2, ou 50 % en masse rapporté au fluorène. F = 160 - 161,50C. (données de littérature : F = 162 - 1630C). A une solution bouillante de 55,5 g (0,25 mole) d'acétylfluorénone-2 dans 740 ml de chloroforme on ajoute goutte à goutte pendant 2 heures 30,0 ml (96,0 g ; 0,6 mole) de brome, à une vitesse telle que tout le brome puisse entrer en réaction. Le processus s'effectue sous éclairage. On maintient le mélange durant 3,5-4 heures jusqu la cessation de l'isolement du brome. On refroidit à la température ambiante. On filtre le résidu déposé et on lave avec 135 ml de chloroforme. On obtient 83,0 g de 2-Q) -dibromacétylfluorénone, soit un rendement de 88 , en masse calculé sur l'acétylfluorénone-2, ou 44,0 0 en masse rapporté au fluorène. F = 209 - 2110C. Pour l'analyse on recristallise à partir d'acide acétique glacial. F = 211 - 2120C. Trouvé, oX en masse : C 47,12 ; H 2,20 ; Br 41,99.C15H8Er202. Calculé, ffi en masse : C 47,41 ; H 2,13 ; Br 42,04. On chauffe au bain-marie et sous brassage à 50-600C durant 1 heure un mélange de 83,0 g (0,22 mole) de 2- & -dibromacétylfluorénone et de 250 ml (2,9 moles) de morpholine ; on refroidit ensuite jusqu'à 18-200C, on maintient durant 1-2 heures au bain de glace. On filtre le résidu déposé, on le mélange avec 140 ml d'alcool méthylique, on filtre encore une fois, on lave avec 70 ml d'alcool méthylique et on mélange avec 420 ml d'eau. On filtre de nouveau le résidu, on lave à lteau jusqu'à absence d'halogène (essai de Beylstein) et on sèche à l'air. On obtient 73,5 g de 2- 6) -dimorpholinacétylfluorénone, soit un rendement de 85 De 73,5 g (0,19 mole) de 2-#-dimorpholinacétylfluorénone on obtient, comme décrit dans l'exemple 1, 47,6 gde fluorénonylglyoxalhydrate-2, soit un rendement de 100 % en masse calculé sur la 2- W dimorpholinacétylfluorénone, ou 37,4 % en masse rapporté au fluorène. A partir de 47,6 g (0,19 mole) de fluorénonylglyoxalhydrate -2 on obtient, comme décrit dans l'exemple 1, 60,5 g de produit visé, sot un rendement de 84 % en masse calculé sur le fluorénonylglyoxalhydrate-2, ou 33,2 % en masse rapporté au fluorène. Exemple 3. De la manière décrite dans l'exemple 2 on obtient à partir de 83 g de fluorène 77 g (74 % en masse) d'acétylfluorène2 calculé sur le fluorène. On ajoute à une solution de 77 g d'acétylfluorène-2 dans 1,1 1 d'acide acétique à 500C sous brassage intense 385 g dé bichromate de sodium. Toujours en brassant, on chauffe le mélange à la même température durant 12 heures. On traite ensuite le mélange comme décrit dans l'exemple 2. On obtient 22,4 g d'acétylfluorénone-2,soit un rendement de 27 % en masse calculé sur l'acétylfluorène-2, ou 19,8 40 en masse rapporté au fluorène.F = 157 - 1590C. A partir de 22,4 g d'acétylfluorénone-2 on obtient, comme décrit dans l'exemple 2, 33,5 g de 2-Lt? -dibromacétylfluorénone, soit un rendement de 88 % en masse calculé sur l'acétylfluorénone-2, ou 7,4 , en masse rapporté au fluorène. De la manière décrite dans l'exemple 2 on obtient à partir de 33,5 g de 2 -'L; -dibromacétylfluorénone 29,7 g de 2- W dimorpholinacétylfluorénone, ce qui donne un rendement de 85 % en masse calculé sur la 2- W -dibromacétylfluorénone, ou 14,7 % en masse rapporté au fluorène. A partir de 2g,7 g de 2- ) - dimorpholinacétylfluorénone et deta manière décrite dans l'exemple 1, on obtient 19,3 g de fluorénonylglyoxalhydrate-2, ce qui équivaut à un rendement de 100 fo en masse calculé sur la 2- # -dimorpholinacétylfluorénone, ou 14,7 % en masse rapporté au fluorène. De la manière décrite dans l'exemple 2 on obtient à partir de 19,3 g de fluorénonylglyoxalhydrate-2, 24,4 g de produit visé, soit un rendement de 84 ffi en masse calculé sur le fluorénonylglyoxalhydrate-2, ou 12,3 % en masse rapporté au fluorène. Exemple 4. On obtient llacétylfluorène-2 à partir de 83,0 g de fluorène, comme décrit dans l'exemple 2. Rendement : 77,0 g ou 74 % en masse calculé sur le fluorène. De la manière décrite dans exemple 2 on obtient à partir de 77 g d'acétylfluorène-2, 55,5 g d'acétylfluorénone-2 rendement : 68 0 en masse calculé sur l'acétylfluorène-2 ou 50 % en masse rapporté au fluorène. A une solution bouillante de 55,5 g (0,25 mole) d'acétylfluorénone-2 dans 1000 ml d'acide acétique glacial à une température de 100-1100C on ajoute goutte à goutte sous brassage et éclairage, 35 ml (112 g ; 0,74 mole) de brome dissous dans 65 ml d'acide acétique glacial ; la vitesse d'addition est telle que tout le brome puisse entrer en réaction. On maintient le mélange à 1000C durant 4 heures et on l'abandonne pour une nuit à la température ambiante. Ensuite on filtre le résidu déposé. On traite celui-ci comme décrit dans l'exemple 1. On obtient 79,9 g de 2-Ò -dibromacétylfluo rénone (rendement : 77 % en masse calculé sur l'acétylflurenone- 2, ou 36,3 % en masse rappqrté au fluorène) F = 207 - 2090C. De la manière décrite dans l'exemple 2 on obtient à partir de 79,9 g de 2-W -dibromacétylfluorénone 70,2 g de 2-fi) -dimorpholinacétylfluorénone, soit un rendement de 85 % en masse calculé sur la 2-W -dibromacétylfluorénone, ou 31 % en rimasse rapporté au fluorène. A partir de 70,2 g de 2-# dimorpholinacétylfluorénone on obtient (par la procédure de l'exemple 1) 45,6 g de fluorénonylglyoxalhydrate-2, soit un rendement de 100 % en masse rapporté au fluorène.On obtient à partire de 45,6 g de fluorénonylglyoxalhydrate-2 (par la procédure de l'exemple 1) 57,5 g de produit visé, rendement 84 , en masse calculé sur le fluorénonylglyoxalhydrate-2, ou 26 % en masse rapporté au fluorène. Exemple 5. On prépare la 2-W -dibromacétylfluorénone comme décrit dans 11 exemple 2. On obtient 83 g de produit, soit 88 % en masse calculés sur l'acétylfluorénone-2, ou 44 % en masse rapportés au fluorène. On brasse à 980C durant 2 heures un mélange de 83 g de 2- > S -dibromacétylfluorénone et 460 ml de morpholine. On traite ce mélange comme décrit dans l'exemple 2. On obtient 34,6 g de 2-W-dimorpholinacétylfluorénone, soit un rendement de 40 j en masse calculé sur la 2-1a-dibromacétylfluorénone, ou 17,6 % en masse rapporté au fluorine. F = 133 - 1350C (avec décomposition). A partir de 34,6 g de 2-LO -dimorpholinacétylfluorénone on obtient par la procédure de l'exemple 1, 22,5 g de fluorénonylglyoxalhydrate-2, soit un rendement de 100 % en masse calculé sur la 2-#-dimorpholinacétylfluorénone, ou 17,6 % en masse rapporté au fluorène. On obtient à partir de 22,5 g de fluorénonylglyoxalhydrate-2 (par la procédure de l'exemple 2) 28,5 g de produi visé, soit 84 % en masse calculés sur le fluorénonylglyoxalhydrate-2, ou 14,8 % en masse rapportés au fluorène. Exemple 6. On prépare la 2-W-dichloracétylfluorénone comme décrit dans l'exemple 1. On obtient 82 g de produit, soit un rendement de 64 Xo en masse calculé sur le 2-Lo -dichloracétylfluorène, ou 56,5 j en masse rapporté au fluorène. On chauffe à 950C durant 2,5 heures un mélange de 82,0 g de 2-W -dichloracétylfluorénone et 414 ml de morpholine sèche. On traite comme décrit dans l'exemple 1. On obtient 12,2 g de 2-#-dimorpholinacétylfluorénone, soit un rendement de 11,2 % en masse calculé sur la 2-W-dichloracétylfluorénone, ou 6,2 % en masse rapporté au fluorène. F = 135 - 1360C (avec décompcEtLtion). On obtient à partir de 12,2 g de 2-#-dimorpholinacétyl- fluorénone (comme décrit dans l'exemple 1) 7,95 g de fluorénonylglyoxalhydrate-2, soit un rendement de 100 % en masse calculé sur la 2- W -dimorpholinacétylfluorénone, ou 6,2 % en masse rapporté au fluorène. On obtient à partir de 7,95 g de fluorénonylglyoxalhydrate-2 (par la procédure de l'exemple 1) 9,8 g de produit visé, soit un rendement de 84 2o en masse calculé sur le fluorénonylglyoxalhydrate-2, ou 5,85 % en masse rapporté au fluorène. Exemple 7 On prépare la 2--dimorpholinacétylfluorénone comme décrit dans l'exemple 2. On obtient 73,5 g de produit, c'est-à-dire 85 % en masse calculé sur la 2-W -dibromacétylfluorénone, ou 37,4 % en masse rapportés au fluorène. Dans une suspension de 7D,5 g de 2-fi) -dimorpholinacétylfluorénone dans 245 ml d'eau on ajoute sous brassage et refroidissement par glace 245 ml d'acide sulfurique à 20 % on chauffe jusqu'à 600C durant 10 mn. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 1. On obtient 47,8 g de fluorénonylglyoxalhydrate-2, soit un rendement de 100 % en masse calculé sur la 2-QJ -dimorpholinacétylfluorénone, ou 37,4 % en masse rapporté au fluorène. F = 191 - 1930C (avec décomposition). On obtient à partir de 47,8 g de fluorénonylglyoxalhydrate2 (par la procédure de l'exemple 2) 60,7 g de produit visé, soit un rendement de 84 % en masse calculé sur le fluorénonylglyoxalhydrate-2, ou 33,2 % en masse rapporté au fluorène. Exemple 8 On prépare la 2-W-dimorpholinacétylfluorénone comme décrit dans l'exemple 2. On obtient 73,5 g de produit soit un rendement de 85 % en masse calculé sur la 2-W-dibromacétyl- fluorénone, ou 37,4 % en masse rapporté au fluorène. On chauffe à 1000C sous brassage durant 1-2 mn une suspension de 73,5 g de 2-6J-dimorpholinacétylfluorénone dans 380 ml de HCl (10 ). On traite comme décrit dans l'exemple 1.On obtient 47 g de fluorénonylglyoxalhydrate-2, soit 98,5 % en masse calculés sur la 2-fi) -dimorpholinacétylfluorénone, ou 36,8 % en masse rapportés au fluorène. F = 194 - 1950C (avec décomposition). Exemple 9. On prépare la 2-fi) -dimorpholinacétylfluorénone comme décrit dans l'exemple 1. On obtient 95 g de produit, soit un rendement de 87 % en masse calculé sur la 2-#-dichloracétyl- fluorénone, ou 49 % en masse rapporté au fluorène. On abandonne pendant 48 heures un mélange de 95,0 g de 2-#7 dimorpholinacétylfluorénone avec 475 ml d'acide chlorhydrique (1/1). On traite comme décrit dans l'exemple 7. On obtient 61,5 g de fluorénonylglyoxalhydrate-2, soit un rendement de 100% en masse calculé sur la 2- ) -dimorpholinacétylfluorénone, ou 49 % en masse rapporté au fluorène. F = 192 - 1940C (avec décomposition). On obtient à partir de 61,5 g de fluorénonylglyoxalhydrate-2 (comme décrit dans 11 exemple 2) 72,9 g de produit visé, soit un rendement de 84 % en masse calculé sur le fluorénonylglyoxalhydrate -2, ou 41 % en masse rapporté au fluorene. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qutà titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées selon l'esprit de l'invention et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENI)ICAT TONS 1.-Médicament pour le traitement des maladies d'étiologie virale, caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif un composé bisulfitique du fluorénonylglyoxal-2. 2. - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que ledit principe actif est utilisé au sein d'un solvant pharmaceutique ou d'une base d'onguent. 3. - Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant pharmaceutique est de l'eau distillée ou une solution d'alcool polyvinylique. 4. - Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant pharmaceutique est une solution à 2,5 % d'alcool polyvinylique. 5. - Médicament selpn la revendication 2, caractérisé en ce que ladite base d'onguent est la vaseline ou la lanoline anhydre. 6. - Médicament selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il contient ledit principe actif en proportion de 0,1 à 1 % en masse. 7. - Procédé d'obtention du composé bisulfitique de fluorénonylglyoxal-2 constituant le principe actif du médicament selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il consiste à acyler le fluorène par le chlorure de l'acide dichloracétique dans un solvant organique en présence de chlorure d'aluminium et d'oxychlorure de phosphore, à oxyder le 2-G) -dichloracétylfluorène, ainsi obtenu, par des sels de l'acide chromique au sein de l'acide acétique à une température de 50 à 900C jusqu'à formation de 2-G) -dichloracétylfluorénone, à faire réagir celle-ci avec la morpholine à une température de 50 à 980C jusqu'à formation de 2 -Wdimorpholinacétylfluorénone, ou bien à acyler le fluorène par l'anhydride acétique dans un solvant organique en présence de chlorure d'aluminium, à oxyder l'acétylfluorene-2, ainsi obtenu, par l'acide chromique ou par ses sels au sein de l'acide acétique à une température de 50 à 900C jusqu'à formation d'acétylfluorénone-2, à bromurer celle-ci dans un solvant organique à une température de 60 à 1100C, à faire réagir la 2-23 -dibromacétylfluorénone, ainsi obtenue, avec la morpholine à une température de 50-980C jusqu'à formation de 2-QV -dimorpholinacétylfluorénone, à hydrolyser celle-ci par des acides minéraux dilués, à une température de 20 à 1000C, jusqu'à formation de fluorénonylglyoxalhydrate-2, à faire réagir ce dernier avec le bisulfite de sodium au sein d'un alcool aqueux à une température de 60 à 800C, et dégager le produit visé. 8. - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que lors de l'acylation on utilise le chlorobenzène en tant que solvant organique. 9. - Procédé selon l'une des revendications 7 et 8, caractérisé en ce que l'opération d'acylation du fluorène par le chlorure de l'acide dichloracétique s'effectue à une température de 10 à 150G au début de l'opération et 30 à 400C à la fin de l'opération. 10. - Procédé selon l'une des revendications 7 et 8, caractérisé en ce que l'opération d'acylation du fluorène par l'anhydride acétique s'effectue à une température de 18 à 20bC au début de l'opération et 40-500C à la fin de 1' opération. 11. - Procédé selon l'une des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée à une température de 80 à 900C. 12. - Procédé selon l'une des revendications 7 à 11, caractérisé en ce qu'on utilise pour l'oxydation le bichromate de sodium. 13. - Procédé selon l'une des revendications 7 et 8, et des revendications 10 à 12, caractérisé en ce que pour la bromuration on utilise comme solvant organique le chloroforme ou l'acide acétique et en ce que l'on effectue ladite bromuration sous éclairage. 14. - Procédé selon l'une des revendications 7 à 13, caractérisé en ce que la réaction précitée de la 2-9- dichloracétylfluorénone avec la morpholine ou de la 2-Co - dibromacétylfluorénone avec la morpholine est effectuée à une température de 40 à 500C. 15. - Procédé selon l'une des revendications 7 à 14, caractérisé en ce que l'hydrolyse précitée est effectuée à une température de 55 à 600C. 16. - Procédé selon l'une des revendications 7 à 15, caractérisé en ce qu'on utilise comme acide minéral dilué une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ou une solution d'acide sulfurique. 17. - Procédé selon l'une des revendications 7 à 16, caractérisé en ce qu'on utilise l'éthanol aqueux en tant qu'alcool aqueux.