Brevet FR2192107A1 — publié le 19740208

La présente invention a pour objet un procédé de préparation des isomères optiques ou du racémique de la vincamine répondant a la formule I Pour préparer la vincamine conforménent au procédé de l'invention, on traite en présence d'un agent de condensation basique la 3-éthyl-3-formyl-N-[2-(indolyl-3) éthyl]-2-pipéridone répondant à la formule II par des composés de formule III dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, ce qui donne les composés de formule IV (formule IV voir page suivante) dans laquelle R a la significaticn déjà donnée, qu'on soumet à une réaction de Bischler-Napieralski, on réduit ensuite catalytiquement les composés ainsi obtenus répondant à la formule V dans laquelle R a la signification déja donnée, ce qui donne les composés de formule VI dans laquelle R a la signification déjà donnée, qu'on soumet à une scission en milieu acide, on sépare selon les méthodes habituelles la vincamine de l'apovincamine de formule VII on traite éventuellement l'apovincamine par un acide halogé- nohydrique, a une température inférieure à 00, on soumet le produit de la réaction à une hydrolyse et on isole selon les méthodes habituelles la vincamine ainsi obtenue. Dans les composés de formule III, le groupe alkyle R contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. On opère par exemple comme décrit ci-apres On fait réagir le composé de formule II avec le composé de formule III dans un solvant organique inerte, comme par exemple le 1,2-diméthoxy-éthane, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther diéthylique ou le diméthylformamide, en présence d'un agent de condensation fortement basique, comme par exemple un amidure de métal alcalin tel que l'amidure de sodium, un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium,ou un alcoolate de métal alcalin tel que le tert.-butylate de potassium ou le méthylate de sodium. On isole ensuite selon les méthodes habituelles le mélange des isomères Z et E du composé de formule IV ainsi obtenu et, si on le désire, on sépare les isomères par chromatographie. On peut effecter la réaction de Bischler Napieralski en mettant le produit de la réaction précédente en solution dans de l'oxychlorure de phosphore ou de l'acide polyphosphorique, ou encore dans un mélange des deux, et en chauffant le mélange réactionnel à l'ébullition pendant plusieurs heures sous atmosphère d'azote. On peut aussi mettre le produit en solution dans un mélange d'oxychlorure de phosphore et d'acide polyphosphorique et d'un solvant inerte tel que le toluène, le chlorobenzène ou le chloroforme, et chauffer le mélange réactionnel pendant plusieurs heures à une température comprise entre 60 et 1200.On isole ensuite selon les méthodes habituelles le composé de formule V ainsi obtenu et on le transforme en perchlorate en le faisant réagir en solution méthanolique avec du perchlorate de sodium en solution aqueuse à 10%, ou en le répartissant entre une solution éthanolique de perchlorate de sodium à 10% et de chlorure de méthylène. On effectue de préférence la réduction catalytique dans un solvant inerte, comme par exemple le méthanol ou l'éthanol, et en présence d'une base faible telle que l'acétate de potassium. On opère de préférence à la tempera ture ambiante et sous pression normale. Comme catalyseur, on utilise de préférence le palladium, en particulier sur support. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on peut poursuivre le traitement du mélange réactionnel en éliminant le catalyseur par filtration et en isolant du filtrat, selon les méthodes habituelles, le composé de formule VI présent sous forme d'un mélange des isomères Z et E. On peut ensuite purifier ce mélange et éventuellement en séparer les constituants par chromatographie. On effectue la scission subséquente de préférence dans une solution d'un acide halogénohydrique, comme par exemple une solution méthanolique d'acide chlorhydrique, une solution aqueuse d'acide iodhydrique ou une solution d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial. On opère à une température comprise entre O et 800, de préférence entre 10 et 600. La vincamine et l'apovincamine ainsi obtenues peuvent ensuite être isolées et purifiées selon les méthodes habituelles. Le traitement éventuel de l'apovincamine par un acide halogénohydrique sera de préférence effectué à une température comprise entre -20 et -1500. L'acide halogénohydrique utilisé, qui doit être absolument anhydre et ne pas contenir d'halogène, sera de préférence l'acide brornhydrique; toutefois, l'acide chlorhydrique et l'acide iodhydrique peuvent également être employés.On évapore ensuite la solution à siccité, on met le résidu d'évaporation en suspension, à une température inférieure à 00, de préférence comprise entre -20 et -1500, dans un solvant approprié dont le point de fusion est inférieur à ces températures,tel que l'acétone ou le tétrahydrofuranne, on ajoute un mélange liquide aux températures citées et constitué d'un solvant tel que l'acétone ou le tétrahydrofuranne, d'une base organique ou minérale, telle que la pyridine, le bicarbonate de sodium ou un hydroxyde de métal alcalin, et d'eau, de préférence dans le rapport 7:2:1, et on laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante. La vincamine ainsi obtenue peut ensuite être isolée et purifiée selon les méthodes habituelles. Le procédé de l'invention permet de préparer aussi bien les isomères optiques que le racémique de la vincamine. I1 permet en particulier d'obtenir la (-)-vincamine, qui est identique au produit naturel qu'on peut par exemple isoler à partir de Vinca minor L. Le nouveau procédé permet également de préparer la (+)-vincamine qui est l'antipode optique du composé cité. Pour préparer la (+)-vincamine ou la (-)vincamine, on utilise de préférence comme produit de départ une forme optiquement active du composé de formule II. Pour préparer un isomère optique du composé de formule II, on dédouble à un stade quelconque de sa préparation le racémique du composé intermédiaire en ses isomères optiques. On peut par exemple dédoubler le racémique par traitement avec des bases ou des acides optiquement actifs, séparation des sels diastéréoisomères et libération des isomères optiques selon les méthodes habituelles. Cependant, il est également possible de préparer la (+)-vincamine ou la (-)-vincamine en n'effectuant cette séparation qu'à un stade ultérieur, c'est-à-dire en utilisant un isomère optique d'un composé de formule IV, V ou VI, obtenu par dédoublement du racémique correspondant. Le procédé de préparation de l'invention permet également de préparer l'apovincamine et ses isomeres optiques qui, comme indiqué plus haut, peuvent être isolés selon les méthodes habituelles du mélange réactionnel obtenu après la scission en milieu acide du composé de formule VI. Ce procédé de préparation de l'apovincamine et de ses isomères optiques fait également partie de la présente invention. De même, le produit de départ de formule II et les produits intermédiaires de formules IV, V et VI sont des composés nouveaux qui font aussi partie de l'invention. On sait que la vincamine, sous forme de racémique ou de ses isomères optiques, exerce une action vasodilatatrice, hypotensive et sédative et peut être utilise en thérapeutique, entre autres, pour le traitement de l'hypertension dans des cas de dommages vasculaires cérébraux, de sclérose cérébrale, d'insuffisance cérébrale ou de pertes de conscience dues à des traumatismes crâniens. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les temperatures y sont toutes indiquées en degrés centigrades et sont données non corrigées. Les pouvoirs rotatoires de tous les composés optiquement actifs ont été déterminés en utilisant le chloroforme comme solvant. Exemple 1 (-+)-vincamine et (-)-aDovincamine a) (#)-3-éthyl-3-(2-méthoxycarbonyl-2-méthoxy-vinyl)-1-[2-in- dolyl-3)-éthyl]-2-pipéridone A une suspension de 240 mg d'hydrure de sodium dans 10 ml de 1,2-diméthoxy-éthane anhydre, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et à l'abri de l'humidité, une solution de 2,12 g de diméthylphosphono-méthoxy-acétate de méthyle dans 35 ml de 1,2-diméthoxy-éthane anhydre. On agite pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 1,49 g de (-)-3-ethyl-3-formyl- N- [2- (indolyl-3)-éthyl]-2-pipéridone dans 20 ml de l,2-diméthoxy- éthane anhydre.On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante, on le verse sur de la glace et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques et on les évapore. On obtient ainsi une huile jaunâtre composée d'un mélange des isomères Z et E de la (#)-3-éthyl-3-(2-méthoxycarbonyl-2-méthoxy-vinyl)-1-[2-(indolyl- 3)éthyl]-2-pipéridone. On peut séparer les isomères par chromatographie sur 100 fois la quantité d'alox basique (activité II) et élution avec du chlorure de méthylène et du chlorure de méthylène contenant 0,5% de méthanol. On obtient d'abord l'isomère Z, puis l'isomère E. Isomère Z : point de fusion : 94-96 (recristallisation dans l'ether) Spectre de masse : M 384,2055 (C22H28N204: 384,2049) Spectre RtS (CDCL3): entre autres signaux à 0,96# (T/CH3/3H); 3,63# (S/OCH3/3H); 3,77 #(S/COOCH3/3H); 6,2 #(S/C=C-H/IH); 8,78 # (bs/N-H/1H) Isomère E Spectre de masse :M 384,2018 (C22H28N2O4: 384,2049) Spectre RMN (CDC13): entre autres signaux à 0,97f(T/CH3/3H); 3,60 # (S/OCH3/3H); 3,72 # (S/COOCH3/3H); 5,11 # (S/C=CH/H/1H); 8,75 # (bS/N-H/1H) b) Perchlorate de (#)-1-éthyl-1-(2-méthoxycarbonyl-2-méthoxy- vinyl)-2,3,4,6,7,12-hexahydro-1H-indolo[2,3-alquinolizinium-5 On dissout 3,845 g d'un mélange des isomères E et Z de la (#)-3-éthyl-3-(2-méthoxycarbonyl-2- méthoxy-vinyl)-1-[2-(indolyl-3)éthyl]-2-pipéridone dans 20 ml d'oxychlorure de phosphore et on fait bouillir pendant 3 heures sous atmosphère d'azote. On évapore ensuite la solution à 600 sous 20 mm Hg, puis pendant 15 minutes à 600 sous vide poussé. On reprend par 10 ml de chloroforme et on évapore comme précédemment; on obtient ainsi le chlorure d'immonium brut sous forme d'une mousse brun-jaune. On prépare une colonne avec 20 g de gel de silice de granularité 0,05-0,20 mm et du chlorure de méthylène, on dissout à 300 le chlorure d'immonium dans du chlorure de méthylène et on en charge la colonne. On développe avec 100 à 200 mu de chlorure de méthylène jusque peu avant le passage de la zone brun foncé, clairement visible à l'extrémité de la colonne, puis on élue avec 120 ml d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol dans le rapport 9:1 et on évapore cet éluat à 309 sous 20 mm Hg jusqu'à obtention d'une mousse. On prépare à 0 une solution de 50 ml de perchlorate de sodium à 10% dans de l'eau, puis on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution de la mousse obtenue cidessus dans 5 ml de méthanol. On filtre à 0 le précipité jaune clair ainsi formé, on le lave à deux reprises avec chaque fois 20 ml d'eau et on l'essore à sec à la trompe à eau. On élimine l'eau du résidu par distillation à une température du bai de 30 et sous 20 mm Hg, jusqu'à ce qu'on obtienne une solution. On ajoute cette solution goutte à goutte, à 00, à 50 mi de perchlorate de sodium à 10%, on filtre le précipite à froid, on le lave à 6 reprises avec chaque fois 20 m d'eau, on l'essore à sec à la trompe à eau et on le sèche. Le mélange d'isomeres E et Z ainsi obtenu contient selon l'analyse RLMN 63% d'isomère Z et 37% d'isomère E. Après cristallisation dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène, on obtient l'isomère E ; il fond à 185-187 . c) (#)-r-1-éthyl-1-(2-méthoxycarbonyl-2-méthoxy-vinyl)-1,2,3,4, 6,7,12,cis-12b-octahydro-indolo[2,3-alquinolizine On dissout à 300 4,009 g du mélange des isomères E et Z du perchlorate de (#)-1-éthyl-1-(2-méthoxycar- bonyl-2-méthoxy-vinyl) -2,3,4,6,7, 12-hexahydro-lH-indolo- [2 ,3-a] quinolizinium-5 dans 10 ml d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol dans le rapport 8:2 et on ajoute cette solution à un mélange préalablement hydrogéné de 982 mg d'acétate de potassium, 2 g de palladium à 10% sur charbon, 8 ml d'éthanol et 2 ml d'eau.On hydrogène le mélange sous agitation à la température ambiante et sous pression ncrmale, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène (8 millimoles) soit pratiquement terminée. Après avoir filtré le mélange réactionnel sur hyflo et lavé le résidu avec un mélange de 20 ml de chlorure de méthylène et d'éthanol dans le rapport 8:2, on évapore le filtrat à 300 sous 20 mm Hg, on dissout le résidu d'évaporation dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à 0 20 ml d'ammoniaque 2N et on sépare la phase de chlorure de méthylène. On extrait la phase aqueuse avec 10 ml de chlorure de méthylène, on lave la 1ère et la 2ème phase de chlorure de méthylène avec 20 ml de la même eau, on réunit les 2 phases, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à 300 sous 20 mmig. On pulvérise le résidu d'évaporation et on le sèche sous vide poussé. On obtient ainsi à l'état brut le composé du titre sous forme d'un résidu brun-jaune contenant un mélange des isomères Z et E dans le rapport 7:3. On purifie un échantillon de ce produit par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol dans le rapport 98:2. Spectre RN de l'isomère Z (CDCL3; 100 MHz) 1,13S(T/CH3/3H) ; 3,57#+ 3,61(2S/2 CH3/GH); 1,4# = 3,8 # (M/6 CH2, CH/13H); 6,17 # (S/CH=CH/1H) 6,9# = 7,6 # (M/4 Ar-H/4H); 7,87 # (S/NH/1H); d) (-t-vincamine et (#)-apovincamine # A 3,26 g de (#)-r-1-éthyl-1-(2-méthoxcarbonyl- 2-méthoxy-vinyl) -1,2,3,4,6,7,12, cis-12b-octahydro-indolo [2, 3-a3 quinolizine (mélange d'isomères Z et E), on ajoute 10 ml d'acide bromhydrique à 33% dans de l'acide acétique et on agite pendant une demi-heure, sous atmosphère d'azote, à une température du bain de 600.On évapore le mélange réactionnel, ce qui donne une mousse qu'on sèche à 500 sous 20 mm Hg et qu'on pulvérise. On dissout le résidu dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute cette solution goutte à goutte, à 0 et sous agitation, à 20 ml d'ammoniaque 2N et on sépare la phase de chlorure de méthylène. On extrait la phase aqueuse avec 10 ml de chlorure de méthylène, on lave la lèpre, puis la 2ème phase de chlorure de méthylène avec 20 ml de la même eau, on réunit les phases, on les sèche sur 3 g de sulfate de sodium et on les évapore à 300 sous 20 mm Hg. On chromatographie la mousse brune ainsi obtenue sur une longue colonne mince préparée avec 100 g de gel de silice de granularité 0,05-0,20 mm et un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol dans le rapport 99:1, en éluant avec des fractions de 100 ml du même mélange de solvants. Les fractions 8 à 13 contiennent la quantité principale de (-+)-apovincamine, les fractions 14 à 30 en contiennent des quantités moins importantes. On élue ensuite avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol dans le rapport 98:2 ; les fractions 31 à 36 ainsi obtenues contiennent la (#)-vincamine. Les spectres RMN et les chromatogrammes en ccuche mince des racémiques obtenus sont identiques à ceux d'échantillon témoins de vincamine et d'apovincamine. Exemple 2 (-)-3-ethyl-3-forayl-N-[2-(indolyl-3)-ethyl-2-piseridone + -allyl-2-formyl-butyrate d'éthyle On chauffe à l'ébullition au reflux, pendant 16 heures, un mélange de 14,5 ml de 2-formyl-butyrate d'éthyle et 13 ml de bromure d'allyle dans 50 ml de toluène, en présence de 25,8 ml d'éthyl-diisopropylamine. Tout en agitant, on ajoute ensuite à 0 100 ml d'acide acétique 3N et on sépare la phase toluénique. On extrait la phase aqueuse avec 25 ml de toluène et on lave les 2 phases toluéniques avec 25 ml de la même eau. On réunit les 2 phases toluéniques et on les évapore à 500 sous 16 mm Hg, ce qui donne un liquide brun-jaune contenant 2/3 de produit C-alkylé et 1/3 de produit O-alkylé. On élimine le toluène restant à 800 sous 20 mn Hg, on chauffe le résidu au reflux sous atmosphère d'azote pendant une heure à une température du bain de 250 et on le soumet S une distillation fractionnée sous atmosphère d'azote.On obtient ainsi le (-)-2-allyl-2-formyl-butyrate d'éthyle qui bout à 101-105 sous 17 mm Hg; n23D = 1,438;D2323=0,979 Spectre RMN (CDCl3, 60MHz): 0,89# (T/CH3-C-C/3H); 1,30# (T/CH3-C-O/3H); 1,90# (Q/C-CH2-C/2H); 2,58# (D/C-CH2-C=/2H); 4,27# (Q/C-CH2-O/2H); 4,80# - 6,20#(M/HC=CH2/3H); 9,91#(S/CHO/1H) Acétal diéthylique du (#)-2-allyl-2-formyl-butyrate d'éthyle On mélange 94,1 ml de (#)-2-allyl-2-formyl- butyrate d'éthyle et 166 ml d'orthoformiate de triéthyle avec une solution de 9,51 g d'hydrate de l'acide p-toluènesulfonique dans 125 ml d'éthanol absolu, et on chauffe la solution pendant 1 heure au reflux. On laisse refroidir la solution réactionnelle et on l'ajoute goutte à goutte à 500 mi d'une solution 1M de bicarbonate de sodium, puis on rince avec 500 ml de toluène.On sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec 250 ml de toluène, on lave les deux phases toluéniques avec 250 ml de la même eau, on les réunit et on les évapore. On soumet le résidu à une distillation fractionnée sous atmosphère d'azote; on obtient ainsi à 72-74 le compos 22 du titre à l'état pur; nD = 1,4385. Spectre RMN CDCl3, 60 MHz) 0,90# (T/CH3-C-C/3H); 1,20# (T/2 CH3-C-O/6H); 1,27# (T/CH3-C-O/3H); 1,74# (Q/C-CH2-C/2H); 2,50# (D/C-CH2-C=/26); 3,2# - 4,0# (M/2 C-CH2-O/4H); 4,18# (Q/C-CH2-O-2H); 4,67# (S/CH/1H); 4,8# - 6,4# (M/HC=CH2/3H) Acétal diélectrique du (#)-2-éthyl-2-formyl-5-hydroxy-valérate d'éthyle A une solution de 25,84 g d'acétal diéthylique du (-)-2-allyl-2-formyl-butyrate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre , on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, 40 ml d'une solution 1,25 M de diborane dans du tétrahydrofuranne, à une cadence telle que la tempéra ture n'excède pas 23 . On agite pendant 1 heure, puis on décompose le diborane en excès par addition goutte à goutte de 66,7 ml méthanol absolu.Toujours à 23 , on ajoute au mélange réactionnel 33,3 ml d'une solution 1 M d'hydroxyde de potassium dans de l'méthanol absolu. On ajoute ensuite goutte à goutte, au mélange réactionnel clair et incolore obtenu, tout en le maintenant à 23 , 12,26 ml d'une solution aqueuse d'eau oxygénée à 30%. Après avoir agité pendant une heure à la même température, on obtient un mélange incolore. On ajoute à ce mélange 100 ml d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium et 200 ml de toluène; on obtient ainsi deux phases incolores.On sépare la phase aqueuse, on l'extrait avec 100 ml de toluène et on lave des deux phases toluéniques avec 100 ml d'une solution de carbonate de sodium 1N. On sèche les phases réunies sur 10 g de sulfate de sodium, on filtre et on évapore à 40 sous 20 mm Hg. On obtient ainsi à l'état brut le composé du titre, utilisable sans autre purification pour la tosylation subséquente. On peut purifier le produit brut de la manière suivante : On chromatographie 3 g de ce produit sur 300 g de gel de silice de granularité 0,05-0,20 mm en fractions de 300 ml. Pour les fractions 1 à 8, on utilise comme éluant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle dans le rapport 8:2; pour les fractions 9 à 20, on utilise les mêmes solvants, mais dans le rapport 6:4. Les fractions 11 à 15 contiennent l'acétal diéthylique du (#)-2-éthyl-2-formyl-5-hydroxy-valérate d'éthyle à l'état pur; ND21 = 1,447. Spectre RMN (CDCl3, 60 Mhz: entre autres, signaux à 0,90# (T/CH3/3H); 1,20# + 1,22# + 1,29# (3T/3CH3/9H); 1,5# - 2,0# (M/3CH2/6H); 2,06# (S/OH/1H/ échangeable); 3,2# - 4,0# (M/3CH2/6H); 4,20# (Q/CH2/2H); 4,70# (S/CH/1H); Spectre IR (CH2 Cl2): Bandes à 1735 cm- (C=0); 3630 cm- (OH libre), 3480 cm- (OH lié) Acétal diétyhlique du (#)-2-éthyl-2-formyl-5-p-toluènesulfonyl- oxy-valérate d'éthyle On dissout 100 millimoles d'acétal diéthylique du ((#)-2-éthyl-2-formyl-5-hydroxy-valérate d'éthyle brut dans 50 ml de pyridine anhydre et on agite à Oc. A ce mélange, on ajoute 28,6 g de chlorure de tosyle cristallisé et on agite pendant une heure à 23 . On hydrolyse le chlorure de tosyle en excès en ajoutant goutte à goutte 50 ml d'eau, tout en maintenant la même température, et on agite les deux phases liquides pendant 2 heures à 23 . A ce mélange on ajoute goutte à goutte 200 ml d'une solution 2N de carbonate de sodium et 100 ml de toluène, on continue d'agiter pendant 15 minutes, on sépare la phase aqueuse, on l'extrait avec 50 ml de toluène, et on lave les deux phases toluéniques avec 100 ml de la même eau. On réunit les 2 phases, on agite pendant 15 minutes avec 15 g de sulfate de sodium,-on filtre et on évapore à 40 sous 20 mm Hg. On évapore encore deux fois de la même manière après avoir ajouté chaque fois 20 ml de toluène, ce qui élimine les restes de pyridine.On obtient ainsi le composé du titre à l'état brut, que lton peut utiliser sans autre purification pour la réaction avec la tryptamine. On a purifié un échantillon du produit par chromatographie sur gel de silice avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle dans le rapport 6:4, afin d'en déterminer les caractéristiques physiques. Spectre RMN (CDCl3, 60 MHz: 0,81 # (T/CH3-C-C-/3H); 1,14# + 1,19# + 1,25# (3T/3CH-C-O/9H); 1,4# - 2,2# (M/3C-CH2-C/(6H); 2,48# (S/CH3-Ar-3H); 3,1# - 4,2# (M/3C-CH2-O-6H); 4,18# (Q/C-CH2-O/2H); 4,66# (S/CH/1H); 7,42# + 7,90# (2D/Ar-H/4H) Acétal diéthylique de la (#)-N-(4-éthoxycarbonyl-4-formyl- hexyl)-N-[2-(indolyl-3)-éthyl]-amine A une température du bai de 30 , on dissout 100 millimoles d'acétal diéthylique du (-)-2-ethyl-2-formyl-5- p-toluènesulfonyloxy-valérate d'éthyle dans 50 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute lentement sous agitation une solution de 16,02 g de tryptamine dans 50 ml de diméthylsuifoxyde et on agite pendant 16 heures à 30 . On ajoute ensuite goutte à goutte à 23e et tout en agitant, 200 ml d'une solution 2N de bicarbonate de sodium et 100 ml de toluène. On filtre le mélange ainsi obtenu et on le lave avec 50 ml de toluène. On sépare la phase aqueuse du filtrat, on l'extrait avec 50 ml de toluène et on lave les 2 phases toluéniques avec 200 ml d'un même mélange d'eau et d'éthanol dans le rapport 8:2. On réunit les phases toluéniques, on les mélange à 20 g de sulfate de sodium, on filtre et on évapore à 40 sous 20 mm Hg, ce qui donne à l'état brut le composé du titre sous forme d'une huile claire de couleur jaune. On peut utiliser le produit ainsi obtenu sans autre purification pour la réaction avec l'imidazole. Afin de déterminer les caractéristiques physiques du produit obtenu, on en purifie un échantillon par chromatographie sur 200 g de gel de silice en éluant avec des fractions de 20 ml de chloroforme, de méthanol et d'ammoniac aqueux concentré dans les rapports 95:4,5:0,5 ; on obtient ainsi le produit à l'état pur. Spectre RMN (CDCl3, 100 MHz 0,86 (T/CH3-C-C-/3H); 1,14# + 1,17# + 1,22# (3T/3CH3-C-O-/9H); 1,4# -1,9# (M/3C-CH2-C/6H); 1,87# (S échangeable/NH/1H); # 2,6# (T/C-CH2-N/2H); 2,97# (S/Ar-CH2-CH2-N/4H); 3,3# 3,9#(M/2 C-CH2-N/4H); 4,10# (Q/C-CH2-O/2H); 4,59# (S/CH/1H); 6,9# - 7,7# /M/5 Ar-H/5H);; 8,70#(S, échangeable/NH/1H) Acétal diéthilique de la (#)-3-éthyl-3-formyl-1-[2-(indolyl-3)- éthyl-2-pipéridone On mélange 100 millimoles de l'acétal diéthylique de la (-)-N-(4-éthoxyzarbonyl-4-formyl-hexyl)-N-[2-(indolyl-3)- éthyl]amine avec 100 g d'imidazole. On fait fondre ce mélange à 100 , et on le chauffe à 130 pendant 20 heures, sous atmosphère d'azote. Après avoir laissé revenir le mélange réactionnel à 100 , on verse la masse fondue dans 80 ml de toluène à 100 , puis on laisse refroidir tout en agitant. A 45 , il se forme des cristaux,et à 0 , le produit se présente sous forme d'une bouillie que l'on peut encore agiter. Tout en agitant et en refroidissant à 0 , on ajoute goutte à goutte 300 ml d'acide chlorhydrique 6N. On sépare la phase aqueuse à froid, on l'extrait avec 50 ml de toluène et on lave les deux phases toluéniques avec 100 ml de la même solution aqueuse 2N d'ammoniac. On réunit les 2 phases toluéniques et on les évapore à 40 sous 20 mm Hg, ce qui donne une huile jaunâtre contenant des cristaux. On mélange le produit brut avec 19 ml d'acétate d'éthyle et on agite à 23 , jsuqu' ce que toutes les parties huileuses soient passées en solution.On dilue ensuite avec 38 ml d'hexane et on agite d'abord pendant 15 minutes à 230, puis pendant 1 heure à 0 ; le produit du titre cristallise alors. On le filtre à 0 , on le lave avec 38 mi d'hexane a 0 et on le sèche; il fond à 133-135 . Spectre weN (CDCl3, 60 MHz) 0,85 # (T/CH3-C-C/3H); 1,20# + 1,13# (2T/2 CH3-C-O/6H); 1,3 # -2,6# (M/3 C-CH2-C/6H); 2,6# - 4,1# (M/2 C-CH2-O + Ar-CH2-CH2-N-CH2-C/10H); 4,73## (S/CH/1H); 8,60# (S échangeable/NH/1H) (#)-3-éthyl-3-formyl-1-[2-(indolyl-3)-éthyl]-2-pipéridone On mélange 37,25 g d'acétal diéthylique de la 3-éthyl-3-formyl-1-[2-(indolyl-3)-ethyl]-2-pipéridone avec 80 ml d'acide acétique à 99% et 20 ml d'eau. On fait bouillir le mélange sous atmosphère d'azote pendant une demi-heure, on le refroidit et on évapore le solvant.On reprend le résidu huileux à 2 reprises dans chaque fois 50 ml de toluène afin d'éliminer en grande partie l'eau et l'acide acétique, puis on évapore à nouveau. A partir du résidu, on prélève un échantillon qui cristallise au bout d'un certain temps et sert pour amorcer la cristallisation. On dissout le reste du résidu obtenu sous forme d'une huile jaunâtre dans 50 m d'acé- tate d'éthyle, on refroidit à 0 , on amorce la cristallisation et on agite jusqu'à cristallisation complète. On dilue ensuite avec 100 ml hexane, on agite pendant 1 heure à 0 , on filtre et on lave le résidu de filtration avec 100 ml d'hexane. Après avoir séché sous vide poussé, on obtient le composé du titre à l'état pur, fondant à 89-92 . Spectre RMN (CDCl3, 100MHz): 0,83#(T/CH3-C-C/3H); 1,1# - 2,5# (M/3 C-CH2-C/6H) 2,5#-3,4#(M/Ar-CH2-C-N-CH2-C/4H) ; 3,4#-4,0#(M/Ar-C-CH2-N/2H); 6,8#-7,8#(M/5-Ar-H/5H); 8,55#(S, échangeable/NH/1H);; 9,64#(S/CHO /1H) Exemple 3 (-)-vincamine et (+)-apovincamine En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ la (-)-3-éthyl-3-formyl N-[2-(indolyl-3)éthyl]-2-pipéridone (A), on obtient successivement la (-)-3-éthyl-3-(2-méthoxycarbonyl-2-méthoxy-vinyl)-1 [2-(indolyl-3)-éthyl]-2-pipéridone,(isomères Z et E) (B et C), le perchlorate de (-)-l-éthyl-l-(2-méthoxycarbonyl -2-me-thoxy- vinyl) -2,3,4,6,7, l2-hexahydro-lH-indolo [2,3-a] quinolizinium-5, (mélange d'isomères Z et E) (D), la (-)-r-l-éthyl-l-(méthoxycarbonyl -2-méthoxy-vinyl)-1,2,3,4,7,12,cis-12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizine (isomère Z) (E), la (-)-vincamine et la (+)-apovincamine.Le spectre RMN dans le deutérochloroforme et la chromatographie en couche mince des produits finals confirment la présence de la (-)-vincamune et de la (+)-apovincamine. On a rassemblé dans le tableau I suivant quelques propriétés physiques des produits intermédiaires. TABLEAU I Composé [&alpha;]#25 (c#1%) point de NaD(589) 578 546 436 364 fusion A -34,4 -37,9 -46,9 -131,1 -424,9 104 B -27,9 -29,5 -34,4 - 66,9 -12S,1 119 C C -13,9 -14,5 -17,4 - 38,4 - 84,6 ~ D -10,2 -10,8 -13,1 - - environ 108e (0,12% dans CPCl3) E -73,7 -77,2 -89,1 - - Exemple 4 (-)-3-éthyl-3-formyl-N-[2-(indolyn-3)-éthyl]-2-pipéridone Acétal diéthylique de l'acide (-)-2-allyl-2-formyl-butyrique Dans un ballon de 5 litres, on dissout 261 g de pastilles d'hydroxyde de potassium à 86% dans 200 ml d'eau. On ajoute 516,8 g d'acétal diéthylique de l'acide (-)-2-allyl- 2-formyl-butyrique et un litre d'éthanol à 96%, et on fait bouillir la solution pendant 48 heures au reflux. On concentre la solution à environ 875 ml à 30 sous 40 mm Hg, on la mélange à 2 litres d'eau et 2 litres de toluène et on ajoute goutte à goutte à ce mélange, à 0 et sous agitation, 460 ml d'acide acétique à 99%. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec 1 litre de toluène.On lave la ibère, puis la 2ème phase toluénique avec 1 litre de la même eau, on réunit les phases toluéniques, on les sèche à 0 sur 150 g de sulfate de sodium et on les évapore à 40 sous 20 mm Hg. Après séchage sous vide poussé , on obtient un liquide jaunâtre qui cristallise au bout d'un certain temps. On dissout à 50 l'acide racémique brut ainsi obtenu avec 330,5 g de L(+)pseudoéphédrine cristallisée,dans 4 litres de toluène et 2 litres d'hexane, on amorce la cristallisation à 25 , on refroidit la solution à 0 en agitant et on l'agite pendant 15 minutes à 0 . On filtre à froid, on lave le résidu de filtration 3 fois avec 1 litre d'hexane à 0 et on le sèche sous vide poussé. On obtient des cristaux blancs fondant à 102-106e. On dissout à nouveau dans du toluène à 50 et on effectue une cristallisation fractionnée avec de l'hexane, à 20 ; à la 6ème cristallisation, on obtient un sel fondant à 111,5-112 . On répartit 74,8 g de ce sel entre 189 ml de toluène et 378 ml d'acide acétique 1 N, on extrait la phase aqueuse avec 95 ml de toluène et on lave la lère puis la 2ème phase toluénique avec 189 ml de la même eau. On réunit les phases toluéniques, on les sèche sur sulfate de sodium à 0e et on les évapore à 400 sous 20nm Hg, ce qui donne un liquide qu'on laisse cristalliser. On obtient ainsi le composé du titre. Un échantillon de ce composé sublimé sous 0,01 mm Hg à une température du bain de 40 , fond à 41-43 ; 25 [&alpha;] D E -2,3 (C-1%) Raies Hg : [&alpha;] 2X5 : 546 nm/-2,5 ; 436 nm/6,3 ; 364 nm/-12,7 ; 313 nm/-23,2 ; 578nm/2,3 Spectre RMN (CDCl3, 60 Mhz): 0,92#(T/CH3-C-C/3H); 1,22#(T/CH3-C-O/6H); # 1,7#(M/C-CH2-C/2H); 2,51#(D/C-CH2-C=/2H); 3,3#- 4,2#(M/C-CH2-O/4H); 4,57#(S/O-CH-O/1H); 4,85#- 6,40#(M/HC=CH2/3H). Acétal diéthylique du (+)-2-allyl-2-formyl-butyrate d'éthyle On mélange 46,06 g d'acétal diéthylique de l'acide (-)-2-allyl-2-formyl-butyrique, 14,46 g de carbonate de potassium anhydre et 600 ml d'éthanol absolu et tout en agitant, on porte ce mélange à l'ébullition. On ajoute ensuite goutte à goutte en ltespace de 30 minutes, tout en agitant et en chauffant au reflux, 39,36 ml de sulfate de diéthyle. On laisse bouillir pendant 4 heures sous agitation, puis on ajoute au mélange réactionnel 32,82 g d'acétate de sodium anhydre et on continue d'agiter pendant 2 heures à l'ébullition. On ajoute ensuite 200 ml de toluène au mélange réactionnel, puis à environ 30 , 1200 ml d'eau. On sépare la phase aqueuse, on l'extrait avec 100 ml de toluène et on lave la lère, puis la 2ème phase toluénique avec 200 ml de la même eau. On réunit les phases toluéniques, on les sèche à 0 sur 15 g de sulfate de sodium, on évapore à 40 sous 20 mn Hg et on sèche pendant 1 heure à 40 , sous vide poussé. On obtient ainsi un liquide incolore que l'on distille à 150 sous 0,1 mm Hg, ce qui donne le composé du titre. 25 = + 8,9e ; [&alpha;] 25 (raies Hg) : 546nm/+10,6 ; 436nm/+18,8 ; 364 nm/+32,9 ; 313 nm/+56,8; 578nm/+8,8 (c=1,0%) (-)-3-éthyl-3-formyl-N-[2-(indolyl-3)-éthyl]-2-pipéridone En procédant comme décrit à l'exemple 2, mais en utilisant comme produit de départ l'acétal diéthylique du (+)-2-ailyl-2-formyl-butyrate éthyle, on obtient successivement l'acétal diéthylique du (+)-2-éthyl-2-formyl-5-hydroxyvalérate d'éthyle (F), l'acétal diéthylique du (+)-2-éthyl-2formyl-5-(p-toluènesulfonyloxy)-valérate d'éthyle (G), l'acétal diéthylique de la (+)-N-(4-éthoxycarbonyl-4-formylhexyl)-N-[2-(indolyl-2)éthyl]-amine (H), l'acétal diéthylique de la (+)-3-ethyl-3-formyl-1-[2-(indolyl-3)-éthyl]-2-piperidone (I) et la (-)-3-éthyl-3-formyl-N-[2-(indolil-3)-éthyl]-2-pipé- ridone. On a rassemblé dans le tableau II suivant quelques caractéristiques physiques des produits intermédiaires. TABLEAU II [&alpha;]#25 (c#1%) point de Composé NaD (589) 578 546 436 364 313 fusion F + 9,6 + 9,9 +11,2 +19,8 +32,0 +48,5 G + 7,3 + 8,9 + 9,5 +16,3 +29,0 +50,9 H + 1,6 + 1,6 + 1,8 + 3,6 + 6,4 + 6,9 I + 9,8 +10,8 +12,8 +21,4 +35,4 +40,0 115 Exemple 5 (-)-vincamine Dans un ballon contenant 336,4 mg de (+)-apovincamine, on introduit à -78 1 ml d'acide bromhydrique parfaitement anhydre et exempt de brome.On agite à -78 pendant 15 minutes, puis on évapore la solution ainsi obtenue à siccité à -78 et sous 20mm Hg, on introduit de l'azote sec, on refait le vide et on introduit une nouvelle fois de l'azote. On met le résidu en suspension dans 1 ml d'acétone, à -78 , puis on ajoute 2 ml d'un mélange à -78 d'acétone, de pyridine et d'eau dans le rapport 7:2:1 et on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante pendant environ 1 heure. On concentre à environ 1 mi et on repartit le résidu entre 20 ml de chlorure de méthylène et 10 ml d'ammoniaque 1N.On extrait la phase aqueuse avec 10 ml de chlorure de méthylène et on lave les 2 phases de chlorure de méthylène avec 5 ml de la même eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. Le résidu est constitué de (-)-vincamine et d'un peu de (+)-apovincamine et de (-)-14-épi-vincamine. Après cristallisation dans du méthanol, on obtient la (-)-vincamine dont le point de fusion et les spectres IR, UV et RMN correspondent à ceux obtenus avec des échantillons témoins. Elle fond à environ 230 (avec décomposition); [a] D= -5,5 (c=l%). Exemple 6 (#)-vincamine En procédant comme décrit à l'exemple 5, mais en utilisant 336,4 mg de (#)-apovincamine et 1 ml d'acide bromhydrique, on obtient la (-)-vincamine, dont le point de fusion et les spectres IR, W et RMN correspondent à ceux obtenus avec un échantillon témoin. Elle fond à environ 222 (avec décomposition). Exemple 7 (+) -vincamine En procédant comme décrit à l'exemple 5, mais en utilisant 336,4 mg de (-)-apovincamine et 1 ml d'acide bromhydrique, on obtient la (+)-vincamine dont le point de fusion et les spectres IR, W et RMN correspondent à ceux obtenus avec un échantillon témoin. Elle fond à 230 (avec décomposition) ; [a]D = + 4,9 (c=1%). Exemple 8 (+)-vincamine et (-)-apovincamine En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, on peut préparer la (+)-vincamine et la (-)apovincamine. Les composés de départ peuvent être obtenus en procédant comme décrit à l'exemple 4, à partir de l'acétal diéthylique de l'acide (+)-2-allyl-2-formyl-butyrique, obtenu par préparation du racémique à l'aide de la D (-)-pseudoéphédrine. Les propriétés physiques des produits intermédiaires obtenus correspondent à celles des composés A à I décrits aux exemples 3 et 4, les signes des pouvoirs rotatoires étant cependant inversés. REVENDICATIONS 1.- Les composés répondant à la formule VI dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, sous forme de racémique ou d'isomères optiques. 2.- Un procédé de préparation des composés de formule VI dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on réduit catalytiquement des composés de formule V dans laquelle R a la signification déjà donnée.