Brevet FR2190430A1 — publié le 19740201

La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés d'acides hydroxamiques, ainsi que leur préparation et leur application dans la constitution de médicaments. Les composés selon l'invention présentent la formule générale: dans laquelle R1 est un reste alcoyle ou aryle ou un hétérocycle, R2 et R3 sont des restes alcoyle, pouvant former un cycle, ces composés pouvant être sous forme de sels. Des composés selon l'invention sont notamment des acides benzohydroxamiques, R1 étant alors un cycle benzénique, éventuellement substitué par au moins un radical alcoxy ou nitro ou par un halogène. D'autres composés selon l'invention sont des dérivés d'acides acéto-hydroxamiques, R1 étant alors un radical méthyle, ou des dérivés d'acides cinnamo-hydroxamiques, R1 étant un radical styryle C6115 - H = CH -, ou encore d'acides nicotino-hydroxamiques, R1 étant un cycle pyridinique. Dans ces composés1 les restes R2 et R3 forment de préférence un cycle, et notamment un cycle morpholino, pipéridino, méthyl-4 pipéridino ou N-méthyl pipérazino. Les composés selon l'invention, tels que définis ci-dessus, sont des N- bases qui peuvent etre obtenues par amino-méthylation d'un acide hydroxamique correspondant selon la réaction de MANNICH. Le procédé de préparation selon l'invention consiste ainsi à faire réagir un acide hydroxamique de formule avec du formaldéhyde et une amine de formule R1, R2, R3, ayant les significations déjà mentionnées. De préférence, le procédé s'effectue en deux étapes, en faisant réagir l'amine et le formaldéhyde en proportions sensiblement équimoléculaires avant d'ajouter l'acide hydroxamique au mélange. Les acides hydroxamiques utilisés peuvent être préparés par tous procédés connus. De préférence, on fait réagir un ester avec une solution d'hydroxylamine pour former un hydroxamate selon une réaction du type L'acide hydroxamique est ensuite libéré à partir du sel, notamment par mise en suspension dans l'acide acétique ou par séparation sur résine échangeuse d'ions. Les composés selon l'invention sont des produits utiles du point de vue pharmacologique, en particulier du fait qu'ils présentent des propriétés anti-inflammatoires. Pour la constitution de médicaments, des exemples de composés particulièrement intéressants sont ceux où R1 est un cycle benzénique, et ou R2 et R3 forment un cycle pipéridino, méthyl-4 pipéridino ou N-méthyl pipérazino. La préparation et les propriétés de composés selon l'invention sont décrites ci-après dans le cadre d'exemples particuliers de réalisation, qui sont donnés à titre explicatif et nullement limitatif. On décrira tout d'abord la méthode générale appliquée dans ces exemples pour la préparation de N-bases de Mannich. Dans un réacteur muni d'une agitation mécanique, surmonté d'une ampoule à brome, on introduit 0,05 mole d'amine secondaire. Le réacteur est placé dans un bain de glace, de manière à amener son contenu aux environs de OOC. Par l'ampoule à brome on introduit goutte à goutte et sous agitation, une quantité équimoléculaire de formaldéhyde en solution aqueuse à 30%. La réaction est exothermique et l'on constate l'apparition de vapeurs blanchâtres. On poursuit l'agitation environ 10 minutes. Le mélange prend alors un aspect généralement limpide ; il est laiteux avec la pipéridine et la méthyl-pipéridine. Toujours à froid on introduit 0,05 mole d'acide hydroxamique et on laisse revenir le réacteur à la température ambiante. On chauffe ensuite le mélange au bain-marie pour éliminer l'eau de la réaction qui vient se condenser sur le couvercle froid du réacteur. Le temps de chauffage et la température varient avec chaque composé. Le produit de la réaction peut prendre l'aspect d'une pâte consistante, parfois même d'un solide ou au contraire demeurer huileux. Le traitement ultérieur varie selon ces deux éventuali- tés a) Dans le premier cas, on reprend le résidu par l'éther, quelquefois par l'acétonitrile. On effectue plusieurs lavages jus qu a obtention de cristaux blancs que l'on essore. Les produits bruts ainsi obtenus donnent généralement des analyses et des spectres satisfaisants. Les essais de recristallisation s'avèrent délicats et conduisent assez souvent à des désaminations. b) Lorsqu'on obtient une huile, on peut en isoler la base de Mannich sous forme de chlorhydrate par la technique suivante On lave à l'eau ou à l'éther pour éliminer éventuellement l'amine qui n'aurait pas réagi, puis on dissout cette huile dans le minimum de méthanol. On refroidit la solution vers OOC et l'on y fait barboter un courant de gaz chlorhydrique jusqu'à acidité franche (pH = 4 à 5). Le chlorhydrate est ensuite précipité par l'éther et isolé par filtration. EXEMPLE I Acide N (morpholino-4)méthylzbenzohydroxamique. L'acide benzohydroxamique est préparé en ajoutant sous bonne agitation 0,1 mole d'ester (13,6 g de benzoate de méthyle) à 180 m3 d'une solution d'hydroxylamine base préparée par réaction d'une solution de 139 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 800 cm3 de méthanol et d'une solution de 120 g de soude dans 800 cm3 de méthanol. Le précipité d'hydroxamate obtenu est séparé puis mis en suspension dans un excès d'acide acétique. Le mélange est agité vigoureusement jusqu'à ce que le pH se stabilise aux environs de 5. Le produit est ensuite séparé par filtration, lavé à l'eau froide, et séché au dessicateur sous vide en présence de gel de silice. En utilisant les quantités suivantes - Solution méthanolique d'hydroxylamine base ... 180 cm3 - Benzoate e méthyle ........... 13,6 g (0,1.mole) - Acide acétique 1,25 N ......... q.s.p. pH = 4, on a obtenu 8,5 g d'acide hydroxamique se présentant sous la forme d'une poudre blanche. Rendement : 69%. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, le rendement est de 80%. On peut aussi utiliser l'acide acétique N ou l'alcool. L'acide N morpholino-4)méthy benzohydroxamique. est préparé par la méthode générale décrite en utilisant les quantités suivantes : - Morpholine ................... 4,35 g (0,05 mole) - Solution aqueuse de formol à 30% 5 cm3 (0,05 mole) - Acide benzohydroxamique ........ 6,85 g (0,05 mole). Le mélange réactionnel est tout d'abord huileux. La cristallisation de cette huile se produit spontanément, sans chauffage, au bout de trois jours. La purification est effectuée par lavage à l'éther. Produit brut obtenu : 7,3 g Rendement : 62% Fusion = 84-850C. Analyse : Eléments calculé % trouvé % C 61,02 60,64 H 6,78 6,73 N 11,86 11,93 On a également obtenu le chlorhydrate de ce composé préparé à partir de la base cristallisée. Rendement : 70% F = 162-1640C. Analyse Eléments Calc. % Trouvé % C 52,84 52,15 H 6,24 6,21 N 10,27 10,26 C1 13,03 13,05 EXEMPLE II Acide N [(pipéridino-1)méthyl]benzohydroxamique. (Chlorhydrate) Ce composé est préparé selon la méthode générale décrite en utilisant les produits et quantités suivants - Pipéridine ..................... 4,25 g (0,05 mole) - Solution aqueuse de formol à 30% 5 cm3 (0,05 mole) - Acide benzohydroxamique ........ 6,85 g (0,05 mole) En fin de réaction, on effectue un chauffage progressif du mélange réactionnel, d'une durée d'une heure, jusqu'à une température de 500C. Le produit de la réaction reste huileux. Cette huile est alors lavée à l'eau, dissoute dans l'éther et séchée une nuit sur sulfate de sodium anhydre. Cette solution, après élimination du sulfate de sodium, est traitée par l'éther chlorhydrique de façon à isoler le produit sous forme de chlorhydrate On obtient tout d'abord une huile insoluble dans l'éther, qui cristallise au bout de quelques heures. Le chlorhydrate est purifié par lavage à l'éther. Produit obtenu : 5,5 g Rendement : 41% F = 1320C. Analyse Eléments Calc. % Trouvé % C 57,68 55,83 H 7,02 7,78 N 10,35 10,44 C1 13,12 13,85 EXEMPLE III Acide N E(pipéridino- 1 méthyl-4)méthyl]benzohydroxamique. Ce composé est préparé par la même méthode générale à partir des quantités suivantes - Méthyl-4 pipéridine ............ 4,95 g (0,05 mole) - Solution aqueuse de formol à 30% 5 cm3(0,05 mole) - Acide benzohydroxamique ....... 6,85 g (0,05 mole). Le mélange réactionnel est tout d'abord pâteux ; il devient solide après un chauffage progressif d'une demi-heure jusqu'à 400C. Purification par lavage à l'éther. On obtient 7,5 g d'un produit cristallisé blanc. Rendement : 60%. F = 1040C. Analyse Eléments Calc. % Trouvé % C 67,74 66,95 H 8,06 8,02 N 11,29 11,17 EXEMPLE IV Acide N (pipérazino-1 méthyl-4)méthyl]benzohydroxamique. Ce composé est préparé par la méthode générale à partir des quantités suivantes : - N-méthyl pipérazine ............ 5 g (0,05 mole) - Solution aqueuse de formol à 30% 5 cm3 (0,05 mole) - Acide benzohydroxamique ........ 6,85 g (0,05 mole) Le mélange réactionnel se solidifie au bout de 3/4 d'heure sans qu'il soit nécessaire de le chauffer. Le produit est lavé à l'éther. Produit brut obtenu : 8,5 g Rendement : 75% Recristallisation dans le dioxanne : Rdt = 80%. F = 1240C. Analyse Eléments Calc. % Trouvé % C 62,65 61,12 H 7,63 7,40 N 16,87 16,12 EXEMPLE V Acide N[(morpholino-4)méthyl]methoxy-4' benzohydroxamique. L'acide méthoxy-4 benzohydroxamique est préparé comme l'acide benzohydroxamique de l'exemple I, à partir de - Solution méthanolique d'hydroxylamine base 180 cm3 - Méthoxy-4 benzoate de méthyle 16,6g (0,1 mole) - Acide acétique N .........................q.s.p. q.s.p. pH = 4 L'acide N (morpholino-4)méthyljmethoxy-4' benzohydroxamique est préparé par la méthode générale décrite en utilisant - Morpholine ..................... 4,35 g (0,05 mole) - Solution aqueuse de formol à 30% 5 cm3 (0,05 mole) - Acide méthoxy-4 benzohydroxamique 8,35 g (0,05 mole) Le mélange réactionnel subit un chauffage progressif jusqu'à 500C pendant 1 heure ; il devient pâteux. En le traitant par l'éther, on obtient 9,1 g d'un produit blanc cristallisé. Rendement : 68% F = 1080C. Analyse Eléments Calc. % Trouvé % C 58,65 58,44 H 6,77 6,91 N 10,52 10,11 EXEMPLE VI Acide N[(pipéridino-1)méthyl]méthoxy-4' benzohydroxamique. Quantités utilisées - Pipéridine ...................... 4,25 g (0,05 mole) - Solution aqueuse de formol à 30% 5 cm3 (0,05 mole) - Acide méthoxy-4 benzohydroxamique 8,35 g (0,05 mole) Le mélange réactionnel subit un chauffage progressif pendant 1 heure jusqu'à 450C. Purification par lavage à l'éther. Produit brut obtenu : 8,5 g Rendement : 63% F = 111 C Analyse Elements Calc. % Trouvé % C 63,64 63,16 H 7,57 7,27 N 10,61 10,76 EXEMPLE VII Acide N ll(pipéridino-1 méthyl-4) méthyl3méthoxy-4' benzohydroxamique. Quantités utilisées : - Méthyl-4 pipéridine ............. 4,95 g (0,05 mole) - Solution aqueuse de formol à 30% 5 cm3 (0,05 mole) - Acide méthoxy-4 benzohydroxamique 8,35 g (0,05 mole) A froid, le mélange réactionnel durcit rapidement. Un chauffage progressif jusqu'à 500C durant 1/2 heure assure la déshydratation de la masse. Purification par lavage à l'éther. Produit brut obtenu : 12 g Rendement : 86% Recristallisation dans l'acétonitrile : Rdt = 71%. F = 1170C. Analyse Eléments Calc.% Trouvé % C 64,75 64,69 H 7,91 7,95 N 10,07 10,25 EXEMPLE VIII Acide N (pipérazino-l méthyl-4)méthyljméthoxy-4' benzohydroxamique. Quantités utilisées - N-méthyl pipérazine ............. 5 g (0,05 mole) - Solution aqueuse de formol à 30% 5 cm3 (0,05 mole) - Acide méthoxy-4 benzohydroxamique 8,35 g (0,05 mole) On effectue un chauffage progressif jusqu'à 700C pendant 1 heure. La purification est réalisée par lavage à l'éther. Produit brut obtenu : 9,5 g Rendement : 70% Recristallisation dans l'acétonitrile : Rdt = 78% F = 1260C Analyse Eléments Calc. % Trouvé % C 60,22 60,38 H 7,53 7,62 N 15,05 15,08 EXEMPLE IX Acide N (morpholino-4)méthylJfluoro-4' benzohydroxamique (Chlorhydrate). L'acide fluoro-4 benzohydroxamique est préparé comme l'acide benzohydroxamique dans l'exemple I, à partir de : - Solution méthanolique d'hydroxylamine base 180 cm3 - Fluoro-4 benzoate de méthyle ............. 15,4g (0,1 mole) - Acide acétique N ......................... q.s.p. pH = 4 Produit brut obtenu : 9,6 g. Rendement : 62%. Après recristallisation dans CH3COOH 0,25 N, rendement : 82%. L'acide N[(morpholino-4)méthyl]fluoro-4' benzohydroxamique est ensuite préparé par la méthode générale en utilisant - Morpholine .................... 4,35 g (0,05 mole) - Solution aqueuse de formol à 30% 5 cm3 (0,05 mole) - Acide fluoro-4 benzohydroxamique 7,75 g (0,05 mole) Un chauffage de ce mélange à 500C pendant 1/2 heure, donne une huile ambrée. Celle-ci est lavée au diisopropyl éther, puis dissoute dans l'éther éthylique. La base de Mannich est isolée sous forme de chlorhydrate en traitant la solution précédente par l'éther chlorhydrique. Produit obtenu : 3,5 g Rendement : 24% Purification par lavage à l'acétonitrile. F = 1420C. Analyse Eléments Calc. % Trouvé % C 49,57 48,77 H 5,51 5,50 N 9,64 9,43 C1 12,22 12,56 EXEMPLE X Acide N (pipéridino-l)méthylJfluoro-4 benzohydroxamique. Quantités utilisées - Pipéridine ..................... 4,25 g (0,05 mole) - Solution aqueuse de formol à 30% 5 cm3 (0,05 mole) - Acide fluoro-4 benzohydroxamique 7,75 g (0,05 mole) On a effectué un chauffage progressif pendant 1 heure jusqu'à 600C. Purification par lavage à l'éther. Produit brut obtenu : 6,5 g Rendement : 43% F = 900C Analyse Eléments Cal c. % Trouvé % t 61,90 62,29 H 6,74 6,77 N 11,11 10,80 EXEMPLE XI Acide NF(pipéridino-1 méthyl-4)méthylgfluoro-4' benzohydroxamique. Quantités utilisées - Méthyl-4 pipéridine - 4,95 g (0,05 mole) - Solution aqueuse de formol à 30% 5 cm3 (0,05 mole) - Acide fluoro-4 benzohydroxamique 7,75 g (0,05 mole) Un chauffage à 700C pendant 1/2 heure donne, après refroidissement, un solide blanchâtre. Produit brut obtenu : 7,8 g Rendement : 58% Recristallisation dans l'acétonitrile : dt = 65% F = 940C. Analyse Eléments Calc. % Trouvé % C 63,16 62,79 H 7,14 7,09 N 10,53 10,93 EXEMPLE XII Acide Nr(pipérazino-l méthyl-4)méthyl3 fluoro-4' benzohydroxamique. Quantités utilisées : - N-méthyl pipérazine ............ 5 g (0,05 mole) - Solution aqueuse de formol à 30% 5 cm3 (0,05 mole) - Acide fluoro-4 benzohydroxamique 7,75 g (0,05 mole) On chauffe le mélange réactionnel à 700C pendant 1/2 heure. Après refroidissement, on obtient une pâte blanchâtre que l'on purifie par lavage à l'éther. Après une seconde purification par lavage à l'acétonitrile, on obtient 6 g de produit. Rendement : 50% F = 1380C. Analyse Eléments Calc. % Trouvé % C 58,43 58,06 H 6,74 6,68 N 15,73 15,49 EXEMPLE XIII Acide N[(morpholino-4)méthyl)cinnamohydroxamique. Quantités utilisées - Morpholine ........................ 4,35 g (0,05 mole) - Solution aqueuse de formol à 30% 5 cm3 (0,05 mole) - Acide cinnamohydroxamique (préparé 8,1 g (0,05 mole) à partir de cinnamate de méthyle selon l'exemple I). On a effectué un chauffage progressif pendant 1 heure jusqu'à 700C. La pâte obtenue est purifiée par lavage à l'éther. Produit brut obtenu : 10,5 g Rendement : 80% Recristallisation dans l'acétonitrile : Rdt = 68% F = 1270C Analyse Eléments Calc. % Trouvé % C 64,12 63,92 H 6,87 6,96 N 10,69 10,52 EXEMPLE XIV Acide N (morpholino-4) méthyl acétohydroxamique Pour préparer l'acide acétohydroxamique, on utilise comme réactif l'anhydride acétique. Dans un ballon, on chauffe à reflux, le mélange suivant - Chlorhydrate d'hydroxylamine 14 g (0,2 mole) - Anhydride acétique ........ 42 g (0,4 mole). On poursuit cette opération tant que tout le chlorhydrate n'est pas dissout. Lorsque le dégagement de gaz chlorhydrique a cessé (environ 1 heure), on refroidit le mélange et on le dilue avec de l'eau glacée (environ 150 cm3). On neutralise le résidu au bicarbonate de sodium. On traite alors cette solution par un excès d'acétate cuivrique : le sel de cuivre de l'acide acétohydroxamique, de couleur verte, précipite. On le lave avec un peu d'eau. Puis on le met en suspension dans l'éthanol absolu ; on fait passer dans ce milieu, pendant environ 1/4 d'heure, un courant d'H2S : le sulfure de cuivre de couleur noire précipite, tandis que l'acide hydroxamique libéré se solubilise dans l'alcool. Par évaporation de l'alcool, on recueille 6,6 g d'un produit rougeâtre. Rendement brut calculé à partir de l'anhydride acétique 48%. L'acide N [(morpholino-4)méthyl]acétohydroxamique est ensuite préparé en utilisant : - Morpholine ..................... 4,35 g (0,05 mole) - Solution aqueuse de formol à 30% 5 cm3 (0,05 mole) - Acide acétohydroxamique ........ 3,75 g (0,05 mole) Nous avons chauffé le mélange réactionnel progressivement pendant 1/2 heure jusqu'à 500C. Le produit obtenu est une huile ambrée de laquelle naissent des cristaux après un séjour de 48 heures au dessicateur sous vide. On les lave au cyclohexane contenant très peu d'éther. Produit obtenu : 1,3 g Rendement : 15% F = 800C. Analyse Eléments Calc. % Trouvé % C 48,28 47,99 H 8,05 8,13 N 16,09 15,91 EXEMPLE XV Acide N [(morpholino-4)méthyl]nicotino-hydroxamique. Dans la premiere partie de la synthèse de l'acide nicotinohydroxamique, à savoir la formation de l'hydroxamate de sodium, on a repris la méthode de l'exemple I, en utilisant les quantités suivantes - Solution méthanolique d'hydroxylamine base 180 cm3 - Nicotinate de méthyle .................... 13,7 g (0,1 mole) On laisse reposer ce mélange 48 heures. En raison de sa solubilité dans le méthanol, l'hydroxamate ne précipite que très peu. On a poursuivi la synthèse en utilisant1 pour la libération de l'acide hydroxamique, une résine échangeuse d'ions, selon la méthode générale décrite par WISE et BRANDT. La petite quantité de sel de sodium formé est isolée, finement pulvérisée et remise en suspension dans le méthanol. Par ailleurs, environ 50 g de résine Amberlite IRC-50 est chargée au moyen de 100 cm3 d'acide chlorhydrique normal, puis lavée 3 fois avec 40 cm3 de méthanol. La solution méthanolique d'hydroxamate est mélangée à la résine chargée, et abandonnée environ 1/2 heure. On agite de temps en temps, tout en vérifiant le pH du milieu réactionnel : on rajoute de la résine tant que celui-ci n'est pas acide (pH = 5 à 6). La résine est ensuite filtrée à la trompe à vide et lavée avec un peu de méthanol. Le filtrat et les solutions de lavage sont évaporées à sec. On recueille 9,6 g d'acide hydroxamique brut. Rendement : 70% Recristallisation dans l'méthanol : Rdt = 79% On peut aussi employer le mélange acetone-éther de pétrole. L'acide N[(morpholino-4)méthyl]nicotino-hydroxamique est ensuite préparé selon la méthode générale, en utilisant les quantités suivantes : - Morpholine ..................... 4,35 g (0,05 mole) - Solution aqueuse de formol à 30% 5 cm3 (0,05 mole) - Acide nicotino-hydroxamique .... 6,9 g (0,05 mole) Un chauffage progressif d'une durée de 1 heure jusqu'à 600C a conduit à une huile ambrée. On l'a placée 12 heures au dessicateur sous vide, ce qui a provoqué sa cristallisation. La masse cristalline est purifiée par un lavage à l'acétonitrile puis à l'éther. Produit brut obtenu : 4,1 g Rendement : 34% F = 1200C. Analyse Eléments Calc. % Trouvé % C 55,70 55,68 H 6,33 6,47 N 17,72 17,37 EXEMPLE XVI Acide N E(morpholino-4) méthylJnitro-4' benzohydroxamique. Ce composé a été obtenu par la méthode générale décrite, sous forme de chlorhydrate : Quantités utilisées - Morpholine ..................... 4,35 g (0,05 mole) 3 - Solution aqueuse de formol à 30% 5 cm (0,05 mole) - Acide nitro-4 benzohydroxamique 9,1 g (0,05 mole) (préparé selon l'exemple I en utilisant le nitro-4 benzoate de méthyle) Un chauffage au bain-marie à 500C pendant une heure donne une huile ambrée. On isole le chlorhydrate de la base de Mannich en utilisant la technique générale. Produit obtenu : 4,2 g Rendement : 26% F = 1460C EXEMPLE XVII Activité anti-inflammatoire. La recherche de l'activité anti-inflammatoire a été effectuée selon la technique de WINTER (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 3, p. 544-547) sur les produits suivants : II, III, IV, VI. A) Principe L'oedème est provoqué chez le rat par une injection sous plantaire au niveau de la patte postérieure d'une suspension de Carragénine (Satiagum Type B standard L, Ets Arlés) à 1% dans l'eau distillée. Le pourcentage d'inhibition de l'inflammation est évalué 3 heures après l'injection de l'agent phlogogène. B) Protocole expérimental 1) Choix des animaux Nous avons sélectionné des lots de 6 rats mâles, souche Wistar, de poids compris entre 120 et 160 g, soumis à un régime préalable identique. 2) Conditions expérimentales générales Pour chaque essai, nous avons réparti les animaux en 3 lots - Lot I : lot témoin - Lot II : lot traité à la phénylbutazone - Lot III : lot traité par le produit à tester. Doses % Produit en mg/kg d'inflammation d'inhibition 200 77,3 36 II 150 103,3 14,8 200 54,5 55 III 150 70,8 41,6 100 89,8 25,9 200 94,5 22,2 IV 150 104,8 13,4 200 84,7 30,1 VI 150 106,3 11,5 Phényl- 200 26,6 77 butazone 100 45,2 62 Bien entendu, l'invention n' est pas limitée aux exemples décrits. Elle est susceptible de nombreuses variantes, accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées, et sans s'écarter pour autant de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux composés derivés d'acides hydroxamiques, carac térises en ce qu'ils présentent la formule générale dans laquelle R1 est un reste alcoyle ou aryle ou un hétérocycle, R2 et R3 sont des restes alcoyle, pouvant former un cycle, ces composés pouvant être sous forme de sels. 2.- Composes selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un cycle benzénique, éventuellement substitué par au moins un radical alcoxy ou nitro ou un halogène. 3.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un radical méthyle -CH3. t.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un radical styryle C 6H5 - CH = CH-. 5.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un cycle pyridinique. 6.- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que R2 et R3 forment un cycle morpholino, pipéridino, méthyl-4 pipéridino ou N-méthyl pipérazino. 7.- Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on soumet à une amino-méthylation un acide hydroxamique de formule par réaction de l'acide hydroxamique avec du formaldéhyde et une amine de formule : R1, R2, R3, ayant les significations ci-dessus. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'amine et le formaldéhyde, en proportions sensiblement équimoléculaires, et en ce que l'on ajoute ensuite l'acide hydroxamique au mélange. 9.- Nouveaux médicaments, notamment à propriétés anti-inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils comportent comme substance active au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 10.- Médicaments selon la revendication 9, caractérisés en ce que ledit composé est - l'acide N [pipéridino-1)méthyl]benzohydroxamique. - l'acide N(pipéridino-1 méthyl-4)méthyl]benzohydroxamique. - l'acide Nr(pipérazino-l méthyl-4)méthyl]benzohydroxamique. - l'acide Ng(pipéridino-l)méthylSméthoxy-4' benzohydroxamique.