Brevet FR2147794A1 — publié le 19730311

La présente invention a pour objet le (N-méthyl N-ss-cyano-éthyl)amino-2 phényl-l propanol-l de formule (I) La molécule du composé (I) comporte un carbone asymétrique et peut donc exister, soit sous forme de son racémate, soit sous forme de l'un ou de l'autre de ses deux antipodes optiques. Ces trois formes font partie de la présente invention, l'antipode lévogyre étant le composé préféré. Font également partie de l'invention les sels d'addition que forme la substance (I) avec tous acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, parmi lesquels certains, comme les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, citrique, etc..., sont dénués de propriétés pharmacologiques propres, tandis que d'autres apportent une activité complémentaire de celle du composé (I), comme c'est le cas de la théophylline et de l'acide théophylline éthanotque-7 par exemple. L'invention comprend également un mode de préparation du composé (I), selon lequel on fait réagir sur le N-méthylamino-2 phényl-l propanol-l un excès de nitrile acrylique, une partie de ce dernier servant de solvant. On effectue la condensation, soit à la température ambiante, soit à la température du reflux. Le dérivé (I) recherché est alors isolé en évaporant le solvant. Les sels d'addition de (I) sont préparés par les méthodes connues. Par exemple, on prépare le chlorhydrate en dissolvant la base (I) dans un mélange à parties égales d'alcool et d'éther et en faisant passer dans la solution obtenue un courant d'acide chlorhydrique jusqu'à fin de précipitation. On prépare les énanthiomorphes (I), soit en dédoublant le racémate (I) par les procédés classiques, soit en utilisant pour la synthèse un N-méthylamino-2 phényl-l propanol-l optiquement actif. L'invention comprend enfin les usages industriels et plus particulièrement les usages pharmaceutiques du composé (I). Celui-ci possède des propriétés pharmacologiques qui justifient son emploi en thérapeutique. A titre d'exemple, nous donnons ci-après les résultats d'une étude comparative de son antipode lévogyre (composé A) et de l'éphédrine (composé E). 1/- PROPRIETES BRONCHODILATATRICES. Elles sont mises en évidence par la méthodeYI(onzett et Rtrssler (Arch. exp. Path. Pharmak., 1940, 195, 71-74) modifiée par Halpern (Arch. int. Pharmacodyn., 1942, 68, 339-408). Les composés A et E sont administrés par voie intraveineuse ou par voie intraduodénale et on examine leur effet (puissance et durée) sur le tonus des bronches et sur le bronchospasme provoqué par l'injection intraveineuse d'acétyl choline (50 pg/kg). ai- Activité descomosés A et E administrés par voie intraveineuse. a)= A la dose de 1 mg/kg. En quelques minutes, on constate une faible diminution du tonus des bronches et une inhibition partielle et parfois totale du bronchospasme acétylcholinique dont la durée est d'une heure au minimum et le plus souvent comprise entre 2 et 3 heures. En moyenne, l'effet du composé A est 1,6 fois plus durable que celui du composé E. 2= A la dose de 2,5 mg/kg. Presque immédiatement après l'injection, on constate une forte diminution du tonus bronchique et une très forte inhibition, le plus souvent totale, du bronchospasme acétylcholinique. L'effet des deux substances est très durable et dépasse toujours 180 minutes En moyenne, la durée d'action du composé A est 1,5 fois plus longue que celle du composé E. b/- Activité descomosés A et E administrés par voie intraduodénale à la dose de 5 mg/kg, Les deux composés sont très actifs dès la dose de 5 mg/kg, qui, en 20 minutes, provoque une diminution du tonus des bronches ainsi qu'une forte et durable inhibition du bronchospasme acétylcholinique, ce qui démontre que le composé A est rapidement résorbé par le tube digestif comme le composé E. Ici encore, on constate que l'action de A est plus durable que celle de E. 2/- ABSENCE D'ACTION EXCITANTE DU COMPOSE DE L'INVENTION SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL. ai- Absence d' antaonisme vis-à-vis du sommeil provoqué mar l'hexobarbital. On utilise des lots de 10 souris Swiss mâles : un lot sert de témoin et les autres sont traités. On injecte à tous les animaux, par voie intrapéritonéale, 100 mg/kg d'hexobarbital. Ceux du lot témoin ne reçoivent pas d'autre traitement. Ceux des lots traités reçoivent, par voie intrapéritonéale, 30 minutes avant l'injection d'hexobarbital, des doses variables de composé E ou de composé A. On compare la durée moyenne du sommeil des lots traités à la durée moyenne du sommeil du lot témoin. Les résultats sont rassemblés ci-dessous. doses diminution (7) de la durée du sommeil à l'hexobarbitaÇ (mg/kg) après composé E ; composé A 10 20 20 i 43 i 40 ' 46 ' O 80 . 52 . 3 160 . O b/- Effet sur l'activité spontanée de la Souris. Trois lots de 6 souris Swiss sont utilisés : un lot témoin, deux lots traités per os, le premier au moyen du composé E (40 mg/kg), le second au moyen du composé A (40 mgXkg). Chaque animal est placé isolément dans la cage d'un actimètre à cellule photo-électrique (Apelab, rue des Ecoles, Bagneux, constructeur) et ses mouvements cumulés sont enregistrés d'heure en heure pendant les 8 heures consécutives à l'administration des composés A et E (lots traités) ou d'eau distillée (lot témoin).Les résultats sont les suivants: temps écoulé à ; nombre de mouvements cumulés partir du début de l'expérience (en h) lot témoin lot E lot A 1 345 150 190 2 480 400 250 3 3 ; 570 i 660 : 290 4 i 675 : 900 i 375 5 750 1150 525 6 800 1490 650 6 800 1490 650 i 7 ; 820 ; 1640 ; 850 i 8 ; 910 ; 1990 i 1010 Ainsi, le composé de l'invention n'exerce, contrairement à l'éphédrine, aucune action stimulante notable sur le système nerveux central. 3/- ABSENCE D'ACTION DU COMPOSE DE L'INVENTION SUR LA TEMPERATURE CENTRALE. On utilise trois lots de 5 rats dont on enregistre la température rectale pendant 6 heures. Au temps 0, deux lots (lots traités) reçoivent, l'un 40 mg/kg de composé A, l'autre 40 mg/kg de composé E. temps écoulé à par- i variations de la température moyenne du lot (en C) tir du début de par . par rapport à la température moyenne initiale l'expérience (en h) lot témoin : lot E lot A 1 1 ; - 0,15 i - 0,33 ; - 0,15 i 2 ; - 0,34 ; + 0,04 ; - 0,30 i 3 - - 0,34 ; + 0,15 ; - 0,07 i 4 ; - 0,41 + 0,15 ; - 0,13 i 5 ; - 0,41 i + 0,50 (*) . - 0,17 (**) 6 : - 0,24 + 0,50 (*) - 0,17 (**) (*) cette valeur diffère significativement de la valeur correspondante enregistrée dans le lot témoin. (**) cette valeur diffère significativement de la valeur correspondante enregistrée dans le lot E. Ainsi, contrairement à l'éphédrine, le composé de l'invention ne modifie pas sensiblement la température rectale. 4/- EFFETS CARDIOVASCULAIRES. L'étude comparative des composés A et E injectés l'un et l'autre par voie intraveineuse chez le Chien chloralosé montre a) Action sur la pression artérielle moyenne. L'hypertension maximale après l'injection est en moyenne de 300 mmHg avec E et 75 mmHg avec A. b)= Action inotrpoe. L'augmentation de la force contractile du coeur, évaluée en unités arbitraires, est de 3 avec le composé A et 10 avec E. c)= Pression ventriculaire droite. L'augmentation de cette pression est de 12 mmHg avec A et 37 nrmHg avec E. Le composé A se distingue donc du composé E par des effets cardiovasculaires nettement atténués, ce qui constitue un avantage thérapeutique. 5/- TOXICITE. a)= On détermine, selon Litchfield et Wilcoxon (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1949, 96, 2, 99-113), les DL 50 des composés A et E administrés par différentes voies chez la Souris Swiss isolée: . voie intraveineuse, DL 50 de A ..................... 211 (194 - 230) mg/kg DL 50 de E ..................... 108 (103 - 114) mgíkg . voie orale, DL 50 de A ................... ... 1310 (945 - 1820) mg/kg DL 50 de E ...................... 900 (670 - 1200) mg/kg b)= On étudie l'effet du groupement des animaux sur la toxicité des composés A et E administrés par voie orale chez la Souris Swiss groupées en lots de 10.Dans ces conditions, les DL 50 de A et E, déterminées selon Litchfield et Wilcoxon, sont les suivantes DL 50 de A ..................... 800 (610 - 1050) mg/kg DL 50 de E ..................... 320 (200 - 510) mg/kg Le phénomène de toxicité de groupe est beaucoup plus important pour E que pour A, ce qui apporte une preuve supplémentaire de la très faible action excitante du composé A sur le système nerveux central. En résumé, le composé de l'invention se caractérise par rapport à l'éphédrine dont il dérive par une toxicité nettement moindre (par voie intraveineuse aussi bien que par voie orale); . par une activité bronchodilatatrice plus durable; par l'absence ou la forte atténuation de certaines actions secondaires gênantes telles que la stimulation centrale, l'hypertension artérielle générale, l'hypertension ventriculaire droite et l'action inotrope positive, le plus souvent considérées comme indésirables chez les patients traités au moyen de l'épis drine. Les applications thérapeutiques du composé de l'invention comprennent principalement son emploi dans le traitement de diverses dyspnées en rapport avec une augmentation du tonus des bronches : asthme pur, asthme intriqué, bronchites chroniques, etc... A cet effet, le composé de l'invention est administré par les voies parentérale, endonasale, orale, pulmonaire et rectale. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant le composé (I) comme principe actif en association avec tous excipients appropriés à son administration par les voies énumérées ci-dessus. Ces compositions peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles le composé (I) est pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatible. Pour l'utilisation par voie parentérale, sous-cutanée ou intramusculaire, on utilise des solutés aqueux injectables contenant par prise unitaire 0,001 à 0,05 g d'un sel du composé (I). Pour l'utilisation par voie endonasale, on utilise des solutions aqueuses de sels du composé (I), ou huileuses du composé (I) à l'état de base, renfermant 0,2 à 2 pour 100 (p/v) de principe actif. Pour l'utilisation par voie orale, on utilise toutes formes solides (comprimés, gélules, capsules, etc) ou liquides (sirops, élixirs, suspensions, etc) renfermant le composé (I) ou ses sels, la prise unitaire pouvant varier entre 0,005 et 0,05 g et la dose quotidienne entre 0,01 et 0,20 g. Pour l'utilisation par voie pulmonaire, on utilise des solutions aqueuses d'un sel du composé (I) renfermant 0,2 à 2 pour 100 (p/v) de principe actif. Pour l'utilisation par voie rectale, on utilise des suppositoires renfermant 0,01 à 0,05 de principe actif que l'on prescrit à raison de deux à trois par jour. Les exemples ci-dessous illustrent la présente invention. EXEMPLE 1. (N-~é~hyl~N-ss-cya~o~é~hZl)amino-2 phényl-l propanol-l levogyre. Dans un ballon de 50 ml surmonté d'un réfrigérant à reflux, muni d'une garde à chlorure de calcium, on introduit 11 g (0,208 mol/g) de nitrile acrylique et 16,5 g (0,1 mol/g) de N-méthylamino-2 phényl-l propanol-l lévogyre. On abandonne le mélange pendant quatre jours à la température ambiante, en l'agitant, puis on le porte à la température du reflux pendant neuf heures. On évapore l'excès de nitrile acrylique au bain-marie sous vide et on abandonne pendant plusieurs jours à la température ambiante le résidu visqueux, qui cristallise peu à peu. P.F. 40-450 (rendement = 98 %). EXEMPLE 2. Chlorhydrate de (N-méthyl N-ss-cyano-éthyl)amino-2 phényl-1 propanol-1 lévogyre. On dissout 21,4 g (0,098 mol/g) de (N-méthyl N-ss-cyano-éthyl)amino-2 phényl-l propanol-l lévogyre dans 200 ml d'un mélange à parties égales d'alcool éthylique et d'éther et on fait passer dans cette solution un courant d'acide chlorhydrique jusqu'à fin de précipitation. On essore le chlorhydrate formé, on le lave successivement avec le mélange à parties égales d'alcool éthylique et d'éther, puis à l'éther seul. On le sèche à l'air et on le recristallise dans 200 ml d'alcool méthylique. On recueille ainsi 17,5 g (rendement = 70 %) de chlorhydrate de (N-méthyl N-ss-cyano-éthyl)amino-2 phényl-l propanol-l lévogyre, sous forme d'un composé cristallisé blanc soluble dans l'eau, qui fond à 199-2010. Analyse C13Hl9ClN2 (254,5) Cale. % C 61,30 H 7,47 N 11,00 C1 13,95 0 6,29 Tr. % 61,24 7,53 11,10 13,83 6,47 61,46 7,70 11,27 13,91. REVENDICATIONS La présente invention a pour objet 1/ - Le (N-méthyl - N-ss-cyano-éthyl)amino-2 phényl-l propanol-l de formule (I) sous la forme de son racémate et de ses deux énanthiomorphes, ainsi que les sels d'addition qu'il forme avec tous acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, parmi lesquels certains, comme les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, citrique, etc..., sont dénués de propriétés pharmacologiques propres, tandis que d'autres apportent une activité complémentaire de celle du composé (I), comme c'est le cas de la théophylline et de l'acide théophylline éthanolque-7 par exemple. 2/ - Un procédé de préparation du composé de formule (I), selon lequel on condense le N-méthylamino-2 phényl-l propanol-l avec un excès de nitrile acrylique, une partie de ce dernier servant de solvant. 3/ - Un procédé de préparation du composé de formule (I) suivant 2/ ci-dessus, selon lequel on effectue la condensation à la température ambiante. 4/ - Un procédé de préparation du composé de formule (I) suivant 2/ ci-dessus, selon lequel on effectue la condensation à la température du reflux du milieu réactionnel. 5/ - Un procédé de préparation des sels d'addition visés en 1/ ci-dessus par tous procédés connus de préparation de ces sels. 6/ - Un procédé de préparation des énanthiomorphes (I) visés en 1/ ci-dessus, selon lequel on opère soit par dédoublement du racémate (I) par les méthodes classiques, soit en utilisant pour la synthèse un N-méthylamino-2 phényl-l propanol-l optiquement actif. 7/ - L'utilisation du composé de l'invention comme médicament bronchodilatateur et antidyspnéique destiné notamment au traitement de divers troubles respiratoires. 8/ - L'utilisation du composé (I) comme principe actif de toutes compositions pharmaceutiques renfermant en outre tous excipients appropriés à leur mise en forme pharmaceutique en vue de leur administration par voie parentérale, endonasale, orale, pulmonaire ou rectale, lesdites compositions pouvant également contenir autres substances médicamenteuses avec lesquelles le composé (I) est pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatible.