Brevet FR2194424A1 — publié le 19740301

ta présente invention est relative à des composés nouveaux, de formule générale dans laquelle les groupes A représentent des radicaux bivalents identiques ou différents, à savoir des raQiC--a' alkylèrie linéai- res ou ramifiés en C2-C11 ou des radicaux alkylidène linéaires ou ramifiés en C1-C6, éventuellement substitués par un groupe carboxyle ou hydroxyle, un groupe alkylmercapto en C1-C4, un groupe acylmercapto en C1-C4, un groupe acylmercapto en ç1- ç6 ou un groupe phényle ou indolyle ; les R4 représentent chacun un atome dthy- drogène ou un groupe méthyle, un R4 et un A liés au même atome d'azote pouvant se rejoindre pour former un cycle saturé à cinq chaînons contenant éventuellement un atome d'oxygène ; X représente un groupe OH ou NH2 ou un groupe alcoxyle en C1-CX ; R1, R2 et R3 représentent chacun un groupe alkyle en C1-C3; m = O ou 1, et n = O ou 1, ainsi qu'aux sels de ces composés. Les composés de 1'invention ont une activité pharmacodynamique, et conviennent par exempe pour la prophylaxie et le traitement des maladies du coeur, notamment l'lschdmie cardiaque, l'in- farctus cardiaque et les perturbations du rythme cardiaque. Les radicaux R4 portéspar les différents atomes d'azote peuvent être identiques ou différents, ainsi que les groupes A. On entend par radical alkylidène un radical bivalent doit les deuxvalences sont portées par le même atome de carbone, par exemple un radical méthylène portant éventuellement un ou deux radicaux al- kyle linéaires ou ramifiés en C1-C. Parmi ces radicaux alkylène figurant les suivants On peut préparer les composés dc l'invention d'une manière connue en faisant réagir un aminoacide ou peptide de formule gené- rale où R4, A et X ont les significations ci-dessus et où n' = 1, 2 ou 3, sur un acide de formule générale où m, R1, R2, R3;; R4 et A ont les significations ci-dessus et où n" = 0,1 ou 2, le groupe carboxyle terminal pouvant être activé, chacun des -groupes carboxyle terminaux des formules II et I11 pouvant aussi être lactonisé, et en saponifiant éventuellement les groupes ester ou lactone présents. Si lton emploie un acide de formule III à groupe carboxyle activé, il stagit de préférence d'un composé de formule générale où Y représente un atome d'halogène, le groupe N-N, un groupe OR', SR', O-SODH, O-PO(ZI)2, O-P(OR')2 ou O-CO-R", R' représentant un radical alkyle ou (dans OR' ou Sr') un radical phényle, paranitrophényle, cyanométhyle ou carboxyméthyle, et R" représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié, un groupe alcoxyle, phénoxyle ou carbobenzoxyle, ou (si n = O) le groupe Si Y représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore ou de brome.Si R' ou R" représente un groupe alkyle ou alcoxyle, il est de préférence en C1-C6. Les groupes carbalcoxyle saponifiables ont de préférence des groupes alcoxyle en C1-C6, en particulier en C1-C4. On peut effectuer la réaction sur un composé de formule III ou IV dans un solvant ou diluant usuel tel que l'eau, éventuellement avec addition d'un solvant auxiliaire tel qu'un alcanol inférieur, une cétone aliphatique inférieure ou le diméthylformamide. La présence d'un accepteur d'acide tel qu'un hydroxyde, carbonate, bicarbonate ou acétate alcalin, d'un carbonate alcalinoterreux, d'une trialkylamine, de la pyridine, ou d'un excès de composé de formule II, est souvent souhaitable, surtout si Y(formule IV) représente un atome d'halogène ou un groupe O-COR". L'accepteur d'acide peut être employé comme solvant, soit seul (pyridine par exemple), soit en mélange avec d'autres solvants. Quand on emploie un acide carboxylique de formule III, on doit l'activer par un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide, un dialkylamide sulfureux tel que SO[N(CH3 )2ou le carbodiimidazolide (cf. Organic Reactions, vol. 12 (19), pp. 205 et 239). Si les composés de formules II et III contiennent des groupes carboxyle libres (autres que le groupe carboxyle terminal du composé de formule III), il est souvent souhaitable de les estérifier préalablement par l'alcool benzylique ou par un alcanol en C1-C6, de préférence en C1-C4,en particulier quand le composé de formule III a un groupe carboxyle terminal libre. On peut saponifier ces groupes ester dans le composé de formule I à l'aide de bases, par exemple d'une lessive alcaline alcoolique (KOH méthanolique par exemple), ou éventuellement d'acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique en solution alcoolique ou hydroalcoolique, entre OOC et 1000 C. Si, dans un composé de formule II, le groupe contient un ou plusieurs groupes carboxyle, on peut employer ce composé sous forme de sel alcalin (sel de sodium par exemple), surtout si Y représente un atome d'hydrogène dans le composé de formule IV. En pratique, on met l'aminoacide libre en suspension dans son poids d'eau ou environ, et on neutralise par une lessivede soude à 30 environOn peut ajouter un excès de lessive de soude comme accepteur d'acide. On refroidit. le mélange entre -5 C et +5 C, et on introduit peu à peu le composé de formule III ou IV en agitant et en maintenant la température au-dessous de 5"C. Le rapport moléculaire entre l'aminoacide et l'autre réactif est de 1 à 1,5.On agite longuement la solution obtenue (pendant 1 à 4 Jours- par exemple). Une fois la réaction terminée, on décolore la solution par traitement au charbon actif, et on amène le pH à 3 par addition d'acide chlorhydrique ou sulfurique dilué. On filtre, on lave à l'eau, on sèche et on recristallise dans l'eau ou l'éthanol. On peut aussi employer le composé de formule II sous la forme d'un dérivé dans lequel le groupe amine à transformer se trouve sous une forme activée. L'activation peut se faire par transformation en groupe isocyanate OCN(R4)Alk à l'aide du phosgène (cf. Liebigs Annalen der Chemie 575 (1952), 217) ou par transformation en dialkylamide phosphoreux (Alk'0)2P-N(R4)Alk (Alk' = radical alkyle inférieur) (cf. J. Am. Chez. Soc. 75 (1951), 501 et 74 (1952), 5304, 5307) et 5309). On peut aussi remplacer l'amine de formule II par le composé phosphorazoîque correspondant, obtenu par action de deux molécules du composé II sur une molécule de PC13 (cf. Zeitschrift fur Angewandte Chemie 67 (1955), pp. 471 sqq.). On met généralement en oeuvre le procédé de l'invention entre -100C et +1500 C. Indépendamment des conditions de réaction ci-dessus, on peut faire usage des modes opératoires et conditions de réaction d'usage courant dans la synthèse des peptides (cf. HOUBENL WEYL, Methoden der organischen Chemie, vol. 8 (1952), pp. 655 sqq., et Organic Reactions, vol. 12 (1962), pp. 157 sqq.). On saponifie les groupes lactone par les procédés connus, de préférence à l'aide de réactifs alcalins tels que la soude caustique, l'ammoniaque, les alcanolates inférieurs en C1-C6, en par ticulier en C1-C3, par exemple le méthanolate de sodium dans le méthanol, ou les alcanethiolates en C1-C6, entre 200C et 600C par exemple. Quand on emploie des alcanethiolates, il se forme des composés dans lesquels les groupes A (notamment le groupe terminal) sont remplacés par des groupes alkylmercapto. Dans les composés où les deux groupes carboxyle terminaux de la formule II ou III (ou un seul de ces groupes) sont lactonisés, les groupes lactones sont formés avec les groupes A voisins. Il peut s'agir de cycles lactoniques contenant 4 à 7 charnons, par exemple de P-lactones, de -lactones ou deS-lactones, notamment de groupes où n = 1, 2, 3 ou 4. On peut obtenir les composés de départ en faisant réagir une aminolactone de formule sur un composé de formule II (n' = 1 ou 2) ou "r (n" = O ou 1). Dans la formule VII, A' représente un groupe alkylène ou alkylidène linéaire ou ramifié en C2-C11, en particulier en C2-C5. Pour préparer un anhydride de formule IV où Y représente le groupe on peut faire réagir l'acide cinnamique correspondant sur l'anhydride acétique, selon HOUEEN-WEYL, Methoden der organischen Chemin vol. 8 (1952), pp. 477-478. On peut préparer des anhydrides mixtes de formule IV où R" représente un groupe alcoxyle ou phénoxyle par exemple dans OCOR1, et les transformer en une seule opération, en faisant réagir l'acide arène carboxylique correspondant sur un ester chloroformique (chloroformiate d'éthyle ou de phényle par exemple) en présence d'une amine tertiaire (cf. SCHIEMENZ, ENGELHARD, Chem. Ber. aS (1959), 857) et en faisant ensuite réagir le composé obtenu sur un composé de formule Il de manière à former un composé de formule I. On effectue de préférence cette réaction dans un solvant organique inerte tel que le benzène ou le toluène, entre -10 C et +1000 C. On peut préparer les composés de formule "r où Y = N- à partit des hydrazides correspondants par action de l'acide nitreux (cf. HOUBEN-VEYL, Methoden der organischen Chemie, vol.8 (1952), p. 681). On peut préparer les composés de formule "r où Y = O-SO3H, O-PO(OH)2, O-P(OR')2 ou O-As(OR')2 à partir de composés de formule "r où Y représente un atome d'halogène, par réaction sur des sels- esters arsénieux ou phosphoreux ou sur des sulfates ou phosphates acides. On peut préparer les composés de formule IV où Y = O-CO-R"en faisant réagir des sels alcalins de formule III sur des composés de formule Mal-CO-R" (Hal = Cl ou Br). Si le groupe Alk contient un groupe carboxyle, on peut transformer les composés de formule I en sels métalliques. Les sels qui entrent en ligne de compte sont ceux des métaux physiologiquement acceptables, en particulier les sels alcalins et alcalinoterreux tels que les sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. On peut employer à cet effet les hydroxydes, carbonates, alcoolates ou acétates alcalins ou alcalinoteri reux. Si le composé de formule I contient des groupes basiques tels que des groupes guanidino, on peut aussi obtenir des sels par réaction sur les acides. Les composés qui contiennent des atomes de carbone asymétriques se présentent sous forme de racémiques5 qu'on peut dédoubler par réaction sur une base optiquement active. On peut aussi partir de composés optiquement actifs et obtenir directement des produits de réaction optiquement actifs. Les composés de l'invention se prêtent à l'obtention de compositions ou préparations pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiaues ou médicaments contiennent comme constituant actif un ou plusieurs composés de l'invention, éventuellement mélangés à d'autres composés doués d'activité pharmacologique, en particulier à ltaspartate de potassium ou de magnésium. Pour préparer ces médicaments, on peut employer les excipients et adjuvants usuels. Les médicaments obtenus peuvent être administrés par voie entérale, parentérale, orale ou perlinguale, ou sous forme de pulvérisations. On peut les mettre sous forme de comprimés, de capsules, de pilules de dragées, de suppositoires, de liquides ou d'aérosols. Parmi les formes liquides possibles figurent les solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, les émulsions, les solutions ou suspensions injectables aqueuses ou huileuses. L'action des composés de l'invention a été étudiée sur des chiens à sténose coronaire aiguë provoquée, suivant la méthode d'ANREP et HAUSLER (J. Physiol. 65 (1928), 357-373). Ils améliorent l'irrigation sanguine dans la zone des vaisseaux coronaires rétrécis. Lés doses actives sont par exemple de 0,5 à 50 mg/kg parvoie intraveineuse et de 1 à 200 mg/kg par voie orale. Les composés de formule I où m = O, n = 1, R1 = R2 = R3 CH3, R4 = H ou CH3 > X = OH ou OR (C1-C3) et A = CH2 ou un groupe alkylène en C2-C11, de préférence en C2-C6, ont une action particulièrement favorable. La substitution de A entre en ligne de compte surtout si A représente un groupe alkylidène linéaire ou ramifié, tel que CH2' le substituant peut être un groupe carboxyle, un groupe alcoxyle, un groupe thiol, un groupe alkylmercapto en C1-C6 (CH3S par exemple) ou un groupe phényle, de préférence en position 2, 3 ouw. Si le groupe thiol de A forme un cycle avec le groupe carboxyle, il s'agit de préférence du cycle cystéine-thiolactone ou homocystéine-thiolactone, avec R1 = R2 = R3 = CH3 et R = H ou CH Si R forme un cycle saturé à cinq chaRnons avec l'actome d'azote et A, le groupe constitue de préférence un groupe 2-carboxypyrrolidino (proline) ou 2-carboxy-4-hydroxypyrrolidino (hydroxyproline), avec R1 = R2 R3 = CH3 Exemple 1 3, 4, 5-triméthoxybenzoylglycylglycine A une solution de 13,2 g (0,1 mole) de glycylglycine dans une lessive de soude (8 g NaOH/50 ml d'eau), on ajoute peu à peu, en agitant, 25,3 g (0,11 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxy benzoyle.On agite pendant deux heures, on ajoute 100 ml d'eau, puis 60 ml d'acide qhlorhydrique à 18%. On extrait le produit à ltéther et on le recristallise dans la méthyl-éthyl-cétone. Ren devent. : lO.g. F = 199 -200 C. Exemple 2. 3,4,5-triméthoxybenzoylglycylglycine f-(N-3,4,5-Trimethoxybenzoyl-glycyl)-glycyl2-glycin A une solution de 10 g (0,1 mole) de glycylglycylglycine dans une lessive de soude (8 g NaOH/100 ml d'eau), on ajoute peu à peu en agitant, à la température ordinaire, 25,3 g (0,11 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle. On agite pendant deux heures, on ajoute 100 ml d'eau, puis 60 ml d'acide chlorhydrique à 18 %. On extrait le produit par l'acétone et on le recristallise dans le méthanol. Rendement : 13 g. F = 2350-2360C. Exemple 3 3,4,5-triéthoxybenzoylglycy1glycine A une solution de 13,2g (0,1 mole) de glycylglycine dans une lessive de soude (8 g NaOH/100 ml d'eau), on ajoute en agitant à la température ordinaire 27,2 g (0,1 mole) de chlorure de 3,4,5triéthoxybenzoyle. On agite pendant une heure, puis on ajoute 60 ml d'acide chlorhydrique à 18%. On lave le produit à l'éther et on le recristallise dans l'acétate d'ethyle. Rendement : 9 g. F = 1350-1360C. Exemple 4 3,4,5-triméthoxycinnamoylglycylglycine A une solution de 6,6 g(0,05 mole) de glycylglycine dans une lessive de soude (6 g Na OH/100 ml d'eau) additionnée de 25ml d'acétone, on ajoute à 500C, en agitant, une solution de 12,8 g (0,05 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxycinnamoyle dans 50 ml d'acétone. On agite pendant une heure, on distille l'acétone et on ajoute 60 ml d'acide chlorhydrique à 18% au résidu refroidi dans la glace. On lave le produit à l'acétone et on le recristallise dans le méthanol. Rendement : 4 g. F = 2180-2200C. Exemple 5 Acide 3,4, 5-triméthoxycinnamoyîglycyl-L-aspartique A une solution de 4,8g (0,025 mole) d'acide glycyl-L-aspartique dans une lessive de soude (4 g OH/50 ml d'eau), on ajoute à 5O0C, en agitant, une solution de 6,4 g (0,025 mole) de -chloru- re de 3,4,5-triméthoxycinnamoyle dans 25 ml d'acétone. On agite pendant une heure, on distille acétone, et on ajoute 30 ml d'acide chlorhydrique à 18% au résidu refroidi dans la glace. On lave le produit à l'éther et on le recristalise dans l'eau. Rendement : 2 g. F = 96C -97 C. Exemple 6 Acide 3,4, 5-triméthoxybenzoylglycyl-L-aspartiaue A une solution de 4,8 g (0 > 025 mole) d'acide glycyl-Laspartique dans une lessive de soude 4g NaOH/100 ml d'eau), on ajoute en agitant à la température ordinaire 6,9 g (0,03 mole)de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle. On agite pendant une heure, puis on ajoute 30 ml d'acide chlorhydrique à 18X. On lave le produit à l'éther et on le recristallise dans l'alcool isopropylique. Rendement : 4 g. F = 19l0-1920Ç. Exemple 7 3,4,5-triméthoxybenzoyl-DL-alanylglycine A une solution de 9,5 g (0,065 mole) de DL-alanylglycine dans une lessive de soude (5 g NaOH/100 ml d'eau), on ajoute en agitant à la température ordinaire 15 g de chlorure de 3,4,5triméthoxybenzoyle. On agite pendant une heure, puis on ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique à 18%. On lave le produit à l'éther et on le recristallise dans méthanol à 50ss. Rendement : 8 g. F = 203 -204 C. Exemple 8 3,4,5-triméthoxybenzoylglycyl-L-leucine A une solution de 9,4 g (0,05 mole) de glycyl-L-leucine dans une lessive de soude (4 g NaOH/100 ml d'eau), on ajoute en agitant à la température ordinaire 11,5 g (0,05 mole) de chlorure de 3,4,5triméthoxybenzoyle. On agite pendant une heure, puis on ajoute 30 ml d'acide chlorhydrique à 18 . On fait cristalliser le produit huileux par trituration avec de l'éther et on le recristallise dans méthanol à 10%. Rendement : 7g. F = 800C. Exemple 9 m- 5-triméthoxybenzoylglycylglycinate d'éthyle A une solution. de 9,8 g (0,05 mole) de chlorhydrate de glycyl-glycinate d'éthyle dans un mélange de 50 ml d'acétone et 10ml de pyridine, on ajoute en-agitant à la température. ordinaire 11;5 g (0,05 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle. On agite pendant une heure, on distille le solvant; on lave le sirop résiduel à l'éther, on le fait cristalliser par trituration avec de liteau, et on recristallise dans le méthanol. Rendement : 7 g. F = 1010-1020C. Exemple 10 N-3,4,5-triméthoxybenzoylglycyl-L-phényllalanine A une solution de 5,5 g (0, 025 mole) de glycyl-L-phénylalanine dans une lessive de soude (3 g NaOH/100 ml d'eau), on ajoute en agitant à la température ordinaire 5,8 g (0,025 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthylbenzoyle. On agite pendant une heure, puis on ajoute 30 ml d'acide chlorhydrique à 18%. On fait cristalliser le produit sirupeux par trituraction avec de l'éther,-et on le recristallise dans méthanol à 50%. Rendement-: 5 g. F = 1990- 2O00C. Exemple 11 3,4, 5-triméthoxybenzoylméthionylméthionine A une solution de 28 g (0,1 mole) de méthionylméthionine dans une lessive de soude (12 g NaOH/200 ml d'eau), on ajoute en agitant à la température ordinaire 25,3 g (0,11 mole) de chlo rué de 3,4,5-triméthoxybenzoyle. On agite pendant une heure, puis on ajoute 120 ml d'acide chlorhydrique à 18 %. On lave le précipité à l'éther et on le recristallise dans le méthanol. Rendement: 22 g. F = 2020-2030C. Exemple 12 3,4,5-triméthoxybenzoylglycyl-DL-tryptophane A une solution de 10,4 g (0,04 mole) de glycyl-DL-tryptophane dans une lessive de soude (6 g NaOH/100 ml d'eau), on ajoute en agitant à.la température ordinaire 11,5 g (0,05 mole) de chlorure de ),W,5-triméthoxybenzoyle. On agite pendant une heure, puis on ajoute 60 ml d'acide chlorhydrique à 18%. On lave le.précipité à l'éther et on le recristallise dans ltéthanol à 50ffi. Rendement: 13 g. F = 13O0-1320C. Données pharmacologiques et thérapeutiaues Les composés de l'invention peuvent servir à obtenir des compositions et préparations pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent comme composé actif au moins un composé de l'invention, éventuellement mélangé à d'autres composés doués d'activité pharmacologique. Pour préparer ces médicaments, on peut employer les adjuvants et excipients d'usage courant en pharmacie. Parmi ces adjuvants et excipients figurent ceux qui sont mentionnés dans les ouvrages suivants : Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, vol. 4 (1953), pp. 1-39; Journal Of Pharmaceutical Sciences, vol. 52 (1963), pp. 918 sqq.; VON CZETSCH LINDENWALD, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete ; Pharm. Ind., vol. 2 (1961), pp. 72 sqq.; FIEDLER, Lexikon der Hilfsstoffe fOr Pharmazie, kosmetik und angrenzende Gebiete, Can- tor KG, Aulendorf 1971. Parmi ces substances figurent les gélatines, le.s sucres naturels tels que le sucre de canne ou le lactose, la lécithine, la pectine, les amidons (de mais par exemple), la tylose, le talc, le lycopode, la silice (colloidale par exemple), la cellulose, les dérivés de la cellulose (par exemple éthers d'alcools aliphatiques inférieurs et/ou monoéthers de glycols aliphatiques inférieurs, tels que la méthyl-hydroxypropyl-cellulose), les stéarates, les sels de calcium ou de magnésium d'acides gras en C12-C22 de préférence saturés (par exemple stéarate de calcium ou de magné sium), les émulsionnants, les huiles et graisses de préférence végétales (par exemple huile d'arachides, huile de ric, huile d'olive, huile de sésame, huile de coton, huile de mais, mono glycérldes,.diglycérides et triglycér-ides d'acides gras. saturés en C12-C18, et mélange de ces substances), les alcools polyols et polyglycols admissibles en pharmacie (par exemple polyéthylèneglycols et leurs dérivés)les esters d'acides gras saturés en C2-C22, de préférence en C1O-Cl8, et d!alcanols en C1-C ou de polyols tels que les glycols, le glycérol, le diéthylène-glycoi, le pentaérythritol, le sorbitol, ie mannitol etc., éventuellement éthérifiés ; le benzoate de benzyle, le dioxolanne, les formals du glycérol, les glycolfurols, le diméthylacétamide, les lactamides, les lactates, les éthyl-carbonates, les silicones (en particulier les diméthylpolysiloxanes de viscosité moyenne), etc. Pour préparer des solutions, on peut employer l'eau ou des solvants physiologiquement supportables, tels que méthanol, le propylène-glycol, les polyglycols et leurs dérivés, le diméthylsulfoxyde, les alcools gras, les triglycérides, les monoesters et diesters du glycérol, les paraffines, etc. On peut utiliser dans ces préparations les solubilisants usuels : produits de polyaddition de l'oxyde d'éthylène sur les matières grasses et les oléotriglycérides, oléotriglycérides wlinoléisés", etc. Parmi les oléotriglycérides utilisables figurent l'huile d'olive, huile d'arachides > l'huilede ricin,l'huile de sésame, l'huile de coton, l'huile de mats (cf. FIEDLER, lexikon der Hilfsstoffe ftlr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, pp. 191-195). Les produits de polyaddition de l'oxyde d'éthylène contiennent généralement 2 à 40 unités, en particulier 10 à 20 unités d'oxyde d'éthylène par molécule.On peut les obtenir en faisant réagir l'oxyde d'éthylène sur les glycérides (par exemple 40 molécules d'oxyde d'éthylène par molécule de glycéride). On peut aussi ajouter des agents de conservation, des stabilisants, des tampons, des produits destinés à corriger le Cott, des antioxydants et des complexants (acide éthylènediamine-tétraacétique par exemple). Pour stabiliser le composé actif, il faut parfois amener le pH entre 3 et 7 par addition d'acides ou tampons physiologiquement supportables. On préfère généralement un pH neutre ou faiblement acide (jusqu'à 5). Parmi les antioxydants utilisables figurent le métabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, l'acide gallique, les esters galli- ques, le butyl-hydroxyanisole,!l'acide nordihydroguatarétique, les tocophérols éventuellement additionnés de substances synergiques (composés qui complexent les métaux lourds, tels que la lécithine, l'acide ascorbique, l'acide phosphorique). L'addition de ces substances renforce notablement l'action antioxydante des tocophérols. Parmi les agents de conservation utilisables figurent l'acide sorbique, les esters parahydroxybenzotques (esters d'alcools inférieurs par exemple), l'acide benzoeque, le benzoate de sodium, l'alcool trichlorisobutylique, le phénol, les crésols, le chlorure re de benzéthonium et les dérivés de la formaline. Le traitement pharmacologique et galénique des composés de l'invention se fait par les méthodes usuelles. Par exemple, on mélange à fond le(s) produit(s) actif(s) et les adjuvants ou excipients par agitation ou homogénéisation (par exemple à l'aide de broyeurs colloïdaux ou de broyeurs à billes); on opère généralement entre 200C et 800 C, de préférence entre 200C et 500 C. Les médicaments peuvent être administrés par voie orale, parentérale, rectale, vaginale, perlinguale ou locale. L'addition d'autres composés actifs est possible ou souhaitable. Chez les chiens narcotisés à sténose coronaire aiguë provoquée, les composés de l'invention améliorent l'irrigation sanguine dans la zone des vaisseaux coronaires rétrécis. Leur action est comparable à celle des médicaments connus à base de nitroglycérine. La dose active minimale dans ces essais sur des animaux est de 1 mg/kg par voie orale, de 0,5 mg/kg par voie intraveineuse. Les doses ançi-ischémiques dans les mêmes essais sont de 1 à 200 mg/kg par voie orale, de 0,5 à 50 mg/kg par voie. intraveineuse. Parmi les indications des composés de l'invention figurent la prophylaxie et le traitement de l'ischémie, des thromboses, de l'infarctus, des perturbations du rythme cardiaque et du système de conduction. Les préparations pharmaceutiques contiennent généralement 50 à 1000 mg de composés de l'invention. Elles peuvent prendre la forme de comprimés, de capsules, de pilules, de dragées, de suppositoires, de pommades, de gelées, de crèmes, de poudres, de liquides, de poudres ou d'aérosols. Les liquides. peuvent être des solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses ou des émulsions. La forme préférée est celle de comprimés contenant 50 à 750 mg de composé actif, ou de solutions contenant 0,5 ss à 20 % de composé actif. La dose unitaire de composé actif de l'invention peut être comprise a) entre 50 mg et 750 mg par voie orale, b) entre 10 mg et 500 mg par voie parentérale (intraveineu se ou intramusculaire par exemple). On peut par exemple administrer trois fois par jour 1 à 3 comprimés contenant chacun 50 à 1000 mg de composé actif, ou injecter par voie intraveineuse 1 à 3 ampoules de 1 à 10 ml par jour, contenant chacune 10 à 1000 mg de composé actif. Par voie orale, la dose quotidienne minimale peut être de 500 mg ; la dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 9000 mg. Pour le traitement des chiens et des chats, la dose unitaire par voie orale est généralement comprise entre 10 et 250 mg/kg;la dose unitaire par voie parentérale est généralement comprise entre 2 et 250 mg/kg. La toxicité aiguë des composés de l'invention sur la souris (LD50, mg/kg, méthode de MILLER et TAINTER, Proc. Soc. Exper.Biol. & Med. 57 (1944), 261) est comprise entre 2000 et 8000 mg/kg par vole orale (ou supérieure à 2000 mg/kg). Les médicaments peuvent être employés en médecine humaine, en médecine vétérinaire et en agriculture, seuls ou en mélange avec d'autres substances à activité pharmacologique. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation des composés de formule générale dans laquelle les groupes A peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un radical alkylène linéaire ou ramifié en C2-C11 ou un radical alkylidène linéaire ou ramifié en Ci-C6, éventuellement substitué par un groupe carboxyle, -un groupe hydroxyle, un groupe alkylmercapto en-C1-C4, un groupe acylmercapto en C1-C6, un groupe phényle ou un groupe indolyle ; les R4peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou forment avec le radical A relié au même atome d'azote un cycle saturé à cinq chaînons contenant éventuellement un atome d'oxygène ;X représente un groupe hydroxyle, un groupe amine ou un groupe alcoxyle en C1-C4; R1, R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un radical alkyle en C1-C3; m = O ou 1, et n = O ou 1, ainsi que des sels de ces composés, caractérisé par la réaction d'un aminoacide ou peptide de formule générale où R4, A et X ont les significations ci-dessus et où n' = 1, 2 ou 3, sur un acide de formule générale où m, R1, R2, , R4 et A ont les significations ci-dessus et où n" = 0, 1 ou 2, le groupe carboxyle terminal pouvant être activé, ou bien les groupes carboxyles terminaux des formules II et III (ou un seul de ces groupes) pouvant être lactonisés, et par la saponification éventuelle des groupes lactone ou ester. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par ltemploi d'un acide à groupe carboxylique activé de formule générale où Y représente un atome d'halogène, le groupe N=N, un groupe OR', SR', 0-SQ3H, O-PO(OH)2, 0-PO(ORt)2, 0-As(OR')2 ou O-CO-R", R'-. représentant un radical alkyle ou (dans OR' ou Su'') un radical phényle, paranitrophényle, cyanométhyle ou carboxyméthyle, et R!t représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un groupe alcoxyle, phénoxyle ou carbobenzoxyle, ou (si n11 = O) le radical 3. Procédé suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par la transformation du composé de formule I en sel. 4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par l'emploi d'un .compose de formule II groupe amine activé. 5. Composés de formule générale où les A peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un radical alkylène linéaire ou ramifiée en C2-C11 ou un radical alkylidène linéaire ou ramifié en C1-C6, éventuellement substitué par un groupe carboxyle, un groupe hydroxyle, un groupe alkylmercapto en C1-C4, un groupe acylmercapto en C1 -C6, un groupe phényle ou un groupe indolyle ; les R4peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou forment avec le groupe A lié au même atome d'azote un cycle à cinq chaRnons contenant éventuellement- un atome d'oxygène ; X représente un groupe hydroxyle, un groupe amine ou un groupe alcoxyle en C1 -C4; R1, R2 et R3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle en C1-C; m = O ou 1, et n = O ou-I, et sels de ces composés. 7. Médicaments contenant au moins un composé conforme à la revendication 6. 8. Médicaments contenant comme constituant actif au moins un composé conforme à la revendication 6, ainsi qu'un excipient et/ou un diluant d'usage courant en pharmacie. 9. Procédé de préparation de médicaments, caractérisé par l'emploi d'au moins un composé conforme à la revendication 6 et d'excipients ou diluants d'usage courant en pharmacie. 10. Emploi des composés conformes à la revendication 6 pour la préparation de médicaments.