Brevet FR2174828A1 — publié le 19731019

La présente invention a pour objet, à titre de produit industriel nouveau, le dérivé de la quinazolinone répondant à la formule I en l'espèce la l-isopropyl-4-(4 -fluorophényl)-7-méthyl-2 (1H) -quinazolinone. - L'invention concerne également un procédé permettant de préparer ce composé et son application en thérapeu tique, titre de principe actif d'un médicament. Conformément à 11 invention, pour préparer le composé de formule I on fait réagir un composé de formule II dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 -atomes de carbone, avec le sel d'ammonium d'un acide mono ou dicarboxylique aliphatique contenant de 1 a 4 atomes de carbone. Comme sel d'ammonium approprié, on peut citer le formiate, l'acétate, l'oxalate et le succinate d'ammonium. Le substituant R représente de préférence un groupe méthyle ou éthyle. On effectue avantageusement la réaction à une température élevée, par exemple entre 70 et 1800, de préférence entre 110 et 1400, et éventuellement en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un solvant polaire ou non polaire tel que l'éthanol, le 1,2-diméthoxy-éthane, l'éther diméthylique du diéthylèneglycol, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène ou un acide carboxylique inférieur comme par exemple l'acide acétique. Le rapport molaire entre le sel d'ammonium et le composé de formule II sera avantageusement choisi de façon à fournir de 1 à 15 ion-grammes d'ammonium pour une mole de composé de formule II. La durée de la réfaction peut varier par exemple entre 5 et 120 heures. Le mélange ainsi obtenu peut contenir des quantités variables du composé correspondant saturé en position 3,4. La demanderesse a trouvé que l'emploi d'acétate d'anuno- nium sans addition de solvant réduit la quantité de composé 3,4-dihydro obtenue. Par contre, cette quantité augmente si on emploie du formiate d'ammonium sans solvant. En général on peut, si on le désire, isoler le composé saturé du mélange réactionnel selon les méthodes habituelles. D'autre part, le composé 3,4-dihydro peut facilement etre converti en composé de formule I par oxydation selon les méthodes connues, par exemple par traitement au permanganate de potassium dans un solvant organique inerte et a une température comprise entre 10 et 800. Selon un autre procédé de l'invention, pour préparer le composé de formule I on cyclise le composé de formule III avec l'urée. La cyclisation est effectuée avantageusement 9 une température comprise entre 140 et 2200, de préférence entre 180 et 2100, et sans solvant. On opère par exemple comme décrit dans le brevet japonais nO 20865/65. Selon un autre mode d'exécution, on effectue de préférence la cyclisation avec lourée en présence d'un acide carboxylique contenant de 2 à 4 atomes de carbone, en utilisant au moins 3 moles d'urée par mole du composé de formule III. En particulier, le rapport molaire entre l'urée et le composé de formule III sera avantageusement compris entre 3:1 et 20:1, plus spécialement entre 4:1 à 15:1, et de préférence entre 5:1 et 10:1. On emploie avantageusement l'acide acétique ou propionique, de préférence l'acide acétique glacial, et au moins 2 moles d'acide, de préférence de 4 à 12 moles, pour une mole d'urée. On opere de préférence à une température comprise entre 80 et 1600, de préférence entre 100 et 1300, avantageusement à la température de reflux du mélange -réactionnel.D'autres réactifs, tels que l'acide p-toluènesulfonique, peuvent être ajoutés avantageusement au mélange réactionnel. On poursuit avantageusement la réaction jusqu'à ce que tout le composé de formule III ait réagi, ce que l'on peut contrôler par exemple par chromatographie en couche mince. La durée de la réaction peut varier par exemple entre 1 et 20 heures. Le composé de formule I ainsi obtenu peut ensuite être isolé et purifié selon les méthodes habituelles. Le produit de départ de formule II peut être obtenu en faisant réagir le composé de formule III avec un chloroformiate ou bromoformiate d'alkyle, dans lequel le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone. La réaction est effectuée avantageusement a une température comprise entre 30 et 1800, de préférence comprise entre 50 et 1000, et en utilisant de préférence un chloroformiate. On peut opérer dans un solvant organique inerte mais on utilisera avantageusement un large excès de chloroformiate ou de bromoformiate comme solvant. La durée de la réaction peut varier par exemple entre une demi-heure et 10 heures. Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le produit de départ de formule III peut être obtenu selon les méthodes habituelles, par exemple en tosylant la 2-aminobenzophénone, en introduisant le groupe isopropyle sur l'amide tosylique ainsi obtenu et en éliminant ensuite le groupe tosyle. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 a) N-isopropyl-N-[2-(4-fluorobenzoyl)-5-methylphenyl] carbamate d'éthyle On chauffe pendant 3 heures, à une température comprise entre 90 et 1000, un mélange de 53 g de 2-isopropylamino-4-méthyl-4'-fluorobenzophénone et de 125 g de chloroformiate d'éthyle. On chasse ensuite l'excès de chloroformiate d'éthyle sous pression réduite, ce qui donne le N-isopropl N-[2-(4-fluorobenzoyl)-5-méthylphényl 3 carbamate d'éthyle. b) 1-isopropyl-4-(4-fluorophenyl)-7-méthyl-2(1H)-quinazolinone On ajoute 10,5 g de N-isopropyl-N-(2-(4-fluoro- benzoyl)-5-méthylphényl]carbamate d'éthyle à 30 g d'acétate d'ammonium et on chauffe le mélange à 120-130 pendant 66 heures. On refroidit à la température ambiante, on isole le produit obtenu, on le dissout dans du chloroforme et on lave la phase chloroformique à 4 reprises avec chaque fois 20 ml d'eau. On chasse ensuite le chloroforme sous pression réduite et on recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi la l-isopropyl-4-(4-fluorophenyl)-7-methyl-2(1H)-quina- zolinone fondant à 172-174 . Exemple 2 On ajoute 40,6 g de 2-isopropylamino-4-méthyl4'-fluorobenzophénone et 90 g d'urée 600 ml d'acide acétique et -on chauffe le mélange au reflux pendant 13 heures. On évapore l'acide acétique sous pression réduite, on dissout le résidu dans 200 ml de chloroforme, on le lave a plusieurs reprises avec de l'eau et on chasse le chloroforme sous pression réduite. Après recristallisation du résidu d'évaporation dans l'acétate d'éthyle, on obtient la l-isopropyl-4-(4 -fluorophényl)-7-méthyl-2 (1H)-quinazolinone fondant a 172-174 . Le composé de formule I n'a pas été décrit jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, il se signale par d'intéressantes propriétés pharmaoxbnamiques. C'est ainsi qu'il exerce notamment une action anti-inflammatoire et analgésique, comme il ressort des essais effectués chez le rat. L'action anti-inflammatoire du composé de formule I a été mise en évider. par l'effet inhibiteur qu'il exerce sur l'oedème provoqué chez le rat par la carragénine. On opère selon la méthode décrite par C.A. Winter et coll. dans Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544(1962). On administre le composé par voie orale une heure avant l'injection d'une suspension de carragénine dans la région plantaire d'une patte postérieure. 3 heures après l'injection, on mesure l'oedème qui s'est développé. La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance a essayer et pour les animaux témoins donne la mesure de l'effet anti-inflammatoire. La DE50 est la dose qui inhibe de 50% l'oedème provoqué par la carragénine. Pour le composé de formule I, elle est de 10 mg/kg par voie orale. L'action analgésique du composé de formule I a été mise en évidence chez le rat par la méthode de L.O. Randall et coll. CArch.int.pharmacodyn,111, 409(1957) J, modifiée par C.A. Winter et coll.[J.Pharmacol.exp.Therapeut. 148, 373(1965)]. On administre la substance à essayer par voie orale. Administré a la dose de 1,8 mg/kg, le composé de formule I exerce dans cet essai une action analgésique pro noncée. Grace à ces propriétés, le composé de formule I peut être utilisé en thérapeutique comme anti-inflammatoire pour le traitement des inflammations d1origines diverses-, et comme analgésique. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 40 et 2000 mg. On a déterminé la toxicité aigus du nouveau composé après administration par voie intrapéritonéale à des souris et par voie orale à des rats. Le calcul de la dose létale 50% s'effectue selon la méthode décrite par L.J.Reed et H.Muench dans Amer.J.Hyg.27,-493(1938), et par H.N.Wright dans J.Amer.Pharm.Assoc.30, 177(1941). La DL50 ainsi obtenue est de 650 mg/kg chez la souris (voie intrapéritonale) et est supérieure à 800 mg/kg chez le rat (voie orale). En tant que médicament, le composé de formule I peut être administré par voie orale, parentérale ou rectale, soit seul, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimées, des poudres, des granulés; des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc..., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc..., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc,., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastrointestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxy-éthylène-sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropries et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses,des huiles naturelles ou durcies, des cires,etc... La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante : de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 å 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemqle de comEosition pharmaceutigue : caEsules l-isopropyl-4-(4-fluorophenyl)- 7-méthyl-2 (1H) -quinazolinone 100 mg Support inerte solide (amidon, lactose, kaolin....) 200 mg Pour une capsule pesant 300 mg REVENDICATIONS 1.- Nouveau dérivé de la quinazolinone, caractérisé en ce qu'il répond à la formule I en l'espèce la l-isopropyl-4-(4-fluorophényl)-7-méthyl-2(1H)- quinazolinone. 2.- Un procédé de préparation de la l-isopropyl 4-(4-fluorophenyi)-7-methyl-2(1H)-quinazolinone répondant àla formule I caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone1 avec le sel d'ammonium d'un acide mono ou dicarboxylique aliphatique contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 3.- Un procédé de préparation de la l-isopropyl 4-(4-fluorophenyl)-7-methyl-2(1H)-quinazolinone répondant a la formule I caractérisé en ce qu'on cyclise le composé de formule III avec l'urée. 4.- Un médicament exerçant notamment une action anti-inflammatoire et analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-isopropyl-4-(4 fluorophényl) -7-méthyl-2 (1H) -quinazolinone. 5.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient la l-isopropyl-4-(4-fluorophényl)-7- méthyl-2(lH)-quinazolinone en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.