Brevet FR2162489A1 — publié le 19730720

La présente invention concerne de nouveaux isothio cyanato-benzazoles, leur préparation et des produits anthel mlnthiquos et antimicrobiens qui renferment de tels composés à titre de matières actives. Parmi les endoparasites que lton rencontre chez les homéothermes les helminthes sont sans doute ceux qui causent les plus graves dommages. C'est ainsi que les animaux infestés par des vers voient non seulement leur croissance ralentie mais sont parfois atteints à un degré tel qu'ils succombent. Il est donc extreAmement important de mettre au point des produits capables, d'une part, de combattre les helminthes à leurs divers stades de développement et, d'autre part, de protéger contre l'infestation par ces parasites. Dans le présent mémoire le terme d'"hclminthes" doit être entendu comme comprenant les nématodes, les cestodes et les trématodes, autrement dit des vers infestant le tractus gastro-intestinal, le foie et d'autres organes.On connaît certes déåà toute une série de substances possédant une activité anthelminthlque mais celles-ci, dans bien des cas1 ne donnent pas un résultat entièrement satisfaisant soit parce qu'elles ne sont pas suffisamment actives aux doses admissibles, soit qu'aulx doses thérapeutiquement efficaces elles présentent des effets secondaires genants, soit parce qu'elles ont un spectre d'activité trop étroit. Ainsi, le tétrahydro-2,3,5,6 phényle imidazo[2,1-b)thiazole racémique, décrit dans le brevet français N 1.461.394 est efficace contre les nématodes mais s non contre les trématodes et les cestodes. Les nouveaux composés sont des isothiocyanatobenzazoles répondant à la formule générale I dans laquelle le groupe SCN- occupe l'une des positions 4, 5, 6 et 7, de préférence la position 5 ou la position 6, représente un atome d'hydrogène, un radical aikyle ou alcényle, linéaire ou ramifié, contenant de i à 17 atomes de carbone, de préférence de i à 5, un radical alkyle ou alcényle inférieur, éventuellement porteur d'un halogène, d'un groupe cyano ou hydroxy ou d'un radical alcoxy, acyle, alkylthio ou dialkylamino, et contenant au plu2 et au total 6 atomes de carbone, un radical cyclo alkyle ou cyclo-alcényle mono-, bi- ou tricyclique, contenant de 3 à 10 atomes de carbone intracycliques et portant éventuellement un radical alkyle inférieur, ledit radical cyclique R1 pouvant également être relié au substituant Y ou à l'hétérocycle par un pont méthylène (-CH2-), R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy ou acyle contenant au maximum 4 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupoment -N-R3 R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alcényle contenant au maximum 5 atomes de carbone, un radical phényle ou benzyle, un radical diméthylamino-alkyle ou diéthylamino alkyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone dans la chaîne alkylique, un radical alcoxy carbonyle contenant de 2 à s atomes de carbone, un radical acyle aliphatique contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical polyhydroxy alkyle (ose ou oside), Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -SQ- -S02- ou n désigne le nombre 0 ou le nombre 1,. R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alcényle contenant au maximum 5 atomes de carbone ou encore, avec l'atome d'azote et le substituant R1, un hétérocycle, saturé ou non comportant 4, 5 ou 6 atomes de carbone et pouvant en outre renfermer un hétéro-atome supplémentaire , en l'espèce O ou S ou -N-R3, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides, qui ne sont pas toxiques pour les homéothermes. Les composés (I) sont donc - des benzoxazoles (la) lorsque X désigne l'oxygène, - des benzothiazoles (Ib) lorsque A désigne le soufre ou - des benzimidazoles (Ic) lorsque X désigne --R. Lorsque n est égal à O, les benzoxazoles (Ia), pour lesquels X est l'oxygène, peuvent donner lieu à une ré- action réversible, en présence d'acides minéraux forts, et donner ainsi naissance à des N-acylamino-phénols (II) selon le schéma suivant Les N-acylamino-phénols fornés, et les sels correspondants, ont également des propriétés anthelminthiques et antimicrobiennes. La transformation inverse, donnant la forme benzoxazolique, se fait, comme indiqué ci-dessus par chauffage, éventuellement en présence d'agents de condensation habituels, tels que l'oxychlorure de phosphore. Comme exemples de radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés, contenant au plus 5 atomes de carbone, on citera les restes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-amyle et iso-amyle, et, comme exemples de radicaux alkyles contenant au maximum 17 atomes de carbone, on citera les restes hexyle, éthyle pentyle, octyle, undécyle, dodécyle, pentadécyle et heptadécyle. Les radicaux alkylènes linéaires ou ramifiés sont notamment des radicaux n-propényle, -méthylvinyle, décène-9 yle et heptadécène-8 yle. Les expressions cyclo-alkyles et cyclo-alcényles désignent également des structures cycliques portant, comme substituant, un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle. Dans cette catégorie on mentionnera par exemple les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclohexényle, diméthyl-3,4 cyclobutyle, diméthyl-2, 3 cyclopropyle, méthyl-4 cyci ohexyl e, is opropyl-4cycl ohexyl e, dié thyl-3, 5 cyclohexyle, norbornyle, norbornylméthyle, adamantyle et adamantylméthyle. Le terme halogène désigne le fluor, le chlore, et le brome. Les radicaux polyhydroxy-alkyles sont ici des radicaux dtosesou d'osides ("saccharideç"), surtout des radicaux d'oses contenant de 4 à 7 atomes de carbone, tels que le sorbose, le glucose, le mannose et le ribose. Les hétérocycles saturés ou insaturés, formés par. les substituants RI et R4 unis par l'atome d'azote qui les porte, sont par exemple la pyrrolidine, la pipéridine, la méthyl-2 pipéridine, la méthyl-4 pipéridine, la pipérazine, la N1-méthyl-pipérazine, la N'-éthyl-pipérazine, la morpholine, l'isomorpholine, la thiomorpholine et il hexaméthylène-imine (perhydroazépine. Les sels, non toxiques pour les homéothermes, des isothiocyanato-benzazoles sont des composés d'addition avec des acides minéraux ou organiques, de préférence avec des acides forts. A ce titre mentionnons par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide adipique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide glutamique, l'acide aconitique, l'acide sulfamique, l'acide méthane-sulfoBique et l'acide p-toluènesulfonique. Les composés répondant à la formule I ont une puissante activité contre divers mycètes et bactéries nuisibles et contre des helminthes, à tous leurs stades de développement. L'invention comprend également les médicaments anthelminthiques et antimicrobiens qui renferment, à titre de matières actives, des composés répondant à la formule I. Plus généralement l'invention concerne l'application de ces composés en tant qu'anthelminthiques et antimicrobiens. Trois sous-groupes importants de composés sont constitués par les benzoxazoles, les benzothiazoles et les benzimi dazoles répondant à la formule I (y compris leurs sels d'addition) dans laquelle X représente respectivement l'oxygène, le soufre ou le groupement -N(R3)- déJà défini, le groupe isothiocyanato -SCN occupe la position 5 ou la position 6, n est égalà O et Ri représente un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical propényle, heptadécène-8 yle, heptadécyle ou pentadécyle ou un radical cyclopropyle, cyclopropylméthyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, ou dans laquelle n est égal à 1 et le groupement -Y- représente un reste hydroxy, méthode, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, mercapto, méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, méthylsulfonyle ou éthylsulfonyle ou un radical mono- ou di-alkylamino contenant au maximum 6 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un radical méthyle, méthoxy ou acétyle. Les composés de la liste suivante se sont montrés particulièrement efficaces - r > Amyl-2 isothiocyanato-6 benzothiazole. - Isopropyl-2 isothiocyanato-6 benzothiazole. - Méthyl-2 isothiocyanato-6 benzothiazole. - Ethyl-2 isothiocyanato-6 benzothiazole. - n-Propyl-2 isothiocyanato-6 benzothiazole. - n-Amyl-2 isothiocyanato-5 benzothiazole. - n-Propyl-2 isothiocyanato-5 benzothiazole. - Isopropyl-2 isothiocyanato-5 benzothiazole - Ethyl-2 isothiocyanato-5 benzothiazole. - n-Amy1-2 isothiocyanato-6 benzoxazole. - Isopropyl-2 isothiocyanato-6 benzoxazole. - Ethyl-2 isothiocyanato-6 benzoxazole. - tert-Butyl-2 isothiocyanato-6 benzothiazole. - Oyclopropyl-2 isothiocyanato-6 benzothiazole. - n-Amyl-2 isothiocyanato-5 benzoxazole. - Isopropyl-2 isothiocyanato-5 benzoxazole. - Ethyl-2 isothiocyanato-5 benzoxazole. - n-0ctyl-2 isothiocyanato-5 benzoxazole. - Ethoxy-2 isothiocyanato-6 benzoxazole. - Mercapto-2 isothiocyanato-6 benzoxazole. - Méthylthio-2 isothiocyanato-5 benzoxazole. - Isopropylthio-2 isothiocyanato-5 benzoxazole. - n-Butylthio-2 isothiocyanato-6 benzoxazole. - Méthylthio-2 isothiocyanato-6 benzoxazole. - Kéthoxy-2 isothiocyanato-6 benzothiazole. - Hydroxy-2 isothiocyanato-6 benzothiazole. - Isopropoxy-2 isothiocyanato-6 benzothiazole. - M6thylthio-2 isothiocyanato-6 benzothiazole. - Ethylthio-2 isothiocyanato-6 benzothiazole. - Méthylsulfonyl-2 isothiocyanato-6 benzothiazole. - Mercapto-2 isothiocyanato-6 benzothiazole. - n-Propylthio-2 isothiocyanato-5(6) benzimidazole. - Chloro-5(6) isothiocyanato-6(5) méthoxycarbonyl-1 n-propyl-2 benzimidazole. - Isothiocyanato-5(6) éthyl-1 méthyl-2 benzimidazole. Les nouvelles matières actives qui font l'objet de l'invention c'est-à-dire les composés (I), conviennent pour la lutte contre des nématodes parasites appartenant aux ordres suivants : dracunculoides, ascaridoides (par exemple Ascaridia galli) trichinelloïdes, strongyloides, trichostrong;srloldes, métastrongyloïdes, ou pour combattre des cestodes des familles suivantes dilépididés (par exemple Hymenolepis nana), téniidés, diphyllobotridés, ou pour combattre des trématodes des familles suivantes -:: dicrocoelidés, fasciolidés (par exemple Fasciola hepatica), sschistosomatidés (par exemple Schistosoma bovis), chez les animaux domestiques et les animaux d'élevage, tels que les bovidés, les ovidés, les capridés, les équidés, les suidés, les félidés, les canidés et la volaille. Ces composés peuvent être administrés aux animaux soit en une dose unique, soit en doses répétées. Les unités de prise oscillent, suivant l'espèce animale, de préférence entre 25 et 1000 mg par kg de poids corporel. Grâce à une administration prolongée on peut, dans bien des cas, obtenir une meilleure efficacité ou on peut arriver au meme résultat avec des doses totales plus faibles. On peut également ajouter les substances actives, ou les mélanges qui en contiennent, à la nourriture ou aux boissons. L'aliment tout préparé renferme les composés (I) en une concentration qui est de préférence comprise entre 0,05 et 1 % en poids. Les nouvelles substances actives peuvent être administrées aux animaux par la voie orale ou par la voie abomasale, sous la forme de préparations, par exemple sous la forme de solutions, d'émulsions, de suspensions (boissons), de poudres, de comprimés, de bols et de capsules. Pour préparer les formes d'application indiquées ci-dessus on a recours, par exemple, à des supports solides usuels, tels que le kaolin, le talc, la bentonite, le chlorure de sodium, le phosphate de calcium, des glucides, de la poudre de cellulose, de la farine de graine de coton, des Carbowax, la gélatine, ou des liquides, entre autres l'eau, et on ajoute, si on le désire, des surfactifs, tels que des dispersants ioniques ou non-ionogènes, ainsi que des huiles et d'autres solvants et diluants inoffensifs pour ltorganisme animal. Lorsque les produits anthelminthiques se trouvent sous la forme de concentrés destinés à etre ajoutés à la nourriture, on utilise, comme matières supports, par exemple des aliments à haut rendement, des céréales fourragères et des concentrés protéiniques.En plus des substances actives, ces concentrés alimentaires peuvent contenir des additifs, des vitamines, des antibiotiques, des chimiothérapiques ou d'autres pesticides, surtout des bactériostatiques, des fongistatiques et des coccidiostatiques, ou encore des préparations hormonales, des substances à effet anabolisant ou d'autres composés stimulant la croissance, améliorant la qualité de la viande des animaux de boucherie ou agissant d'une autre manière favorable pour le développement de l'organisme. Si l'on veut faire des associations on se tournera par exemple vers les anthelminthiques bien connus qui sont cités ci-dessous. Surtout à titre d'agents antinématodes 1'Absonal, 1'Alcopar (béphénium), 1 'Ântelcide, 1'8scaridol, le Banninth II, le béphénium, le Bradosol (phéno-dodécinium), le Cambendazol, le Chlorophos, le Chlorthion, le Coumaphos, la Cyanine, la Destomycine, la diéthylcarbamazine (diéthyl-carbamoyl-1 méthyl-4 pipérazine), le dichlorophène [bis-(chloro-5 hydroxy-2 phényl) méthane3 le DDVP (dichlorvos), la bis-(D- glucosyl)-1,4 pipérazine, la dithlazonine, le Dow ET/70, Dowco 132, la dimantine sous la forme de chlorhydrate, l'Egressin, le Gainex, l'hexachlorophène, l'exylrésorcinol, $l'Ionit, le Levamisol, la mépacrine, le violet de gentiane (chlorure de méthylrosanilinium), l'ester éthylique de l'acide méthyl-1 tridécyl-1 pipérazinium-carboxylique-4, le Mébendazol, la méthyridine, le ionopar (iodure de stilbazium), le Narlene, le Neguvon, le Nematodin, le Nemural (acétamido-3 hydroxy-4 benzène-arsonate d'arécolinium), le Nidanthel, le Porbondazol, le Parvex, la phénothiazine, la pipérazine, la polyméthylène-pipérazine, la prométhazine, le Pyrantel, la pyrathiazine (chlorhydrate de parathiazine), l'embonate (ou pamoate)de pyrvinium, le Rametin (cyanocobalamine), le Ronnel, la santonine,Shell 1808, le Stilbazium, le Tétramisol, le Thenium (closylate de thénium), le thiabendazole, le Thymolan, le Tricolofénol, la Triclofénol-pipérazine, le Vermella (vert malachite). Surtout à titre d'agents anti-trématodes l'Acedist, le Bilevon M, le Bilevon R, le bithionol, le Disophenol, le Freon 112, l'Hetol, l'Hetolin, l'exachloréthane, $l'hexnchlorophéne l'Hilomid, le Nicoloforlsn, le Nitroxynil, le Ranide, le Tremerad, le tribromsalan (Tremasept II), le Zanil et le Brotianid. Surtout à titre d agents anti-cestodes l'Acranil (Bayer), $l'Arecolin, l'atébrine, le bithionol, l'oxyde de bithionol, la bunamidine, la Cestodin, le Cambendazol, le dilaurate de dibutyl-étain, le dichlorophène, le dichlorure de dioctyl-étain, le laurate de dioctyl-étain, le Doda, l'acide filicique, l1hexachlorophène, le Nidanthel, le Terenol et le Yomesan (niclosamide). On peut également avoir recours à des préparations renfermant plusieurs substances actives pour réaliser des associations, par exemple aux préparations combinées suivantes : Eludon pipérazine hexahydratée + sulfate de cuivre + méta-arsénite de sodium Equizole A thiabendazole + phosphate de pipérazine Nilzan tétramisol + Zanil Nitroarène Yomesan + dichlorophène Parvex plus phénothiazine + complexe pipérazine-GS2 Phenovis 2 phénylbenzimidazole + phénothiazine. Pour préparer des produits antimicrobiens conformes à l'invention on fait appel à des méthodes connues : on mélange intimement et on broie les substances actives de formule I avec des supports appropriés, éventuellement en ajoutant des dispersants ou des solvants inertes à l'égard des substances actives. Les produits antimicrobiens peuvent être présentés et appliqués sous les formes suivantes (ces indications sont également valables, en partie, pour les produits anthelmin thiques) : formulations solides : agents de poudrage, agents d'épandage et granulés (granulés enrobés, granulés imprégnés et granulés homogènes), concentrés de substance active dispersables dans l'eau : poudres pour bouillies (poudres mouil lables), pâtes et émulsions, formulation liquides : solutions. Pour préparer des formulations solides (agents de poudrage, agents d'épandage et granulés) on mélange les matières actives avec des supports solides. Ces derniers seront par exemple le kaolin, le talc, le bol, le loess, la craie, le calcaire, le calcaire grenu, la dolomite, la terre de diatomées, la silice précipitée, des silicates alcalinoterreux, des alumino-silicates de sodium et de potassium (feldspaths et micas), des sulfates de calcium et de magnésium, des matières plastiques broyées, des produits végétaux broyés, tels que des farines de céréales, la farine d'écorce d'arbres, la farine de bois, la farine de coquilles de noix, la poudre de cellulose, des résidus d'extraction de plantes, le charbon actif etc..., que l'on utilise soit isolément soit en mélange entre eux. Il est bon que la granularité des supports soit d'au plus 0s1 mm pour les agents de poudrage, qu'elle soit comprise entre environ 0,075 et 0,2 mm pour les agents d'épandage et qu'elle soit d'au moins 0,2 mm pour les granulés. La concentration de la matière active dans les formulations solides peut aller de 0,5 à 80 %. On peut en outre ajouter à ces mélanges des additifs ayant pour effet de stabiliser la matière active et/ou des substances non-ionogènes, anioniques ou cationiques, qui peuvent, par exemple, améliorer l'adhérence des matières actives (adhésifs) et/ou conférer une meilleure mouillabilité (mouillants) ainsi qu'une meilleure aptitude à la mise en dispersion (dispersants). Bes adhésifs seront par exemple des mélanges d'oléine et de chaux, des dérivés de la cellulose (méthylcellulose), des produits d'éthoxylation de monoalkyl phénols ou dialkyl-phénols contenant, par molécule, de 1 à 15 radicaux éthylène-oxy et ayant 8 ou 9 atomes de carbone dans le radical alkyle, des acides lignine-sulfoniques, leurs sels alcalins et leurs sels alcalino-terreux, des éthers polyéthylèneglycoliques (Carbowax), des produits de polyéthoxylation d'alcools gras renfermant de 5 à 20 radicaux éthylène-oxy par molécule et contenant de 8 à 16 atomes de carbone dans le radical d'alcool gras, des produits d'addition de l'oxyde d'éthylène et de l'oxyde de propylène des polyvinyl-pyrrolidones, des alcools polyvinyliques, des produits de condensation de l'urée et du formaldéhyde ainsi que des produits ayant une structure de latex. Les concentrés dispersables dans l'eau, c'est-àdire les poudres pour bouillies (poudres mouillables), les pates et les concentrés pour émulsions, sont des produits que l'on peut diluer à liteau jusqu'à toute concentration voulue. Ils sont constitués de la matière active, d'un support, éventuellement d'additifs stabilisant la matière active, de surfactifs et d'antimousses, et éventuellement de solvants. La concentration de la matière active dans ces produits peut aller de 5 à 80 /0. Pour préparer les poudres pour bouillies (poudres mouillables) et les pâtes on mélange et on broie dans des appareils appropriés, jusqu'à homogénéité, les matières actives avec des dispersants et des supports pulvérulents. Ces derniers seront par exemple ceux qui ont été mentionnés plus haut pour les formulations solides. Dans bien des cas il est avantageux d'utiliser des mélanges de plusieurs supports. Comme dispersants on peut utiliser par exemple : des produits de condensation du naphtalène sulfoné et de dérivés du naphtalène sulfonés avec le formaldéhyde, des produits de condensation du naphtalène ou d'acides naphtalène-sulfoniques avec le phénol et le formaldéhyde, des sels de métaux alcalins, d'ammoniums et de métaux alcalino-terreux de l'acide ligninesulfonique, des alkylaryl-sulfonates, des sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux de l'acide dibutylnaphtalène-sulfonique, des sulfates d'alcools gras, tels que des sels d'esters sulfuriquesacidesd'hexadécanols, d'heptadécanols ou d'octadécanols, des sels d'esters sulfurìques acides de produits d'éthoxylation d'alcools gras, le sel sodique de I'oléyl-éthionate, le sel sodique de 1'oléyl-méthyl- tauride, des acétylène-glycols ditertiaires, des chlorures de dialkyl-dilauryl-ammoniums et des sels alcalins et alcalinoterreux d'acides gras. Comme antimousseson peut envisager par exemple des silicones. On mélange, on broie, on tamise et on passe les matières actives avec les additifs indiqués ci-dessus, de telle manière que, dans les poudres pour bouillies, la granularité de la fraction solide n'excède pas une valeur comprise entre 0,02 et 0,04 mm et que, dans les pattes, cette granularité ne dépasse pas 0,03 mm. Pour preparer des concentrés pour émulsions et des pâtes on utilise des dispersants, tels que ceux qui ont été cités dans les paragraphes précédents, des solvants organiques et de l'eau.Comme solvants on peut envisager entre autres : des alcools, le benzène, les xylènes, le toluène, le diméthylsulfoxyde et des fractions d'huiles minérales bouillant entre 120 et 3500. Les solvants doivent etre pratiquement inodores, peu toxiques, inertes à l'égard des matières actives et aussi peu inflammables que possible. On peut également utiliser les produits conformes à l'invention sous la forme de solutions, A cette fin on dissout la matière active (I), ou plusieurs de ces matières actives, dans des solvants organiques appropriés, dans des mélanges de tels solvants ou dans l'eau. Comme solvants organiques on peut utiliser des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, des dérivés chlorés de ces hydrocarbures, des alkyl-naphtalènes et des huiles minérales, soit isolément soit en- mélange entre eux. Dans les solutions la concentration de la matière active peut osciller entre 1 et 20 /0. Aux produits conformes à l'invention, qui viennent d'etre décrits, on peut également ajouter d'autres substances biocides, telles que des pesticides. Ainsi, en plus des composés (I), les nouveaux produits peuvent renfermer par exemple des fongicides, des bactéricides, des fongistatiques, des bactériostatiques, des nématicides ou d'autres matières actives, qui ont pour effet d'étendre leur spectre d'activité. Pour préparer les isothiocyanato-benzazoles répon- dant à la formule I, conformément à l'invention, on a à sa disposition différenbes méthodes qui partent toutes d'un aminobenzazole répondant à la formule III Première méthode : On fait réagir un amino-benzazole (III) avec un dérivé d'acide thiocarbonique répondant à la formule dans laquelle Hal désigne un atome de chlore ou de brome et Y désigne un atome de chlore ou de brome ou un radical dialkylamino. Deuxième métode : On fait réagir un amino-benzazole (III) avec (b) un sulfure répondant à la formule dans laquelle Alk désigne un radical alkyle inférieur contenant au maximum 4 atomes de carbone,et avec(e) un bis-ester trihalogénoalkylique de l'acide pentathio-dipercarbonique. Troisième méthode : On fait réagir un amino-benzazole (III) avec -(d) le phosgène et le pentasulfure de phosphore, dans un solvant ou diluant inerte à l'égard des corps participant à la réaction. Quatrième méthode : (e) on transforme un aminobenzazole (III), au moyen de l'isothiocyanate de benzoyle, en la thio-urée correspondante et on décompose thermiquement celle-ci,en présence d'un solvant inerte à ltégard des partenaires réactionnels} de préférence au sein d'un hydrocarbure aromatique ou d'un hydrocarbure halogéné, ou en présence d'acides ou d'anhydrides d'acides. Cinquième méthode : (b) on transforme un aminobenzazole (III), par traitement avec du sulfure de carbone en présence d'une base minérale ou d'une amine, en le sel dithiocarbamique correspondant, puis on déshydrosulfure ce dernier. Sixième méthode : on fait réagir un aminobenzazole (III) avec (g) du sulfure de carbone, en présence de carbo-diimides et d'une amine tertiaire. Septième méthode : on fait réagir un aminobenzazole (III) avec (h) le tniocyanate d'ammonium en présence de gaz chlorhydrique. Les procédés sont effectués en présence de solvants ou diluants inertes à l'égard des corps qui prennent part à la réaction. A ce titre on pourra utiliser par exemple des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, éventuellement halogénés, des éthers et des composés à fonction éther, tels que le dioxanne et le tétra hydrofuranne, des cétones, des amides, tels que le diméthylformamide etc..., l'eau ou des mélanges de ces solvants avec de l'eau. Les diverses réactions qui ont été exposées ci-dessus sont effectuées à des températures comprises entre 20 et +1000, de préférence entre -10 et +500, mais, lorsqu'on se sert d'un halogénure de dialkyl-thiocarbamoyle, tel que le chlorure de diéthyl-thiocarbamoyle, ou lors de la décomposition thermique e) (quatrième méthode), on opère à des températures plus élevées, comprises entre 40 et 200 . Les méthodes mises en oeuvre pour créer le groupe isothiocyanato sont des méthodes connues. La réaction d'une amine avec le thiophosgène (a) est décrite dans Rouben-Weyl, quatrième édition, tome 9, page 876 (1955), l'emploi d'accepteurs d'acides est décrit par O.E. Schultz dans Arch. Pharm. 295, 146-151 (19C2), la réaction d'une amine avec le chlorure de N1N-diéthyl-thiocarbamoyle (a) est décrite dans Journal org. Chem. 30, 2465 (1965), avec un sulfure de bis-thiocarbamoyle (b) par F.H. Marquardt in Helv. chim. Acta 49, 1716 (1966), la réaction avec un bis-ester trihalogéne-alkylique de l'acide pentathio-dipercarbonique (c) est décrite par R. Gottfried dans Angew. Chemie 78, 985 (1966), et la réaction avec le phosgène et le pentasulfure de phosphore est décrite dans Houben-Weyl, quatrième édition, tome 9, pages 867 sqq. Pour les réactions d) et e) on utilise de préférence l'ortho-dichlorobenzène et le chlorobenzène comme solvants, mais l'on peut aussi avoir recours à d'autres dichlorobenzènes, au toluène, aux xylènes, au cumène etc0.. La décomposition thermique de thio-urées e) se fait de la manière décrite par J.N. Baxter et colle dans J. Chem. Soc. (1956), pages 659 sqq. Les thio-urées se préparent selon Org. Syntheses III, 735, (1955). Pour préparer des sels d'acides dithiocarbasiques (f) on utilise, comme bases minérales, par exemple les hydroxydes, les oxydes et les carbonates de métaux alcalins et de métaux alcalinoterreux ainsi que l'hydroxyde d'ammoinium, et, comme amines, par exemple des trialkylamines, des bases pyridiques ou l'ammoniac (cf. C.A. 70, 3389 q (1969)) etc...La déshydrosulfuration (f) peut se faire par oxydation au moyen de sels de métaux (voir brevet britannique NO 793 802 et brevet néerlandais N 81 326)., tels que des sels de plomb, de cuivre, de zinc ou de fer (III), d'iode, d'hypochloritesou de chlorites de métaux alcalins, de préférence du potassium et du sodium (voir le brevet français N 1 311 855), également au moyen d'halogs'nures d'acides, tels que le phosgène et ltoxychlorure de phosphore (D. LErtin et coll. Chem.Ber. 98, 2425-2426 (1 965)) ainsi qu'au moyen du chlore élémentaire et de sulfure d'ammonium (deuxième fascicule publié de la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne N 1 192 139) ou de la chloramine g (brevet britannique N 1 024 913) Pour préparer les amino-benzazoles servant de corps de départ on peut réduire les nitro-benzazoles correspondants, de la manière habituelle, au moyen du zinc, du fer ou de SnCl2 en solution acide, au moyen d'hydrogène activé catalytiquement ou encore au moyen du tétrahydruro-borate de sodium. Les isothiocyanato-benzazoles (I) peuvent se préparer, par exemple, par réaction des amino-benzazoles (leur préparation est décrite dans le paragraphe précédent) avec le thiophosgène dans des acides minéraux, de préférence dans de l'acide chlorhydrique concentré, conformément au schéma suivant : La réaction avec CSCl2 se fait également très bien en présence d'un accepteur d'acides, tel qu'une base organique, par exemple la triéthylamine, la pyridine ou la N,N-diméthylaniline, ou d'une base faible minérale, telle que CaC03, BaCO3, l'acétate de sodium, DJaHC03 et KH2104.Cette variante s'applique avantageusement à la transformation d'un aminobenzoxazole en l'isothiocyanato-benzoxazole, corps qui sont sensibles à l'hydrolyse : on évite ainsi l'ouverture du noyau benzoxazole selon La # Il, noyau qu'il faudrait recréer ultérieurement (et encore à condition que cela soit possible) dans une étape opératoire supplémentaire, par chauffage. De ce comportement réactionnel on peut déduire un autre procédé de synthèse pour certains des isothiocyanatobenzoxazoles. Les composés (la) pour lesquels n est égal à zéro peuvent être préparés à partir des amino-acylamino-phénols répondant à la formule IV dans laquelle R6 désigne un atome d'hydrogène ou un radical -CO-R1 : on fait réagir ces corps avec le thiophosgène (ou avec l'un des autres réactifs cités plus haut à propos des méthodes a) à h)) et on cyclise ensuite1 selon le schéma suivant Les sels dtisothiocyanato-benzoxazoles (La), du fait qu'ils sont sensibles à l'hydrolyse, ne peuvent pratiquement être préparés qu'avec des acides faibles, de préférence des acides organiques.En revanche, il est possible de préparer des sels de benzothiazoles (Ib) ou de benzimidazoles (Ic) avec des acides forts ou avec des acides faibles. Les chlorhydrates des composés de ces deux derniers sous-groupes peuvent également être préparés directement à partir des composés aminés (IIIb) et (IIIc) : pour cela on utilise le thiophosgène dans des solvants anhydres ou dans des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Certains des amino-benzoxazoles (IIIa) et de leurs précurseurs immédiats, en l'occurence les nitro-benzoxazoles, sont connus. De toute façon ces composés peuvent se préparer par des méthodes connues [voir M.A. Philips, J. Chem. Soc. 1928, 122 ; ibid. 1930, 2685-2730 ; I.K. Ushenko, Zh. obsc. Ch. 30, 2658-69 (1960) ; A. Cerniani et R. Passerini, Ann. Chim. (Rome) 44, 3-10 (1954)]. La cyclisation d'un o-amino-ph6nol N-acylé ou N,O-bis- acylé en benzoxazole correspondant par simple distillation avec enlèvement d'eau, qui correspond également au comportement réactionnel des composés (II) ou (V) lors de la transformation en composés (La), est décrite par F.M. Hamer, J. Chem. Soc. 1956 1480, Il est bon d'avoir recours, pour cette réaction, à des agents de condensation, tels que ZnCl2, POCl3' P205 ou H3BO3 [voir M.A. Phillips. J. Chem. Soc. 1928, 121 ; brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 158 610]. L'emploi de H3LO3 épargne particulièrement bien les composés et diminue les riseues de formation de produits résineux. Les amino-benzothiazoles (IIIb) et leurs précurseurs, en l'espèce les nitro-benzothiazoles, sont également connus en partie : de toute façon ils se préparent par des méthodes connues (voir Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 27, p 47 ; ibid 27 Il, 427 ; Chemicals Abstracts 48, 2689d ; ibid. 49, 6232b ; ibid. 49, 11625b ; ibid. 57, 13925a ibid. 69, 10032 ; ibid. 70, 57724 ; I.K. Ushenko, Zh. obsc. Ch. 30, 2658-69 [1960] ; brevet britannique N 913 910 [1962) ; brevet français N 1 379 470 (1964) ; brevet britannique N 598 985 (1948) ; T. Takahashi et J. Okada, J. Pharm. Soc. Japon 75, 277 - 280 [1953]). Les amino-benzimidazoles (IIIc), de même que leurs précurseurs, en l'espèce les nitro-benzimidazoles, sont connus en partie. De toute façon on peut les préparer par des méthodes connues (Q. Kym, J. prakt. Ch. 75, 323[1907) ; A. Ricci, Gazz. Chim. Ital. 97, 741 - 749, 758 - 768 [1967) Shotaro Nakajima et coll., Yakugaku Zasshi 78, 1378 - 1382 [1958]). Une méthode générale permettant de préparer la plupart des corps de départ (III) consiste, en gros, à transformer des mercapto-2 benzazoles, par chloration, en chloro-2 benzazoles et à introduire les groupes -OR1 ou -N(R1)(R4) au moyen, respectivement, d'un alcoolate ou amine secondaire ou encore, pour introduire le groupe -S-R1 à faire réagir directement le mercapto-2 benzazole avec un halogénure Hal-R1. Les substituants -O2N et R2 peuvent alors être introduits à un moment opportun quelconque, avant ou après cette méthode de préparation. Une oxydation, par exemple au moyen de NaOH/H2O2, effectuée avant l'introduction du groupe isothiocyanate, transforme le groupe -S-R1 en un groupe -SO-R1 ou -SO2-R1. Lorsque n est égal à zéro, c'est-à-dire lorsque est relié directement à lthétérocycle, il est bon de partir d'une aniline porteuse du substituant voulu en ortho (ainsi que cela a déjà été indiqué pour la préparation des benzoxazoles dans la transformation IV# La) : on soumet à une condensation cyclisante un o-amino-thiophénol pondant avec, par exemple, un halogénure d'acide Hal-CO-R1 ou un anhydride d'acide O(CORl)2 de manière à obtenir le benzothiazole, ou on condense une o-phénylène-diamine correspondante bis-acylée par -CO-R1, de manière à obtenir le benzimidazole, ou encore on fait réagir, par exemple, une o-phénylènediamine porteuse de R2 avec l'urée, de manière à obtenir un hydroxy-2 benzimidazole que l'on chlore en position 2 avec POCl3, puis qu'on nitre sur le noyau benzénique condensé. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Sauf indication contraire les parties et les pourcentages dont il est question dans ces exemples s'entendent en poids et les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 : Préparation du n-amyl-2 isothiocyanato-6 benzoxazole (composé N 1.9). a) On chauffe, de manière à provoquer un enlèvement d'eau, 188 g de nitro-5 caproylamino-2 phénol brut avec 46 g d'acide borique jusqu'à ce que la température intérieure ait atteint une valeur de 210 à 2200. On refroidit ensuite le mélange, on l'agite avec du chloroforme et on filtre. On lave le filtrat plusieurs fois à l'eau, on le sèche et on en élimine le solvant.Le n-amyl-2 nitro-6 benzoxazole qui reste bout à 128-1320 sous 0,1 torr, b) On dissout 122 g de n-amyl-2 nitro-6 benzoxazole dans 1500 ti d'éthanol anhydre distillé et, après avoir ajouté 15 g de nickel de Raney, on hydrogène à la température ambiante ou à une température un peu plus élevée (inférieure à 35 ). On élimine le nickel de Raney par essorage, on chasse l'éthanol du filtrat et on recristallise le produit qui reste dans du cyclohexane. Le n-amy1-2 amino-6 benzoxazole fond à 57-59 . c) On dissout 40,8 g de n-amyl-2 amino-6 benzoxazole dans 370 ml d'acétone anhydre. Après avoir ajouté 50 g de CaCO3 anhydre pulvérisé on refroidit le mélange à 0 et, à cette température, on y ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 29,7 g de CSClk dans 30 ml d'acétone anhydre. On agite ensuite le mélange à 0-5 pendant 5 heures et on le filtre. Après avoir concentré le filtrat à 300 sous un léger vide on recristallise le résidu dans de l'éther de pétrole. Le n-amyl-2 isothocyanato-2 henzoxazole fond à 31-34 EXEMPLE 2 : Préparation du n-amyl-2 isothiocyane to-G benzoxazole (composé O 1.9). a) On dissout 22 g de c.aproylamino-2 nitro-5 phénol, sous azote dans 500 ial é dioxanne distillé et, après avoir ajouté 8 g de nickel de Raney, on hydrogène à la température ambiante ou à une température de 90 à 400 jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On élimine le nickelde Raney par essorage sous azote. Le filtrat obtenu, qui renferme le caproylamino-2 amino-5 phénol formé,peut etre utilisé directement pour la thiophosgénation ultérieure. Maie il est également possible aussi d'isoler d'abord le composé intermédiaire par distillation du dioxanne. b) A une solution de 18 g de caproylamino-2 amino-5 phénol dans 300 ml d'eau on ajoute, à une température de O à 5 , tout en agitant, 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute goutte à goutte à ce mélange, en 20 minutes, 14 g de CSCl2 puis on agite pendant 12 heures à 50, on filtre et on sèche le produit final, qui, après recristallisation dans du benzène, fond à 148-150 . c) Le caproylamino-2 isothiocyanato-5 phénol obtenu peut être cyclisé avec enlèvement d'eau : pour cela on le chauffe rapidement à environ 2100 dans un courant d'azote, en présence d'acide borique pendant 15 minutes, et il se forme ainsi le n-amyl-2 isothiocyanato-6 benxazole que l'on reprend par de l'éther à la température ambiante et qu'on peut isoler par refroidissement. EXEMPLE 3 Préparation du méthyl-2 isothiocyanato-6 benzoxazole (composé NO 1.2) On chauffe à 2000 pendant 15 minutes 10,4 g d'acétylamlno-2 isothiocyanato-5 phénol (corps que l'on a obtenu par thiophosgénation de l'acétylamino-2 amino-5 phénol) avec 3,4 g d'acide borique, après quoi on refroidit aussitôt. On extrait le résidu avec du cyclohexone chaud ; on concentre la solution, on la refroidit et on y ajoute de l'éther de pétrole, ce qui fait cristalliser le produit final cherché. Point de fusion : 68-700. En opérant comme décrit dans les exemples 1 à 3 ou par l'une des autres méthodes décrites plus haut on peut préparer les isothiocyanato-benzoxazoles (Ia) suivants (ainsi que leurs sels d'addition d'acides) n=O N du Position de Constante composé groupe SCN- R2 R1 physique 1.1 6 H H 1.2 6 H CH3 F - 68-70 C 1,3 6 H C2H5 F = 64-68 C 1.4 6 H n-C3H7 1.5 6 H iso-C3H7 1.6 6 H 1.7 6 H iso-C4H9 1.8 6 H tert.-C4H9 F = 77-79 C 1.9 6 R n0C5H11 F = 31-340C 1.10 6 H n-octyl F = 41-42 C 1.11 6 H heptadécène-8 yl n20= 1,5498 1.12 6 H -CH=CH-CH3 1.13 6 H cyclopropyl 1.14 6 H diméthyl-2,3 cyclopropyl 1.15 4 H CH3 (suite) (n=O) Position du Ruz R1 Cons tante N0 dru groupe SCN- R2 Fl physique composé 1.16 7 H CH3 1.17 5 H CH F = 82-840C 1,18 5 R C5 F 3 43b48 C 1.19 5 H n-C3H7 1.20 5 H iso-C3H7 1.21 5 H 1.22 5 H isoC4H9 F = 49-510C 1.23 4 H 11 1.24 7 H n-5H11 1.25 5 E tert-C4H9 1.26 5 H n-C51 1.27 5 H heptadécyl F = 65-700C 1.28 5 H -C,=CH2 CH3 1.29 5 H cyclopropyle 1.30 5 H cyclohexyle F = 72-730C 1.31 6 sC2H5 -CH(C2H5)2 1.32 6 5-tert.C4H9 1.33 7 H iso-C H 1.34 7 5-Cl CH, 1.35 7 5-CH3 CH3 1.36 5 7-Cl CH3 3 (suite) (n=O) Position du R2 R1 Constante N du groupe SCN- physique composé 1.37 5 7-Br CH3 1.38 6 5-Cl -n-C15H31 1.39 6 5-CH3 CH3 1.40 5 6-CH30 CH3 1.41 5 6-CH3O iso-C3H7 1.42 7 H H 1.43 6 5-Cl -n-C5H11 1.44 4 K H 1.45 4 H CH3 1.46 6 5-CH3 -CF3 1.47 6 5-CH3 -CH(C2H6)-nC4H9 Eb=151-153 / 0,2 torr. ainsi que les isothiocyanato-benzoxazoles (Ia) suivants pour lesquels n est égal à 1 : (n=1) Position N du du groupe R2 Y R1 Constante composé SCN- physique 1.48 6 H S H F=258-261 C 1.49 6 H S CH3 F=86-91 C 1.50 6 H S -n-C4H9 F=500C 1.51 5 H s H F=250-256 C 1.52 5 H S CH3 F=136-138 C (suite) ~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ (n=7) Position N0 du du groupe R2 Y RI Constante composé R2 Y s physique 1.53 5 H S iso-C3H7 F= o5-67 C 1.54 5 H S -n-C5I1 1.55 5 H S -CH2- 1.56 5 H S -CH2-S-CH3 1.57 6 5-CH3 S CH2-CH2-CH(C113)2 1.58 6 5-Cl S cyclopentyle 1.59 6 E S cyclohexyle F= 72-750C 1.60 6 H S -n-C1225 F= 50-91 C 1.61 6 H S -CH2-CH=CH2 1.62 6 H -N(CH3)- CH3 1.63 6 H -N(C2H5)- C2H5 F= 56-57 C 1.64 6 H -N(C2H5)- C2H5 U (chlo- F 1100C rhydrate) 1.65 6 H N(C4Hg-n)- n~C4H9 n2D0= 1.6205 1.66 6 H -N(C4H9-nS n-C4Hg (chlo- B= 92 C hydrate) 1.67 6 H'rJ 1.68 6 H -N F = 81-85-0C ?b8 1.69 6 H "-N 1.70 6 H - -CH3 F= 119-12Ct (suite) ~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ (n=1) Position NO du du 0oupe R2 Y R1 Constante composé physique 1.71 6 H -g3CII2)6 1.72 6 H O -C2H5 F= 70-760C 1.73 6 H o H 1.7in 5 H O H 1.75 5 H o -C3H7n 1.76 6 H O iso-C3H7 1.77 6 H o -CH2CH2OC5 1.78 6 5-Cl o -n-C4H9 1.79 6 5-CH3 O iso-C H 1.80 6 5-CH3 -O-CH3 EgEII3PLE 4 :: Préparation de l'isopropyl-2 isothiocyanato-6 benzothiazole On dissout dans 150 ml d'acétone 19,2 g d'isopropyl-2 amino-6 benzothiazole brut, obtenu par hydrogénation catalytique, et on ajoute un mélange de 8,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 70 ml d'eau. On refroidit la solution à 5 . On ajoute ensuite goutte à goutte, en une demi-heure, une solution de 15 g de thiophosgène dans 10 ml d'acétone et on continue d'agiter à 100 pendant 4 heures. On laisse reposer la solution pendant la nuit à la température ambiante, puis on la verse dans 1000 ml d'eau et on sépare par essorage le précipité qui s'est formé. Après recristallisation on obtient le produit final pur qui répond à la formule suivante : et fondant à 52-54 . EXEMPLE 5 : Préparation de l'éthyl-2 isothiocyanato-6 benzothiazole (composé N0 2.6) a) A une solution de 17,8 g d'éthyl-2 amino-6 benzothiazole, 150 ml d'acétone, 8,4 ml d'acide chlorhydrique concentré et 50 ml d'eau on ajoute goutte à goutte en 20 minutes , à 5-100, tout en agitant, 15 g de thiophosgène sous la forme d'une solution dans 10 ml d'acétone.Après avoir agité pendant 4 heures, on laisse reposer la solution pendant 10 heures à la tempércture ambiante, on la filtre et on la concentre sous pression réduite (trompe à eau). Le résidu reciistallisé dans du dioxanne est le chlorhydrate de l'éthyl-2 isothiocyanato-6 benzothiazole, qui fond à 116 1200. A partir du filtrat de dioxanne on isole un produit par concentration, on recristallise ce produit dans le cyclohexane et on obtient ainsi la base libre, c' est-à-dire 1'éthyl-2 isothiocyanato-6 benzothiazole fondant à 69?30, à partir de laquelle,par dissolution dans du dioxanne anhydre et introduction de HCl gazeux à 100, on peut également former le chlorhydrate qui précipite et qui fond à 1161200. b) On agite à 100 pendant 15 minutes 13 g du chlorhydrate de l'éthyl-2 isothiocyanato-6 benzothiazole avec 100 ml de chloroforme et 100 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium. On sépare ensuite la couche chloroformique, on la lave à l'eau , on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre. Après avoir recristallisé le résidu dans un mélange e ligroïne et d'éther de pétrole on obtient, à l'état de produit pur, le composé cherché répondant à la formule suivante : et fondant à 69-73 . En opérant de la même façon que dans les exemples 4 et 5 ou selon l'une des autres méthodes décrites plus haut on peut préparer les isothiocyanatobenzothiazoles (Ib) suivants: (n = O) à partir desquels on peut obtenir les sels addition correspondants : N du Position du composé substituant R2 Ri Constante SCN- 2 1 physique 2.1 4 H H F=120-122 C 2.2 4 H C2H5 2.3 7 R C2H5 2.4 6 H H F=125 C 2.5 6 H CH3 F=118-120 C 2.6 6 H C2H5 F= 69-730C 2.7 6 H n-C3H7 2.8 6 H iso-C3H7 F=52-54 C 2.9 6 H iso-C4H9 2.10 6 H tert-C4H9 2.11 6 H -n-C5H11 F=75-77 C 2.12 6 H iso-C5H11 2.13 6 H (suite) NO du Position du Constante composé substitutint R2 R1 physique SCI 2.14 6 H -n-C11H23 F= 51-330C 2.15 6 H -CH-C4H9n C2H5 2.16 6 H -C = CH2 CH3 2.17 6 H -CH2-CH=CH-CH3 2.18 6 H cyclopropyle 2.19 6 E cyclopentyle 2.20 6 H cyclohexyle 2.21 5 H méthyle 2.22 6 4-Cl CH3 2.22a 6 7-Cl CH3 2.23 6 5-CH3 CH3 2.24 6 5-CH3O CH3 2.25 s 6-C2H5 CH3 2.26 5 4-C2H5 -n-C5H 2.27 5 6-CH3O 5 11 2.28 5 6-CH3O 2.29 6 4-Cl 2.30 6 H chloro-3 pro pyle 2.31 7 6-CH3O C2H (suite) N du Position du composé substituant R2 RI Constante SCN- physique 2.32 6 5-tert.C4H9 CH3 2.33 5 4-Cl CH3 2.34 6 H CF3, 2.35 6 H CCl3 2.36 4 H CH3 2.37 7 H CH3 2.38 7 H H 2.39 7 H -n-C5H11 2.40 4 H -n-C5H11 2.41 4 6-C2H5O- -n-C3H7 2.42 6 H bicyclo[2,2,1] heptène-5 yl-2 méthoxy 2.43 6 H bornyloxy ainsi que les composés (Ib)suivants dans lesquels 'n est égal à i:: N du Position Constante composé du groupe R2 Y R1 SCN- physique 2.44 6 H S sec.C4H9 2.45 6 H -S02- sec.C4H9 2.46 6 H O adamantyl méthyl 2.47 6 5-Cl S -C2H4-S-C3H7 2.48 5 6-CH3 S -C2H4-O-C2H5 (suite) NO du Position composé du groupe R2 Y R1 Constante SCN- I physique 2.49 6 5-Cl S cyclohexyle 2.50 6 5-C1 -;' 2- cyclohexyle 2.51 6 H -- 2 -CH2-CHBr-CH3 2.52 4 6-CH3 S 02H4-O-C2Hs 2.53 6 H 0 cyclohexyle 2.54 6 H o -CH2-CH=CH2 2.55 4 6-C2H50 O -C2H5 2. 56 7 6-Br O -CH3 2.57 6 5-Cl O -CH2 2.58 4 6-CH5O- -N(nCS5H7)2 2.59 6 5-Ci -N(CH3)-CH2-CH2-OH 2.60 6 H -N(CH3)-CH2-GH2-N(CH2 2.61 6 H IOS 2.62 6 E, -1L) 2.63 6 H ' -N(C2H5)2 6 6 X O -n-C, H, -n-C4Hg il 6 H 0 3 0 7 E= & ,1 Ciso-G N G 6 H O CH3 E=S31Cì, C 2.67 6 H S CH, 2.68 6 H S 2X5 2' I- Y 6 H X S ZI ,=,'-o, (suite) NO du Position Constante composé du groupe R2 Y R1 physique SCN 2.70 6 H -b 2 CH3 F=159-1600 2.71 6 H O cyclo-octyle F= 55-58 C 2.72 6 H O méthyl-4 cyclo hexyle 2.73 6 H S -H 2.74 6 H S n-octyle F 62-64 C 2.75 6 H O -H F=227-2300C 2.76 6 H O méthoxy-2 éthyl F=119-1220C 2.77 6 H -N-CH3 CH3 F=137-138 C 2.78 6 H -N(nC4HgS -n-C4Hg F= 66-680C mN 2.79 6 H CH F 1700C 2.80 6 H N U&commat;s 3I53 O252-256 C tCH' 2.81 6 H -N cl2)6 EXEMPLE 6 : Prepaation de l'isothiocyanato-5(6) méthyl-2 benzimidazole (composé N0 3.2) A un mélange constitué de : 40 g d'amino-5(6) méthyl-2 benzimidazole, 270 ml de chloroforme et 67 ml d'eau on ajoute goutte à goutte, à 0-5 , tout en agitant, une solution de :: 54,4 g de bicarbonate de sodium dans 800 ml d'eau et, en même temps, une solution de 37,5 g de thiohosgène dans 67 1 de chloroforme, de telle façon que le mélange reste neutre. Après avoir agité pendant 7 heures à 0-5 on essore la suspension et on lave la phase solide vc c du chloroforme et un peu d'eau. Le produit solide lavé est diosous, alors qu'il est encore humide, dans 800 ml d'alcool froid , la solution est filtrée sur Hyflosupercel et elle est refroidie à 00. On ajoute 1000 ml d'eau, on sépare le précipité filtré par essorage et on le sèche à 45 sous 11 torrs. On obtient l'isocyanato-5(6) méthyl-2 benzimidazole, fondant à 217 2190. Préparation du n-propylthio-2 isothiocyanato-5(6) benzimidazole (composé N 3,48) A un mélange de 30,8 g d'amino-5(6) n-propylthio-2 benzimidazole , 300 ml d'acétone et 32,5 g de carbonate de calcium on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 19,3, g de thiophosgène dans 30 ml d'acétone puis en agite pendant quatre heures à On sépare le précipité par essorage, on le délaie avec de l'acide acétique dilué, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on traite par du charbon actif, on élimine le charbon par filtration, on dilue avec de l'éther de pétrole et on filtre encore une fois. On distille la solution à siccité, on dissout le résidu dans dd l'acétonitrile chaud et on dilue à l'eau. Après refroidissement et essorage, on isole le n-propylthhio-2 isothiocyanato-5(6) benzimidazole qui fond à 142-145 . En opérant comme décrit dans les exemples précédents ou selon l'une des autres méthodes exposées plus haut on peut préparer ceux des isothiocyanato-benzimidazoles (Ic) pour lesquels n est égal à O et R3 désigne un atome d ' hydro- gène, auquel cas, lorsque R2 désigne l'hydrogène,les positions 5 et 6 sont équivalentes de même que les positions 4 et 7 composés qui donnent des sels d'addition d'acides correspondants:: N du Position du Constante composé groupe SCN- R2 R1 Cons@@@@@@ physique 3.1. 6(5) H H F=214-216 C 3.2. 6(5) H CH3 F 218-220 C 3.3. 6(5) H iso-C H F 210-2120C 3.3.a 6(5) H iso-C3H7 F du chlorhy- drate= 260 C 3.4. 6(5) H CH2OCH3 F= 190-192 C 3.5. 6(5) H CH2OC2H5 F= 141-143 C 3.6. 6(5) H CH=CH-CH3 3.7. 6(5) H -C-CH2 CH3 3.8. 6(5) H -CH20H F= 2500C 3.8.a 6(5) H -CH2OH F du chlorhy drate= 250 C 3.9. 6(5) H (CH2)3OH F=157-1580C 3.9.a 6(5) H -(CH2)3OH F du chlorhy drate=212 215 C 3.9.b 6(5) H glucosyle F= 2000C 3.9.c 6(5) H glucosyle F du chlorhy drate=203 205 C 3.10 4(7) H CH3 (suite) N du Position R2 R1 Constante composé du groupe physique SCN3.11 6(5) 5(6)-Cl iso-C3H7 3.12 6(5) 5(6)-CH3 -n-C5H11 3.13 6(5) 5(6)CH3CO- tert.C4H9 3.14 6(5) 5(6) CH3O- H 3.15 6(5) 5(6) CH3O- cyclopropyle 3.16 6(5) 5(6) Cl -n-C3H7 F=174-177 C ainsi que ceux des composés (Ic) suivants pour lesquels R2 désigne l'hydrogène et n est égal à zéro. N du Position composé du groupe R2 R1 Constante SCN- @ R1 physique 3.12a 4 CH3 H 3.13a 4 CH3 CH3 3.14a 4 CH3 -n-C3H7 3.15a 4 CH3 tert-C4H9 3.16a 4 CH3 -n-C5H11 3.17 5 CH3 -n-C5H11 3.18 5 CH3 CH3 3.19 6 CH3 iso-C3H7 3.20 6 CH3 H 3.21 6 CH3 CH3 3.22 6 CH3 -n-C4Hg (suite) N du Position Constante composé du groupe R3 R1 physique SCN3.23 7 CH3 H 3.24 7 CH3 C2Hs 3.25 6 C2H5 CH3 3.26 6 -n-C4H9 CH3 3,27 6 benzyle 3.28 6 ribo-furannosyle n-C3H 3.29 6 acétyle CH3 3.30 6 glucosyle CH3 3.31 6 propionyle CH3 3.32 6 benzoyle CH3 3.33 6 CCl-CO CH3 3.34 6 C2H50-CO- CH3 3.35 6 iso-C3H7 n-hexyle 3.36 6 CH3 glucosyle 3.37 6 -C2H5 heptaglucosyle et aussi les composés (Ie)suivants pour lesquels R2 désigne H et n est égal à 1 TO du Position composé du groupe R Y R1 Constante SCN physique 3.38 6(5) H O H 3.39 6(5) H S H 3.40 6(5) H NH H 3.41 6 -CH3 O CH3 F=105-1090C 3.42 5 -CH3 S C2H5 3.43 6(5) H S CH3 3.44 6(5) H O C2H5 3.45 6(5) H 0 octyle 3.46 6(5) H 0 cyclopropyl méthyle 3.47 6(5) H C -C2H4-O-C2H5 3.48 6(5) E S -n-C3H7 F=142-145 C 3.49 6(5) H S cyclohexyle 3.50 6(5) r H -N(C2H5)- C2H5 3.51 6(5) H -N(sec- sec-butyle butyl)3.52 6 benzyle 0 -n-C3H7 3.53 6 allyle S -n-C3H7 3.54 6 H -NH- -CCl3 3.55 5 -CH3 S -C2H5 3.56 6(5) H -NCH3- CH3 F=258-2610C 3.57 6 C2H5 S sec-C4H9 3.58 6 benzyle S iso-C3H7 3.59 6 acétyle S -n-butyle 3.60 6 acétyle S cyclopentyle (suite) NO du Position composé du groupe R3 Y R Constante SCN- 3 I physique 3.61 6 acétyle O C'2t 3.62 6 H5C20-CO- O C2H5 3.63 6 acétyle O cyclopro pyle 3.64 6 H -É 3.65 6 H À 3.66 6 H w, 3.67 6 acétyle -À 3.68 6 CH3 3.69 6 benzyle -Q 3.70 5 acétyle 6 6 -n-C4Hg ainsi que les composés suivants 3.72 (méthyl-4 pipéridino)-2 éthyl-1 trifluorométhyl-6 isothiocyanato-5 benzimidazole, 3.73 trifluorométhyl-2 benzyl-1 chloro-7 isothio cyanato-5 benzimidazole, 3.74 méthyl-2 éthyl-1 trifluorométhyl-6 isothio cyanato-5 benzimidazole, 3.75 triméthyl-1,2,6 isothiocyanato-5 benzimida zole, 3.76 triméthyl-1,2,5 isothiocyanato-6 benzimida- zole, 3.77 (cyclohexène-1 yl)-2 diéthylaminoéthyl-1 isothiocyanato-6 benzimidazole et 3.78 méthoxyearbonyl-1 n-propyl-2 chloro-6 isothiocyanato-5 benzimidazole, F = 88-92 . Essais sur des souris infestées par Hymenolepis nana On administre les substances actives sous la forme d'une suspension, au moyen d'une sonde oesophagienne, à des souris blanches qui sont infestées par Hymenolepis nana. On utilise cinq animaux pour chaque essai. Chaque animal reçoit les substances actives une fois par jour pendant trois jours consécutifs. Au huitième jour après le début du traitement on sacrifie les animaux et on en fait la nécropsie. On effectue l'évaluation, après la nécropsie des animaux d'épreuve t par dénombrement des cestodes qui se trouvent dans l'intestin. On utilise, comme témoins, des souris non traitées qui ont été infestées en meme temps et de la même manière. Les produits sont parfaitement tolérés par les souris qui ne présentent aucun signe pathologique. Substance active (avec indication Degré d'atteinte des 5 Degré d'atteinte dss de la dose en mg animaux d'épreuve, ob- animaux témoins, par kg de poids servé lors de la nécrop- observé lors de la corporel) sie nécropsie méthyl-2 isothiocyanato-6 benzo- O - O - O - O - O 1 - 2 - 4 - 5 - 7 xazole (100 mg/kg) éthyl-2 isothiocyanato-5 benzo- O - O - O - O - O 26 - 7 -15 -19 - 36 xazole (250 mg/kg) méthyl-2 isothiocyanato-6 benzo- O - O - O - O - O Il -12 -12 -16 - 16 thiazole (750 mg/ kg) éthyl-2 isothiocyanato-6 benzothiazole O - O - O - O - O 11 -12 - 12-16 - 16 (750 mg/kg) Substance active (avec indication Degré d'atteinte des 5 Degré d'atteinte des de la dose en mg animaux d'épreuve, ob- animaux témoins,obpar kg de poids servé lors de la nécrop- servé lors de la corporel) sie nécropsie Isopropyl-2 isothiocyanato-6 benzothiazole O - O - O - O - O 8 - S9 - 10 - Il (750 mg/kg) isothiocyanato-4 benzothiazole O - O - O - O - O 8 - 9 - 9 - 10 - Il (750 mg/kg) is othiocyanato-5 n-octyl-2 benzoxazole 0 - 0 - 0 - 0 - 0 11 - 16 - 20 - 29 - 47 (750 mg/kg) is othiocyanat o-6 mercapto-2 benzoxazole O - O - O - O - O O - 1 - 2 - 2 - 4 (750 mg/kg) isothiocyanato-5 méthylthio-2 benzoxazole O - O - O - O - O 6 - 7 - 9 - 10 -12 (750 mg/kg) n-butoxy-2 isothiccyanato-6 benzothiazole 0 - 0 - 0 - 0 - 0 0 - 1 - 2 - 4 - 5 n-butylthio-2 isothiocyanato-6 benzothiazole (750 mg/kg) isothiocyanato6 méthylsulfonyl-2 benzothiazole (750 mg/kg) O - O - O - O - O 2 - 3 - 10 - 11 - 13 Substance active (avec indication Degré d'atteinte des 5 Degré-d'atteinte des de la dose en mg animaux d'épreuve, ob- animaux témoins, obpar kg de poids servé lors de la nécrop- servé lors de la nécorporel) sie cropsie is othiocyanato-6 (5) n-propylthio- O - O - O - O - 1 6 - 14 - 15 - 18 - 25 2 benzimidazole (750 mg/kg éthoxy-2 isothiocyanato-6 benzoxazole O - O - O - O - O O - 3 - 11 - 12 - 14 (500 mg/kg) tossais sur des souris infestées par des oxyures murins: On administre les substances actives sous la forme d'une suspension, au moyen d'une sonde oesophagienne, à des souris blanches qui sont infestées par des oxyures. On utilise 5 animaux par essai.Chaque animal reçoit les substances actives une fois par jour pendant trois jours consécutifs. lLu huitième jour après le début du traitement les animaux sont sacrifiés et on en fait la nécropsie. On effectue l'évaluation, après la nécropsie des animaux d'épreuve, en dénombrant,les les oxyures qui se trouvent dans l'intestin. On utilisescomme témoins, des souris non traitées qui ont été infestées de la même manière. Les produits n'entraînent pas l'apparition de troubles chez les souris. Substance active (avec indication Degré d'atteinte des Degré d'atteinte des de la dose en mg animaux d'épreuve, ob- animaux témoins, obpar kg de poids servé lors de la né- servé lors de la nécorporel) cropsie cropsie éthyl-2 isothiocyanato-5 benzo- 0 - O - O - O - O 5 - 4 - 4 - 9 - 9 xazole (250 mg/kg) Substance active (avec indication Degré d'atteinte des Degré d'atteinte des de la dose en mg animaux d'épreuve, ob- animaux témoins, obpar kg de poids servé lors de la nécrop- servé lors de la nécorporel) sie cropsie cyclohexyl-2 isothiocyanato-5 benzoxazole 0 - O - O - O - O O - 4 - 13 - 29 - 42 (750 mg/kg) n-amyl-2 isothiocyanato-6 benzothiazole O - O - O - O - 0 2 - 4 - 4 - 5 - 13 (750 mg/kg) isopropyl-2 isothiocyanato-6 benzothiazole O - O - O - O - O 2 - 14 - 20 (750 mg/kg) isothiocyanato-4 benzothiazole O - O - O - O - O 2 - 14 - 20 (750 mg/kg) isothiocyanato-5 n-octyl-2 benzoxazole O - O - O - O - 1 1 - 3 - 25 - 30 - 53 (750 mg/kg). éthoxy-2 isothiocyanato-6 benzoxazole O - O - O - O - O 4 - (; - 15 - 21 - 32 (750 mg/kg) isopropylthio2 isothiocyanato-5 benzoxazole O - O - O - O - O 8 - 8 - 14 - 15 - 20 (750 mg/kg) isothiocyanato5 méthylthio-2 benzoxazole O - O - O - O - O 20 -10 - 12 - 18 - 24 (750 mg/kg) n-butoxy-2 iso thiocyanato-S benzothiazole O - O - O - O - O 1 - 2 - 3 - 3 - 4 (300 mg/kg) Substance active (avec indication Degré d'atteinte des Degré d'atteinte des de la dose en mg animaux d'épreuve,ob- animaux témoins, obpar kg de poids servé lors de la né- servé lors de la nécorporel) cropsie cropsie isothiocyanato6 méthylthio-2 benzothiazole O - O - O - O - O 1 - 2 - 3 - 3 - 4 (500 mg/kg) éthylthio-2 isothiocyanato-6 benzothiazole O - O - O - O - 0 2 - 2 - 16 - 35 - 40 (500 mg/kg) méthoxyc arb o- nyl-l n-propyl2 chloro-5 iso tlliocyanato-6 0 - O - O - O - 0 7 - 8 - 18 - 26 - 40 benzimidazole (750 mg/kg) Essais sur des souris infestées par Nematospiroides dubius : On administre les substances actives sous la forme d'une suspension, au moyen d'une sonde oesophagienne, à des souris blanches qui sont infestées par Nematospiroides dubius. On utilise 5 animaux pour chaque essai. Chaque animal reçoit les substances actives une fois par jour pendant trois jours consécutifs.Au huitième jour après le début du traitement on sacrifie les animaux et on en fait la nécropsie. On effectue l'évaluation, après la nécropsie des animaux d'épreuve, en comptant les nématodes qui se trouvent dans l'intestin. On utilise,comme témoins, des souris non traitées qui ont été infestées en même temps et de la mEme façon. tes produits sont bien tolérés par les souris qui ne présentent aucun signe pathologique. substance active (avec indication Degré d'atteinte des 5 Degré d'atteinte des de la dose en ::ig animaux d'épreuve, ob- animaux témoins, ob par kg de poids servé lors de la né- servé lors de la né corporel) cropsie cropsie éthyl-2 isothio cyanato-5 benzo xazole O - O - O - O - 1 22 - 10 - 10 - 16 - 16 (250 mg/kg) On-amyl-2 isothio cyanato-6 benzo- O - O - O - O - O 7 - 5 - - Il - 14 -20 xazole (750 mg/kg) is othiocyanato-6 méthyl-2 benzo thiazole O - O - O - O - O 12 - 12 - 18 - 23 - 25 (750 mg/kg) isopropyl-2 iso thiocyanato-6 benzothiazole O - O - O - O - O 4 - 9 - 11 (750 mg/kg) isothiocyanato 5 n-octyl-2 ben zoxazole O - O - O - O - 3 4 - 9 - Il - 14 - 17 (750 mg/kg) isothiocyanato 5 méthyl-2 ben zoxazole 0 - 0 - 0 - 0 - 2 7 - 8 - 8 - 9 - 10 (250 mg/kg) éthoxy-2 isothio cyanato-6 benzo xazole O - O - O - O - O 4 - 10 - 13 - 15 - 15 (750 mg/kg) isopropylthio-2 isothiocyanato-5 benzoxazole O - O - O - O - O 13 - 14 - 18 - 20 - 24 (750 mg/kg) isothiocyanato-5 méthylthio-2 benzoxazole O - O - O - O - O 7 - 7 - 9 - 10 - 11 (750 mg/kg) is othiocyanato-6 méthoxy-2 benzo- O - O - O - O - O 19 - 21 - 22 - 27 thiazole (750 mg/kg) Substance active (avec indication Degré d'atteinte des5 Degré d'atteinte des dose en mg animaux d'épreuve, ob- animaux témoins, observé lors de la né- servé lors de la né- par kg de poids cropsie cropsie corporel) isothiocyanato-6 méthylthio-2 benzothiazole O - O - O - O - O 18 - 18 - 21 - 22 -27 (500 mg/kg) éthylthio-2 isothiocyanato-6 benzo- 0 - 0 - 0 - 0 - 0 7 - 9 - 11 - 12 - 13 thiazole (500 mg/kg) Essais sur des rats infestés par Fasciola hepatica On infeste des rats blancs de laboratoire avec des grandes douves du foie (Fasciola hepatica). Une fois passée la période de latence, on détermine llinfestation des rats par la grande douve au moyen de trois examens coprologiques réalisés indépendamment les uns des autres Pour chaque essai on administre à deux rats infestés la substance active, qui est appliquée sous la forme d'une suspension, au moyen d'une sonde oesophagienne, une fois par jour pendant trois jours consécutifs. Pendant les,troi- sième, quatrième et cinquième semaines qui suivent l'administration de la substance activeton effectue un examen coprologique hebdomadaire pour déterminer la quantité des oeufs de douve. A la fin de la cinquième semaine qui suit le début de l'essai on sacrifie les animaux et on les examine pour rechercher les douves encore présentes. Substance Dose quoti- Résultat de l'examen coprologique dienne en active mg par kg de portant sur la ponte poids corpo- (en 3 exemplaires) rel avant traitement après traitement méthyl-2 isothiocyanato-6 100 . positif négatif benzoxazole éthyl-2 isothiocyanato-5 50 positif négatif benzoxazole (n-amy2X2 isothiocyanato-6 50 positif négatif benzoxazole cyclohexyl-2 isothiocyanato-5 100 positif négatif benzoxazole éthyl-2 isothiocyanato-6 100 positif négatif benzothiazole isopropyl-2 isothiocyanato-6 100 positif négatif benzothiazole isothiocyanato-5 n-octyl-2 benzo- 150 positif négatif xazole isothiocyanato-6 mercapto-2 benzo- 100 positif négatif xazole isopropylthio-2 isothiocyanato-5 100 positif négatif benzoxazole isothiocyanato-5 méthylthio-2 100 positif négatif benzoxazole Substance Dose quoti- Résultat de l'examen cobrologique active dienne en active mg par kg de portant sur la ponte poids cor- (en 3 exemplaires) porel avant traitement après traitement isopropoxy-2 isothiocyanato-6 50 positif négatif benz othiaz oie is othiocyanato-6 méthylthio-2 200 positif négatif benzothiazole éthylthio-2 isothiocyanato-6 200 positif négatif benzothiazole Les examens que l'on effectue, après la nécropsie, pour rechercher la grande douve du foie donnent toujours un résultat négatif. Détermination de l'activité anthelminthigue sur des poules infestées par Ascaridia galli. On infeste des poussins agês de I à 3 jours avec des oeufs d'Ascaridia galli (ascarides). Dans chacun des essais on opère sur des lots de 5 poussins. Quatre à cinq semaines après l'infestation on administre les substances actives aux animaux, en une prise par jour pendant trois jours consécutifs. Comme témoins on utilise des poussins infestés qui n ont pas été traités. Les résultats sont évalués de la façon suivante. On détermine chaque jour le nombre d'Ascaridia galli qui sont excrétés, par chaque lot d'animaux, pendant les cinq jours qui suivent l'administration de la substance active et on compte également les vers qui se trouvent encore dans l'intestin au moment de la nécropsie effectuée le cinquième jour de l'expérience. On détermine en outre le nombre des poulets qui n'ont pas de vers. Substance Dose quoti- Nombre des ascarides (pour 5 poulets) active dienne en mg par kg de excrétés trouvés à la nécropsie poids corporel méthyl-2 isothiocya- 750 49 0 - O - O - O - O nato-6 benzothiazole éthyl-2 isothiocyanato-6 750 41 0 - O - O - 1 - O benzothiazole chlorhydrate de i'éthyl-2 isothiocyana- 750 79 0 - O - O - O - O to-6 benzothiazole n-amyl-2 isothiocyanato-6 750 66 0 - O - O - O - O benzothiazole isopropyl-2 isothiocyanato-6 750 63 0 - O - O - O - O benzothiazole méthyl-2 isothiocyanato-6 benzoxa- 500 26 0 - O - O - O - 10 zole n-amyl-2 isothiocyanato-6 750 119 0 - O - O - O - O benzoxazole n-octyl-2 isothiocyanato-6 750 116 0 - O - O - O - O benzoxazole éthoxy-2 isothiocyanato-6 750 103 o - O - O - O - 7 benzoxazole Substance Dose quoti- Nombre des ascarides (pour 5 poulets) active dienne en mg par kg de exerétés trouvés à la nécropsie poids corporel cyclohexylthio-2 iso- 750 84 0 - O - O - 1 - 4 thiocyanato-6 benzoxazoleisothiocyanato-6 750 143 0 - O - O - 1 - 3 méthoxy-2 benzothiazole isothiocyanato-6 meth,ylthio-2 benzothiazole isothiocyanato-6 éthyl- 500 181 0 - O - O - O - O thio-2 benzothiazole isothiocyanato-6 n-butyl- 750 145 0 - 0 - 0 - 0 - 0 thio-2 benzothiazole chloro-6(5) isothiocyanato-5(6) n-pro- 750 65 o - O - O - O - 5 pyl-2 benzimidazole Action contre des bactérides et des mycètes Détermination de la concentration minimale inhibitrice pathogènes. (CMI) On mélange intimement avec de la gélose liquide, à ure température d'environ 500, une solution de la substance active dans du méthyl-cellosolve, solution prise dans une série de dilutions commençant à 100 ppm. On coule le mélange chaud, sur une épaisseur de 0,5 cm, dans des botes en verre de 10 cm de diamètre et on laisse refroidir. Après cela on inocule la culture bactérienne ou mycétienne à étudier, par points, à l'aide d'un dispositif doseur automatique, en une concentration de 106 à 107 germes par millilitre. On conserve les boltes à l'étuve à 370 Les souches bactériennes Gram positives mises en jeu dans l'essai sont les suivantes Staphylococcus aureus K 465 Staphylococcus aureus K 444 Staphylococcus aureus K 443 Staphylococcus aureus Ma 6 Streptococcus agalactiae lit 100 Streptococcus agalactiae M 101 Erysipelothrix rhusiopathiae K 593 Listeriae monocytogenes Typ IV-b. Les souches bactériennes Gram négatives mises en jeu dans l'essai sont les suivantes Escherichia coli G 70/1172 Escherichia coli 139:82.B Escherichia coli 78:80.B Escherichia coli M 155 Escherichia coli 7:1.7,8 Salmonella gallinarum VBIB Salmonella cholerae suis VBIB Salmonella pullorum typhimurium VBIB Salmonella multocida K 753 Brucella suis VBIB Proteus rettgeri 107-153-1 Klebsiella pneumoniae 107-153-3 Comme souches mycétiennes on utilise Aspergillus niger K 617 Candida pseudotropicalis CDC 48 Candida krusei CDC 46 Candida krusei M 500 Pseudomonas sp. Trichophyton gallinae K 454 Trichophyton verrucosum K 424 Trichophyton quinckeamlm K 883 Levure M 500 Levure M 501. Au bout de 24 heures on procède à l'évaluation des résultats. Comme concentrations minimales inhibitrices on détermine, pour les composés de formule I, les valeurs qui sont nettement au-dessous de la concentration initiale de 100 ppm. Dans les exemples qui suivent on décrit la préparation de quelques formes de présentation de produits anthelminthiques et d'additifs pour nourritures. Les parties s'entendent en poids. Poudres dispersables. Pour préparer des poudres dispersables à 50 % on utilise les ingrédients suivants a) 50 parties d'une substance active conforme à l'invention, 1 partie d'un propylène-glycol poly-éthoxylé ayant un poids moléculaire d'environ 2000 (Pluronic L 61), 5 parties du sel d'ammonium d'un produit de conden sation sulfoné d'un acide naphtalène-sulfonique, du phénol et du formaldéhyde (Irgat n AG1) et 44 parties de kaolin b) 50 parties d'une substance active conforme à l'invention, 1 partie d'un propylène-glycol poly-éthoxylé ayant un poids moléculaire d'environ 8000 (Pluronic F 68), 0,5 partie de lignine-sulfonate de sodium et 48,5 parties de silicate de sodium. On mélange et broie finement les matières actives indiquées avec les supports et les dispersants. La poudre obtenue peut être mélangée avec des aliments liquides ou pateux et etre administrée à des animaux domestiques et des animaux d'élevage. Pâte Pour préparer une pâte à 40 % on utilise les constituants suivants 40 parties d'une matière active conforme à l'invention, 2,5 parties de lignine-suifonate de sodium, 0,3 partie de benzoate de sodium, 10 parties de glycérol et 47,2 parties d'eau distillée. On mélange intimement la matière active et les dispersants. Pour être administrée aux animaux domestiques et aux animaux d'élevage, la pâte ainsi obtenue est mélangée à des aliments liquides ou pâteux. Objets moulés à ajouter à la nourriture des animaux. Pour préparer des objets moulés à 35 O/o, destinés à être ajoutés à la nourriture des animaux, on utilise les ingrédients suivants 35 parties d'une matière active conforme à l'invention, 15 parties de mélasse, 5 parties de poudre de réglisse, 25 parties de farine de fourrage vert sec et 20 parties de son broyé. On mélange la matière active et des agents facilitant la répartition et on moule le mélange dans une presse à fourrage. Le concentré d'additif obtenu est mélangé avec la nourriture et le tout est présenté aux animaux domestiques et aux animaux d'élevage. Concentré émulsionnable. En mélangeant 2 parties d'une matière active conforme à l'inven tion, 2 parties d'un produit de poly-éthoxylation du propylène-glycol, dont le poids molé culaire est d'environ 3000 (Pluronic L 64) et 96 parties d'acétone on obtient un concentré émulsionnable que l'on peut diluer à l'eau de manièreà obtenir des émulsions ayant toute concentration voulue. De telles émulsions peuvent astre administrées par exemple comme boissons à des animaux domestiques et à des animaux d'élevage. Formulation huileuse. Dans un moulin approprié on broie aussi finement que possible 40 parties d'une matière active conforme à l'in vention, après quoi on mélange intimement, par exemple au moyen d'un broyeur à rouleaux, avec 60 parties d'huile d'arachide. Cette patte huileuse peut être administrée aux animaux par la voie orale. REVENDICTIONS ?.- Composés répondant à la formule générale I dans laquelle le groupe isothiocyanto -SCN- occupe l'une des positions 4, 5, 6 et 7, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alecnyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 17 atomes de carbone, de préférence de I à 5, un radical alkyle ou alcényle inférieur, éventuel lement porteur d'un halogène, d'un groupe cyano ou hydroxy ou d'un radical alcoxy, acyle, alkyithio, ou dialkylamino, et contenant au plus et au total 6 atomes de carbone, un radical cyclo alkyle ou cyclo-alcényle mono-, bi- ou tricyclique, contenant de 3 à 10 atomes de carbone intracycliques et portant éventuellement un radical allyle inférieur, ledit radical cyclique R1 pouvant également entre relié au substituant Y ou à l'hétérocycle par un pont méthyl ène (-CH2), R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alcoxy ou acyle contenant au maximum 4 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupement -N-R3, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alcényle contenant au maximum 5 atomes de carbone, un radical phényle ou benzyle, un radical diméthylamino-alkyle ou diéthylamino-alkyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone dans la channe alkylique, un radical alcoxy-carbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical acyle aliphatique contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical polyhydroxyaikyle (ose ou oside), Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -SO-, -S02- 2 ou -N-R4, n désigne le nombre O ou le nombre 1, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alcényle contenant au maximum 5 atomes de carbone ou encore, avec l'atome d'azote et le substituant R1, un hétérocycle, saturé ou non, comportant 4, 5 ou 6 atomes de carbone et pouvant en outre renfermer un hétéro-atome supplémentaire, en l'espèce O ou S ou ou5, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, ainsi que leurs sels, non toxiques pour les homéothermes, formés par addition avec des acides. 2.- Composés selon la revendication 1, qui répondent à la formule dans laquelle le groupe isothiocyanato (SCN-) occupe la position 5 ou la portion 6 et les substituants R1, R2, X, Y et n ont les significations données à la revendication 19 ainsi que leurs sels. 3.- Composés selon la revendication 2, qui répondent à la formule dans laquelle les substituants R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, ainsi que leurs sels. 4.- Composés selon la revendication 2, qui répondent à la formule dans laquelle les substituants R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, ainsi que leurs sels. 5.- Composés selon la revendication 2, qui répondent à la formule dans laquelle les substituants R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, ainsi que leurs sels. 6.- Composés selon la revendication 2, qui répondent à la formule dans laquelle les substituants R1, R2 et R4 ont les significations données à la revendication 1, ainsi que leurs sels. 7.- Composés selon la revendication 2, qui répondent à la formule dans laquelle les substituants R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, ainsi que leurs sels. 8.- Composés selon la revendication 2, qui répondent à la formule dans laquelle les substituants R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, ainsi que leurs sels. 9.- Composés selon la revendication 2, qui répondent à la formule dans laquelle les substituants R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, ainsi que leurs sels. 10.- Composés selon la revendication 2, qui répondent à la formule dans laquelle les substituants R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, ainsi que leurs sels. Il. Composés selon la revendication 2, qui répondent à la formule dans laquelle les substituants R1, R2 et R4 ont les significations données à la revendication 1, ainsi que leurs sels. 12.- Composés selon la revendication 2, qui dans laquelle les substituants R1, R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1,ainsi que leurs sels. 13.- N-Acylaminophénols répondant à la formule générale II dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1. 14. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale III dans laquelle R1, Y, n, X et R2 ont les significations données à la revendication 1, avec un dérivé de l'acide thiocarbonique répondant à la formule dans laquelle Hal désigne un atome de chlore ou de brome et Y représente un atome de chlore ou de brome ou un radical diaikylamino. 15.- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale III dans laquelle R1, Y, n, X et R2 ont les significations données à la revendication 1, avec un sulfure répondant à la formule dans laquelle Alk désigne un radical alkyle inférieur contenant au maximum 4 atomes de carbone, et avec un bis-ester trihalogéno-alkylique de l'acide pentathio-dipercarbonique. ?.- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé (III) tel que défini dans la revendication 14, avec le phosgène et le pentasulfure de phosphore, dans un solvant ou diluant inerte à l'égard des corps participant à la réaction. 17.- Procédé de préparation de composés selon la revendi-cation 1, procédé caractérisé en ce qu'on transforme un composé (III) tel que défini dans la revendication 14, avec l'isothiocyanate de benzoyle, en la thio-urée correspondante et on soumet celle-ci à une décomposition thermique dans un solvant inerte à l'égard des partenaires réactionnels, de préférence dans un hydrocarbure aromatique éventuellement halogéné, ou en présence d'acides ou d'anhydrides d'acides. a Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, procédé-caractérisé en ce qu'on transforme un composé (III) tel que défini dans la revendication 14, au moyen du sulfure de carbone én présence d'une base minérale-ou d'un amine,en le sel dithiocarbamique correspondant, puis on déshydro-sulfure celui-ci. 19.- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé (III) tel que défini à la revendication 14, avec le sulfure de carbone en présence de carbodiimideset d'une amine tertiaire. 20.- Procédé de Préparation de composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé (III) tel que défini à la revendication 14, avec le thiocyanate d ' ammonium en présence de gaz chlorhydrique. 21.- procédé selon l'une quelconque des revendications14 à 20, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés II) en présence d'un solvant ou d'un diluant inerte. 22.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 21, caractérisé en ce qu'on utilise, comme solvants ou diluants, des hydrocarbures ali-hatiques ou aromatiques, des hydrocarbures halogénés aliphatiques ou aromatiques, des éthers et des composés à fonction éther, des cétones, des amides, l'eau ou des mélanges de ces solvants avec l'eau. 23.- Procédé selon l'une des revendications 14 et 17, caractérisé en ce qu'on effectue les réactions à des températures comprises entre 40 et 200 . 24.-Procédé selon l'une quelconque des revendications 15, 16, 18, 19 et 20, procédé caractérisé en ce qu'on effectue les réactions à une température comprise entre -10 et +300. 25.- Produits anthelminthiques, caractérisés en ce qu'ils renferment au moins un composé selon la revendication 1. 26.- application des composés selon la revendication 1 , a la lutte contre les helminthes parasites.