Brevet FR2157899A1 — publié le 19730608

Depuis les premiersjtravaux de von Euler dans lesquels le terme "Prostaglandine" désigne une fraction de sperme humain contenant des acides solubles dans les lipides, les travaux de recherche ont été poursuivis dans ce domaine et des études ont été faites sur des substances apparentées à acide prostanoïque. Ce dernier est représenté par la formule Dans la nomenclature chimique, ce composé est appelé acide 7-[(2ss-octyl)-cyclopent-1&alpha;-yl]-heptanoïque. L'isolement et la purification de prostaglandines naturelles ont été poursuivis de même que la préparation de leurs dérivés, sur lesquels on a effectué des études biologiques. L'usage pratique utilise des noms simplifiés et des abréviations pour désigner les divers acides prostanol- ques. Par exemple, l'acide 1 5-(S)-hydroxy-9-oxo-cis-5, 10 trans-13-prostatriénoSque a été appelé prostaglandine A2 ou PGA2. L'acide 11&alpha;,15(S)-dihydroxy-9-oxo-cis-5- +rans-13-prostadiénoSque a été appelé prostaglandine E2 ou PGE2. Ramwell et Collaborateurs ont présenté dans "Prostaglandins", Progress in the Chemistry of Fa-ts and Other Lipids, volume 9, édité par R.Holman, pages 231-273, Pergamon Press, Oxford, 1968, une description détaillée de la préparation et de la nomenclature. Des transformations microbiologiques d'acides gras insaturés en composés du type PGE, tels que PGE1 et PGE2, sont décrites dans le brevet des itaUs-Unis d'Amérique N 3 296 091, dans "Rec. Trav. Chim.", 85, 1233 (1966) et ibid., 87, 461 (1968). De même, Bergstrom, Carlson et Weeks, dans 1,Pharmacological Reviews, volume 20, N 1, Mars (1968), passent en revue et décrivent les "Piostaglandines11. les sels acceptables du point de vue pharmaceu tique, par exemple, les sels de métaux alcalins et de bases alcalino-terreuses, tels que les sels de sodium, de potassium, de calcium et de magnésium; les sels d'ammoniaque ou d'une amine basique tels que les mono-, diet triéthylamines, la benzylamine, les amines hétérocycliques telles que la pipéridine et la morpholine, et des amines contenant des groupes de solubilisation dans l'eau ou groupes hydrophiles, par exemple la triéthanolamine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane et la phénylmonoéthanolamine, sont décrits entre autres dans les brevets des Eta-ts-Unis d'Amérique N 3 069 322 et N 3 598 858, et dans le brevet britannique NO l 040 544.Des esters d'acides carboxyliques tels que les esters de méthyle, éthyle, butyle,cyclohexyle, heptyle, octyle et leurs fouines isomères, dans lesquels le radical estérifiant comprend un à huit atomes de carbone, notamment un à quatre atomes de carbone, sont formés par les procédés usuels, par exemple par réaction avec le diazométhane ou avec des hydrocarbures diazoïques analogues, comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 069 322 et N 3 598 858 et dans le brevet britannique N 1 040 544 précités. les études biologiques sur les prostaglandines, par exemple sur les effets qu'elles exercent sur la musculature lisse, sur le système de reproduction, sur le système nerveux, sur le système cardiovasculaire et sur leurs relations avec le métabolisme des lipides et des glucides, ainsi que divers effets, sont résumées par Bergstrom et Collaborateurs, dans "The Prostaglandins A Bamily of Biologically Active Lipids", Pharmacological Reviews, Volume 20, N 1, pages et suivantes, Mars 1968, the Williams-et Wilkins Company D'autres études biologiques sont présentées dans les référencesFuivantes Bybieman (196A) "Acta. Physiol. Scand.'l 63 (supplément 242), 1 ; Pickles and Hall (1963), "J. Reprod.-Bert." 6, 315 ; Sandberg et Collaborateurs (1965), "Acta. Obstet. Gynec. Scanda 44, 585 ; voir également Karim, S.M.M. (1966), "J. Obstet, Gynaec. Brit. Cellth" 12, 903 ; Karim et Devlin (1967) ibid., 230 ; et Wiqvist et Collaborateurs, "Am. J. Obstet., Gyn." 102, 327-332 (1968). Robert et Collaborateurs, "Am. J. Digestive Diseases", volume 12, N 10 (1967), 1073-1076, décrivent les effets exercés par PGE1, PC-E2,PGA1 et PGF2&alpha; sur la sécrétion gastrique chez des chiens stimulés. Chacune des prostaglandines E1, E2, A1 etA2 substituees utilisées dans la présente invention porte un ou deux substituants méthyle ou éthyle sur l'atome de carbone en position 16, c'est-à-dire l'atome de carbone adjacent à l'atome de carbone C-15 portant le substituant hydroxyle.Ainsi, ces dérivés analogues à l'acide prostanoïque sont appelés 16-méthyl-prostaglandine E1, 22 A1 ou A , 16-éthyl-prostaglandine El, E2, A1 ou A2, 16,16-diméthyl-prostaglandine E1, E2, A1 ou A2, 16,16diéthyl-prostaglandine E1, E2, A1 ou A2 et 16-méthyl16-éthyl-prostaglandine E1, E2, A1 ou A2. leurs esters d'acides carboxyliques inférieurs,dont le groupe alkyle a 1-8 atomes de carbone, et les sels acceptables du point de vue pharmaceutique, sont également utilisés dans la présente invention. Comme les prostaglandines naturelles indiquées ci-dessus, ces dérivés analogues aux prostaglandines, monosubstitués ou disubstitués en position 16, ont plusieurs centres d'asymétrie. Outre ceux que l'on rencontre dans les prostaglandines naturelles, il y a un centre d'asymétrie sur l'atome de carbone C-16 lorsque cet atome est monosubstitué, comme c'est le cas des prostaglandines 16-méthyliques ou 16-éthyliques. Par exemple, la prostaglandine 16-méthyl-PGE2 a donc deux fières en C-16 ayant tous deux la me3rne configuration au niveau des autres centres d'asymétrie que la prostaglandine ?PC7Fj2 naturelle, c'est-à-dire la configuration alpha pour la channe latérale de l'atome de carbone C-8 et la configuration alpha pour les groupes hydroxyle des atomes de carbone C-11 et C-15, ces deux épimères étant intéressants conformément à l'invention. tes dérivés d'acide pros tannique de I1 invention comprennent les composés racémiques correspondants. Une formule spécifique et son image spéculaire sont nécessaires en association pour définir un composé racémique.Par commodité dans ce qui suit, lorsque le terme "racémique1, sera placé à la suite du nom de l'un des dérivés d'acide prostanoïque de l'invention, ce sera pour désigner un composé racémique représenté par la combinaison de la formule appropriée et de son image spéculaire. Lorsque le terme "racémique" ne sera pas placé derrière le nom du composé, ce sera pour désigner un composé optiquement actif représenté seulement par la formule appropriée et ayant la même configuration absolue que lea prostaglandines PGE1 ou PGE2, extraites de tissus animaux. les acides des types 16-alkyle et 16,16-dialkyle de PSE2 décrits ci-dessus, tant racémiques quloptiquement actifs, sont préparés par des réacticns successives à partir d'un composé de formule : dans laquelle R1 est un radical acétyle ou benzoyle. Cette matière première de formule I (dans laquelle R1 est un groupe acétyle) est connue en pratique sous la forme racémique et la forme optiquement active, ctest-à-dire les formes dextrogyre et lévogyre. Voir Corey et Collaborateurs, "J. Am. Chem. Soc." 91, 5675 (1969), et ibid., 92, 397 (1970). La forme lévogyre (-) est utilisée comme composé intermédiaire pour préparer des composés optiquement actifs du type PGE2 de configuration naturelle. Ce composé acétylique est préparé par acétylation de l'hydroxy-iodolactone correspondante. le composé inter médiaire de formule I (dans laquelle R1 est un groupe benzoyle) est préparé par réaction de la même hydroxy-iodolactone avec le chlorure de benzoyle en présence de pyridine, avantageusement à environ 250C sous atmosphère d'azote, le composé à radical benzoyle étant isolé par des procédés connus en pratique.Pour préparer des composés optiquement actifs du type PGE2 de configuration naturelle, on utilise comme corps réactionneU la (-)-hydroxy-iodolactone. La matière première de formule I est ensuite transformée en plusieurs étapes en un composé intermédiaire de formule : (danspaquelle R1 a la définition donnée ci-dessus). les modes opératoires de préparation du composé II (dans lequel R1 est un groupe acétyle) sont décrits par Corey et Collaborateurs, l.c. les mêmes modes opératoires sont utilisés lorsque R1 des formules I et II est un groupe benzoyle. Ensuite, le composé intermédiaire de formule II est transformé en un autre composé intermédiaire de formule III : (dans laquelle R1 a la définition donnée ci-dessus, R2 est un groupe méthyle ou éthyle, et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle). La transformation du composé Il en composé III est comme décrit effectuée/par Corey et Collaborateurs, l.c., pour la transformation du composé II (dans lequel R1 est un groupe acétyle), en un composé intermédiaire de formule (dans laquelle R1 est un radical acétyle).Au lieu du dérivé sodio de diméthyl-2-oxoheptylphosphonate utilisé par Corey et Collaborateurs pour préparer le composé de formule IV, on utilise1 pour préparer le composé III, le dérivé sodio correspondant d'un phosphonate de formule dans laquelle R2 et R3 ont les définitions données cidessus.Ces phosphonates de formule V sont préparés à partir des esters éthyliques des acides 2-alkyl--et 2,2-dialkyl-hexanoïques appropriés, par des procédés connus en pratique. les composés intermédiaires de formule III sont ensuite transformés en acides et esters du type PGE2 désftés, tort racémiques qu'optiquement actifs, de formule : (dans laquelle R2 et t ont les définitions données ci-dessus). Pour cette transformation en plusieurs étapes, les modes opératoires sont les mêmes que ceux qui sont utilisés par Corey et Collaborateurs, l.c., pour transformer le composé intermédiaire IV en PGE2 ou PGE2 racémique. Des esters allyliques d'acides du type PGE2 de formule VI sont préparés par réaction de l'acide avec le diazohydrocarbure approprié, par des procédés connus en pratique, ou par réaction du sel d'argent de cet acide, avec l'iodure d'alkyle approprié également par des modes opératoires connus en pratique. les acides 16-alkyliques et 16,16-dialkyliques du type PGE1 et leurs esters, décrits ci-dessus, sont obtenus par hydrogénation catalytique partielle des acides et esters 16-alkyliqueiet 16,16-dialkyliques correspondants, de formule VI, ou,de préférence, des éthers de ditétrahydropyrannyle de ces composés du type PGE2. A cette fin, il convient d'utiliser comme catalyseur 5 % de rhodium métallique fixé sur de l'alumine, à une température de réaction de 20-300C, dans un diluant réactionnel consistant en acétate éthylique ou en un mélange d'acétate éthylique et de méthanol. Il convient d'utiliser une pression d'hydrogène d1un à deux bars, et le contact du mélange réactionnel est poursuivi jusqu'à ce que la chromatographie en coucne mince révèle l'absence de matières premières. les acides et esters 16-alkyliques et 16,16dialkyliques des types PGA1 et EG4 décrits ci-dessus sont préparés par déshydratation acide des acides et esters des types PG31 et respectivement PGE2 correspondants. Par exemple, la déshydratation acide de 16-éthyl-PGE2 donne le composé 16-éthyl-PGA2 Ces déshydratations acides sont effectuées par des procédés connus en pratique pour les déshydratations acides de dérivés connus d'acide prostanolque. Voir par exemple Pike et Collaborateurs, "Proc.Nobel Symposium II", Stockholm (1966), Intersoience Publishers, New York, Pages 162-163 (1967) ; et brevet britannique NO 1 097 533. Des acides alcanoiques en C2 à C6 principalement l'acide acétique, constituent des acides que l2on préfère utiliser dans cette déshydratation acide. Des solutions aqueuses diluées d'sacides minéraux, par exemple d'acide chlorhydrique, notamment en présence d'un diluant solubilisant, tel que le tétrahy drofuranne > sont également intéressantes à utiliser comme réactifs pour cette déshydratation acide, bien que ces réactifs puissent provoquer une hydrolyse partielle d'un ester réactionnel. Des prostaglandines substituées des types PGE1 PGE2, PGA1 et PG4 peuvent être utilisées conformément à 11 invention pour affecter de façon bénéfique et avantageuse la sécrétion gastrique chez des mammifères, y compris les êtres humains, et les animaux utiles à sang chaud. Plus particulièrement, les prostaglandines actives sont préparées sous la forme de produits pharmaceutiques renfermant des doses posologiques unitaires, permettant d'administrer aux sujets traités une quantité efficace d'ingrédients actifs pour régler le volume, la teneur enzymatique et l'acidité de la sécrétion gastrique chez des êtres humains et des animaux tels que les chiens, les rats et les cobayes. les sujets peuvent entre traités avantageusement de façon systémique, par administration orale ou parentérale. la prostaglandine constituant l'ingrédient actif est un composé choisi dans le groupe des formes optiquement actives et racémiques des composés sui-fants :: 16-méthyl-PGE1, PGE2, PGA1 ou PGA2 16,16-diméthyl-PGE1, E2, PGA1 ou PGA2 16-éthyl-PGEl, PGE2, PGA1 ou PGA2 16,16-diéthyl-PGE1, PGE2, PGA1 ou PG 16-méthyl-16-éthyl-PGE1 > PGE2, PGA1 ou PGA2, leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique et leurs esters carboxyliques acceptables du point de vue pharmaceutique, dont le radical estérifiant est un radical allyle inférieur en C1 à C8. Il est particulièrement avantageux de formuler les préparations de l'invention en unités posologiques pour rendre pratiques et économiques l'administration et l'uniformité des doses. L'expression "forme posologique unitaires utilisée dans le présent mémoire désigne des unités individuelles qui conviennent comme doses unitaires pour des animaux et des êtres humains chaque unité contenant une quantité prédéterminée de substance active calculée pour produire l'effet biologique désiré en association avec le moyen pharmaceutique requis. les normes concernant les nouvelles formes posologiques unitaires de l'invention sont dictées (a) par les caractéristiques remarquables de la substance active et l'effet biologique particulier que l'on désire obtenir et (b) par les liminations inhérentes à la pratique de la formulation de cette substance active en vue de son administration à des animaux et des entres humains, comme décrit dans le présent mémoire, et elles dépendent directement de (a) et (b); ces particularités entrent dans le cadre de l'invention. l'efficacité des préparations pharmaceutiques et des voies d'administration chez les mammifères dépend de ce qu'on leur fait absorber une quantité efficace de l'ingrédient actif pour régler le volume, la teneur en enzyme et l'acidité de la sécrétion gastrique.Diverses Ionaes de réalisation sont intéressalltes selon le concept de ltadmi-nistrabion à un sujet de cette quantité efficace de l'ingrédient du type prostaglandine sous la forme posologique unitaire d'une préparation pharmaceutique. les prostaglandines mentionnées ci-dessus sont administrées sous des formes posologiques unitaires de préparations pharmaceutiques fournissant aux mammifères traités, atteints d'hypersécrétion, d'ulcère simple de l'estomac, etc., une quantité efficace de l'ingrédient actif essentiel pour combattre ces maladies. Les préparations pharmaceutiques destinées à autre administrées aux Autres humains et aux animaux sont des préparations injectables ou pouvant autre administrées par voie orale, nasale, sublinguale ou buccale.L'expression nagent pharmaceutique adaptant la forme posologique à l'obtention d'un effet anti-sécrétion" désigne des substances acceptables du point de vue pharmaceutique qui conviennent pour la formulation de préparations pharmaceutiques destinées à :L'administration par voies orale et parentérale (injection). les substances acceptables du point de vue pharmaceutique qutil convient utiliser comme tels agents comprennent, par exemple, pour des préparations solides le saccharose, le sulfate de calcium, le phosphate dicalcique, une solution de gélatine, une pâte d'amidon, un siropS un mucilage de gomme arabique, l'amidon de mais, l'acide stéarique, les stéarates, une huile minérale, un sucre, la saccharine; des constituants diététiques pour animaux, par exemple des lipides, des glucides, des protéines et des substances minérales solides ; pour des préparations orales liquides : le glycérol, le propylèneglycol, l'alcool, liteau ; des agents de conservation, des édulcorants, des colorants, des substancesssromatiques des agents de mise en suspension, etc.Ces substances comprennent, par exemple, pour l'administration parentérale, liteau pour injectables, l'alcool, des polyols tels que le glycérol et le propylène-glycol, des huiles végétales telles que l'huile d'arachide, des agents tensio-actifs tels que les "Treen", des agents de conservation et des agents anti fongiquesAels que les parabens, le chlorobutanol, l'alcool benzylique, le phénol, le thimétosal, des agents isotoniques tels que des sucres et le chlorure de sodium, etc. les préparations pour l'administration par injection comprennent, par exemples solutions aqueuses stériles, des suspensions aqueuses stériles des solutions ou suspensions huileuses stériles, des poudres stériles destinées à l'incorporation subséquente dans une forme injectable par addition du véhicule stérile requis, etc. tes solutions ou suspensions sont formulées avec 1'agent pharmaceutique requis, par exemple l'eau pour l'administration par injection, de l'eau purifiée, des agents de conservation, des agents de mise en suspension et en dispersionS et des agents isotoniques, par exemple les méthyl- et propylparabens, le chlorure de sodium, les polyéthylèneglycols, notamment le polyéthylène-glycol-4000, le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, l'alginate de sodiums la polyvinylpyrrolidoneS le polysorbate 80, des produits de condensation d'oxyde d'éthylène et d'acides gras, par exemple le stéarate de polyoxyéthylène ou avec des alcools gras, par exemple ltheptadéca- éthylèneoxycétanol, ou avec des esters partiels, par exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitol ou des hexitanes dérivés du sorbitol, par exemple le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitanne . On prépare des suspensions dans des milieux huileux par dispersionde l'ingrédient actif dans une huile acceptable, par exemple une huile végétale telle que 1 t huile de sésame, huile d'arachide et l'huile de graine de cotonnier. Ces suspensions peuvent contenir des agents retardant l'absorptions par exemple le monostéarate d'aluminium. Toutes les formes posologiques unitaires pour l'adminisatra- tion par injection peuvent autre stériles, comme cela est connu en pratique. Par exemple, l'infusiortintraveineuse quotidienne, pouvant durer environ 5 heures, d'une préparation pharmaceutique aqueuse stérile contenant l'ingrédient actif indiq'# c-desx7Q, constitue un mode efficace dtadministration. On peut faire varier ce mode d'administration pour permettre ltinfusion de quantités plus grandes, à deux ou trois jours dtintervalle. Une autre forme de réalisation consiste en une préparation pharmaceutique stérile renfermant une dose unitaire dans un véhicule aqueux ou huileux, que l'on peut injecter à raison d'une injection tous les deux ou trois jours. Une autre forme de réalisation est une suspension aqueuse stérile d'un ester d d'acide carboxylique, comme défini ci-dessus. Une autre forme de réalisation est une préparation pharmaceutique conçue pour l'administration sublinguale ou buccale, par laquelle l'ingrédient actif principal est directement absorbé dans le sang et exerce ainsi son effet bénéfique. Une préparation pharmaceutique de ce type, maintenue sous la langue jusqu'à ce quelle soit dissoute, est efficace lorsqu'on ltadminisstre une une ou deux fois par jour.D'autres formes injectables comprennent par exemple des combinaisons d'un sel hydrosoluble et d'un ester d'acide carboxylique, pour une action à la fois immédiate et prolongée. Une préparation en poudre pouvant entre reconstituée suivant les besoins avec un liquide approprié, par exemple avec une solution stérile de chlorure de sodium, constitue une autre forme de réalisation. Des préparations pharmaceutiques destinées à 1! administration nasale comprennent des compositions pulvérisables formulées avec des milieux aqueux acceptables, par exemple un véhicule aqueux tamponné contenant comme tampon des phosphates appropriés, et, par exemple, du lactose ou du mannitol. les compositions pulvérisables peuvent entre formulées avec des milieux convenables pour former un aérosol, par exemple des gaz propulseurs non toxiques tels que les dérivés fluorés connus du méthane et- de l'éthane0 Des préparations pour l'application nasale comprennent l'ingrédient actif essentiel réduit en particules d'environ 25 microns dans une préparation qui convient pour l'insufflation, telle quelle ou convenablement mélangée avec des agents puazmaceutitues inertes tels que le lactose. Des polymères de silicone non toxiques sont intéressants comme agents pharmaceutiques pour des effets biologiques soutenus pendant des périodes prolongées de temps. Des préparations orales de l'ingrédient actif, telles que des comprimés, des capsules, des sirops, des solutions, des suspensions et des élixirs, renferment des agents pharmaceutiques qui permettent aux préparations destinées à l'administration par voie orale d'exercer un effet anti-sécrétion. De préférence, l'ingrédient actif destiné à ces préparations se présente sous la forme de l'ester d'acide carboxylique décrit dans ce qui précède, de préférence 11 ester éthylique.Cet ingrédient est formulé avec l'agent pharmaceutique tel que lactose, amidon, gomme arabique, gélatine, talc, vaseline liquideS etc., et la formulationest transformée en capsules, comprimés, etc. ; ainsi qu'avec de l'eau, des agents de mise en suspension, du saccharose, des agents de conservation, des véhicules hydro-alcooliques, etc., et la formulation est transformée en suspensions, solutions, élixirs, etc. D'autres préparations pharmaceutiques sous la forme posologique unitaire sont formulées avec l'ingrédient actif essentiel du type prostaglandine et l'agent pharmaceutique qui adapte la préparation à l'administration systémique, pour obtenir un effet anti-sécrétion.Parmi les préparations pharmaceutiques orales, on préfère particulièrement celles qui sont kératinisées (1) pour que l'ingrédient actif exerce toute résistance requise aux effets nuisibles éventuels du milieu acide et enzymatique de ltestomac et (2) pour protéger l'estomac de tous effets secondaires nuisibles éventuels de l'ingrédient actif, par exemple par production de nausées, de vomissement, etc. De même, dans quelques cas, l'absorption de l'ingrédient actif peut être améliorée par le fait que l'ingrédient peut passer aisément dans la partie supérieure de l'intestin, qui constitue une zone de bonne absorption. tes préparations kératinisées sont présentées, par exemple, sous la forme de comprimés, capsules, pilules de dilfaiolLtcu taills, çz, microsphères, etc. Elles se présentent sous la forme de doses unitaires, telles quelles, par exemple un comprimé ou une capsule individuelle, ou sous la forme d'un ensemble de pilles, pastilles ou sphères microscopiques, qui peuvent autre libérées dans llintestin et dont l'action est prolongée. Ces préparations kératinisées et les matières de kératinisation sont décrites, par exemple, dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique 2 093 462 et N 2 196 768 (phtalate-acétate de cellulose) ; dans le brevet des Etats-Unis d1Amérique N 2 897 121 (copolymère de styrène et d'acide maléique) ; dans le brevet de utats-Unis d2Amérique N 3 081 233 (ensemble de pilules kératinisées), par B. C. Schroeter, "Coating of Tablets, Capsules and Pille", Remingtonts Pharmaceutical Sciences, Martini 13ème édition, par Conine et Hadley, "Small Solid Pharmaceutical Spheres", Drug and Chemical Industrys Avril 1970.Des essais d'évaluation in vitro et in vivo ont été décrits par SchroeterS Ibid., de m8me que de nombreuses matières d'enrobage, y compris des matières grasses, des acides gras, des cires et des mélanges, la gomme laque et la gomme laque ammoniée. Il existe dans certains cas une relation déterminante entre un ingrédient actif particulier et une matière particulière de kératinisation. La quantité dlingrédient actif essentiel est efficace pour régler la sécrétion gastrique et exercer une action bénéfique contre les ulcères. Chaque dose pour un entre humain adulte, va d'environ 50 g à environ 4 mg d'ingrédient actif, une à quatre fois par jour en fonction de l'urgence, de la durée et de ltempleur du résultat final. Par exemple, chez un sujet pesant 70 kgt chaque dose va d'environ 0,7 à environ 57 g par kg. Bien que ceci ne soit pas nécessaire dans les diverses ormes de réalisation de ltinvention, dtautres ingrédients actifs sont intéressants à adjoindre, par exemple les agents anti-ulcère et anti-sécrétion tels que le bromure de méthscopolamine, des agents anti-acides tels que le trisilicate de magnésium, lthydroxyue d'aluminium, le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium, ltoxvde de magnésium, des tranquillisants tels que le chlordiazépoxyde, ltectylurée et la diazépam ; des sédatifs tels que le phénobarbital, des anti-histaminiques tels que la pyribenzamine et la chlorphéniramine ; des analgzsiques tels que ltacétami- nophène ; des agents stimulant le système nerveux central tels que l'amphétamine. Des combinaisons des divers représentants des séries PGE1, PGE2, PGA1 et PGA2 sont également intéressantes. On dispose de procédés normalisés pour évaluer les effets bénéfiques anti-sécrétion des diverses préparations. Par exemple, le composé 16-méthyl-PGE2 a été expérimenté 2 chez quatre chiens présentant une poche gastrique, pour déterminer ses propriétés anti-sécrétion. La sécrétion des animaux a été stimulée par infusion constante de pentagastrine ou d'histamine. On a constaté que le composé 16-méthyl-PGE2 est un puissant inhibiteur de la sécrétion gastrique (volume, acidité, pepsine). Dans le cas de ltinfusion intraveineuse, la dose DE50 (réduisant la sécrétion gastrique de 50 %) est de 0,025 g/kg/mn. En cas d'administration par voie orale, la dose DE50 est inférieure à 40 pg/kg. I2 inhibition maximale dure 2 à 2,5 heures, puis la sécrétion revient progressivement à la normale. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des ormes pharmaceutiques conformes à la présente invention. Exemple 1 Capsule L'ingrédient actif essentiel, à savoir 11 ester éthylique de 16,16-diméthyl-PGE2, est formulé avec des agents pharmaceutiques qui adaptent la préparation à l'administration par voie orale, pour exercer un effet anti-sécrétion, et la formulation est chargée dans des capsules de gélatine. Chaque capsule contient 2 mg de cet ingrédient. On administre une capsule une à quatre fois par jour à des êtres humains atteints d'hypersécrétion gastrique, et on obtient des effets anti-sécrétion qui se traduisent avantageusement par une réduction du volume, de l'acidité et de la teneur en pepsine du suc gastrique. liester ét;liqe de 16,16 diméthyl-PGE1 formulé et administré de la meme façon, donne le même résultat. Exemple 2 élixir L'ingrédient actif essentiel, à savoir le composé 16,16-diméthyl-PCA2, est formulé avec des agents pharmaceu- tiques hydro-alcooliques liquides qui adaptent la préparation à l'administration par voie orale pour exercer un effet anti-sécrétion.Chaque cuillérée à café (5 ml) d'élixir contient 4 mg de l'ingrédient actif. Une cuillérée à café est absorbée une à quatre fois par jour pair des entres humains atteints d'hypersécrétion gastrique, et on obtient d:excellents résultats en ce qui concerne la réduction de la sécrétion gastrique.En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, on formule et on administre le composé 16,16-diméthyl-EGA1 de la mdme manière et on obtient le même résultat. Exemple 3 Préparation parentérale L'ingrédient actif essentiel, à savoir le composé 16-méthyl-PGE2 racémique, est dissous dans la quantité suffisante d'alcool U. S.P. On ajoute à la solution une solution de chlorure de sodium et de mannitol dans de liteau pour injectables. On stérilise le tout par filtration aseptique. On remplit des ampoules individuelles qu'on lyophilise. On obtient une préparation solide stérile contenant, par ampoule, 5,0 mg de ltin grédient actif, 22,5 mg de chlorure de sodium pur et 137,5 mg de mannitol N.F. Au moment de l'administration à des autres humains atteints- d1ulcères du duodénum, on reconstitue la préparation stérile avec un millilitre d'eau stérilisée pour injectables contenant un type compatible d'agent de conservation. la solution reconstituée est diluée dans une solution stérile isotonique de chlorure de sodium pour former une solution stérile destinée à l'infusion intraveineuse, contenant environ 0,025 mg d'ingrédient actif par millilitre. Des solutions ainsi préparées sont infusées à un taux de 0,001 mg par kilogramme par minute, pendant environ 5 heures, en exerçant des effets anti-sécrétion et anti-ulcère bénéfiques.En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, on formule le composé . 16-méthyl-PGE1 racémique et on l'administre de la même manière, pour obtenir le même résultat. Exemple 4 Préparation parentérale En suivant le mode opératoire de exemple 3, on prépare des solutions stériles destinées à l'infusion intraveineuse des composés racémiques 16-méthyl-PG4 et 16-méthyl-PGA1, à un taux de 0,02 pg par kg et par mn et on obtient les mimes résultats bénéfiques. A titre d t autres exemples de préparations pharmaceutiques sous des formes posologiques unitaires, formulées avec des agents pharmaceutiques qui adaptent les préparations à l'administration systémique pour obtenir des effets anti-sécrétion et anti-ulcère , on indique une solution aqueuse stérile contenant du lactose, un tampon (phosphate , pH 7,4) et 1 mg/ml du sel de sodium de 16, 16-diméthyl-PGE2 ou 16,16-diméthyl- PGE1 ; un comprimé destiné à 11 administration sublinguale, contenant du polyéthylène-glycol-4000 et du polyéthylèneglycol-6000 et 2 mg de 16-éthyl-PGE2 ou 16-éthyl-P 1, en particules d'environ 20 microns.Ces formes de réalisation sont administrées aux sujets humains affectés, à une dose d'ingrédient actif essentielle d'environ 50 tig à environ 4 mg, ur.e à quatre fois par jour. Exemple 5 le sel de sodium de 16-éthyl-16-méthyl-PGA2 est injecté par voie sous-cutanée sous la forme d'une solution aqueuse stérile à des femelles de rats dont le poids corporel moyen est de 200 g. La dose efficace pour réduire la sécrétion gastrique de 50 % est d'environ 20 microgrammes/kg. les résultats montrent que cette composition inhibe efficacement la sécrétion gastrique dSune manière qui dépend de la dose. La sécrétion gastrique la est réduite en volume et en efficacitd de l'acide et de/pepsine. le procédé utilisé pour recueillir le suc gastrique est la tecimique de 8hay (ligature du pylore, les animaux étant sacrifiés depuis 2,5 à 3 heures). En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, on formule et on administre le sel de sodium de 16-êthyl-16-méthyl-PGA1 de la même façon et on obtiens le meme résultat. Exemple 6 Effet de la 16,16-diméthylprostaglandine E2 sur la sécrétion gastrique chez les chiens. Infusion intraveineuse. le chien utilisé présente une poche d'Heidenhain. La sécrétion gastrique est stimulée par infusion intraveineuse continue de 0,3 pg/kg/mn de pentagastrine. lorsque la sécrétion a atteint un palier, on ajoute le composé 16,16-diméthyl-PGE2 en infusion intraveineuse continue à une dose de 0,05 pg/kg/mn. le volume de sécrétion tombe de 34-40 ml/15 minutes à 1-2 ml/15 minutes. La concentration en acide tombe de 165 milliéquivalents/litre à O milliéquivalent/litre. La concentration en pepsine reste constante, mais l'efficacité de la pepsine pendant 15 minutes tombe de 8 microéquivalents de tyrosine à 0,3 microéquivalent. Exemple 7 Administration orale Or administre le composé 16,16-diméthyl-PGE2 par voie orale à un volume aqueux d'environ 10 ml. Des doses de 0,5 mg et 1,0 mg par chien inhibent nettement la sécrétion gastrique de deux chiens soumis aux essais. Dans deux expériences, on administre du chlorhydrate de chlorpromazine (2 mg/kg) par voie orale une heure avant l'administration orale pour empeoher toute nausée et tout vomissement qui ont habituellement lieu. Dans ces deux expériences, il n'y a pas de vomissement et la sécrétion gastrique est totalement inhibée pendant la durée des expériences (2 heures). Exemple 8 Préparation d'une pastille kératinisée Formule pour 900 pastilles 16, 16-diméthyl-PGE2 1,0 mg Silice extra-fine 2,1 mg Stéarate de magnésium 9,0 mg Sel de calcium de la carboeméthyl- cellulose 127,0 mg lactose 160,9 mg On comprime des pastilles au poinçon en utilisant un mélange homogène des ingrédients, chaque pastille pesant 1 mg. On kératinise les pastilles avec le copolymère de styrène et d'acide maléique, et on les charge dans des capsules de gélatine à emboîtement, contenant chacune environ 300 pastilles enrobées équivalant à 1 mg dtingrédient actif. Une capsule administrée par voie orale trois à quatre fois par jour exerce des effets bénéfiques anti-sécrétion sur des patients atteints d1hyper-sécrétion gastrique. Exemple 9 Préparation de capsules kératinisées On prépare une dispersion de 16,16-diméthy1- PGE2 dans du polysorbate 80 U.S.P. On place une quantité suffisante de cette dispersion dans chaque capsule de gélatine à emboîtement, pour que chaque capsule contienne 0,5 mg d'ingrédient actif. les capsules chargées sont kératinisées avec une solution; dans un mélange dialcool absolu et d'acétone, dtacétate-diphtalate de cellulose comme décrit dans le brevet des Etats-Unîs d'Amérique N 1 296 768 précité. Une capsule par chien libère une quantité suffisante d'ingrédient actif pour une activité bénéfique anti-sécrétion chez des chiens présentant une poche gastrique et atteints d'hyper-sécrétion. Exemple 10 Préparation de capsules kératinisées On charge dans des capsules en gélatine élastique et molle, des portions de 0,5 ml d'une suspension de 16,16diméthyl-PGE2 dans du polysorbate-80 U.S.P., chaque portion contenant 0,5 mg de 16,16-diméthyl-PC-E2. On ferme les capsules, on les met en suspension dans l'air et on les kératinise par pulvérisation avec une solution dtacétate- diphtalate de cellulose (4 parties) et de phtalate de dibutyle (1 partie) dans du dichlorométhare contenant 6 % de méthanol. On utilise les capsules comme décrit dans 11 exemple 9. Lorsqu'on utilise, dans les exemples précédents, les autres formes racémiques et optiqrlement actives des acides, estels et sels de 16-alkyl- et 16-dialkyl-PGE1, PGE2, PGA1 ou PGA2, à la place de l'ingrédient actif essentiel mentionné, on obtient des préparations orales et parentérales tout aussi bénéfiques, dans lesquelles l'in- grédient actif essentiel est formulé avec des agents pharmaceutiques qui adaptent la préparation à l'administration orale ou parentérale, pour exercer des effets anti-sécrétion. REVENDICATIONS 1. Nouvelle préparation pharmaceutique sous la forme posologique unitaire, caractérisée par le fait qu'elle contient essentiellement un représentant du groupe comprenant les formes optiquement actives et racémiques des composés : 16-méthyl-PCF1, PGE2, PGA1 ou PGA2 16,16-dimdthyl-PGE1,PGE2, PGA1 ou PGA2 16-éthyl-PGE, PGE2, PGA1 ou PGA2 16,16-diéthyl-PGE1, PGE2, PGA1 ou PGA2 16-éthyl-16-méthyl-PGE1 PGE2, PGA1 ou PGA2 leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique et leurs esters d'acides carboxyliques acceptables du point de vue pharmaceutique, le radical estérifiant étant un groupe alkyle inférieur en C1 à C8, en combinaison avec des agents pharmaceutiques qui adaptent la préparation à l'administration systémique pour exercer un effet antisécrétion ou anti-ulcère chez des mammifères affectés la quantité de substance active dans la forme posologique unitaire étant prédéterminée, de manière à faire absorber aux mammifères affectés, une dose d'ingrédient actif d'environ 0,7 à environ 57 microgrammes par kilogramme. 2. Préparation suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que l'ingrédient actif est le composé 16,16-diméthyl-PGE1 ou le composé 16, 16-diméthyl PGE2. 3. Préparation suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que ltingrddient actif est un ester alkylique inférieur d'acide carboxylique, dont le radical estérifiant contient 1 à 8 atomes de carbone. 4. Préparation suivant la revendication 3, caractérisée par le fait que l'ester d'acide carboxylique est l'ester méthylique. 5. Préparation suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que l'ingrédient actif est l'un des composés 16-méthyl-, 16,16-diméthyl-, 16-éthyl-, 16,16-diéthyl- ou 16-étllyl-16-méthyl-PGE1 ou PC-E2. 6. Préparation suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle est kératinisée.