Brevet FR2178903A1 — publié le 19731116

La présente invention concerne, à titre de médicaments, des dérives de la pipérazine. L'invention a plus particulièrement pour objet un médicament contenant, à titre de principe actif, un dérivé de la 1,8-bis (quinazolinyl-4) pipérazine répondant à la formule I dans laquelle R1, R2, R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, répresentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. Comme composés répondant à la définition de la formule I, on peut citer notamment la 1,4-bis(6,7-dimethoxy-quinazolinyl-4)pipérazine, la 1,4-bis(quinazolinyl-4)pipérazine et la 1,4-bis (7-méthoxy-quinazolinyl-4 > pipérazine. Les composés de formule I sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus (voir par exemple le brevet américain nO 3 594 480, exempleXIV). Cependant, aucune utilisation en médicine d'un composé de formule I n'a été mentionnée jusqu'à présent. La demanderesse a maintenant trouve que les composés de formule I possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques, notamment une activité anti-arythmique. L'action anti-arythmique des composés de formule I a été mise en évidence chez le chien narcotisé par adminlstration de 30 mgZkg par voie intraveineuse d'aprobarbital. La pression sanguine est enrégistrée au moyen d'un système de transmission à partir d'un cathéter placé dans l'artère fémorale de l'animal. L'administration des substances se fait au moyen d'une canula placée dans la veine fémorale. On injecte d'abord toutes les 10 minutes 10 Mg/kg d'ouabaine, jusqu'à l'apparition régulière ae contractions ectopiques ventriculaires. La substance à essayer est alors administrée toutes les 2 minutes jusqu'à ce que l'enrea gistrement des battements ait repris sa forme sinusale normale. Dans cet essai, la l,4-bis(6,7-diméthoxy-quinazolinyl-4)pipéra- zine, par exemple, exerce une action anti-arythmique prononce après administration à la dose de 1,0 mg/kg. Grâce a cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-arythmiques. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 200 et 3000 mg, qu'on administrera en une seule fois ou, avantageusement, en plusieurs doses unitaires contenant de 50 à 1500 mg de substance active. En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des solutions, des émulsion, des dispersions, des suspensions ou des sirops, ou bien des solutions, suspensions, dispersions ou émulsions injectables, ou encore des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc..., des agents de granulation et de désgrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc..., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc..., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non.Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastrointestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc..., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxy-éthylène, le monooléate de polyoxy-éthylènesorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... Les formes médicamenteuses préférées sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules contenant par exemple de 100 à 250 mg de substance active. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 108 d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Les compositions pharmaceutiques contiennent de pré férence jusqu'à 90% en poids de substance active. Les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue charma ceutique, dont l'activité est du même ordre que celle des bases correspondantes. Ces sels sont ceux formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques tels que l'acide succinique, l'acide benzoVqueF l'acl-- acétique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique l'acide maléique,-l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique et l'acide cyclohexylsulfamique. Du point de vue de leur application en thérapeutique, les composés préférés de formule I sont ceux dans lesquels R1, R2, R3 et R4 représentent chacun un groupe alcoxy, en particulier le groupe méthoxy. Les exemples de compositions pharmaceutiques suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1 Des comprimés ayant la composition suivante peuvent être utilisés pour le traitement de l'arythmie à raison de 2 à 4 comprimés par jour. Composition 1,4-bis(6,7-diméthoxyquinazolinyl-4)pipérazine 150 mg Gomme adragante 10 mg Lactose 297,5 mg Amidon de mars 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 ms Pour un comprimé pesant 500 mg Exemple 2 Des capsules ayant la composition suivante peuvent être utilisoo-s pour le traitement de l'arythmie a raison de 4 capsules par jour. Composition 1,4-bis(6,7-diméthoxyquinazolinyl-4) pipérazine 150 mg Support inerte solide (amidon, lactose, kaolin ...) 150 mg Pour une capsule pesant 300 mg Exemple 3 Une suspension stérile injectable préparée selon les méthodes habituelles et ayant la composition suivante, peut être utilisée pour le traitement de l'arythmie à raison d'une ou deux injections quotidiennes. Composition 1,4-bis(6,7-diméthoxyquinazolinyl-4)pipérazine 200 mg Sel sodique de la carboxyméthylcellulose 1,25 mg Méthylcellulose 0,4 mg Polyvinylpyrrolidone 5 mg Lécithine 3 mg Alcool benzylique 0,01 mg Système tampon : q.s.p. une suspension stable Eau pour injections: q.s.p. 1 ml Exemple 4 Une suspension liquide pour l'administration par voie orale préparée selon les méthodes habituelles et ayant la compo -sition suivante,peut être utilisée pour le traitement de l'arythmie à raison de 2 à 4 administrations quotidiennes. Composition 1,4-bis(6,7-diméthoxyquinazolinyl-4)pipérazine 200 mg Sel sodique de la carboxyméthylcellulose 12,5 mg Silicate de magnésium et d'aluminium 47,5 mg Aromatisants q.s. Colorants q.s. p-hydroxy-benzoate de méthyle 4,5 mg p-hydroxy-benzoate de propyle 1,0 mg Mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitane (Tween 80) 5 mg Solution à 70% de sorbitoi f 2500 mg Système tampon: q.s.p. une suspension stable Eau : q.s.p. 5 ml Exemple 5 En remplaçant la l,4-bis(6,7-diméthoxy-quinazolinyl- 4)pipérazine par la 1,4-bis(quinazolinyl-4)pipérazine ou la 1,4-bis(7-méthoxy-quinazolinyl-4)pipérazine, on prépare des compositions pharmaceutiques analogues à celles décrites à l'un quelconque des exemples 1 à 4. REVENDICATIONS 1.- Un médicament exerçant notamment une action antiarythmique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pipérazine répondant à la formule I dans laquelle R1, R2, R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 2.- Un médicament exerçant notamment une action antiarythmique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la pipérazine répondant à la formule I dans laquelle R1, R2, R3 et R4, qui peuvent être @dent@ques ou différents, représentent chacun un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmacautique. 3.- Un médicament exerçant notamment rne action ant arythmique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 1,4-bis(6,7-diméthoxy-quinazolinyl-4)pipérazine! à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 4.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 5.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie orale, sous forme de comprimés. 6.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie orale, sous forme de capsules. 7.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie orale, sous forme de granulés, de poudres, de solutions, de suspensions, d'émulsions, de dispersions, de sirops ou d'élixirs. 8.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée, pour l'administration par voie parentérale, sous forme de solution, de suspension, de dispersion ou d'émulsion injectables. 9.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de suppositoires.