Brevet FR2175565A1 — publié le 19731026

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé MM. Pierre Henri DERIBLE et Jean-Paul LAVAUX, a pour objet de nouveaux dérivés d' (alkoxy-4 alkyl-4 pipéridino alkyl) -10 phénothiazines et leurs sels d'addition avec les acides, lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical trifluorométhyle, méthoxy ou méthylthio, B et R, qui peuvent être indentiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyl comprenant au plus 4 atomes de carbone, Z représente un radical alkyl, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 10 atomes de carbone, p peut prendre les valeurs 0 ou 1, n peut prendre les valeurs 0, 1 ou 2 et A représente soit un atome d'hydro- gène, soit un radical -COR1 dans lequel R1 représente un radical polyméthoxy phényle ou un radical alkyl renfermant au plus 18 atomes de carbone et pouvant comporter une double liaison ou un radical oxy (-O-), soit un radical -COOR2 dans lequel R2 représente un radical alkyl linéaire renfermant au plus 15 atomes de carbone. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés des (alkoxy-4 alkyl-4 pipéridino alkyl)-10 phénothiazines définis par la formule (1) ci-dessus, ainsi que de leurs sels, procédé caractérisé en ce que l'on fait agir une halogéno alkyl-10 phénothiazine de formule dans laquelle X, B et p ont la signification déjà indiquée et Y représente un atome de chlore ou de brome, avec un dérivé de la pipéridine de formule dans laquelle A, Z, R et n ont la signification déjà indiquée, et que a/ soit on isole le produit de formule (12 obtenu, et, si on le désire, on fait agir sur ledit produit un acide minéral ou organique pour en former le sel; b/ soit, à condition d'avoir préparé un produit de formule (1) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, on fait agir ledit produit - ou bien avec un chlorure d'acide de formule Cl-CO-Rl, dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, puis on isole le produit de formule (1), dans laquelle A représente un radical -COR1, ainsi obtenu, et, si on le désire, on fait agir sur ledit produit un acide minéral ou organique pour en former le sel, - ou bien avec un chloroformiate d'alkyl de formule C1-COOR2, dans laquelle a la signification déjà indiquée, puis on isole le pro 2 duit de formule (1), dans laquelle A représente un radical -COOR2, ainsi obtenu, et, si on le désire, on fait agir sur ledit produit un acide minéral ou organique pour en former le sel. L'invention a de plus pour objet l'application à titre de médicaments, notamment de médicaments neuroleptiques, antihistainiques, analgésiques et spasmolytiques des dérivés de formule (1) et de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif un ou plusieurs des produits de formule (1) et/ou de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est réalisé de la façon suivante a/ A une solution du produit de formule (2), dans un solvant organique inerte, on ajoute une quantité équimoléculaire d'une base organique pouvant jouer le rôle d'accepteur d'hydracide, telle que la triéthylamine, puis une quantité équimoléculaire du produit de formule (3). De plus, il est particulièrement avantageux, surtout lorsque Y représente un atome de chlore, d'opérer en présence d'une quantité équimoléculaire d'iodure de sodium. On maintient le mélange obtenu à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du milieu réactionnel pendant une durée comprise entre dix heures et cent heures.A la fin de la réaction, on élimine par filtration le sel de triéthylamine formé et on isole du filtrat le composé de formule (1). b/ la réaction du produit de formule (1) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, avec le chlorure d'acide de formule Cl-CO-R ou avec le chloroformiate d'alkyl de formule C1-COO-R2 est de préférence réalisée à la température ambiante, dans un solvant tel que le benzène, et en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, susceptible de se combiner avec l'acide chlorhydrique formé au cours de la réaction. c/ Les produits de formule (1) présentent un caractère basique et selon l'invention leurs sels d'addition avec les acides peuvent être préparés par action des acides minéraux ou organiques correspondants sur ces produits de formule (1) , en opérant de préférence dans un solvant. On choisit avantageusement des solvants anhydres tels que le benzène, l'éther éthylique, l'éthanol et l'acétone. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. En raison de leurs remarquables propriétés pharmacologiques, les dérivés de formule (1) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, constituent selon l'invention des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement du déséquilibre neurovégétatif, des troubles caractériels, des troubles du comportement, des manifestations allergiques diverses, des algies, des troubles spasmodiques du tube digestif. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple de 10 mg à îg par jour par voie orale chez l'homme. Les sels d'addition avec les acides peuvent être par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, alkane sulfoniques et arylsulfoniques. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif les dérivés des (alkoxy-4 alkyl-4 pipéridino alkyl)-l0 phénothiazines de formule (1) et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les dérivés de la pipéridine de formule (3) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène ou un radical -COR1 nécessaires à la préparation des produits de formule (1), selon la présente invention, sont décrits dans la demande de brevet français, déposée ce jour au nom de la demanderesse pour : " Nouveaux (alkyl-4 pipéridyl-4) oxy alkanols et leurs esters et procédé de préparation ". Selon ladite demande de brevet, ces dérivés de formule (3) sont obtenus par un procédé caractérisé en ce que l'on fait agir, en milieu anhydre, un acétal cyclique de la benzylpipéridone de formule dans laquelle R et n ont la signification déjà indiquée, avec un organomagnésien de formule Z - Mg - Hal (5) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et Z a la signification déjà indiquée, puis que l'on fait alors agir sur le produit de formule ainsi obtenu, soit l'hydrogène en présence de catalyseur à base de palladium pour obtenir un produit de formule (3) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, soit un chlorure d'acide de formule Cl-CO-Rl dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule dans laquelle R, R1, Z et n ont la signification déjà indiquée et qu'enfin on fait agir sur ledit produit de formule (7) l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de palladium pour obtenir un produit de formule (3) dans laquelle A représente un radical -CO-R1. Les dérivés de la pipéridine de formule (3) dans laquelle A représente un radical -COOR2, dans lequel R2 représente un radical alkyl linéaire renfermant au plus 15 atomes de carbone, peuvent être obtenus selon un procédé analogue à celui décrit dans la demande de brevet français précitée, déposée ce jour au nom de la demanderesse pour : "Nouveaux (alkyl-4 pipéridyl-4) oxy alkanols et leurs esters et procédé de préparation", en remplaçant le chlorure d'acide Cl- COR1 par le chloroformiate de formule C1-COOR2. Toutefois, pour préparer un produit de formule (1) dans laquelle A représente un radical -COOR2, on préfère généralement préparer d'abord un produit de formule (1) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, puis faire réagir sur ledit produit le chloroformiate de formule Cl-COOR2. Les chlorures d'acide de formule Cl-COR1, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés à partir de l'acide correspondant par des moyens connus en eux-mêmes, par exemple par action du chlorure de thionyle sur ces acides. Certains de ces acides de formule R -COOH dans lesquels R1 est un radical alkyl comportant un radical oxy (-O-) peuvent n'avoir pas été décrits dans la littérature. Ils peuvent être préparés selon les méthodes générales de préparation des éthers par action d'un alkanol sodé sur un halogénoalkyl portant une fonction acide. Les chloroformiates de formule C1-COOR2, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés à partir de l'alcool correspondant par des moyens connus en eux-mêmes, par exemple par action d'une solution de phosgène sur ledit alcool dans un solvant organique inerte. I1 va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 : Chlorhydrate d'{/(hydroxy-2 éthoxy)-4 méthyl-4 pipéridino/-3 propyl 1-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine On dissout 18,7 g de (chloro-3 propyl)-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine dans 50 ml de méthyléthylcétone. On ajoute à cette solution 8,12 g d'iodure de sodium, 5,5 g de triéthylamine, puis 8,7 g de (méthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol en solution dans 50ml de méthyléthylcétone. On chauffe au reflux pendant vingt heures. Après refroidissement, on élimine par essorage le précipité formé et on évapore sous pression réduite le filtrat recueilli. On reprend le résidu par du chlorure de méthylène, lave la solution organique obtenue par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche et concentre à sec. On traite l'f/(hydroxy-2 éthoxy)-4 méthyl-4 pipéridino/-3 propyl)-l0 trifluorométhyl-2 phénothiazine dans l'acétone, par une solution éthérée d'acide chlorhydrique, essore le précipité obtenu et recristallise dans un mélange acétone-éthanol (10-1); on obtient 9,1 g de chlorhydrate d'{/(hydroxy-2 éthoxy)-4 méthyl-4 pipéridino/ -3 propyl)-l0 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme de cristaux blancs solubles dans l'éthanol, peu solubles dans l'acétone, insolubles dans l'éther et dans l'eau, fondant à 2180C. Analyse : C24H30Cl F3 N2 O2 S = 503,02 Calculé : C% 57,30 H% 6,01 N% 5,57 S% 6,37 C1% 7,05 Trouvé : 57,3 6,2 5,4 6,4 6,8 Spectre I.R. (chloroforme) Présence de NH à 2550cm 1, de OH à 3350cm 1 Spectre U.V. (éthanol) Max. à 307 nm = 3520 Max. à 257,5 nm E = 32750 Le produit de départ, le (méthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol est obtenu de la manière suivante a/~(be~zZ1-l~m~thyl-4 iéridyl-4) ~oxy-2 éthanol Dans un ballon, on introduit 150 ml d'éther, refroidit à -100C environ et on fait absorber 40 g de bromure de méthyle. Dans un autre ballon, on introduit 9,6 g de magnésium en tournure, 50 ml d'éther et un cristal d'iode. On ajoute alors goutte à goutte, à cette solution, la solution de bromure de méthyle précédente. A la fin de cette addition, on ajoute au magnésien obtenu, une solution de 46,6 g de benzyl-8 dioxa-1,4 aza-8 spiro /4,5/ décane dans 1 litre de benzène anhydre. On évapore l'éther, puis porte au reflux pendant seize heures. On refroidit, et hydrolyse la solution obtenue par une solution saturée de chlorure d'ammonium. On décante le benzène, et extrait la phase aqueuse à l'éther. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, évapore les solvants sous vide et rectifie le résidu sous pression réduite. On obtient 42,8 g de (benzyl-1 méthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol sous forme d'une huile incolore. 26 Eb. 0,1 mm/Hg = 136 - 1400C nD = 1,527 Analyse : C15H23NO2 = 249,3 Calculé : C% 72,25 HE 9,30 N 5,62 Trouvé : 72,4 9,2 5,9 b/ (méthy-4 EiSeridyl-4) oxy-2 éthanol On dissout dans 500 ml d'éthanol absolu, 51,5 g de (benzyl-l méthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol obtenu selon le procédé décrit en a/ ci-dessus. On fait agir de l'hydrogène à 500C en présence de 5 g de palladium sur charbon à 5 p.cent jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. Cette réaction demande environ 3 heures et demie. On sépare alors le catalyseur par filtration, on évapore l'éthanol et rectifie le résidu sous pression réduite. On obtient 24 g de (méthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol sous forme d'une huile incolore. 24 Eb. 0,01 mm/Hg = 80 - 860C nD = 1,481 Analyse : C8517N 2 = 159,2 Calculé : C% 60,34 Ht 10,76 Trouvé : 59,6 10,5 Exemple 2 : {/(heptanoyloxy-2 éthoxy)-4 méthyl-4 pipéridino/-3 propyl}-10 trifluorométhyl-2 phénathiazine On dissout 10,8 g d't/(hydroxy-2 éthoxy)-4 méthyl-4 pipéridino/-3 propyl)-l0 trifluorométhyl-2 phénathiazine (préparé comme indiqué à l'exemple 1) dans 100 ml de benzène anhydre contenant 4,2 ml de triéthylamine. On refroidit la solution obtenue à +50C et on ajoute goutte à goutte, en trente minutes environ, une solution de 4,45 g de chlorure de l'acide heptanoïque dans 50 ml de benzène anhydre. Cn agite le mélange obtenu pendant vingt quatre heures à température ambiante. On élimine alors le précipité formé et on lave le filtrat benzénique à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 p.cent, puis à l'eau. Après séchage et concentration à sec de la solution benzénique, on obtient 12,5 g d'un produit brut huileux que l'on purifie par cnromatographie sur gel de silice. On élue par de l'éthanol et ré cupère 10 g d'un produit que l'on traite au charbon actif. Après filtration et élimination du solvant, on obtient 6,5 g d'{(heptanoyloxy-2 éthoxy)-4 methyl-4 pipéridino/-3 propyl}-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'une huile jaune, soluble dans l'éther et dans l'éthanol, peu soluble dans l'eau. Analyse : C31H41F3N2O3S = 578,73 Calculé : C% 64,33 H% 7,14 F% 9,85 N% 4,84 S% 5,54 Trouvé : 64,3 7,2 9,9 4,5 5,3 Exemple 3 : Chlorhydrate d'C/(éthyl-4 (hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/-3 propyl}-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine On dissout 37,7 g de (chloro-3 propyl)-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine dans 100 ml de méthyléthylcétone. On ajoute à cette solution 15,5 g d'iodure de sodium, 11,1 g de triéthylamine puis 19 g d' (éthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol en solution dans 100 ml de méthyléthylcétone. On chauffe au reflux pendant vingt heures. Après refroidissement, on élimine par essorage le précipité formé et on évapore à sec le filtrat recueilli. On reprend le résidu par du chlorure de méthylène, lave la solution organique obtenue par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche et concentre à sec. On traite le résidu en solution dans un mélange éthanol-éther par une solution éthérée d'acide chlorhydrique; on essore le précipité obtenu et on le fait recristalliser dans l'isopropanol puis dans l'acétonitrile. On obtient 27 g de chlorhydrate d'{/(éthyl-4 (hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/-3 propyl}-10 trifluo rométhyl-2 phénothiazine sous forme de cristaux blancs, solubles dans le chloroforme, l'eau, l'eau additionnée d'acide chlorhydrique, le chlorure de méthylène, fondant à 2040C. Analyse : C25H32ClF3N2O2S = 517,07 Calculé : C% 58,08 H% 6,20 N% 5,42 F% 11,04 C1% 6,87 S% 6,21 Trouvé : 57,9 6,4 5,5 11,1 7,1 6,4 Spectre I.R. (chloroforme) Présence d'OH à 3610cm-1, de NH Spectre U.V. (éthanol) Max. à 259 nm E = 32 200 Max. à 306 nm E = 7 500 Le produit de départ, 1' (éthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol est obtenu de la manière suivante a/ (benzyl-l éthyî-4 giEeridyl-4)~oxy-2~ehanol On introduit dans un ballon 19,2 g de magnésium, 100 m d'ether, puis goutte à goutte 87,5 g de bromure d'éthyle dans 100ml d'éther; l'addition s'effectue en trente minutes environ, en maintenant le reflux. On refroidit, ajoute 46,6 g de benzyl-8 dioxa-1,4 aza-8 spiro /4,5/ décane dans 250 ml de benzène. On évapore l'éther, ajoute 250 ml de benzène et porte au reflux pendant vingt heures. On refroidit et hydrolyse par une solution saturée de chlorure d'ammonium. On décante la phase benzénique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave les phases organiques réunies à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de sodium, évapore les solvants sous pression réduite et rectifie le résidu. On obtient 37,6 g de (benzyl-l éthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol sous forme d'une huile incolore. Eb. 0,5 mm/Hg = 152 - 1560C Ce produit est utilisé sans autre purification dans le stade suivant. b/ (ethyl-4~piper~dLl-4) oxy-2 éthanol On dissout dans 300 ml d'éthanol absolu, 37 g de (benzyl-l éthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol (obtenu selon le procédé décrit en a/ ci-dessus. On fait agir de l'hydrogène à 500C en présence de 4 g de palladium sur charbon à 10 p.cent jusqu'àce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. Cette réaction demande environ trois heures. On sépare alors le catalyseur par filtration, évapore l'étha- nol et on rectifie le résidu. On obtient 19,2 g d' (éthyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol sous forme d'une huile incolore. Eb. 0,5 mm/Hg = 102 - 1p60C Analyse = CgHlgNO2 = 173,26 Calculé : Ci 62,39 H% 11,05 N% 8,08 Trouvé : 62,4 10,8 8,0 Exemple 4 : Chlorhydrate d'{/(hydroxy-2 éthoxy)-4 propyl-4 pipéridino/-3 propyl}-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine On dissout 10 g de (chloro-3 propyl)-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine dans 50 ml de méthyléthylcétone. On ajoute à cette solution 4,36 g d'iodure de sodium, 2,9 g de triéthylamine, puis goutte à goutte 5,4 g de (propyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol en solution dans 50 ml de méthyléthylcétone. On chauffe au reflux pendant vingt quatre heures. Après refroidissement, on élimine par essorage le précipité formé et évapore sous vide le filtrat recueilli. On reprend le résidu par du chlorure de méthylène. On lave la solution organique obtenue par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. On sèche cette solution et on la concentre sous vide. On obtient 14,2 g d'{/(hydroxy-2 éthoxy)-4 propyl-4 pipéridino/-3 propyl}-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'un produit beige que l'on dissout dans 50 ml d'éthanol. On traite la solution obtenue par une solution éthérée d'acide chloirhydrique. On fait précipiter le chlorhydrate par addition d'éther. On essore le précipité obtenu, on le lave à l'éther, on le fait recristalliser dans l'acétonitrile. On obtient 7 g de chlorhydate d'{/(hydroxy-2 éthoxy)-4 propyl-4 pipéridino/-3 propyl}-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme de cristaux blancs fondant à 1920C. Analyse : C26H34F3ClN2O2S = 531,08 Calculé : C% 58,80 H% 6,45 F% 10,73 C1% 6,68 N% 5,27 S% 6,04 Trouvé : 58,9 6,4 11,1 6,9 5,0 6,0 Spectre I.R. (chloroforme) Présence de N et de OH libre et associé. Spectre U.V. (éthanol) Max. à 259 nm E = 33.200 Max. à 309 nm E = 3.560 Le produit de depart, le (propyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol est obtenu de la manière suivante a/ (benzyI-l propZl-4 piperidyl-4) ox-2 éthanol et son chlohrydrate On introduit dans un ballon 19,2 g de magnésium, 100 ml d'éther, puis goutte à goutte 108 g de bromure de propyle dans 250 ml d'éther en maintenant le reflux. On introduit ensuite progressivement 46,6 g de benzyl-8 dioxa1,4 aza-8 spiro /4,5/ décane dans 500 ml de benzène. On évapore 1' éther puis porte au reflux pendant vingt-quatre heures. On refroidit et hydrolyse la solution obtenue par une solution saturée de chlorure d'ammonium. On décante la phase benzénique et extrait la phase aqueuse à l'éther. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de sodium, évapore les solvants sous pression réduite et rectifie le résidu (Eb. 0,1 mm/Hg = 1290C). On obtient 28 g de (benzyl-l propyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol sous forme d'une huile jaunâtre que l'on dissout dans 250ml d'éther. On ajoute 13 ml d'une solution éthérée de gaz chlorhydrique 5 N, essore le chlorhydrate obtenu et recristallise dans l'isopro panol. Après séchage sous vide, on recueille 12,9 g de chlorhydrate de (benzyl-l propyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol sous forme de cristaux incolores, fondant à 1960C. Analyse : C17H28C1 N 2 = 313,87 Calculé : Ci 65,06 H% 8,99 N% 4,46 C1 & 11,30 Trouvé : 65,1 8,9 4,1 11,6 b/ (propyl-4 pipéridyl-4) ~oxy-2 éthanol On dissout dans 200 ml d'éthanol absolu, 10,7 g de (benzyl-l propyl-4 pipérîdyl-4) oxy-2 éthanol (obtenu à partir du chlorhydrate décrit en a/ ci-dessus, par passage d'un courant d'ammoniac au sein d'une suspension de ce dernier dans l'éther anhydre). On fait agir de l'hydrogène à 500C en présence de 1 g de palladium sur charbon à 10 p.cent, jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. On sépare alors le catalyseur par filtration, évapore l'étha- nol, et obtient 6,1 g de (propyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol sous forme de cristaux jaunâtres fondant à 720C. Pour l'analyse on recristalise le produit dans le cyclohexane. Le produit obtenu se présente sous forme de cristaux blancs, solubles dans le chloroforme, fondant à 760C. Analyse : CloH2lN 2 = 187,28 Calculé : Ci 64,13 H% 11,30 N 7,48 Trouvé : 63,8 11,6 7,3 Exemple 5 : Chlorhydrate d'{/heptyl-4 (hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/-3 propyl}-10 trifluorométhyl-2 phénothiazîne On dissout 14,1 g de (chloro-3 propyl)-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine dans 50 ml de méthyléthylcétone. On ajoute à cette solution 6,14 g d'iodure de sodium, 4,15 g de triéthylamine, puis 10 g d'(heptyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol en solution dans 50 ml de méthyléthylcétone. On chauffe au reflux avec agitation pendant quarante heures. Après refroidissement, on élimine par essorage le précipité formé et on évapore à sec le filtrat recueilli.On reprend le résidu par du chlorure de méthylène, lave la solution organique obtenue par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. On sèche cette solution pis on la concentre. On traite alors l'{/heptyl-4 (hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/3 propylï-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine obtenue par une solution éthérée d'acide chlorhydrique; on essore le précipité obtenu et on le fait recristalliser dans un mélange d'éthanol et d'éther; on obtient 7,8 g de chlorhydrate d'{/heptyl-4 (hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/-3 propyl)-l0 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme de cristaux blancs, solubles dans l'éthanol, insolubles dans l'eau et dans l'éther, fondant à 1800C. Analyse : C30H42ClF3N2SO2 = 587,17 Calculé : C% 61,36 HZ 7,21 C1% 6,04 Ni 4,77 Fi 9,71 Trouvé : 61,1 7,0 6,2 4,5 9,7 Spectre I.R. (chloroforme) Présence de NIP+ à 2600cl , de OH à 3310cl et de -CF3 de 1320 à 1340 chez et de 1118 à 1165cm 1. Le produit de départ, 1' (heptyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol est obtenu de la manière suivante a/ (benzyl-l hetl-4pipérid1l-4) oxy-2 éthanol Dans un ballon on introduit 9,6 g de magnésium en tournure, 50 ml d'éther, un cristal d'iode et 3 gouttes d'iodure d'éthyle. On ajoute ensuite en une heure, sous azote, une solution de 101,5 g de bromure d'heptyle normal dans 300 ml d'éther, puis poursuit l'agitation pendant une heure. A la solution obtenue, on ajoute 46,6 g de benzyl-8 dioxa-1,4 aza-8 spiro /4,5/ décane dans 1 litre de benzène anhydre. On élimine l'éther et porte au reflux pendant seize heures. On refroidit la solution et ajoute sous agitation 20 ml d'eau, puis 400 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On décante la phase organique, élimine le solvant sous vide et rectifie le résidu. On obtient 40 g de (benzyl-l heptyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol sous forme d'une huile distillant entre 1500 et 200 C. Ce produit est utilisé sans autre purification dans le stade suivant. b/ (heptyl-4 piéridyl-4) ~oxy-2 éthanol On dissout dans 300 ml d'éthanol absolu, 40 g de (benzyl-l heptyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol obtenu selon le procédé indiqué en a/ ci-dessus. On fait agir de l'hydrogène à 500C, en présence de 0,4 g de palladium sur charbon à 5 p.cent jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée. Cette réaction demande environ cinq heures. On sépare alors le catalyseur par filtration, évapore l'éthanol et rectifie le résidu. On obtient 10,6 g d' (heptyl-4 pipéridyl-4) oxy-2 éthanol sous forme d'une huile incolore. Eb. 0,1 mm/Hg = 110 - 1300C Analyse : C14H29N 2 = 243,4 Calculé : N% 5,53 Trouvé : 5,8 Exemple 6 : {/heptyl-4 (propionyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/-3 propyl}-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine On dissout 5,5 g d'{/heptyl-4 (hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/ -3 propylY-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine préparée comme indi qué à l'exemple 5 dans 30 ml de benzène anhydre contenant 1,17 g de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte à cette solution, une solution de 1,21 g de chlorure de propionyle dans 20 ml de benzène anhydre. On agite ce mélange pendant cinquante heures à la température ambiante. On élime alors le précipité formé et on lave le filtrat benzénique recueilli par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau.Après séchage et concentration de la solution benzénique, on obtient 5,1 g d'un produit brut huileux que l'on purifie en le faisant précipiter sous forme d'oxalate acide par addition d'acide oxalique. On essore le précipité formé et on le fait recristalliser dans un mélange éthanol-éther. On obtient 3,15g d'oxalate acide d'{/heptyl-4 (propionyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/3 propyl}-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine. On met ce précipité en suspension dans de l'éther anhydre et on y fait barboter un courant d'ammoniac. Après séparation de l'oxalate d'ammonium formé, par filtration et évaporation de l'éther, on obtient 2,4 g d'{[hep- tyl-4 (propionyloxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/-3 propyl}-10 trifluorométhyl-2 phénothiazine sous forme d'une huile incolore. Analyse : C33H45F3N2O3S = 606,77 Calculé : C% 65,30 H% 7,48 F% 9,4 N% 4,62 S% 5,3 Trouvé : 65,0 7,4 9,7 4,8 5,3 Spectre I.R. (chloroforme) Présence de C=O ester à 1734cm 1, de C=C caractéristique des phénothiazines à 1568 et 1600cm 1 et de -CF3 de 1322 à 1355cm 1 et de 1122 à 1165cm Exemple 7 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate d'{/(hydroxy-2 éthoxy)-4 méthyl-4 pipéridino/ 3 propyl} -10 trifluorométhyl-2 phénothiazine .......... 20mg - Excipient q.s pour un comprimé terminé à .................. 200mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude Pharmacologique On a recherché l'activité du chlorhydrate d'{/(hydroxy-2 éthoxy) -4 méthyl-4 pipéridino/-3 propyl)-l0 trifluorométhyl-2 phénothiazine décrit à L' exemple 1. 1/ Activité neuroleptique On a recherché l'activité neuroleptique du produit en effectuant les 4 tests ci-après a/ Le test de la traction qui consiste à suspendre une souris par les pattes antérieures en la présentant à un fil métallique tendu horizontalement. En un temps inférieur à cinq secondes, l'animal normal effectue un rétablissement l'amenant à mettre au moins une des pattes postérieures sur le fil. Ce test est pratiqué vingt-cinq minutes après l'administration du produit à essayer. On détermine la dose efficace 50 (DE 50) c'est-à-dire la dose qui empêche 50 p. cent des animaux d'effectuer ce rétablissement en moins de cinq secondes; b/ Le test de la cheminée qui consiste à placer une souris à l'ex trémité d'un tube de verre de 30 cm de longueur et dont le diamètre est adapté à la taille de l'animal. Ce tube étant dressé verticalement d'un geste rapide, l'animal, la tête en bas, remonte normalement toute la longueur du tube en moins de trente secondes. Ce test est pratiqué vingt-cinq minutes après l'administration du produit à essayer. On détermine la dose efficace 50 (DE 50) c'est-à-dire la dose qui empêche 50 p.cent des animaux d'effectuer la remontée en moins de trente secondes; c/ Le test d'activité cataleptique, suivant la technique décrite par J.R. BOISSIER et P. SIMON (Thérapie, 1963, 18, 1257-1277).Le test réalisé sur le jeune rat consiste à croiser les pattes homolatérales et à notér l'intensité de la catalepsie. On détermine la dose efficace 50 (DE 50), c'est-à-dire la dose qui provoque une catalepsie chez 50 p.cent des animaux après administration du produit; d/ Le test d'activité anti-émétique, celle-ci étant recherchée chez le chien vis-à-vis de l'injection par voie sous-cutanée de 0,1 mg/kg de chlorhydrate d'apomorphine. On détermine la dose efficace 50 (DE 50) c'est-à-dire la dose qui réduit de 50 p.cent le nombre des vomissements provoqués par l'injection de 0,1 mg/kg de chlorhydrate d'apomorphine. Les résultats obtenus pour les 4 tests ci-dessus sont indiqués dans le tableau ci-après Test de la Test de la Activité Activité traction cheminée cataleptique anti-émétique DE 50,mg/kg I.P. DE 50,mg/kg I.P. DE 50,mg/kg I.P. DE 50,mg/kg S.C 0,85 0,55 1 0,0035 2/ Activité antagoniste vis-à-vis de l'acétlcholine L'activité du produit a été déterminée sur l'iléon isolé de cobaye, selon la technique de Magnus (Arch. Ges. Physial, 1904, 102, 123) vis-à-vis de l'action contracturante, de l'acétylcholine. La durée de contact du produit avant l'addition au bain d'acétylcholine à une dose sub-maximale a été fixée à trente secondes. On a déterminé la concentration efficace 50 (CE 50), concentration qui entraîne une inhibition de 50 p.cent de la contraction de l'iléon. Le produit s'est révélé actif vis-à-vis de l'action contracturante provoquée par l'acétylcholine à une concentration de 10 6g/l, 3/ Pouvoir analgésique : Le pouvoir analgésique a été recherché chez la souris au moyen du test à la phénylbenzoquinone suivant la technique de SIEGMUND et Coll. (Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 1957, 95, 729). Ce pouvoir anal gésique a été évalué par l'établissement de la dose efficace 50 (DE 50). La DE 50 d'un composé est la dose qui réduit de 50 p.cent le nombre des étirements. Cette dose a été trouvée égale à 1,2 mg/kg per os. 4/ Toxicité : On a évalué la dose létale 50 (DL 50), après administration par voie intrapéritonéale chez la souris. La mortalité a été relevée quarante-huit heures après l'administration. La DL 50 a été trouvée égale à 150 mg/kg. REVENDICATIONS 1/ Dérivés d' (alkoxy-4 alkyl-4 pipéridino alkyl)-10 phénothiazines et leurs sels d'addition avec les acides, lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical trifluorométhyle, méthoxy ou méthylthio, B et R, qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyl comprenant au plus 4 atomes de carbone, Z représente un radical alkyl, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 10 atomes de carbone, p peut prendre les valeurs 0 ou 1, n peut prendre les valeurs 0, 1 ou 2 et A représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical -COR1 dans lequel R1 représente un radical polyméthoxy phényle ou un radical alkyl renfermant au plus 18 atomes de carbone et pouvant comporter une double liaison ou un radical oxy (-O-), soit un radical -COOR2 dans lequel R2 représente un radical alkyl linéaire renfermant au plus 15 atomes de carbone. 2/Dérivé d'(alkoxy-4 alkyl-4 pipéridino alkyl)-10 phénothiazine ainsi que ses sels, caractérisé en ce qu'il est constitué par 1'C/(hydroxy-2 éthoxy)-4 méthyl-4 pipéridino/-3 propyl)-l0 trifluorométhyl-2 phénothiazine et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 3/ Dérivé d'(alkoxy-4 alkyl-4 pipéridino alkyl)-10 phénothiazine ainsi que ses sels, caractérisé en ce qu'il est constitué par I'(/(heptanoyloxy-2 éthoxy) -4 méthyl-4 pipéridino/-3 propyl)-l0 trifluorométhyl-2 phénothiazine et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 4/ Dérivé d' (alkoxy-4 alkyl-4 pipéridino alkyl)-10 phénothiazine ainsi que ses sels, caractérisé en ce qu'il est constitué par éthyl-4 (hydroxy-2 ethoxy)-4 pipéridino/-3 propyl}-10 trifluoromethyl-2 phénothiazine et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 5/ Dérivé d' (alkoxy-4 alkyl-4 pipéridino alkyl)-10 phénothiazine ainsi que ses sels, caractérisé en ce qu'il est constitué par 1'C/ (hydroxy-2 éthoxy)-4 propyl-4 pipéridino/-3 propyl)-l0 trifluoro méthyl-2 phénothiazine et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 6/ Dérivé d' (alkoxy-4 alkyl-4 pipéridino alkyl)-10 phénothiazine ainsi que ses sels, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'{/heptyl-4 (hydroxy-2 éthoxy)-4 pipéridino/-3 propyl)-l0 trifluorométhyl-2 phénothiazine et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 7/ Dérivé d' (alkoxy-4 alkyl-4 pipéridino alkyl)-10 phénothiazine ainsi que ses sels, caractérisé en ce qu'il est constitué par I'(/heptyl-4 (propionyloxy-2 éthoxy) -4 pipéridino/-3 propyî}-îo trifluorométhyl-2 phénothiazine et ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 8/ Procédé de préparation des dérivés des (alkoxy-4 alkyl-4 pipéridino alkyl)-10 phénothiazines définis par la formule (l) de la revendication 1/, ainsi que de leurs sels, procédé caractérisé en ce que l'on fait agir une halogéno alkyl-10 phénothiazine de formule dans laquelle X, B et p ont la signification indiquée dans la revendication 1/ et Y représente un atome de chlore ou de brome, avec un dérivé de la pipéridine de formule dans laquelle A, Z, R et n ont la signification indiquée à la revendication 1, et que, soit on isole le produit de formule (1) obtenu, et, si on le désire, on fait agir sur ledit produit un acide minéral ou organique pour en former le sel, soit,- à condition d'avoir préparé un produit de formule (1) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, on fait agir ledit produit, ou bien avec un chlorure d'acide de formule Cl-CO-Rl, dans laquelle R1 a la signification indiquée à la revendication 1/, puis on isole le produit de formule (1), dans laquelle A représente un radical -COR1, ainsi obtenu, et, si on le désire, on fait agir sur ledit produit un acide minéral ou organique pour en former le sel, ou bien avec un chloroformiate d'alkyl de formule C1-COOR2, dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1/, puis on isole le produit de formule (1), dans laquelle A représente un radical -COOR2, ainsi obtenu, et, si on le désire, on fait agir sur ledit produit un acide minéral ou organique pour en former le sel. 9/ Procédé de préparation selon la revendication 8/, caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit de formule (2) avec le produit de formule (3) au sein d'un solvant organique inerte et en présence d'iodure de sodium et d'une base organique, telle que la triéthylamine, susceptible de se combiner avec l'hydracide formé au cours de la réaction. 10/ Procédé de préparation selon la revendication 8/, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (1), dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, avec un produit de formule Cl- COR1 ou C1-COOR2 en présence d'une base organique, telle que la triéthylamine, susceptible de se combiner avec l'acide chlorhydrique formé au cours de la réaction. 11/ Médicaments et notamment médicaments neuroleptiques, antihistaminiques, analgésiques et spasmolytiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés des (alkoxy-4 alkyl-4 pipéridino alkyl)-l0 phénothiazines tels que définis à la revendication 1/, ainsi que par les sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, desdits dérivés. 12/ Médicaments et notamment médicaments neuroleptiques, antihistaminiques, analgésiques et spasmolytiques, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés des (alkoxy-4 alkyl-4 pipéridino alkyl)-10 phénothiazines tels que définis dans la revendication 2, 3,4,5,6 ou 7 et par les sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, desdits dérivés. 13/ Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments définis dans la revendication 11 ou 12.