Brevet FR2196150A1 — publié le 19740315

la présente invention concerne de nouveaux bis-carbamates dont la structure dérive du p-aminophénol, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. les composés de l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents; représentent chacun un reste aliphatique éventuellement substitué par des groupes phényle. le reste aliphatique éventuellement substitué peut etre à chaine droite, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé. Par conséquent, on mentionnera entre autres les radicaux alkyle, en particulier ceux qui contiennent de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle sec.-butyle, tert@-butyle, pentyle et hexyle. Parmi les restes aliphatiques cycliques, on citera ceux qui contiennent de 5 à 8 atomes de carbone et par exemple les restes cyclopentyle, cyclohexyle et cyclooctyle. les radicaux cyloaliphatiques peuvent également consis- ter en biscycles ou en endocycles. Parmi les substituants des restes aliphatiques, on citera surtout le radical phényle tel qutil existe par exemple dans le radical benzyle.Les restes peuvent être mono- ou poly-insaturés, contenir des doubles liaisons ou de triples liaisons, comme dans les restes allyle, méthallyle, butène-1- yle-3, butène-2-yle-3, propargyle, butyne-1 -yle-3, butyne-2-yle-3, 3-métnybftyne-1 -yle-3. On apprécie plus particulièrement les composés dans lesquels R1 représente un reste alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un reste cycloalkyle de 5 à 8 atomes de carbone, plus spécialement le reste cyclohexyle, ou le reste benzyle. Et le symbole R2 représentera de préférence un reste alkyle inferieur-:, c'est-à-dire contenant de 1 à 4 atomes de carbone environ, et plus spécialement le reste méthyle. les nouveaux composés peuvent etre préparés par exemple par les procédés suivants on fait réagir des 2-méthyl-4-hydroxyphényl-carbamates de formule générale éventuellement sous forme de sel alcalin, avec a) des isocyanates de formule R1 N = C = O ou bien b) des chlorures d'acides carbbamiques de formule ou bien c) avec le phosgène, ce qui donne les esters chlorocarboniques correspondants, qu'on condense ensuite avec un dérivé d'amine de formule R1N R1N = O = O ce qui donne un carbamate de 3(méthyl-4-nitrophényle de formule après quoi on réduit le groupe nitro, on convertit l'amine obtenue en l'isocyanate de formule et on fait réagir ce dernier avec un alcool R2OH, ce qui donne le carbamate recherché, ou bien, e) on fait réagir le 3-méthyl-4-nitrophénol, d'abord avec le phosgè ce qui donne le chlorocarbonate de 3-méthyl-4-nitro-phényle, qu'on fait ensuite reagir avec un dérivé d'amine de formule R1NH2 ce qui donne un carbamate de 3-méthyl-4-nitrophényle, lequel est transformé en le carbamate recherché comme déc,rîtsous'd)ci-dessus, par l'intermédiaire de l'amine et de-l'isocyanate. Dans toutes les formules utilisées de a) à e), R1 et R2 ont le significations données en introduction. La réaction a) est de préférence effectuée, dans un solvant organique comme le tétrahydrofuranne ou le chloroforme, et éventuel lement en présence d'un catalyseur, de préférence une base organique comme la triéthylamine. La réaction ) est de préférence effectuée dans un solvant organique comme la pyridine ou la méthylisobutylcétone, et éventuel lement en présence d'fun agent neutralisant les acides, par exemple une base organique telle qu'une amine tertiaire, de préférence la triéthylamine, ou une base minérale comme la soude caustique. La réaction avec le phosgène décrite dans le paragraphe c) cidessus s'effectue également de préférence dans un solvant organique comme l'acétate d'éthyle ou le dichloréthane et à une température d'environ O à 50 C, éventuellement en présence d'une base organique ou minérale comme lavsoude caustique ou la N,N-diméthylaniline. Pol la réaction subséquente selon c) avec l'amine, on peut utiliser un excès de cette dernière comme milieu de réaction; ou encore l'eau ou un solvant organique. De préférence, on opèrera en présence d'u@ agent neutralisant les acides, par exemple une base organique ou minérale comme le triéthylamine ou le carbonate de sodium. Pour la réaction du mode opératoire d), le premier stade est de préférence réalisé dans un solvant organique comme le tétrahydrofuranne ou l'acétate d'éthyle et eventuellement en présence d'un catalyseur, de préférence une base organique comme le triéthylamine. le stade subséquent de réduction peut être réalisé de manière connue en soi, par exemple par réduction catalytique ou par traitement du carbamate de 3-méthyl-4-nitrophényle par des agents réducteurs chimiques comme H2S ou le sulfure de sodium. L'amine obtenue est transformée en l'isocyanate correspondant de manière connue en soi, par exemple par réaction avec le phosgène dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne ou l'acétate d'éthyle, éventuel; lement en présence d'agents neutralisant les acides, de préférence des bases organiques tertiaires comme la triéthylamine. la réaction avec le phosgène selon le mode opératoire e) est réalisée avantageusement dans un solvant organique inerte comme l'acétate d'éthyle ou le 1,2-dichloréthane, à une température d'en viron O à 50 C et éventuellement en présence d'une base organique minérale comme la lessive de soude ou la N,N-diméthylïine les autres réactions conduisant dans le mode opératoire e) au carbamate recherché, sont conduites comme les réactions décrites en c) et d). les 2-méthyl-4-hydroxyphényl-carbamates nécessaires comme produits de départ dans les réactions a) à c) peuvent être préparés par exemple par réaction de la 2-méthyl-4-hydroxyaniline avec des esters chlorocarboniques dans l'eau ou un solvant organique comme le dichloréthane, et en présence d'une base minérale comme le bicarbonate de sodium ou d'une base organique tertiaire comme la triéthylamine. tes composés de l'invention ont des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils ont surtout une activité anti-inflammatoire analgésique et fébrifuge. Ils agissent également sur le système nerveux central et sont capables d'accroître dans une mesure importante l'élimin;ation des-ions sodium dans l'urine Ces composés sont peu toxiques et ne provoquent pas de modifications de l'hémoglobine. On a comparé les activités anti-inflammatoires et analgésiques de ces composés avec celles de la phénacétine. On a constaté une activité anti-inflammatoire nettement plus marquée; l'activité anal gésique était analogue. Mais un fait important réside en ce que les composés de l'invention n'agissent pas sur l'hémoglobine à des doses auxquelles la phénacétine provoque une forte méthémoglobinémie. les composés de l'invention peuvent etre administrés sous les formes pharmaceutiques usuelles pour l'administration per-orale. Ils peuvent etre combinés avec d'autres composés actifs, en particulier avec ceux qu'on utilise conjointement à la phénacétine. les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples les indications de parties et de % s'entendent en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1 N- ( 2-méthyl-4-benzylcarbamoyl-oxyphényl) -carbamate de méthyle A une solution de 1-8,5 parties de N(2-méthyl-4-hydroxyphényl)carbamate de méthyle dans 80 parties de tétrahydrofuranne, on ajoute sous agitation à 200C 0,5 partie de triéthylamine et 14 parties d'isocyanate de benzoyle. Pour compléter la réaction, on agite le mélange de réaction pendant 5 h à 500C. le produit qui a précipité est essoré et recristallisé dans l'acétate d'éthyle avec le second jet obtenu par concentration des liqueurs-mères. le produit fond alors à 144-1470C. Il possède a formule de structure suivante Ce composé présente une grande importance en raison des études approfondies dont il a fait l'objet. De manière analogue, on peut obtenir les composés suivants Ex N R1 ,CH3 CH3 138-141 3 C2H5 CH3 126-128 4 h-C3H7 CH3 127-128 5 Cyclohexyle CH3 190-192 6 Benzyle C2H5 139-142 7 Benzyle 8-C3H7 150-152 8 3-Méthyl-butyne-1-yle-3 CH3 153-155 9 3-Méthyl-butyne-1-yle-3 C2H5 129-132 10 | 3-Méthyl-butyne-1-yle-3 i-C3E7 149-152 le N-(2-méthyl-4-hydroxyphényl)-carbamate de méthyle nécessaire comme produit de départ peut être obtenu de la manière suivante on chauffe à 350C un mélange de 49,2 parties de 4-amino-3méthylphénol, 300 parties de dichloréthane et 35,3 parties de bicarbonate de sodium et on ajoute en 2 heures 39,7 parties de chlorocarbonate de méthyle. Pour compléter la réaction, on agite encore 2 h à 35 C. On traite le mélange de réaction froid par de l'acide chlorhydrique dilué puis de l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. Le résidu de couleur sombre est recristallisé dans le benzène après adjonction de charbon actif. Le produit fond à 93-96 C. les propriétés anti-inflammatoires ont été mises en évidence par la méthode de CoA Winter, E.A. Risley et G.W. Nuss, décrite dans Proc.Soc.Exp.Biol.Med.lll 544 (1962). Dans cette méthode, on provoque une enflure inflammatoire de la patte arrière du rat par injection de carragheenine;cette enflure peut être amoindrie ou meme totatlement inhibée par l'administration de substances à activité anti-inflammatoire. Dams le tableau ci-après, l'activité des composés actifs est exprimée par l'inhibition de l'oedème, en après administration per-orale. Inhibition de l'oedème,% après R1 R2 administration per-orale de mg/Kg 400 200 100 50 20 CH3 50 43 35 C2H5 27 10,5 n-C3H7 54 35 30 C6H5.-CH2 59 50 38 Phénacétine produit du 74 46 27 commerce - REVENDICATIONS 1.- Dérivés du p-aminophénol répondant à la formule générale dans laquelle R1 est un reste méthyle substitué par un radical aliphatique contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou par un radical phényle et R2 représente un reste aliphatique éventuellement substitué par des groupes phényle. 2.- Composés selon la-revendication 1, caractérisç en ce que R1 représente un reste alkyle en C2-C4. 3.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un reste méthyle substitué par un radical phényle. 4.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 représente le radical méthyle. 5.- le N-(2-méthyl-4-benzylcarbamoyloxy-phényl)carbamate de méthyle. 6.- Le N-(2-méthyl-4-propylcarbamoyloxy-phényl) carbamate de méthyle. 7 Procédé de préparation des composés de formule dans laquelle R1 est un reste méthyle substitué par un radical ali phatique contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou par un radical phényle et R2 représente un reste aliphatique éventuellement substitué par des groupes phényle, le procédé se caratcérisant en ce que l'on fait réagir des 2-méthyl-4-hydroxyphényl-carbamates de formule ou leurs sels alcalins, avec des isocyanates de formule R1 -N=C=O ou avec des chlorures d'acides carbamiques de formule .' ou avec du phosgène, ce qui donne un ester chlorocarbonique correspondant qu'on condense ensuite avec une-amine de-formule R1 I2 8.- Procédé de préparation des composés de formule dans laquelle R1 est un reste méthyle substitué par un radical aliphatique contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou par un radical phényle et R2 représente un reste aliphatique éventuellement substitué par des groupes phényle, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir le 3-méthyl-4-nitrophénol avec des isocyanates de formule R1N=C=O ce qui donne un carbamate de 3-méthyl-4-nitrophényle de formule dans lequel on transforme le groupe nitro de manière connue en soi en groupe isocyanate qu'on transforme ensuite à l'aide d'un alcool R20H en le groupe carbamate. 9.- Procédé de PréDaration de composés de formule CH R1NHCO-#-NHC-OR2 'v o. o dans laquelle R1 est un reste méthyle substitué par un radical aliphatique contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou par un radical phényle et R2 représente un reste aliphatique éventuellement substitué par des groupes phényle, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir le 3-méthyl-4-nitrophénol avec le phosgène, ce qui donne le chlorocarbonate de 3-méthyl-4-nitro-phényle qu'on fait ensuite réagir avec une amine de formule NH2 ce qui donne un carbamate de 3-méthyl-4-nitro-phényle de formule dans lequel on transforme le groupe nitro en groupe carbamate comme me décrit dans la revendication 8. 10.- Procédé selon l'une quelconque des revendicat@ons 7 à 9, caractérisé en ce que l'on prépare des composés dans les quels R1 est un reste alkyle en C2-C4. ll.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que l'on prépare des composés dans lesquels R1 est un radical méthyle substitué par un groupe phényle. 12.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9 caractérisé en ce que l'on prépare des composés dans lesquels R2 est le groupe méthyle. 13. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que l'on prépare le N-(méthyl-4benzylcarbamoyl-oxy-phényl)-carbamate de méthyle. 14.- Procédé selon l'une quelconque deirevendications 7 à 9, caractérisé en ce que l'on prépare le composé N(2-méthyl-4propyl-carbamoyloxy-phényl)carbamate de méthyle. 15.- A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 16.- Compositions thérapeutiques contenant comme constituant actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des-revendications 1 à 6. 17.- Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 16. 18.- Formes d'administration selon la revendication 17, pour l'administration per-orale. 19.- Formes d'administration selon la revendication 18, contenant comme substance active le composé suivant la revendication 5.