Brevet FR2176502A1 — publié le 19731102

La présente invention concerne de nouveaux composés, 10'il azabi -N-1,4-diazabicyclo(4 ,O)-alcanyl)-acyl]-phènethiazines, leurs sels d'addition avec des acides et quaternaires, un procédé de préparation de ceux-ci et leurs applications. Les composés suivant l'invention répondent à la formule géné- rale suivante dans laquelle x est 11, Cl ou C?3; n = 1, 2 ou 3 et m = 3 ou 5. Les composés faisant l'objet de l'invention, leurs sels dans dition avec des acides et leurs sels quaternaires sont doués d'une activité pharmacologique, manifestant des propriétés spasmolytiques et exerçant une action dilatatrice sur les vaisseaux coronaires. Ces nouveaux composés se présentent sous la forme de corps solides ou, dans la majorité des cas, sous la forme de substances huileuses à point d'ébullition élevé. Les sels desdits composés sont des poudres blanches ou avec une légère nuance crème. Ils sont facilement solubles dans l'eau, les solutions hydro-alcooliques, et insolubles dans l'éther, le chloroforme et d'autres solvants organiques. Les composés de l'invention manifestent des propriétés spasmolytiques et exercent une action dilatatrice sur les vaisseaux coronaires. Le composé le plus actif est le dichlorhydrate de la 10' [ ss-N-(1,4-diazabicyclo(4,3,0)-nonanyl-propionyl]-2'-chlorophène- thiazine de formule Ce composé peut donc, suivant l'invention, comme les autres composés précités, constituer le principe actif d'un médicament exerçant un effet spasmolytique et un effet dilatateur sur les vaisseaux coronaires. Le composé ci-dessus est conventionnellement appelé dans la suite "la nonachlazine". Ce médicament est utilisable pour couper les accès de sténocardie, ainsi que pour le traitement des malades atteints d'affections des vaisseaux coronaires, pendant la période d'aggravation de la maladie. Le produit est indiqué en cas dtisehémie du coeur de tous les trois stades, en cas d'accès de sténocardie et en cas d'infarctus du myocarde. Les études pharmacologiques effectuées ont mis en évidence que le produit exerce une action vasodilatatrice prononcée, particuliè- rement sur le système des artères coronaires. Les expériences réalisées sur les chats et les rats ont montré que le composé de formule (II) introduit par voie intra-veineuse en doses de 5 à 7 mg/kg améliore notablement l'alimentation du coeur en sang, en augmentant de 120 ,4 la circulation sanguine coronaire pendant trente à soixante minutes. Le niveau de pression dans le système d'artères ne subit d'ailleurs pas de modifications appréciables. Sous l'effet du produit, la consommation d'oxygène par le coeur va croissant parallèlement avec l'intensification de la circulation sanguine coronaire. Les recherches ultérieures qui avaient pour objet l'enregistrement de la résistance des vaisseaux coronaires par la méthode de résistographie ont montré que l'effet du produit étudié était en rapport avec son influence directe sur la tonicité des vaisseaux coronaires. Sous l'effet du produit, on observe une réduction, de 25 à 35 t/'J en moyenne, de la résistance des vaisseaux coronaires. Le produit ne provoque pas de modifications de I'électrocar- diogramme de l'activité du coeur; il ne manifeste pas d'action prononcée sur le système nerveux végétatif ni sur le système nerveux central. Le produit est peu toxique et présente un spectre thérapeutique suffisamment étendu. Au cours de l'étude de la toxicité aiguë du produit, on a établi qu'en cas d'administration intra-veineuse à des souris blanches, la DL50 se chiffre par 55 mg/kg. Le composé de formule (II) manifeste un effet spasmolytique en supprimant les spasmes des muscles lisses de l'intestin provoqués par du chlorure de baryum. En ce qui concerne l'intensité de son action dilatatrice sur les vaisseaux coronaires, il dépasse le chlorhydrate de la 2 chloro- 10- ( ss -diéthylaminopropionyl )-phénéthiazine, la persantine, la papavérine, la ségoptine, l'intensalne et la nitroglycérine. Ce composé a subi des essais cliniques dans six cliniques sur trois-cents sujets. On a administré le produit en doses de 30 mg trois fois par jour : à des malades souffrant d'une aggravation de l'angine de poitrine, caractérisée par de fréquents accès de sténocardie qui ne peuvent être supprimés qu'à l'aide de narcotiques; à des malades atteints d'un infarctus du myocarde de fraiche date, accompagné de fréquents accès de douleurs; à des malades atteints de petits foyers nécrotiques d'apparition récente et à des malades à l'état grave souffrant d'affections des vaisseaux coronaires, pendant la période d'aggravation. On a constaté que le produit était bien supporté par les malades; on n'a pas observé de phénomènes secondaires lors du traitement. Le produit est aussi bien supporté par les malades atteints de tachycardie que de bradycardie, ainsi qu'en cas de maladie ulcéreuse et de cholécystite. On n'a pas constaté de changements de la pression artérielle. On n'a enregistré aucune altération du sang et de l'urine pendant le traitement par le médicament. Il n'y a pas eu non plus de plaintes gastritiques. On n'a constaté aucune modification de l'électrocardiogramme due à l'emploi du médicament, L'un des critères de l'estimation de l'efficacité du produit était le compte des comprimés de nitroglycérine pris par les malades durant vingt-quatre heures avant le traitement et en fin de traitement.La quantité de comprimés de nitroglycérine, en cas d'utilisation combinée avec le médicament de l'invention, *'est trouvée réduite de plus de moitié. On a constaté que dans cent-quatre cas sur cent-huit, les douleurs sténocardiques étaient complètement supprimés par suite du traitement par le médicament ou devenaient rares et faibles. Dans deux cas, des accès de douleurs ont persisté, qui n'étaient pas non plus supprimés par la nitroglycérine. Dans dix-sept cas, le traitement a été effectué en alternant le médicament administré en doses de 30 mg trois fois par jour pendant quatre jours, et un placebo (0,00 g) trois fois par jour pendant quatre jours. Le placebo a été employé après la disparition complète des douleurs par suite de l'utilisation du médicament. Les résultats du traitement par le placebo, consécutif à l'emploi du médicament, sont résumés dans le tableau ci-après FREQUENCE DES ACTES DE STENOCARDIE. Nombre de malades 1er jour 2ème jour 3ème jour 4ème jour 5 - 1 2à3 2à3 6 - 2 3à4 2à3 6 1 3 3à4 4à5 Dans le cas d'utilisation du placebo, les accès de douleurs ont recommencé, ce qui prouve qu'il n'y a aucun post-effet dû à l'emploi du médicament et témoigne de son efficacité indubitable. Le médicament de l'invention dépasse, en ce qui concerne l'importance de l'effet et sa rapidité, toute une gamme d'autres médicaments employés en cas d'aggravation de l'ischémie du coeur, produits tels que la papavérine, l'indéral, l'intensaîne, l'isoptine, le chlorhydrate de 2-chloro-10-( P -diéthylaminopropionyl)-phènethiazine, la corontine, etc. L'indication pour l'utilisation du médicament de l'invention est l'aggravation de la maladie coronaire, accompagnée de douleurs fréquentes et prolongées. Le médicament met rapidement fin à la période dangereuse d'aggravation de la maladie. Dans la suite, après espacement stable ou disparition des accès de sténocardie, on peut autoriser aux malades un traitement par d'autres médicaments exerçant un post-effet, c'est-à-dire un effet rémanent. On peut associer le traitement par le médicament de l'in vention avec l'administration du chlorhydrate de 2-chloro-10-( ss - diéthylaminopropionyl)-phènethiazine, de la nitroglycérine ou de l'intensalne, ou bien des produits du groupe indéral-isoptine. Le médicament de l'invention, tout en guérissant les malades des accès de sténocardie fréquents, qui ne sont arrêtés que difficilement et ne se prêtent pas à la prévention par d'autres médicaments, permet de mettre fin à la période d'aggravation sans donner lieu au développement de nécroses. Le principe actif peut être utilisé à l'état pur, sous la forme d'une poudre. Conformémént à l'invention, le médicament peut aussi contenir le principe actif en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutique. En tant que véhicule pharmaceutique, il est avantageux d'uti liser de l'amidon ou du sucre en poudre. Dans ce cas, le médicament contient le principe actif à raison de 15 à 90 mg par dose unitaire. Le produit peut être employé sous la forme de comprimés pesant 0,3 g. Le traitement dure trois semaines et consiste à prendre un comprimé trois fois par jour. En vue de couper les accès de sténocardie, le traitement s'effectue pendant une semaine (un comprimé trois fois par jour). La disparition des douleurs est constatée dès le premier ou le deuxième jour de médication par le produit. A l'abri de la lumière, le produit peut être longtemps stocké sans perdre son activité. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des 10'-[ CJ -N-( 1, 4-diazabicyclo(4,m,0)-alcanyl)-acyl]-phènethiazi- nes, leurs sels d'addition avec des acides et leurs sels quaternai res. Le procédé suivant l'invention consiste à faire réagir des 50-chloracyl phènethiazines substituées en 2 avec des 1,4-diazabicyclo(4,m,0)-alcanes au sein d'un solvant organique inerte à des températures comprises entre 50 et 1400C, avec isolement ultérieur du produit désiré. En tant que solvant organique inerte, il est avantageux d'utiliser le benzène, le toluène ou le xylène. Afin d'augmenter le rendement en produit désiré, on effectue la réaction en présence de corps de caractère basique tels que le carbonate de sodium ou la triéthylamine, qui servent à fixer le chlorure d'hydrogène qui se dégage. En vue d'accélérer la réaction, on l'effectue en présence d'iodures faisant office de catalyseurs. On conduit le processus de préparation des 10'-[#-N-(1,4- diazabicyclo(4,m,0)-alcanyl)acyl]-phènethiazines selon le schéma réactionnel suivant m étant égal à 3 ou 5, n étant 1, 2 ou 3 et X représentant H, Cl ou CF3 La condensation des 1s4-diazabicyclo(4,m,0)-alcanes sur les vJ-chloracylphènethiazines est effectuée au sein de solvants organiques inertes vis-à-vis des réactifs en question (par exemple, au sein de benzène, de toluène ou de xylène), la durée du processus dépendant du régime de températures et étant réglée par le choix du solvant. La température du processus peut varier de 50 à 1400C et la durée de trois à vingt heures. Afin d'augmenter le rendement en produit désiré, on effectue le processus en présence de corps de caractère basique servant à fixer le chlorure d'hydrogène qui se dégage, notamment en présence de carbonate de sodium ou de triéthylamine. Les atomes d'azote tertiaire du produit désiré en cours de formation, ou bien l'excès de 1,4-diazabicyclo(4,m,0)-alcane peuvent servir eux aussi d'accepteur du chlorure d'hydrogène se dégageant pendant la réaction. En faisant agir sur les bases obtenues un halogénure d'alcoyle pris en excès, par exemple de l'iodure de méthyle, on isole les sels bisquaternaires desdits composés. L'isolement des sels d'addition avec des acides est effectué par des méthodes communément utilisées. Le rendement en produits désirés est de 40 à 80 : en poids. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1. A une solution de 7,2 g de 10-( ss -chloropropionyl)-2-trifluorométhylphènethiazine dans 70 ml de toluène anhydre, on ajoute 5,04 g de 1,4-diazabicyclo-(4,3,0)-nonane et on fait bouillir le mélange pendant trois heures. A l'issue du chauffage, on lave la solution toluénique avec de l'eau et on acidifie avec une solution diluée d'acide chlorhydrique. On fait bouillir pendant une demiheure la solution aqueuse acide avec du charbon activé, on sépare le charbon par filtration, on alcalinise le filtrat avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on extrait le produit avec de l'éther. On sèche la solution éthérée avec du sulfate de magnésium, on chasse partiellement l'éther par distillation et on traite la solution restante avec de l'éther saturé de chlorure d'hydrogène.On obtient 7,25 g (69,7 > en poids) de dichlorhydrate de 10'-[ss-N-(1,4-diazabicyclo(4,3,0)-nonanyl)-propionyl]-2'-tri- fluorométhylphènethiazine. F = 222-2230C (dans l'alcool absolu). Trouvé i : N = 8,12 ; S = 6,23 ; Cl' = 13,38. Calculé % pour C23H26N3F3Cl2S : N = -8,07 ; S = 6,i6 ; Cl Cl'=13,62. EXEMPLE 2. On effectue le processus comme dans l'exemple 1 avec les mimes réactifs de départ, utilisés dans un rapport équimolaire, en opérant pendant seize heures au sein de benzène avec chauffage et en présence de triéthylamine. Le rendement en dichlorhydrate de 10' [ss-N-(1,4-diazabicyclo(4,3,0)-nonanyl)-propionyl]-2'-trifluoro- méthylphènethiazine est de 54 > en poids. EXEMPLE 3. A partir de 6,48 g de 10-(ss-chloropropionyl)-2-chlorophènethiazine et 5,04 g de 1,4-diazabicyclo(4,3,0)-nonane, en opérant selon une technique analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient 6,82 g (70 % en poids) de dichlorhydrate de 10'-[ p -N (1,4-diazabicyclo-(4,3,0)-nonanyl)-propionyl]-2'-chlorophène- thiazine. F = 215-2160C (dans l'alcool absolu). Trouvé % : N = 8,75 ; Cl = 21,80 ; Cl' = 14,38. Calculé ' pour C22H26N3Cl3SO : N = 8,63 ; Cl = 21,85 ; Cl=14,56 EXEMPLE 4. On traite 1 g de dichlorhydrate de îo'-[ -N-(1,4-diazabicy clo(4,3,0)-nonanyl)-propionyl]-2'-chlorophènethiazine avec une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de sodium jusqu'à ajustement de la solution à pH 10, on extrait la base avec de l'éther, on élimine l'éther par évaporation, on dissout le résidu dans 15 ml de méthanol anhydre, on ajoute 4,3 g d'iodure de méthyle et on fait bouillir pendant douze heures. On-chasse le méthanol par évaporation et on cristallise le résidu dans un mélange (1 : 4) des alcools isopropylique et éthylique. On obtient o,6 g (46 Cit en poids) de di-iodométhylate de 10' P -N-(1,4-diazabicyclo(4,3,0)-nonanyl)propionyl]-2'-chlorophène- thiazine. F = 146-1480C. Trouvé % : I' = 35,93. Calculé CjO! pour C24H30N3ClI2SO : I' = 36,38. EXEMPLE 5. A une solution de 2,9 g de 10-( ss -chloropropionyl)-phène- thiazine dans 40 ml de toluène anhydre, on ajoute 2,52 g de 1,4diazabicyclo(4,3,0)-nonane. On fait bouillir le mélange pendant six heures et on le traite d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1. On obtient 2,78 g (61,5 % en poids) de dichlorhydrate de 10'-[ /3 -N-( 1 4-diazabicyclo(4i 3,0)-nonanyl) -propionyl] -phéne thiazine. F = 190,5-191,50C ( dans l'alcool absolu). Trouvé 9o : S = 7,01 ; N = 9,01 ; Cl' = 15,35. Calculé % pour C22H27N3Cl2SO : S = 7,09 ; N = 9,29 ; Cl' = 15,67. EXEMPLE 6. A une solution de 3,1 g de 1 O-chlorac é tyl-2-chlorophènethiazi- ne dans 40 ml de toluène anhydre, on ajoute 2,52 g de 1,4-diazabicyclo(4,3,0)-nonane et on fait bouillir la solution pendant six heures. On lave avec de l'eau la solution toluénique, on l'acidifie avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, on traite la solution aqueuse avec du charbon activé, on sépare le charbon par filtration et on alcalinise le filtrat. On extrait le produit avec de l'éther, on sèche la solution éthérée avec du sulfate de magnésium et on chasse 11 éther par distillation. On obtient 2,97 g (74 ,di en poids) de 10'-[N-(1,4-diazabicyclo(4,3,0)-nonanyl)-acétyl]2'- chlorophenethiazine. F = 132,5-133,50C. Trouvé % : C = 63,04 ; H = 5,57 ; Cl = 8,90 ; N = 10,35. Calculé % pour C21H22N3ClSO : C = 63,05; H = 5,54; Cl = 8,865; N = 10,51. EXEMPLE 7. Le processus est effectué comme dans l'exemple 6. On dissout 2 g de la base obtenue : la 10'-[N - (1,4-diazabicyclo(4,3,0)-nonanyl)-acétyl]-2'-chlorophènethiazine, dans une faible quantité d'alcool absolu et on ajoute de l'éther saturé de chlorure d'hydrogène. On obtient 2 g (84 % en poids) de dichlorhydrate de 1O'-[N - (1,4-diazabicyclo(4,3,0)-nonanyl)-acétyl 3 -2'- chlorophènethiazine. F = 188-189,50C (dans un mélange éther-alcool absolu). Trouvé tö C1 : Cl' = 14,67. Calculé , ó pour C21H24N3Cl3SO : Cl' = 15,0. EXEMPLE 8. A une solution de 6,76 g de 10-( t -chlorobutyroyl)-2-chloro- phènethiazine dans 50 ml de xylène anhydre, on ajoute 5,04 g de 1,4-diazabicyclo(4,3,0)-nonane et on fait bouillir le mélange pendant quinze heures. On décante la solution xylénique, on lave le résidu avec du xylène, on lave à l'eau les solutions xyléniques réunies, on les traite avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, on sépare la couche aqueuse, on fait bouillir pendant vingt minutes avec du charbon activé, puis on sépare le charbon par filtration et on alcalinise le filtrat avec une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de sodium.On extrait le produit avec de l'éther, on sèche l'extrait éthéré avec du sulfate de magnésium, on chasse partiellement l'éther par distillation et on traite le résidu avec de l'éther saturé de chlorure d'hydrogène. On obtient 5,04 g (50,4 % en poids) de dichlorhydrate de 10'-[ g - N -(1,4-diaza- bicyclo(4,3,0)-nonanyl)butyroyl ]-2'-chlorophènethiazine. F = 2242260C (dans l'alcool absolu). Trouvé ' > : Cl = 21,03 ; N = 8,21. Calculé 4j pour C23H28N3Cl3SO : Cl = 21,23 ; N = 8,38. EXEMPLE 9. Le processus est effectué d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 8. Les produits de départ sont utilisés en proportions équimolaires et chauffés pendant vingt heures au sein de toluène anhydre en présence d'un double excès de carbonate de sodium anhydre et d'une quantité catalytique d'iodure de potassium. Ensuite, on filtre le mélange, on lave avec de l'eau la solution toluénique et on effectue le traitement ultérieur d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 6. Le rendement en dichlorhydrate de 10'-[ K- N -(1,4-diaza bicyclo(4,3,0)-nonanyl)-butyroyl]-2'-chlorophènethiazine est de 43 op en poids. EXEMPLE 10. A partir de la 10-( /2 -chloropropionyl)-9-trifluorométhyl- phènethiazine et du 1,4-diazabicyclo(4,3,0)-undécane, en opérant selon une technique analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient le dichlorhydrate de 10'-[, N -(1,4-diazabicyclo(4,5,O)- undécanyl) -propionyl ]-2 ' -trifluorométhylphènethiazine. Le rendement est de 64 % en poids. Le corps obtenu est un hydrate renfermant une molécule d'eau; il ne présente pas de point de fusion net. Trouvé C;! : H20 = 3,5 ; Cl' = 12,45 ; N = 7,25 ; S = 5,68. Calculé 91 pour C25H30N3F3Cl2SO,H2O : Cl' = 12,51; N = 7,42 S = 5,66. EXEMPLE 11. A une solution alcoolique de 3,4 g de 10'-[ / - N ~(1,4-diaza- bicyclo(4,3,0)-nonanyl-propionyl]-2'-chlorophènethiazine, obtenue selon le procédé décrit dans l'exemple 3, on ajoute une solution de 1,3 g d'acide tartrique dans alcool absolu. On obtient 2,7 g (60 % en poids) de tartrate de io'-[ p - N -(1,4-diazabicyclo(4,3,0) -nonanyl-propionyl]-2'-chlorophènethiazine. Trouvé C,t C = 53,61 ; H = 5,74 ; N = 6,73. Calculé % pour C26lI30N3ClS07,H20 : C = 53,65 ; H = 5,54 ; N=7,21. EXEMPLE 12. A une solution éthérée de 3,4 g de la base de 10'-[ ss- N - (1,4-diazabicyclo(4,3,0)-nonanyl-propionyl]-2-chlorophènethiazine obtenue selon un procédé analogue à celui de l'exemple 3, on ajoute une solution de 1,9 g d'acide fumarique dans 40 ml d'alcool absolu. On évapore le solvant à sec, on sèche le résidu et on obtient 4,9 g (94 o en poids) de difumarate de 10'-[ ss - N -(1,4-diazabicyclo- (4,3,0)-nonanyl-propionyl]-2'-chlorophènethiazine. F = 157-159 C. Trouvé % : C = 55,78 ; H = 5,32 ; N = 6,21. Calculé 0 pour C30H32N3ClSOg : C = 55,77 ; H = 4,99 ; N = 6,50. EXEMPLE 13. A une solution éthérée de 4,5 g de la base de 10'[ï- N (1,4-diazabicyclo(4,3,0)-nonanyl-propionyl]-2'-chlorophènethiazine obtenue selon un procédé analogue à celui de l'exemple 3, on ajoute une solution de 2,5 g d'acide maléique dans 30 ml d'alcool absolu. On obtient 5,1 g (72,8 % en poids) de dimaléate,de 10'-[/6 - N (1,4-diazabicyclo(4,3,0)-nonanyl-propionyl]-2'-chlorophènethiazine. F = 169-170 C. Trouvé % : C = 55,60 ; H = 4,99 ; N = 6,71. Calculé > pour C30H32N3C1SO9 : C = 55,77 ; H = 4,99 ; N = 6,50. EXEMPLE 14. A une solution alcoolique de 2,7 g de la base de 10'-[ ss - N (1,4-diazabicyclo(4,3,0)-nonanyl-propionyl]-2'-chlorophènethiazine obtenue selon le procédé décrit dans l'exemple 3, on ajoute 1,2 g d'un acide sulfurique à 94 % dans l'alcool absolu. On obtient 3 g (81 % en poids) de disulfate de 10'-[ ss - N -(1,4-diazabicyclo- (4,3,0)-nonanyl-propionyl]-2'-chlorophènethiazine. Trouvé ffi : C = 43,25 ; N = 5,04 ; S = 15,50 ; N = 6,85. Calculé * pour C22H24N3ClSO.2H2SO4 : C = 43,31 ; H = 4,63 S = 15,76 ; N = 6,89. - PvENDICATIONS. - 1 - 10'-[ J - N - 1,4-diazabicyclo(4,m,0)-alcanyl-acyl]- phènethiazines de formule générale dans laquelle X est H, Cl ou CF3, n est 1, 2 ou 3 et m est 3 ou 5, leurs sels d'addition avec des acides et leurs sels quaternaires. 2 - Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des M -chloracyl-: phènethiazines substituées en 2 avec des 1,4-diazabicyclo(4,m,0)- alcanes au sein d'un solvant organique inerte à des températures comprises entre 50 et 1400C, et on isole ultérieurement le produit désiré. 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'à titre de solvant organique inerte, on utilise le benzène, le toluè- ne ou le xylène. 4 - Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on effectue le processus en présence de corps de caractère basique, notamment le carbonate de sodium ou la triéthylamine, pour fixer le chlorure d'hydrogène qui se dégage. 5 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce qu'on effectue le processus en présence d'iodures faisant office de catalyseurs. 6 - Médicament exerçant notamment un effet dilatateur sur les vaisseaux coronaires et un effet spasmolytique, ledit produit officinal étant caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule (I) suivant la revendication 1 ou un de ses sels d'addition avec des acides ou sels quaternaires pharmaceutiquement acceptable. 7 - Médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce le principe actif est le dichlorhydrate de 10t-[ ss - N -1,4-diaza- bicyclo(4,3,0)-nonanyl-propionyl]-2'-chlorophènethiazine de formule 8 - Médicament selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que le principe actif est associé à un véhicule pharmaceutique pour comprimés. 9 - Médicament selon la revendication 8, caractérisé en ce que le véhicule pharmaceutique pour comprimés est de l'amidon ou du sucre en poudre. 10 - Médicament selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce qutil contient le principe actif à raison de 15 à 90 mg par dose unitaire.