Brevet FR2162454A1 — publié le 19730720

La présente invention concerne des compositions destinées à détruire des endoparasites d'animaux à sang chaud ; elle concerne en particulier des compositions destinées à détruire des trématodes ou des nématodes. Un exemple de trématode est la douve du foie (Fasciola henatica)tii est un parasite des canaux biliaires du foie des ruminants, tels que le boeuf, le mouton et la chèvre. Chaque année, la douve du foie cause à l'économie une perte importante, non seulement par la mort de l'animal hôte, mais aussi par la dépréciation de la viande et de la laine produites par des animaux infectés.Chez la vache, une baisse du rendement de lait par suite d'une infection par la douve du foie a lieu également et, en outre, les pertes dues à la condamnation des foies infectés comme étant impropres à la consommation humaine peuvent aussi être considérables A titre d'exemple de nématode, on mentionne Haemonchus contortus qui est un nématode parasite de la caillette ou quatrième estomac des ruminants. I1 s'agit d'un parasite hématopha- ge qui, lorsqu'il est présent en grand nombre , peut provoquer de l'arémie et finalement la mort de lthôte. I1 peut provoquer des pertes considérables, non seulement par la dépréciation des animaux qu'il peut tuer, mais aussi par la baisse de production de denrées commerciales telles que la laine et la viande.Il est donc nécessaire, du point de vue commercial, de traiter des animaux avec des agents chimiques qui réduisent à la fois avec sûreté et avec efficacité l'apparition et la gravité de maladies dues aux trématodes et aux nématodes. Il a déjà été proposé d'utiliser certains salicylanilides comme agents de destruction de la douve. Ainsi, la demande de brevet australien N 34 997/63 décrit l'utilisation de 3,5,4'trihalogénosalicylanilides et le brevet australien N 277 925 décrit l'utilisation du 3,5,3',4'-tétrachlorosalicylanilide. On vient de découvrir une classe de tétrahalogénosalicylanilldes dont on a ignoré jusqu'à présent la très forte activité parasiticide conte la douve. Les composés de la présente invention sont très supérieurs aux composés trihaloÖénés de la demande de brevet allstralien N 34 997/6 précitée et au composé tétra- chloré du brevet australien N0 277 925 Certains des composés de l'invention sont aussi doués d'une grande activité contre des nématodes tels qu'~aemonchus contortus. En conséquence, l'invention concerne une composition destinée à la destruction de certains parasites internes des animaux à sang chaud, composition qui contient comme ingrédient actif un composé de formule générale dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou vn groupe acyle inférieur, X1 et X2, qui peuvent être identiques ou différents, désignent des atomes de brome ou d'iode ; X3, X4, X5 et X6 qui peuvent être identiques ou différents désignent du chlore, du brome, de l'iode ou de l'hydrogène ; deux des symboles X35 X4, X5 et X6 désignent de lthydrogène et, lorsque X3 est le chlore, le brome ou l'iode, X4 et X6 désignent tous deux de l'hydrogène. On entend désigner par groupe acyle inférieur un groupe acyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, le groupe acyle préféré étant le groupe acétyle. De préférence, X1 est identique à X2 et deux des symboles X3, X4, X5 et X6 sont identiques et représentent du chlore ou du brome. On a découvert que le 3,5-diiodo-21,4'-dibromosalicylani- lide et le 7,5-diiodo-3',5'-dichlorosalicylanilide et leurs dérivés acétyliques sont particulièrement intéressants à utiliser pour la destruction de la douve du foie. Par exemple, le 3',5-diiode-2',4'-dibromosalicylanilide exerce une activité parasiticide contre la douve chez le mouton à des doses s'abaissant à 1 mg/kg ; en outre, sa toxicité vis-à-vis des mammifères est faible, et ci a consta-té que des doses atteignant 60 mg/kg n'exercent pas d'effet nuisible chez le mouton. Certains de ces composés sont nouveaux et, selon un autre de ses aspects, l'invention concerne un composé choisi dans le groupe comprenant le 3,5-diiodo-3',4'-dibromosalicylanilide ; le 3, 5-diiodo-2' ,4'-dibromosalicyianilide ; le 3,5-diiodo-2' ,4' dichlorosalicylanilide; le 3,5-diiodo-3',5'-dichlorosalicylanilide; le 3,4',5'-triiodo-2'-chlorosalicylanilide ; le 3, 5-diiodo 3',5'-dibromosalicylanilide ; le 3,3',4'-5-tétrabromosalicyl- anilide ; le 3,3',5,5'-tétrabromosalicylanilide ; le 3,5-dibromo 3' ,5 '-dichlorosalicylanilide ; le 2',3,4',5-tétraiodosalicyl- anilide ; le 3,3',4',5-tétraiodosalicylanilide ; le 3,3',5,5'tétraiodosalicylanilide et leurs dérivés acétyliques. Ires ingrédients actifs des compositions parasiticides de l'invention peuvent être préparés par réaction de tout acide salicylique ou tout dérivé d'acide salicylique convenablement substitué avec une aniline portant une substitution convenable. En conséquence, l'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale I, procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule générale II avec une aniline de formule III dans laquelle X1, X2, X3, X4, X5 et X6 ont les définitions données ci-dessus et Y est un groupe hydroxy ou un atome de chlore ou de brome. On prépare les composés acaTlés par acylation du produit de réaction de ce procédé, par exemple par traitement avec un chlorure d'acide. A titre de variante, les composés de formule générale I dans laquelle X3 et X5 désignent chacun un halogène, peuvent être préparés par réaction d'aniline avec un composé de formule générale II,puis halogénation du 3,5-dihalogénosalicylanilide pour former le 2',3,4',5-tétrahalogénosalicylanilide. Dans une autre variante du procédé, on peut préparer des 2',4'-dihalogénosalicylanilides par réaction d'un composé de formule générale 1, dans laquelle X1 et x2 désignent de l'hydrogène, avec un 2,4-dihalogénosalicylanilide puis halogénation du 2',4'-dihalogénosalicylanilide pour former le 2',3,4'- 5-tétrahalogénosalicylanilide. Ires compositions de la présente invention sont intéressantes à utiliser en thérapeutique-vétérinaire. Elles constituent des anthelmintiques efficaces et elles agissent notamment contre les formes adultes et immatures de la douve du foie, du genre Fasciola. De nombreuses compositions de l'invention sont aussi douées d'activité contre des nématodes tels qu'Haemonchus contortus. La forte activité exercée contre les formes immatures de la douve du foie et contre Haemonchus contortus est surprenante parce que, en général, les parasiticides agissant sur la douve sont notablement moins actifs contre les formes immatures que contre les formes adultes de cette dernière, et en outre, ils ntexercent souvent pas d'effet sur les nématodes tels qu'Haemonchus contortus. Pour traiter des animaux à sang chaud en vue de détruire certains endoparasites, on peut administrer à ces animaux une dose thérapeutique d'une composition contenant, comme ingrédient actif, un composé de formule I défini ci-dessus. Pour ue le traitement soit efficace, certaines posologies sont requises en fonction du composé utilisé, de l'espèce ani malte que l'on traite et de l'helminthe particulier contre lequel on lutte. En général, on parvient à lutter efficacement contre la douve lorsquton administre la composition en une seule dose suivant une posologie d'environ 1 à 50 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel de l'animal et de préférence d'environ 3 à 20 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel de l'animal. Ires compositions de la présente invention peuvent être administrées de d erses façons, en fonction de animal particulier qui est traité, du type de traitement anthelmintique auquel on soumet normalement cet animal, des matières utilisées et des helminthes particuliers contre lesquels on lutte. Il est préférable de les adminis-trer en une seule dose efficace orale ou parentérale au moment où l'infection due à la douve ou à un nématode est manifeste ou pressentie. On peut les utiliser seuls ou en association avec d'autres anthelmintiques, parasiticides ou agents antibactériens. Ires quantités d'ingrédient anthelmintique actif contenu dans les compositions,de même que les quantités des autres constituants, varient en fonction du type de traitement que l'on désire utiliser, de l'animal hôte et de la maladie parasitaire particulière que l'on traite. Toutefois, en général, des compositions contenant un pourcentage total en poids du ou des composés actifs allant de 0,001 à 95 convient, le reste consistant en un support ou véhicule convenable quelconque. De plus, les compositions doivent contenir une quantité suffisante d'in- grédient actif pour que la posologie soit efficace, en permettant le traitement correct de la maladie parasitaire. Plusieurs modes de traitement peuvent être utilisés et chacun détermine à un certain degré la nature générale de la composition. Par exemple, les compositions helminthiques peuvent autre administrées à des animaux domestiques sous une forme posologique orale unitaire telle que comprimé, bol, capsule ou potion ; sous une forme liquide qui convient pour l'administration parentérale; ou bien elles peuvent être formulées en un mélange préalable destiné à entre ajouté lAtérieure- ment à la nourriture des animaux. Lorsque les compos tions sont présentées sous les formes posologigues unitaires solides en comprimés, capsules ou bols, les ingrédients autres que l'ingrédient actif peuvent être tous autres véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique qui conviennent pour la préparation de ces formes, et de préférence des matières convenables du point de vue de la nutrition, telles que l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, des gommes végétales, etc.En outre, lorsqu'on administre des capsules. le composé actif peut etre utilisé sous une forme essentiellement non diluée, la seule substance étrangers étant celle qui constitue l'enveloppe de la capsule, qui peut castre en gélatine dure ou molle ou en toute autre matière d'erLcapsulage acceptable du point de vue pharmaceutique. Lorsque la forme posologique doit être utilisée pour l'administration parentérale, l'ingrédient actif est avantageusement mélangé avec un véhicule de base acceptable du point de vue pharmaceutique.Dans toutes ces formes, c'est-à-dire les formes de comprimées, bols, capsules et formulations injectables, les quantités de composé actif sont avantageusement comprises dans la gamme d'environ 5 à 80 % en poids de la composition totale. Lorsque la forme posologique unitaire doit être une potion, l'ingrédient actif peut entre mélangé avec des agents qui favorisent la mise en suspension subséquente du composé actif dans l'eau, par exemple la bentonite, des argiles, des amidons -hydrosolubles, des dérivés cellulosiques, des gommes, des agents tensio-actifs, etc., pour former une composition préalable sèche, que llon additionne d'eau justs avant l'usage pour former la potion. Dans la formulation destinée à la préparation de la potion, on peut utiliser outre l'agent de mise en suspension, des ingrédients tels que des agents de conservation, des composés antimousse, etc. Ce produit sec peut contenir jusqu'à 95 % en poids du composé actif, le reste étant constitué par les excipients.De préférence, la composition solide contient 30 à 95 % en poids du composé actif. On doit ajouter une quantité suffisan- te d'eau a produit solide pour ajuster la posologie correcte, dans les limites d'une quantité convenable de liquide pour une dose orale unitaire. Bes potions liquides contenant environ 10 à 50 % en poids d'ingrédients sur base sèche sont généralement convenables, la gamme préférée allant de 15 à 30 O/a en poids. Lorsque les compositions sont destinées à être utilisées comme aliments, suppléments nutritifs ou mélanges préalables destinés à l'alimentation, on peut leur adjoindre des ingrédients convenables d'une ration nutritive pour animaux. Ires véhicules solides pouvant être absorbés par voie orale et que l'on utilise normalement à ces fins, tels que des grains séchés de distillerie, la farine de mais, la farine d'agrumes, des résidus de fermentation, des coquilles d'huîtres broyées, I'attapulglte, les remoulages de blé, les mélasses solubles, la poudre de rafles de mais, les substances végétales comestibles, la poudre de soja décortiqué grillé, la mouture de soja, des mycéliums antibiotiques, le gruau de soja, le ealcaire broyé, etc., sont tous convenables. Ires composés actifs sont intimement dispersés ou mélangés dans toute la masse du véhicule inerte solide par des procédés tels que broyage, agitation, mouture ou traitement au tambour. Par un choix des diluants convenables et par la variation du rapport du véhicule à l'ingrédient actif, on peut préparer des compositions de toute concentration désirée. Des formulations contenant environ 10 à 30 % en poids d'ingrédient actif, sont particulièrement convenables pour l'addition en tant que suppléments à la nourriture. Ire composé actif est normalement dispersé ou mélangé uniformément dans le diluant mais, dans quelques cas, il peut être adsorbé sur le véhicule. Ces suppléments sont ajoutés au produit fini destiné à l'alimentation des animaux, en une quantité qui convient pour ajuster la concentration finale en ingrédient actif désirable pour ltinhibition ou le traitement de l'helminthose, à l'aide de la ration des animaux. Bien que le taux préféré dans la nourriture dépende des composés particuliers que l'on utilise, les ingrédients actifs de la présente invention sont normalement incorporés à des taux de 0,05 à 25 % dans la nourriture. Comme indiqué ci-dessus, les animaux sont de préférence traités au moment où l'infestation est manifeste ou pressentie, et le mode de traitement que l'on préfère à tous les autres est l'adminis- tration simple d'une dose orale.Par conséquent, l'admir.istlation de nourriture additionnée de médicament n'est pas préférable, ruais elle peut être utilisée à coup sûr. De même, les quantités de médicament présentes dans la nourriture peuvent être réduites à des taux de l'ordre de 0,001 à 3,0 % en poids sur la base du poids de la nourriture, et la nourriture additionnée de médicament est administrée pendant des périodes prolongées de temps. Ceci pourrait ëtre une mesure préventive ou prophylactique, mais là encore, ce mode d'administration n'est pas préféré. Un autre mode d'administration des compositions de la présente invention à des animaux dont la nourriture est présentée sous la forme avantageuse de "pastilles" comme c'est le cas des moutons, consiste à incorporer directement ces compositions dans les pastilles. Par exemple, les compositions sont aisément in corporées dans des pastilles de luzerne propres à la nutrition, à des taux de 4,4 à 244,4 g par kg de pastilles pour l'application thérapeutique et à des taux inférieurs, par exemple de 176 à 2200 mg par kg pour une application prophylactique, et ces pastilles sont présentées aux animaux. Ires compositions peuvent aussi contenir, le cas échéant, d'autres médicaments dintéreAt vétérinaire. Les médicaments vétérinaires qui peuvent être présents dans les compositions vétérinaires de la présente invention, selon le mode dtadminis- tration de ces compositions, comprennent par exemple la pipérazine, la 1-diéthylcarbamyl-4-méthylpipérazine, le tétrachloré thylène, des composés organiques et minéraux d'arsenic, le tétramisole, le 2-phénylbenzimidazole, le thiabendazole, la phénothiazine, le mébendazole et les sels de pyrantel. Certaines des compositions de la présente invention sont intéressantes à utiliser comme agents de traitement des matières textiles et comme additifs pour des détergents, des savons, des huiles de coupe, des peintures, des compositions destinées au nettoyage de surfaces dures, pour empêcher la détérioration sous itef-l et d'agents microbiologiques pendant le stockage. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, dans lesquels toutes les parties sont exprimées en poids sauî indication contraire. Exemple 1 On fait la synthèse du 3,5-diiodo-2',4'-dibromosalicyl- anilide en ajoutant 1 mole de chlorure de 3,5-diiodosalicyle dans du dichlorthylène à une solution sous agitation de 2 moles de 2,4-dibromaniline dans du dichloréthylène. On agite le mélange ge réactionnel pendant quelques heures à la température ambiante et on lave à l'eau chaude les cristaux filtrés puis on les recristallise dans de l'acide acétique pour obtenir des cristaux en aiguilles fondant à 21600. La structure est vérifiée par spectroscopie infrarouge et spectroscopie de masse. Exemple 2 On répète le mode opératoire de l'exemple 1 à la différence qu'on utilise à la place du chlorure de 3,5-diiodosalicyle et de la 2,4-dibromaniline, les corps réactionnels indiqués ci-après, dans des proportions similaires, pour obtenir le produit mentionné. La structure des produits a été vérifiée par spectroscopie infrarouge et spectroscopie de masse. N de l'expérience Matières premières chlorure Nom chimique du produit P.F., de salicyle Aniline C 1 3,5-diiodo- 2,4-dichloro- 3,5-diiodo-2',4'-dichlorosalicylanilide 211 2 3,5-dibromo- 2,4-dibromo- 3,5,2',4'-tétrabromosalicylanilide 200 3 3,5-dibromo- 2,4-dichloro- 3,5-dibromo-2',4'-dichlorosalicylanilide 184 4 3,5-diiodo- 2-chloro-4 iodo 3,5-diiodo-2'-chloro-4'-iodosalicylanilide 172 5 3,5-diiodo- 2,4-diiodo- 2',3,4',5-tétraiodosalicylanilide 245 6 3,5-dibromo- 2,4-diiodo- 3,5-dibromo-2',4'-diiodosalicylanilide 215 7 3,5-diiodo- 3,5-dibromo- 3,5-diiodo-3',5'-dibromosalicylanilide 200 8 3,5-diiodo- 3,5-dichloro- 3,5-diiodo-3',5'-dichlorosalicylanilide 214 9 3,5-dibromo- 3,5-dibromo- 3,3',5,5'-tétrabromosalicylanilide 191 10 3,5-dibromo- 3,5-dichloro- 3,5-dibromo-3',5'-dibromosalicylanilide 170 11 3,5-diiodo- 3,4-dibromo- 3,5-diiodo-3',4'-dibromosalicylanilide 192 12 3,5-diiodo- 3,4-dichloro- 3,5-diiodo-3',4'-dichlorosalicylanilide 207 13 3,5-dibromo- 3,4-dibromo- 3,3',4',5-tétrabromosalicylanilide 160 14 3,5-dibromo- 3,4-dichloro- 3,5-dibromo-3',4'-dichlorosalicylanilide env. 170 15 3,5-diiodo- 3,4-diiodo- 3,3',4',5-tétraiodosalicylanilide 136 16 3,5-diiodo- 3,5-diiodo- 3,3',5,5'-tétraiodosalicylanilide 203 Exemple 3 On prépare le 3,5-diiodo-2',4'-dibromosalicylanilide au moyen du procédé décrit dans exemple 1, à la différence qu'on utilise 1 mole de chlorure de 3,5-diiodosalicyle et 1 mole de 2,4-dibromaniline en ajoutant 1 mole de pyridine pour neutraliser l'acide chlorhydrique formé pendant la réaction. Par recristallisation du produit dans l'acide acétique, on obtient des cristaux blancs fondant à 21600. On répète l'expé- rience en utilisant 1 mole de triéthylamine et on obtient des résultats analogues. Exemple 4 On prépare le 3,5-diiodo-2',4'-dibromosalicylanilide en chauffant au reflux des quantités équimolaires d'acide 3,5-diiodosalicylique et de 2,4-dibromaniline dans du toluène avec du trichlorure de phosphore pendant plusieurs heures. On chasse le solvant par distillation sous vide et on recristallise le produit dans l'acide acétique pour obtenir un produit fondant à 21600. Exemple 5 Cet exemple illustre un procédé de O-acylation de salicylanilides. On dissout 1 mole de 3,5-diiodo-2',4'-dibromosalicylanilide dans de l'éther diéthylique anhydre et on traite la solution avec 1 mole d'hydrure de sodium. On ajoute goutte à goutte 1,1 mole de chlorure d'acétyle à la solution mouton agite pendant 1 heure. On sépare le précipité par filtration sur un filtre de BUchner, on le lave à l'eau et on le recristallise dans de l'éther diéthylique pour obtenir des cristaux de couleur blanche fondant à 180 C. La structure est vérifiée par spectroscopie infrarouge. On répète l'expérience, à la différence mouton utilise 1 mole de 3,5-diiodo-2',4'-dichlorosalicylanilide à la place du 3,5-diiodo-2',4'-dibromosalicylanilide. Ires cristaux blancs obtenus fondent à 1740C; après recristallisation dans l'acétate éthylique, ils fondent à 17800. l'a structure a été vérifiée par spectroscopie infrarouge et spectroscopie de masse. Exemple 6 Cet exemple illustre un autre procédé de O-acylatio de salicylanilides. On dissout 6,23 g (0,01 mole) de 2',4'-dibromo 3,5-diiodosalicylanilide dans environ. 75 ml de dioxanne plus environ 6 ml de triéthylamine. On ajoute un excès d'anhydride acétique (environ 6 ml) et on chauffe le tout au bain-marie bouillant pendant environ 1 heure. On verse ensuite dans de l'eau et on recueille le produit. Rendement 6,3 g (95 % de la théorie) ; point de fusion 18000. On répète l'expérience en utilisant divers tétrahalogénosalicylanilides pour obtenir les composés O-acétylés suivants Exemple 7 On prépare des compositions utilisables comme potions aqueuses expérimentales en suivant le mode opératoire général indiqué ci-après: on agite un mélange de la quantité requise des ingrédients actifs avec 40 ml d'une solution aqueuse à 0,25 fG en poids/poids de "Lubrol E" ("Lubrol E" est la marque déposée d'un éthoxylate d'octylphénol). On traite le mélange au broyeur à billes pendant 70 minutes et on utilise la suspension résultante comme potion aqueuse. Exemple 8 On utilise des compositions préparées au moyen du procédé dé de l'exemple 7 comme potions à dose unique pour le traitement de moutons infectés par la dcuve du foie (Fasciola hepatica). On compte les oeufs de douve du foie dans les matières fécales au moment du traitement et 4, 7, 8 et 10 jours après le traitement. Ire mouton est alors sacrifié et les douves adultes dans le foie sont comptées. Ira quantité et la structure de l'ingrédient actif, pour chaque composition, et les résultats du traitement d'un mouton avec cette composition, sont indiqués sur le tableau I suivant. TABLEAU I a e > I T-r a,+ll ooOo rr\OO rr\ o,oo g24 > o ooa Raa rn 10 i 'h H titrlzi ri ,ri ,3,iil O ho o: oU Fr; c3-rgrnl o o o o o o C > O o 8 o o ooo 0 oa I O 3 o n cdrd 03 10 Il O q P aiF (5W 0 f z 4 acu= 011 Cl O o r c rl 4r(u cy rnrz\O) t0E0 O i R k I i3 a > 40 rr\ H t 1 y sM g X O 2 H t 8 > Et TABLEAU I (suite) S . a > dans les o Ingrédient actif fécales . par de matières ésultats post-mortem Ei au our Pc,l-F m non H T o 460 300 rl r( Fi h Os | O O O O sDA) . .~ . SS 2.5 I W r ~ non 2 h t N N O O O "0 I I au- Cl Q > Q > Q) O 0 0 0 00 k I-lrl \O V\ u > M 00 ~ . . ~ ~. 2 160 'I 4 130 - o - o ii o HOm a m m :s eN * N w q) de a N N Y Xh A0 gt =. H rq qt ; Ht h TABLEAU I (suite) Inré('ient, actif O k a > f T /\'i 2 210 - o - 20 Il I 1 a,i m É C - CI I M OX~r o o il o va) o atu mm0 0 000011 0 0 a > u > cu Fi F H 4 I - il o a 230 - f I 14 410 - 20 - o ii o a > a --- ~~~~~ --- co H 8 540 O iî O mmo ;;9'" 1 1 i I 1 t I F cj O O 3r ri 8 390 goo N a N ç a r > 00~0 rJ N e bD m O ≈ 4 tE 4 tA > 0() Ot} X rh4 t r4 t , m E W d I - = o o H . g O = t H t--l . Fd A TABLEAU I (suite) Nombre dans les matières J Inrédient actif foales (oeufs par g de matières Résultats post-mortem rn au our Ps !dTaouxse de W 7 . 10 ~~~ .~~~~~~ de PI F- - - zist ------- a, I I OH Cl 2.0 300 750 10 i o 2.5 r+tri ~ rf ri O I 301 rQ Q O 0 0 0 0 O O 400 21400 io O - 5 320 > rl 19 1.5 560 90 10H 3r J o I sB rond II 3r cild aPik r m o . ~ ~ a > a, r r oo Ed e n ~ . 3r Cl ooOooo o o o 3r OH O VD O N 2.5 100 10 10 0 ouo uD I MCO-MM T\ cu 44-1 (H a) qs U ÀÉ---É0;Àr 5 280 10 rn m Hag d at), CM CU N UL ri rwl CQ OJ CX o . D aO F4 VR Vt sh4 ç H g W ≈ W 9 O \ O t t 8 \ H \H H Fi \ Pa / TABLEAU I (suite) Nombre ('t oeufs ('ans les mati'Jrn Ingrédient actif ïfécales (osufs par g de matièr0es5 ~~~~ post-mortem .1 Fs ' o m c) Fc de f 4 7 10 'Jour auque Nombre de ?ormule 1dose O le mouton douves mg/kg I SSt51Or;;I adultes i OH T i I -w- i I I 10 P CRI 9 10 I H o1 o 10 430 i i FDq) i I O 0' 2.5 430 i 000 saorOifie O I 5 560 I. O 10 o J i I r, I ( o a --- tu) o il O dH ;1 \'r 5 420 o O N I Lii &verbar; rn r1 N If 8 N tA ISW 1A E-t rd S ~ H W 1dX H9 43 4 h 2 O O W U V V A 8 om > =8 xh q S + 1 /U$l H /% I H > 1 H %4- H TABLEAU I (suite) dans es matières BP0 actif Noémcbr:5d(?oO:ufuf: par O de O O S r o Cd a, ~~~~~ . ~ y rd I IdFsrSa =1 omr n m 5!-p4 (x, cua m Oord SU CO-N;É11 5 870 Il o sea - m a W ll U Ç ! ll h hn &verbar; B d W O N W W A 0=w\t 0Fet O=Va H \1 H Fi Exemple 9 On utilise des compositions préparées au moyen du procédé de l'exemple 7 comme potions à dose unique pour le traitement de moutons infectés par des formes immatures de la douve du foie (Fasciola hepatica). On se procure des métacercaires infestantes de la douve du foie par des cultures au laboratoire de lthote intermédiaire Limnaea tometosa (gastéropode) et on compte ces métacercaires de manière à en faire absorber 300, par la bouche, à -un mouton non infesté par la douve du foie. Après le développement de l'infection par la douve du foie pendant une période prédét-ermi- née de temps (habituellement 6 semaines), on traite le mouton avec la composition de l'invention, à diverses doses. On laisse ensuite l'infection arriver à maturité et lorsque les douves du foie ont atteint 12 à 14 semaines, on sacrifie le mouton et on isole puis on compte toutes les douves qui restent dans le foie.On compare ensuite les nombres de douves du foie; chez les animaux traités avec ce que l'on trouve chez des animaux (témoins) non traités et on en déduit ensuite ltefficacité du traitement. la- quantité et la formule de l'ingrédient actif de chaque composition et les résultats obtenus post-mortem, ainsi que les temps post-mortem après le traitement d'un mouton avec la dose de composition, sont indiqués sur le tableau II suivant. TABLEAU II rl Od a > ro m e vo X F + o v o o 5 a, a) no v=S rd Ei X3EI (cul H Frdl~ Ht t HV o g y r0 V g h to mt) WA H H &num;;1 H / TABLEAU II (suite). , .~ rl ~ .~ U2 actif Effacaoité,.o contre les douves immatures a, de 10 D O ~ ~.~~ ~~~~~ ~ . ~ (d semaines emaines semaines XS El o o 1216 6989 i \L -rc i CE I d 0 FO0O I o o (r3 cn \o \D ~ ~ , ~~~~ ~ ~~ ~ ~ rt k O O O V V ti 1i1 H 03 H H )3/t H 0 Exemple 10 On utilise des compositions préparées au moyen du proche dé de l'exemple 7, sous la forme d'une potion à dose unique pour le traitement de moutons qui ont été infestés, 10 jours avant, avec 3000 larves infestantes d'Haemonchus contortus. Ces larves infestantes ont été obtenues par culture des matières fécales d'un mouton donneur infesté pendant une semaine à 260C. Lorsque l'infection due à Tiaemonchus contortus avatteint sa maturité au bout de 28 jours, tous les moutons traités et plusieurs moutons témoins infectés sont sacrifiés et les vers renfermés dans leur estomac sont récupérés par lavage et tamisage du contenu stomacal. Ires traitements sont évalués par comparaison des nombres de vers dans les animaux traités avec ceux que renferment les animaux témoins. La quantité et la formule de l'ingrédient actif dans chaque composition et les résultats du traitement d'un mouton avec cette composition sont indiqués sur le tableau III suivant. TABLEAU III - actif Effica oit e', %, ---------- %, m les forme contre les fornies Formule Tauxde dose, adultes d'Haemonchus agées mg/kg d'Raemonohus de 10 jours l OH Cl R -Cl s 99 100 - - 16 100 m c)et ao li Z 0COCE3 a, 3r OH Q) Zou Cl l --R f QP I 0 t4 /43 H 43 H 0 t Fr &verbar; t H TABLEAU III (suite) lesDa) actif Efficacité, .. Efficacité, ma,- les forme contre les formes taux de dose, adultes d'Raemcn & us agées krJ P O ç I Cl 8 S O s F O I cdlc / s-r F:WI ni IOH Cl o m z 8 9 R C) U O e w tZ zD V \,9p t1 O H / 0 Hz H J j H H /U > 1 Exemple 11 On prépare conformément au procédé de l'exemple 7 des compositions contenant des ingrédients actifs qui n'entrent pas dans le cadre de l'invention.On utilise ces compositions pour traiter des moutons atteints par la douve du foie, au moyen du procédé décrit dans l'exemple 8. La quantité et la formule des ingrédients actifs dans chaque composition et les résultats du traitement d'un mouton avec cette composition sont indiqués sur le tableau IV suivant. TABLEAU IV a d?oeufs par g de matières Inrédient actif fcales au jour : Post-mortem kQ > -P O Nombre de ïm/kg O 4 7 S 10 acrifi douves Formule | n 4 t adultes 40 :n (mouton mort en24 h) 10 Cl a > i A S o | 8 O 13 m ~ 0 I I I a p a rl . . 4 340 1S a 1, 6 rv cu I t PII a > I '" 4 4 270 s 8 :orc , h rJ O S g 8 s &commat;~1 3 ouD~ ----- ---------------- h ≈ 0} S 4 4 4 g l leD imA TABLEAU IV (suite) -~-r---- ~ ~ | actif fécales au ur. m P. ost-mort ~~~~~~ roa > E; dose, 4 7 S 10 outon douves mg/kg t . -------------adultes i I I .flouton f d V Cl mort wu ou 8.5 a $o %on. o I i-- Cl r( ------ non chez 3 480 sacrifié f Cl Cl F I !-- - -- - . o: 4 70 Il i M o 8 s g gw-&commat; X ! si S t PXt 4 1 g h 9 ≈ &verbar; t m tA , t H ~\H; Ivi)+ 8 TABLEAU IV (suite) Ingrédient -------- au jour : Post-rnortern 047S 10 sacrifié douves a \\md0 m I 4 280 - r I OH z Eb 4) C au 4 tv Z OR S cO-i?LZ S 150 ca 1 I 5 3,0 4 . | u &verbar; B I k r1 g R o 4 W r E 0 E t Ba ss l l Ft XH H H H H H TABLEAU IV (suite) - - --- -- ----- w ---± 280 h 9 g 9 10H CI O O O M Cl 5.0 240 - - 120 sacrifié 10 O 10H I non Eb 4 280 sacrifié ffi\ Cl > O h H . ~ ~~~~~~~ ~~ g O O O O O 8 O ≈ mS uo O O O c3 e CQ m UE + UE w&commat; 19 ^9 91 rl g W W W 9 r o O E 8 i H H H D TABLEAU IV (suite) - - w n' i- u J' o 'J rifii --- c,=,t..: d - T r 9, h , . , . Et; j liaux-f O 4 7 S f 10 sacrifié douves au jour i adultes ~~~~~~~~~~~~~~ I ~~~~~~~~~~~~~~~~~ h A i t 00 i Cl m m. I non sacrifié' 0H; - CO 230 370 . . , .,,. ,, ., . ~ . .,.~ I i I - I t t i f I 02N OH 3r t i . i non ao- 840 sacri.&num;é;; 5.0 . . - I I J - ' t OH 50 o I o non t tn u, - 200 370 540 I non iI--'sacrif:ié 1I i H ss hss O 1 t O 1 5 ≈ 0 I m tt X oNt Example 12 Cet exemple illustre la préparation de 3,5-dihalogéno- 2',4'-dibromosalicylanilides par halogénation du 2',4'-dibromo- salicylanilide. On agite et on chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de 34,5 g d'acide salicylique, 62,75 g de 2,4-dibromaniline, 150 ml de chlorobenzène et 13,7 g de trichlorure de phosphore. On filtre le mélange à chaud. On obtient, au refroidissement, des cristaux de 2',4'-dibromosalicylanilide fondant à 1870C. On agite à 750 pendant 5 heures un mélange de 3,7 g de 2',4'-dibromosalicylanilide, 1,4 g d'iode, 1,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 29 % et 50 ml d'eau. On détruit l'iode en excès avec du métabisulfite de sodium. On filtre le produit brut et on obtient par recristallisation le 3,5-dichloro-2',4'dibromosalicylanilide. lia formule est confirmée par la spectroscopie infrarouge. REVENDICATIONS 1. Nouvelle composition destinée à détruire les endoparasites chez des animaux à sang chaud, caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédient actif un composé de formule générale I dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle inférieur, X1 et X2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes de brome ou d'iode ; X3, X4, X5 et X6, qui peuvent être identiques ou différents, désignent du chlore, du brome, de l'iode ou de l'hydrogène ; essentiellement deux des symboles X3, X4, X5 et X6 désignent des atomes d'hydrogène et, lorsque X3 est un atome de chlore, de brome ou d'iode, X4 et X6 désignent chacun un atome d'hydrogène. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que X1 et X2 sont identiques et deux des symboles X3, X4, X5 et X6 sont identiques et désignent du chlore ou du brome. 3. Composition suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que R est un atome dthydrogène. 4. Composition suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que R est un groupe acétyle. 5. Le 3,5-diiodo-3',4'-dibromosalicylanilide, le 3,5diiodo-2',4'-dibromosalicylanilide, le 3,5-diiodo-2',4'-dichlorosalicylanilide, le 3,5-diiodo-3',5'-dichlorosct7icylanilid le 3,5-diiodo-7',5'-dibromosalicylailide, le 3,3',4',5-tétra- bromosalicylanilide, le 3,3',5,5'-tétrabromosalicylanilide, le 3,5-dibromo-3',5'-dichlorosalicylanilide, le 2',3,4',5- tétraiodosalicylanilide, le 3,3',4',5-tétraiodosalicylarlilide, le 3,3',5,5'-tétraiodosalicylanilide ou le 3,4',5-triodo-2'chlorosalicylanilide et leur dérivé acétylique respectif. 6. Procédé de préparation des ingrédients actifs suivant ltune quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale II avec une aniline de formule générale ITI (dans lesquelles X1, X2, X3, X4, X5 et X6 ont les définitions données dans la revendication 1 et Y est un groupe hydroxy ou un atome de chlore ou de brome). 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait que le produit est ensuite acylé. 8. Procédé de préparation des ingrédients actifs suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans la formule desquelles X3 et X5 sont identiques et désignent des atomes d'halogène, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule générale II, dans laquelle X1 et X2 ont les définitions données dans la revendication 1, avec l'aniline, puis à halogéner le noyau d'aniline du 3,5 dihalogénosalicylanilîde résultant. 9. Procédé de préparation des ingrédients actifs suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans la formule desquelles X3 et X5 sont des halogènes, procédé caractérisé par le fait qutil consiste à faire réagir un composé de formule générale II, dans laquelle X1 et X2 désignent des atomes d'hydrogène, avec une 2,4-dihalogénaniline puis à halogéner le 2',4' dihalogénosalicyianîlide pour former un 2',D,4',5-tétrahalogéno- salicylanilide. 10. Médicament destiné à détruire des endoparasites chez des animaux à sang chaud, caractérisé par le fait qu'il contient une quantité d'une composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, permettant d'administrer à un animal 1 à 50 mg, par exemple 3 à 20 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel.