Brevet FR2192818A1 — publié le 19740215

La présente invention est relative à l'homologue supérieur d'acide rétinoïque ,comportant 22 atomes de carbone. L1 inflammation et la synthèse de nucopolysaccharides constituent de1' caractéristiques importantes au cours des staden préliminaires de la guérison de blessures. Le mot "blessures" , tel qu'on l'utilise dans la présente description, désigne toute léssion topique quelconque, telle qu'une incision chirurgicale, une blessure accidentelle, un ulcare, etc. On connais l'utilisa- tion de l'acide réti-nolque (la forme acide de la vitamine A) et de ses sels pour favoriser la guérison des blessures.Ces composés sont particulièrement intéressants des le traitement de patients qui ont été traités, par exemple, par des agents anti-inflammatoires, tels que le salicylate de sodium ou la prednisone ou auxquels on a appliqué par voie topique de l'acide salicylique ou de l'hydrocortisone. On sait que ces agents ampêchent la guérison des blessures et que, lorsqu'on applique de l'acide rétinoïque ou un de ses sels, on peut contrecarrer le retard de la guérison. On a maintenant trouv que le nouveau composé formé par le 2,6,6-triméthyl-1-(10'-carboxy-3', 7'-diméthyl-déca-1', 3', 5', 7',9'~pentaényl)-cyclohex-1-ène "9 '-pentaényl) -cyclobex-l-ène (c (c'est-à-dire 1 l'homologue d'acide rétinoïque comportant 22 atomes de carbone) et ses sels sont encore plus efficaces que l'acide rétinoïque (et que lthomologue d'acide rétinoSque comportant 24 atomes de carbone ) pour favoriser la guérison des blessures. Le sel utilisé peut etre constitué par n'importe quel sel métallique acceptable du point de vue physiologique, Ci-après, le 2,6,6-triméthyl-1-(10'-carboxy-3',7',diméthylédéca-1', 3',5',7', 9'-pentaényl)-cyclohex-1-ène-sera désigné par acide C-22 pour la simplicit. t'acide C-22 et ses sels sont particulièrement intéressants pour une application topique aux blessures de patients auxquels on a administré un médicament qui a un effet de retard sur la guérison des blessures, par exemple un médicamerit tel que mentionné précédemment. On utilise couramment l'hydrocortisone, la prednisone et l'acide salicylique ; par exemple, la prednisone est un analogue synthetique de la cortisone et on l'utilise par voie buccale dans une grande variété de maladies, II est assez couramment utilisé en- chirurgie pour réduire des oedèmes o}l des inflammations. On utilise les corticostéroldes dans la chirurgie de transplantation d'organes pour supprimer la sensibilité immunologique.On a utilisé le salicylate de sodium dans la thérapeutique symptomatique des fièvres rhumatismales aiguës. Cependant, les saticylates, l'hydrocortisone, la prednisone, l'indométhacine et l'acide méfénamique retardent la guérison. L'action de retard de ces médicaments peut être contrecarrée ou inversée par application de l'acide C-22 ou de ses sels aux blessures On peut préparer l'acide C-22 ou un sel de celui-ci en faisant réagir du rétinal avec un composé répondant à la formule dans laquelle chacun des groupes R , R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représente un groupe alkyle (par exempie un alkyleC1-C3, en particulier un allyle C1 ou C2) ou un aryle (par exemple le groupe phényle), en présence d'un hydrure de métal alcalin et en hydrolysant l'ester ainsi obtenu, par exemple avec de l'hydroxyde de-potassium alcoolique. La réaction avec le rétinal est une modification de la réaction de Wittig classique. Si le produit de l'hydrolyse est un sel, il peut, si on le désire, Autre acidifié pour donner l'acide libre ou bien il peut être converti en un autre sel. Si le produit de l'hydrolyse est l'acide, on peut le convertir, si on le désire, en l'un de ses sels.A titre d'exemple, on fait réagir, d'une manière générale, le rétinal avec un phosphonoacétate de tri(alkyleCl ou C2) du fait de leur caractère plus aisément disponible et de la facilité de la purification (habituellement du phosphonoacétate de triéthyle) en présence d'un hydrure de métal alcalin (généralement de l'hydrure de sodium). Le rétinal, l'hydrure de métal alcalin et le composé de la formule (I) sont généralemenyutil isés en des quantités équimolaires, bien qu'il ne soit pas nécessaire d'utiliser cette proportion exacte. La température de réaction peut varier (d'une façon générale, la durée de réaction est d'autant plus longue que la température de réaction est plus nasse et vice versa). L'exemple suivant illustre la préparation de l'acide C-22. Dans cet exemple, on a utilisé le rétinal, l'hydrure de sodium et le phosphonoacétate de triéthyle en des quantités équimoF la ires. EXEMPLE On lave de l'hydrure de sodium (57% dans une huile minérale) avec de l'éther diéthylique anhydre. A une suspension de cet hydrure de sodium dans de l'éther diéthylique anhydre, on ajoute avec agitation du phosphonoacétate de triéthyle. A la solution claire ainsi obtenue, on ajoute du rétinal à OOC sur une période de 15 minutes. Le mélange de réaction est maintenu à 0 C pendant 30 minutes, et ensuite à 350C pendant 30 minutes supplémentaires. On ajoute du chlorure de sodium aqueux saturé au mélange résultant que l'on refroidit ensuite jusqu'à OOC. Une extraction avec de l'éther de pétrole (30-60 C), un séchage et une séparation du solvant donnent une huile rouge foncé. Du fait du caractère labile supposé de l'ester ainsi obtenu, on hydrolyse immédiatement l'ester avec de l'hydroxyde de potassium alcoolique sous reflux pendant 3 heures. Après dilution avec de l'eau, on extrait les impuretés non acides . La couche aqueuse est extraite avec de lKether diéthylique après acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué. Après séchage et séparation du solvant, on isole l'acide. Une recristallisation faite 3 fois dans un système à 80% d'éthanol /eau donne le trans-acide pur. Point de fusion : 181-1820C #max: 376 mp (e = 46.400); A max: 1680 cm-1 (carbonyle) 269 mu (e = 11.700) L'invention prévoit également une composition pour l'application topique à des blessures, cette composition comprenant de l'acide C-22 ou un sel de celui-ci en association avec unvéhicule acceptable physiologiquement. On peut appliquer l'acide C-22 ou ses sels de manière appropriée aux blessures d'entres humains ou d'animaux sous la forme d'un onguent, d'une solution (généralement dans une huile ) ou d'une poudre. Dans chaque cas, on a trouvé qu'une concentration d'environ 1% en poids convient généralement bien, bien que l'on puisse utiliser des concentrations plus élevées ou plus basses. En dessous d'environ 0,5% en poids, l'efficacité tombe et une aug mentation de la concentration de 1 à2% en poids n'augmente que légèrement l'efficacité. Des véhicules huileux convenables sont constitués par les huiles acceptables physiologiquement, dans lesquelles l'acide (ou le sel) est soluble, par exemple le myristate d'isopropyle, l'huile de mais, l'huile de coton, etc. On peut préparer une poudre en utilisant l'acide C-22 (ou un sel de celui-ci) en cristaux, par broyage de ces cristaux avec un véhicule interne convenable, tel que du talc. On peut combiner l'acide C-22 ou ses sels avec les bases habituelles d'onguent utilisées en pharmacie.Une base convenable est connue sous le nom de NIB (base non ionique) ,développée par la "University of California School of Pharmacy", cette base ayant la composition approximative suivante (en poids): Alccol cétylique 6% Alcool stéaryl ique 6% Pétrolatum blanc 14% Pétrolatum liquide 20% Méthylparaben 0,15% Propylparaben 0,06% Polysorbate 80 1,5% Stéarate de polyoxyl 40 5% Propylène glycol 2% Eau purifiée , quantité suffisante pour faire 100% Les propriétés de guérison des blessures -de l'acide C-22 ont été vérifiées et on les a comparées avec celles de l'acide rétinoîque lui-même et d'autres homologues de ce dernier acide. On a utilisé le procédé d'essai suivant On a anesthésié des rats mâles pesant de 230 à 240 gr en utilisant de l'éther diéthylique et on a rasé le poil de leur dos. On a fait une incision d'une longueur de 6 cm à travers la peau et un muscle cutané à une distance d'environ 1,5 cm de leur ligne dorsale, et ce de part et d'autre de celle-ci. On n'a utilisé aucune ligature, le saignement cessant habituellement après quelques minutes. On a refermé les incisions en utilisant des sutures continues avec des points espacés de 0,5 cm. On a laissé lee blessures sans pansement. Des préparations contenant les divers acides essayés,combinées avec la base NIB,ont alors été appliquées, en frottant légèrement, directement sur la blessure suturée, immédiatement après avoir provoquent celle-ci.On répétait l'application une fois par jour , et ce le premier et le second jour après la blessure. A titre de témoin, on n'utilisait que le NIB seul. Le septième jour après la blessure, la résistance à la traction de cette blessure a été mesurée au tensiomètre en découpant les sutures avec des ciseaux et en mesurant la tension nécessaire pour rouvrir la blessure. La résBt ance à la traction nécessaire pour ouvrir la blessure a été mesurée en gr. On a obtenu les résultats suivants. TABLEAU I Nombre d'animaux Acide appliqué et quantité, Résistance à la soumis à essai en poids,utilisée traction, gr 14 - (témoin) 451 + 9 6 1% d'acide C-12 470 + 10 8 1% d'acide C-15 472 + 7 11 1% d'acide C-17 462 +6 12 1% d'acide C-20 537 +4 6 1/2% d'acide C-22 521 + 3 8 1/2% d'acide C-24 481 + 2 Les acides utilisés dans cet essai avaient la formule : 2,6,6-trimdthyl-1-X-cyclohex-l-ène, dans laquelle X est un groupe comportant des doubles liaisons conjuguées substituées par des groupes méthyles aux positions 3 et 7 (si elles sont disponibles).. Le nombre suivant la lettre C est le nombre total d'atomes de carbone dans l'acide, l'acide C-20 étant évidemment l'acide rétinolque. Des essais ont également été réalisés pour montrer l'effet de l'acide C-22 et de son sel sodique sur la granulation ,tel que mesuré par la méthode aux boulettes de coton. On admettra que des agents anti-inflammatoires provoquent une réduction des dimensions ou du poids de granulomes comparativement avec ceux du témoin (auquel on n'a pas appliqué de composé d'essai). Les composés qui favorisent une guérison provoquent une augmentation des dimensions et du poids du granulome. On a utilisé le procédé d'essai suivant. La croissance d'un tissu en granulation dans des boulettes de coton a été provoquée par l'implantation sous cutanée des boulettes de coton à deux endroits dorsaux latéraux symétriques de rats mâles Sprague-Dawley, pesant 120 + 5 gr, et ce sous anesthésie à l'éther diéthylique. La boulette de coton implantée du coté droit contenait 2 mgr du composé essayé, tandis que la boulettes de coton implantée (ne contenant pas de composé) du cté gauche servait de témoin. On a introduit le composé dans la boulette dans sa solution dans de l'éther diéthylique. L'éther était totalement enlevé par évaporation avant l'implantation. Le septieme jour après l'implantation, on a tué les animaux à l'éther diéthylique et on a pesé les corps. Les granulomes ont été enlevés avec soin et pesés rapidement sur une balance de torsion. Après dessiccation au four à 650C pendant 48 heures, les lamelles séchées ont été pesées à nouveau. On a obtenu les résultats suivants. T A B L E A U II Nombre d' Composé Modification Poids moyen du granulose, mgr Rapport des poids animaux essayé moyenne en Avant séchage Aprés séchage de granulome expésoumis à poids de l' Experimental Temoin Experimental Témoin rimental/témoin essai animal, gr Avant Après séchage séchage 6 acide C-12 +48 213,8#7,5 213,3#5,1 28,3#3,1 26,8#2,9 1,0 1,0 6 acide C-15 +38 214,5#2,3 215,4#5,0 27,6#1,0 27,8#0,8 1,0 1,0 12 acide C-17 +50 220,5#8,2 218,9#6,0 30,2#2,7 29,9#3,0 1,0 1,0 12 acide C-20 +50 322,2#4,9 218,7#2,5 59,9#1,7 35,1#1,9 1,5 1,5 12 acide C-22 +47 438,0#5,4 225,9#7,5 69,8#2,6 36,1#2,5 1,9 1,9 10 acide C-24 +46 302,0#12,7 216,5#6,9 47,4#2,1 31,3#2,2 1,4 1,5 sel sodique d'acide C-22 332,1 207,3 40,1 22,7 1,7 1,8 REVENDICAT IONS 1. Sel de 2,6 ,6-triméthyl-l- (lO'-carboxy-3',7 '-diméthyl- déca-1',3',5',7',9'-pentaényl)-cyclohex-1-ène. 2. Procédé de préparation d'un sel du 2,6,6-triméthyl-1(10'- carboxy-3',7'-diméthyl-déca-1',3',5',7',9'-pentaényl)-cyclohex -1- ène, caractérisé en ce qu'on fait réagir du rétinal avec un composé de la formule RȎ (dans laquelle chacun des groupes R, R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représente un groupe allyle ou aryle), en présence d'un hydrure de métal alcalin, et en ce qu'on hydrolyse l'ester ainsi formé, puis, lorsque le produit est l'acide correspondant, on transforme l'acide en un de ses sels. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le rétinal est mis en réaction avec du phosphonoacétate de tri (alkyle C1 ou C2) en présence d'un hydrure de métal alcalin. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le phosphonoacétate de trialkyle est le phosphonoacétate de triéthyle. 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que l'hydrure de métal alcalin est l'hydrure de sodium. 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce qu'on hydrolyse l'ester en utilisant de l'hydro- xyde de potassium alcoolique. 7. Sel de 2,6,6-triméthyl-1-(10'-carboxy-3',7'-diméthyl-déca- 1',3',5',7',9'-pentaényl)-cyclohex-1-ène préparé par le procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6. 8. Composition pour application topique sur des blessures, caractérisée en ce qu'elle comprend du 2,6,6-triméthyl-1-(10'- carboxy-3', 7'-diméthyl-déca-1', 3', 5', 7', 9'-pentaényl)-cyclohex l-bne ou un de ses sels avec un véhicule acceptable physiologiquement. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'un onguent, d'une poudre ou d'une solution. 10. Composition selon les revendications 8 et 9, caractérisée en ce qu'elle comporte environ 1% en poids du composé.