Brevet FR2173879A1 — publié le 19731012

Des dérivés de s.triazolo [4,3-a] pyridine de formule géné- rale I ot R représente un atome d'hydrogène, un radical allyle inférieur ou aryle, n est égal à 2, 3 ou 4 R' représente un atome d'hydrogène, un radical allyle inférieur, alcoxy ouhalogéno, ainsi que des procédés pour leur préparation ont été décrits dans la demande de brevet en Italie N 12933 du 15 décembre 1966 et son addition N 21074 du 9 août 1966, au nom de la demanderesse. Ces dérivés présentent dea pouvoirs pharmacologiques et thdra- peutiques intéressants et, en particulier, ont un pouvoir tranquil- lisant, hypotenseur et analgésique. Or on a trouvé que certains de ces composés et, en particulier, ceux de formule générale peuvent dtre obtenus avec un très bon rendement et une pureté supérieure en utilisant un procédé différent décrit en détail ci-après, qui consiste à faire réagir le chlorure de thionyle sur une 2(3-bis-hydroxyéthylamino-propyl)-s.triazolo [4,3-a] pyridine-3 (2E)one (III) appropriée et à faire ensuite réagir avec une ani- line appropriée. Il n'est pas nécessaire d'isoler l'intermédiaire réactionnel, mais on chauffe le composé brut avec un excès d'aniline sans solvant ou avec un solvant ayant un point d'ébullition supérieur à 1200 C, par exemple de l'alcool amylique. On prépare facilement les composés (III) dont beaucoup sont encore inconnues à partir des composés (iv) où X représente un radical halogéno ou un groupe labile appro prié par action de la diéthanolamine qui, loraqu'on l'ùtili- se en excès, peut également se comporter comme un solvant, En ce qui concerne les conditions de la réaction de condensation des composés (III), le procédé le plus pratique consiste à chauffer quelques minutes avec un agent dshalogdnation tel que,par exemple, le chlorure de thionyl, le trichlorure de phosphore, le pantachlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, l'acide bromhydrique, etc. I1 est préférable d'utiliser le chlorure de thionyle ; on chasse l'excès de ce composé réagissant sous pression réduite et on chauffe rapidement le résidu avec un excès dune aniline appropriée en présence ou non d'un solvant pendant une heure environ. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants . EXEMPLE 1 : - 2-(3-chloropropyl)-s.triazolo[4,3-a] pyridine3(2H)one. On chauffe à reflux 30 g du sel de sodium de la s.triazolo- [4,3-a]pyridine-3(2H) one et 20 ml de 1-bromo-3-chloropropane dans 150 ml d'méthanol absolu jusqu'à obtention d'un pH neutre (environ 8 heures). On refroidit la solution, on la verse dans de l'eau et on extrait par l'éther. On cristallise le résidu à partir d'un mé- lange d'hexane et d'acétate d'éthyle. La substance a un p.f. de 80-81,5 C. EXEMPLE 2 : - 2-(3-chloropropyl)-s. triazolo [4,3-a]pyridine-3(2H0one On chauffe 5 g de sel de sodium de la s.triazolo [4,3-a] pyridine-3(2H)one et un léger excès de chloropropanol dans 25 il dteau jusqu'à obtention d'un pH neutre (environ 12 heures). On ajoute à la solution du carbonate de potassium et on extrait par l'acétate d'éthyle. On chasse le solvant sous pression réduiteOOn chauffe le résidu à reflux pendant une heure avec deux fois son poids de chlorure de thionyle.Après élimination de l'excès de chlorure de thionyle, le produit cristallise dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle avec un p.f de 80-81, EXEMPLE 3 : - 2(3-bis-hydroxyéthylamino-propyl)-s.triazolo [4,3-a]pyridine-3(2H)one. On chauffe à 100 C pendant environ 2 heures, une solution de 16 g de 2-(3-chloropropyl)-a.triazolo[4,3-a]-pyridine-3(2H)one dans 16 ml de diéthanolamine. On traite la solution avec 160 ml de chloroforme et on filtre le résidu insoluble. On agite la solution avec 10 g de trioxyde d'aluminium et on traite par l'éther chlorhydrique. Le chlorhydrate de 2-(3-bie-hydroxyéthylamino-propyl)-s. triazolo [ 4, 3-a] pyridine-3-(2H) one précipite puis on le cristallise dans l'éthanol. Rendement 19,4 g p.f. 151-2 C. EXEMPLE 4 :- 2-[3-[4-m.chlorophényl-1-pipérazinyl] propyl] s.triazolo [4,3-a] pyridine-3(2H)one. On chauffe à reflux pendant 30 minutes, 5 g de chlorhydrate du produit décrit dans l'exemple 3 et 5 ml de chlorure de thionyle.On élimine l'excès de composé réagissant sous pression réduite,on ajoute 50 ml dialcool amylique et 25 g de m.chloroaniline et on chauffe la solution à reflux pendant 1 heure On refroidit le pro duit, on ajoute une solution à 50% de carbonate de potassium puis on distille à la vapeur l'excès de chloroaniline. La 2-[3-[4-m. chlorophényl-1-pipérazinyl]propyl]-s. triazolo[4,3-a]pyridi ne-3(2H)one précipite par refroidissement des liquides résiduels On peut la transformer en son chlorhydrate qui a un p.f. de 222-223 C. Rendement : 5,5 g de produit pur par chromatographie en couche mince. - REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de composés de formule générale (II) où R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou aryle, R' représente un atome d'hydrogène, un radical allyle snfé- rieur, alcoxy ou halogéno, caractérisé par le fait qu'on traite une 2-(3-bis-hydroxyéthylamino-propyl)-s.triazolo i 4,3-a7pyridine-3(2H)one de formule générale (III ) d'abord par un agent d'halogénation, de préférence le chlorure de thionyle, puis par un excés dune aniline substituée de façon appropriée, sans solvant ou dans un solvant ayant un point débulli- tion élevée de préférence l'alcool amylique. 2.- Procédé pour la préparation du composé intermédiaire mis en oeuvre selon la revendication 1 et de formule générale caractérisé par le fait quton fait réagir avec un excès de diéthanolamine les composés (IV) où X représente un radical halogéno ou un autre groupe labile approprié.