Brevet FR2185395A1 — publié le 19740104

La présente invention concerne des méthyl-1 (m-trifluorométhyl-phényl)-2 éthylamides de l'acide phénoxy-acétique portant en position ortho, méta ou para sur le noyau phényle un substituant aminé, ainsi que leur préparation et leur apJlication en thérapeutique. île a pour but, entra autres, dc procurer des composés particulièrement peu toxiques, faisant preuve d'activité pharmacologique, notamment en tant que anorexigènes, anxiolytiques et anti-inflammatoires. Les dérivés de la présente invention répondent à la formule dans laquelle qui peut être en position ortho, méta ou para représente un groupe HN2, NHR, NR'R" ou NHCONR"'R"", R,R' et R" représentent chacun un radical alkyle, aryle ou aralkyle, R"' et R"" représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle ou aralkyle ou un radical alkyle aminé des lequel le groupe aminé peut être un groupe amino portant ou non des substituants ou peut dériver d'une amine hétérocyclique. il s'ait plus particulièrement des composés dans lesquels A est en position para et représente le groupe NH2, Ces dérivés se présentent sous la forme de produits cristallisés qui sont stables et solubles dans les solvants organiques usuels. La présente invention a également pour objet les sels d'addition à des acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables de ceux des composés de la présente invention qui sont des bases. melon le procédé de l'invention, on prépare d'abord le mthyl-1 (m-trifluoromtthyl-phényl)-2 éthylamide de l'acide o, m ou p-amino-phénoxy-acétique par réduction du dérivé nitré correspondant, par exemple à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur, puis on alkyle ou aryle le dérivé aminé obtenu ou on transforme le groupe amino en groupe uréido selon une méthode classique. tour transformer le dérivé dans lequel A est un groupe amino en dérivé correspondant portant un groupement uréido R"'NHCONH-, on f-.it réagir d'abord le dérivé aminé avec le chloroformiate de phényle ou d'éthyle ou avec le phosgène puis on fait réagir le composé obtenu avec l'amine R"'NH2. Pour préparer les dérivés portant sur le noyau phénoxy un groupement NHR dans lequel R est un alkyle, il est également possible de réduire le dérivé acylé correspondant à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium. Les méthyl-1 (m-trifluorométhyl-phényl)-2 éthylamides des acides o, m et p-nitro-phénoxy-acetiques sont nouveaux. On les obtient en faisant réagir le chlorure de l'acide o, m ou p-nitro-phénoxy-acétique avec la méthyl-1 (m-trifluoro méthyl-phényl)-2 éthylamine. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 : Méthyl-1 (m-trifluorométhyl-phényl)-2 éthylamide de l'acide p-amino-phénoxy-acétique. (numéro de code LB 313) a) Dans un ballon tricol de 2 litres, surmonté d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à brome et dans lequel plonge un thermomètre, on met successivement 1 litre de chloroforme séché et distillé et 195 g (0,9 mole) de chlorure d'acide para-nitro phénoxy acétique. On refroidit le ballon dans un bain de glace et de sel et on ajoute, petit à petit, )85,8 g (1,8 mole) de méthyl-1 (m-trifluoro méthyl-phsnyl)-2 éthylamine en agitant et en maintenant la température au voisinage de zéro degré. @ la fin de l'addition, on laisse revenir à la température ambiante et on abandonne une nuit. La solution chloroformique est transférée dans une ampoule à décanter et lavée successivement avec deux fois 250 ml d'acide chlorhydrique à 10 %, deux fois 250 ml de solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 %, enfin, de l'eau jusqu a neutrlité. Les extraits chloroformiques sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre puis filtrés et le solvant chassé sQus vide. le résidu est cristallisé dans 500 ml environ d'éthanol. On obtient 276 g (80 %) de cristaux blancs fondant à 116 (Kofler). Les autres constantes physiques principales du méthyl-1 (m-trifluorométhyl-phényl)-2 éthylamide de l'acide pnitro phénoxy acétique ainsi obtenu sont les suivantes: volubilité Chloroforme et alcool éthylique Infrarouge cm-1 3280- 3080- 1660- 1600 1)5- 1550- 1490- 1445 . b) Dans une fiole à hydrogéner de 1 litre, on met successivement 38,25 g (0,1 mole) du composé obtenu selon a) et 500 ml d'éthanol ainsi que 200 mg d'oxyde de platine. On agite énergiquement en présence d'hydrogène à la pression atmosphérique. Lorsque la quantité théorique de gaz a été absorbée, on obtient une solution homogène et incolore que l'on filtre pour éliminer le platine, puis on chasse le solvant sous vide. On obtient @5 g (98 ,) d'une huile visqueuse, légèrement colorée. Cristallisé dans l'isobutanol, le mCthyl-1 (l-trifluorométhyl-phényl)-2 éthylamide de l'acide p-amino-phénoxy acétique ainsi obtenu, se présente en cristaux blancs fondant à 700.Les autres constantes physiques principales sont les suivantes: Solubilité CHCl3- éthanol Infrarouge cm-1 3220- 3080- 2030- 1660 1570- 1510- 1445. EXEMPLE 2 : Méthyl-1 (m-trifluorométhyl-phényl)-2 éthylamide de l'acide p-éthylamino-phénoxy-acétique et son chlorhydrate (numéro de code LB 359). Dans un ballon tricol, de 500 ml surmonté d'un agita teur mécanique, on place 00 ml de tétrahydrofuranne anhydre puis on ajoute, petit à petit, 2,28 g (0,06 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium. On refroidit le ballon dans un bain d'eau glacée et on ajoute lentement 15,75 g (0,04 mole) de méthyl-1 (m-trifluorométhyl-phényl)-2 éthylamide de l'acide p-acétylamino-phénoxy-acétique. A la fin de la réduction, on laisse revenir à la température ambiante et on continue à agiter pendant 12 heures. On ajoute 2 ml d'acétate d'éthyle pour décomposer hydrure en excès. Le ballon est refroidi dans un bain d'eau glacée et on ajoute, petit à petit, 5 ml d'eau. après filtration, on évapore le solvant sous pression réduite et le résidu cristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient 11,4 g (rendement 75 %) de cristaux jaune clair fondant à 75 . volubilité chloroforme et alcool éthylique Infrarouge cm-1 3310- 1640- 1540- 1510- 1440. Cette base peut être transformée en chlorhydrate qui se présente sous la forme de cristaux beiges fondant à 122 - 1240 et solubles dans liteau. EXEMPLE 3 : Méthyl-1 (m-trifluorométhyl-phényl)-2 éthylamide de l'acide p-[morpholino-2 éthyl carbamoyl-amino ]-phénoxy acétique. (numéro de code LB 316). a) Dans un ballon tricol de 500 ml surmonté d'un agitateur mécanique et de deux ampoules à brome, on place 250 ml d'éthanol et 25,5 g (0,08 mole) de méthyl-1 (m-trifluorométhylphényl)-2 éthylamide de l'acide p-amino-phénoxy-acétique. On ajoute ensuite, petit à petit, et simultanément 13,9 g (0,088 mole de chlorocarbonate de phényle une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium, de façon à maintenir le pH dans le ballon entre 5 et 7. A la fin de l'addition, on continue à agiter pendant 30 minutes à la température ambiante , puis on essore le précipité. Celui-ci est lavé à l'eau puis à l'éthanol. Un obtient )2,2 g (rendement 92 %) de méthyl-1 (m-trifluorométhylphényl)-2 éthylamide de l'acide p-(phénoxy-carbonylamino)- phénoxy-acétiquecristaux beiges fondant à 135 (Kofler). Solubilité légèrement soluble dans le méthanol Infrarouge chez 3370- v250- 1730- 1655- 1540- 1505 1490- 1330. b) Dans un tricol de 500 ml surmonté d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, on place 150 ml de méthanol, 23,6 g (0,05 mole) de a et 7,2 g (0,055 mole) de morpholino-2 éthylamine. On chauffe 4 heures à reflux en agitant, après refroidissement, le solvnt est évaporé sous pression réduite, le résidu repris au chlorure de méhtylène et l'extrait est lavé deux fois avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et trois fois à l'eau. après séchage sur suif te de sodium, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu cristallisé dans éther. On obtient 21 g (83 o) de cristaux blancs fondant à 800 (I;ofler). volubilité chloroforme et alcool Infrarouge cm-1 @410- 1675- 1600- 1500- 1325 Cette base peut être transformée en chlorhydrate. Cristaux blancs fondant à 920, solubles dans l'eau. Les composés de l & présente invention ont été soumis aux essais pharmacologiques suivants - ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE. (oedème plantaire à la carragénine chez le rat selon WINTER, Proc. Expl. Biol. Med. 1962, 3, 515). L'oedème sous-plantaire est provoqué par injection intradermique de suspension de carragénine (0,05 ml de solution à 0J2 % %).L'importance de l'oedème est mesurée au pléthysmomètre électrique 3 heures après l'injection de carragénine. L'activité des produits administrés par voie buccale 1 heure avant la carragénine est calculée par rapport à un lot témoin et exprimée en pourcentage par rapport à la phénylbutazone. Tous les produits et la phénylbutazone sont administrés à la dose de oO"mg/kg. - ACTIVITE SEDATIVE. (potentialisation de la narcose chez la souris) Les produits sont administrés par voie orale 45 minutes avent une dose liminaire de mébubarbital sodique. On note toutes les 5 minutes et pendant 1 heure le nombre d'animaux endormis (perte du réflexe de retournement). L'activité est appréciée à l'aide d'une cotation arbitraire de 0 à ++++. - ACTIVITE ANOREXIGENE chez le rat. Des rats femelles de 6 mois (350 à 450 g) sont entraînés à absorber une quantité constante de nourriture standard (granulés U.@.R.) en 7 h diurnes. Les produits à essayer sont administrés par voie orale 30 minutes avant présentation de la nourriture. On mesure la consommation de nourriture après 7 heures et on calcule pour chaque lot le pourcentage de iminution de la prise de nourriture par rap- port à la consommation moyenne du meme lot en absence de traitement. On calcule la dose efficace 50 , à l'aide d'une échelle de doses. - hCTIVITE NXIOLiQUE (épreuve des quatre plaques chez la souris selon BOISSIER, Europ. J. Pharmac. 1968, 4, 145). Des souris "naïves" sont placées dans une enceinte dont le plancher est constitué par quatre plaques métalliques reliées à un stimulateur (10 volts 1/2 seconde). Un choc est donné chaque fois que l'animal traverse les plaques. On compte le nombre de chocs pendant 1 minute. Les produits sont administrés par voie orale 30 minutes avant l'essai (tous les produits ont été administrés à la dose de 50 mg/kg). On calcule le pourcentage d'augmentation- ou de diminution- par rapport à un lot témoin. - EPREUVE DE MOTILITE.- Des souris naïves auxquelles on a administré par voie orale 200 mg/kg de substance active sont placées dans un actographe à faisceaux lumineux selon la méthode de BOISSIER et SINON (Arch. Int.Pharmacodyn. 1961- 158 -212). On note les variations de motilité par rapport à des souris témoins ayant reçu seulement l'excipient. - TOXICITE chez la souris après administration orale Calculs selon KARBER et BEHRENS (Arch. Expl. Pathol. Pharmacol. 1931, 162, 48) Les résultats sont réunis dans le tableau suivant: T A B L E A U Composé DL 50 (v.o) Action anti-inflam- Pot-narcose Actographie Action anore.. Action ansouris (mg/kg) matoire (phényl- variation de kigène DE 50 xiolytique butazone = 100) motilité (%) (mg/kg) DE 50 (mg/kg) LB 313 350 69 ++++ -20 % 7,0 + 230 % LB 359 1000 150 ++++ aucune modi- 15,0 + 140 % fication de la motilité LB 316 400 92 +++ -19% 10,0 + 29 % Les composés de la présente invention sont utilisables en médecine humaine et en médecine vétérinaire en considération des propriétés indiquées ci-dessus. La présente invention comprend les compositions pharmaceutiques qui en renferment. Le composé LB 313, le méthyl-l (m-trifluorométhyl-phényl)-2 éthylamide de l'acide p-amino-phénoxy-acétique est particulièrement intéressant en raison de son activité anorexigène et sédative. Les produits de la présente invention ne possèdent pas d'effets secondaires gênants, en particulier de propriétés excitantes. Contraitement aux anorexigènes dérivant de l'amphétamine. R. Hazard et coll, dans le "Manuel de Pharmacologie" Masson Ed. Paris 2ème édition 1969, p. 106 et 107 écrivent "Ces médicaments, destinés à diminuer l'appétit, sont utilisés dans le traitement de l'obésité.Ils représentent une classe extrêmement homogène par leur structure chimique (ils possèdent tous dans leur molécule la structure de l'amphétamine) et par leurs propriétés pharmacologiques. L'activité stimulante centrale est généralement plus faible que celle de l'amphétamine. Elle est cependant responsable des effets secondaires les plus fréquents (anxiété, insomnie) et il est toujours préférable de les administrer seulement le matin et au repas de midi. Les résultats obtenus sont souvent transitoires et décevants". Le composé LB 313 est utilisable en particulier, en administration orale, plus spécialement sous forme de gélules, de préférence à raison d'une à deux gélules une heure avant les principaux repas. EXEMPLE DE GELULE Composé LB 313 0,03 g excipient (talc, lactose) 0,07 g pour une gélule de 0,10 g REVENDICATIONS 1.- Dérivés d'acides phénoxy-acétiques répondant à la formule dans laquelle A qui peut être en position ortho, méta ou para représente un groupe NH2 > NHR, NR'R" ou NHCONR" 'R'1,1, R,R' et R" représentent chacun un radical alkyle, aryle ou aralkyle R"' et R"" représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle ou aralkyle ou un radical alkyle aminé dans lequel le groupe aminé peut être un groupe amino portant ou non des substituants ou peut dériver d'une amine hétérocyclique. 2.- Sels d'addition à des acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables de ceux des dérivés selon la revendication 1 qui sont des bases. 3.- Le méthyl-l (m-trifluorométhyl-phényl)-2 éthylamide de l'acide p-amino-phénoxy-acétique. 4. -Le méthyl-1 (m-trifluorométhyl-phényl)-2 éthylamide de l'acide p-éthylamino-phénoxy-acétique. 5.- Le méthyl-l (m-trifluorométhyl-phényl)-2 éthylamide de l'acide p-morpholino-2 éthyl carbamoyl-amino]- phénoxy-acétique. 6. - Médicament caractérisé par le fait qu'il contient un des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. - Procédé de préparation des dérivés définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on réduit le méthyl-l (m-trifluoromethyl-phényl)-2 éthylamide de l'acide o, m ou p-nitro-phénoxy-acétique puis, si on le désire, on alkyle ou aryle le dérivé aminé obtenu ou on transforme en groupe uréido le groupe amino du dérivé aminé obtenu. 8.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 dans lesquels A est un groupe NHalkyle, procédé caractérisé en ce qu'on réduit le méthyl-l (m-trifluorométhyl-phényl)-2 éthylamide de l'acide o, m ou p acylamino-phénoxy-acétique correspondant. 9.- Procédé selon la revendication 8 de préparation des composés dans lesquels A est un groupe -MHCONR"' R"", procédé caractérisé en ce qu on fait réagir le dérivé aminé correspondant avec du chioroformiate de phényle ou d'éthyle ou du phosgène puis on fait réagir le composé obtenu avec l'amine R"'R""NH. 10.- Méthyl-l (m-trifluorométhyl-phényl ) -2 éthylamides des acides o, m et p-nitro-phénoxy-acétiques.