Brevet FR2196172A1 — publié le 19740315

La présente invention concerne un procédé pour améliorer l'état des patients, animaux ou êtres humains, souffrant de néoplasie ou maladie n-opla-tieue ou néoplasique. e constituant actif essentiel uti@is@ dans ce procédé, en une @uantité efficace, est le 2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo#2,1-b# thiazole (désigné ci-après par PIT). CE composé est un sntihelminthique, bien connu, généralement désigné par le terme "tétramisole" sous s forme racémique et par le terme "lévamisole" sous la forme de son énantiomorphe lévogyre.L'intervalle proféré pour cet ingrédient essentiel, exprimé sous la forme de la base, va d'environ 1 mg environ 5 mg/kg de poids du corps de l'h8te. Le PIT, sous fore de base, peut être transformé facilement en le sel d'addition d'acide thérapeutiquement acceptable correspondent, par réaction avec un acide inorganique approprié tel que par exemple l'acide chlorhydrique, @romhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique ou un acide analogue, ou avec un acide organique approprié, tel que par exemple l'acide acétique, propionique, glycolique, lactique, oxalique, malonique, tattrique, citrique, sulfamioue, ou ascorbique ou un acide analogue. A leur tour, les sels de formule (I) peuvent être transformés facilement en la forme basique correspondant par traitement classique au moyen d'un alcali approprié. parmi les sels d'addition d'acide, le chlorhydrate est celui que l'on préfère. La maladie néoplastique, dans le sens où cette expression est utilisée ici, implique tous types de croissences cancéreuses ou de processus oncogéninues, de tissus métastatiques ou de cellules, tissus ou orgones, transformés de anière maligne, indépendamment du type histopathologique ou du stde d'invasion. Le procéd de la présente invention comprend l'administra- tion systémique à des sujets porteurs de la maladie néoplastique, d'une quantit efficace, du point de vue de l'amélioration, de PIT u d'un sel d'@ddition d'acide thérapeutiquement actif de celui-ci, de préférence en ::élange avec un véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Un tel support peut revêtir une grande diversité de formes en fonction de la forme de préparation désirée pour l'administrtion, c'est-à-dire forme orale ou parentérale.Dans la prépartion des compomitions sous la forme de doses or-les, on peut emuloyer n'importe leauel des agents pilarmaceutieues habituels, tels que par exemple l'eau, les glycols, les huiles, les alcools et analogues, dans le cas de préparations liquides orales comme des suspensions, des élixirs et des solutions ; ou bien des supports solides tels que les amions, les sucres, le kaolin, les lubrifiants, les liants, les agents désintégrants et rnalogues dans le cas de poudres, capsules, et comprimés. En raison de leur facilité d'administration, les comprimés et les capsules représentent la forme la plus avantageuse pour l'administration par la voie orale, auquel cas des supports pharmaceutiques solides sont évidemment employés. Pour l'injection parentérale, le support comprendra, au moins en grande partie, de l'eau stérile, quoique d'autres ingrédients, par exemple pour faciliter la solubilité, puissent être inclus. On peut préparer par exemple des solutions injectables dans lesnuelles le support est constitué par une solution saline, une solution de glucose ou un mélange de telles solutions. On peut aussi priparer des suspensions injectables auquel cas des supports liquides appropriés, des gents de suspension et analogues peuvent être employés. Il est spécialement avantageux de formuler les compositions pharmaceutiques précitées sous forme d'unités de dosage pour facilité d'administration et uniformité du dosage. l'express on "unité dosée" telle tutelle est utilisée ici se réfère à une unité physiouerlent déterminée utilisable comme dose unitaire, chaque unité contenant une quantité prédéterminée d'in rédient actif calcule potu produire l'effet thrraneuti(-ue désiré en association avec le support pharmaceutique re quis.Comme exemples de telles formes d'unités de dosage, on neut citer les comprim s, les capsules, les pilules, les sachets de ordre, les cachets, les cuillerées a café, les cuilleres à soupe et analogues, ainsi que des multiples choisis de ceux-ci. La quantité d'ingré dient actif par unit de dosage peut varier d'environ 5 mg à environ 500 mg, et, de préférence, d'environ 50 m à environ 250 mg. Le dosage e@ ingr@dient a tif principal (PIT) pour le tr@ite @nt de la maladie n'opl@stiqu@ particulière à traiter peut dépen@re de l'espèce et des d@me@sions du sujet à tr@iter, de l'ét@t rticuli@r et de sa @r@vit@, de la forme particulière de l'@r r@die@@ setif (par exemple sel soluble ou base moins @@luble) et de la v@ie d'administr@ti@n. Dans tous les cas, la @@se à utilise dc t être non toxique via--à-vis du receveur. En g@n@ral, une dose comprise entre environ 1,0 mg/kg de poids du corps jus@u'à la dose anti-helminthi@ue non toxique pour l'hôte particulier neut titre généralement utilisée aussi bien pour le traitement de la maladie néoplastique. Par exemple, la dose or le anti-helminthique non toxique recommandée nour le tétramisole est d'environ 5 mg/kg chez l'homme, d'environ 15 mg/kg chez le mouton, e'environ 10 mg/kg chez le bétail et d'environ 40 mg/kg chez les poulets, tandis nue pour le lévamisole elle est d'environ 2,5 mg/kg chez l'ho@me, d'environ 8 mg/kg che le mouton, et d'environ 8 mg/kg chez le bétail. Des quantités allant d'environ 5 à 500 mg, par dose unitaire simple sont appropriées nour la plupart des sujets. Chez les homes, une dose d'environ 1,0 mg/kg à environ 5 mg/kg, ou une dose totale journalière d'enviren 50 à environ 500 mg donnée en une seule fols ou en plusieurs fractions correspond à l'i@tervalle efficace pour le traitement de la plupart des maladies néoplastiques. La régression et la lutte contre la maladie néoplastique sont favorisées par @dm@@istration int rne de PIT, de préférence le chlorhydrate de l'nantiomorphe l'vogyre, et des compositions pharm@ceutiques co@tenant ce composé. En ce qui c ncerne le résime es doses, la quantit@ d'ingrédient actif @rin@in@l à adm@ istrer correspond à une qu@@tit@ s@ffisant@ pour f@voriser l'@ régress on et lutter contre la m@l die @@o@l@S@ique en l'@bse ce d'effets seco@daires nocifs et excessifs de n@ture cytotoxique, vis-à-vis de l'hôte souffr@nt de la @@ladie. Selon des modes sp@cifiques d'adminis trat@@@, tilise 150 mg/kg de lév@mi@ole ou @50-300 mg/kg de tétramisole quotidie@ne ent pour des hommes pendant @nviron 3 à 5 jours, ce traitement étant répété toutes les deux à trois serlaines. Da ns certains cas, l'administration quotidienne continue de 100-200 mg/kg de lévamisole ou de 200-300 mg/kg de tétramisole peut être maintenue pendant une longue durée par exemple 3 à 6 mois. On va maintenant décrire, à titre non limitatif, plusieurs modes de réalisation du médicament selon la présente invention. EXEMPLE I SOLUTI@N INJECTABLE : On prépare, à partir de la formulation ci-après une solution aqueuse stérile appropriée pour utilisation intramusculaire ou intraveineuse, cette solution contenant 250 mg de chlorhydrate de tétramisole comme ingrédient actif (A.I.) dans chaque mi Chlorhydrate de tétramisole .................. 250 mg Eau pour injection, q.s. pour ................ i 000 ml EXEMPLE II CAPSULES :On prépare, à partir de la formulation ci-après, 10 000 capsules en gélatine dure, chacune contenant, comme constituant actif, 150 mg de chlorhydrate de lévamisole Gramme s Chlorhydrate de lévamisole ................... i 500 Lactose ....................................... 500 Amidon ........................................ 150 Talc 150 Stéarate de calcium .......................... 10 Un mélange uniforme de l'ingrédient actif et des autres ingrédients est préparé et introduit dans les capsules en gélatine dure en deux parties de façon à les remplir.Ces capsules deùnent une régression setisfaisante de et une lutte satisfaisante contre la maladie néoplastieue chez les adultes dans le cas d'un régime consistent en l'@dministration de 1 capsule cuotidienne vendant 3 jours, avec répétition toutes les trois semaines. EXE@@@L III CO@PRI@@S : On prépare, par compression, 5 000 comprimés contenant chacun, comme ingrédient actif, 150 mg de chlorhydrate de lévamisole, et ce, à partir de la formulation suivante : Grnmrre s Chlorhydrate de lévamisole .............. 750 Amidon .................................. 75 @hosphate bicalcique hydraté ............ 325 Stéarate de calcium ..................... 3,5 Les ingrédients finement pulvérisés sont bien mélangés et granulés avec une pête d'amidon à 10 %. La granulation est s@chée et soumise à compres3ion pour former les comprimés. L'administration orale d'un comprimé chanue jour pendant 3 jours avec répétition toues les trois semaines, donne une régressi-n et superession satisf@isantes de la maladie néoplastique chez les etres humains adultes. les comprimés neuvent être revêtus de sucre pour masquer le goût de l'ingrédient actif. ENPLE IV La formulation suivante donne 5 litres d'une suspensi-n or-le comprenant 50 mg de dl-2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo #2,1-b#thiazole, comme ingrédient actif (A.I.) par cuillerée à cofé (5 ml) Gramme s A.I. .................................... 25,0 Saccharose 300,0 Dioctyl-sulfoguccinate de sodium ........ 0,5 Bentonite ............................... 22,5 @éthyl paraben .......................... 7,5 Pronyl par ben .......................... 1,5 Emulsion anti-mousse A.F................ 0,15 Propylène-glycol ........................ 52,0 Jaune n 5 FD & ..................... 0,1 syclamate de sodium ......................... 50,0 Saccharine-sodium ....................... 5,0 Arôme d'orange .......................... 7,5 Eau filtrée purifiée, e.s. pour ......... 5 litres On dissout les parabens dans le propylène-glycol et on @joute la solution obtenue à une solution de cyclamate de sodi:m, de saccharine-sodium et de saccharose dans la moitié de l'eau. On met la bentonite en sus tension dans de l'eau très chaude (environ 85 C) et on agite pendant 60 minutes. On ajoute la solution de bentonite à la solution préparée en premier. On dissout le sulfosuccinate dans un neu d'eau et on met l'ingrédient actif (A.I.) en suspension dans la solution résultante. On ajoute l'émulsion anti-mousse A.F. oui a été diluée jusau'à la consistance d'une lotion, avec une quantité minimale d'eau et l'on mélange bien. On ajoute cette dernière suspension de A.I. au mélange précédent et on procède à un mélange intime. On ajoute le colorant, à l'état dissous dans une petite quantité d'eau. On ajoute la substance aromatisante à l'orange, on complète au volume requis avec de l'eau et on ajoute pour formation d'un mélange homogène. On fait passer le mélange obtenu à travers un moulin à colloïdes et l'on remplit des récipients ou conteneurs appropriés avec ce mélange. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentns qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des énuivalents techniques des moyens décrites ainsi aue leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cendre des revendications lui suivent. REVENDICATIONS 1. - Procédé pour favoriser la régression et lutter contre la maladie néoplastique, caractérlsé en ce qu'il consiste en l'administr@tion systémique, auxsujets souffrant de ladite maladie, d'une qu@ntité efficace d'un ingrédient actif choisi dans le roupe @ormé par le 2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo #2,1-b# thiazole et ses sels d'@ddition d'acide thérapeutiquement actifs, en association avec un support ou véhicule pharmaceu- tiouenent acceptable. 2. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il censiste à administrer a un être humain souffrant de ladite maladie néoplastique environ 1 à environ 5 mg dudit ingrédient actif par kg de poids du corps dudit etre humain. 3. - ;;ouveau médicament utile pour le traitement de la maladie néoplastique, chez les an maux et chez les ho..mes, caractérisé en ce ou' il comprend un ingrédient actif qu'on choisit parmi le 2,3,5,6-tétrahydro-6-phénylimidazo#2,1-b# thiazole et ses sels d'addition d'acide thérapeutiquement actifs, en associaction avec un sunport ou véhicule pharma ceutivue;