Brevet FR2154328A1 — publié le 19730511

La présente invention a pour objet les (cyclo-alcoylcarboxy-amino-4' phénoxy)-l amino-3 propanols-2 de formule générale (I) dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée; R2 représente soit un reste alcoyle à chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 12 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle secondaire, tertiobutyle soit un radical cyclo-alcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, par exemple un radical cyclopropyle cyclobutyle, cyclopentyle; n représente un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 4. Par suite de ex I'exFstence d'un carbone asymétrique, en-position 2, dans les composés (I), l'invention comprend non seulement les racémates mais également leurs isomères optiques. L'invention comprend également les sels d'addition que forment les composés (I) avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention comprend en outre un procédé de préparation des composés (I) selon lequel on fait réagir le chlorure d'un acide cyclo-alcoylcarboxylique de formule générale (II), dans laquelle n a la même signification que dans la formule (I), avec un (amino-4' phénoxy)-l benzylamino-3 propanol-2 de formule générale (III) dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule générale (I) cidessus. 2 La réaction s'effectue à la température ambiante au sein d'un solvant inerte, de préférence dans l'éther. La durée de la réaction est de une à quelques heures. Sans l'isoler, on soumet directement à une hydrogénolyse le composé intermédiaire de formule générale (IVi résultant de la réaction. L'hydrogénolyse s'effectue au sein d'un alcool, de préférence au sein de l'éthanol, en présence d'.un catalyseur par exemple du palladium à 5 % sur charbon. Cette hydrogénolyse s'effectue à pression normale et à température ordinaire. Par cette méthode, on n'obtiens que les composés dans lesquels R1 représente l'hydrogène. Pour préparer tous les composés correspondant à la formule générale (I), on a recours à une variante du procédé précédent, consistant à faire réagir un (époxy-2',3' propoxy)-4 cyclo-alcoylcarboxanilide de formule (V) ou un (chloro-3' hydroxy-2' propoxy)-4 cyclo-alcoylcarboxanilide de formule (VI) avec une O-CH2-CHOH-CH2Cl 1 2 2 CVI) CH2 NH-CO-CH NCCH ) 2n amine approprlee. 2 n Dans les formules (V) et (VI), la signification de n est la même que celle indiquée ci-dessus pour la formule générale (I). L'invention comprend, de plus, un procédé de préparation par toutes méthodes connues des sels d'addition que forment les composés (I) avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Enfin, les isomères optiques des bases (I) sont préparés par tout procédé connu à partir des racémates. L'exemple ci-après illustre l'invention, sans toutefois présenter de carac tère limitatif quant à sa portée générale. EXEMPLE. A une solution de 9,3 g (0 03 mol/g) d'(amino-4' phénoxy)-l N-benzyl N-isopropylamino3propanol-2 dans 150 ml d'éther anhydre, on ajoute, en agitant, goutte à goutte, une solution de 3,2 g (003 mol/g) de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique dissous dans 100 ml d'éther. On abandonne la solution sous agitation pendant une heure à la température ambiante on décante la couche éthérée, on dissout le dépôt huileux dans 100 ml d'éthanol et on hydrogène sous pression atmosphérique et à la température ambiante en présence de 1 g de palladium à 5 % sur charbon. On filtre, on évapore le solvant du filtrat au bain-marie sous vide, on ajoute au résidu quelques ml de soude N, on extrait la base par l'acétate d'éthyle et on la recristallise. On recueille ainsi 6,2 g (rendement = 54 %)due (cyclopropylcarboxamino-4' phénoxy)-l isopropylamino-3 propanol-2. insoluble dans l'eau, soluble dans les alcools et les acides. Analyse C22H3003N2 (370) Calc. % C 71,35 H 8,11 N 7,57 Tr. % 71,22 8,07 7;42 71.37 8,19 7,81. Les homologues supérieurs de ce composé sont préparés en utilisant, au lieu du chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique, les chlorures des acides cyclobutane carboxylique, cyclopentane carboxylique, etc... L'invention comprend enfin les usages industriels et plus particulièrement les usages pharmaceutiques des composés (I). Ceux-ci possèdent des propriétés pharmacologiques qui les rendent précieux pour la thérapeutique. L'expérimentation pharmacologique a montré en effet que les composés de l'invention, et notamment le cyclopropylcarboxamino-4' phénoxy)-l N-benzyl N-isopropylamino-3 propanol-2, s'opposent de façon sélective aux effets tachycardisants de l'isoprénaline et qu'en revanche ils n'inhibent que faiblement les effets de l'isoprénaline sur le tonus bronchique ou sur la pression artérielle. Les composés de l'invention sont donc essentiellement des agents de blocage sélectif des récepteurs 31-adrénergiques. Cette propriété leur confère un grand avantage par rapport aux S-bloqueurs connus jusqu'alors, car ces derniers pro voquent souvent, en plus de leurs effets bénéfiques sur les tachycardies, une augmentation du tonus des bronches pouvant se traduire par des crises d'asthme ou d'autres accidents respiratoires. Les composés (I) sont donc utilisables comme principes actifs de médicaments destinés au traitement de divers troubles cardiaques : troubles du rythme et particulièrement les tachycardies, les extrasystoles; troubles de l'irriga- tion coronaire : angor pectoris, infarctus du myocarde, coronarites, etc... L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif l'un des composés (I) éventuellement sous forme de sel, en association avec tous excipients appropriés à l'administration des dits composés par voie orale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) ou leurs sels sont thérapeutiquement et pharmaceutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie (comprimés, dragées, gélules, sirops, émulsions, etc...), la prise unitaire pouvant varier selon le composé (I) choisi entre 1 et 100 mg et la dose quotidienne entre 1 et 300 mg. Pour l'utilisation par voie parentérale, on prépare des solutés injectables renfermant 1 à 50 mg de principe actif pour 5 ml de solvant. La présente invention a pour objet 1)= Les (cyclo-alcoylcarboxy-amino-4' phénoxy)-l amino-3 propanols-2 de formule générale (I) soit à l'état de racémates, soit à l'état d'isomères optiques, ainsi que les sels d'addition que forment ces bases avec tous acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. Dans la formule générale (I) ci-dessus,. R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alcoyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; R2 représente soit un reste alcoyle à chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 12 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle secondaire, tertiobutyle, soit un radical cyclo-alcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, par exemple un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle; n représente un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 4. 2)= Un procédé de préparation des composés (I) pour lesquels R1 représente l'hydrogène. Ce procédé consiste à faire réagir le chlorure d'un acide cyclo-alcoyl carboxylique de formule générale (II) dans laquelle n a la même signification que dans la formule (I), avec un (amino-4' phénoxy)-l benzylamino-3 propanol-2 de formule générale (III) O -CH2- CHOH -CH2- N 2 h XCH - C H f (rII > NH2 2 dans laquelle R a la même signification que dans la formule générale (I) cidessus. 2 La réaction s'effectue à la température ambiante au sein d'un solvant inerte, de préférence I'éther, et sa durée est d'une à quelques heures. Sans l'isoler, on soumet directement à une hydrogénolyse le composé intermédiaire de formule générale (IV) /R2 -CH2 CHOH -C H 3 2 2 XCH -N 2 65 (Iv > I CH r , CH2 NH-CO -CH (îv) \(cl2) résultant de la réaction. L'hydrogénolyse s'effectue au sein d'un alcool, de préférence au sein de l'éthanol, en présence d'un catalyseur, par exemple du palladium à 5 % sur charbon. Cette hydrogénolyse s'effectue à pression normale et à température ordinaire. 3)= Une variante du procédé 2) ci-dessus permettant d'obtenir tous les composés correspondant à la formule générale (I), selon laquelle on fait réagir un (epoxy-2',3' propoxy)-4 cyclo-alcoylcarboxanilide de formule (V) -CH -CH NH ~C0 -CH (v) \(CH ) ou un (chloro-3' hydroxy-2' propoxy)-4 cyclo-alcoylcarboxanilide de formule (VI) avec une O-CH2-CHOH-CH2Cî 3 (vI > NH -C0 -CH C1H2 Cvi) amine appropriéè.(CH2)n Dans les formules (V) et (VI), la signification de n est la même que celle indiquée ci-dessus pour la formule générale (I). 4)= Un procédé de préparation par toutes méthodes connues des sels d'addition que forment les composés (I) avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 5)= Un procédé de préparation, par tout procédé connu, des isomères optiques des composés (I). 6)= L'utilisation des composés (I) comme médicaments utilisables notamment pour traiter divers troubles du rythme cardiaque et les insuffisances coronariennes, en raison du blocage des récepteurs h-adrénergiques et plus spécialement des récepteurs Cl-adrénergiques qu'ils provoquent. 7)= L'utilisation des composés (I) comme principes actifs de toutes compositions pharmaceutiques renfermant en outre tous excipients appropriés à leur mise en forme pharmaceutique en vue de leur administration de préférence par les voies orale et parentérale, lesdites compositions pouvant également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles.