Brevet FR2150753A1 — publié le 19730413

La présente invention concerne des acides 5-(polyhalogénophényl)salicyliques portant un ester carbonate sur le groupe hydroxyle phénolique qui ont une utilité comme agents antiinflammatoires. Les nouveaux composés de la présente invention ont la formule développée dans laquelle X est un halogène, de préférence du chlore ou du fluor, n est un nombre entier de 2 à 5 et R1 est un groupe alcoyle inférieur, de 1 à 7 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée, tel que méthyle, éthyle, pro pyle, butyle, pentyle, hexyle ou heptyle; phényle; cyclo alcoyle inférieur ayant de 3 à 6 atomes de carbone, comme cyclopentyle et cyclohexyle; ou phényl-alcoyle inférieur, comme benzyle. Sont inclus aussi dans le concept de la présente invention les dérivés de la portion acide carboxylique qui sont des équivalents pharmaceutiques bien connus comme les sels, esters et amides. Dans les aspects spécialement préférés de la présente invention, R1 est un groupe n-butyle, x est du fluor et n = 2. D'une manière encore préférable, l'un des substituants fluoro est dans la position 4'. On a décrit dans la technique antérieure des composés très voisins, par exemple les composés de formule II dans laquelle X est un halogène, R est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, alcanoyle ou alcényle (brevet belge nO 703 499) et les composés de formule III dans laquelle Z est, notamment, R2 tel que défini ci-dessus ou un groupe alcoxycarbonyle (brevet français nO 1 588 632). Aucun de ces brevets ne décrit les composés de la présente invention, c'est-à-dire ceux comportant plusieurs substituants halogéno et un ester carbonate de l'hydroxyle phénolique. On a trouvé que les composés de formule I ont une activité anti-inflammatoire et sont efficaces dans la prévention et l'inhibition de la formation d'oedèmes et de tissu à granulomes, comme indiqué par la réduction de l'oedème dans le pied du rat provoqué par l'injection d'un agent inflammatoire (phlogistique) dans le pied du rat. Les composés de la présente invention peuvent être utilisés pour traiter l'inflammation en réduisant l'inflammation et en soulageant la douleur dans des maladies comme la polyarthrite chronique rhumatismale, l'ostéo-arthrite, la goutte, l'arthrite infectieuse et la fièvre rhumatismale. De plus, les composés de la présente invention sont plus puissants aux mêmes niveaux de dosage que les composés de type similaire connus dans la technique antérieure et présentent une moindre incidence d'effets secondaires et une plus longue durée d'action. Les composés de formule I ont aussi une activité antipyrétique et analgésique et seront administrés et utilisés de la même manière et dans les mêmes plages de dosage que s'ils étaient utilisés pour traiter l'inflammation comme décrit plus loin. Les composés spécialement préférés de l'invention présentent en plus d'effets anti-inflammatoires puissants une moindre incidence de vomissements (effet émétique) que des composés de type similaire de la technique antérieure, spécialement les composés du type acide acétylsalicylique (aspirine). Les composés spécialement préférés e la présente invention ont un meilleur rapport thérapeutique que l'aspirine. Le traitement de l'inflammation selon le procédé de la présente invention est effectué en administrant oralement aux patients une composition d'un composé de formule I, en particulier les composés spécialement préférés, dans un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable, de préférence sous la forme de capsules ou de comprimés. Le véhicule pharmaceutique non toxique peut être par exemple une matière solide ou un liquide. Des exemples de véhicules solides sont le lactose, l'amidon de maïs, la gélatine, le talc, le stérotix, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la "terra alba", le sucrose, la gélose, la pectine, le cab-o-sil et la gomme arabique. Des exemples de véhicules liquides sont l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. De même, le véhicule ou diluant peut comprendre une matière retardatrice comme du monostéarate de glycéryle ou du distéarate de glycéryle isolément ou avec une cire. Diverses formes pharmaceutiques des compositions thérapeutiquement utiles peuvent être utilisées. Par exemple, si on utilise un véhicule solide-, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de pastilles ou tablettes à sucer, préparés par des techniques pharmaceutiques normales. Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'un sirop ou d'une suspension liquide. Les composés actifs de formule I et des compositions de la présente invention sont présents en quantité suffisante pour traiter l'inflammation, c'est-à-dire pour réduire l'inflammation. Avantageusement, la composition contiendra l'ingrédient actif, c'est-à-dire les composés de formule I, à raison d'une quantité comprise entre 1 et 150 mg environ par kg de poids du corps et par jour (50 mg à 10 g par patient et par jour), de préférence à raison de 2 à 50 mg environ par kg de poids du corps et par jour (100 mg à 3 g par patient et par jour). Le procédé de traitement avec les composés de la présente invention comprend l'administration interne à un patient (animal ou humain) d'un composé de formule I, en particulier d'un composé spécialement préféré en mélange avec un véhicule pharmaceutique non toxique comme ceux mentionnés à titre d'exemples ci-dessus. Les composés de formule I et en particulier les composés spécialement préférés seront présents à raison de 1 mg à 150 mg par kg de poids du corps et par jour, de préférence à raison de 2 mg environ à 150 mg environ par kg de poids du corps et par jour et spécialement à raison de 4 mg à 10 mg par kg de poids du corps et par jour. L'effet anti-inflammatoire le plus rapide et efficace est obtenu par administration orale de doses journalières comprises entre 4 et 10 mg environ par kg et par jour.Il y a lieu de comprendre, toutefois, que bien qu'on indique des plages préférées de dosage, les doses pour un patient particulier quelconque dépendront de l'activité du composé particulier utilisé. Egalement, de nombreux autres facteurs qui modifient les actions des médicaments seront pris en considération par ceux qui ont de l'expérience dans l'utilisation thérapeutique d'agents médicinaux, en particulier de ceux de formule I, par exemple l'âge, le poids du corps, le sexe, le moment de l'administration, la voie d'administration, la vitesse d'élimination, les médicaments combinés, les sensibilités de réaction et la sévérité de la maladie particulière. Les composés de la présente invention sont préparés facilement à partir des composés phénoliques libres, c'est-à-dire des composés de formule IV par traitement avec des chlorocarbonates. Le composé phénolique (IV) dans un solvant organique inerte approprié comme n'importe lequel des solvants aromatiques courants comme le benzène ou ses dérivés ou un alcane ou alcène halogéné ou un solvant du même genre est traité avec llhalogéno-carbonate particulier, de préférence le chlorocarbonate à une température comprise entre O C environ et la température ami ante environ. On préfère ajouter l'halogéno-carbonate lentement en agitant bien en une période comprise entre 0,5 heure environ et 2 heures environ.On préfère aussi avoir un accepteur d'acides dans le mélange réactionnel pour consommer l'acide halogénhydrique qui se dégage dans la réaction. On peut utiliser des accepteurs d'acides courants tels que des amines tertiaires, des pyridines, des carbonates de métaux alcalins, etc. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment la présente invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 Acide 2-n-butoxyearbonyloxy-5-(2',4'-difl-uorophényl)benzoïque Un mélange de 0,01 mole d'acide 2-hydroxy-5-(2',4' difluorophényl)-benzoique, ae 0,02 mole de N,N-diméthyl-aniline et de 10 cm3 de benzène est agité à une température de 5-10 C, tandis que du chloroformiate de n-butyle (0,01 mole) dans 5 cm3 de benzène est ajouté progressivement en 1 heure environ. Après agitation pendant encore 0,5 heure, on lave le mélange avec 25 cm d'acide chlorhydrique 2N et on évapore la couche benzenique. Le produit brut est recristallisé à partir d'un mélange de benzène et d'hexane pour donner de l'acide 2-(n-butoxycarbonyloxy)-5-(2',4'-difluorophényl)benzoïque pur, point de fusion 102-1030C. Exemple 2 Acide 2-éthoxycarbonyloxy-5-(2' q4' difluorophényl)benzoi.pue En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en substituant une quantité équivalente de chloroformiate d'éthyle au chloroformiate de n-butyle utilisé dans cet exemple, on obtient de l'acide 2-éthoxycarbonyloxy-5-(2, 4' -difluorophényl)- benzoïque, point de fusion 115-1170C. En utilisant un mode opératoire sensiblement -l décrit dans l'Exemple 1, mais en substituant à l'acide -hdroxy- 5-(2',4'-difluorophényl)benzoïque et au chloroformiate de n-butyle utilisés dans cet exemple des quantités équivalentes des acides 2-hydroxy-5-(halogénophényl)benzoïques et des halo génoformiates indiqués dans le Tableau I, on prépare les composés de formule I indiqués aussi dans le Tableau, selon le schéma de réaction suivant Exemple X n 3 2'-F, 4'-F 2 oeb 4 2'-F, 4'-F n C6H13 5 F 5 n-C4H9 HAN 8 2'-F, 4'-F 2 4,f 7 2'-F, 4'-F 2 H 8 2'-F, 4'-F 2 9 -CH 9 2'-F, 4'-F 2 - XEt ZICATIOt - 1 - Un procédé pour la préparation d'un composé de formule danS laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur ou phényle; X est un halogène; et n est un nombre entier de 2 à 5 inclusivement, selon lequel on traite un composé de formule avec un composé de formule 2 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est du fluor. 3 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est du fluor et que n . 2. 4 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe alcoyle inférieur. 5 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe n-butyle. 6 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que x est du fluor et que R1 est un groupe alcoyle inférieur. 7 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que x est du fluor et que R1 est un groupe n-butyle. 8 - Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est du fluor, que n = 2 et que R1 est un groupe alcoyle inférieur. 9 - Un composé de formule développée dans laquelle R1 est un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur ou phényle; X est un halogène; et n est un nombre entier de 2 à 5 inclusivement. 10 - Un composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que I est du fluor. Il - Un composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que X est du fluor et que n = 2. 12 - Un composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R1 est un groupe alcoyle inférieur. 13 - Un composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R1 est un groupe n-butyle. 14 - Un composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que X est du fluor et que R1 est un groupe alcoyle inférieur. 15 - Un composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que X est du fluor et que R1 est un groupe n-butyle. 16 - Un composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que X est du fluor, que n = 2 et que R1 est un groupe alcoyle inférieur. 17 - L'acide 2-n-butoxycarbonyloxy-5-(2' ,4'-difluoro- phényl)-benzolque. 18 - A titre de médicament nouveau un composé selon l'une des revendications 9 à 17. 19 - Une composition pharmaceutique comportant comme composé actif au moins un composé selon la revendication 18.