Brevet FR2145422A1 — publié le 19730223

La présente invention a pour objet les dioxydes-l,l de la dihydro-3,4 benzothiadiazine-l,2,4 de formule générale (I) dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène; soit un radical alcoyle éventuellement porteur d'atomes d'halogène et contenant jusqu'l sept atomes de carbone tel que par exemple les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, méthyl-2 butyle3 méthyl-3 butyle, diméthyl-1,3 butyle, isoheptyle, chlorométhyle et bromométhyle; soit un radical cyclo-alcoyle ou cyclo-alcoylalcoyle contenant jusqu huit atomes de carbone tels les radicaux cyclohexyle, cyclohexylméthyle et cyclopentylméthyle; soit un reste phényle portant éventuellement soit un ou plusieurs atomes d'halogène; de fluor de préférence, soit un ou plusieurs radicaux halogénoalcoyle ou thiohalogéno-alcoyle, de préférence trifluorométhyle ou thiotrifluorométhyle, les uns et les autres en n'importe quelle position du noyau benzénique, tels que, par exemple, les restes phényle, ortho-, méta- et parachlorophényle, ortho-, méta- et para-bromophényle, ortho-, méta- et parafluorophényle, ortho-, méta- ou para-trifluorométhyle, ortho-, méta- et parathiotrifluorométhyle;; soit un reste phénylalcoyle contenant jusqu'à huit atomes de carbone portant éventuellement soit un ou plusieurs atomes d'halogène, de fluor de préférence, soit un ou plusieurs radicaux halogéno-alcoyle ou thio-halogénoalcoyle, de préférence trifluorométhyle ou thiotrifluorométhyle, les uns et les autres en n'importe quelle position ou noyau aromatique, tels que par exemple le reste benzyle et les restes chlorobenzyle, bromobenzyle, fluorobenzyle, trifluorométhylbenzyle et thiotrifluorométhylbenzyle homologues des restes halogénophényle énoncés ci-dessus. Les composés de formule (I) sont préparés en faisant réagir un disulfonamide de formule (II sur un aldéhyde de formule générale (III) R--CHO (III) ou sur l'un des dérivés réactifs de cet aldéhyde, par exemple un acétal, dans laquelle R a la même signification que dans la formule générale (I). Par exemple, on fait réagir avec le disulfonamide (II) les aldéhydes monomères ou polymères et les acétals choisis parmi les suivants : formaldéhyde, paraformaldéhyde, trioxyméthylène, acétaldéhyde, diéthylacétal de l'acétaldéhyde, para-aldéhyde, diéthylacétal du chloracétaldéhyde, diéthylacétal du bromacétaldéhyde, propionaldéhyde, n-butyraldéhyde, isobutyraldéhyde, méthyl-3 butyraldéhyde-l, méthyl-2 butyraldéhyde-l, méthyl-2 valéraldéhyde-l, diméthyl-2 valéraldéhyde-l, hexahydrobenzaldéhyde, phénylacétaldéhyde, cyclopentylacétaldéhyde, cyclohexylacétaldéhyde, (chloro-4 phényl)acétaldéhyde, (bromo-4 phényl) acétaldéhyde, (fluoro-4 phényl)acétaldéhyde, phénylpropionaldéhyde, benzaldéhyde, chloro-4 benzaldéhyde, cette énumération n'étant pas limitative. On effectue cette réaction en condensant des quantités approximativement équimoléculaires de la disulfamylaniline (II) et de l'aldéhyde (III) ou de son acétal en présence d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique gazeux. La réaction peut aussi effectuer en présence d'une base telle que la soude, par exemple, et même en l'absence de tout agent de condensation. Cette dernière est effectuée de préférence au sein d'un solvant tel, par exemple, un alcool à bas poids moléculaire, comme l'alccol éthylique, ou bien tel le chloroforme, l'éther, le dioxane ou bien un mélange de ces solvants. On opère en général à la température du reflux du solvant employé. L'invention comprend enfin les usages industriels et plus particulièrement les usages pharmaceutiques des composés (I). Ceux-ci possèdent des propriétés pharmacologiques qui les rendent très utiles pour la thérapeutique. ils exercent; en général à faible dose, une très puissante action diurétique, caractérisée par une forte augmentation de l'hydrurèse, de la natriurèse et de la chlorurèse, accompagnée dune augmentation variable (faible dans le cas des composés les plus avantageux) de la kaliurèse. Leur toxicité générale, par voie orale, est extrêmement faible, leur dose léthale 50 pour cent (DL 50) par cette voie etant en général supérieure à 10 g/ kg chez la Souris. Pour illustrer l'intensité ds propriétés diurétiques des composés de l'invention, on compare ci-après les effets sur la fonction rénale du dioxyde-l,l de la sulfamyl-7 trifluorométhylthio-6 parafluorophénylméthyl-3 dihydro-3,4 benzothiadiazine-1,2,4 (composé A), dont la préparation est décrite dans l'exemple ci-après; du dioxyde-l,l de la sulfamyl-7 chloro-6 parafluorophénylméthyl-3 dihydro-3,4 benzothiadiazine-1,2,4-ou paraflutizide (composé B); du dioxyde-l,l de la sulfamyl-7 chloro-6 dihydro-3,4 benzothiadiazine-l,2,4 ou hydrochlorothiazide (composé C); du dioxyde-l,l de la sulfamyl-7 trifluorométhyl-6 benzyl-3 dihydro-3,4 benzothiadiazine-l,2,4 ou bendrofluméthiazide (composé D). La méthode utilisée est celle de Werner L. Lipschitz, Zareh Hadidian et Andrew Kerpesar (J. Pharmacology Exp. Therapeutics, 1943, 79, p. 97), chacun des quatre composés étant administré per os à doses croissantes (5, 10, 20, 40, 80, 160 ssg/ki en solution dans la soude très diluée (2 moles de soude pour 1 mole de substance à étudier). On détermine pour chacun des composés A, B, C, D la dose minimale active, c' est-à-dire la plus petite dose provoquant une augmentation statistiquement significative (p Les résultats sont les suivants composés i dose minimale active (4g/kg) A 10 B . 20 C . 80 D 40 Les applications thérapeutiques des composés (I) comprennent principalement leur emploi dans le traitement des états pathologiques justiciables des médicaments diurétiques, c'est-à-dire : hypertension artérielle, oedèmes d' ori- gines diverses (oedème cérébral, cardiaque, prémenstruel, etc), obésité, etc... Dans ce but, les composés (I) sont administrés de préférence par voie orale. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant l'un des composés (I) comme principe actif en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale ou éventuellement autre. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par la voie orale, qui est la voie préférée, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c'est-àdire les gélules, comprimés, cachets, etc..., la prise unitaire pouvant varier selon le composé (I) choisi entre 0,1 mg et 500 mg et la dose quotidienne entre 0,1 mg et 1500 mg. L'exemple ci-dessous illustre la présente invention sans présenter de caractère limitatif quant à sa portée générale. EXEMPLE. Dioxyde-l,l de la sulfamyl-7 trifluorométhylthio-6 parafluorophényl- méthyl-3 dihydro-314 benzothiadiazine-l,2,4. Dans un ballon de 100 ml on met en suspension 3 g (8,5 mmol/g) de disulfa myl-2,4 trifluorométhylthio-5 aniline et 2,4 g (11 mmol/g) de diéthylacétal du para-fluorophénylacétaldéhyde dans 17 ml de chloroforme et 10 ml d'alcool. On fait passer dans cette suspension un courant de gaz chlorhydrique anhydre jusqu a saturation complète : on observe une dissolution des matières premières et une précipitation du composé formé. On chauffe la masse réactionnelle pendant quatre heures à la température du reflux du solvant, on la refroidit, on essore et on lave le précipité d'abord avec le mélange chloroforme-alcool 2 : 1, puis avec de l'eau. On le sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique. On recueille ainsi 1,4 g (rendement = 35 %) du dioxyde-l,l de sulfamyl-7 trifluorométhylthio-6 parafluorophénylméthyl-3 dihydro-3 ,4 benzothiadiazine-l, 2,4 sous forme d'un composé cristallisé légèrement jaune, qui fond avec décomposition à 250". Analyse C15H13F4N304S3 (471,5) Calc. % F lé 12 N 8,91 Tr. % 16,27 8,81 15,89 8,75. REVENDICATIONS La présente invention a pour objet 1/- Les dioxydes-l,l de la dihydro-3,4 benzothiadiazine-l,2,4 de formule générale (I) dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène; soit un radical alcoyle éventuellement porteur d'atomes d'halogène et contenant jusqu'à sept atomes de carbone tel que, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, méthyl-2 butyle, méthyl-3 butyle, diméthyl-1,3 -butyle, isoheptyle, chlorométhyle et bromométhyle; soit un radical cyclo-alcoyle ou cyclo-alcoylalcoyle contenant jusqu'à huit atomes de carbone tels les radicaux cyclohexyle, cyclohexylméthyle et cyclopentylméthyle;; soit un reste phényle portant éventuellement soit un ou plusieurs atomes d'halogène, de fluor de préférence, soit un ou plusieurs radicaux halogénoalcoyle ou ou thiohalogéno-alcoyle, de préférence trifluorométhyle ou thiotrifluorométhyle, les uns et les autres en n'importe quelle position du noyau benzénique, tels que, par exemple, les restes phényle, ortho-, méta- et parachlorophényle, ortho-, méta- et para-bromophényle, ortho-, méta- et parafluorophényle, ortho-, méta- ou paratrifluorométhyle, ortho-, méta- et parathiotrifluorométhyle;; soit un reste phénylalcoyle contenant jusqu'à huit atomes de carbone portant éventuellement soit un ou plusieurs atomes d'halogène, de fluor de préférence, soit un ou plusieurs radicaux halogéno-alcoyle ou thiohalogéno-alcoyle, de préférence trifluorométhyle ou thiotrifluorométhyle, les uns et les autres en n'importe quelle position ou noyau aromatique, tels que par exemple le reste benzyle et les restes chlorobenzyle, bromobenzyle, fluorobenzyle, trifluorométhylbenzyle et thiotrifluorométhylbenzyle homologues des restes halogénophényle énoncés ci-dessus. 2/- Un procédé de préparation des composés (I) selon lequel on fait réagir un disulfonamide de formule (II) sur un aldéhyde de formule générale (III) R -CHO (III) ou sur l'un des dérivés réactifs de cet aldéhyde, par exemple un acétal, dans laquelle R a la même signification que dans la formule générale (I). 3/- Un procédé selon 2/ ci-dessus, suivant lequel on fait réagir avec le disulfonamide (II) les aldéhydes monomères ou polymères et les acétals choisis parmi les suivants : formaldéhyde, paraformaldéhyde, trioxyméthylène, acétaldéhyde, diéthylacétal de l'acétaldéhyde, para-aldéhyde, diéthylacétal du chloracétaldéhyde, diéthylacétal du bromacétaldéhyde, propionaldéhyde, n-butyraldéhyde, isobutyraldéhyde, méthyl-3 butyraldéhyde-l, méthyl-2 butyraldéhyde-l, méthyl-2 valéraldéhyde-l, diméthyl-2 ,4 valéraldéhyde-l, hexahydrobenzaldéhyde, phénylacétaldéhyde, cyclopentylacétaldéhyde, cyclohexylacétaldéhyde, (chloro-4 phényl)acétaldéhyde, (bromo-4 phényl)acétaldéhyde, (fluor4 phényl)acétaldéhyde, phénylpropionaldéhyde, benzaldéhyde, chloro-4 benzaldéhyde, cette énumération n'étant pas limitative. 4/- Un procédé selon 2/ et 3/ ci-dessus, suivant lequel on effectue la réaction en condensant des quantités approximativement équimoléculaires de la disulfamylaniline (II) et de l'aldéhyde (III) ou de son acétal en présence d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique gazeux. La réaction peut aussi s'effectuer en présence d'une base telle que la soude, par exemple, et meme en l'absence de tout agent de condensation. 5/- Un procédé selon 2/, 3/, 4/ ci-dessus, suivant lequel on effectue la condensation de préférence au sein d'un solvant tel, par exemple, un alcool à bas poids moléculaire, comme l'alcool éthylique, ou bien tel le chloroforme, l'éther, le dioxane ou bien un mélange de ces solvants. 6/- Un procédé selon 2/, 3/, 4/ et 5/ ci-dessus, suivant lequel on opère en général à la température du reflux du solvant employé. 7/- L'utilisation des composés (I) comme médicaments diurétiques destinés au traitement de l'hypertension artérielle, des oedèmes et de l'obésité. 8/- L'utilisation des composés (I) comme principes actifs de toutes compositions pharmaceutiques renfermant en outre tous excipients appropriés à leur mise en forme pharmaceutique en vue de leur administration de préférence par voie orale, lesdites compositions pouvant également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles.