Brevet FR2150796A1 — publié le 19730413

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de l'indéno[1,2-c]pyridine répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs ou le groupe trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et n signifie un nombre entier de 2 à 4 inclus, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Lorsque les substituants R1 et R2 représentent des groupes alkyle ou alcoxy inférieurs, ceux-ci renferment de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et représentent plus particulièrement les groupes méthyle ou méthoxy. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir le composé de formule II avec des composés de formule III dans laquelle R1, R2 et n ont les significations déjà données et Y représente le reste acide d'un ester réactif. On peut utiliser le composé de formule II à l'état de base libre ou sous forme d'un de ses sels. Dans le composé de formule III, Y représente de préférence le chlore, le brome, le groupe méthanesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy. On opère dans un solvant inerte, comme par exemple un alcool inférieur tel que l'éthanol, un hydrocarbure chloré tel que le chloroforme, un hydrocarbure aromatique tel que le xylène ou le toluène, ou le diméthylformamide. On effectue de préférence la réaction en présence d'un agent de condensation basique, par exemple un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium, ou d'une base organique tertiaire telle que la triéthylamine, ou encore dans un excès du composé de formule II. La condensation est effectuée de préférence à une température légèrement élevée, par exemple entre environ 400 et la température d'ébullition du mélange réactionnel. On peut ensuite isoler et purifier selon les méthodes habituelles les composés de formule I ainsi obtenus. Les bases libres de formule I peuvent être transformées en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes usuelles. Les produits de départ utilisés dans le procédé de l'invention sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 1,3,4, 9b-tétrahydro-5-méthyl-2-phénéthyl-2H-indéno (I, 2-cJ pyridine On ajoute goutte à goutte, à 600 et sous agitation, une solution de 12 g de bromure de phénéthyle dans 50 ml de diméthylformamide à une suspension de 10 g de 1,3,4,9b-tétra- hydro-5-méthyl-211-indéno[l,2-cjpyridine et de 11,2 g de carbonate de potassium dans 50 ml de diméthylformamide. On laisse réagir à 600 pendant 3 heures et demie, puis on verse le mélange réactionnel dans 1000 ml d'une solution 23 de carbonate de potassium et on extrait plusieurs Cois avec du benzène.On eva- pore le solvant, on reprend par ds 1'ac.Ctone la base brute ainsi obtenue et on ajoute la quantité calculée d'acide chlorhydrique éthanolique, ce qui fait précipiter le chlorhydrate du composé du titre. Après recristallisation dans du méthanol, il fond à 229-231 (avec décomposition). Exemple 2 1,3,4, 9b-tétrahydro-5-méthyl-2- (3-phénylpropyl) -2H-indéno [1,2-cJ pyridine On ajoute goutte à goutte, à 600 et sous agitation, une solution de 24,3 g de bromure de 3-phényl-propyle dans 100 ml de diméthylformamide à une suspension de 15 g de 1,3,4,9b- tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[l,2-c]pyridine et de 16,8 g de carbonate de potassium dans 100 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 1 heure et demie, on le refroidit à la température ambiante et on le dilue avec 500 ml de benzène. On extrait ensuite plusieurs fois avec de l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant.On dissout le résidu dans un mélange de méthanol et d'acétone et on ajoute la quantité calculée d'acide fumarique, ce qui donne un précipité cristallin qu'on recristallise deux fois dans du méthanol pour le purifier. L'hydrogéno-fumarate du composé du titre ainsi obtenu fond à 207-2100. Exemple 3 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-(4-phenylbutyl)-2H-indénofl,2-c] pyridine A une température comprise entre 5 et 150, on ajoute goutte à goutte 14,1 g de chlorure de méthanesulfonyle à une solution de 19,8 g de 4-phénylbutanol et de 29 g de triéthylamine dans 200 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange à 500 et on ajoute par portions 18,2 g de chlorhydrate de 1,3,4, 9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [l,2-c]pyridine. On laisse réagir pendant 16 heures, puis on refroidit le mélange réaction nel à la température ambiante, on le dilue avec 600 ml de benzène, on le lave avec de liteau et on l'extrait avec de l'acide sulfurique dilué.On libère la base de l'extrait acide par addition d'une solution d'hydroxyde d'ammonium et on l'est trait avec du benzène. On sèche la phase benzénique sur sulfate de magnésium et on l'évapore, puis on reprend le résidu d'évaporation par de l'acétone et on ajoute la quantité calculée d'acide maléique. On obtient ainsi à l'état brut l'hydrogéno- maléate du composé du titre. Après recristallisation dans de l'éthanol, il fond à 167-1690. Exemple 4 2-(m-trifluorométhylphénéthyl)-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H- indéno[l,2-clpyridine On fait réagir 25,2 g de 2-(m-trifluorométhylphénl)- éthanol et 14,1 g de chlorure de méthanesulfonyle avec 18,2 g de chlorhydrate de 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine comme décrit à l'exemple 3, ce qui donne le composé du titre; le chlorhydrate fond à 234-2370 (avec décomposition), après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther. Exemple 5 2-(o-chlorophénéthyl)-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-c] pyridine A un mélange de 15,5 g de chlorhydrate de 1,3,4,9b- tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[l,2-c]pyridine et de 17,7 g de triéthylamine dans 100 ml de diméthylformamide on ajoute à 500, tout en agitant, une solution de 24,7 g d'o-chloro-(2-méthane- sulfonyloxyéthyl)benzène dans 50 ml de diméthylformamide. On laisse réagir à 50 pendant 16 heures, puis on refroidit le me- lange réactionnel à la température ambiante et on le dilue avec 500 ml de benzène. On extrait plusieurs fois avec de l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On dissout le résidu dans de l'acétone, cn ajoute la quantité calculée d'acide maléique et on recristallise dans du méthanol 1'hydrogéno-maléate du composé du titre qui a prncinité. I1 fond à 182-184 (avec décomposition). Exemple 6 2-(m-méthoxyphénéthyl)-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno Lî ,2-cJ pyridine On fait réagir 15,5 g de chlorhydrate de 1,3,4,9b- tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[l,2-c]pyridine avec 23,8 g de m méthoxy- (2-méthanesulfonyloxyéthyl) benzène comme décrit à l'exemple 5, ce qui donne le compose du titre; le chlorhydrate fond à 221-2230 (avec décomposition), après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther. Exemple 7 2-(p-fluorophénethyl)-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthol-2H-indeno [1,2-c]pyridine On fait réagir 15,5 g de chlorhydrate de 1,3,4,9b tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[l,2-c]pyridine avec 21,7 g de p fluoro- (2-méthanesulfonyloxyéthyl) benzène comme décrit à exemple 5, ce qui donne le composé du titre; le chlorhydrate fond à 264-2670 (avec décomposition), après cristallisation dans du méthanol. Exemple 8 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-(o-méthylphénéthyl)-2H-indéno [1,2-c]pyridine On fait réagir 15,5 g de chlorhydrate de 1,3,4,9b- tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine avec 21,1 g d'o méthyl-(2-méthanesulfonyloxyéthyl)benzèn comme décrit à l'exemple 5, ce qui donne le composé du titre; le chlorhydrate fond à 240-2450 (avec décomposition), après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther. Exemple 9 2-(4-chloro-2-méthyl-phénéthyl)-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H- indénoE1,2-clpyridine On fait réagir 15,5 g de chlorhydrate de 1,3,4,9b- tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine avec 27,2 g de 4 chloro-2-méthyl- (2-méthanesulfonyloxyéthyl) benzène comme décrit à l'exemple 5, ce qui donne le composé du titre; le chlorhydrate fond à 238-2410 (avec décomposition), après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littéra ture. Dans les essais effectués-sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi qu'ils exercent une action anti-agressive spécifique, mise en évidence chez la souris dans les essais suivants. On a mis en évidence l'action anti-agressive des composés de formule I par l'inhibition de l'agressivité provoquée par l'isolement chez la souris. On opère selon la méthode décrite par H.C.Y. Yen et coll. dans Isolation-induced aggressive behaîior in ataractic tests, J.Pharmacol.exp.Ther. 122, 85A (1958). Lorsqu'on isole des souris mâles dans une cage, elles manifestent au bout de 4 semaines un état d'agressivité caractéristique. Après les avoir ainsi isolées, on met en présence deux souris et on compte pendant 5 minutes les réactions d'agressivité. La substance à essayer est administrée par voie intrapéritonéale. On a rassemblé dans le tableau I suivant les résultats obtenus avec quelques composés de formule I. TABLEAU I Dose administrée Inhibition des réactions Substance en mg/kg (voie d'agressivité en % intraéritonéale) 1,3 ,4,9b-tétrahydro- 5-phényl-2-phénéthyl- 3 71 2H-indéno [1,2-c] pyridine 1,3,4,9b-tétrahydro- 5-méthyl-2-(3-phényl- 3 100 propyl)-2H-indéno [1,2-c]pyridine 1 '3,4, 9b-tétrahydro- - 5-mêthyî-2- (4-phényl utyl)-2H-indéno 1 100 [1,2-c]pyridine 2- (o-chlorophénéthyl) 1,3,4,9b-tétrahydro- 1 81 5-methyl-2H-indéno [1,2-cApyridine 2-(p-fluorophénéthyl)- 1,3,4,9b-tétrahydro- 3 52 5-méthyl-2H-indéno [1,2-c] pyridine D'une façon générale, les composés de formule I inhibent l'agressivité provoquée par l'isolement chez la souris, après administration à des doses comprises entre environ 1 et 5 mg/kg par voie intrapéritonéale. Pour mettre en évidence le caractère spécifique de l'action inhibitrice de l'agressivité, on a montré que les coinposés de formule I exercent cette action à des doses où aucune action sédative sur le système nerveux central n'est encore décelable. L'action sédative sur le système nerveux central des composés de formule I a été étudiée chez la souris par l'inhibition de la motricité spontanée, selon la méthode décrite par M. Taeschler et coll. dans Zur Pharmakologie von Thioridazin, Schweiz.Wschr. 88, 1216-1218 (1958). On place les souris par groupes de 5 dans des cages traversées par des rayons lumineux et on mesure leur motricité spontanée en enregistrant pendant 30 minutes les interruptions des faisceaux lumineux. La substance à essayer est administrée par voie intrapéritonéale.On détermine ainsi la dose efficace minimale qui diminue de façon significative la motricité spontanée par rapport aux animaux témoins. Pour la 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-phénéthyl indéno[l,2-c]pyridine, la 1,3,4 ,9b-tétrahydro-5-méthyl-2- (3- phénylpropyl) -2H-indéno [l,2-c]pyridine et la 2Xo-chlorophénéthy - 1,3,4 ,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [l,2-c]pyridine, par exemple, elle est de 10 mg/kg. Grâce à leur action anti-agressive spécifique, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des états d'excitation agressifs et de tous les troubles psychiques et psychosomatiques Où on constate une agressivité apparente ou latente, pour le traitement prophflac- tique des états de cepression et pour la thérapie de la manie. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 10 et 50 mg de substance active. Toxicité aiguë La toxicité aigus des composés de l'invention a été déterminée chez le rat. D'une façon générale, la DL50 des composés de formule I est supérieure à 300 mg/kg par voie orale. L es composés de formule I ainsi que leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec-.des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc. . ,appropriés. ExemEle de comEosition pharmaceutigue: comprimés Hydrogénomaléate de raz la 2-(o-chlorophénéthyl)- 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [1,2-c] pyridine 0,0135 g Stéarate de magnésium 0,0010 g Polyvinylpyrrolidone 0,0040 g Talc 0,0650 g Amidon de maMs 0,0100 g Lactose 0,1645 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,0015 g Pour un comprimé pesant 0,200 g *) Ce qui correspond à 10 mg de la base libre On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 20 mg de substance active (calculée comme base libre REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de 1'indéno[l,2-c]pyridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans-laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs ou le groupe trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et n signifie un nombre entier de 2 à 4 inclus, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de l'indéno[1,2-c]pyridine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 1,3,4,9b-tétra- hydro-5-méthyl-2-(4-phenylbutyl)-2H-indénot1,2-c}pyridine, la 2-(m-trifluorométhyl-phénéthyl)-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl- 2H-indéno[1,2-cpyridine, la 2-(m-méthoxyphénéthy1)-1,3,4,9b- tetrahydro-5-methyl-2H-indénof1,2-clpyridine, la 2-(p-fluorophénéthyl)-1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c] pyridine et la 2- (4-chLor6-2-méthyL-phénéthyl) -1,3,4', 9b-tétra- hydro-5-méthyl-2H-indéno[1,2-c]pyridine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- La 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-phenéthyl-2H- indéno[1,2-c]pyridine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- La 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-(3-phénylpropyl) - 2K-indénotl,2-c]pyridine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5-.- La 2- (o-chlorophénéthyl) -1,3,4 ,9b-tétrahydro-5- méthyl-2H-indéno[l,2-c]pyridine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indéno [l,2-c]pyridine répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome dthydrogene, de chlore, de brome ou de fluor, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs ou le groupe trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et n signifie un nombre entier de 2 à 4 inclus, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule II avec des composés de formule III dans laquelle R1, R2 et n ont les significations déjà données et Y représente le reste acide d'un ester réactif, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- L'application en thérapeutique des dérivés de l'indSno[1,2-c}pyridine spécifiés à l'une quelconque des reven dictions 1 à 5, à titre de principes actifs de médicaments. 8.- Ur. médicament exerçant notamment une action antiagressive spécifIque, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe réactif, un dérivé de l'indeno[1,2-c]pyridine répondant à la formule I (formule I voir page suivante) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs ou le groupe trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et n signifie un nombre entier de 2 à 4 inclus, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament exerçant notamment une action antiagressive spécifique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'indéno[l,2-c]pyridine choisi parmi la 1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2-(4-phenylbutyl)-2H- indéno [l,2-c]pyridine, la 2- (m-trifluorométhyl-phénéthyl) -1,3,4, 9b-tétrahydro-5-méthyl-2H-indéno [l,2-c]pyridine, la 2-(m-methoxy- phenethyl)-1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridine, la 2-(p-fluorophenethyl)-1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridine et la 2- (4-chloro-2-méthyl-phénéthyl) -1,3,4,9b- tétrahydro-S-méthyl-2H-indéno [1, 2-c]pyridine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament exerçant notamment une action antiagressive spécifique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 1,3,4,9b-tétrahydro-5-méthyl-2-phénéthyl 2H-indéno[l,2-c]pyridine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament exerçant notamment une action antiagressive spécifique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif, la 1,3,4 ,9b-tétrahydro-5-méthyl-2- (3-phényl- propyl)-2H-indéno[l,2-c]pyridine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament exerçant notamment une action antiagressive spécifique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2-(o-chlorophénéthyl)-l,3,4,9b-tétrahydro- 5-méthyl-2H-indéno[l,2-c]pyridine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 8 à 12, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.