Brevet FR2168881A1 — publié le 19730907

La présente invention concerne des sels, principalement quaternaires, d'esters d'acides phényl-l cycloalcane-carboxyliques leur préparation et les médicaments qui en contiennent. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle n est égal à 5 ou à 5, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical méthyle, R1 représente un alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un aralcoyle de faible masse moléculaire, notamment le benzyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de faible masse moléculaire et A O représente l'anion dlun acide minéral ou organique, tel que l'anion d'un acide carboxylique, hydroxy-carboxy lique, sulfonique , sulfurique ou halogénhydrique à l'exclusion des significations n = 5, R = R2 = H, R1 = CH3 et A = Les isomères obtenus à partir des formes stéréoiso mères des dérivés du tropanol ou desN - alcoyl nor - tropanols font partie de l'invention. Les produits de l'invention sont des médicaments, utilisables chez l'homme et les animaux, en particulier comme anticholinergiques. On peut les préparer de diverses manières dont les principales sont illustrées par les schémas ci-dessous, dans lesquels X représente un halogène, notamment le chlore, H un atome de métal alcalin tel que le sodium et R5 un alcoyle inférieur, en particulier le méthyle. Schéma 1 Cette réaction s'effectue de préférence à chaud et en l'absence de solvant. Schéma 2 On réalise cette condensation, en particulier, au sein d'un solvant polaire tel qu'un alcool et à la température ambiante. Schéma 5 Ces réactions peuvent être effectuées sans isoler l'es- ter non salifié du tropanol ou du N-alcoyl-nor-tropanol intermédiaire. Cet ester est obtenu au sein d'un solvant non polaire, d'un hydrocarbure aromatique en particulier, et la condensation finale a lieu au sein d'un alcool, de ltéther, de chloroforme, d'une cétone ou d'un mélange de ces solvants. On rWalise 1 première condensation de préférence au sein d'un solvant polaire, tel qu'un alcool, et à la température ambiante. La réaction finale est effectuée dans des conditions similaires à celles qui sont décrites pour le schéma 5. Les transestérifications présentées dans les schémas 5 et 6sont effectuées en milieu alcalin et à une température relativement élevée, en particulier au sein d'un hydrocarbure aliphatique lourd. Des variantes possibles de ces schémas généraux ressortiront de la description. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1: Iodométhylate du phényl-l cyclohexane-carboxylate du tropanol (R = H, R1 = R2 = CH,, A = I, n = 5 numéro de code 71-295 R & C) On mélange 4,45 g (0,02 mole) du chlorure de l'acide phényl-l cyclohexane-carboxylique avec 2,83 g (0,01 mole) d'iodométhylate du tropanol (f. 357 , produit préparé dans l'acétone selon le procédé classique d'obtention des sels quaternaires avec un rendement de 96,5 ). Puis on chauffe ce mélange à 1600 environ pendant 5 heures. Le milieu devient plus fluide et l'on peut agiter efficacement avec un agitateur mécanique. Après refroidissement, on agite longuement le mélange avec 50 ml d'un mélange d'eau et d'éther (1/1) jusqu'à dissolution complète, un léger trouble étant éliminé par du noir animal. On extrait plusieurs fois la phase aqueuse avec de l'éther, puis avec de l'acétate d'éthyle pendant 4 jours de façon cotinue. La phase organique d'extraction est séchée, puis évaporée à siccité. On reprend le résidu gommeux avec de l'acétone, on traite par du charbon actif, on concentre et refroidit longuement. Par ensemencement, on obtient des cristaux brun clair qui sont recristallisés dans du méthanol. On obtient 0,95 g de produit, soit un rendement de 20 . F. 252-254 , et 254-255 après une seconde recristallisation. Analyse Iode ionisé calculé % 27,1 trouvé ss 26,9 EXEMPLE 2 Chlorhydrate de (méthyl-3 phényl)-l cyclohexane carboxylate du tropanol (R = m - CHD, R1 = CH3, R2 =H, A = C1, n = 5 ; numéro de code 72-125 R & C) a) On prépare une solution d'éthylate de sodium par dissolution de 460 mg (0,02 at g) de sodium dans 50 ml d'éthanc; puis on ajoute deux gouttes d'eau et on introduit par portions 4,36 g (0,02 mole) d'acide (méthyl-3 phényl)- 1 cyclohexanecarboxylique qui se dissout instantanément. Lorsque tout l'acide a été introduit, on évapore le solvant à siccité, on reprend le résidu solide avec de l'éther, on le triture, on l'essore et rinalement on sèche à l'étuve. Le rendement en sel de sodium de l'acide est quantitatif. L'acide (méthyl-3 phényl) -l cyclohexane-carboxylique de départ,non encore décrit dans la littérature, est obtenu selon le schéma réactionmel décrit ci-dessous dont les trois premières étapes sont adaptées de la méthode de Newman, J. Am. Chem. Soc. 1940,62, 2295 , selon laquelle on obtient les isomères ortho de cet acide. Le chlorure de l'acide bout à 1270/0,3 mm. b) On prépare le chlorhydrate du chloro-5 tropane par action de pentachlorure de phosphore et d'oxychlorure de phosphore sur le tropanol (Wilstätter et Veragucht Ber 38, 1991). Après purification c' est un solide blanc qui fond à 232-3 après recristallisation dans un mélange alcool-acétone. La base libre distille à 90-2 /5 mm. c) Dans une fiole d'Erlenmeyer munie d'un agitateur magnétique, on met 0,02 mole de (méthyl-3 phényl)-l cyclohexane-carboxylate de sodium placée dans 200 ml d'éthanol, et on ajoute assez rapidement 3,2 g de chloro-3 tropane dissout dans 15 ml du même solvant. On porte au reflux et il apparaît bientôt un précipité blanc de chlorure de sodium. Après 10 minutes de reflux, on essore le solide blanc et l'on évapore le filtrat à siccité. On obtient une huile brune qui ne contient plus de chlore. On la reprend par de l'éther, on lave la solution plusieurs fois avec de l'eau et on extrait avec de l'eau acidulée.La phase aqueuse, après décantation,est alcalinisée par du carbonate de sodium et extraite avec de l1é- ther, cet extrait étant ensuite lavé, séché sur MgSO4 puis évaporé à siccité. On obtient une huile brun clair pesant 5,27 g, ce qui représente un rendement de 48 . On prépare le chlorhydrate au sein de l'éther, on I'essore, on le lave avec de l'éther et de l'éther de pétrole et on le sèche. On obtient 3,05 g du sel (rdt 40 %) fondant à 1920. Analyse Chlore ionisé calculé ss 9,41 trouvé ss 9,35 EXEMPLE 3 : Iodométhylate de phényl-l cyclohexane-carboxylate de : N-éthyl nor-tropanol (R = H, R1 = C2H5, R2 CH,, A = I, n = 5 numéro de code 71-568 R & C) Le N-éthyl nor-tropanol est préparé selon Nador et coll. (Arzneim. Forsch 192, 12t 305) et fond à 77-8 . A une suspension, refroidie dans la glace, de 2,4 g (0,05 mole) d'hydrure de sodium dans 50 ml de mélange de toluène et de tétrahydrofuranne anhydre (1/2), on ajoute goutte à goutte une solution de 7,75 g (ou05 mole) de N-éthyl nor tropanol dans 50 ml du même mélange de solvants. La température du milieu est portée vers 80" et l'on observe un dégagement régulier d'hydrogène. Après 2 heures à cette température, on laisse refroidir. Le dérivé sodé obtenu est un fin solide beige. On refroidît la suspension de ce produit dans la glace et on ajoute goutte à goutte une solution de 11,12 g (0,05 mole) de chlorure de l'acide phényl-l cyclohexane-carboxylique dans 50 ml de toluène sec. Du chlorure de sodium gélifié précipite. On chauffe 2 heures au reflux et on suit la réaction par chromatographie sur couche mince d'échantillons. Lorsque la taille des taches de produits initial et final ne se modifient plus, on évapore à siccité le mélange réactionnel et on extrait le résidu avec de l'eau et de l'éther. La phase organique , décantée , est extraite avec de l'eau acidulée. On alcalinise alors la solution aqueuse avec du carbonate de sodium et on l'extrait avec de l'éther. L'extrait est lavé de nombreuses fois avec de petites quantités d'eau pour éliminer le N-éthyl nor tropanol res tant. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée à siccité. On obtient une huile résiduelle jaune brun pesant 8,85 g (rdt 52 %). Elle renferme un mélange de deux isomères que l'on n'a pas séparés.On la dissout dans 250 ml d'acétone sèche et l'on y ajoute, en refroidissant, une solution de 50 ml d'iodure de méthyle dans 50 ml du même solvant. On ferme le récipient et on laisse reposer pendant 48 heures. On essore le solide qui s' est formé, on le lave à l'éther et on le sèche. On le lave ensuite avec de l'acétone au reflux et, après l'avoir essoré on le recristallise dans de méthanol. Le sel quaternaire forme de fines paillettes nacrées fondant à 27020. On a 9,4 g de produit, soit un rendement de 39 A. Analyse Iode ionisé calculé ffi 25,) trouvé % 26,25 EXEMPLE 4 Chlorhydrate du (chloro-4 phényl)-l cyclohexane carboxylate du tropanol (R = p-Cl, R1 = CHD, R2 = H, A = Cl > n = 5 numéro de code 72-125 R & C) Dans un ballon muni d'une colonne de Dean-Stark, on place 5,05 g (0,02 mole) de l'ester méthylique de l'acide (chloro-4 phényl)-l cyclohexane-carboxylique (préparé de la façon habituelle par action de HCl sec sur une solution de l'acide dans le méthanol à l'ébullition) et ),1 g (0,022 mole) de tropanol dans 100 ml de n-heptane et l'on porte à reflux après avoir ajouté 0,5 g de méthylate de sodium. On recueille le méthanol formé dans le Dean-Stark.Après 15 heures de reflux, on filtre le contenu du ballon et on le sèche sur MgSO4 avec un peu de noir animal avant une nouvelle filtration. Le filtrat est lavé plusieurs fois à l'eau puis on extrait la phase organique avec de l'eau acidulée. On alcalinise la solution aqueuse avec du carbonate de sodium puir on l'extrait avec de l'éther. On lave cette fradtion organique, on la sèche et on 1' évapore. On obtient une huile visqueuse qui résiste aux tentatives de cristallisation. On reprend cette huile par de l'éther et ajoute de l'acide chlorhydrique dissous dans le même solvant. On obtient un solide blanc qui est essoré, lavé et séché. On le dissout dans de l'acétate d'éthyle bouillant et on laisse au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement on obtient 2,8 g (rendement 55 %)., du sel purifié qui est lavé et séché I1 fond à 1920 (fusion pâteuse). Analyse Chlore total ,?/o calculé 17,85 trouvé 17,6 La chromatographie sur couche mince révèle la pré senc-e de deux isomères correspondant aux positions dans l'espace de la fonction OH sur le noyau du tropanol. Par lavage à 1' acétone, on parvient à'isoler l'un des isomères, insoluble dans ce solvant. I1 fond à 2390. EXEMPLE 5 Iodométhylate de phényl-l cyclohexane-carboxylate du tropanol (R = H, R1 = R2 = CH5 > A = I, n = 5 , numéro de code 71-295 R & C) A une suspension9 refroidie dans la glace, de 2,4 g (0,05 mole) d'hydrure de sodium dans 50 ml de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,05 g (0,05 mole) de tropanol dans 50 ml de même solvant. On porte progressivement la température vers 80 et l'on observe un dégagement régulier d'hydrogène qui dure 1/2 heure environ (le volume théorique d'H2 a alors été recueilli). On maintient encore 1 heure à cette température et on laisse refroidir. Le dérivé sodé du tropanol est un fin solide blanc en suspension dans le toluène. A cette suspension, refroidie dans la glace, on ajoute goutte à goutte une solution de 11,12 g (0,05 mole) du chlorure de l'acide phényl-l cyclohexane-carboxylique dans 50 ml de toluène. Bientôt, un précipité de chlorure de sodium gélifié apparaît sous la forme d'une masse translucide. On porte au reflux pendant 1 journée. On observe par chromatographie sur couche mince la présence des deux formes &alpha; et des dérivés du tropanol. Le produit réactionnel est versé dans l'eau et la phase aqueuse est acidifiée. La fraction aqueuse acide est décantée, lavée, puis, avec refroidissement, alcalinisée par de la soude diluée et extraite plusieurs fois avec de l'éther. Les phases organiques réunies~sont lavées de nombreuses fois avec de l'eau pour éliminer le reste de tropanol. Elles sont ensuite séchées sur du sulfate de magnésium, traitées avec du noir animal et concentrées. On ajoute alors 250 ml environ d'acétone anhydre et on place la solution dans un récipient supportant la pression. On refroidit à 0 environ et on introduit lentement, en agitant, une solution de 50 ml d'iodure de méthyle dans 50 ml d'acétone anhydre, puis on ferme le récipient et on laisse la température revenir à celle du laboratoire. Un solide apparaît bientôt. On abandonne pendant 48 heures, puis on essore. On évapore le filtrat à siccité et le résidu est trituré dans de l'éther en présence d'un peu d'acétone et d'acétate d'éthyle et on essore.Les deux récoltes de cristaux sont réunies, lavées avec soin avec de ltéther et séchées. On obtient 9,2 g (rendement 39 ) du sel quaternaire, fusion 254-50. Analyse Iode minéral % calculé 2T,1 trouvé 26,8 EXEMPLE 6 p-toluène-sulfométhylate de phényl-l cyclobutanecarboxylate du tropanol (R = H, R1 = R2 = CH3, (numéro de code 72-105 R & C) L'acide phényl-l cyclobutane-carboxylique , (fusion 1030) est transformé par le chlorure de thionyle en son chlorure d'acide qui bout à 1000/0,1 mm. A la suspension dans le toluène du dérivé sodé préparé à partir de 9,87 g de tropanol (0O7 mole) (cf exemple 5), on ajoute goutte à goutte une solution de 15,61 g (0907 mole) de ce chlorure d'acide dans 70 ml du même solvant. Quand l'addition est terminée, il apparaît un gel de chlorure de sodium. On laisse reposer une nuit et le mélange devient épais et de couleur crème. On porte 1/2 heure au reflux, puis on évapore à siccité. On jette dans de l'eau le solide jaune obtenu et l'on acidifie par HCl dilué. On ajoute de l'éther on sépare la couche aqueuse que l'on alcalinise puis on extrait la phase aqueuse alcaline par de l'éther. Cette fraction organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau pour la débarrasser du tropanol restant.On la sèche ensuite sur llgS04 et on l'évapore à siccité. On obtient une huile jaunâtre contenant les deux isomères possibles de l'ester de tropanol et pesant 11,6 g (rendement 55 3 g (0,01 mole) de ce produit sont mis dansune fiole d'Erlenmeyer de 100 ml, puis on ajoute 1,86 g 0,01 mole) de p-toluène sulfonate de méthyle et 4, ml de chloroforme anhydre. On chauffe 20 heures au reflux, puis on évapore le solvant et l'on triture l'huile résiduelle jaune avec de l'acétate d'éthyle. On obtient alors un précipité blanc qu'on lave avec de l'acétate d'éthyle,puis de l'éther. On obtient 4,51 g du sel quaternaire, soit un rendement de 89 %. Le sel fond à 1540. Analyse Soufre % calculé 6,5 trouvé 6,6 EXEMPLE 7 Citrate de phényl-l cyclobutane-carboxylate du tropanol (R = R2 = H > R1 = CH5, A = anion de l'acide citrique, n = 5 ; numéro de code 72-107 R & C) On introduit 0,0067 mole de l'ester du tropanol huileux intermédiaire obtenu selon l'exemple 6 (avant traitement par le p-tcluène sulfonate de méthyle) dans une fiole d'Erlenmeyer de 100 ml et on ajoute 1,286 g (0,0067 mole) d'acide citrique dissous dans de l'isopropanol. Par simple trituration, on obtient un précipité blanc du sel avec un rendement de 89 %. Le sel fond à 1580. Le tableau I rassemble les principaux produits préparés ainsi que leurs caractéristiques. Le plus souvent le point de fusion indiqué est celui du mélange des deux stéréoisomères. T A B L E A U I Numéro de Rendements (%) Point de fusion code (les données (du mélange des diffèrent selon stérécisomères) R & C n R R1 R2 A les méthodes utilisées) 71-213 5 H CH3 CH3 Br 30 - 89 278 (déc.dès 250 ) 71-214 5 H CH3 H Anion de l'acide citrique 50 - 99 160 (pâteux vers 120 ) 71-294 5 H C6H5-CH2 CH3 Br 50 - 80 225 (déc.) 71-295 5 H CH3 CH3 I 20 - 56 254-5 71-367 5 H -CH(CH3)2 CH3 Br 25 - 60 230 (pâteux vers 220 ) 71-368 5 H C2H5 CH3 I 39 - 75 270-2 71-369 5 H C2H5 CH3 Br 50 - 94 237 71-370 5 H CH3 CH3 CH3-#-SO3- 45 - 98,5 155 (fusion pâteuse) 71-371 5 H CH3 CH3 CH3-SO4- 55 - 96 196 72-105 3 H CH3 CH3 CH3-#-SO3 50 - 89 134 T A B L E A U I (suite) Numéro de Rendements (%) Point de fusion code (les données (du mélange des R & C n R R1 R2 A diffèrent selon stéréoisomères) les méthodes utilisées) 72-106 3 H CH3 CH3 I 37 - 63 307 72-107 3 H CH3 H Anion de l'acide citrique 89 138 72-122 5 p-Cl CH3 H Anion de l'acide citrique 74 199 72-123 5 mCH3 CH3 H Cl 40 - 92 192 72-124 5 mCH3 CH3 CH3 I 70 282 72-125 5 p-Cl CH3 H Cl 35 192 (fusion pâteuse) 239 (Point de fusion de l'un des isomères) L~ composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont révélé leurs intéressantes propriétés, surtout d'anticholinergiques. Toxicité algue Les essais ont porté sur des souris de souche Swiss des deux sexes d'un poids de 18 à 22 g. Les doses létales 50 % ont été calculées selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol Med. 1944, 57, 261). Les résultats sont rassemblés dans le tableau II. TABLEAU II Produit R & C DL 50 mg/kg voie i.p. voie orale 71-213 22,5 375 71-294 - 900 71-295 40 3000 71-368 - > 71-369 - # 800 71-370 - 1000 71-371 - # 1000 72-105 91 72-106 150 72-107 300 Activité spasmolytique 10) In vitro On a recherché, selon la technique classique de lxIagnus, l'activité spasmolytique sur le duodénum de rat contracté par le chlorure de baryum ou par l'acétylcholine. Les substances de comparaison ont été l'atropine et la papavérine (cette dernière uniquement dans le cas de la stimulation par le sel de baryum). Les résultats sont donnés dans le tableau III. TABLEAU III Produit DE 50 g/ml R & C Duodénum contracté Duodénum contracté par le BaCl2 par l'acétylcholine 71-213 - 0,05 71-294 0,5 0,1 71-295 1 0,25 71-368 0,01 0,01 71-369 0,3 0,01 1-370 0,02 0,03 71-371 0,01 0,01 72-105 0,01 0,005 72-106 0,01 72-107 0,015 0,1 Atropine 0,01 0,01 Papavérine 2,5 2 ) In vivo On a enregistré les contractions du jéjunum de lapin stimulé électriquement in vivo, selon le protocole de Levy et col.. (Thérapie 1967, 22,397). Les résultats sont rassemblés dans le tableau IV. TABLEAU IV Produit R & C DE 50 @ #g/kg 71-368 50 71-369 25 71-370 5 71-371 10 Activité anticholinergique On a opéré selon la méthode de l'ulcère de Shay, chez le rat Wistar (Shay et coll. Gastroenterology 1945,5,43). Les produits faisant l'objet de l'invention, ainsi que l'atropine, ont été administrés par voie orale et l'on a recherché l'indice moyen d'ulcération, calculé selon une échelle arbitraire de quotations allant de O (estomac totalement protégé ne présentant aucun ulcère) à 5 (présence d'ulcère perforé). Les résultats sont donnés dans le tableau V. TABLEAU V Dose Indice Produit mg/kg moyen voie orale d'ulcération 71-21) 25 3J3 71-294 50 5,4 71-295 125 0,9 71-308 67 3, 71-369 53 2 71-370 67 0 > 25 71-571 67 0,63 72-105 40 O 72-106 75 O 72-107 50 1 Atropine Les résultats expérimentaux qui précèdent montrent que les divers produits de la série, actifs comme spasmolytiques et anticholinergiques , peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et vétérinaire dans les affections spasmogènes et ulcéreuses des voies digestives, telles que les spasmes de l'oesophage ou du colon, les gastrites, les ulcères gastro-intestinaux, les colites, les cholécystopathies, 50 0,9 les douleurs biliaires chroniques, les pyrosis et les lithiases. Le glaucome représente cependant une contre-indication à l'emploi de ces composés. L'administration peut se feire par voie orale, parentérale ou endorectale, en association avec les excipients usuels pour ces formes pharmaceutiques. Par voie orale, la dose par unité de prise est, de préférence de 5 à 100 mg de principe actif, la posologie quotidienne allant de 50 à 500 mg. Par voie rectale, ces valeurs seront de 10 à 100 mg et 500 mg, et par voie parentérale de 1 à 20 mg et de 5 à 100 mg,respectivement. Les compositions suivantes, non limitatives, sont données comme exemple de lormulation pharmaceutique Comprimés 72-105 R & C 0,010 g Excipients usuels q.s.p. un comprimé de 0,25 g Gélules 71-)70 R & C 0,025 g Excipients usuels q.s.p. une gélule de 0,15 g Suppositoires 71-295 R & C 0,040 g Excipient Immhausen q.s.p. un suppositoire pour adulte Solutés injectables 71-371 R & C 0,005 g dans 5 ml de soluté isotonique tamponné. REVENDICATIONS 1.- Sels des esters des acides phényl-l cycloalcane- carboxyliques répondant à la formule I dans laquelle n est égal à 3 ou à 5, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical méthyle, R1 représente un alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un aralcoyle de faible masse moléculaire R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de faible masse moléculaire, A représente l'anion d'un acide minéral ou organique, tel qu'un anion d'un acide carboxylique, hydroxy carboxylique, sulfonique. sulfurique ou halogénbydrique, à l'exclusion du chlorhydrate de phényl-l cyclohexane carboxylate du tropanol. 2.- Isomères des composés selon la revendication 1, correspondant aux formes stéréo isomères du tropanol et des N-alcoyl-nor-tropanols. 3.- Citrate, bromo-méthylate, iodométhylate, bromoéthylate, iodo-éthylate, bromo-isopropylate > bromo-benzylate, p-toluène sulfonate et méthylsulfate du phényl-l cyclohexanecarboxylate du tropanol. 4.- Chlorhydrate et citrate du (chloro-4 phényl)-l cyclohexane-carboxylate du tropanol. 5.- Chlorhydrate et iodométhyîate du (méthyl-3 phényl)-l > cyclohexane-carboxylate du tropanol. 6. - Citrate, iodométhylate et p. toluène-sulfonate du phényl-l cyclobutane-carboxylate du tropanol. 7.- Médicament renfermant comme principe actif, l'un au moins des composés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8. - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dérivé fonctionnel d'un acide [ phényl(substitué ou non)7-1 cycloalcane-carbexylique avec un dérivé du tropane répondant à la formule dans laquelle Y représente un groupe hydroxy, un groupe OM ( M étant un atome de métal alcalin) ou un atome d'halogène, les symboles A, R1 et R2 ayant les mêmes significations que dans la revendication 1. 9.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dérivé fonctionnel d'un acide / phényl (substitué ou non]-1 cycloalcane-carboxylique avec le tropanol ou un N-alceyl nor tropanol et on transforme l'intermédiaire obtenu par réaction avec un acide minéral ou organique en sel de formule I. 10.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que l'intermédiaire ntest pas isolé. 11.- L'acide (méthyle) phényl)-l cyclohexane-carboxylique.