Brevet FR2167334A1 — publié le 19730824

la présente invention a la réalisation de laquelle ont participé Mademoiselle tE KUURTRET Odile et Monsieur CLEMENCE Français a pour objet de nouveaux dérivés de ltacide (thiophène-2) acétique ainsi que le procédé de préparation de ces composés et leur application conte médicaments. L'invention a plus particulièrement pour objet les acides (4-aroyl 5-alcoyl thiophène-2) acétiques racémiques ou optiquement actifs sous forme libre, estérifiée ou salifiée, de formule générI dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant I à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, ou représente encore un radical ss-dialcoylamino alcoyle, un radical N-hétérocyclique alcoyle ou un atome de métal alcalin ou alcalino terreux, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant de t à 4 atomes de carbone et Ar représente un radical aromatique monocyclique, éventuellement mono ou polysubstitué par un ou des atomes dthalogène, par un radicol alcoyle, par un groupement carboxyle, par un groupement tri-halogé éthyle,et/ou par un ou des radicaux alcoxy ou représente un radical cyclohexyle ou un reste hétérocyclique tel que thiényle, furyle, tétrahydrofuryle, pyridyle. I1 va de soi que la mention racémiques ou optiquement actifs ne peut s'appliquer qu'à ceux des composés.I, qui comportent au moins un carbone asymétrique.Parmi les significations des substituants R1, R2, R3 et Ar - Rt représente plus particulièrement un atome d'hydrogène un radical méthyle ou éthyle - R2 représente plus particulièrement un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, diéthylaminoéthyle, a-glycryle ou R-glycéryle, un 2',2'-diméthyl, 4'-méthyl V', 3'-dioiolane, morpholinoéthyle, pipéridinoéthyle, furylméthyle - RD représente plus particulièrement un atome dthydrogène, un radical méthyle ou éthyle - Ar représente notamment un radical benzoyle, un radical p-chloro benzoyle, un radical 2',4'-ichlorobenzoyle, un radical 4'-aéthoxy- benzoyle, un radical '3',4',51-triméthoxybenzoyle, un radical 2'-carboxybenzoyle, un radical métatrifluorométhylbenzoyle. Parmi les composés de l'invention on citera tout particulibre- ment l'acide -méthyl (4-benzoyl 5-méthyl thiophène-2) acétique et, l'acide a-méthyl (4'-p-chlorobenzoyl 5-méthyl thiophbne-2) acétique. Ces composés sont dotés de propriétés pharmacologiques intéressantea Ils possèdent notamment des propriétés anti-inflammatoires et/ou analgésiques. L'activité anti-inflammatoire s'exerce aussi bien sur les phénomènes cellulaires (prolifération granulomateuse) que sur les phénomènes vasculaires et liquidiens (érythème, oedème, exsudat de la réaction inflammatoire). Ces composés, gracie à leurs propriétés anti-inflammatoires et/ou analgésiques, peuvent être utilisés pour le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, affections rhumatismales, douleurs dentaires, zona, migraines et comme traitement complémentaire des états fébriles ou infectieux et d'une manière générale de toutes les affections justiciables d'une action anti-inflammatoire. L'invention s'étend à l'application comme médicament, descam- posés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale I, et plus particulièrement à l'acide a-méthyl (4-benzoyl 5-méthyl thiophène-2) acétique. Ces composés sont utilisés soit par voie buccale, soit par voie parentérale, soit par voie rectale. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un corps de formule générale; et qui peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops ou de suppositoires. On pourra adjoindre aux composés de formule générale I, d'autres principes actifs d'action analgésique, protéolytique, anticoagulante. La posologie utile de ces produits s'échelonne entre 0,05 et 0,75 g parjour, en fonction de la voie d'administration.Beurs formes d'utilisation pharmaceutique sont préparées selon les procédés usuels en pharmacotechnie; L'invention comprend également un procédé d'obtention des composés de formule générale I, caractérisé en ce que lton fait réagir un -alcoylthiophène répondant à la formule générale II dans laquelle R3 est défini comme ci-dessus avec un halogénure d'alcoxy oxalyle de formule générale III Hal-CO-COOR (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène autre que le fluor et R représente un radical alcoyle inférieur, en présence d'un acide de tewis, pour obtenir un(5-alcoyl thiophène-2) glyoxylate d'alcoyle de formule générale IV dans laquelle R3 et R sont définis comme précédemment, que l'on soumet à une saponification en milieu alcalin, obtient après acidification un acide (5-alcoyl thiophène-2) glyoxylique de formule générale V que l'on fait réagir avec un agent réducteur pour former un acide -R1 a-hydroxy (5-alcoyl thiophène-?) acétique de formule généraleVI:: dans laquelle le substituant R3 possède la signification fournie précédemment et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, puis fait agir un agent réducteur métallique modéré pour obtenir un acide -Rl (5-alcoyl thiophène-2) acétique de formule générale VII dans laquelle R3 et R1 sont définis comme précédemment, puis soumet celuilci à l'action d'un dérivé fonctionnel d'un acide organique Ar ~COOL où Ar possède les significations fournies précédemment, en présence d'un acide de Lewis pour obtenir un acide -R1 (5-alcoyl 4-aroyl thiophène-2) acétique de formule générale I dans laquelle R1, R3 et Ar gardent les significations antérieures que l'on peut ultérieurement soumettre à une estérification au moyen d'un icanol ou à une salification, ou à un dédoublement si la molécule comporte un carbone asymétrique, te procédé peut avantageusement être mis en oeuvre comme suit A/ On utilise de préférence comme acide de Lewis le chlorure d'aluminium ; d'autres réactifs du même type peuvent, bien entendu, être utilisés.On citera d'une façon non limitative, le chlorure stannique, le chlorure de zinc, le trifluorure de bore, l'acide fluorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'oxy- chlorure de phosphore. La réaction d'acylation sur l'alcoyl thiophène II peut s'effectuer avantageusement dans un solvant organique anhydre ou inerte tel que le dichloroéthane, ou l'éther de pétrole, le nitrobenzène, le chlorure de méthylène ou le chloroforme. L'agent d'acylation employé est de préférence un chlorure d'alcoxy oxalyle mais on peut également utiliser les autres halogénures et l'agent préféré est le chlorure d'éthoxy oxalyle. B/ On emploie comme agent alcalin de saponification la potasse en milieu éthanolique mais on peut utiliser d'autres bases alcalines pour faire la saponification. C/ L'agent de réduction peut être soit un organo-métallique de formule R1 N ou R1 M' X dans laquelle R1 est défini comme cidessus, X représente un métal monovalent, M' un métal divalent et X un halogène comme un organo magnésien, un organo mercurique, un organo zincique ou un organo cadmien, et me ce cas on opère en milieu anhydre dans un solvant tel que l'éther, l'éther isopropylique, le diméthylsulfoxyde, l'hexamétapol, le benzène, soit un organo métalloldique, notamment des dérivés du silicium tels que le méthyl penta fluorc.aAicate d'ammonium ou le méthyl hexa fluorc silicate d'ammonium qui permettent d'opérer en milieu aqueux; l'agent de réduction peut être également un hydrure mixte de métal alcalin comme un borohydrure ou un aluminohydrure. D/ ta réduction de l'acide a-R1 a-hydroxy (5-alcoyl thiophène-2) acétique est effectuée par un réducteur métallique doux tel que le chlorure stanneux en milieu chlohydrique, mais on peut également faire une hydrogénation catalytique en présence de nickel ou de palladium, ou encore une hydrogénation en présence d'iode et de phosphore rouge ou sous pression en présence de chromite de cuivre. E/ On utilise de préférence comme acide de Lewis lors de la réaction de Friedel-Craft avec le composé de formule VII, le chlorure d'aluminium on peut utiliser également d'autres acides de Lewis comme ceux déjà cités précédemment pour la réaction d'alcoxy oxalylation. De même on peut utiliser avantageusement comme solvant X chloroforme, ou encore le chlorure de méthylène, le nitrobenzène, l'éther de pétrole. Le dérivé fonctionnel de l'acide organique Ar -COOH actuellement préféré est un chlorure d'acide Ar -COCl mais on peut également employer un autre halogénure d'acide ou un anhydride d'acide ou même l'acide lui-même ou un ester de cet acide. F/ L'estérification des composés de formule générale I, peut être effectuée, soit directement au départ de l'acide, par action d'un alcanol ou sur l'acide ou un de ses dérivés fonctionnels en présence d'un agent déshydratant, soit par transestérification au départ d'un ester d'alcoyle inférieur. G/ La salification est effectuée par addition d'une base alcaline ou alcalino terreuse, ou d'un carbonate alcalin ou alcalinoterreux à un composé de formule générale I, dans laquelle R2 représente de l'hydrogène. L'invention comprend également les produits intermédiaires obtenus aux différents stades de la synthèse - les (5-aLoyl thiophène-2) glyoxylates d'alcoyle de formule générale IY : où R et R3 possèdent les significations précitées.etparticuliè- rement le (5-méthyl thiophène-2) glyoxylate d'éthyle - les acides (5-alcoyl thiophène-2) glyoxyliquesde formule générale V où R3 possède les significations précitées et plus particulièrement l'acide (5-méthyl thiophène-2) glyoxylique - les acides a-R1 a-hydroxy (5-alcoyl thiophène-2) acétiques de formule générale VI où R1 et R3 possèdent les significations déjà fournies et plus particulièrement l'acide -méthyl a-hydroxy (5-méthyl thiophène-2) acétique - les acides a-R1 (5-alcoyl thiophène-2) acétiques de formule générale VII : dans laquelle les substituants R1 et Regardent les significations antérieures et plus particulièrement l'acide a-méthyl (5-méthyl thiophène-2) acétique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1.préparation de l'acide -méthyl (5-méthyl 4-benzoyl thiophène-2) acétique Stade A : (5-méthyl thiophène-2) glyoxylate d'éthyle On ajoute en dix minutes a OeC, 213,6 g de chlorure d'aluminiun à 1 250 cni3 de dichloréthane préalablement séché, la suspension jaune ainsi formée est maintenue sous agitation.On refroidit ensuite à -5 C, et introduit goutte à goutte 163,8 g de chlorure d'éthoxalyle en trente minutes, le milieu devient parfaitement homogène et on ajoute alors 122,5 g d' -méthyl thiophène en maintenant la température entre -50C et OOC. Après la fin de l'introduction on maintient sous agitation pendant cinq heures au voisinage de OOC, puis une nuit à température ordinaire Ia solution réactionnelle est ensuite hydrolysée par 2 500 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique à 10 glacée. On laisse en contact sous agitation pendant une heure trente minutes.On épuise ensuite la suspension rougeâtre par deux fois avec 1 000 cm3 d'éther. Les phases organiques sont séparées, lavées à l'eau, au carbonate de potassium à 10 % et encore deux fois à l'eau, la phase éthérée est ensuite séchée, décolorée par traitement au noir, filtrée puis évaporée à sec sous vide. On recueille ainsi 237 g de produit brut sous forme d'un produit huileux. On le purifie par distillation sous vide. On recueille ainsi 164 g de distillat passant entre 1350C et 1380C sous 0,8 mm de mercure soit un rendement de 69 %. Ce distillat est trituré avec de l'éther de pétrole puis séché à l'air. On obtient 158 g de cristaux jaunes fondant en dessous de 500C. Le (5-méthyl thiophène-2) glyoxylate d'éthyle se présente sous forme de cristaux jaunes insoluble dans l'eau, peu solubles dans l'éther de pétrole et solubles dan. l'éther, l'éthanol, le chloroforme et le benzène. Stade B : Acide (5-méthyl thiophène-2) glyoxvlique On dissout 158 g de (5-méthyl thiophène-2) glyoxylate d'éthyle dans 1 300 cm3 d'éthanol. On ajoute à la solution 700 cm3 d'une solution alcoolique de potasse 1,6 M. L'agitation est maintenue pendant une heure trente minutes. On sépare ensuite le précipité cristallin par filtration puis empatage à l'éthanol. On sèche les cristaux. On obtient ainsi 163 g de sel de potassium de l'acide (5-méthyl thiophène-2) glyoxylique. Celui-ci est mis en solution dans 80 cm3 d'eau. On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique à 50 % jusqu'à acidité. On épuise à l'éther à deux reprises.Tes phases éthérées réunies sont séchées, filtrées et évaporées a sec. n btient ainsi 117 g d'acide (5-méthyl thiophène-2) acétione point de fusion 104 , soit un rendement global de @5 %. Analyse : C7H6O3S = 170,18 Calculé : S % 18,82 Trouvé : 18,68 - 18,74 Stade C : Acide &alpha;-méthyl &alpha;-hydroxy (5-méthyl thiophène-2) acétique 1/ Préparation de l'iodure de méthvl magnésium On ajoute à 51 g de magnésium une solution de 298 g d'iodure de méthyle dans 1 100 cm3 d'éther et porte au reflux pendant une heure. On obtient une solution d'iodure de méthyl magnésium que l'on utilise telle quelle. 2/ Condensation On dissout 117 g d'acide (5-méthyl thiophène-2) glyoxylique dans 1 200 cm3 d'éther,ajoute la solution dtiodure de méthy magnésium en maintenant la température à OOC, +50C. On ramène à la température ambiante, puis porte au reflux pendant deux heures et laisse en contact pendant une nuit. On décante la phase éthérée, ajoute de l'eau glacée au précipité, sous agitation, verse la suspension dans 2 500 cm3 d'acide sulfurique 3 N et agite pendant deux heures. On extrait à l'éther, ajoute une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium jusqu'à pH alcalin.On lave la phase alcaline à l'éther, refroidit et acidifie par addition d'acide chlorhydrique à 50 6, en présence d'éther. On lave la phase éthérée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis à l'eau glacée, sèche sur sulfate de magnésium, décolore au noir, filtre et évapore l'éther. On broie le résidu dan. de l'éther de pétrole, essore et sèche On obtient 109,8 g d'acide -méthyl oc-hydroxy (5-méthyl thiophene-?) acétique sous forme de cristaux crèmes, solubles dans ] éther, insolubles dans l'eau, fondant à 80C. Stade D : Acide -méthyl (5-méthyl thiophène-2) ascétique On dissout 96 g d'acide -méthyl a-hydroxy (5-méthyl thiophène-2) acétique dans 1 475 cm3 d'acide acétique, ajoute 406 g de chlorure stanneux, puis 85? cm3 d'acide chlorhydrique, agite pendant cinq heures à température ambiante et laisse en contact pendant une nuit. On concentre sous pression réduite, ajoute 1 100 cm3 d'eau, extrait à l'éther, alcalinise la phase éthérée à pH = 8,5-9 par addition d'une solution de soude à 10 %, filtre, lave le filtrat alcalin à 11 éther, décolore au noir et filtre On refroidit, amène à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique, extrait à 11 éther, lave les pha- ses éthérées à l'eau glacée, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir et évapore éther sous pression réduite.Après distillation sous vide, on recueille 67,5 g d'huile qui cristallise ; on obtient l'acide -méthyl (5-méthyl thiophène-2) acétique avec un rendement de 76 96. te produit se présente sous forme de cristaux incolores, solubles dans l'éther, 11éthanol et le chloroforme, peu solubles dans 11 eau, fondant à 400C. Analyse : C8H1002S 170,23 Calculé : S ffi 18,8 Trouvé : 18,77-18,70. Stade E : a-méthyl 5=méthyl (4-benzlthiophène-2) acétate d'éthyle On mélange 46,80 g de chlorure d'aluminium avec 170 cm3 de chloroforme, ajoute une solution de 22,17 g d'acide a-méthyl (5"méthyl thiophène-2) acétique dans 30 cm3 de chloroforme et dilue avec 10 cm3 de chloroforme. On ajoute 21,92 g de chlorure de benzoyle, rince le récipient avec 10 cm3 de chloroforme et agite pendant deux heures à température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans un mélange de 120 cm3 diacide chlorhydrique, 250 cm3 d'eau et 750 g de glace. On recueille la phase chloroformique, réextrait la phase aqueuse au chloroforme, lave les phases chloroformiques réunies à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium,décolore au noir, filtre et évapore le chloroforme.On dissout le résidu dans 450 cm3 d'éther, extrait avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium, puis avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate de potassium, lave la phase aqueuse à l'éther, acidifie par addition de 30 cm3 d'acide chlorhydrique et extrait à l'éther. On lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore l'éther. On mélange les 33,65 g de résidu obtenu avec 280cm3 d'éthanol et 13,6 cm3 d'acide chlorhydrique et porte au reflux pendant treize heures. On évapore éthanol, dissout le résidu dans 400 cm3 d'éther, lave la phase éthérée avec une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium, puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium, décolore au noir, filtre et évapore l'éther.Après distillation et rectification, on obtient 23,8 g de -méthyl (5-méthyl 4-benzoyl thiophène-2) acétate d'éthyle sous forme dlun produit liquide jaune, soluble dans l'éther et l'éthanol, insoluble dans 11 eau, bouillant à 1660C-1670C sous 0,1 mm de mercure. Analyse : C17H1803S = 302,37 Calculé : S % 10,60 Trouvé : 10,73 Spectre I.R. Bandes à 3 060, 2 980, 1 740, 1 650, 1 500, 1 250, 1 180, 730, et 700cm-1 . Stade B : Acide &alpha;-méthyl (5-méthyl 4-benzoyl thiophène-2) acétique On dissout 22,75 g de -méthyl (5-méthyl 4-benzoyl thiophène-2) acétate méthyle dans 160 cm3 d'éthanol, ajoute 75 cm3 de solution éthanolique de potasse N et laisse en contact pendant cinq heures à température ambiante. On amène la solution à pH r 7 par addition de 35 cm3 d'acide chlorhydrique N et évapore l'éthanol. On dissout le résidu dans 120 cm3 d'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, extrait la phase éthérée à 11 eau et amène les phases aqueuses réunies à pH = 1 par addition de 80 cm3 d'acide chlorhydrique N.On extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralitd des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium, décolore au noir, filtre et évapore l'éther ; on obtient 18,38 g d'acide -méthyl (5-méthyl 4-benzoyl thiophène-2) acétique sous forme d'un produit liquide, soluble dans îe méthanol, ltéthanol, l'éther, l'acétone et le chloroforme, insoluble dans l'eau. Analyse : C15H14O3S = 274,32 Calculé : C % 65,67 H % 5,14 S % 11,69 Trouvé : 65,5 5,1 11,9 Spectre I.R. Bandes à 3 200, 3 000, 1 740, 1 650 et 1 600cm-1 Spectre U.V. - Ethanol Max. à 242 nm E 1 % = 650 1 cm Exemple 2. : Acide -méthyl (5-méthyl 4-p-chlorobenzoyl thiophène-2) acétique En opérant selon le procédé des stades E et F de l'exemple 1, au départ de 6,8 g d'acide -méthyl (5-méthyl thiophène-2)acétique et de 7 g de chlorure de p-chlorobenzoyle en présence de 15,8 g de chlorure d'aluminium dans le dichloréthane, on obtient l'acide -méthyl (5-méthyl 4-p-chlorobenzoyl thiophène-2) acétique sous forme de cristaux incolores, fondant a 80 C. Analyse : C15H16ClO3S = 308,77 Calculé : C % 56,34 H % 4,24 Cl % 11,48 S % 10,38 Trouvé : 58,5 4,4 11,4 10,3 Spectre I.R. - Chloroforme Présence de OH acide à 3 500cm-1, d'acide monomère å 1 712cm-1, de C=O conjugué à 1 658 et 1 650cm 1, et d'aromatique + C=C a 1 592 et 1 593cm-1 Exemple 3. : Etude pharmacologique 1/ Etude de l'activité anti-inflammatoire L'activité anti-inflammatoire a été déterminée sur le test de l'arthrite provoquée par la carraghénine chez le rat.On administre, à des rats mâles pesant de 130 à 150 g, 0,05 cm3 d'une suspension stérile å 1 % de carraghénine dans l'articulation tibio-tarsienne d'une patte postérieure. Simultanément, on a injecté l'acide a-méthyl (4-benzoyl 5-méthyl thiophène-2) acétique en suspension dans l'eau gommée à 5 % par voie intrapéritonéale. Le volume de la patte est mesuré avant l'injection, puis deux heures, quatre heures, six heures, huit heures et vingt-quatre heures après. L'intensité de l'inflammation est maxima trois å cinq heures après l'injection de carraghénine. La différence du volume des pattes des animaux traités et des témoins met en évidence l'action anti-inflammatoire du médicament. Le produit de l'invention a été administré à des doses croissantes. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant Volume de la patte en cm3 Lots Doses Avant injection 3 heures 4 heures 5 heures carraghénine après injection de carraghénine Témoins O 1,05 1,39 1,45 1,48 Produit étudié 20mg/Kg t,O7 1,36(-15%) 1,42(-12,-) 1,4D(-16,^) 100mg/Kg 1,C9 1,27(-47%) 1,27(-55%) 1,27(-58%) On constate, d'après ces résultats, que le produit étudié possède une importante activité anti-inflammatoire. Dans les mêmes conditions, l'asririne, a la dose de 100 mg/Kg, par voie intrapéritonéale entraîne une diminution de l'oedème de 39 fo. 2/ Effet analgésique : Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et coll, (Fed. Proc., 1 959, 18, 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés caractéristiques d'étirements et de torsions pouvant persister plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou suppriment ce syndrome qui, de ce fait, peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On emploie une solution d'acide acétique à 3 % dans l'eau additionnée de 10 % de gomme arabique. La dose déclenchant le syndrome dans ces conditions est de 0,2 cm3/g, soit 600 mg/Kg d'acide acétique. Les analgésiques sont administrés par voie sous-cutanée, quarante-cinq minutes avant l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience. Pour chaque dose et pour les témoins que comporte obligatoirement chaque essai, on utilise un ou plusieurs groupes de 5 animaux. Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, puis additionnés par groupe de 5, pendant une période d'observation de vingt minutes commençant aussitôt après l'injection d'acide acétique. L'acide cr-méthyl (4-benzoyl 5-méthyl thiophène-2) acétique, utilisé en suspension dans l'eau sommée à 5 %, a été administré aux doses de 50, 100 et 500 mgiKg. Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant Doses Pourcentage de protection 50 mg/Kg 57 Produit étudié 100 mg/Kg 48 500 mg/Kg 79 Ces résultats montrent que le produit étudié exerce une importante activité analgésique dès la dose de 50 mg/Kg. 3/ Détermination de la toxicité aiguë : Les essais de toxicité aiguë ont été effectués sur des lots de dix souris mâles pesant 20 g environ. L'acide a-méthyl (4-benzoyl 5-méthyl thiophène-2) acétique a été administré par voie intrapéritonéale et par voie sous-cutanée, en suspension dans l'eau gommée à 5 %, à des doses croissantes. La dose létale moyenne (DL5G) est déterminée par voie graphique selon la méthode de DRAGSTEDT et LANG après huit jours d'observation. Dans ces conditions, la DL50 du produit étudié est supérieure à 2 g/Kg aussi bien par voie intrapéritonéale que par voie sous-cutanée. REVENDICATIONS 1. Les acides (4-aroyl 5-alcoyl thiophène-2) acétiques racémiques ou optiquement actifs sous forme libre, estérifiée ou salifiée, de formule générale I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, ou représente encore un radical ss-dialcoylamino alcoyle, un radical N-hétérocyclique alcoyle ou un atome de métal alcalin ou alcalino terreux, R3 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Ar représente un radical aromatique monocyclique, éventuellement mono ou polysubstitué par un ou des atomes d'halogène, par un radical alcoyle, par un groupement carboxyle,par un groupement tri-halogénométhyle et/ou par un ou des radicaux alcoxy ou représente un radical cyclohexyle ou un reste hétérocyblique tel que thiényle, furyle, tétrahydrofuryle, pyridyle. 2. L'acide dl -méthyl (4-benzoyl 5-méthyl thiophène42) acétique. 3. L'acide dl a-méthyl (4-p-chlorobenzoyl 5-méthyl thiophène-2) acétique. 4. L'application comme médicament des composés thérapeutiquement actifs englobés dans la formule générale I, selon la revendication 1. 5. ttapplication comme médicament des composés selon l'une des revendications 2 ou 3. 6. tes compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un des composés de formule générale I,selon la revendication 4 ou 5 et un excipient inerte pharmaceutique adapté pour l'administration par voie buccale, parentérale au rectale. 7. Un procédé de préparation des composés de formule générale I, telle que définie dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un a-alcoylthiophène répondant à la formule Eénérale II : dans laquelle R3 est défini comme ci-dessus avec un halogénure d'alcoxy oxalyle de formule générale III Hal-CO-COOR (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène autre que le fluor et R représente un-radical alcoyle inférieur, en présence d'un acide de Lewis, pour obtenir un (5-alcoyl thiophène-2)glyoxylate d'alcoyle de formule générale IV dans laquelle R3 et R sont définis comme précédemment, que l'on soumet à une saponification en milieu alcalin, obtient après acidification un acide (5-alcoyl thiophène-2) glyoxylique de formule générale V que l'on fait réagir avec un agent réducteur pour former un acide -R1 -hydroxy (5-alcoyl thiophène-2) acétique de formule généraleVI: dans laquelle le substituant R3 possède la signification fournie précédemment, et R1 représente un atome dthydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 a 4 atomes de carbone, puis fait agir un agent réducteur métallique modéré pour obtenir un acide a-R1 (5-alcoyl thiophène-2) acétique de formule générale VII:: dans laquelle R3 et R1 sont définis comme précédemment, puis soumet celui-ci à l'action d'un dérivé fonctionnel d'un acide organique Ar COOH où Ar possède les significations fournies précédemment, en présence d'un acide de Lewis pour obtenir un acide a-R1 (5-alcoyl 4-aroyl thiophène-2) acétique de formule générale I dans laquelle R1, R3 et -Ar gardent les significations antérieures que l'on peut ultérieurement soumettre à une estérification au moyen d'un alcanol ou a une salification, ou à un dédoublement si la molécule comporte un carbone asymétrique. 8. A titre de composés industriels nouveaux, utilisables notamment pour l'obtention des composés selon la revendication 1, les composés de formule générale dans laquelle R3 garde les définitions antérieures et R' représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et notamment - le 45-alcoyl thiophène-2) glyoxylates d'alcoyle de formule générale IV où R et R3 possèdent les significations précitées et plus particu lièrement le (5-méthyl thiophène-2) glyoxylate d'éthyle - les acides (5-alcoyl thiophène-2) glyoxyliquesde formule généraleV: où R3 possède les significations précitées, et plus particulièrement l'acide (5-méthyl thiophène-2) glyoxylique. 9. A titre de composés industriels. nouveaux,utilisables notamment pour l'obtention des composés selon la revendication 1, les composés ae formule générale dans laquelle R1 et R3 possèdent les significations déjà citées et X représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle et notamment; - les acides &alpha;-R1 &alpha;-hydroxy (5-alcoyl thiophène-2) acétiques de 'formule générale VI où R1 et R3 possèdent les significations déjà fournies et plus particulièrement l'acide -méthyl &alpha; ;-hydroxy (5-méthyl thiophène-2) acétique - les acides a-R1 (5-alcoyl thiophène-2) acétiques de formule générale VII dans laquelle R1 garde la ignification antérieure et R3 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant 1 't 4 atomes de carbone et plus particulièrement l'acide 0-méthyl (5-méthyl thiophène-2) acétique,