Brevet FR2168851A1 — publié le 19730907

La présente invention concerne des dérivés de la méthyl-l pipéridine portant un substituant en position 2 ainsi que les sels d'addition de ces produits aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables, leur préparation et les médicaments qui en contiennent. Les composés de l'invention répondent à la formule I dans laquelle R représente un radical phényle, n-propyle ou thié nyle-2, R1 représente un radical hydroxyle et R2 un atome dthydrogène ou bien R1 et R2 représentent, conjointement, une double liaison supplémentaire entre les deux atomes de carbone qui les portent. Ces produits sont utilisables en médecine humaine et vétérinaire, notamment comme bronchodilatateurs et spasmolytiques. On peut préparer ces composés de diverses façons et en particulier selon les schémas réactionnels suivants dans lesquels R3 représente un alcoyle inférieur, notamment éthyle et X un halogène, tel que le brome. Schéma I R1 = OH ; R2 = H La transformatien en sel quaternaire du (pyridyl-2)-3 propionate d'alcoyle est effectuée de manière classique au sein d'un solvant non polaire, d'acétone par exemple, et la réduction en dérivé de pipéridine est réalisée de façon chimique ou catalytique, en particulier avec de l'hydrogène sous pression en présence d'un catalyseur au rhodium sur carbone. La condensation finale est faite à chaud, de préférence dans un solvant non polaire, tel que l'éther éthylique. Schéma 2 R1 et R2 forment une double liaison supplémentaire La déshydratation est réalisée notamment avec de l'acide acétique et de l'acide chlorhydrique concentré ou gazeux, à chaud. Dans certains cas, dans les conditions décrites au schéma I on observe une déshydratation spontanée et l'on obtient le dérivé éthylénique sans isoler l'alcool tertiaire intermédiaire. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1 (Méthyl-l pipéridyl-2)-3 diphényl-l,l propanol (R = C6H5 , R1 = OH , R2 = H ; Numéro de code 71-253 R & C) a) Le (pyridyl-2)-3 propionate d'éthyle, obtenu avec un très bon rendement ses les indications de la littérature (Mac Millan et King, J. Am. Chem. Soc. 1451, 73) 3165) bout à 142 /15-20 mm. Dans un ballon de 500 ml supportant la presion, on fait barboter du bromure de méthyle dans 200 ml d'acétone refroidie dans un bain de glace et sel, jusqu'à dissolution de 48 g (0,5 mole) de l'halogénure. On ajoute alors 45 g (0,25 mole) de 1 'amino-ester précédent. On laisse revenir à la température ambiante et on abandonne 5 jours au repos. On filtre et on sèche le sel quaternaire intermédiaire, qui n'a pas été purifié.On en obtient 52,7 g, soit un rendement de 79 k. b) Ce sel est transformé en (méthyl-l pipéridyl-2)-3 propionate d'éthyle de la façon suivante : on réduit, dans une bombe de 500 ml, 52,7 g (0,19 mole) du produit obtenu sous aj dissous dans 400 ml de méthanol à 250, sous une pression de 50 kg/cm2 d'hydrogène, en présence de 5 g de carbone rhodié. On filtre, on alcalinise par 11,2 g d'hydroxyde de potassium en pastilles, on filtre et on evapore. On reprend le résidu par de l'éther et, après filtration des impuretés, on fractionne la solution. On obtient 30,5 g (rendement 80ss) de produit, ébullition 140-142 /15-20 mm. c) On effectue ensuite la condensation finale de la manière suivante : dans un ballon à 3 tubulures, muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant et d'une entrée d'azote, on prépare du phényl-lithium à partir de 2,1 g (0,30 atmosphère/g) de lithium en petits fragments 200 izil d'éther éthylique sec et 23,5 g (0,15 mole) de bromobenzène. Lorsque tout le lithium a réagi, on refroidit avec de la glace à l'exté- rieur et on introduit 6 g (0,03 mole) de llamino-ester obtenu sous b) dissous dans 100 ml d'éther. On porte pendant 6 heures au reflux, on abandonne pendant la nuit et on détruit le complexe par 50 ml d'eau.On décante les phases, on sèche la couche organique sur i:ig504, on la filtre et on évapore le solvant q On recueille 11,2 g d'huile qui cristallise par trituration dans de l'éther de pétrole. Le produit brut est dissous dans le minimum d'isopropanol, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique en solution dans de l'éther, on filtre le précipité obtenu et on le sèche. On obtient ainsi 5,1 g (rendement 2 du chlorhydrate du composé 71-253 R & C fondant à 2300. Analyse Chlore ionisé ss Calculé 10,27 Trouvé 10,28 La base, libérée du chlorhydrate par action d'un alcali, fond à 100 . EXEMPLE 2 (Méthyl-1 pipéridyl-2)-) diphényl-l,l propène-l (R = C6H5, R1 et R2 forment une double liaison, numéro de code 71-252 R & C) Dans un ballon à trois cols muni d'un agitateur magnétique et d'un réfrigérant, on chauffe au reflux, pendant 1 heure, un mélange dc o,) g (o,. 018 mole) du produit obtenu selon l'exemple 1, de 63 ml d'acide acétique et de 19 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore à siccité9 on reprend le résidu avec de l'eau, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium,on extrait le produit obtenu avec de l'éther, on sèche la solution sur MgSO4, on filtre et on évapore. Le produit est une huile, ébullition 170-50/0,08 mm. On en obtient 4,8 g (rendement 92). Les sels de ce composé sont difficiles à cristalliser. One ne les obtient aisément qu en solution aqueuse préparée de façon extemporanée (chlorhydrate, maléate, citrate, succinate, ascorbate, malate etc...?. EXEMPLE 3 (Méthyl-l pipéridyl-2)-3 dithiényl-l,l propène-l R1 et R2 forment une double liaison; numéro de code 72-121 R & C). Dans une fiole d'Erlenmeyer rodée de 250 ml, munie d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on met, sous atmosphère d'azote, 2,1 g (0, atome-gramme) de lithium en petits morceaux, en suspension dans 100 ml d'éther sec. On ajoute lentement 23,5 g (0,15 mole) de bromobenzène et on laisse réagir jusqu'à disparition du lithium. Puis on refroidit à 0 , on ajoute 12,6 g (0,15 mole) de thiophène et on porte pendant 2 heures au reflux. On refroidit ensuite de nouveau à 0-5 , on ajoute 6 g (0,03 mole) de (méthyl-l pipéridyl-2)-3 propionate d'éthyle, obtenu selon l'exemple 1, et on chauffe pendant 4 heures au reflux. On décompose le mélange avec de la glace, on l'extrait avec de l'éther, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient l'alcool intermédiaire (R1 = OH et R2 = H) sous forme d'huile, mais il se déshydrate très facilement et n'est pas très stable. On peut accélérer la déshydratation par de l'acide chlorhydrique dilué. -On lave la couche aqueuse avec de l'éther et on l'alcalinise par un excès de 50 d'hydroxyde de sodium, on extrait avec de l'éther, on décolore cet extrait par du noir animal, on sèche sur du sulfate de magnésium,on filtre et on évapore. Le résidu est une huile et pèse 5,3 g (rendement 58ss). Le chlorhdyrate de la base est obtenu avec de l'acide chlorhydrique gazeux au sein d'acétate éthyle. I1 fond à 164 après recristallisation dans le même solvant. Analyse Chlore ionisé % calculé 10,46 trouvé 10,38 Soufre % calculé 18,82 trouvé 18,61 Dans le tableau I sont rassemblés les produits préparés ainsi que leurs caractéristiques. TABLEAU T R R É CH2 CH3 . Numéro de s Point de code R / Ç H ÇH - Rendement code R R1 Rendement dtébulli tion de la base 71-253 C6H5 OH CH2 - 49 F.1000 230 drate) 71-262 C6H5 > = CH - 92 éb.17O5/. analogue au O, CO mm au cosé 71-298 nO - SF CH2 99 éb.115-1200/ OH 0,01 mm 71-334 nC3H7 =C = CH - 89 éb.85-9O0/ 0,03 mm 72-121 rl ~C = CH - 58 huile 164" (chlorhy -S drate) Les produits de 11 invention ont été soumis à des essais pharmacologiques révélant leurs intéressantes propriétés, notamment de spasmolytiques et de bronchodilatateurs. Toxicité aiguë Les essais ont porté sur des souris de souche Swiss des deux sexes pesant 20 + 2 g. Les doses létales 50 ont été calculées par la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Elol. Med. 1944, 57, 261). Les résultats sont rassemblés dans le tableau Il. TABLEAU II Produit R & C DL 50 (mg/kg) Ooie i.p. voie orale 71-253 150 850 71-262 125 350 71-298 300 600 71-334 45 350 72-121 75 Effets spasmolytiques Selon la technique classique de Magnus, on a étudié l'ac- tion des produits sur le duodénum de rat contracté par du chlorure de baryum ou l'acétylcholine. Les substances de référence ont été l'atropine et la papavérine (cette dernière seulement dans le cas des spasmes provoqués par le sel de baryum). Les résultats sont présentés dans le tableau III. TABLEAU III Produit R & C DE 50 ( kg/ml) Duodénum contracté Duodénum contracté par BaC12 par acétylcholine 71-253 - 0,05 71-262 125 0t5 71-334 0,05 0,01 72-121 0,02 0,01 Atropine 0,01 0,01 Papavérine 2,5 Effet bronchodilatateur On a étudié le tonus in situ des bronches de cobayes tricolores soumis à des injections par voie intraveineuse de produits spasmogènes, selon la technique de Konzett et Roessler (Aroh. exp. Pathol. Pharmakol. 1940, 195J 71), modifiée par Halpern (Arch, Tint. Pharmacodyn. 1942, 6c, 339) et Schaepdryver (Arch. Int. Pharmacodyn, 1950, 62J 207). Les résultats, rassemblés dans le tableau IV, sont exprimés selon le code suivant H effet spasmogène de l'histamine diminué AC effet spasmogène de l'acétylcholine diminué S effet spasmogène de la sérotonine diminué H+ effet spasmogène de l'histamine inhibé AC effet spasmogène de I'acétylcholine inhibé S+ effet spasmogène de la sérotonine inhibé H+ effet spasmogène de l'histamine inhibé de façon durable AC+ effet spasmogène de l'acétylcholine inhibé de façon durable S+ effet spasmogène de la sérotonine inhibé de façon durable O aucun effet - effet bronchoconstrecteur La substance de comparaison a été ls aminophylline. TABLEAU IV Produit R & C Dose I.V. Effet voie I.V. 71-253 2,5 AC , H, S 71-262 0,5 AC+ , H+,S 7 1334 2,5 AC+ 71-334 5 AC+ 72-121 2,5 AC+ , H+ Aminophylline 5 AC+, H +, S+ D'après les résultats qui précèdent, on voit que les produits de l'invention possèdent une activité sur la musculature lisse qui les rendent propres à l'utilisation, en thérapeutique humaine et vétérinaire, pour le traitement des spasmes, en particulier des bronches, qui apparaIssent par exemple dans les affections suivantes : asthme, emphysème, bronchite infectieuse ou chronique etc... La voie dtadministration sera orale, rectale ou parentérale.Pour l'administration orale, on peut utiliser des comprimés, dragées, gélules, solutions buvables etc... pour l'administration rectale des suppositoires et pour l'administration parentérale des solutés injectables, en association avec les excipients usuels pour ces types de médicaments. La posologie sera la suivante Par voie buccale, la dose par unité de prise sera de 5 à 100 mg, la dose maximale quotidienne étant de 1 g; par voie rectale, ces quantités seront similaires; par voie parentérale, elles seront respectivement de 0,5 à 50 mg et de 300 mg. Des formes pharmaceutiques utilisables sont présentées dans les exemples non limitatifs suivants Comprimés 72-121 R & C 25 mg Excipient q.s.p. 1 comprimé de 150 mg Suppositoires 71-262 R & C 50 mg Excipient d'Immhausen q.s.p. 1 suppositoire pour adulte Soluté injectable 71-334 R & C 10 mg Soluté isotonique tamponné 5 ml dans une ampoule REVENDICATIONS 1. Dérivés de méthyl-l pipéridine portant un substituant en position 2 et répondant à la formule dans laquelle R représente un radical phényle, n-propyle ou thiényle 2, R1 représentent un radical hydroxyle et R2 un atome d'hydrogène ou bien R1 et R2 représente, conjointement, une double liaison sup plémentaire entre les deux atomes de carbone qui les portent. 2. Sels d'addition des produits selon la revendication 1 aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 3. Le (méthyl-1 pipéridyl-2)-3 diphényl-1,1 propanol et ses sels d'addition aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 4. Le (méthyl-1 pipéridyl-2)-3 diphényl-1,1 propène-1 et ses sels dtaddition aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 5. Le (méthyl-1 pipéridyl-2)-3 di-n-propyl-1,1 propanol et ses sels d'addition aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 6. Le géthyl-1 pipéridyl-2)-3 di-n-propyl-1,1 propène1 et ses sels d'addiction aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 7. Le (méthyl-1 pipéridyl-2)-3 (di-thiényl-2)-1,1 propène-1 et ses sels d'addiction aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 8. Médicament renfermant comme principe actif l?un au moins des produits spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9. Procédé de préparation des produits selon la revendication 1, procédé caractérisé par le fait que l'on fait réagir un (méthyl-1 pipéridyl-2)-3 propionate d'alcoyle inférieur avec un dérivé lithié de formule R Li (R ayant les significations spécifiées dans la revendication 1) et on déshydrate éventuellement l'amino-alcool tertiaire obtenu afin d'avoir le dérivé du propène correspondant.