Brevet FR2196805A1 — publié le 19740322

On a décrit précédemment un nombre considérable d'alkylphényl-2 indanediones-l,3. Par exemple le brevet britannique nO 1 172 696 décrit des (orthoalkylphényl)-2 indanediones-1,3 douées de propriétés anticoagulantes et anti-inflammatoires. Les propriétés anti-inflammatoires ont été trouvées dans de nombreuses phényl-2 indanediones. Bien que l'activité soit souvent assez élevée pour l'application thérapeutique, les composés décrits jusqu'à présent comme ayant cette propriété ne peuvent pas être utilisés convenablement du point de vue clinique pour combattre des inflammations, car ils sont également doués de propriétés anticoagulantes. Cette dernière propriété constitue un effet secondaire indésirable et il semble difficile de dissocier les deux propriétés par des variations de structure. I-sexamensde séries de dérivés de phénylindanediones pour leurs activité anti-inflammatoire et anticoagulante ont été décrits par L. Fontaine et Coll. dans Med. Exp. n06, pages 487-507 (1967) et par J.G. Lombardino et E.H. Wiseman dans J. Med. Chem. 11 nO 2, p 342-347 (1968). Ces publications confirment que les activités anti-inflammatoires corncident généralement avec les activités anticoagulantes dans les phényl-2 indanediones1,3. Cependant Lombardino et Wiseman ont trouvé certains composés dans ce groupe qui n'ont pas d'effet anticoagulant mesurable dans leurs expériences avec les rats et présentent encore une activité anti-inflammatoire. Les caractéristiques de structure desdits composés sont un substituant en position méta dans le groupe phényle et un substituant en position 5 dans le noyau indanedione. Le composé le plus actif, selon les découvertes de Lombardo et Wiseman, est la (m-tolyl;2 trifluorométhyl-5 indanedione4,3 ci-après dénommée composé B. La demanderesse a découvert de façon surprenante selon l'invention, à la suite de Ses recherches et expérimentations, qu'un composé de structure plus simple, la (ditertiobutyl-3,5 phényl)-2 indanedione-1,3 de formule est douée d'une plus grande activité inflammatoireqle le composé B et également exempte de propriétés anticoagulantes indésirables chez le rat. Les propriétés du composé de formule I ont été essayées comparativement avec celles du composé B. Le temps de prothrombine est déterminé par la méthode du "thrombotest" (P.A. Owren, Arch. int.Med.III, p 248, 1963 et Farmacoterapi 25, p 1, 1969), la coagulation étant déterminée par le coaguiomètr.e "Dedex" au lieu de la méthode par agitation manuelle. Dans cet essai, aucun des composés ne présente d'activité anticoagulante à des doses non létales. On étudie l'activité anti-inflanmatoire en déterminant les effets sur le gonflement de la patte provoqué par le rarragheenine chez le rat et l'arthrite provoquée par un urate chez le chien. L'effet sur le gonflement de la patte provoqué par la carragheenine est déterminé par la méthode d'essai de C.A. Winter, E.A. Risley et G.W. Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, p 544 (1962).Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau I ci-annexé, dans iequel le composé A désigne le composé de formule I selon l'invention. Les résultats de l'essai montrent que l'activité anti-inflammatoire du composé A est du même ordre de grandeur que celle de l'indométacine agent anti-inf1arnrtoire bien connu, et que le composé B est beaucoup moins actif. L'effet sur l'arthrite induite parl'urate est étudié par la méthode de D.J. Mc. Carthy, P. Phelps et J. Pyenson (J. Exp. Med. 124, p.99 , 1966, modifiée par Euchi Fujihira (Chem. Pharm. Bull. 19, p. 15061508 (1971). Dans cette méthode, on enregistre le poids supporté avec la patte traitée a l'urate. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau II ci-après. On peut conclure d'après ces résultats que l'effet de l'urate est complètement contrecarré par 3 mg/kg du composé A et par 9 mg/kg d'indométacine. Autrement dit, dans cet essai, le composé A est trois fois plus actif que l'indométacine. Comme les agents anti-inflammatoires non stéroïdes présentent souvent un effet ulcérogène, ont étudie la formation d'ulcères d'estomac après administration de doses thérapeutiquement efficaces du composé A et d'antiphlogistiques connus. On fait jeûner des rats mâles que l'on place dans des cages à fond de grillage en leur laissant boirede l'eau à volonté , pendant 24 heures. On donne ensuite par voie orale, une suspension du composé essayé et 6 heures après l'administration on soumet les animaux à l'autopsie et on détermine la gravité des ulcères.L'effet ulcérogène est exprimé par 't'indice d'ulcération" défini par la formule Indice d'ulcération = 10 log / (nombre x gravité) + 1/ La gravité des ulcères est exprimée suivant une échelle de 1 (blessure juste visible de la paroi stomacale) à 4 (perforation). Les résultats d'un essai représentatif sont énumérés dans le tableau III ci-après. Le tableau III montre que le composé A est moins ulcérogène que l'indométacine et l'acide acétylsalicyclique lorsqu'on l'administre à des doses thérapeutiquement efficaces. La toxicité aiguë chez les rats (d'après la mortalité en huit jours après l'administration), expriméeen DL 50 est de 194 mg/kg per os pour le composé A et de 25 mg/kg per os pour l'indométacine. Egalement par administration orale à des rats pendant 4 jours, le composé A se révèle moins toxique que l'indométacine. Trois des six aminaux recevant journellement 5 mg par kg d'indométacine et la totalité des six animaux recevant journellement 25 mg par kg d'indométacine sont morts. Tous les animaux ( deux groupes de six) recevant les mêmes doses du composé A ont survécu à l'expérience. L'absence d'activité anticoagulante dans le composé A est également surprenante car cette activité se rencontre dans des (dialkyl-3,5 phényl)-2 indanediones-1,3 très voisines. Le composé A, la (diéthyl-3,5 phényl)-2 indanedione-1,3 (composé C) et la diisopropényl-3,5 phényl-2 indanediol-1,3(composé d sont administrés oralement à des rats pendant deux jours. On donne quatre fois 100 mg des composés essayés par kg de poids corporel de l'animal, en commençant à 17 h et à nouveau à 9 h, 17 h et 9h les jours suivants. On mesure le temps de prothrombine à 15 h le dernier jour. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau IV ci-après. Outre l'activité anti-inflammatoire, le composé A présente une activité analgésique lorsqu'on l'essaye chez les rats par la méthode de M. V. Caroll et R.K.S. Lim (Archiv. int. Pharmacodyn., 125, p. 383, 1960. On n'observe pas d'activité analgésique dans le composé B. On peut préparer le composé de formule I par des procédés connus pour la préparation de composés analogues. Un procédé que * on peut appliquer est la condensation du phtalide avec le ditertiobutyl-3,5 benzaldéhyde sous l'influence du méthylate de sodium. On effectue la réactinn de préférence en utilisant un excès de méthylate de sodium et en présence d'une substance fixant l'eau, de préférence un ester organique, par exemple l'acétate d'éthyle. Selon un autre procédé, on fait réagir le ditertiobutyl-3,5 benzylidènephtalide avec le méthylate de sodium dans le méthanol et on décompose le sel de métal alcalin résultant par traitement par un acide dilué. On effectue la réaction de préférence par chauffage au reflux du phtalide avec un équivalent de méthylate de sodium dans le méthanol. On distille l'alcool et on dissout le résidu dans l'eau froide, où l'on précipite le composé désiré par acification. Les acides appropriés sont les acides inorganiques non oxydants tels que l'acide chlorhydrique ou les acides organiques tels que l'acide acétique. Dans un autre procédé, on fait réagir un phtalate de dialkyle de formule générale dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur avec un phénylacétate d'alkyle de formule dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, en présence d'un alkylate de métal alcalin, par exemple le méthylate de sodium. On effectue la réaction, de préférence, en chauffant au reflux les composés de formules II et III en présence de l'alkylate de métal alcalin dans un solvant organique inerte, par exemple le toluène, et après refroidissement on décompose par l'eau le complexe résultant. On peut utiliserle composé de formule I comme agent anti-inflammatoire chez l'homme et les animaux. Lorsqu'onlhtilise pour les humains, la dose journalière peut varier de 10 à 100 mg par voie orale ou parentérale. Pour des applications thérapeutiques, on peut employer le composé sous formede préparationspharmaceutiquescouramment utilisées pour l'administration de substances thérapeutiquement actives. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif le composé de formule I en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. On préfère les compositions comprenant environ 10 à 100 mg du composé de formule I. Les types préférés de compositions sont ceux appropriés pour l'administration par voie orale et en particulier les tablettes, y compris les tablettes à effet retard, pilules et capsules, contenant la substance. Les tablettes et pilules peuvent être formulées de le manière habituelle avec un ou plusieurs diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables, par exemple lactose, amidon, sulfate de calcium, phosphate dicalcique, cellulose microcristalline, ou formaldéhyde-caséine, et comprennent des agents désagrégeants, par exemple amidon, alginate de sodium, Aerosil Esma-Spreng (méthylène caséine), sel de sodium du sulfosuccinate de diooctyle ou bicarbonate de potassium, des substances à caractère lubrifiant, par exemple stéarate de calcium ou de magnésium, Precirol (mélange de palmitate et de stéarate de glycérol), acide stéarique, talc ou polyéthylène glycol et agents liants, par exemple gélatine, polyvinylpyrrolidone, ou dérivés de cellutose,tels que la méthylcellulose.Les capsules en substance absorbable telle que la gélatine, peuvent contenir la substance active seule ou en mélange avec un diluant solide ou liquide. Les préparations liquides peuvent être sous la forme de suspensions, émulsions, sirops ou élixirs de la substance active dans un milieu liquide couramment utilisé pour fabriquer des formulations pharmaceutiques acceptables par voie orale, tels que les huiles végétales, par exemple l'huile d'olive, l'huile d'arachide ou l'huile de sésame, les polysorbates, le propylèneglycol le polyéthylèneglycol, le glycérol ou une base de sirop ou d'élixir. La substance active peut également être mise sous une forme appropriée pour l'administration parentérale,c'est- ire en suspension ou émulsion dans un liquide organique couramment utilisé pour les préparations injectables, par exemple une huile végétale telle que l'huile d'olive. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 On prépare des tablettes à partir des ingrédients suivants (ditertiobutyl-3,5 phényl)-2 indanedione-1,3 100 g lactose 50 g amidon de pomme de terre 50 g On mélange les ingrédients et on les granule avec une solution à 57 en poids par volume d'amidon dans l'eau. On sèche le granulat et on prépare 1000 tablettes pesant 200 mg chacune. Exemple 2 On prépare des tablettes avec les ingrédients suivants (ditertiobutyl-3,5 phényle2 indanedione-1,3 25 g lactose 20 g phosphate dicalcique 20 g amidon de pomme de terre 25 g polyvinylpyrrolidone 5g stéarate de magnésium 1 g talc 4g On mélange la substance active, le lactose, le phosphate dicalcique et l'amidon et on les granule avec une solution à 5% en poids par volume de polyvinylpyrrolidone dans l'eau. On sèche le granulat et on mélange avec le stéarate de magnésium et le talc. On presse en tablettes pesant 100 mg chacune. Exemple 3 On prépare des tablettes avec les ingrédients suivants (ditertiobutyl-3,5 phényl)-2 indanedione-1,3 50 g cellulose microcristalline 50 g alginate de sodium 25 g Aerosil (lubrifiant siliconé) 2,5 g méthylcellulose 5g acide stéarique 7,5 g On mélange la substance active, la cellulose microcristalline et l'alginate de sodium et on granule avec une. solution à 5% en poids par volume de méthylcellulose dans l'eau. On sèche le granulat et on mélange avec l'Aerosil et l'acide stéarique. On presse en tablettes pesant chacune 140 mg. Exemple 4 On prépare des tablettes à partir des ingrédients suivants (ditertiobutyl-3,5 phényl)-2 indanedione-1,3 50 g lactose 22 g amidon de pomme de terre 22 g talc 5g stéarate de magnésium 1 g On mélange la substance active, le lactose et l'amidon et on granule avec une solution à 5% en poids par volume d'amidon dans l'eau. On sèche k granulat et on mélange avec le talc et le stéarate de magnésium. On compresse en tablettes pesant 100 mg chacune. Exemple 5 Le présent exemple illustre la préparation de la (ditertiobutyl-3,5 phényl)-2 indanedione-1,3. On dissout 17,3 g de sodium dans 200 ml de méthanol et on ajoute la solution de méthylate de sodium ainsi obtenue à une solution de 56,5 g de ditertiobutyl-3,5 benzaldéhyde et 33,5 g de phtalide dans 150 ml d'acétate d'éthyle anhydre. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures sous atmosphère d'azote. On sépare le méthanol par distillation et, après refroidissement, on dissout le résidu dans environ 1 litre d'eau froide. On extrait la couche aqueuse trois fois avec 100 ml d'éther diéthylique et ensuite on acidifie par l'acide sulfurique 4N, après quoi il se forme un précipité. On filtre le précipité et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient la (ditertiobutyl-3,5 phényl)-2 indanedione-1,3, F 134-1350C. TABLEAU I Dose Volume de la patte Composé (mg./kg. p.o.) (100 unités = 1 ml.) Témoins - 117 2 79,5 Indométacine 6 56,6 18 51,9 3 70,7 Composé A 9 45,7 27 43,0 3 125 Composé B 9 107 27 74,5 TABLEAU Il Pression exercée par la patte ayant reçu l'injection, en Z du poids de départ moyen des témoins Avant le traite- Après le traitement à l'urate ment à l'urate 1h 2h 3h 4h 5h Témoin 102,7 97,3 64,7 0,0 0,0 19,0 31,2 Composé A (mg/kg i.m.) 1 102,8 97,4 76,4 70,9 83,8 82,6 82,6 3 100,4 99,7 82,7 89,7 101,1 96,8 95,6 9 84,6 115,2 86,4 100,0 99,9 99,2 104,4 Indométacine (mg/kg i.m.) 1 92,3 107,7 80,9 37,6 25,2 58,9 68,8 3 97,4 102,4 119,9 45,7 26,7 69,1 104, 9 102,3 97,4 104,0 96,9 : 107,6 110,4 106,2 TABLEAU III Composé Dose (mg/kg) Indice d'ulcération 27 0,4 Composé A 9 0,0 3 0,0 27 10,4 Indométacine 9 6,8 3 0,8 Acide 300 2,8 acétylsalicylique 100 1,9 33 0,8 Témoin 1 0,0 Témoin 2 0,0 TABLEAU IV Composé Temps de Prothrombine (s) * A 31 C 49 - 39 - 159 - 44 D 125 - 161 - 116 - 118 Témoin 30 Lorsque les valeurs obtenues avec différents animaux ne présentent que de faibles différences, on donne une valeur moyenne ; les résultats individuels sont mentionnés lorsqu'lus sont considérablement dispersés dans un groupe de dose. R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouveaux médicament utile notamment comme anti-inflammatoire et analgésique, caractérisé en ce qu'il consiste en (ditertiobutyl-3,5 phényl ) - 2 indanedione-1,3. 2. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif le médicament selon la revendication 1, de préférence en association avec un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 3. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 2, caractérisées en ce qu'dles contiennent environ 10 à 100 mg de l'ingrédient actif.