Brevet FR2182886A1 — publié le 19731214

La présente invention cuncerne certains nouveaux composés organiques hétérocycliques que l'on peut désigner sous le nom de tétra- hydro-2,3,4,5 benzoxazépines-1,5 et, plus particulièrement, des chloroacylaminoacyl-5, et aminoalkyl-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxyzépines-1,5 et leurs procédés de préparatiùn L'invention concerne en particulier de nouveaux composés de termale générale suivante dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de chlore ; k représente un atome J1 hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe nitro ou amino, Y représente un atome carbonyle ou méthylène ;Am représente un groupe amino, di(alkyl inferieur)amino, morpholino ou pyrrolidino ; et n est égal a 0, à I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables Les composés selon l'invention répondant à la formule générale I, dans laquelle le groupe -Y-(CH3)-Am est un groupe aminoalkyle inférieur, possèdent une activité pharmacologique comme dépresseure du système nerveux central et une activité sédative. L'invention 2 donc pourobjet de nouveaux aminoalkyl-5 tétrahydro-2, 3,4,5 benzoxazépines-1,5 et leurs procédés de préparation. D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description qui suit Dams la définition des symboles figurant dans la formule @ et dans l'ensemble de la présente description, les termes utilisés nt la significntion suivante : on entend par"alkyle inférieur" les radicaux jusqu'en C8 inclus, illustrés par les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, anyle, hexyle et octyle. Les composés de formule I peuvent être transformés en sels d'addition d'acides pharmacautiquement acceptables. On peut facilement trsnsformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition d acides par réaction avec l'acide choisi, de préférence en présence d'un @ solvant organique inerte vis-à-vis des réactifs et du produit de réaction dans le conditions de la réaction Les sels d'addition d'acides approprié - rt ceux dérivés des acides inorganiques, tels qu'acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique et phosphorique, et et des acides organiques, tels qu'acides fumarique, maléique, citrique et tartrique.Le sel d'addition d'acide préféré est le chlorhydrate. On peut préparer les tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépines-1,5 en mélangeant et en faisant réagir la benzoxazépine substituée de manière convenable au noyau avec le chlorure dW-chloroacyle, en mélangeant et en faisant réagir P(W-chloracyl)-5 benzoxazépine ainsi formée avec une amine appropriée et en réduisant l'aminoacyl-5 benzoxazépine ainsi obtenue par l'hydrure de lithium aluminium.La suite de réaction mise en oeuvre peut être illustre par le schéma réactionnel suivant dns lequel R, R Y, Am et n sont tels que définis ci-dessus Les benzoxazépines de départ substituées au noyau de formale Il sont des compotes nouveaux entrant dans le cadre de l'invention. in les prépare par transposition des (chloro-3 propyl)-3 benzoxazolinones de formule IV catalysées par des bases, selon l'équation suivante @ préparation des chloro-3 propyl-3 benzoxazolinones-2 de formule 1 et décrite dans le brevetdes Etats-Unis d'Amerique n 3.369.02@ Selon un mode de mise en oeuvre particulier de l'invent. i n obtient les composés de formule I dans lesquels Y est ut groupe carbonyle n est égal à O, Am est un groupe pyrrolidino et R est un gru-ue f lement attracteur d'électronstpar exemple nitro-6 ou dihalogéno-5,6, en mélangeant et en faisant réagir la chloro-3 propyl-3 nitro-6 benzoxazolinone-2 et/ou la (chloro-3 propyl)-3 dichloro-5,6 benzoxazolinone-2 de formule IV avec la pyrrolidine. La transposition est illustrée par ltéquation suivante dans laquelle R1 est un groupe nitro-6 et R est un atome dhydrogdne dans la benzoxazolinone-2. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5 On chauffe au reflux pendant 48 h une solution de 33 g (0,156 mole) de (chloro-3 propyl)-3 benzoxazolinone-2 et 35 g (0,625 mole) d'hydroxyde de potassium dans 400 ml de méthylcellosolve. On élimine le solvant sous vide, on traite le résidu par 500 ml d'eau froide et on extrait par trois fois 100 ml d'éther. On extrait la solution éthérée avec trois fois 30 ml d'acide chlorhydrique à 20 %. On alcalinise la solution acide par l'hydroxyde de sodium à 15 %. On extrait par trois fois 100 ml d'éther et on sèche sur sulfate de magnésium. Par distillation de l'extrait éthérée, on obtient 12,6 g (rendement 55 %) de tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5, E 90-940C/0,6 mmHg, F. 51,5-52,5 C. On prépare le picrate de la manière habituelle et on le recristallise dans l'éthanol. @193-194 C. Analyse élémentaire C H N Calculé pour C15H14N4O8: 47,68 3,70 14,81 Trouvé : 47,93 3,24 15,55 EXEMPLE 2 Dichloro-7,8 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5 En utilisant le procédé de l'exemple 1, on transpose la chloro-3 propyl-3 dichloro-5,6 benzoxazolinone-2 par réaction en conditions basiques en dichloro-7,8 tétrahydro-2,3,4,5 avec un rendement de 66 % ; F. 84-850C après recristallisation dans l'éthanol. Analyse élémentaire C @ N Calculé pour CgH9C12NO : 49,56 *,11 6,42 Trouvé : 49,20 4,59 6,47 EXEMPLE 3 Chloro-7 tétrhydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5 En utilisant le procédé de l'exemple 1, on transpose la (chloro-3 prpyl-3 chloro-5 benzoxazolinone-2 par réaction aux conditions basiques en chloro-7 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépinewl,5 avec un rendement de 57 %. E. 115-116-C/0,5 mmHg, F. 70-72 C. On prépare le picrate et on le recristallise dans l'éthanol. F,189-190 C. Analyse élémentaire C H N Calculé pour C15H13CIN4O8 43,63 3,15 13,57 Trouvé @ 43,69 3,24 13,72 EXEMPLE 4 Chloracétyl-5- tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5 A un mélange agité de 14,9 g (0,1 mole) de tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5 et 12 g de carbonate de sodium anhydre dans 300 ml de benzène sec, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 11,3 g (0,11 mole) de chlorure de chloracétyle dans 50 ml de benzène sec. On chauffe le mélange au reflux pendant une nuit, on filtre et on concentre sous pression réduite à 100 C. On recristallise le résidu dans un mélange benzène-méthanol F. 101-1020C. EXEMPLE 5 (ss-chloropropionyl)-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5 En utilisant le procédé de l'exemple 4, on fait réagir la tétrahydro2,3,4,5 benzoxazépine-1,5 avec le chlorure de ss-chloropropionyole pour obtenir la (ss-chloropropionyl)-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5 F. 190-191 C avec un rendement de 72 %. EXEMPLE 6 Chloracétyl-5 chloro-7 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-l,5 En utilisant le procédé de 1 exemple 4, on fait réagir la chloro-7 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5 avec le chlorure de chloracétyle pour d'tenir la chloracétyl-5 chloro-7 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5, F. 129-130 C avec un rendement de 76 %. EXEMPLE 7 (ss-chloropropionyl)-5 chloro-7 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5 En utilisant le procédé de l'exemple 4, on fait réagir la chloro-7 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5 avec le chlorure de ss-chloropropionyle pour obtenir la (ss-chloropropionyl)-5 chloro-7 tétrahydro-2,3,4,5 beoxoxa- zépine-1,5, F. 82-83 C avec un rendement de 89 %. EXEMPLE 8 Diméthylaminoacétyl-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5 On chauffe en tube scellé à 110-115 C pendant 20 h une solution de 22,5 g (0,1 mole) de chloracétyl-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5 et 13,5 g (0,3 mole) de diméthylamine dans 80 ml de benzem sec On filtre le mélange et on concentre sous pression réduite On dissout le résidu dans 50 nl d'acide chlorhydrique dilué et on extrait trois fois 30 ml d'éther. On alcalinise la solution acide par l'hydroxyde de sodium à 10 % et on extrait par trois fois 40 ml d'éther. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on le purifie per distillation.On obtient la dimethylamino- ccétyl-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5, E. 120-122 C/0,1 m;nHg avec un rendement de 67 %. Analyse élémentaire C H N Calculé pour C13H18N2O2 : 66,64 7,74 11,96 Trouvé : 66,18 7,70 11,85 EXEMPLE 9 Diméthylaminoéthyl-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5 A une suspension de 2,2 g(O,057 mole) d'hydrure de lithium aluminium dans 100 ml d'éther anhydre, on ajoute en agitant en i h 30 une solution de 0,027 mole de diméthylaminoacétyl-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5 dans 100 i d'éther anhydre. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 h, on refroidit à 0-5 C et on le traite par 10 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium. On sépare ie précipité par filtration et on le lave bien à l'éther. On combine les filtrats et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore l'éther.On distille le résidu, E. 100-102 C/0,2 mmHg, et on obtient le produit avec un rendemunt de 69 % Analyse élémentaire C H N Calcule pour C13H20NN2O : 70,87 9,15 12,72 Trouvé : 70,51 9,03 12,47 EXEMPLE 10 Nitro-8 pyrrolidinocarbonyl-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5 A 200 ml d'éthylcellosolve, on ajoute 0,05 nole de (chloro-ss propyl)-3 nitro-6 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5. On agite le mélange et on chuffe au reflux jusqu'à dissolution. On ajoute en une portion 0,10 mole de pyrrolidine ; or. chauffe alors le mélange au reflux pendant 6 h. On distille le solvant sous pression réduite, on traite la masse cristalline huileuse résultante par 500 ml d'hydroxyde de sodium à 5 % et on extrait par l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On lave le solide résiduel par l'acétonitrile et on Ie recristallise dans l'éthanol. On obtient le produit, F 148-150 C avec un rendement de 71 %. Analyse élémentaire C H N Calculé pour C14H17N304 : 57,72 5.88 14,42 Trouvé : 57,59 5,66 14,48 EXEMPLES 11 à 28 En opérant par les procédés décrits dans les exemples 8 à 10, on prépare d'autres aminoacyl-5 et aminoalkyl-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo- xazépines-l,5. Les constantes physiques des produits obtenus sont indiquées dans le tableau ci-après. TABLEAU Exemple R R Y n Am F., C ou E., C Analyse élémentaire (mm Hg) C H N Calculé Calculé Calculé Trouvé Trouvé Trouvé 11 H H -CO- 1 (C2H5)2N- 128-132 (0,1) 68,67 8,45 10,68 68,62 8,06 10,92 12 H H -CO- 1 O#N- 114-115 65,20 7,30 10,14 65,11 7,31 10,14 13 H H -CO- 2 (CH3)2N- 128-130 (0,25) 67,72 8,12 11,28 67,25 8,09 11,29 14 H H -CO- 2 (C2H5)2N- 130-134 (0,2) 69,53 8,75 10,14 68,94 8,75 10,10 15 H H -CO- 2 #N- 152-154 (0,45) 70,04 8,08 10,21 69,55 8,08 9,56 16 H H -CO- 2 O#N- 154-156 (0,15) 17 H 7-Cl -CO- 1 (CH3)2N- 138-140 (0,2) 58,10 6,33 10,43 57,87 6,49 10,46 18 H 7-Cl -CO- 1 (C2H3)2N- 148-142 (0,6) 60,70 7,08 9,44 60,55 7,10 9,21 19 H 7-Cl -CO- 2 (CH3)2N- 148-150 (0,25) 59,46 6,72 9,91 59,00 7,00 10,01 TABLEAU (suite) Exemple R R Y n Am F., C ou E., C Analyse élémentaire (mm Hg) C H N Calculé Calculé Calculé Trouvé Trouvé Trouvé 20 H 7-Cl -CO- 2 (C2H5)2N- 158-160 (0,05) 61,83 7,41 9,01 62,37 7,69 9,54 21a H H -CH2- 1 (C2H5)2N- 100-105 (0,15) 56,10 8,16 8,72 56,61 8,48 8,70 22 H H -CH2- 1 O#N- 130-134 (0,15) 68,67 8,45 10,68 65,06 8,58 10,69 23 H H -CH2- 2 (CH3)2N- 120-122 (0,06) 71,76 9,46 11,95 71,51 9,36 11,93 24 H H -CH2- 2 (C2H5)2N- 116-120 (0,3) 73,24 9,99 10,68 73,05 10,06 10,66 25 H H -CH2- 2 O#N- 138-140 (0,2) 69,53 8,75 10,14 69,87 8,92 9,77 26 7-Cl 8-Br -CO- 0 #N- 167-168 46,77 4,48 7,79 46,61 4,49 7,65 27 7-Cl 8-Cl -CO- 0 #N- 153-154 53,34 5,12 8,89 53,37 5,24 8,71 28b H 8-NH2 -CO- 0 #N- 227-228 64,35 7,33 16,08 63,90 7,19 15,97 a chlorhydrate (isopropanol), F.190-201 C. b obtenu par réduction du composé de l'exemple 10 dans l'éthanol à la température ambiante sous 3 kg/cm avec l'oxyde de platine comme catalyseuer. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés basiques de benzoxazépine, caractérisés en ce qu'ils consistent en (#)-aminoalkyl- ou-acyl)-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépines-l,5 de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de chlore ; RI représente un atone d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe nitro ou amino; Am représente un groupe di(alkyl inférieur)amino-8 morpholino ou pyrrolidino Y représente un groupe carbonyle ou méthylène et n est égal à O, 1 ou 2, et leurs sels d'addition d'acides. 2. Benzoxazépines selon la revendication 1, caractérisées en ce qu elles sont choisies parmi l'amino-8 pyrrolidinocarbonyl-5 tétrahydro 2,3,4,5 benzoxazépine-1,5, la dichloro-7,8 pyrrolidinocarbonyl-5 tétrahydro 2,3,4,5 benzoxazépine-1,5, la (ss-diméthylaminopropionyl)-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5, la (diméthylamino-3 propyl)-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxa zépine-l,5, la (M-diméthylaminoéthyl)-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5, la (--diéthylaminoéthyl)-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-I,5 et la (b-morpholinoéthyl)-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzoxazépine-1,5. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzoxazépine subsitutée au noyau approprié de formule générale dans laquelle R, R1 sont tels que définis ci-dessus avec un chlorure d'#-chloroacycle de formule générale C1(CH2)nCOCl dans laquelle n'est tel que défini ci-dessus pour obtenir une (#)-chloroacyl)-5 benzoxazépine de formule générale dans laquelle Y est un groupe carbonyle, que l'on traite par une amine-de formule AmH tel que défini ci-dessus pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle Y est un groupe carbonyle, que l'on réduit si on le désire par l'hydrure de lithium aluminium en composé de formule t, dans laquelle Y est un groupe méthylène. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lequel Y est un groupe carbonyle, Am est un groupe pyrrolidino, n est égal à O et R et R représentent 1 ou 2 groupes fortement attracteur d'électron, de préférence nitro-6 ou dihalogéno-5,6, caractérisé en te que l'on fait réagir une (chloro-3 propyl)-3 benzoxazolinone-2 de formule générale : dans laquelle R est un groupe nitro et R est un atome d'hydrogène n. R et R1 représentent des atomes d'halogène en position 5 et 6 avec la pyrrolidine. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'!n opers en solution dans l'éthylcellosolve à la température du reflux. 6. Benzoxazépines substituées au noyau utiles comme intermédiaires le procédé selon la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles répond à la formule générale dans laquelle R et R sont tels que définis dans la revendica.i 7. Procédé de préparation des benzoxazépines selon la re caractérisé en ce que l'on transpose par catalyse basique les @@ -r propylD-3 benzoxazolinones-2 de formule générale dans laquelle R et R1 sont tel que définis à la revendication 1 8. Nouveaux médicaments utiles notamment comme dépresseurs du système nerveux central et sédatifs, caractérisés en ce qu'ils consistent en benzoxazépines selon la revendication 1 et leurs sels d'addition d acides pharmaceutiquement acceptables. 9. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 8, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 10. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions sein la revendication 9.