Brevet FR2152377A1 — publié le 19730427

La présente invention se rapporte à un procédé de pré- paration de dérivés de oxacide 1-phényl-3-indolylacétique et, plus particulièrement, à un procédé de préparation de dérivés de l'acide 1-phényl-3-indolylacétiiue ayant la formule de constitution générale suivante dans laquelle R est un groupe allyle conteront jusqutà 4 atomes de carbone ou un groupe alkoxy contenant jusqu'a 4 atomes de carbone, et R2 est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et de leurs esters. L'invention a également pour objet les dérivés de la formule I susindiquée, dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, et les esters correspondants, ces composés étant nouveaux. les dérivés de l'acide 1-phényl-3-indolylacétique obtenus suivant la présente invention ont une puissante activité antiinflammatoire et, par exemple, l'acide 1-phényl-2,5-diméthyl-3- indolylacétique, l'acide 1-phenyl-2-méthyl-5-méthoxy-5-indolylacé- tique, le 1-phényl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate d'éthyle, l'acide 1-(p-chlorophényl)-2-méthyl-5-méthory-3-indolylacétique, etc. inhibent à 50% ou plus l'oedème provoqué par la carraghénine de la patte arrière du rat, lorsqu'ils sont administrés à des rats en une quantité de 10-25 mg.En outré, ces composés ont un puissante activité analgésiqle d'après la méthode de Randal-Selito, et une activité anti-pyrétique remarquable comme le prouve le test au moyen d'une substance pyrogène. Un but de la présente invention est de fournir une mé- thode nouvelle et améliorée de préparation des pro@@its précieux mentionnés ci-dessus à la fois à l'échelle laboratole et à l'échelle industrielle. On peut préparer avantageusement les présents composés de la formule I en faisant réagir l'acide lévulînique ou ses esters avec des dérivés de la diphénylamine de la formule suivante dans laquelle R1 et R2 ont les significations susindiquées,suivant la méthode de synthèse des dérivés indoliques de Fischer.On produit les dérivés de la diphénylamine par réduction des dérivés de la N-nitroso-diphénylamine de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations susindiquées, les dérivés III étant eux-mêmes obtenus par traitement de dérivés de la diphénylamine de la formule suivante dans laquelle R1 et R2 ont les significations susindiquées, par l'acide nitoeuxou des nitrites lorsqu'on traite les dérivés de la diphénylamine de la formule IV par l'acide nitreux ou par des nitrites, la réaction se produit même en l'absence de solvant, mais on l'effectue de préférence en présence d'un solvant convenable tel que l'eau, l'alcool éthylique ou similaires. La réaction peut être effectuée à une température comprise entre -200C et 500G, de préférence -15 C et 3000. On peut em- ployer le nitrite de potassium, le nitrite de sodium ou similaire comme agent fournissant le substituant nitroso.L'étape suivante de réduction peut être effectuée sans isolement intermédiaire des dérivés de N-nitroso-diphénylamine résultits. Cependant, il est préférable que la réduction soit effectuée après l'isolement et la purification des déridés de la N-nitroso-diphénylamine de la for mule III, parce que ce dernier mode opératoire fournit le produit recherché de la formule II à l'état plus pur et avec un meilleur rendement. Comme agent réducteur utilisé pour la réduction du composé de la formule III, on peut employer un mélange sel de métal - acide minéral, tel que les mélanges chlorure st@nneux - acide chlorhydri que, zinc - acide chlorhydrique, zinc - acide acétique ou simi laires, ou un mélange métal - agent basique, tel que les mélanges zinc - potasse alcoolique, sulfate ferreux - solution aqueuse d'ammoniac ou similaires. La réduction est effectuée de préference par un solvant convenable tel que l'eau, l'alcool, l'avise acétique ou similaire, parce qu'on obtient alors le produit recherché de la formule II avec un rendement plus élevé. La température de réaction peut être de 0 à 150 C, de préférence de 100 à 100 C. La réaction des dérivés de la N' ,N'-diphénylhydrazine de la formule II avec l'acide lévulinique ou les esters de celui-ci parfois se produire en l'absence de solvants, mais elle est effectuée de préférence en présence d'un solvant convenable, à cause du rendement plus-élevé et des avantages au point de vue économique. Comme solvant convenable, on peut employer un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide propionique ou sîmilaires, un solvant organique inerte usuel tel que le toluène, le xylène, le benzène, le dioxanne ou similaires, ou d'autres solvants organiques géné reux tels que les alcools ou similaires. La réaction se déroule calmement et facilement en présence ou en l'absence d'un agent de condensation. Cependant, lorsc1lton opère en présence d'un agent de condensation, il est possible d'effectuer la réaction à une température plus basse, généralement. Comme agent de condensation, on peut employer dans cette reartiOn un acide minéral, tel que l'acide chlorhy5rique, l'acide sulfu- rique ou similaires, un acide de Lewis te que le chlorure de zinc, le trifluorure de bore ou similaires, l'acide tolyphosphorique et similaires. La réaction peut être effectuée à une température de 50 C à 15C0C, de préférence de 650C à ?50C. À cause de la tendance à céder des electronsd'wn substituant en position para sur un noyau benzénique, on observe que la formation du cycle indole par cyclisation se produit d'un seul côté. Par exemple, lorsqu'on fait réagir la N'-phényl-p-méthoxyphénylhydrazine avec l'acide lévulinique, on obtient seulement l'acide 1-phényl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique comme produit de la réaction, et l'autre isomère, l'acide l-(p-méthoxyphényl)-2- méthyl-3-indolylacétique n'est absolument pas décelé comme produit de la réaction (voir le schéma réactionnel suivant). On déduit de cette constatation que le réarrangement a lieu du côté de celui des deux noyaux phényle dont la position ortho a la densité électronique la plus élevée. La reaction intermédiaire est schématisée comme suit La densité électronique en position ortho du noyau A est très supérieure à celle en position ortho du noyau B dans le composé ènehydrazinique de la formule V, à cause de la tendance d'un groupe méthoxy à céder des électrons. Par conséquent, on a constaté que le réarrangement se produisait uniquement dans le noyau A et qu'il n'avait aucunement lieu dans le noyau B La tendance à céder des électrons est dans l'ordre suivant : groupe alkoxy, groupe alkyle atome d'hydrogène atome d'halogène.Dans le cas présent, R est un groupe alkoxy ou un groupe alkyle, alors que R2 est un atome d'hydrogène ou de chlore. Par suite, la cyclisation se produit seulement d'un côté, si bien que le composé recherché de la formule I est obtenu avec un rendement élevé. On peut dire que le présent procédé est extrêmement avantageux pour préparer commercialement ces dérivés de l'acide 1-phényl -3-indolylacétique, qui sont d'une très grade valeur. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne doivent pas être considérés comme en limitant en aucune façon la portée. EXEMPLE 1 (1) On dissout 143 g de 4-méthyliSphénylamine dans un mélange de 500 ml d'éthanol et de 113,1 ml d'acide chlorhydrique concentré, après quoi on ajoute goutte à gatte à la solution obtenue une solution de 53 g de nitrite de sodium dans 195 ml d'eau, tout en refroidissant. Lorsque 1'adiStion est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 2-heures à 50-60C. Ensuite, pn recueille par filtration les cristaux produits et on les lave à l'eau pour obtenir 444 g de cristaux humid'es bruts de N-nitroso-4méthyldiphénylamine. Leur point de fusion est de 70 C. (2) Après avoir ajouté 154 g de poudre de zinc à une suspension de cristaux bruts de N-nitroso-4~méthyldiphénylamine dans 500 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte au mélange 160 ml d'acide acétique glacial à une température de 100-200C , tout en refroidissant avec de la glace.Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante, puis on le chauffe lentement jusQu'à 800C et on le maintient à cette température pendant 10 mm. Après avDir éliminé le produit insoluble par filtration à chaud, on neutralise la couche aqueuse avec une solution aqueuse , dthydroxyde de sodium à 40%o, on la refroidit et on la filtre, pour obtenir 336,9 g de cristaux bruts de N -phényl-4-méthylphénylhydrazine ayant un point de fusion de 620 C. Une recristallisation dans L'éther de pétrole donne des aiguilles incolores de point de fusion 62,5-63 C. (3) Après avoir dissous les 336,9 gde cristaux bruts de N1-phényl-4-méthylphénylhydrazine dans 1500 ml d'éther, on sépare par filtration une substance insoluble. En ajoutant goutte à goutte au filtrat de l'acide chlorhydrique éthanoLique (contenant 30,3 g d'acide chlorhydrique), on obtient 132,9 g de chlorhydrate de N1-phényl-p-méthylphénylhydrazine sous forme de cristaux. Une recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther donne des aiguilles incolores ayant un point de fusion de 149,5 C. (4) Un mélange de 3 g de chlorhydrate de N1-phényl-pméthylphénylhydrazine et de 6 g d'acide lévulinique est chauffé à 750-800C pendant 4 heures. Lorsque la réaction est achevée, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau. les cristaux produits sont recueillis par filtration et lavés à l'eau pour fournir 3,6 g (rendement théorique) d'aci & 1-phényl-2,5-diméthyl 3-indolylaeétique ayant un point de fusion me 127 -131 C. Une recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole est répétéedeux fois et donne des aiguilles incolores ayant un point de fusion de 1470148,50C. EXEMPlE 2 Par un procédé similaire à celui décrit dans exemple 1, on obtient les composés suivants (1) N-nitroso-4-méthoxydiphénylamane de point de fusion 80,5o83,90C. (2) N-phényl-4-méthoxyphénylhydrazine de point de fusion 750-770C (après recristallisation dans l'éther de pétrole). (3) Chlorhydrate de N-phényl-4-méthoxyphénylhydrazine de point i fusion 189 -192 C (après recristallisa- tion dans le mélange éthanol-sther). (4) On chauffe pendant 4 heures a 75 -80 C un mélange de 3 g de chlorhydrate de N-phényl-p-méthoxyphénylhydrazine et de 6 g d'acide lévulinique. lorsque la réaction est achevée, on soumet le mélange réactionnel à une extraction par l'éther. A partir de la couche éthérée, on obtient 4,2 g (rendement 94,5) d'une substance huileuse brune. Ce produit est soumis à une cflro- matographie et élué avec du dichlorure de méthylène pour fournir 2,1 g d'acide 1-phényl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique ayant un point de fusion de 1040-1080C. Une recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne des aiguilles incolores ayant un point de fusion de 112,5 -113,5 C. EXEMPlE 3 Un mélange de 3 g du chlorhydratie de N1-phényl-pméthoxyphénylhydrazine (obtenu dans exemple 2) et de 8 g de lévulinate d'éthyle est traité par le même procédé que dans l'exemple 2 et l'on obtient ainsi du 1-phe*~1-2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolylacétåta d'éthyle huileux. On laisse reposer et se solidifier dans un réfrigérateur ce produit huileux. le point de fusion de la substance solidifiée est 50055C. EXENPlE 4 (1) Par un procédé similaire à celui de l'exemple 1, on prépare le chlorhydrate de N1-(p-méthoxyphenyl)-p-chlorophényl hydrazine à partir de la 4-méthoxy-4'-chlorodiphénylamine. te point de fusion du produit obtenu est de 1730-1740C (avec décomposition). (2) En outre, on chauffe pendent 4 heures à 75 -85 C un mélange de 3,5 g de chlorhydrate de N1-(p-méthoxyphényl)-pchlorophénylhydrazine et de 6 g d'acide lévulinique. On lave à l'eau le mélange réactionnel. On fait recristalliser les cristaux produits dans le mélange acétone-eau et l'on obtient 3,7 g d'acide 1-(p-chlorophényl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique ayant un point de fusion de 1710-1720C. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Nouveau procédé de préparation de derivés de l'acide 1 -phényl-3-indolylacétique de formule dans laquelle R1 est un groupe alkyle contenant jusqutà- 4 atomes de carbone ou un groupe alkoxy contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, et R2 est un atome d'hydrogène ou dShalogène, et de leurs esters, caractérisé en ce qu'on met en contact des dérivés de la diphénylamine de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations susindiquées, avec lacide lévulinique ou les esters de cet acide. 2.- Nouveau procédé de préparation de arrivés de l'acide 1phényl-3-indolylacétique de formule dans laquelle R1 est un groupe alkyle contenant jusqu là 4 atomes de carbone ou un groupe alkoxy contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, et R2 est un atome d'hydrogène ou d'h lévulinique ou les esters de cet acide avec des dérivés de la diphénylamine de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations susindiquées, ces dérivés II étant préparés par mise en contact d'une diphénylamine de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations susindiquées, avec l'acide nitreux ou un nitrite, puis avec l'hydrogène. 3.- Nouveaux dérivés de l'acide 1-phényl-3-indolylacétique de formule dans laquelle R1 est un groupe alkyle contenant jusqu'à 4 atomes dé carbone ou un groupe alkoxy contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, et leurs esters.