Brevet FR2161886A1 — publié le 19730713

La présente invention est relative à des 7-désoxy-7-mercap toalkylthio-a-thiolincosaminidesd'alkyle de la formule I, à leurs acylates et à un procédé pour les préparer Dans cette formule, Alk est un alkyle ne comportant pas plus de 4 atomes de carbone,c'est-à-dire le méthylène, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, le butyle secondaire, l'isobutyle, le butyle tertiaire ou le 2-hydroxyéthyle, et R1 est un radical hydrocarburé aliphatique saturé (alkylène) de 2 à 18 atomes de carbone au plus. On peut obtenir les composés de la formule I par chauffage, en présence d'acide acétique glacial ou d'un autre acide alka osque inférieur anhydre, ou en présence d'un acide benzoïque anhydre ou d'un autre acide arénoSque de 12 atomes de carbone au plus, dlu H-acyl-6/7-aziridino-6-désamino-7-désoxy-a-thiolincosaminide d'alkyle répondant à la formule dans laquelle Ac et Acl représentent un carboxyacyle et Alk a la signification donnée précédemment, avec un sulfure de la formule R2-S-R1-SR3, dans laquelle R1 a la définition donnée et R2 est un radical hydrocarburé aliphatique saturé de 18 atomes de carbone au plus, un radical hydrocarburé aliphatique non saturé de 10 atomes de carbone au plus, un radical hydrocarburé cycloalipbatique de 10 atomes de carbone au plus, un radical hydrocarburé aromatique de 11 atomes de carbone au plus ,ou un radical hydrocarburé aromatique oxacarbocyclique ou thiacarbocyclique de 8 atomes de carbone au plus, et R3 représente un carboxyacyle (Ac1) ou de l'hydrogène lorsque R1 est un groupe de triméthylène primaire ou un groupe de triméthylène inférieur secondaire. Un groupe de triméthylène primaire est un groupe -(CH2)3-, ctest-à-dire un groupe dans lequel toutes les valences n'appartenant pas au radical sont satisfaites par de l'hydrogène. Un groupe de triméthylène secondaire est un groupe dans lequel l'une des valences n'appartenant pas au radical est satisfaite par le carbone. Un groupe de triméthylène secondaire inférieur est un groupe ne contenant pas plus de 8 atomes de carbone.L'ouverture du noyau d'aziridine est de la sorte effectué ,ce qui donne un 7-désoxy-7-mercaptoalkylthio- ou 7-acyltbioalkylthio-a-tbiolin- cosaminide d'alkyle acylé répondant à la formule dans laquelle Ac, Acl, R11 R3 et Alk ont la signification donnée précédemment. Les groupes acyles sont d'abord séparés par hydrazinolyse d'une manière déjà bien connue en pratique (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.179.565) pour donner un 7-désoxy-7-mercaptoalkylthio-a-thiolincosaminide d'alkyle de la formule I. Les composés de l'invention (formule I) sont intéressants pour les me mes besoins que le a-thiolincosaminide de méthyle (6 amino-6,8-didésoxy-1-thio-D-érythro-a-D-galacto-octopyranoside de méthylène, a-MTL, tel que décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.389.992, et pour les mêmes besoins aussi que les 6-amino 7-chloro-6,7,8-tridésoxy-L-thréo- et D-érythro-l-thio-a-D-.,alacto- octopyranosides de méthyle (brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3.496.163 et 3.502.648).De plus, on peut les acier avec un acide trans-l-méthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxylique pour former des amides carboxyliques, tels que décrits dans les brevets cidessus, ou bien on peut les acyler avec un acide N-(2-hydroxyéthyl) L-2-pyrrolidinecarboxylique pour former des composés répondant à la formule dans laquelle R1 et Alk ont la signification donnée précédemment et Ac est lelradical L-2-pyrrolidinecarboxyacyle ou bien un N-méthyl-, N-éthyl- ou N-(2-hydroxyéthyl)-L-2-pyrrolidinecarboxyacyle, 1 1un quelconque ou tous ces radicaux pouvant etre substitués en position 4 par un alkyle inférieur ou un alkylidène inférieur. I1 est connu que l'on peut préparer les analogues 7-SH en chauffant un composé aziridino de la formule II dans laquelle Ac et Ac sont de l'hydrogène ,avec de l'hydrogène sulfuré (brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.544.551). Jusqu a présent, il n'a pas été possible de remplacer le S-hydrogène de manière directe ou indirecte. De plus, les composés de l'invention sont sensiblement plus actifs que les composés 7-SH correspondants. A titre d'exemple, les chlorhydrates de 7-désoxy-7(S)- (mercaptoalkylthio) -lincomycine sont plus actifs in vitro contre les bactéries gram-positives que la lincomycine, tandis que le chlorhydrate de 7-désoxy-7(S)-mercaptolincomycine est moins actif que la lincomycine. I1 est également connu que l'on peut préparer des analogues 7-OR par réaction d'un composé de la formule II avec un alcool en présence diun acide Des essais pour produire des analogues sulfurés en remplaçant l'alcool par un mercaptan sont restés sans succès. On a. maintenant trouvé que des composés de la formule II subissent une sulfidolyse lorsqu ils sont chauffés avec un sulfure de la formule R2-S-Rl-S-Acl dans de l'acide acétique glacial ou un autre acide alkanoSque inférieur anhydre ou dans de l'acide benzo%- que anhydre ou un autre acide aréneque de 12 atomes de carbone au plus. La réaction semble se développer de la façon suivante: - A moins que le groupe mercapto ne soit protégé par un groupe de carboxyacyle, le produit résultant a la formule suivante sauf lorsque R1 est un groupe de triméthylène primaire ou un groupe de triméthylène secondaire inférieur.Dans ce cas, on obtient un mélange de Lorsque R2 est le méthylène, les deux produits ont des propriétés semblables telles qu'il est difficile de les séparer. Une séparation peut être réalisée cependant par acylation avec de l'anhydride acétique dans de la pyridine, suivie par une distribution à contre-courant de Craig dans un système solvant approprié. On obtient la réaction désirée en chauffant simplement un N-acétyl-6, 7-aziridino-6-désamino-7-désoxy-Q-tbiolincosaminide d'alkyle avec le sulfure approprié dans de l'acide acétique glacial ou un autre acide alkanoque inférieur anhydre ou dans de l'acide benzolque anhydre ou un autre acide arénoSque de 12 atomes de carbone au plus, par exemple de l'acide propionique ou de l'acide bu trique. On utilise avantageusement un solvant bouillant à environ 70-lIO0C. Ordinairement, on utilise un excès de sulfure à cet effet. On peut employer des solvants tels que le dioxane, le tétrachlorure de carbone, le benzène ou le toluène, si on le désire, et on le fait avantageusement avec des sulfures bouillant au-dessus d'environ llO0C. Les proportions ne sont pas critiques pour la réaction mais elles le sont pour les rendements. C'est ainsi qu'on obtient les meilleurs rendements avec environ 3 à 7 équivalents d'acide combinés avec un excès important ,ctest-à-dire d'au moins 2 fois, du sulfure. Ceci constitue un autre avantage de l'utilisation du sulfure comme solvant. Lorsqu'on emploie un sulfure, tel que du sulfure de méthylène, qui a un point d'ébullition bas au point de donner un mélange de réaction qui reflue en dessous de 700C, on peut employer une pression supérieure à la pression atmosphérique; si on en est au point que le mélange de réaction bout au-dessus d'environ 110 C, on peut employer un chauffage contr61é. Sinon, il convient de chauffer à la température de reflux. On peut traiter le mélange de réaction par des procédés déjà bien connus en pratique, tels qu'une distribution à contrecourant, une chromatographie , une extraction par solvant ou une cristallisation dans un solvant. Les composés de départ de la formule II existent sous deux formes isomères , à savoir forme 6(R),7(R) forme 6(R),7(S) Au cours de la réaction ,une inversion se produit. A titre d'exemple, lorsqu'on fait réagir du sulfure de méthyle avec du N aétyl-2, 3,4-tri-O-acétyl-6 (R) ,7 (R)-aziridino-6-désamino-7-désoxy- a-thiolincosaminide de métbyleson obtient du N-acétyl-2,3,4-tri-0 acétyl-7-désoxy-7(s)-(méthylthio)-a-thiolincosaminide de méthylène. On obtient des composés de départ de la formule II par acylation d'un composé de la formule avec un agent acylant carboxyacyle , tel que de l'anhydride acétique ou un autre anhydrmed'acide alkanoSque inférieur, ou bien du chlorure de benzoyle ou autre halogénure de carboxyacyle, d'une manière déjà bien connue en pratique. Comme les groupes amino et hydroxy acylent à des allures différentes, le N-acyle, Ac, et les Acyles, Acl ,peuvent être identiques ou différents. Etant donné que ces groupes acyles (Ac et Ac ) n'apparaissent pas dans le produit final mais sont séparés au cours du traitement, il importe peu qu ils soient longs au point d'être des carboxyacyles. De tels carboxyacyles convenables sont les carboxyacyles hydrocarburés ne contenant pas plus de 18 atomes de carbone ou les carboxyacyles hydrocarburés halo-, nitro-, hydroxy-, amino-, cyano-, tliiocyano- ou alkoxy-substitués ne comportant pas plus de 18 atomes de carbone. I1 s'agit avantageusement de carboxyacyles inertes, c'est-à-dire des carboxyacyles qui ne sont pas affectés par la réaction. I1 s'agira le plus couramment de l'acétyle ou d'un autre alkanoyle inférieur, ou bien de benzoyle ou d'un autre aroyle ne comportant pas plus de 12 atomes de carbone.Néanmoins, il peut s'agir d'un carboxyacyle quelconque. On peut préparer les composés de départ de la formule VI par l'élimination d'hydracide de composés de la formule que l'on connatt d'après le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.502.648. L'élimination d'hydracide est réalisée suivant le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3.544.551 en chauffant un composé de la formule VII dans un solvant inerte en présence d'un accepteur d'acide Un procédé convenable consiste à chauffer un mélange de réaction du composé de départ, de carbonate de sodium anhydre et de diméthylformamide à la température de reflux pendant une courte période de temps, à séparer le solvant et à cristalliser dans un solvant approprié, par exemple du méthanol (voir le brevet belge nO 732.352 du 30 octobre 1969). Les sulfures de départ de la formule R2-S-R1-SR3 sont des composés connus Ils peuvent être acylés d'une manière connue en utilisant ,par exempe, l'halogénure d'acide ou l'anhydride d'acide pprDprié dans de la pyridine. Des composés de départ convenables qui exigent une acylation sont : 2-(méthylthio)-éthanethiol, 2 (éthylthio)-éthanethiol, 2-(isopropylthio)-éthanethiol, 2-(propylthio)-éthanethiol, 2-(butylthio)-éthanethiol, 2-(cyclohexylthio)éthanethiol, l-(éthylthio)-2-propanethiol, 1-(isopropylthio)-2-pro- panethiol, 2-(isopropylthio)-l-propanethiol, 1-(allylthio)-2-pro- panethiol, 2- (benzylthio) -1-propanethiol, 2- (butylthio) -1- (2-méthyl) - propanethiol, l-(butylthio)-2-(2-méthyl)-propanethiol, 2-méthyl-2 (pentylthio)-l-propanethiol, 2- (hexylthio) -1- (2-méthyl) -propane- thiol, 1-(hexylthio)-2-(2-méthyl)-propanethiol, 1-(heptylthio)-2- (2-méthyl)-propanethiol, 2- (2-éthylhexylthio) -1- (2-méthyl) -propane- thiol, l-(2-éthylhexylthio)-2-(2-méthyl)-propanethiol, 2-(dodécyl- thio)-l-(2-méthyl)-propanethiol, 1- (dodécylthio) -2- (2-méthyl) -pro- panethiol; et 4- (méthylthio) -1-butanethiol. Des sulfures convenables qui n'exigent pas d'acylation mais qui néanmoins peuvent être acylés, Si on le désire, sont 3- (méthylthio) -l-propànethiol, 3-(éthylthio)=l-propanethiol, 3 (allylthio)-l-propanethiol, et 3- (octylthio) -1-propanethiol. Lorsque le groupe sulfhydryle est estérifié, l'ester sera habituellement l'acétate ou le benzoate mais, pour des raisons données précédemment en ce qui concerne les groupes Ac et Acl, ils peuvent être constitués par n'importe quel carboxyacyle. En d'autres mots, l'hydrogène du groupe sulfhydryle peut être remplacé par un groupe Acl qui peut être identique ou différent des groupes Ac dans les positions 2-, 3-, 4-0. Par acylation des composés de l'invention (formule I) avec un acide L-2-pyrrolidinecarboxylique, on obtient des composés actifs bactéricides de formule IV, dans laquelle Ac est le radical acyle de l'acide L-2-pyrrolidinecarboxylique. A titre d'exemple, lorsque Alk représente le méthyle, R1 est l'éthylène ou le triméthylène et l'acide L-2-pyrrolidinecarboxylique est l'acide trans-lméthyl-4-propyl-L-2-pyrrolidinecarboxylique, tandis que la configuration est (S), les composés sont la 7-désoxy-7(S)-(3-mercaptopropyl- thio)-lincomycine et la 7-désoxy-7 (S)-(2-mercaptoéthylthio)-linco- mycine qui ont une activité bactéricide qui est supérieure de plusieurs fois à celle de la lincomycine.Ces composés et leurs analo cuves peuvent entre Ut7 1%sés pour les mêmes besoins et de la même ma nièce que la lincomycine. Les composés de l'invention (formule I), ainsi que leurs acylates avec un acide L-2-pyrrolidinecarboxylique, peuvent exister sous la forme de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide. A moins de spécifications contraires ou qu'il en soit dicté autrement par le contexte, les deux formes sont envisagées ici. On peut préparer des sels d'addition d'acide par neutralisation de la base libre avec l'acide approprié jusqu'en dessous d'un pH d 'envi- ron 7,0, avantageusement jusqu'à un pH d'environ 2 à 6. Des acides convenant à cet effet sont les acides chlorhydrique , sulfurique, phosphorique, thiocyanique, fluosilicique, hexafluoroarsénique, hexafluorophosphorique, acétique, succinique, citrique, lactique, maléique, fumarique, pamoeque, cholique, palmitique, mucique, camphorique, glutarique, glycolique, phtalique, tart rique, laurique, stéarique, salicylique, 3-phénylsalicylique, 5-phénylsalicylique, 3-méthylglutarique, orthosulfobenzo9que, cyclohexanesulfamique, cyclopentanepropionique, 1, 2-cyclohexanedicarboxylique, 4-cyclyhexènecarboxylique, octadécénylsuccinique, octénylsuccinique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, hélianthique, de Reinecke, diméthyldithiocarbamique, hexadécylsulfamique, octadécylsulfamique, sorbique, monochloroacétique, undécylénique, 4 '-hydroxyazobenzène-4-sulfonique, octyldécylsulfurique, picrique, benzoïque, cinnamique, etc. On peut employer les sels d'addition d'acide pour les mêmes besoins que la base libre ou bien on peut les employer pour améliorer celle-ci. A titre d'exemple, on peut convertir la base libre en un sel insoluble,-tel que le picrate, que l'on peut soumettre à des procédés de purification, par exemple des extractions par solvant et des lavages, une chromatographie, des extractions fractionnées liquide-liquide et une cristallisation, sel que l'on peut alors utiliser pour régénérer la base libre par traitement avec un alcali ou pour réaliser un sel différent par métathèse.On peut aussi convertir la base libre en un sel soluble dans l'eau, tel que le chlorhydrate ou le sulfate, et on peut extraire la solution aqueuse du sel avec divers solvants non miscibles à l'eau avant régénération de la forme de base libre par traitement de la solution acide ainsi extraite, ou bien on peut convertir en un autre sel par métathèse. On peut utiliser des bases libres comme tampons ou comme anti-acides. Elles réagissent avec les isocyanates pour former des uréthanes et on peut les employer pour modifier les résines de polyuréthane. Le sel d'addition d'acide thiocyanique, lorsqu'il est condensé avec du formaldéhyde, forme des matières résineuses intéressantes comme inhibiteurs d'attaque suivant les brevets des Etats Unis d'Amérique Nos 2.425.320 et 2.606.155. Les base libres constituent également de bons véhicules pour les acides toxiques.A titre d'exemple, les sels d'addition d'acide fluosilicique sont intéres sants comme agents miticides suivant les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 1.915.334 et 2.075.359, tandis que les sels d'addi- tion d'acide hexafluoroarsenique et d'acide hexafluorophosphorique sont intéressants comme parasiticides suivant les brevets des Etats Unis d'Amérique Nos 3.122.536 et 3.122.552 L'invention pourrait être mieux comprise encore grâce aux exemples suivanta,dans lesquels les parties sont données en poids sauf en ce qui concerne les proportions des solvants, tandis le système c. g. s. est utilisé à moins de spécifications contraires. EXEMPLE 1 7-Désoxy-7 (S) - (2-mercaptoéthylthio) -a-thîolincosaminide de méthyle Partie A-l : N-Acétyl-2,3w4-tri-0-acétyl-7(S)-2-(aeétyl- thioéthylthio) -7-dêsoxy-a-thiolincosaminide de- méthyle Un mélange de 10,0 gr (1 équivalent mol.) de N-acétyl 2,3,4-tri-0-acétyl-6eR)t7(R)-aziridino-6-désamino-7-désoxy-a-thio- lincosaminide de méthyle, de 76 gr d'acétate de 2-(méthylthio)-éthanethiol et de 7,35 gr (4,9 équivalents mol.) d'acide acétique glacial est chauffé dans un bain dthuile à 110C pendant 20 heures. On sépare les matières volatiles de la solution de réaction incolore par distillation à 1000C sous pression réduite.On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on agite avec un excès d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le lavage de la cours che organique avec de l'eau, le séchage sur du sulfate de sodium anhydre et la séparation du solvant à l'évaporateur rotatif à 400C/ 7 mm donnent un solide incolore (12,43 gr) ne comportant pas de matière de départ suivant une chromatographie en couche mince (gel de SiO2, 1 acétone/l Skellysolve B)- et montrant une nouvelle zone principale de Rf légèrement inférieur . Le Skellysolve B est un hexane technique. Une distribution à contre-courant de ce solide dans le système éthanol/eau/acétate d'éthyle/cyclohexane (1/1/1/3) donne le N-acétyl-2,3,4-tri-0-acétyl-7(S)-(2-acétylthioéthylthio)-7-désoxy- ci-thiolincosaminide de méthyle à une valeur K de 1,55 sous forme de bâtonnets incolores dans de l'acétate d'éthyle , avec les caractéristiques suivantes P.F. : 198-199 C. [&alpha;] = +168 (c : 1,0, chloroforme) Analyse : Calculé pour C21H33O9NS3 C: 46,73; H: 6,16; N: 2,60; S: 17,63 P.M. : 539,68 Trouvé :C: 46,84; H: 6,05; N: 2,56; S: 17,52 P.M. [(spectre de masse; M+) -HCHs3 : 493 W : Amax (EtOH) , 231 nm : 4150 Par chauffage avec de l'hydrate d 'hydrazine sous reflux modéré dans un bain d'huile à 1600C pendant 20 heures, on obtient lel7-désoxy-7(s)-(2-mercaptoéthylthio)-a-thiolincosaminide de méthyle. Par acylation avec l'anhydride mixte d'acide trans-propylhygrique et du formiate de mono-isobutyle (obtenu par réaction d'acide trans- propylhygrique avec du chloroformiate d'isobutyle) par le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3.380.992, on obtient le chlorhydrate de 7-désoxy-7(S)-(2-mercaptoéthylthio)- lincomycine. EXEMPLE 2 7(5) - (3-Acétylthiop -pylthio)-7-désoxy-a-thiolincosaminide de méthyle On chauffe dans un bain d'huile à 1000C pendant 17 heures, un mélange de 10 gr ( 1 équiv.mol.) de N-acétyl-2,3,4-tri-O-acétyl- 6(R),7(R)-aziridino-6-désamino-7-désoxy- -thiolincosaminide de méthyle, de 50 gr de 3-(méthylthio)-1-propanethiol et de 5,25 gr (3,5 équiv. mol.) d'acide acétique glacial. On sépare les matières volatiles du mélange de réaction, par distillation à 1000C/7 mm, ce qui donne un sirop jaune pâle qui est dissous dans du chlorure de méthylène. On lave ensuite cette solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium , puis avec de l'eau, et on sèche ensuite sur du sulfate de sodium anhydre.On sépare le solvant à l'évaporateur rotatif à 400C/7 mm, ce qui donne un solide de couleur tan (12,71 gr). Une distribution à contre-courant de ce solide dans le système éthanol/eau/acétate d'éthyle/cyclohexane (1/1/1/3) donne le N-acétyl-2,3,4-tri-0-acétyl-7-désoxy-7(S)-(méthylthio)-a-thio- lincosaminide de méthyle (14%) à une valeur K de 0,82 et un mélange (86%) de N-acétyl-2,3,4-tri-0-acétyl-7-désoxy-7(S)-(3-méthylthio propylthio)-a-thiolincosaminide de méthyle (40 /0) et de N-acétyl 2,3,4-tri-0-acétyl-7-désoxy-7 (S)- (3-mercaptopropylthio)-a-thiolinco- saminide de méthyle (60%) à une valeur K de 2,33. On acyle le mélange précédent (K =2,33) dans de l'anhydride pyridine acétique à la température ambiante pendant la nuit. On sépare l'excès des réactifs à l'évaporateur rotatif à 40QC/7 mm. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et on lave successivement avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique, de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, puais on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On sépare le solvant à l'évaporateur rotatif à 400C/7 mm et on soumet le solide résiduaire à une distribution à contre-courant dans le système solvant éthanol/eau/acétate d'éthyle/cyclohexane (1/1/0,5/3). On obtient du N-acétyl-2,3 ,4-tri-0-acétyl-7-désoxy-7 (S) - (3-méthylthiopropyl- thio)-a-thiolincosaminide de méthyle (1,62 gr) à une valeur K de 1,0. On obtient le produit désiré ,à savoir le N-acétyl-2,3,4-tri-0-acé tyl-7-désoxy-7(S)-(3-acétylthiopropylthio)-a-thiolincosaminide de méthyle (2,64 gr) à une valeur K de 0,67, avec les caractéristiques suivantes Aiguilles incolores dans de l'acétate d'éthyle-Skellysolve B P.F. : 170-170,5 C. [a] = +170 (c: 1,05, CHCl3) Analyse : Calculé pour C22H35NO9S3 C: 47,72; H: 6,37; N: 2,53; S: 17,37 Trouvé : C: 47,62; H: 6,42; N: 2,60; S: 17,50 W : 8 max (EtOH) 231 nm, t 4450 En suivant le procédé de l'exemple 1, on obtient le 7désoxy-7(S)-(3-mercaptopropylthio)-a-thiolincosaminide de méthyle et le chlorhydrate de 7-désoxy-7(S)-(3-mercaptopropylthio)lincomycine. EXEMPLE 3 Variante de l'exemple 2 En suivant le procédé de l'exemple 1, mais en remplaçant l'acétate de méthylthioéthanethiol par de l'acétate de 3-(méthylthio)l-propanethiol, on obtient le 7-désoxy-7(S)-(3-acétylthiopropylthiol) a-thiolincosaminide de méthyle , ayant les caractéristiques données dans l'exemple 2. REVEND ICAT IONS 1. Procédé de préparation de composés répondant à la formule caractérisé en ce qu'il comprend le chauffage d'un composé répondant à la formule avec un sulfure de la formule R2-S-R1-SR3 en présence d'un acide alkanoîque inférieur anhydre ou d'un acide arénolque ne comportant pas plus de 12 atomes de carbone, formules dans lesquelles Ac et Acl représentent un carboxyacyle, Alk est un alkyle de 4 atomes carbone au plus ou le radical 2-hydroxyéthyle, R1 est un alkylène de 2 à 18 atomes de carbone au plus, R2 est un radical hydrocarburé aliphatique saturé de 18 atomes de carbone au plus, un radical hydrocarburé aliphatique non saturé de 10 atomes de carbone au plus, un radical hydrocarburé aromatique de 11 atomes de carbone au plus, ou un radical hydrocarburé aromatique oxacarbocyclique ou thiacarbocyclique, et R3 est un carboxyacyle ou de l'hydrogène lorsque R1 est un groupe de triméthylène primaire ou un groupe de triméthylène inférieur secondaire, ce chauffage étant suivi par la séparation des groupes carboxyacyles par hydrazinolyse. 2 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 désigne un groupe de triméthylène primaire ou un groupe de triméthylène inférieur secondaire et R3 désigne de l'hydrogène, 3 Procédé suivant la revendication 1 , dans lequel R1 désigne le radical -(CH2)3 et R3 désigne l'hydrogène. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est un carboxyacyle. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R1 désigne l'éthylène.