Brevet FR2189024A1 — publié le 19740125

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'acides 4-halo-5-sulfamoyl-anthraniliques N-substitués et à leurs procédés de préparation. Elle concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés de l'acide-4-chloro- N-(2-furylméthyl)-5-sulfa- moyl-anthranilique et leur procédé de préparation. lies acides 4-halo-5-sulfamoyl-anthraniliques N-substitués sont connus pour leurs propriétés thérapeutiques, notamment pour leurs propriétés diurétiques et salurétiques. L'activité de ces diurétiques est essentiellement natriurétique. Ces composés connus présentent cependant deux inconvénients importants : le premier de ces inconvénients réside dans le fait que l'action natriurétique des acides 4-halo-5-sulfamoylanthraniliques N- substitués s'accompagne d'un effet kaliurétique non négligeable, Un tel effet kaliurétique peut entrarner l'appartion d'hypokaliémies chez les sujets traités, en sorte que dans les cas d'hypokaliémies et de cures diurétiques de longue durée, principalement chez les sujets digitalisés ou obèses, il est indispensable d'apporter aux patients un complément d'ions potassium. lie second inconvénient que présentent les composés cidessus, connus dans l'Art antérieur, est représenté par leur faible solubilité dans l'eau, qui peut faire courir des dangers aux patients, car ces composés sont susceptibles d'être stockés dans les organes vitaux, en raison de leur faible solubilité, et d'entraSner, de ce fait, de graves problèmes d'intoxication ou autres. La présente invention a pour but de pallier les inconvénients qui viennent entre mentionnés,en pourvoyant à de nouveaux dérivés des acides 4-halo-5-sulfamoyl-anthraniliques N-substitués qui répondent mieux aux nécessités de la pratique que les acides 4-halo-5-sulfamoylanthEniliques N-substitués connus dans l'Art antérieur, utilisés en tant que diurétiques, notamment en ce qu'ils évitent l'apparition ou l'aggravation d'hypokaliémies, et en ce qu'ils sont solubles dans l'eau, ce qui les rend très aisément éliminables de l'organisme humain, et oequi a pour conséquence qu'ils conviennent parfaitement au traitement d'oedèmes particulièrement réfractaires, car ils autorisent non seulement un traitement prolongé, mais égalernent des doses élevées. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés des acides 4-halo-5-sulfamoylanthraniliques N-substitués, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par un formaldéhyde-bisulfite de potassium d'acides 4-halo-5-sulfamoyl-anthraniliques N-substitués. Suivant un mode de réalisation avantageux des nouveaux dérivés conformes à la présente invention, l'un de ces nouveaux dérivés est constitué par le formaldéhyde-bisulfite de potassium de 1 'acide 4-chloro-N-(2-furylmétbyl)-5-sulfamoylanthranilique. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de nouveaux Cormaldiayde-bisulfites Je potassium d'acides 4-halo-5-sulfamoylanthraniliques N-substitués caractérisé en ce que les nouveaux composés sont obtenus en faisant réagir du formaldéMyde-bisulfite de potassium sur un acide 4-halo5-sulfamoylanthranilique N-substitué approprié. Suivant un mode de réalisation avantageux du procédé qui fait l'objet de la présente invention, le formaldi yde-bisulfite de potassium est introduit dans le milieu réactionnel sous la forme de ses composants, à savoir le formalddhyde, la potasse et de l'anl1ydride sulfureux à l'état gazeux, qui réisent entre eux in situpour donner lieu au formaldbyde-bisulfite de potassium qui se fixe sur l'acide 4-halo-5-sulfamoylanthranilique - substitué choisi. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortent de la description qui va suivre. La présente invention vise particulièrement les nouveaux dérivés d'acides 4-halo-5-sulfamoylanthraniliques N-substitués et leurs procédés de préparation, conformes aux dispositions qui précèdent, ainsi que les moyens propres à la réalisation de ces produits et à la mise en oeuvre de ces procédés. l'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que les exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, qu'ils sont destinés à expliciter, et qu'ils ne constituent en aucune manière une limitation de l'objet de l'invention. EXEMPLES EXEP2LE I L'éon met en suspension 330,77 g (1 mole) d'acide 4-chloro N-(2-furylméthyl)-5-sulfamoylanthranilique dans 500 ml d'eau. L'on ajoute lentement à cette suspension, et sous agitation, tout en maintenant la température du milieu réactionnel à 300 C environ, 150 g (1 mole) de formaldéhyde-bisulfite de potassium sous la forme d'une poudre finement broyée. lia réaction se produit selon le schéma suivant au fur et à mesure de l'addition du formaldéhyde-bisulfite de potassium et le milieu réactionnel s'éclaircit en raison de la formation du nouveau dérivé conforme à l'invention, qui est parfaitement soluble dans l'eau. L'addition du réactif terminée, l'on poursuit l'agitation durant quelques heures encore, puis on lyophilise. lie rendement est pratiquement quantitatif. EXEMPLE II L'on procède comrne décrit à l'Exemple I à la différence toutefois que, dans le présent Exemple II, le formaldéhyde-bisulfite de potassium est préparé in situ par absorption de 64 g de gaz S02 par une solution contenant 56 g de potasse et 40 g de formaldéhyde. La réaction se produit, dans ce cas, selon le schéma suivant Les nouveaux dérivés d'acides 4-halo-5-sulfamoyl-anthraniliques N-substitués sont otalement solubles dans l'eau. Ils se distinguent des acides sulfamoylanthraniliques utilisés en tant que diurétiques, connus dans l'Art intérieur, par le fait que si,d'une façon générale, leurs pro-riét.és phar macologiques et leurs indications cliniques sont les mimes que celles des acides sulfamoyîanthraniliques courus dans l'Art anté- rieur, néanmoins les études pharmacologiques effectuées avec ces nouveaux dérivés, et plus particulièrement avec le formaldéhyde-bisulfite de potassium de l'acide 4-chloro--(2-fryl-m- thyl)-5-sulfamoyl-anthranilique, font apparattre une tolérance parfaite, une absence totale d'effets secondaires, et, tout particulièrement, une kaliurèse nulle. lies doses auxquelles les nouveaux dérivés conformes à l'invention sont administrés, sont sensiblement du mssme ordre que les doses proposées pour les acides sulfamoylanthraniliques connus dans l'Art antérieur pour leur activité diurétique. Ils présentent toutefois l'avantage, par rapport aux composés de l'Art antérieur, de pouvoir être administrés dans des traitements de longue durée sans effets secondaires ni intolérances, de supprimer la nécessité de tout recours à une administration d'ions po- tassium, d'entre parfaitement et aisément éliminés de l'organis- me humain, et de permettre l'utilisation de doses relativement élevées sans apparition d'intolérances ou d'effets secondaires, en raison de la solubilité totale et de l'élimination parfaite des nouveaux dérivés conformes à la présente invention. I1 résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en oeuvre et de réalisation adoptés, l'on obtient de nouveaux dérivés d'acides 4-halo-5-sulfamoylanthraniliques N-substitués et leurs procédés de préparation, qui présentent, par rapport aux produits diurétiques antérieurement connus, des avantages importants dont certains ont été mentionnés ci-dessus. Ainsi que cela ressort de la description qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre et de réalisation qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière sans s'écarter du cadre ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1 / Nouveaux dérivés des acides 4-halo-5-sulfamoylanthraniliques N-substitués, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des formaldéhyde-bisulfitesde potassium d'acides 4-halo-5-sulfamoylanthraniliques N-substitués. 20/ Nouveau dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le formaldthyde-bisulfite de potassium de l'acide 4-chloro-N (2-furyl-méthyl)-5-sulfamoyl-anthranilique. 30/ Procédé de préparation de nouveaux formaldéhyde-bisìlfites de potassium d'acides 4-halo-5-sulfamoylanthraniliques N-substitués caractérisé en ce que les nouveaux composés sont obtenus en faisant réagir du formaldélyde-bisulfite de potassium sur un acide 4-halo-5-sulfamoylanthranilique N-substitué approprié. 40/ Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le formaldéhyde-bisulfite de potassium est introduit dans le milieu réactionnel sous la forme de ses comtosants, à savoir le formal dShyde, la potasse et de l'ankydride sulfureux à l'état gazeux, qui réagissent entre eux in situ pour donner lieu au formaldéhy- de-bisulfite de potassium qui se fixe sur l'acide 4-halo-5-sulfamoylanthranilique N-substitué choisi. 50/ Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que l'acide 4-halo-5-sulfamoylanthranilique N-substitué mis en oeuvre dans la réaction, est l'acide 4-ckloro- N-(2-furyl-méthyl)-5-sulfamoylanthranilique. 60/ Médicamennouveauxdouésd'une activité diurétique, caractérisés en ce qu'ils contiennent, corne constituant actif, au moins un nouveau dérivé d'acides 4-halo-5-sulfamoylanthraniliques N-subsitués selon la revendication 1. 70/ Médicament nouveau doué d'une activité diurétique, caractérisé en ce que son constituant actif est le nouveau dérivé selon la revendication 2.