Brevet FR2149275A1 — publié le 19730330

La présente invention concerne des composés répondant å la formule s et un procédé permettant de les obtenir. Les composés de l'invention sont doués d'activité hypo cholestérolémique et hypolipémique et sont intéressants pour abaisser les taux de cholestérol et de phospholipides dans le sang des mammifères. Les composés de la présente invention sont préparés à partir d'un composé décrit dans le brevet belge n 632 758, auquel sont attribuées des propriétés d'azurant optique. L'invention concerne un composé de formule ans laquelle R et R représentent chacun un groupe alkyle inférieur) et leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharsaceutique. Les sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent les sels d'addition d'acides organiques et minéraux, par exemple ceux que l'on prépare à partir d'acides tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, sulfonique, tartrique, fumarique, bromhydrique, iodhydrique, glycolique, citrique, maléique, phosphorique, succinique, acétique, etc. Ces sels se préparent par des procédés classiques, par réaction de la base libre avec l'acide désiré. Les composés de la présente invention contiennent trois groupes basiques de formation d'un sel et peuvent donc être combinés avec un acide pour former un sel contenant un, deux ou trois molécules ou fractions de molécules de l'acide. L'expression "alkyle inférieur" utilisée dans le présent mémoire désigne à la fois des radicaux alkyle à chaîne droite et ramifiée contenant 1 å 8 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, amyle, hexyle, 2-éthylhexyle, etc. Une forme préférée de réalisation de la présente invention consiste en la base libre de formule et en ses sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. Les composés de l'invention se préparent au moyen d'un procédé qui implique la réaction de la 4-chloro-1 ,3-diméthyl- 1H-pyrazolo[3,4-bjquinoléine de formule avec une amine de formule Formule IV (dans laquelle R1 et R ont les définitions données ci-dessus). Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'un solvant non réactif et à des températures élevées. Les solvants qu'il convient d'utiliser comprennent le phénol, le benzène, etc. De préférence, la réaction est conduite à une température d'environ 100 à 200eC. Toutefois, ni le solvant ni la température que l'on utilise n'est déterminant. Le produit résultant est facile a' isoler,comme illustré ci-dessous, par des procédés classiques. La 4-chloro-1,3-diméthyl-lH-pyrazolo[3,4-b]quinoléine (formule III) utilisée cosse matière première est décrite dans le brevet belge nQ 632 758 précité et s'obtient comme illustré ci-dessous dans les exemples 1, 2 et 3. Le schéma réactionnel est le suivant Les composés de l'invention ont un haut degré d'activité hypocholestérolémique et hypolipémique, ce qui en fait de puissants agents hypocholestérolémiques et hypolipémiques qui sont intéressants pour abaisser les taux de cholestérol et de phospholipides dans le sérum des mammifères. En outre, ces composés ne produisent pas d'accumulation de cholestérol, de desmostérol ou de 7-déhydrocholestérol dans le foie. Les composés de la présente invention sont soumis aux tests hypocholestérolémique et hypolipémique par administration de ces composés (en suspension dans une solution de carboxyméthyl-cellulose à 0,5 %) à une dose de 400 mg/kg par voie orale, à des rats une fois par jour pendant 4 jours. Les rats témoins sont testés de la mEme façon, avec la même dose en volume de carboxyméthyl-cellulose à 0,5 % seulement. On fait jeûner les rats à partir du soir du quatrième jour. Le lendemain, on dose le cholestérol et les phospholipides dans le sérum des rats traités et des rats témoins et on compare les valeurs obtenues. Les résultats sont exprimés par le pourcentage de réduction des taux de cholestérol et de phospholipides dans le sérum. Dans le test décrit ci-dessus, un composé préféré de la présente invention répondant à la formule donne les valeurs suivantes de réduction (%) des taux de cholestérol et de phospholipides dans le sérum. Dose orale (mg/kg) Cholestérol sérique Phospholipides sériques 400 -51 % -47 % 200 -26 % -23 % 100 -25 % - 9 % On ne note aucune accumulation de cholestérol, desmostérol ou 7-déhydrocholestérol dans le foie des animaux d'essais. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous la forme des bases libres ou de leurs sels d'addition non toxiques. On peut les formuler et les incorporer dans des préparations pharmaceutiques sous la forme posologique unitaire pour l'administration orale ou parentérale avec des matières solides ou liquides organiques ou minérales qui sont des véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. Quelques exemples de véhicules que l'on peut utiliser comprennent des capsules de gélatine, des sucres, des dérivés cellulosiques tels que la car boxymAthyl-cellulose, la gélatine, le talc, le stéarate de magnésium, une huile végétale telle que l'huile d'arachide, etc., la paraffine liquide, la glycérine, le sorbitol, l'éthanol, la gélose, des élixirs, des sirops et l'eau, y compris l'eau stérilisée.La composition peut être présentée sous la forme de comprimés, poudres, granulés, capsules, suspensions, solutions, etc. Lorsque les composés de l'invention sont administrés par voie orale ou parentérale en une quantité réduisant les taux de cholestérol et de phospholipides, ils réduisent efficacement les taux mentionnés chez les mammifères. Une gamme posologique orale d'environ 100 à environ 400 mg/kg de poids corporel par jour convient pour abaisser les taux de cholestérol et de phospholipides chez les mammifères, cette dose pouvant être administrée en plusieurs fois, par exemple deux, trois ou quatre fois par jour. L'administration des composés est avantageusement commencée à la dose efficace minimale (DEM) ou DE50 du composé particulier, chez l'espèce particulière de mammifère. Toutefois, en général, la posologie particulière qui convient le mieux pour une application spéciale, comme on pourrait s'y attendre, varie avec l'â- ge, le poids et l'état général du mammifère auquel s'applique le traitement et Ae degré requis d'abaissement des taux de cho- lestérol et de phospholipides dans le sérum. Après avoir tenu compte de ces facteurs, entre autres, un spécialiste dans le domaine du traitement des maladies des mammifères peut aisément déterminer la posologie appropriée. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1. 2-acétylbenzoxazinone L'acide anthranilique que l'on utilise est séché pendant 24 heures sous vide. L'acide anthranilique sec (480 g, 3,5 moles) est mis en suspension dans 8 litres de tétrachlorure de carbone chaud, dans un ballon de 12 litres. On ajoute en 2,5 heures du dicétène fratchement distillé (320 g, 3,8 moles) à la suspension que l'on agite. On chauffe ce mélange au reflux pend 3,5 heures et on le laisse refroidir. On ajoute lentement 430 g (4,2 ml) d'anhydride acétique et on chauffe de nouveau au reflux pendant 15 heures. On filtre la solution chaude. Pendant le refroidissement, des cristaux se forment dans le filtrat ces cristaux sont filtrés, lavés à l'éther de pétrole et séchés à l'air. La solution restante est évaporée sous vide et le résidu est recristallisé dans du tétrachlorure de carbone. Rendement : 540 g, 2,66 ml (76,0 % de la théorie), point de fusion 116-121C (le brevet des Etats-Unis d'Amérique no 3 257 410 indique un point de fusion de 121-122nC). Exemple 2. Acide N-(1 3-diméthYl-5-Psrazosl)anthrsnilioue On ajoute 246 g (5,32 moles) de méthylhydrazine à une solution d'acide sulfurique (522 g, 5,32 moles) dans vitres d'eau ; on ajuste ensuite le pH à la neutralité avec un excès de méthylhydrazine. Ensuite, on ajoute 1074 g (5,32 moles) de 2acétylbenzoxazine en agitant efficacement pendant 6 heures. (Une agitation efficace est essentielle à cause de la formation de mousse. L'utilisation d'un grand récipient réactionnel ouvert est également utile). On agite ce mélange pendant 2,5 heures. Pendant l'addition et l'agitation, on maintient le pH entre b et 7 par addition périodique d'une solution à 20 % de carbonate de sodium. Après agitation, on alcalinise le mélange (pH égal à 8 environ) avec un volume supplémentaire de solution de carbonate de sodium à 20 46 et on filtre la solution brun rougeâtre résultante puis on l'acidifie (pH = 6,0) avec de l'acide chlorhydrique. Le précipité jaunâtre résultant est filtré, lavé à l'eau, séché à l'air et recristallisé dans de l'éthanol. Rendement : 799,5 g, 3,46 moles (65,0 % de la théorie) point de fusion 202-207QC (le brevet des Etats-Unis d'Amérique nQ 3 257 410 précité indique un point de fusion de 212-213eC). Exemple 3. 4-chloro-1 ,3-diméthvl-1H-vrazolo[3,4-b]cïuinoléîne On ajoute lentement, tout en agitant, 217 g (1,28 mole) d'acide N-(1,3-diméthyl-5-pyrazoyl)anthranilique à 986 g d'oxychlorure phosphoreux et on chauffe avec soin pour déclencher la réaction. On chauffe ce mélange au reflux pendant 6 heures. On évapore sous vide l'oxychlorure phosphoreux et le résidu huileux se solidifie après plusieurs lavages avec de l'éther anhydre. On filtre cette substance, on la lave avec de l'éther anhydre et on la sèche à 70OC sous un vide de 6 mm pour obtenir une poudre jaune qu'on conserve sur de l'hydroxyde de potassium, sous vide. Exemple 4. 1 ,3-diméthyl-4-(3'-diméthylaminopropylamino)-1H-pyrazolo[3,4-b]- quinoléine 500 g de la substance solide jaune obtenue dans l'exemple 3, 1880 g de phénol et 764 g (7,5 moles) de 3-diméthylamino- I' propylamine sont rassemblés et agités pendant 24 heures à 150 C. On chasse sous vide le phénol et la diamine en excès. L'huile brune résultante est traitée avec une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium et une substance solide jaune précipite. La substance -5 solide est distillée dans un appareil "Kugelrohr" à 128QCj5 x 10 mm en donnant une huile jaune qui cristallise lentement. Cette substance ne montre que des traces d'impuretés, par chromatographie en couche mince sur de l'alumine (solvant, chloroforme et traces de triéthylamine ; détectées par la lumière ultraviolette) s Rf du produit égal a 0,3 environ. Rendement : 282,1 g, 0,95 mole (74,2 % de la théorie). Exemple 5. Seseuih.vdrogénosulÎate de 1,3-diméthyl-4-(3'-diméthylamino- propylamino)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoléine On ajoute lentement 1,0 g (0,0033 mole) de 1,3-diméthyl4-(3'-diméthylaminopropylamino)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoléine dans 75 ml d'éther à une solution sous agitation d'acide sulfurique concentré (5 ml) dans 100 ml d'éther. On agite la suspension pendant 1 heure, on la filtre et on la lave à l'éther. Le sel à consistance gommeuse se solidifie lorsqu'il est trituré avec du méthanol anhydre. On le recristallise trois fois dans de l'eau et du méthanol et on constate, par analyse, qu'il s'agit d'un sesquihydrogénosulfate. AnalYse s Calculé pour C17H26N506S1,5 (poids moléculaire 444,5) C, 45,93 ; H, 5,90 ; N, 15,76 ; S, 10,81 %. Trouvé : C, 45,79 ; H, 6,15 ; N, 15,58 ; S, 10,51 %. Rendement (après une recristallisation) : 0,49 g, 0,0011 mole (33,8 % de la théorie), point de fusion 265-267QC (décomposition), soluble dans l'eau. Exemple 6. trihydrogénophosphate de 1.3-diméthyl-4-(3'-diméthylaminopropylamino)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoléine On ajoute lentement 1,0 g (0,0033 mole) de 1,3-diméthyl 4-(3t-diméthylaalinopropylamino)-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoléine dans 75 ml d'éther à une solution sous agitation de 5 ml d'acide phosphorique à 85 % dans 100 ml d'éther. On agite la suspension pendant 1 heure, on la filtre et on la lave à l'éther. Le produit est recristallisé trois fois dans de l'eau et l'analyse montre qu'il s'agit du trihydrogénophosphate. Analyse : Calculé pour C17H32N5012P3 (poids moléculaire 591,4) C, 34,53 ; H, 5,46 ; N, 11,85 %. Trouvé : C, 34,34 ; H, 5,54 ; N, 11,86 %. Rendement (après une recristallisation) : 1,44 g, 0,0024 mole (74,6 % de la théorie), point de fusion 211-212QC. Exemple 7. Lorsqu'on remplace, dans le mode opératoire de l'exemple 4, la 3-diméthylaminopropylamine par une quantité équimolaire de l'une des amines suivantes s 3-diéthylaminopropylamine, 3-dipropylaminopropylamine, 3-dibutylaminopropylamine, 3-diisopropylaminopropylamine, 3-(N-méthyl-N-éthylamino)propylamine, 3-(N-méthyl-N-propylamino)propylamine, 3-(N-méthyl-N-isopropylamino)propylamine, 3-(N-éthyl-N-propylamino)propylamine et 3-dihexylaminopropylamine, on obtient les composés respectifs suivants : : 1,3-diméthyl-4-(3'-diéthylaminopropylamino)-1H-pyrazolo- [3,4-bjquinoléine, 1,3-diméthyl-4-(3'-dipropylaminopropylamino)-1H-pyrazolo- [3,4-b]quinoléine, 1,3-diméthyl-4-(3'-dibutylaminopropylamino)-1H-pyrazolo- t3,4-b]quinoléine, 1,3-diméthyl-4-(3'-diisopropylaminopropylamino)-1H-pyrazolo- [3,4-b)quinoléine, 1,3-diméthyl-4-[3'-N-méthyl-N-éthylamino)propylamino]-1H- pyrazolo[3,4-bjquinoléine, 1,3-diméthyl-4-[3g-(N-méthyl-N-propylamino)propylamino]-1H- pyrazolo[3,4-b]quinoléine, 1,3-diméthyl-4-[3'-(N-méthyl-N-isopropylamino)propylamino)- 1I{-pyrazolo[3 ,4-b]quinoléine, 1,3-diméthyl-4-[3'-(N-éthyl-N-propylamino)propylamino]-1H- pyrazolo[3,4-b]quinoléine, et 1,3-diméthyl-4-(3'-dihexylaminopropylssmino)-1H-pyrazolo- [3,4-b)quinoléine. L'invention n'est pas limitée aux formes de réalisation décrites en détail, car diverses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Nouveau composé, caractérise par le fait qu' ll pond à la formule s (dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un groupe alkyle @@ferieur), ce composé pouvant se présenter sous la forme de ses s s non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fa: qu'il répond à l'une des formules suivantes 3. Un sel non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique du composé suivant la revendication 2. 4. Un sulfate ou phosphate acide du composé suivant -la revendication 2 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un groupe alkyle in férieur), et de leurs sels non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé par le fait qu'on fait réagir une 4-chloro-1,3-diméthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinoléine de for mule: avec une amine de formule (dsns laquelle R1 et R2 ont les définitions données ci-dessus). 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en outre par le fait que la réaction est conduite en présence d'un solvant et à une température de 100 à 200 C. 7. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédient actif un ou plusieurs composés conformes à l'une des revendications 1 et 2 et un véhicule pharmaceutique approprié. 8. Composition suivant la revendication 7, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous la forme posologique unitaire propre à l'administration par voie orale ou parentérale à un ma lifère, une dose de 100 à 400 mg/kg de poids corporel du mammifère, d'un composé suivant l'une des revendications I et 2.