Brevet FR2164490A1 — publié le 19730803

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thera- peutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la thiazoloC3,2-a]C1,3]diazépine répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et R2, qui peuvent Aetre identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore un groupe phényle, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, R1 et R2 ne pouvant cependant se trouver sur des atomes de carbone adjacents s'ils représentent tous deux le groupe trifluorométhyle, et soit A et B représentent ensemble une seconde liaison carbone/ carbone, et dans ce cas les substituants R1 et R2 ne peuvent signifier tous les deux l'hydrogène et lorsque l'un des substituants R1 ou R2 signifie l'hydrogène, l'autre ne peut représenter un groupe phényle en position para, soit A représente un groupe hydroxy et B signifie l'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Selon le procédé de l'invention, a) pour préparer les composés de formule Ia dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données, on soumet des composés de formule Ib dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données, à une élimination d'eau. On effectue avantageusement la réaction en traitant les composés de formule Ib, sous forme de bases libres ou de sels, par un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou par un acide organique tel que l'acide acétique. Lorsqu'on utilise un acide minéral, celui-ci sera de préférence mis en jeu sous forme concentrée. On opère avantageusement à une température comprise entre la température ambiante et environ 1250, de préférence entre 50 et 700. La déshydratation peut avantageusement être effectuée dans un solvant inerte tel que l'acétone, le tétrahydrofuranne ou un alcanol inférieur comme méthanol ou l'isopropanol. L'emploi d'un solvant et le solvant lui-même ne sont cependant pas déterminants. On peut aussi effectuer la réaction par simple chauffage d'un sel du composé de formule Ib, dans un solvant inerte. Comme sel du composé de formule Ib, on peut utiliser un sel minéral, par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate ou le phosphate, ou un sel organique, par exemple le succinate, le benzoate, l'acétate, le p-toluènesulfonate ou le benzènesulfonate. Comme solvant inerte, on utilise de préférence l'acétone, l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, et plus particulièrement un alcanol inférieur, de préférence méthanol. On opère de préférence à une température comprise entre environ 50 et 1250, en particulier entre 80 et 1000. Qu'il soit effectué selon l'un ou l'autre des deux modes d'exécution décrits ci-dessus, le procédé a) fournit les composés de formule Ia sous forme de sels d'addition d'acices. b) Pour préparer les composés de formule lb, i) on fait réagir, dans un solvant organique inerte et à une température n' excédant pas 500, des composés de formule III dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome, avec le composé de formule IV Comme solvant organique inerte, on peut par exemple utiliser l'acétone, le tétrahydrofuranne ou un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone tel que le méthanol, méthanol ou l'isopropanol. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre O et 500, de préférence entre 10 et 350 Le composé de formule Iv peut, comme représentd ci-dessus, exister sous deux formes tautomères. ii) On fait réagir dans un solvant inerte, sous atmosphère inerte et à une température n'excédant pas 500, le composé de formule VI avec des composés de formule VII (formule VII voir page suivante) dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données et M représente le lithium ou un groupe -MgBr, et on hydrolyse ensuite les produits de la réaction. Le solvant utilisé peut être un solvant ordinairement employé dans les réactions de composés organo-métalliques, par exemple un éther tel que l'éther diéthylique ou le tétranydro- furanne. On opère avantageusement sous atmosphère d'azote. On fait réagir le composé de formule VI avec les composés de formule VII à une température comprise entre environ O et 500, de préférence à la température ambiante (environ 200), et pendant environ 3 à 24 heures. On effectue l'hydrolyse des produits de la réaction selon les méthodes habituelles, par exemple à un pH d'environ 6 à 8 et à une température comprise entre environ -10 à +200, en utilisant par exemple une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. iii) On fait réagir, dans un solvant inerte et à une tempéra ture n'excédant pas 400, des composés de formule VIII dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données, avec des composés de formule IX dans laquelle X' signifie le chlore ou le brome. Comme solvant inerte, on peut utiliser un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthanol ou l'isopropanol. On opère à une température comprise entre environ 10 et 400, de préférence à la température ambiante (environ 200), et pendant environ 12 à 48 heures. iv) On oxyde des composés de formule X dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données, dans un solvant inerte et à une température n'excédant pas 300. Comme solvant, on peut utiliser un hydrocarbure halogéné, par exemple un composé de formule CHX3 ou CH2X2 dans lesquelles X représente le brome ou, de préférence, le chlore. On peut effectuer 11oxydation à une température comprise entre environ O et 300, de préférence entre environ 20 et 900, et pendant une durée d'environ 12 à 60 heures. Comme agent d'oxydation, on utilise de préférence le bioxyde de manganèse activé. Le composé de formule X peut être utilisé sous forme d'un sel d'addition d'acides, par exemple sous forme d'un sel minéral tel que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate ou le phosphate, ou sous forme d'un sel organique tel que le succinate, le benzoate, l'acétate, le p-toluènesulfonate ou le benzènesulfonate. Dans les procédés b i), ii) et iii), les composés de formule IV, VI et IX ne doivent pas être utilisés sous forme de leurs sels d'addition d'acides. Les procédés b i) et iii) fournissent les composés de formule Ib sous forme de sels d'addition d'acides. Le procédé b ii) fournit les composés de formule Ib sous forme de bases libres lorsque, dans les composés de formule VII, M représente le lithium, et sous forme de sels d'addition d cid WM représente d idM te un reste -MgBr. Le procédé b iv) fournit les composés de formule Ib sous forme de sels d'addition d'acides lorsque les composés de formule X sont utilisés sous forme de sels d'addition d'acides, et sous forme de bases libres lorsque les composés de formule X sont utilisés sous forme de bases libres. Les procédés décrits ci-dessus pour la préparation des composés de formule Ib peuvent fournir également une certaine proportion du composé déshydraté répondant à la formule Ia, surtout lorsqu'on opère à la limite supérieure des domaines de température indiqués. Les composés de formule Ib peuvent également exister sous la forme tautomère représentée par la formule Ic dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données. L'invention concerne aussi bien les composés répondant à la formule Ib que les composés tautomères de formule Ic. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite Autre isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Lors qu'onobtient les composés de formule I sous forme de bases libres, on peut les transformer, si on le désire, en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Lorsqu'on obtient les composés de formule I sous forme de sels, on peut, si on le désire, libérer les bases- selon les méthodes habituelles, par exemple en mettant le sel en suspension ou en solution dans l'eau et en ajoutant ensuite une base faible telle que le carbonate de sodium Les composés de formule III, IV, VI, VII, VIII, IX et X sont connus ou peuvent tre préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes données en degrés centigrades. Exemple 1 )-hydroxy-3-phényl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo[3,2~all1,3] diazépine Tout en agitant à la température ambiante, on ajoute en une seule fois une solution de 20 g de bromure de phénacyle dans 150 ml d'acétone à une solution de 12,5 g de tétr & éthylène- thio-urée dans 1000 ml d'acétone. Après avoir agité pendant une heure et demie, on recueille le produit par filtration; on obtient ainsi le bromhydrate de la 3-hydroxy-3-phényl-2,3,5,637,8 hexahydro-thiazolo[3,2-aJ [l,3]diazépine fondant à 180-1820. Pour libérer la base correspondante, on met le bromhydrate en suspension dans l'eau, on ajoute du carbonate de sodium et on recueille par filtration le solide obtenu. Exemple 2 3-hydroxy-3-(4-chlorophényl)-2,7,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo[3,2-a] 11,31diazéPine Tout en agitant à la température ambiante, on ajoute en une seule fois une solution de 35,5 g de bromure de p-chlorophénacyle dans 180 ml d'acétone à une solution de 18,75 g de tétraméthylène-thio-urée dans 1000 ml d'acétone. Après avoir agité pendant une heure et demie, on recueille le produit par filtration; on obtient ainsi le bromnydrate de la 3-hydroxy-3 (4-chlorophényl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo[3,2-aj [l,3)dia- zépine fondant à 193-1940. Pour libérer la base correspondante, on met le bromhydrate en suspension dans l'eau, on ajoute du carbonate de sodium et on recueille par filtration le solide obtenu. Exemple 3 3-(4-chlorophenyl)-5,6,7,8-tétrahydro-thiazolo[3,2-a][1,3] diazépine On chauffe au reflux, pendant 18 heures, un mélange de 9 g de 3-hydroxy-3- (4-chlorophényl ) -2,3,5,6,7, 8-hexahydro-thia- zolo[3,2-a][1,3]diazépine, obtenue comme décrit à l'exemple 2, de 200 ml de méthanol et de 40 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore la solution ainsi obtenue sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu d'évaporation dans l'acétone, ce qui donne le chlorhydrate de la 3-(4-chlorophényi)-5,6,7,8-tétrahydro- thiazolo[3,2-a] [l,3]diazépine fondant à 206-2070. Exemple 4 3-hydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo 13,2-a][1,3]diazépine Tout en agitant à la température ambiante, on ajoute en une seule fois une solution de 23,1 g de bromure de p-méthoxyphénacyle dans 160 ml d'acétone à une solution de 12,5 g de tétraméthylène-thio-urée dans 1000 ml d'acétone. Après avoir agité pendant 15 heures, on recueille le produit par filtration; on obtient ainsi le bromhydrate de la 3-hydroxy-3(4-méthoxyphér.yl)- 2,3,5,6,Y,8-hexahydro-thiazolo[3,2-a) [1,3]diazépfre fondant à 164-165 (avec décomposition). Exemple 5 3-(4-méthoxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydro-thiazolorD,2-a] diazépine En procédant comme décrit à l'exemple 3, mais en remplaçant la 3-hydroxy-3-(4-chlorophényl)-2,d,5,6,7,8-hexahydro- thiazolo[3,2-a][1,3]diazépine par une quantité à peu près équivalente de 3-hydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro thiazolo[3,2-a][l,3)diazépine, obtenue comme décrit à l'exemple 4, on obtient le chlorhydrate de la 3-(4-méthoxyphényl)-5,6,7,8 tétrahydro-thiazolo [3,2-a] [l,3diazépine. Exemple 6 3-hydroxy-3-(4-biphényl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo[3,2-a] [1,3]diazépine Tout en agitant à la température ambiante, on ajoute en une seule fois une solution de 6,8 g de bromure de p-phénylphénacyle dans 50 ml d'acétone à une solution de 3,12 g de tétraméthylène-thio-urée dans 250 ml d'acétone. Après avoir agité pendant 18 heures, on recueille le produit par filtration; on obtient ainsi le bromhydrate de la 3-hydroxy-3-(4-biphénylyl)-2, 3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo[3,2-a][1,3]diazépine fondant à 27-2380. Pour libérer la base correspondante, on met le bromhydrate en suspension dans l'eau, on ajoute du carbonate de sodium et on recueille par filtration le solide obtenu. Exemple 7 3-hydroxy-3-(3-trifluorométhylphdnyl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro- thiazolo [3,2-a] [l,3]diazépine Tout en agitant à la température ambiante, on ajoute en une seule fois une solution de 7 > 13 g de bromure de m-trifluorométhylphénacyle dans 50 ml d'acétone à une solution de 3,25 g de tétraméthylène-thio-urée dans 200 ml d'acétone. Après avoir agité pendant 48 heures, on recueille le produit par filtration; on obtient ainsi le bromhydrate de la 5-hydroxy-3-(3-trifluoro- méthylphényl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo[)52-a3[1,)]diazépine fondant à 186-1880. Pour libérer la base correspondante, on met le bromhydrate en suspension dans l'eau, on ajoute du carbonate de sodium et on recueille par filtration le solide obtenu. Exemple 8 3-(t-trifluorométhylphényl)-5,6,7,8-tétrahydro-thiazolo[3,2-a] (l,3]diazépine On chauffe au reflux pendant 24 heures un mélange de 2 g de 3-hydroxy-3-(3-trifluorométhylphényl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro- thiazolo[5,2-a][l,3]diazépine, obtenue comme décrit à l'exemple 7, de 100 ml de méthanol et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore la solution ainsi obtenue sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu d'évaporation dans l'acétone, ce qui donne le chlorhydrate de la 3-(3-trifluorométhylphényl)-5,6, 7,8-tétrahydro-thiazolo[3,2-a][1,3]diazépine fondant à 198,1990, Exemple 9 3-hydroxy-3-(3,4-dichorophényl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo [3,2-a][1,3]diazépine En procédant comme décrit à l'exemple 7, mais en remplaçant le bromure de m-trifluorométhylphénacyle par une quantité à peu près équivalente de bromure de 3,4-dichlorophénacyle, on obtient le chlorhydrate de la 3-hydroxy-3-(3,4-dichlorophényl)2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo[3,2-a] [1,3]diazépine. Pour libérer la base correspondante, on met le chlorhydrate en suspension dans l'eau, on ajoute du carbonate de sodium et on recueille par filtration le solide obtenu. Exemple 10 3-(3,4-dichlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-thiazolo[3,2-a] (1,3] diazépine En procédant comme décrit à l'exemple 8, mais en rem plaçant la )-hydroxy-3-(3-trifluorométhylphényl)-2,),5,6,7,8- hexahydro-thiazolo[3,2-a][l,3]diazépine par une quantité à peu près équivalente de 3-hydroxy-3-(3,4-dichlorophényl)-2,3,5,6,7,8 hexahydro-thiazolo[3,2-a][l,3]diazépine, on obtient. le chlornydrate de la 3-(3,4-dichlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-thiazolo [3,2-a] [l,3]diazépine. Exemple 11 3-hydroxy-3-phényl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo[3,2-a][1,3] diazépine Tout en agitant à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 2 heures et sous atmosphère d'azote, une solution de 0,10 mole de 2,3,5,6,7,8-hexahydro-3- oxo-1,3-diazépino[2,1-b]thiazole dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution de O,11 mole de phényl-lithium dans 500 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante, puis on le refroidit au bain de glace et on le traite par 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On sépare par filtration le solide obtenu, on sèche le filtrat sur sulfate de magnésium, puis on le traite par un courant d'acide bromhydrique gazeux.On obtient ainsi le bromhydrate du composé du titre fondant à 180.1820. En procédant comme décrit ci-dessus, mais en utilisant le bromure de phénylmagnésium à la place du phényl-lithium, on obtient le même composé. Exemple 12 En procédant comme décrit à l'exemple 11, mais en remplaçant le phényl-lithium ou le bromure de phénylmagnésium par les composés de formule VII ci-après, on obtient les composés de formule I suivants: Produits de départ de formule VII: a) p-chlorophényl-lithium ou bromure ae p-chlorophényl magnésium n) p-méthoxyphényl-lithium ou bromure de p-méthoxyphényl magnésium Produits finals de formule I: bromhydrate de la 3-hydroxy 3-(4-chlorophényl)-2,3,5,6,7, 8-hexahydro-thiazolo [3,2-a] [l,3]diazépine (F = 193-194 ) bromhydrate de la 3-hydroxy 3- (4-méthoxyphényl) -2,3,5,6, 7,8-hexahydro-thiazolot3,2-a3 [1,33diazépine (F= l64l650) c) p-biphénylyl-'ithium ou bromure de p-biphénylyl magnésium d) m-trifluorométhylphényl lithium ou bromure de m-trifluorométhylphényl magnésium e) 3,4-dichlorophényl-lithium ou bromure de 3,4-dichloro phénylmagnésium bromnydrate de la 3-hydroxy-3 (4-biphénylyl)-2,3,5,6,7,8 hexahydro-thiazolo[3s2-al[1,3] diazépine (F = 237-2380) bromhydrate de la 3-hydroxy-3 (3-trifluorométhylphényl)-2,3, 5,6,7,8-hexahydro-thiazolo [3,2-a3[1,3]diazépine (F = 1861880) bromhydrate de la 3-hydroxy (3,4-dichloro)-2,3,5,6,7,8- hexahydro-thiazolo[3,2-a] [1,31 diazépine Exemple 13 3-hydroxy-3-phényl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo[3,2-a) [1,31 diazépine On agite pendant 24 heures, à la température ambiante, un mélange de 0,10 mole de 2-bromo-acé-tophénone, de 0,20 mole de sulfhydrate de sodium et de 200 ml de diméthylformamide anhydre. On élimine ensuite le solvant sous pression réduite et on traite le résidu par 50 ml d'eau et 200 ml de chloroforme. On sépare la phase chloroformique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne la 2-mercapto-acétophénone. On ajoute le produit brut ainsi ob- tenu à 0,10 mole de 2-bromo-4,5,6,7-tétrahydro-lH-l,3-diazépine dans 150 ml d'isopropanol, on agite à la température ambiante pendant 24 heures, puis on filtre le solide qui aprécipité. On obtient ainsi le bromhydrate du composé du titre fondant à 180-1820. Exemple 14 En procédant comme décrit à l'exemple 13, mais en remplaçant la 2-bromo-acétophénone par les produits de départ ci-après, on obtient les composés de formule I suivants: Produits de départ: a) 2-bromo-4lchloro-acéto- phénone Composés de formule I: bromhydrate de la 3-hydroxy3-(4-chlorophényl)-2,3,5,6,7, 8-hexahydro-thiazolo[3,2-aj [1,3]diazépine (F = 193-1940) b) 2-bromo-4'-méthoxy-acéto phénone c) 2-bromo-4'-phényl-acéto- phénone d) 2-bromo-31trifluorométhyl- acétophénone e) 2-bromo-31,4'-dichloro-acéto- phénone bromhydrate de la 3-hydroxy3-(4-méthoxyphényl)-2,3,5,5,7, 8-hexahydro-thiazolo[3,2-al [l,3]diazépine (F = 164-150 ) bromlhydrate de la 3-hydroxy 3-(4-biphénylyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro-thiazolo[3,2-a] [1,3] diazépine (F = 237-238 ) bromhydrate de la 3-hydroxy 3- (3-trifluorométhylphényl) - 2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo [3,2-a][1,3]diazépine (F =186 1880) bromhydrate de la 3-hydroxy3-(3,4-dichlorophényl)-2,3,5, 6,7,8-hexahydro-thiazolo [3,2-a] [1,3]diazépine Exemple 15 3-bydroxy-3-phényl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo[3,2-a][1,3] diazépine On dissout 5 g de 2-(2-phényl-2-hydroxy-éthylthio)-4,5, 6,7-tétrahydro-lH-1,3-diazépine dans 250 ml de chlorure de méthy- lène, on traite la solution par 50 g de bioxyde de manganèse activé et on l'agite pendant 32 heures à la température ambiante. On élimine par filtration les sels de manganèse qui ont précipité, on concentre le filtrat sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans le méthanol, ce qui donne le bromhydrate du composé du titre fondant à 180-1820. Exemple 16 En procédant comme décrit à l'exemple 15, mais en remplaçant la 2-(2-phényl-2-hydroxy-éthylthio)-4,5,6,7-tétrahydro- lH-l,3-diazépine par les produits de départ de formule X ci-après, on obtient les composés de formule I suivants: Produits de départ de formule X: a) 2-[2-(4-chlorophényl)-2 hydroxy-éthylthio]-4,5,6,7- tétrahydro-lH-1,3-diazépine b) 2-[2-(4-méthoxyphényl)-2- hydroxy-éthylthio]-4,5,6,7- tétrahydro-lH-l, 3-diazépine Composés de formule I: bromhydrate de la 3-hydroxy3-(4-chlorophényl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro-thiazolo[3,2-a][1,3] diazépine (F = 193-194 ) bromhydrate de la 3-hydroxy-3 (4-méthoxyphényl)-2,3,5,6,7,8 hexahydro-thiazolo [3,2-a] [1,3] diazépine (F = 164-165 ) c) 2-[2-(4-biphénylyl)-2-hydroxy éthylthio]-4,5w6,7-tétrahydro- lH-1,3-diazépine d) 2-[2-(3-trifluorométhylphényl)- 2-hydroxy-éthylthio]-4,5,6,7 tétrahydro-1H-1,3-diazépine e) 2-[2-(3,4-dichiorophényl)-2- hydroxy-éthylthio)-4,5,6,7 tétrahydro-lH-1,3-diazépine bromhydrate de la 3-hydroxy 3-(4-biphénylyl)-2,3,5,6,7,8- hexahydro-thiazolo [3,2-a] [1,3]diazépine (F = 237-2380! bromhydrate de la 3-hydroxy 3- (3-trifluorométhylphényl ) - 2,3,5,6,7,8-hexanydo-thiazolo 13,2-a][la3]diazépine (F = 186-1880) bromhydrate de la 3-hydroxy 3-(3,4-dichlorophény1)-2,3,5, 6,7, 8-hexahydro-thiazolo 13s2-a] 3]diazépine Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués chez les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, notamment par un effet stimulant sur le système nerveux central et par une action anorexigène. L'effet stimulant des composés de formule I sur le système nerveux central a été-mis en évidence chez la souris par l'action inhibitrice qu'ils exercent sur lthypothermie provoquée par la réserpine. La réserpine, administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 5 mg/kg, provoque chez la souris une baisse de la température rectale de 6,79 + 0,220 qui peut Aetre inhibée par les substances agissant sur le système nerveux central, en particulier par les antidépresseurs. On opère selon la méthode décrite par P.S.J. Spencer dans "Antagonism of Hypothermia in the Mouse by Antidepressants" [Antidepressant Drugs, p. 194-204, Editeurs S. Garattini et M.N.G. Dukes, Excerpta Medica Foundation (1967)].On mesure la température rectale 2 heures et une heure avant administration de la réserpine, puis au moment de son administration. Une heure plus tard, on administre la substance à essayer, également par voie intrapéritonéale, et on détermine aussitôt la température rectale, ainsi que 2 et 4 heures après administration de la substance. On considère qu'une substance exerce un effet sur le système nerveux central lorsqu'elle inhibe de 50% au moins l'hypothermie provoquée par la réserpine, par rapport aux animaux témoins traités uniquement avec la réserpine. Administré par voie intrapéritonéale à la dose de 5,4 mg/kg, le bromhydrate de la 3-hydroxy-3-(4-chlorophényl)-2,3,5,6,7,8 hexahydro-thiazolo[3,2-a][l,3]diazépine, par exemple, exerce chez la souris un net effet stimulant sur le système nerveux central. L'action anorexigène des composés de formule I a été mise en évidence chez le rat mâle Wistar. La méthode utilisée est décrite, entre autres, par L.O. Randall et coîl. [j.Phamacol. exp.Therapeut., 129, 163 (1960)]. Les animaux, répartis par groupes de 10, sont privés de nourriture pendant 20 heures mais peuvent boire de l'eau "ad libitum". On administre le composé à essayer par voie orale, on fournit à nouveau de la nourriture et on détermine, pendant des périodes de 1 et 4 heures, la quantité de nourriture consommée. On compare la consommation des animaux soumis à l'essai à celle d'animaux témoins, traités uniquement avec le véhicule utilisé.Les résultats obtenus avec les composés de formule I sont rassemblés dans le tableau I suivant: TABLEAU I Dose administrée Action Substance en-mg/kg anorexigène (vote orale) Bromhydrate de la 3-hydroxy-3 (4-chlorophényl)-2,3-,5,6,7,8- 50,0 ++ hexahydro-thiazolo[3,2-a] [1,3] diazépine Chlorhydrate de la 3-(4-chloro phényl)-5,6,7,8-tétrahydro- 12,5 thiazolo[3,2-al[1,3]diazépine Bromhydrate de la 3-hydroxy 3-(4-méthoxyphényl)-2,3,5,6,7, 8-hexahydro-thiazolo [3,2-a) (l,3)diazépine Bromhydrate de la 3-hydroxy-3 (4-biphénylyl)-2,3,5,6,7,8 hexahydro-thiazolo[3,2-a] [1,31 25,0 + diazépine Chlorhydrate de la 3-(3-trifluoro méthylphényl)-5,6,7,8-tétrahydro- 50,0 thiazolo [3,2-a) [1,3]diazépine + : Action modérée ++ : Action significative +++: Action prononcée Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs et anorexiants. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 0,75 et 100 mg de substance active. Toxicité aigue Pour déterminer la toxicité aiguë des composés de formule I chez la souris, on administre le composé à étudier par voie intrapéritonéale, dissous dans un volume de 0,1 ml/lO g de poids corporel. Le calcul de la dose létale 50%-steffectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench dans Amer.J.Eyg. 27, 493 (1938), et par H.N. Wright dans J.Amer.Pharm.Assoc. 30, 177 (1941). Pour le bromhydrate de la 3-Llydroxy-)-(4-chlorophényl} 2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo[3,2-aJ [l,3]diazépine, par exemple, la DL50 est de 333,3 mg/kg. Elle est supérieure à 400 mg/kg pour le bromhydrate de la 3-hydroxy- > -(4-mébhoxyphényl)-2,3,5,6,7y8- hexahydro-thiazolo[3,2-aJ [l,3]diazépine. Du point de vue de leur application en thérapeutique, les composés de formule I préférés sont ceux qui répondent à la formule Ib, plus particulièrement la 3-hydroxy-3-(4--chlorophényl)- 2,3, 5,6,7,8-hexahydro-thiazolo[3,2-a] [l,3Jdiazépine. Les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique, dont l'activité est du même ordre que celle des bases correspondantes. Ces sels sont ceux formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques tels que l'acide succinique, l'acide benzotque, ltacide acétique, l'acide ptoluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique etc... En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirop, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastrointestinal et de produire ainsi un effet retard.Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le monooléate de polyoxy-éthylènesorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxybenzoate d'éthyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent autre préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10 d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Exemples de compositions pharmaceutiques a) Comprimés préparés selon les méthodes habituelles Composition Bromhydrate de la 3-hydroxy-3-(4-chlorophényl) 2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo[3,2-a] [1,3] diazépine cu chlorhydrate de la 3-(4-chlorophényl) 5,6,7,8-tétrahydro-thiazolot3,2-a3fl,31diazépine 25 mg Gomme adragante 2 mg Lactose 64,5 mg Amidon de mars 5 mg Talc 3 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg Pour un comprimé pesant 100 mg b) Capsules préparées selon les méthodes habituelles Composition Bromhydrate de la 3-hydroxy-3- (4-chlorophényl) - 2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo [3,2-a] [1,3] diazépine ou chlorhydrate de la 3-(4-chloro phényl)-5,6,7,8-tétrahydro-thiazolo[3,2-a) [1,3] diazépine 25 mg Lactose 75 mg Pour une capsule pesant 100 mg c) Suspension stérile injectable à administrer une fois par jour et suspension liquide à administrer par voie orale 2 à 4 fois par Jour, préparées selon les méthodes habituelles et utilisa bles pour le traitement des états de dépression Composition Suspension Suspension stérile liquide pour injectable la voie orale Bromhydrate de la 3-hydroxy 3-(4-chlorophényl)-2j3,536,7,8- hexahydr-thiazolo [3,2-a] [1,3] diazépine 25 mg 25 mg Sel sodique de la carboxyméthylcellulose 1,25 mg 12,5 mg Méthylcellulose 0,4 mg Polyvinylpyrrolidone 5 mg Lécithine 3 mg Alcool benzylique 0,01 mg Silicate de magnésium et d'aluminium - 47,5 mg Aromatisants q.s. Colorants q.s. Ester méthylique de l'acide p-hydroxy-benzotque (méthylparaben) - 4,5 mg Ester propylique de l'acide p hydroxy-benzoMque (propylparaben) - 1,0 mg Mono-oléate de polyoxyéthylène- sorbitane (Tween 80) - 5 mg Solution à 70% de sorbitol - 2500 mg Système tampon pour une suspension stable q.s. q.s. Eau: en quantité requise pour 1 ml 5 ml REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la thiazolo[9,2-all,3!dfazé- pine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe phényle, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, R1 et R2 ne pouvant cependant se trouver sur des atomes de carbone adjacents s'ils représentent tous deux le groupe trifluorométhyle, et soit A et B représentent ensemble une seconde liaison carbone/ carbone, et dans ce cas les substituants R1 et R2 ne peuvent signifier tous les deux l'hydrogène et lorsque l'un des substituants R1 ou R2 signifie l'hydrogène, l'autre ne peut représenter un groupe phényle en position para, soit A représente un groupe hydroxy et B signifie l'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de la thiazolo[3,2-al[1,3]diazé- pine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent l'hydrogène, le fluor ou le chlore, un groupe phényle, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, avec les conditions que R1 et R2 ne se trouvent pas sur des atomes de carbone adjacents s'ils représentent tous deux le groupe trifluorométhyle, que R1 et R2 ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène et que, lorsque l'un de ces deux substituants représente l'hydrogène, l'autre ne représente pas un groupe phényle en position para, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux dérivés de la thiazolo[3,2-a][1,33diazé- pine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 3-(4-chloro phényl)-5,6,7,8-tétrahydro-thiazoîo[3,2a] [l,3]diazépine, la 3-(4-méthoxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydro-thiazolo[3,2a][l,3]diazé- pine, la 3-(3-trifluorométhylphényl)-5,6,7,8-tétrahydro-thiazolo [3,2-a] [l,3]diazépine et la 3-(3,4-dichlorophényl)-5,6o7,8-tetra- hydro-thiazolo[3,2-a][l,3]diazépine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Nouveaux dérivés de la thiazolo[3w2-a][1,3]diazépirseS caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe phényle, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, R1 et R2 ne pouvant cependant se trouver sur des atomes de carbone adjacents s'ils représentent tous deux le groupe trifluorométhyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Nouveaux dérivés de la thiazolo[3,2-a][1,33diazépi- ne, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 3-hydroxy-3 phényl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo[3,2-a] [l,3]diazépine, la 3-hydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo [3,2-a][1,3]diazépine, la 3-hydroxy-3-(4-biphénylyl)2,3,5,6,7,8 hexahydro-thiazolo[3,2-a][1,3]diazépine, la )-hydroxy-3-(3- trifluorométhylphényl)2,3,5,6,7,8hexahydrothiazoîo[3,2a] [1,3] diazépine et la 3-h-droxy-3-(3,4-dichlorophényl)-2,3,5, hexahydro-thiazolo[3,2-a]ll,3]diazépine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 6.- La 3-hydroxy-3-(4-chlorophényl)-2,3,5,6,7,8 hydro-thiazolo[3,2-a][1,3]diazépine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 7. - Un procédé de préparation des dérivés de la thiazolo [3,2-a][l,3]diazépine répondant à la formule Ia dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent l'hydrogène, le fluor ou le chlore, un groupe phényle, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, avec les conditions que R1 et R2 ne se trouvent pas sur des atomes de carbone adjacents s'ils représentent tous deux le groupe trifluorométhyle, que R1 et R2 ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène et que, lorsque l'un de ces deux substituants représente l'hydrogène, l'autre ne représente pas un groupe phényle en position para, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on soumet des composés de formule Ib dans laquelle R1 et R2 ont les significations données ci-dessus pour la formule Ia, à une élimination d'eau, et on isole sous forme de sels ou de bases libres les composés de formule Ia ainsi obtenus 8.- Un procédé de préparation des dérivés de la thiazolo[3,2-a1[1,3]diazépine répondant à la formule Ib dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe phényle, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, R1 et R2 ne pouvant cependant se trouver sur des atomes de carbone adjacents s'ils représentent tous deux le groupe trifluorométhyle, et de leurs sels, caractérisé en ce que i) on fait réagir, dans un solvant organique inerte et à une température n'excédant pas 500, des composés de formule III dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome, avec le composé de formule IV ou ii) on fait réagir dans un solvant inerte, sous atmosphère inerte et à une température n'excédant pas 500, le composé de formule VI avec des composés de formule VII dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données et M représente le lithium ou un groupe -MgBr, et on hydrolyse ensuite les produits de la réaction, ou iii) on fait réagir, dans un solvant inerte et à une tempéra ture n'excédant pas 400, des composés de formule VIII dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données, avec des composés de formule IX dans laquelle X' signifie le chlore ou le brome, ou iv) on oxyde des composés de formule X dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données, dans un solvant inerte et à une température n'excédant pas 300, et on isole sous forme de sels ou de bases libres les composes de formule Ib ainsi obtenus. 9.- L'application en thérapeutique des dérivés de la thiazolo[3,2-a][l,3]diazépine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 6, à titre de principes actifs de médicaments. 10.- Un médicament exerçant notamment un effet stimulant sur le système nerveux central et une action anorexigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la thiazolo13,2-a][1,31diazépine répondant à la formule Ia dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent l'hydrogène, le fluor ou le chlore, un groupe phényle, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, avec les conditions que R1 et R2 ne se trouvent pas sur des atomes de carbone adjacents s'ils représentent tous deux le groupe trifluorométhyle, que R1 et R2 ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène et que, lorsque l'un de ces deux substituants représente l'hydrogène, l'autre ne représente pas un groupe phényle en position para, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament exerçant notamment un effet stimulant sur le système nerveux central et une action anorexigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la thiazolo[3,2-a3[1,3]diazépine choisi parmi la 3-(4-chlorophényl)-5,6,7,8-tétrahydro-thiazolo[3,2-a][1,33diazé- pine, la 3-(4-méthoxyphényl)-5,6,7,8-tétrahydro-thiazolo[3,2-a] [1,31diazépine, la 3-(3-trifluorométhylphényl)-5,6,7,8-tétrahydro- thiazolo[3,2-aJ [l,3]diazépine et la 3-(3,4-dichlorophényl)-5,6, 7,8-tétrahydro-thiazolo[3,2-a][1,3]diazépine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament exerçant notamment un effet stimulant sur le système nerveux central et une action anorexigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la thiazolo[3,2-aJ[l,3Jdiazépine répondant à la formule Ib dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, un groupe phényle, alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, R1 et R2 ne pouvant cependant se trouver sur des atomes de carbone adjacents s'ils représentent tous deux le groupe trifluorométhyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament exerçant notamment un effet stimulant sur le système nerveux central et une action anorexigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la thiazolo[3,2-a1[1,33diazépine choisi parmi la 3 hydroxy-3-phényl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo[n,2-a][1,3]dia- zépine, la 3-hydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro- thiazolo[3,2-a] [l,3Jdiazépine, la 3-hydroxy-3-(4-biphénylyl)-2, 3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo[3,2-a][1,3]diazépine, la 3-hydroxy 3-(3-trifluorométhylphényl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo[3,2-a] [1,3]diazépine et la 3-hydroxy-3-(3,4-dichlorophényl)-2,3,5,6,7, 8-hexahydro-.t; ;hiazolo[3,2-al[l,g]diazép à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament exerçant notamment un effet stimulant sur le système-nerveux central et une action anorexigène, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 3-hydroxy-3-(4-chlorophényl)-2,3,5,6,7,8-hexahydro-thiazolo [3,2-a][l,)]diazépine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15. - Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu telle contient ltun au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 10 -à 14, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.