Brevet FR2158143A1 — publié le 19730615

La présente invention se rapporte à de nouvelles phénoxyméthyl-6 dihydrooxazines, à leur procédé de préparation et à leur application en thérapeutique. Les phénoxyméthyl-6 dihydrooxazines faisant l'objet de l'invention ont pour formule générale dans laquelle Ar représente - un noyau phényle éventuellement substitué par des halogènes, par un groupe nitro, par un radical alcoxy ou alkyle comprenant jusqu'à 4 atomes de carbone; - un noyau naphtyle - un reste benzyle ou phénylvinyle. Selon le procédé de l'invention, les phénoxyméthyl-6 dihydrooxazines de formule (I) sont obtenues en cyclisant par action du chlorure de thionyle, dans le dichloréthane, l'amide de formule qui, lui, résulte de l'action de la phénoxy-4 hydroxy-3 butylamine de formule sur un chlorure d'acide de formule Ar CO C1 ou sur un ester de formule Ar COOC2 H5, Ar ayant dans les dernières formules et dans la formule (II ) la même signification que dans la formule (I). La préparation du chlorhydrate de phénoxyméthyl-6 p-méthoxyphényl-2 dihydrooxazine 1-3 (de n de code 7171) est donnée à titre d'exemple pour illustrer l'invention. - Préparation de la phénoxy-4 hydroxy-3 N-p.méthoxy benzoyl butylamine. (n" de code 7149) Dans une suspension de 126 g de K2 C03 dans 400 cm3 de dichloréthane, on verse 82 g de phénoxy-4 hydroxy-3 butylamine, puis ajoute lentement 78 g de chlorure de l'acide p.méthoxy benzoSque, en solution dans 150 cm3 de dichloréthane, en évitant une élévation de température supérieure à 300C. Après 12 heures de contact, on ajoute 200 cm3 dfeau @ on essore le précipité formé, le lave à l'eau et le recristallise dans l'éther isopropylique. Point de fusion : 1250C Rendement : 507. Formule brute : C18H21N 04 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 68,55 6,71 4,44 Trouvé % : 68,69 6,61 4,62 - Préparation de la phénoxy méthyl-6 p.méthoxy phényl-2 dihydro oxazine-1-3 On prépare une solution de 96 g de chlorure de thionyle dans 400 cm de dichloréthane et on porte la température à 40 C ; on introduit alors lentement 62 g de phénoxy-4 hydroxy-3N-p.méthoxy benzoyl butylamine préparée précédem 3 ment, en solution dans 200 cm de dichloréthane. I1 se forme rapidement un produit gommeux, qui cristallise progressivement. Après 12 heures de contact, le produit est essoré, repris par l'eau puis neutralisé par l'ammoniaque. La base ainsi précipitée est essorée puis recristallisée dans l'alcool isopropylique. Point de fusion : 112 C Rendement : 81 % Formule brute : C18HlgN 03 Analyse élémentaire : C H N Calculé 7. 72,70 6,44 4,71 Trouvé % : 72,55 6,64 4,88 - Préparation du chlorhydrate/de phénoxy méthyl-6 p. méthoxy phényl-2 dihydrooxazine 1-3. On fait passer un courant de gaz chlorhydrique sur une solution de phénoxyméthyl-6 p. méthoxy phényl-2 dihydroxazine 1-3 dans l'acétate d'éthyle. Après essorage, le chlorhydrate est cristallisé dans l'alcool isopropylique. Point de fusion : 170 C Rendement : 96 % Formule brute : C18H20Cl N O3 Analyse élémentaire : C H N Calculé 7 : 64,76 6,04 4,20 Trouvé 7 : 64,74 5,93 4,35 On prépare de la même manière les composés répertoriés dans les tableaux I et II suivants TABLEAU I Poids Point Rende- Analyse élémentaire n de Ar Formule brute moléculai- de ment Calculé % Trouvé % code re fusion C H N C H N ( C) (%) 70186 C6H5 C17H19NO3 285,33 130 70 71,56 6,71 4,91 71,48 6,70 5,11 7152 p Cl C6H4 C17H18Cl N O3 319,78 138 79 63,85 5,67 4,38 63,90 5,69 4,39 7165 p F C6H4 C17H18F N O3 303,32 146 75 67,31 5,98 4,62 67,31 6,10 4,70 71113 p CH3C6H4 C18H21N O3 299,36 130 70 72,22 7,07 4,68 72,34 6,91 4,79 71137 p NO2C6H4 C17H18N2O5 330,33 168 75 61,81 5,49 8,48 61,59 5,43 8,66 71121 m p Cl2C6H3 C17H17Cl2N O3 354,23 170 71 57,64 4,84 3,95 57,56 4,85 4,00 71225 &alpha;;C10H7 C21H21N O3 335,38 78 50 75,20 6,31 4,18 75,02 6,10 4,33 70287 -CH=CH-C6H5 C19H21N O3 311,36 130 42 73,29 6,80 4,50 73,49 6,63 4,64 7105 -CH2-C6H5 C18H21N O3 299,36 122 62 72,22 7,07 4,68 72,15 7,10 4,80 TABLEAU II n de Ar Forme Formule brute Poids Point de Rende- Analyse élémentaire code molécu- fusion ment Calculé % Trouvé % laire ( C) (%) C H N C H N 70210 C6H5 base C17H17N O2 267,31 70 44 76,36 6,41 5,24 76,38 6,24 5,43 chlorhydrate C17H18Cl N O2 303,78 158 53 67,21 5,97 4,61 67,26 6,10 4,71 maléate C21H22N O6 383,39 110 34 65,78 5,52 3,65 65,57 5,71 3,87 70230 p Cl C6H4 base C17H16Cl N O2 301,76 85 50 67,66 5,34 4,64 67,65 5,41 4,80 chlorhydrate C17H17Cl2N O2 338,23 168 75 60,36 5,07 4,14 60,28 5,29 4,13 71112 p F C6H4 base C17H16F N O2 285,31 55 50 71,56 5,65 4,91 71,55 5,64 5,03 chlorhydrate C17H17Cl F N O2 321,77 175 83 63,45 5,33 4,35 63,65 5,23 4,38 TABLEAU II (suite) n de Ar Forme Formule brute Poids Point de Rende- Analyse élémentaire code molécu- fusion ment Calculé % Trouvé % laire ( C) (%) C H N C H N 71120 p CH3C6H4 base C18H19N O2 281,34 80 66 76,84 6,81 4,98 76,91 6,80 5,03 chlorhydrate C18H20Cl N O2 317,81 148 80 68,02 6,34 4,41 67,94 6,26 4,50 71159 p NO2C6H4 base C17H16N2O4 312,31 120 40 65,37 5,16 8,97 65,38 5,05 9,15 71175 m p Cl2C6H3 base C17H15Cl2N O2 336,21 50 54 60,73 4,50 4,17 60,91 4,57 4,16 chlorhydrate C17H16Cl3N O2 372,68 155 53 54,78 4,33 3,76 54,89 4,35 3,96 71255 &alpha; ;C10H7 base C21H19N O2 317,37 75 66 79,47 6,03 4,41 79,60 6,01 4,43 70409 -CH=CH-C6H5 base C19H19N O2 293,35 76 55 77,79 6,53 4,78 77,82 6,38 4,98 Pointd'ébullition 71181 -CH2-C6H5 base C18H19N O2 281,34 C/0,06 mmHg 185 chlorhydra- C18H20Cl N O2 317,80 140 67 68,02 6,34 4,41 68,07 6,18 4,56 te Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, antiinflammatoires, hypotensives, vasodilatatrices, diurétiques et spasmolytiques. 10) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, les pourcentages de diminution du nombre des étirements douloureux, obtenus par administration de 100 mg/kg/P0 de divers composés de formule (I) sont indiqués dans le tableau III suivant TABLEAU III n0 de ) nO de n0 de n de n de n de n% de n0 de n0 de code code code code code code code code code 70210 70230 70409 7171 71120 71159 71175 71181 71255 Pourcentage de diminution du nombre des 70 40 65 70 45 35 65 75 80 étirements douloureux 2") Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogène tel la carraghénine chez le rat, à la suite de l'administration orale des composés de formule (I). A titre d'exemples, les pourcentages de diminution d'un oedème sous-plantaire obtenus par l'administration de 100 mg/kg/P0 , s'agissant des composés n 7171 et 71255, sont respectivement de 70 % et de 35 %. 3 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, leg composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec différentWkomposés de formule (I) sont indiqués dans le tableau IV suivant TABLEAU IV n" de code dose administrée 1% de réduction de durée de (par voie intravei- la pression ' l'effet neuse) artérielle 70210 1 mg/kg 50 1 40 mn 70409 2 mg/kg 50 50 mn 7171 ' 1 mg/kg 65 50 mn 71112 1 mg/kg 35 40 mn 71181 2 mg/kg 35 40 mn 71255 2 mg/kg 35 30 mn 40) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, les pourcentages d'augmentation du débit du coeur isolé de cobaye obtenus en ajoutant dans le liquide de perfusion 2,5 jig/ml/mn s'agissant des composés n 70 210, 71112, 71120 et 71175,sont respectivement de 65%, 60%, 30% et 2570. 50) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I), administrés par voie,orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel,sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemple, l'administration par voie orale de 20 mg/kg de composé n 71159 provoque un pourcentage d'augmentation de l'élimination urinaire de 40 %. 6 ) Propriétés spasmolytiques Les composés de formule (I) introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodénum isolé de rat. Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour étalon. A titre d'exemple, l'activité spasmolytique du composé n 71181 équivaut à celle de la papavérine. Le tableau V ci-après donne les doses létales pour les composés de formule (I). TABLEAU V N N de code du t Voie Dose Pourcentage composé testé d'administration administrée de mortalité 70210 P O 2 g/kg O 70230 P 0 2,1 g/kg Ai 50 70409 P O 2 g/kg # 10 7171 P O 3,5 g/kg # 50 71112 P O 2 g/kg # 20 71120 P O 2 g/kg O 71159 P 0 2 g/kg # 10 71175 P 0 2 g/kg 0 71181 # P O 1,15 g/kg # 50 71255 P O 2 g/kg O Ce tableau et les exemples précédemment cités montrent que l'écart entre les doses léthales et les doses pharmacologiquement actives permet l'utilisation des composés de formule (I) en thérapeutique. Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des douleurs inflammatoires et autres, des hypertensions, des insuffisances circulatoires, des oedèmes et des spasmes d'origines diverses. Ils sont administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 500 mg de principe actif (1 à 5 prises par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 300 mg de principe actif (1 à 2 prises par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule générale dans laquelle Ar représente - un noyau phényle éventuellement substitué par des halogènes, par un groupe nitro, par un radical alcoxy ou alkyle comprenant jusqu'à 4 atomes de carbone; - un noyau naphtyle - un reste benzyle ou phénylvinyle. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est choisi parmi les radicaux phényle et naphtyle. 3.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar désigne un radical mono ou dihalogéno phényle, dans lequel l'halogène est choisi parmi le fluor et le chlore. 4.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar désigne le radical tolyle. 5.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar désigne le radical p-méthoxyphényle. 6.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar désigne le radical p-nitrophényle. 7.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar est choisi parmi les radicaux benzyle et phénylvinyle. 8.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs inflammatoires et autres, des hypertensions, des insuffisances circulatoires, des oedèmes et des spasmes d'origines diverses, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'ils sont obtenus en cyclisant par action du chlorure de thionyle, dans le dichloréthane, l'amide de formule qui, lui, résulte de l'action de la phénoxy-4 hydroxy-3 butylamine de formule sur un chlorure d'acide de formule Ar CO C1 ou sur un ester de formule Ar COOC2 H5, Ar ayant dans les dernières formules et dans la formule (II) la même signification que dans la formule (I).