Brevet FR2154456A1 — publié le 19730511

La présente invention est relative à de nouveaux composés chimiques possédant des propriétés psychotropesO Les nouveaux composés suivant l'invention sont la 6-méthyl-11-(3'-diméthylaminopropylidène)-6,11-dihydro-dibenzo (b,e) thiépine et les sels d'addition de ce composé avec des acides, tels que le fumarate, maléate, oxalate et citrate. La 6-méthyl-11-(3' diméthylaminopropylidène)-6,11-dShy- dro-dibenzo (b,e) thiépine suivant la présente invention peut entre représentée par la formule suivante Ltinvention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, le nouveau composé de formule I ou un sel d'addition avec un acide pharmacologiquemsnt acceptable de ce composé. L'invention est également relative à un procédé pour préparer les nouveaux composés suivant la présente invention. Suivant l'invention, ces composés se préparent à partir de 3-méthylphtalide de formule II-, qui est un composé connu (Gabriel, Michesl, Ber. 10, 2205; Giebe,Ber. 29, 2533; I.G.Hinton F. G. Mann, A.Waterpool J.C.S (1959) p.6t0-614) par les réactions suivantes : 1) condensation de 3-méthylphtalide (formule II) avec de l'hydrure de sodium dans du diméthylformamide, de maniè re à obtenir de re à ogbtenir de l'acide 2-(&alpha;-phénylmercapto) éthyl-benzoique (for- 11 acide 2-(a-phénylmercapto)éthyl-benzoique (for- mule III) selon le procédé décrit par W.C.Lumma et al, J.O.C., 35 N 10 (1970), p.3442-4; 2) transformation de l'acide 2-(aphénylmercapto)éthyl-benzoique (formule III) en son chlorure (formule IV) par réaction de cet acide avec du chlorure de thionyle dans du benzène; 3) cyclisation du chlorure de 2-(a-phénylmercapto) éthyl benzoyle (formule IV) en 6-méthyl, 6, 11 -dihydro dibenzo (b,c) thieépine- 11 -one (formule V) dans du sulfure de carbone en présence de AlCl3; 4) Réaction de Grignard de 6-méthyl6,11-dihydro-dibenzo (b,c) thiépine-11-one (formule V) avec le dérivé de magnésium de T-chloropropyldiméthylamine dans du tétrahydrofuranne et déshydratation de l'alcool tertiair e obtenu sous reflux à l'aide d'acide formique, de manière à obtenir de la 6-méthyl 11-(3'-diméthylaminopropylidène)-6,11 dihydro-dibenzo (b,c) thiépine de formule I; 5) transformation du composé de formule I en un sel d'addition avec un acide par un procédé connu. Ces réactions peuvent être schématisées comme suit La préparation des composés suivant l'invention est illustrée par les exemples suivants EXEMPLE 1.- (1) Prénaration d'acide Z-(&alpha;-phénylmercapto) éthyl benzoïque (formule III): 120 cm3de diméthylformamide anhydre sont verséssur 92 grammes (3,8 moles) d'hydrure de-sodium (NaH). Sous une atmosphère d'azote, 400 cm3 (428 grammes; 3,9 moles) de thiophénol dans 1,1 litre de diméthylformamide sont lentement ajoutés, le mélange réactionnel étant refroidi au cours de cette addition. Une solution de 230 grammes (1,56 mole) de 3 méthylphta lide (formule II) dans 1,2 litre de diméthylformamide est alors ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité et chauffé au reflux pendant 24 heures. Après élimination du diméthylformamide sous vide, le résidu est extrait à l'aiie d'environ 700 cm3d'eau et à l'aide d'éther0La phase aqueuse est acidifiée au moyen d'acide chlorhydrique et extraite à l'éther. Après séchage de la phase éthérée, le solvant est éliminé et l'excès de phenylmercap- tan est chassé par distillation sous vide.Le résidu obtenu est recristallisé dans de l'acétone. P.F. 85-870C Analyse : Calculé 96C: 69,7; %H : 5246 Trouvé 96C: 69,85; %H : 5,54. Rendement : 90% (2) Préparation de 6-méthyl-6,11-dihydro-dibenzo (b,c) thiépin11-one 3 (formule V). 50 grammes(0,19mole)de l'acide de formule III sont chauffés au reflux dans 500 cm) de benzène en présence de 238 grammes de chlorure de thionyle jusqu'à fin du dégagement gazeux Après élimination du benzène, le résidu constitué du chlorure (formule IV) de l'acide de formule III est traité directement (c'est-à-dirs sans isolement) àl'eide de 250 cm de sulfure de carbone. La solution obtenue est ajoutée à une suspension bouillante de 50 grammes de AlCl3 dans 375 cm3 de sulfure de carbone en l'espace de 30 minutes. Le mélange réactionnel est alors chauffé au reflux pendant 15 heures, refroidi et décomposé à 1' aide d'un mélange de glace et d'acide chlorhydrique.Après addition de 250 cm3 de chloroforme, la phase organique est lavée à trois reprises avec 20 cm3 d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. - Après séchage et élimination des solvants, a cétone obtenue (formule V) est recristalliséedans de l'éthanol. Analyse : calculé %C : 74,9 ; % H : 5,03 trouvé %C : 74,7 ; % H : 4,94. Rendement:65%. 3) Préparation de 6-méthyl-31-(3'-diméthylamino propylidène) -6,11-dihydro-dibenzo (b,e) thiépine (formule I)o Le dérivé de magnésium de la 4-chloropropyldiméthylami- ne est d'abord préparé de manière bien connue, en utilisant t5 grammes (0,624 mole) de magnésium et 75 1grammes de T-chloropropyldiméthylamine l(CH2)3 - N(DH3)2-7 dans 750 cm3 de tétrahydrofuranne. Le dérivé de magnésium obtenu est ajouté à une solution bouillante de 50 grammes (0,208 mole) de la cétone de formule V dans 230 cm3 de tétrahydrofurenne. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 17 heures sous azote Après refroidis sement et élimination du tétrahydrofuranne sous vide, le mélange réactionnel est décomposé à l'aide de 850 cm3 d'une solution a- queuse saturée de chlorure-d'ammonium. Le précipité beige obtenu est séché sous vide et déshydraté par chauffage au reflux pendant 6 heures au moyen d'acide formique à 100%. L'acide formique est alors éliminé sous vide et le résidu obtenu est traité à l'eau. La solution aqueuse obtenue est extraite à l'éther et alcalinisée au moyen d'ammoniac, en sorte que l'on obtient un précipité lai teux. Ce précipité est extrait à l'éther Après séchage et élimination de l'éther, on obtient un résidu buileux du composé de formule I. Analyse : Calculé % C : 77,6 ; % H : 7,49; % N : 4,52 Trouvé % C : 77,8 ; % H : 7,47; % N : 4,380 Rendement : 85% EXEMPLE 20- Préparation du fumarate du composé de formule I En traitant le composé de formule I à l'aide d'acide fumarique de manière bien connue, on prépare le fumarate en question qui fond à 169-172 C après recristallisation dans de lsséthanol. Analyse : Calculé : % C : 67,73 ; % H 16,39 ; % N : 3s29 Trouvé : % C : 69,05 ; % H :6,53 ; % N : 3s6 EXEMPLE 3.- Préparation du maléate du composé de formule I, Le maléate préparé de manière connue fond à 110 1t4 C après recristallisation dans de L'eeu. Analyse : calculé : % C : 67,73 : % H : 6,39; % N : 3,29 trouvé : % C : 67,54 ; % H : 6,53; % N : 3,37. EXEMPLE 4.- Préparation de l'oxalate du composé de formule I. L'oxalate préparé de la manière usuelle fond à 166-1700C après recristallisation dans de l'éthanol. Analyse :Calculé : % C : 66,14; % H : 6,30; % N : 3,50 Trouvé : % C : 66,02; % H Q 6,34; % N : 3,63. EXEMPLE 5. D Préparation du citrate du composé de formule I. Le citrate préparé de la manière usuelle fond à 103-109 C après recristallisation dans de l'eau. Analyse :- Calculé :% C : 68,12; % H : 6,71; % N : 3,45 Trouvé :% C : 68,76; % H : 6,80; % N : 3,25. Les propriétés psychotropes des composés suivant l'invention rendent ces composés particulièrement utiles comme agents antidépressife. Les propriétés antidépressives des composés suivant 1' invention ont été mises en évidence par une série de tests pharmacologiques portant : a) sur les effets antagonistes de la substance vis-à-vis d'agents dépresseurs, tels que la réserpine b) sur son action renforçatrice des effets ( potentialisation de l'action et/ou prolongation de la durée d'activité) de l'amphétamine et des catécholamines. Ces tests ont été effectués sur le fumarate de 6-méthylit-(3'-diméthylaminopropylidène)-6, lt-dihydro-dibenzo(b,e)-thiépine désigné ci-après par AC 1456. 10) Inhibition de l'hypothermie à la réserpine La réserpine administrée par voie sous-cutanée à la dose de 5 mg/kg chez le rat normal provoque un abaissement de la température corporelle de l'ordre de 5 à 60C dans les 4 à 6 heures suivant l'injection. Cette hypothermie est nettement inhibée lorsque l'animal est préalablement traité par une substance antidépressive. Le test appliqué à la substance AC1456 et à l'amitriptyline comme substance andidépressive de référence fournit les résultats suivants : TABLEAU I Hypothermie (moyenne sur 10 rats Abaissement de la température OC Temps Réserpine seule Amitriptyline AC1456 50 mg/kg voie orale i H -3,3 1,90 -2,75 2 H -3,80 3,6 -2,90 3 H -4,5 -4,50 -3,1 4 H -5,20 -4,9 -3,60 5 H 05,5 -5.1 -3,9 6 H 5,60 5,10 2 ) Potentialisation de l'hyperthermie l'amphétemine. - L'amphétamine administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 10 mg/ kg chez le rat provoque une hyperthermie potentialisée par l'administration préalable d'une substance antidépressive. La comparaison de l'augmentation moyenne des températures relevées sur des groupes de 10 rats par rapport à des témoins non traités à l'amphétamine fournit les résultats suivants: TABLEA II - gyperthermie (moyenne sur 10 rats) augmentation de la température Temps.Amphétamine seule AC 1456 AC 1456 Temps Amphétamine seule AC1456 AC1456 15 mgXkg voie 25 mg/kg orale voie orale 1 H + 10 + 1,60 + 1,60 2 H + 1,10 + 1970 + 2,60 3 H + 193 + 2,06 + 2,50 4 H + 1,70 + 2,10 + 2970 5 H + 1,3 + 1970 + 2,7% 6 H + 1,40 + 1,40 + 2,70 30) Potentialisation des effets de l'adrénaline et de la nora drénaline. L'adrénaline et la noradrénaline administrées par voie intra veineuse à des doses respectives de 4 et 2 mg/kg chez le chat provoquent une hausse caractéristique et passagère de la pression artérielle L'adrénaline (mais non la noradrénaline) provoque en outre une contraction de la membrane nictitante par stimulation électrique du nerf cervical supérieur. Administrée à la dose de 1,5 et 3 mg/kg par voie intraveineuse ou de 15 à 20 mg/kg p voie orale, la substance AC1456 entrain une très nette augmentation de la réponse hypertensive aux deux catécholamines. Il en est de même pour la réponse de la membrane nictitante à l'adrénaline. De manière sarpsenante, ette réponse devient même positive avec la noradrénaline0 Cette potentialisation des effets reste encore très importante 5 heures après l'administretion de la substance. Les exemples suivants décrivent, à titre illustratif, quelques compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, de la 6-méthyl-11-(3'-diméthylaminopropylidène)-7,71-di- hydro-dibenzo (b,e) thiépine ou un sel addition avec un acide pharmacologiquement acceptable de ce composé, tel que le fumarate EXEMPLE 6. Comprimés ingrédient actif 25 mg Lactose 185 mg Amidon de pomme de terre 104 mg Talc 35 mg Stéarate de magnésium 1 mg pour un EXEMPLE 7. Gélules Ingrédient actif 10 mg Lactose 200 mg Amidon de riz 30 mg Amidon de mais 30 mg Silice colloïdale 1 mg pour une gélule EXEMPLE 8- Suppositoires. ingrédient actif 0,050 g Excipient Witepsol H12 () 2,100 g pour un suppositoire () Composition chimique : mélange de triglycérides et de glycé rides partiels d'acides gras saturés (C12 à C18) d'origine végétale Fournisseur : Dynamit Nobel AG- Kôln (MUlheim) République Fédérale Allemande. EXEMPLE 9- Suspension aqueuse. Ingrédient actif 0,200 g (è) Paraoxybenzoate de méthyle 0,140 g Paraoxybenzoate de propyle 0,060 g Saccharinate sodique 0,050 g Carboxyméthylcellulose sodique 0,550 g Silice colloïdale 1,650 g Glycérine 11,000 g Saccharose 35,000 g Arome de fruit 0,003 g Eau ad 100 ml () soit 10 mg pour une cuillère à café (= 5 ml) La dose quotidienne d'ingrédient actif à utiliser en médecine humaine peut, dans la plupart des cas, être comprise entre 10 mg et 50 mg, parfois 70 mg, selon l'état du patient. REVENDICATIONS. 1,- A titre de nouveau composté, la 6- méthyl-11-(3'- diméthylaminopropylidène)i6s11 dShydro-dibenzo(b,ethiépine; 2.- A titre de nouveaux composés, les sels d'addition avec des acides de la 6- méthyl-11-(3'-diméthyleminopropylidènc) -6,11-diyhydro-dibenzo (b,e) thiépine. 3.- A titre de nouveau composé, le fumarate de 6- méthyl-11-(3'-diméthylaminopropylidène)-6,11-dihydro-dibenzo (b,e)thiépine. 4.- A titre de nouveau composé, le maléate de 6 né- thyl-11-(3'-diméthylaminopropylidène)-6, 11 (dibydro-dibenzo (b,e)thiépine. 5.- A titre de nouveau composé, l'oxalate de 6- néthyl11-(3'-diméthylaminopropylidène)-6, 11 -dihydro-dibenzo (b,e) thiépine. 6.- A titre de nouveau composé, le citrate de 6- néthyl-11-(3'-diméthylaminopropylidène)-6,11-dihydro-dibenzo (b,e)thiépine. 7.- Composition pharmaceutique contenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications i à 6. 8.- Procédé de préparation de 6- méthylmple (3'-diné- thyleminopropylidène)-6,11-dihydre-dibenzo (b,e) thiépine, caractérisé en ce qu'on effectue une réaction de Grignard entre la 6-méthyl-6,11-dihydro-dibenzo (b, c)thiépin-i 1-one et le dérivé de magnésium de la T-chloropropyldimethylamine dans du tétrahydrofuranne, de manière à obtenir un alcool tertiaire et en ce qu'on déshydrate cet alcool tertiaire de manière à obtenir le composé désiré. 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on déshydrate l'alcool tertiaire sous reflux à l'aide d'acide formique. 10.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on obtient la 6-méthyl-6, 11-dihydro-dibenzo (b,e) thiépin- 11-one par cyclisation de chlorure de 2-(a-phénylmercapto)éthyl benzoyle dans du sulfure de carbone, en présence de AlCl3 17.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on obtient le chlorure de 2=(a-phénylmercapto)éthyl benzoyle par réaction d'acide 2-(a-phenylmercapto)éthyl benzol- que avec du chlorure de thionyle dans du benzène. 12.- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on obtient l'acide 2-(a-phénylmercapto)éthyl benzolque par condensation de 3-méthylphtalide avec de l'hydrure de sodium dans du diméthylformamide. 130- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la 6-diméthyl-11-(3'diméthylaminopropylidène)-6,11-di- hydro-dibenzo(b,e) thiépine est transformée en un sel d'addition avec un acide.