Brevet FR2175527A1 — publié le 19731026

La présente invention concerne des thénphyllinyl-7 propane-3 sulfonates de N-alkyl-hyoscines (ou N-alkylscopolamines), leur préparation et leur application en thérapeutique. Les dérivés de l'invention répondent à la formule suivante dans laquelle R représente un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone. L'invention concerne plus particulièrement les sels que donnent l'acide théophyllinyl-7 propane-3 sulfonique avec la N-méthyl-hyoscine et la N-butyl-hyoscine. L invention comprend egalement un procédé de préparation de ces composés selon lequel, on fait réagir, en milieu aqueux, l'acide théophyllinyl-7 propane-3 sulfonique et un sel de N-alkyl-hyoscine et afin de déplacer l'équilibre de la réaction vers la formation du composé cherché, on ajoute de l'hydroxyde d'argent fratchement préparé au un sel de plomb tel que l'acétate. Les exemples suivants illustrent la présente invention EXEMPLE 1: Théophyllinyl-7 propane-3 sulfonate de N-méthyl-hyoscine (composé 1). A une solution de 3,98 g (0,01 mole) de bromométhylate d'hyoscine dans 50 ml d'eau distillée, on ajoute, en agitant, 3,33 g (0, 011 mole) d'acide théophylline-7 propane-3 sulfonique. On ajoute à cette suspension, en 15 minutes et par petites portions, de l'hydroxyde d'argent, fraîchement préparé (voir ci-dessous) jusqu'à coloration persistante. On filtre, on évapore sous vide la solution qui doit être parfaitement limpide en veillant à ce que la température ne dépasse pas 30 C. Be résidu est lavé deux fois avec de l'éthanol, essoré et séché sous vide, en présence d'anhydride phosphorique. Le produit sec est dissous dans le minimum d'eau distillée et la solution placée une nuit au réfrigérateur1 On filtre à nouveau pour éliminer les traces de sel d'argent qui se sont séparées. On chasse l'eau sous vide en veillant à ce que la température ne dépasse pas 30 C. On reprend le résidu avec du benzène et on sèche sous vide. Rendement : 5,5 g (88 %). L'hydroxyde d'argent est préparé au moment de l'emploi : à une solution de 8 g (0,2 mole) d'hydroxyde de sodium dans 20 ml d'eau distillée, on ajoute une solution de 34 g (0,2 mole) de nitrate d'argent dans 100 ml d'eau distillée. Après 15 minutes d'agitation, le précipité brun d'hydroxyde d'argent est essore et lavé à I1 eau jusqu'à neutralité et utilisé aussit8t. EXEMPLE 2 Théophyllinyl-7 propano-3 sulfonate de N-butyl-hyoscine (composé 2). On prépare ce composé de la meme manière que le produit de l'exemple 1, en remplaçant le bromométhylate dthyoscine par du bromure de N-butyl-hyoscine(ou bromobutylate d'hyoscine). Les composés des exemples 1 et 2 se présentent sous la forme de poudres amorphes blanches, stables mais très hygroscopiques, et solubles dans l'eau. Les caractéristiques physiques des composés 1 et 2 sont données dans le tableau suivant (voir tableau page suivante) TABLEAU Exem- Formule brute Poids ! Analyse élémentaire Infra-; le molécu- rouge laire Caleulé Trouve cm-1 1 C28H37N5O9S, 3H2O 619,70 C 49,91 50,38 3600-3360 H 6,43 6,54 1730-1700 N 10,40 10,21 1655 2 C31H44N5O9S, 2,5H2O 706,8 C 52,67 52,75 3600-3340 H 6,84 6,60 1725-1700 N 9,90 9,91 1655 Les produits faisant l'objet de l'invention ont été soumis à diverses épreuves pharmacodynamiques. - Toxicité La toxicité des composés 1 et 2 a été déterminée chez la souris par voie orale selon la méthode de Behrens et Barber (Arch. Exp. Pathol. Pharm., 177, 1935, p. 379) et par voie intraveineuse selon la méthode de Behrens et Karber (Arch. Exp. Pathol. Pharm., 177, 1935, p. 379). Les résultats sont donnés dans le tableau II ci-dessous. (voir tableau ci-après) Activité antichollnergique in vitro Cette activité est déterminée sur l'iléon isolé de cobaye maintenu en survie dans du liquide de Tyrode aéré et stabilisé à 370C. On détermine la dose efficace 50 (DE 50) des composés, ô'est-è-dire la dose qui diminue de moitié les contractions provoquées par du chlorure d'acéthyl- choline ajouté au bain à raison de 0,2 à 0,5 @ g/ml. Les résultats sont donnés dans le tableau ci-dessous. Modification du transit intestinal L'étude a été effectuée chez le rat et la souris selon la méthode de JANSSEN et JAGENEAU (J. Pharm. Pharmacol. 2 > 1957, p. 381). Les produits à étudier sont administrés par voie orale à des souris ou à des rats à jean 30 minutes avant l'ingestion d'une suspension de charbon animal dans de l'eau contenant 5% de gomme arabique. Les animaux sont sacrifiés deux heures après l'ingestion du charbon. Est considéré comme protégé tout animal dont le coecum n'est par rempli de charbon. On détermine la dose efficace 50, c'est-à-dire la dose de produit qui protège la moitié des animaux traités. Les résultats sont donnés dans le tableau ci-dessous. Antagonisme de la lacrymation pigmentée Cette étude est effectuée chez le rat selon la méthode de Winbury (J. Pharm. Exp. Therap. 95, 1949, p. 53X On administre les produits à étudier par voie orale et on injecte par voie intrapéritonéale une quantité de 10mg/kg d'acétyl-ss-méthyl-choline toutes les heures. On détermine la DE 50 qui protège la moitié des animaux traités. Les résultats sont donnés dans le tableau ci-dessous. Les produits de l'invention ont été comparés à l'atropine dont la toxicité et l'activité dans chacune des trois épreuves sont indiquées dans le tableau suivant II T A B L E A U II Compo- DL 50 DL 50 Iléon Modification du tran- Antago ; sé voie voie isolé sit intestinal nisme orale intra- DE 50 De 50 (mg/kg de la (mg/kg veineuse ( g/ml) voie orale laory (mg/kg) Souris Rat mation tée voie orale DE 50 1 1500 72 0,0025 8 0,2 110 2 2000 40 0,0800 50 7 > 200 Atropine 1000 72 0,0025 12 2 30 I1 ressort de ce tableau que les deux composés de l'invention possèdent, in vitro, une activité cholinolytique, qu'ils diminuent le transit intestinal chez la souris et le rat et qu'ils sont peu anti-sécrétoires. Le composé 1 est particulièrement actif in vitro et in vivo. Les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique à titre de spasmolytiques. Le fait que le composé l est peu antisécrétoire (le rapport entre la DE 50 antisécrétoire chez le rat et la DE 50 pour le transit intestinal chez le rat est de 550, donc très élevé) le rend très intéressant. Les composés de l'invention peuvent être utilisés en médecine humaine pour le traitement des spasmes du tractus digestif,de gastrites, d'ulcères gastro-duodénaux, de colopathies et de colites spasnodiques. Le principe actif est présente, de préférence, sous des formes appropriées à l'administration orale ou parentérale, par exemple en gélules, sachets (en association à un ou des topiques biumuthiques ou sciations injectables. On peut utiliser par exemple des gélules contenant de 2 à 20 mg du composé 1, à raiscn de 2 à 3 gélules par jour, des solutions injectables contenant de 0,25 à 2 ira du composél,à raison de 1 à 2 ampoules par jour et des sachets contenant de 2 à 20 mg du composé 1, à raison de 2 à 3 sachets par jour. Des exemples de formules de gélules, sachets et solutions injectables sont les suivants Gélules Composé l . . . . . . . . . . . . 2 à 20 mg Excipient . . . . . . . . . . . . q.s.p. 1 gélule Sachets Aluminocarbonate de bismuth . . . 4 g Composé l . . . . . . . . . . . 2 à 20 mg Excipient aromatisé . . . . . . . q.s.p. 1 sachet Solutions injectables Composé 1 . . . . . . . à . . . 0,25 à 2 mg Eau pour injection . . . . . . . q.s.p. 1 ampoule de 1 ml REVENDICATIONS 1.- Dérivés dela scopolamine répondant à la formule dans laquelle R représente un alkyle linéaire ou ramifié ayant de i - 4 atomes de carbone. 2.- Le théophyllinyl-7 propane-3 sulfonate de N-méthylhyoscine. ).- Le théophyllinyl-7 propane-3 sulfonate de N-butylhyoscine. 4.- Procédé de préparation des dérivés spécifiés dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide théophyllinyl-7 propane-3 sulfonique et un sel d'ammonium quaternaire de N-alkyl-hyoscine. 5.- Médicament comprenant, en tant que principe actif, l'un des dérivés définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 3.