Brevet FR2150716A1 — publié le 19730413

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du thiophène, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés du thiophène répondant a la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 représente le groupe hydroxy, un groupe alcoxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalcoxy, le groupe amino ou un groupe amino mono ou disubstitué par un groupe alkyle inférieur, ou bien R1 et R2 représentent ensemble une liaison simple, R3 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe alkyle inférieur et peut aussi représenter le groupe hydroxy lorsque R1 signifie l'hydrogène ou forme avec R2 une liaison simple, ou encore un groupe alcoxy inférieur lorsque R1 signi fie un groupe alkyle inférieur, R4 représente un atome dlhydrogene, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle inférieur et peut aussi représenter un groupe hydroxy lorsque R1 signifie I'hydrogène ou forme avec R2 une liaison simple, ou un groupe alcoxy inférieur lorsque R1 signifie un groupe alkyle inférieur, ou encore un atome de fluor ou le groupe trifluorométhyle lorsque R3 signifie I 'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R6 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, et les sels que forment ces composés. Lorsque, dans les composés de formule I, R1 représente un groupe alkyle inférieur, ce dernier contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et représente en particulier le groupe méthyle. R2 représente de préférence le groupe hydroxy. Lorsque R2 représente un groupe alcoxy, cycloalkyloxy ou cycloalkylalcoxy, ceux-ci contiennent de préférence de 1 à 8 atomes de carbone; les groupes alcoxy peuvent être a chaine droite ou ramifiée et renferment en particulier de 1 à 4 atomes de carbone. Lorsque R2 représente un groupe amino substitué par des groupes alkyle inférieurs, ces derniers renferment de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. et représentent en particulier des groupes méthyle. Lorsque R3 et R. représentent des groupes alkyle ou alcoxy inférieurs, ceux-ci contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et représentent en particulier des groupes méthyle ou méthoxy. L'un des substituants R5 et R6 représente de préférence un atome d'hydrogène. Lorsque R5 représente un groupe alkyle inférieur, celui-ci renferme de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention a) on transforme le groupe cyano des composés de formule II dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe alkyle inférieur et peut également représenter un groupe hydroxy lorsque R1 signifie l'hydrogène, ou encore un groupe alcoxy inférieur lorsque R1 signifie un groupe alkyle inférieur, R4I représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle inférieur et peut aussi représenter un groupe hydroxy lorsque R1 signifie l'hydrogène, ou un groupe alcoxy inférieur lorsque R1 signifie un groupe alkyle inférieur, ou encore un.atome de fluor ou un groupe trifluorométhyle lors que R3 représente un atome d'hydrogène, et R5 et R6 ont les significations déjà données, en un groupe de formule -COR2 dans laquelle R2 représente le I R2 groupe hydroxy ou amino ou un groupe alcoxy ou cycloalkylalcoxy primaire ou secondaire, ou encore un groupe cycloalkyloxy, ce qui donne les composés de formule Ia dans laquelle R1I, R2I, R3I, R4I, R5 et R6 ont les significations déj données. On peut effectuer la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour la solvolyse des nitriles. On peut par exemple faire réagir les composés de formule II avec de l'eau ou avec un alcool de formule Vb R7IOH (Vb) dans laquelle R7I représente un groupe alkyle ou cycloalkylalkyle primaire ou secondaire ou un groupe cycloalkyle, et une quantité calculée d'eau, éventuellement en présence d'un solvant organique. inerte miscible à l'eau, comme par exemple l'acétone, le diméthylformamide ou un alcool tel que l'éthanol, l'alcool amylique ou l'éthylèneglycol, en présence d'un catalyseur acide ou alcalin, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou une solution d'hydroxyde de métal alcalin, par exemple une solution d'hydroxyde de sodium. L'hydrolyse du groupe cyano avec un excès d'eau, éventuellement en présence d'un solvant organique miscible à l'eau, fournit, selon les conditions de la réaction, des amides ou des acides. Pour préparer des amides, on hydrolyse les composés de formule II de préférence en milieu alcalin, en présence de solutions diluées d'hydroxydes de métaux alcalins, par exemple de solutions d'hydroxyde de sodium 0,5N à 5N, à une température comprise entre la température ambiante et environ 1000. L'hydrolyse alcaline des composés de formule II en amides peut aussi être effectuée au moyen d'eau oxygénée en présence de solutions diluées d'hydroxydes de métaux alcalins. Pour transformer par hydrolyse acide le groupe cyano des composés de formule II en groupe amide, on effectue l'hydrolyse de préférence en présence d'une quantité calculée d'un acide minéral et à basse température, de préférence à la température ambiante. L'hydrolyse du groupe cyano des composés de formule Il en groupe carboxy peut par exemple être effectuée en présence de catalyseurs fortement basiques, tels que des solutions d'hydroxydes de métaux alcalins à une concentration variant entre celle d'une solution 2N et celle d'une solution à 50e, ou en présence de catalyseurs fortement acides, par exemple d'acides minéraux forts tels que l'acide chlorhydrique concentré ou l'acide sulfurique à 20-75%, éventuellement aussi en présence d'un solvant organique inerte miscible à liteau, par exemple l'un des solvants déjà cités, à une température comprise entre environ 60 et 1600. La réaction peut éventuellement être effectuée en tube scellé et dure environ 5 à 25 heures. On choisira les conditions de la réaction d'après la réactivité du groupe cyano du composé de formule II, qui est fonction du degré de substitution en position a par rapport à ce groupe. Pour transformer le groupe cyano des composés de formule II en un groupe de formule -COOR1 dans laquelle R7 a la 7 signification déjà donnée, on peut par exemple chauffer des solutions de composés de formule II dans un alcool de formule Vb, contenant environ 1 à 3 moles d'eau par mole de composé de formule II, en présence d'un acide, par exemple d'acide chlor- hydrique gazeux ou acide sulfurique, et éventuellement d'un solvant organique inerte miscible à l'eau.Selon une varlante préférée, on transforme d'abord les composés de formule II en composés de formule VI dans laquelle R1I, R3I, R4I, R5, R6 et R7I ont les significations déjà données, au moyen d'alcools de formule Vb et en présence d'un catalyseur acide, puis on fait reagir les imino-éthers ainsi obtenus avec la quantité calculée d'eau.On peut par exemple opérer ainsi: on ajoute à une solution du composé de formule II dans un alcool de formule Vb, à basse température, de préférence entre -10 et +100, un acide tel que l'acide chlorhydrique gazeux, on laisse réagir le mélange réactionnel pendant environ 10 à 25 heures à une température comprise entre O et 100 , puis, éventuellement après avoir évaporé le solvant en excès, on hydrolyse avec de l'eau le compose de formule VI ainsi obtenu, de préférence avec 1 à 3 moles d'eau pour 1 mole de composé de formule VI, éventuellement en présence diun solvant organique inerte miscible à l'eau.On effectue l'hydrolyse à une température comprise entre environ 50 et 1000, depréféren- ce à la température d'ébullition du mélange réactionnel, pendant environ 1 à 5 heures. b) On hydrolyse des composés de formule Ic (formule Ic voir page suivante) dans laquelle R1I, R3I, R4I, R5 et R6 ont les significations déjà données et R2II représente un groupe alcoxy, cycloalkyloxy ou cycloalkylalcoxy, ce qui donne les composée de formule Ib dans laquelle R1I, R3I, R4I, R5 et R6 ont les significations dejà données. On effectue la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour hydrolyser des esters. On peut par exemple faire réagir le composé de formule Ic avec de l'eau, pendant 1 à 50 heures, à une température comprise entre la température ambiante et environ 1000. On effectue éventuellement la réaction dans un solvant organique inerte miscible à l'eau, comme par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'étha- nol, l'acétone, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. On opère en présence d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou d'un catalyseur acide, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, acide sulfurique, ou un acide sulfonique organique.On effectue de préférence l'hydrolyse en milieu alcalin, par exemple avec une quantité au moins équivalente d'une solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin, à la température ambiante ou à une température légèrement élevée, ce qui fait précipiter le sel de métal alcalin du composé de formule Ib. L'hydrolyse alcaline est parti culièrement appropriée lorsque, dans les composés de formule Ib, R1 représente un atome d'hydrogène; on évite ainsi la formation d'une lactone qui pourrait avoir lieu en milieu acide. c) On estérifie les acides de formule Ib ou leurs dérivés réactifs, ce qui donne les composés de formule Ic. On peut procéder selon les méthodes habituellement utilisées pour la préparation des esters. On peut par exemple faire réagir une solution d'un acide de formule Ib dans un excès d'un alcool de formule V R7OH (V) dans laquelle R7 représente un groupe alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, en présence d'un agent de condensation acide, par exemple l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique gazeux, un acide sulfonique organique ou un échangeur d'ions acide. On opère éventuellement dans un solvant organique inerte, par exemple un éther ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, à une température comprise entre la température ambiante et environ 1000. I1 peut être avantageux d'éliminer en cours de réaction, par distillation azéotropique, l'eau résultant de l'estérification.Pour préparer des esters tertiaires, on remplace de préférence les alcools libres de formule V par les esters qu'ils forment avec des acides carboxyliques inférieurs, en particulier les formiates. On peut aussi faire réagir avec l'alcool de formule V un derivé réactif d'un acide de formule Ib, à la place de cet acide.Comme dérivés réactifs d'acides de formule Ib, on peut citer des halogénures de ces acides ou des anhydrides mixtes d'acides de formule Ib et d'acides carboxyliques organiques inférieurs, ou encore des esters d'alkyle inférieur d'acides de formule Ib. C'est ainsi par exemple qu'on peut-transformer l'acide de formule Ib en son chlorure d'acide, en le faisant réagir avec un chlorure d'acide minéral tel que le trichlorure ou le pentachlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle, puis estérifier le produit ainsi obtenu avec un alcool de formule V, éventuellement en présence d'un agent accepteur d'acides, par exemple une base organique telle que la pyridine ou une amine tertiaire.En particulier pour préparer des esters d'alcools tertiaires, on peut faire réagir avec le chlorure d'un acide de formule Ib, à la place d'un alcool de formule V, un composé de formule Va R7OMgY (Va) dans laquelle R7 a la signification déjà donnée et Y représente un atome de chlore ou de brome, préparé à partir d'un alcool de formule V et d'un composé de Grignard. Pour préparer des esters d'alcools tertiaires, il est également avantageux de transeste- rifier un ester d'alkyle inférieur d'un acide de formule Ib avec un alcool tertiaire. On effectue de préférence la réaction en présence de quantités catalytiques de sodium métallique, à une température comprise entre environ 80 et 150, et sans solvant. Pour préparer les esters méthyliques, on peut également faire réagir les acides de formule Ib avec du diazométhane. d) On fait réagir des composés de formule Ie dans laquelle R1, R3, R41 et R6 ont les significations déja données et R2 représente un groupe hydroxy, alcoxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalcoxy ou un groupe amino éventuellement mono ou disubstitué par un groupe alkyle inférieur, avec des composés de formule III RX (III) dans laquelle R5 représente un groupe alkyle inférieur et X représente un atome d'iode, de chlore ou de brome, un groupe de formule -S02R5 dans laquelle R1 a la signification déjà 25 5 donnée, ou le reste d'un acide sulfurique organique, ce qui donne les composés de formule Id dans laquelle R1II représente un groupe alkyle inférieur, R2III représente un groupe alcoxy, cycloalkyloxy, cycloalkyl alcoxy ou un groupe amino disubstitué par des groupes alkyle inférieurs, II représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, Il R4 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs et peut aussi représenter un atome de fluor ou le groupe trifluoromé thyle lorsque R3II signifie l'hydrogène, et R5I et R6 ont les significations déjà données. On effectue par exemple la réaction comme suit: on transforme un composé de formule Ieen son anion, au moyen d'un agent de condensation fortement basique r par exemple un métal alcalin, un amidure de métal alcalin tel que llamidure de sodiura, un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, ou un alcoolate de métal alcalin. On effectue la réaction dans un solvant inerte comme par exemple l'ammoniac liquide, un solvant organique aprotique, de préférence polaire, tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou i 'hexaméthylphosphotriamide un éther tel que le diméthoxy-éthane ou le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène. On fait ensuite réagir le mélange réactionnel avec un composé de formule III, à une température comprise entre environ -50 et +60 . Lorsque, dans les composés de formule le, les substituants R1I, R2IV, R3I ou R4I représentent des groupes hydroxy, ceux-ci sont également transformés en groupes alcoxy; lorsque R2IV représente un groupe amino ou monoalkylamino, celui-ci est alkylé en un groupe dialkylamino.Lorsque, dans le composé de formule le, R6 représente un atome d'hydrogène et qu'on ne désire qu'une mono-alkylation sur l'atome de carbone, on effectue de préférence la réaction dans de l'ammoniac liquide, en présence d'une quantité juste équivalente d'amidure de sodium et à basse température, en n'ajoutant que lentement l'agent alkylant. Lorsque, dans le composé de formule le, R1 représente un atome d'hydrogène, on effectue la réaction de façon à obtenir une éthérification complète, en opérant de préférence dans un solvant organique polaire comme par exemple le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, avec de l'hydrure de sodium comme agent de condensation. e) On fait réagir les acides de formule Ib, ou leurs dérivés réactifs, avec des composés de formule IV HRv2 (IV) V tIR2 CIV) dans laquelle R2 représente un groupe amio éventuellement mono ou disubstitué par un groupe alkyle inférieur, ce qui donne les composés de formule If dans laquelle R1I, R2V, R3I, R4I, R5 et R6 ont les significations déjà données. On effectue la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour la préparation des amides. On peut par exemple faire réagir des acides de formule Ib, à une température comprise entre environ 100 et 2500, avec des composés de formule IV, de préférence en excès. On peut par exemple opérer par simple fusion des produits de départ ou en présence d'un solvant inerte comme par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, avantageusement en éliminant par distil lation azéotropique l'eau qui se forme. A la place des acides libres de formule Ib, on peut faire réagir leurs dérives réactifs, par exemple leurs halogénures, leurs esters d'alkyle inférieurs ou des anhydrides mixtes d'acides de formule Ib et d'acides carboxyliques inférieurs.On effectue par exemple la réaction avec les halogénures ou les anhydrides mixtes avec un excès d'un composé de formule IV ou en présence d'un agent accepteur d'acides, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou une base organique telle que la pyridine ou une amine tertiaire, en présence d'eau et éventuellement d'ùn solvant organique inerte miscible à l'eau, de préférence à la température ambiante ou à une température légèrement plus élevée. On effectue par exemple la réaction des esters d'alkyle inférieurs d'acides de formule Ib avec des composés de formule IV, à une température comprise entre environ 100 et 2500, éventuellement dans un solvant organique inerte tel qu'un alcanol inférieur. On peut opérer dans un autoclave. f) On transforme les groupes éther des composés de formule Ih dans laquelle R1II, R2IV, R3II, R4II, R5 et R6 ont les significations déjà données, en groupes hydroxy, ce qui donne les composés de formule Ig dans laquelle R2IV, R5 et R6 ont les significations déjà données, R3111 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou III un groupe hydroxy ou alkyle inférieur et R4 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe hydroxy ou alkyle inférieur et peut également représenter un atome de fluor ou un groupe trifluorométhyle lorsque R3III signifie l'hydrogène. On peut effectuer la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour scinder un groupe éther. On peut par exemple faire réagir le composé de formule Ih avec un acide de Lewis, par exemple le tribromure de bore ou le chlorure d'aluminium. On opère dans un solvant organique inerte, comme par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, à une température comprise entre -80 et +70 . On peut aussi traiter rapidement les composés de formule Ih par des acides minéraux forts, tels que l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, éventuellement en présence d'acide acétique glacial et à une température élevée, par exemple comprise entre environ 20 et 1000.Pendant cette réaction, les éventuels groupes ester ou amide du composé de formule Ih sont hydrolysés en groupes carbone. I1 est particulièrement avantageux d'effectuer la scission des groupes éther des composés de formule Ih à l'aide d'un alcanethiolate de métal alcalin ou d'un mélange d'un métal alcalin ou d'un hydrure de métal alcalin et d'un alcanethiol inférieur, comme par exemple un mélange d'hydrure de sodium et d'éthanethiol,dans un solvant organique polaire inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre environ 50 et 150 , de préférence entre 80 et 1200. Au cours de cette réaction, les éventuels groupes ester et amide- des composés de formule Ih sont également scindés si on utilise un excès de réactif, mais en général ils ne sont pas attaqués si on utilise le réactif en quantité équimolaire. Selon une autre variante du procédé, on peut faire agir de l'iodure de lithium sur le composé de formule 1h, en présence de 2,4,6-triméthylpyridine et à une tempé rature comprise entre 100 et 150 . g) On cyclise des composés de formule Ij dans laquelle R3III, R4III, R5 et R6 ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule li dans laquelle 0 R5- -R6 g 2 Ti (Ii) s 'e ITI M R111 , R et R6 ont les significations 3 , R4 , déjà données. On effectue par exemple la cyclisation par chauffage des composés de formule Ij à une température comprise entre environ 80 et 1800. On opère de préférence en présence d'un agent de condensation acide, éventuellement dans un solvant organique inerte, par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène. Comme agent de condensation acide, on utilise de préférence l'anhydride acétique; on opère alors éventuellement dans du benzène. D'autres agents de condensation appropriés sont par exemple des acides minéraux forts, tels que l'acide polyphosphorique ou l'acide sulfurique. Les composés de formule I peuvent ensuite être isolés du mélange réactionnel et purifiés selon les méthodes connues. On peut éventuellement transformer les composés de formule Ib ou Ig en leurs sels. A partir des sels, on peut libé rer les composés de formule Ib ou Ig selon les méthodes habituelles. @ On peut, le cas échéant, séparer en leurs antipodes optiques les racémiques des composés de formule Ik dans laquelle 1 R2, R3, R4 et R5 ont les significations déjà données et R6I représente un atome d'hydrogène lorsque R5 signifie le groupe méthyle, ou encore le groupe méthyle lorsque R5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant au moins deux atomes de carbone. On effectue la séparation selon les méthodes connues. On peut par exemple transformer les acides de formule Ik en un mélange de leurs sels diastéréoisomères au moyen de bases optiquement actives, et isoler ensuite du produit obtenu les antipodes optiques des acides de formule Ik. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, peuvent par exemple être préparés comme décrit ciaprès: Pour préparer les composés de formule IIa dans laquelle R3III, R4III, R5 et R6 ont les significations déjà données, on transforme les groupes éther des composés de formule IIb (formule Ilb voir page suivante) dans laquelle Il Il Il R5 et R6 ont les significations laquelle R1II, R3II, R4II, R5 déjà données, en groupes hydroxy. Les groupes éther peuvent par exemple être scindés selon la méthode décrite sous f). Pour préparer les composés de formule IIc dans laquelle R1II, R3II, R4II, R5I et R6 ont les significations déjà données, on alkyle des composés de formule IId dans laquelle R1II, R3II, R4II et R6 ont les significations déjà données, avec des composés de formule III. La réaction peut être effectuée par exemple comme décrit sous d). Pour préparer les composés de formule IIe dans laquelle R1II, R3II et R4II ont les significations déjà donnés, on fait réagir des composés de formule IIf Il Il Il dans laquelle 1II, R3 et R4 ont les significations déjà données, avec de l'iodure de méthyle, dans de l'ammoniac liquide et en présence d'amidure de sodium. Pour préparer les composés de formule IIf, on fait réagir des composés de formule VII dans laquelle R1II, R3I et R4 ont les significations déjà représente le @ données et X représente le chlore ou le brome, avec un cyanure métallique. On utilise de préférence des cyanures de métaux alcalins, tels que le cyanure de sodium ou de potassium ou le cyanure du cuivre I. La réaction peut etre effectuée par exemple dans un solvant organique inerte ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique tel que l'acétone ou un alcool inférieur, éventuellement en présence d'un iodure métallique tel que l'iodure de sodium.La réaction est effectuée à une température comprise entre 50 et 1000, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel, pendant environ 2 à 24 heures. Les composés de formule VII peuvent etre obtenus en traitant des composés de formule VIII (formule VIII voir page suivante) dans laquelle R1II, R3II et R4II ont les significations déjà données, par un agent de chloruration ou de bromuration approprié, par exemple par un halogénure de thionyle ou de phosphore. On peut effectuer la réaction dans un solvant inerte, par exemple un hydrocarbure chloré tel que le chloroforme,ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, éventuellement en présence d'un agent accepteur d'acides tel que la pyridine ou la triéthylamine. On opère à basse température, de préférence entre environ -25 et 00. Les composés de formule VIII peuvent etre préparés par réduction des composés de formule IX dans laquelle R1II, R3II et R4II ont les significations déjà données et R8 représente un groupe alkyle inférieur. La réduction peut être effectuée au moyen d'hydrures métalliques complexes comme par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium ou le dihydro-bis(2-méthoxy-éthoxy)-aluminate dé sodium. On opère dans un solvant organique inerte, par exemple un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diméthoxy-éthane, ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, de préférence à la température ambiante. Les composés de formule IX sont obtenus en éthérifiant des composés de formule X dans laquelle Il Il et R ont les significations déjà dans laquelle R3II, R4II et R8 données, de préférence sous forme de leurs-sels, au moyen de composés de formule XI ou XIa dans lesquelles R1II et XI ont les significations déjà données, en présence d'un agent de condensation basique. On opère selon les méthodes habituellement utilisées pour préparer des éthers phénoliques. Comme agents de condensation basiques, on peut utiliser par exemple des hydroxydes ou des alcoolates de métaux alcalins, l'amidure ou l'hydrure de sodium, dans un solvant approprié. Comme solvant, on peut utiliser par exemple des alcools inférieurs, le diméthylformamide ou un excès de l'agent d'alkylation. I1 est particulièrement avantageux d'effectuer la réaction avec un halogénure d'alkyle, en présence d'hydrure de sodium et dans du diméthylformamide, ou avec du sulfate de diméthyle en présence d'une solution à 50% d'hydroxyde de sodium. Les composés de formule X peuvent être préparés par oxydation des composés de formule XII dans laquelle RII, RII et R8 ont les significations déjà données. R3 , R4 On opère avantageusement dans un solvant polaire inerte, par exemple dans un alcool aliphatique inférieur tel que l'éthanol. Dans un tel solvant, le composé de formule XII se trouve vraisemblablement en partie sous forme de composé de formule XIIa dans laquelle Il, R4 et R8 ont les significations déjà données. R3 Comme agent oxydant, on peut utiliser par exemple l'oxygène de l'air, l'eau oxygénée, le chlore le N-bromo-succinimide, le bioxyde de manganèse, le permanganate de potassium ou le bioxyde de plomb. Les composés de formule XII peuvent être obtenus par cyclisa;tion des composés de formule XIII dans laquelle Oc-CH2-c2-S-C- Cool8 ry (xIII) I MI4I R311, R141 et R8 ont les significations déjà données. Les composés de formule XIII peuvent être préparés en faisant réagir dans un solvant organique inerte des esters allyliques de l'acide p-mercaptopropionique de formule XIV R8OOC-CH2-CH2-8H (XIV) dans laquelle R8 a la signification-déjà donnée, avec des composés de formule XV Il Il I dans laquelle R3 , R4 , R8 et X ont les significations déjà données, en présence d'un agent de condensation basique, par exemple un alcoolate de métal alcalin. Les composés de formule-XV peuvent être obtenus en faisant réagir dans un solvant organique inerte des composés de formule XVI dans laquelle R3II, R4II et R8 ont les significations déjà données, avec le N-bromosuccinimide en présence d'un peroxyde organique. On peut également préparer les composés de formule XV en traitant des composés de formule XVII R3 Il dans laquelle Il, R4 et R8 ont les significations déjà données, par un agent de chloruration tel que le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore. Lorsque la préparation des composés de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 Acide 4-méthoxv-5-phényl-3-thiophène--acétigue A) A une solution de 2 g de 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène acétonitrile dans 40 ml de lessive de soude 2 N, on ajoute un peu d'éthanol et on chauffe à l'ébullition au reflux pen dant 18 heures. On ajoute ensuite de acide sulfurique 2 N jusqu a réaction acide au rouge congo, on extrait le mélange avec de l'éther, on lave la phase éthérée avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On obtient ainsi le composé du titre qui fond à 88-94 après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. B) Tout en refroidissant par de la glace, on sature une solution de 100 g de 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétonitrile dans 500 ml d'éthanol avec de l'acide chlorhydrique gazeux. On chauffe ensuite à l'ébullition au reflux pendant 8 heures, on refroidit et on dilue avec 50 mi d'eau, tout en refroi dissant. On maintient le mélange réactionnel à 800 pendant une heure, on l'évapore ensuite à siccité et on chauffe le résidu à 500 pendant 3 heures dans une solution des20 g d'hydroxyde de potassium dans 250 ml d'eau et 100 ml d'étha nol. On évapore le mélange à siccité et on répartit le résidu entre du benzène et de l'eau.On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide sulfurique 2 N jusqu'à réaction acide au rouge congo, on l'extrait avec du benzène, on sèche l'extrait benzénique sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On obtient ainsi l'acide 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétique qui fond à 88-940 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Le produit de départ peut être obtenu comme suit a) On chauffe à 600 pendant 15 minutes 10 g de 4-hydroxy-5 phényl-3-thiophène-carboxylate d'éthyle avec 0,97 g d'hydrure de sodium en dispersion dans 40 ml de diméthylformamide. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante, on y ajoute goutte à goutte 5,5 g d'iodure de méthyle dissous dans 20 ml de diméthylformamide et on agite pendant 2 heures et demie à la température ambiante. On verse ensuite le mélange sur de la glace, on l'extrait avec du chlorure de méthylène et on extrait la phase de chlorure de méthylène avec avec une lessive de-soude 2N refroidie par de la glace. On lave la phase de chlorure de méthylène avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate d magnésium et on l'évapore.On obtient ainsi, à l'état brut, le 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène-carboxylate d'éthyle qu'on distille dans un ballon de Hickmann; il bout à 1440 sous 0,09 mm Hg et cristallise en refroidissant. I1 fond à 55-57 . b) A une suspension de 100 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 1,5 litre de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 2 heures et sous atmosphère d'azote, une solution de 542 g de 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène-car boxylate d'éthyle dans 1,5 litre de tétrahydrofuranne, puis on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la tem pérature ambiante. La réaction n'est que faiblement exother mique et on peut maintenir la température entre 20 et 350, en refroidissant de temps en temps le mélange dans de l'eau glacée.Tout en refroidissant bien, on décompose ensuite 1 r excès hydrure d'aluminium et de lithium par addition d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, on dilue le mélange avec 2 litres de benzène, on sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave avec du benzène et on évapore les filtrats réunis. On obtient ainsi l'alcool 4 méthoxy-5-phényl-3-thénylique brut, qu on distille dans un ballon de Hickmann. I1 bout à 139-1410 sous 0,1 mm Xg et se présente sous forme d'une huile jaune. c) On ajoute goutte à goutte, à -200, 316 g de chlorure de thio nyle à une solution de 533 g d'alcool 4-methoxy-5-phenyl-3- thénylique dans 1,5 litre de chloroforme. On agite encore le mélange réactionnel à - 20 pendant 2 heures, on évapore le solvant et on répartit le résidu entre du chloroforme et de l'eau. On lave la phase chloroformique avec une solution diluée d'hydrogénocarbonate de sodium, on la sèche sur sul fate de magnésium et on l'évapore. On obtient ainsi le chlo rure de 4-méthoxy-5-phényl-3-thényle brut, qu'on distille dans un ballon de Hickmann. I1 bout à 1380 sous 0,1 mm Hg et se présente sous forme d'une huile visqueuse qui cristallise lorsqu'on la laisse reposer un certain temps. d) Tout en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution de 150 g de chlorure de 4-méthoxy-5-phényl-3-thényle dans 200 ml d'acétone à 37 g de cyanure de sodium et 15 g d'iodure de sodium dans 60 ml d'eau et 500 ml d'acétone, puis on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 20 heures, sous agitation. On évapore ensuite l'acétone et on répartit le résidu entre du benzène et de l'eau. Après évaporation de la phase benzénique, on obtient le 4-méthoxy-5-phényl-3-thio- phène-acétonitrile brut , sous forme d'un résidu jaune qu'on distille dans un ballon de Hickmann ; il bout à 1460 sous 0,1 mm Hg. Exemple 2 Acide 5-(4-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple lA mais on utilise, comme produit de départ, le 5-(4-fluorophényl)-4-méthoxy- 3-thiophêne-acetonitrile. Le composé du titre fond à 114-116 , après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Préparation du produit de départ: a) 5-(4-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en la). Le produit ainsi obtenu bout à 1600 sous 0,15 mm Hg et fond à 94-95 , après cristallisation dans de l'éthanol. b) Alcool 5-(4-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thénylique On procède comme décrit en lb); on obtient le produit brut. c > Chlorure de 5-(4-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thényle On procède comme décrit en lc > ; on obtient le produit brut sous forme d'une huile. d) 5-(4-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétonitrile On procède comme décrit en 1d); on obtient le produit brut. Exemple 3 Acide 5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple 1A mais on utilise, comme produit de départ, le 5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy3-thiophène-acétonitrile. Le composé du titre fond à 85-870, après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Préparation du produit de départ: a) 5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en la). Le produit ainsi ob tenu fond à 98-101 , après cristallisation dans l'éthanol. b) Alcool 5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thénylique On procède comme décrit en lb); on obtient le produit brut. c) Chlorure de 5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thényle On Procède comme décrit en lc); on obtient le produit brut. d) 5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétonitrile On procède comme décrit en ld); on obtient le produit brut. Exemple 4 Acide 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple 1A mais on utilise, comme produit de départ, le 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)3-thiophène-acétonitrile. Le composé du titre fond à 101-104 , après cristallisation dans de l'éther (frittage à partir de 800). Préparation du produit de départ: a) 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en la); on obtient le produit sous forme d'une huile qui bout à 1600 sous 0,1 mm Hg et qui se solidifie. b) Alcool 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-3-thénylique On procède comme décrit en lb); on obtient le produit brut. c) Chlorure de 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-3-thényle On procède comme décrit en lc).; on obtient le produit brut. d) 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-3-thiophène-acétonitrile On procède comme décrit en ld); le produit obtenu fond à 75-77 , après cristallisation dans de l'éther de pétrole. Exemple 5 Acide 5-(3-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple 1A mais on utilise, comme produit de départ, le 5-(3-chlorophényl)-4-méthoxy- 3-thiophène-acétonitrile. Le composé du titre fond à 101-103 , après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole. Le produit de départ peut être préparé comme suit a) On aboute goutte à goutte à 600, en l'espace de 90 minutes et sous atmosphère d'azote, 160 g de -mercaptopropionate d'éthyle à un mélange de 58 g d'une suspension à 50 % d'hy drure de sodium et de 500-ml de toluène, on agite le mélange ainsi obtenu pendant 30 minutes à 900, on le refroidit à 250 et on y ajoute goutte à goutte une solution de 330 g d'a bromo- 3-chlorophénylacétate d'éthyle dans 500 ml de toluène. On agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à la tempé rature ambiante, puis on l'extrait avec de l'eau, tout en refroidissant par de la glace. Après évaporation de la phase toluénique, on obtient l'&alpha;-[2-(éthoxycarbonyl)éthylthio]-3- chlorophénylacétate d'éthyle sous forme d'unè huile jaune visqueuse qu'on utilise directement, sans purification préa lable,pour la réaction suivante. b) A une suspension d'éthylate de sodium dans 1 litre de toluène (préparée à partir 55 g de sodium),on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 6Q minutes, une solution de 358 g d'a [2-(éthoxycarbonyl)éthylthio]-3-chlorophénylacétate d'éthyle brut dans-500 ml de toluène On agite le mélange réactionnel pen dant une heure à la température ambiante, on le chauffe au reflux pendant 2 heures et, après refroidissement, on le verse dans un mélange de glace et d'un litre d'acide sulfurique 2 N. On lave la phase organique avec une solution aqueuse d'hydro géno-carbonate de sodium puis avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore. On obtient ainsi le 5-(3-chlorophényl)-tétra- hydro-4-oxo-3-thiophène-carboxylate d'éthyle brut qu'on uti lise sans purification préalable pour la réaction suivante. c) A une température de 600, on ajoute goutte à goutte 400 mi d'une solution à 40 % d'eau oxygénée à une solution de 315 9 de 5- (3-chiorophényl) -tétrahydro-4-oxo-3-thiophènecarboxylat d'éthyle dans 500 ml d'éthanol. On maintient le mélange réac- tionnel à 600 pendant une heure, on le refroidit dans de la glace, on le dilue avec 2 litres d'eau et on l'extrait avec du benzène. Après évaporation de la phase benzénique, on ob tient le 5- C3-chlorophényl) -4-hydroxy-3-thiophène-carboxylate d'éthyle qui fond à 84-87 après cristallisation dans du méthanol. d) 5-(3-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en la). Le produit obtenu fond à 74-760, après recristallisation dans un mélange d'é- thanol et d'éther de petrole. e) Alcool 5-(3-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thénylique On procède comme décrit en lb). On obtient une huile visqueuse incolore qui bout à 154-155 sous 0,1 mm Hg. f) Chlorure de 5-(3-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thényle On procède comme décrit en lc). On obtient le produit brut sous forme d'une huile jaune visqueuse qu'on utilise directement pour la réaction suivante. g) 5-(3-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétonitrile On procède comme décrit en ld). On obtient une huile jaune visqueuse qui bout à 164-166 sous 0,08 mm Hg. Exemple 6 Acide 4-méthoxy-5-(o-tolyl)-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple 1B mais on utilise, comme produit de départ, le 4-méthoxy-5-(o-tolyl)-3-thio- phène-acétonitrile. Le composé brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice, avec du toluène comme éluant. Le composé du titre fond à 60-620, après cristallisation dans du pentane. Le produit de départ peut être préparé comme suit: a) A une température comprise entre 5 et 10 , on verse goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, 100 g de p-mercaptopropio nate d'éthyle dans une solution de 18 g de sodium dans 400 ml d'éthanol puis, tout- en maintenant la température au-dessous de 40 , on ajoute" goutte à goutte 157 g d'a-chloro-o-tolyl acétate d'éthyle. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante, on le fait bouil lir au reflux pendant une" heure, on l'évapore et on répartit le résidu entre de l'eau et de l'éther. On lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium et on la concentre.On obtient ainsi le 2-[2-Céthoxycarbonyl)-éthyl- thiol-o-tolylacétate d'éthyle brut sous forme d'une huile orange qu'on utilise sans purification préalable pour la réaction suivante. b) Tétrahydro-4-oxo-5-(o-tolyl)-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en 5b). On obtient le produit brut sous forme d'une huile orange qu'on utilise sans puri fication préalable pour la réaction suivante. c) 4-hydroxy-5-(o-tolyl)-3-thiophène-carboxylate d'éthyle -On procède comme décrit en 5c). Pour le traitement complémentaire, on répartit le mélange réactionnel entre du chloroforme et une solution à 5 % de chlorure de sodium re froidie par de la glace, on lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium et avec une solution de sul fate ferreux, puis on l1évapore; on obtient ainsi une huile qu'on chromatographie sur gel de silice r avec du toluène comme éluant. Le produit ainsi obtenu fond à 43-45 , après cristallisation dans du pentane. d) 4-méthoxy-5-(o-tolyl)-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en la). On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice avec du toluène comme éluant et on utilise directement pour la réaction sui- vante l'huile ainsi obtenue, sans purification préalable. e) Alcool 4-méthoxy-5-(o-tolyl)-3-thénylique On ajoute goutte à goutte, à 600 et sous atmosphère d'azote, une solution de 87 g du produit obtenu sous d) dans 400 ml de toluène à un mélange de 185 ml d'une solution ben zénique à 70% de dihydro-bis (2-méthoxyéthoxy)aluminate de sodium et de 400 ml de toluène, et on agite le mélange réac tionnel pendant 2 heures et demie à 600. Tout en refroidi sant par de la glace, on ajoute ensuite goutte à goutte 120 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30 %, on dilue avec de l'eau et on extrait avec du toluène.On lave la phase toluénique avec une solution d'hydroxyde de sodium 2 N et une solution de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore. On obtient ainsi l'alcool 4-méthoxy-5-(o-tolyl)-3-thénylique brut sous forme d'une huile qu'on utilise directement pour la réaction suivante. f) Chlorure de 4-méthoxy-5-(o-tolyl)-3-thényle On procède comme décrit en lc). On utilise directement pour la réaction suivante le produit brut obtenu sous forme d'une huile. g) 4-méthoxy-5-(o-tolyl)-3-thiophène-acétonitrile On procède comme décrit en ld). La réaction dure 7 heures. On chromatographie le produit brut sur gel de silice et, après élution avec du toluène, on utilise directement pour la réaction suivante le composé obtenu sous forme d'une huile jaune. Exemple 7 Acide 4-méthoxy-5-(m-tolyl)-3-thiophène-acétique On procède comme decrit à" l'exemple 1B mais on utilise, comme produit de départ, le 4-méthoxy-5-(m-tolyl)-3-thiophène- acétonitrile. Le composé du titre fond à 89-900, après cristal lisation dans un mélange d'éther et de pentane. Préparation du .roduit dedepart a) 2-[2-(éthoxycarbonyl)éthylthio]-m-tolylacétate d'éthyle On procède comme décrit en 6a); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. b) Tétrahydro-4-oxo-5-(m-tolyl)-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en 5b); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. c) 4-hydroxy-5-(m-tolyl)-3-thiophene-carboxylate d'ethyle -On procède comme décrit en 6c); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. d) 4-méthoxy-5-(m-tolyl)-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en 6d; on obtient le produit brut sous forme d'une huile. e) Alcool 4-méthoxy-5-(m-tolyl)-3-thénylique On procède comme décrit en 6e); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. f) Chlorure de 4-méthoxy-5-(m-tolyl)-3-thényle On procède comme -décrit en lc); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. g) 4-méthoxy-5-(m-tolyl)-3-thiophène-acétonitrile On procède comme décrit en 6g); on obtient le produit brut. Exemple 8 Acide 4-méthoxy-5-(p-tolyl)-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple 1B mais on utilise, comme produit de départ, le 4-méthoxy-5-(p-tolyl)-3-thiophène- acétonitrile. Le composé du titre fond à 88-900, après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Préparation du produit de départ a) 2-[2-(éthoxycarbonyl)éthylthio]-p-tolylacétate d'éthyle On procède comme déorit en 6a); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. b) Tétrahydro-4-oxo-5-(p-tolyl)-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en 5b. Le produit ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice. I1 fond à 75-760, après cristallisation dans du pentane. c) 4-hydroxy-5-(p-tolyl)-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en 6c). Le produit ainsi ob tenu fond à 74-75 , après cristallisation dans du "pentane. d) 4-méthoxy-5-(p-tolyl)-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en 6d); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. e) Alcool 4-méthoxy-5-(p-tolyl)-3-thénylique On procède comme décrit en 6e); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. f) Chlorure de 4-méthoxy-5-(p-tolyl)-3-thényle On procède comme décrit en lc); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. g) 4-méthoxy-5-(p-tolyl)-3-thiophène-acétonitrile On procède comme décrit en 6g); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. Exemple Q Acide 5-(2-chlorophènyl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple 1B mais on utiliser comme produit de départ, le 5-(2-chlorophényl)-4-méthoxy-3- thiophène-acétonitrile. Le composé du titre fond à 97-100 , après cristallisation dans du pentane. Préparation du produit de départ a) 2-[2-(éthoxycarbonyl)éthylthio]-2-chlorophénylacétate d'éthyle On procède comme décrit en 6a); on obtient le produit brut sous forme d'une huile b) 5-(2-chlorophényl)-tétrahydro-4-oxo-3-thiophène-carboxylate d'ethyle On procède comme décrit en 5b); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. c) 5-(2-chlorophényl)-4-hydroxy-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en 6c). Le produit obtenu fond à 47-490. d) 5-(2-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en la); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. e) Alcool 5-(2-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thénylique On procède comme décrit en 6e); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. f) Chlorure de 5-(2-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thényle On procède comme décrit en lc}; on obtient le produit brut sous forme d'une huile. g) 5-(2-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétonitrile On procède comme décrit en 6g); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. Exemple 10 Acide 5-(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple 1A mais on utilise, comme produit de départ, le 5-(2,4-dichlorophényl)-4- méthoxy-3-thiophène-acétonitrile. Le composé du titre fond à 107-1090, après cristallisation dans 14" mélange d'éther diéthylique et de pentane. Le produit de départ peut être préparé comme suit: a) A une solution de 120,5 g de cyanure de sodium dans 96 ml d'eau, chauffée à 1000 dans un bain d'huile, on ajoute goutte à goutte une solution de 31 g de chlorure de 2,4 dichlorobenzyle dans 600 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant une heur t demie. On distille ensuite l'éthanol sous pression réduite, on répartit le ré sidu entre de l'éther diéthylique et de l'eau et on con c" entre l'extrait éthéré. On obtient ainsi le 2,4-dichloro- phénylacétonitrile brut, sous forme d'une huile qu'on dis tille sous vide poussé. Le produit bout à 140-143 sous 0,03 mm Hg. b) A la température ambiante r on sature avec de l'acide chlor hydrique gazeux une solution de 80,0 g de 2,4-dichlorophé nylacétonitrile dans 510 ml d'éthanol, et on chauffe au reflux pendant 20 heures. On ajoute ensuite 15 ml d'eau et on chauffe au reflux pendant 3 heures. On évapore complè tement le mélange réactionnel sous pression réduite, on reprend le résidu par du benzène, on extrait ave-c de l'eau, on seche la phase benzénique et on l'évapore. On obtient ainsi le 2,4-dichlorophénylacétate d'éthyle brut qu'on dis tille sous vide poussé; le produit bout à 90 sous 0,05 mm Hg. c) On chauffe au reflux pendant 16 heures 95,0 g de 2,4-dichlo rophénylacétate d'ethyle, 80,3 g de N-bromosuccinimide et 0,6 g de peroxyde de dibenzoyle dans 350 mL de tétrachlo rure de carbone. Après avoir refroidi le mélange à -200, on sépare le succinimide par filtration et on évapore complè tement le filtrat sous pression réduite. On obtient ainsi l'-b+omo-2,4-dichlorophénylacétate d' éthyle brut, sous forme d'une huile qu'on distille sous vide poussé; le pro duit bout à 113-115 sous 0,06 mm Hg. d) a- [2-(ethOxyearbonyl)ethfilthio]-2,4-dichlorophenYlacetate d'éthyle On procède comme décrit en 5a), en utilisant du ben zène comme solvant. La réaction est effectuée à la tempé rature ambiante pendant30 minutes, puis à 50 pendant une heure. On verse ensuite le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace, on le neutralise par de l'acide chlorhydrique 0,5 N, on sépare la phase benzénique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore. On obtient ainsi le produit brut sous forme d'une huile qu'on utilise directement pour la.réaction suivante, sans purification préalable. (Rf = 0,3, sur gel de 24 silice avec du benzène comme liquide de développement; nD = 1,5330). e) 5-(2,4-dichlorophényl)tétrahydro-4-oxo-3-thiophène-carbo xylate d'éthyle On procède comme décrit en 5b); la réaction est effec tuée pendant 16 heures à la température ambiante. On verse ensuite le mélange réactionnel dans un mélange à pH 3 d'eau glacée et d'acide chlorhydrique, on extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique, on lave les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium et on les évapore. On fait cristalliser le produit ainsi obtenu dans de I'éthanol; il fond à 69-71 . f) 5-(2,4-dichlorophényl)-4-hydroxy-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en 5c); la réaction est effec tuée pendant 18 heures au bain d'huile à 60 . Après refroi dissement du mélange réactionnel à -10 , le produit se sépare sous forme cristalline; on filtre ce précipité et on le lave deux fois avec de l'éthanol froid. Le produit ainsi obtenu fond à 105-107 . g) 5-(2,4-dichlorophenyl)-4-methoxy-thiophène-carboXylate d'éthyle On procède comme décrit en la); la réaction est effec tuée pendant 20 heures à la température ambiante. Pour le traitement complémentaire, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, on ajuste le pH à 4 avec de l'acide chlorhydrique 1 N, on extrait avec de l'éther diéthylique, on lave la phase organique avec une solution saturée de chlo rure de sodium, on la purifie sur du noir animal et on l'éva- pore. On recristallise le produit obtenu dans un mélange d'éther diéthylique et de pentane dans le rapport 1:2; il fond à 78-80 . h) Alcool 5-(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thénylique On procède comme décrit en 6e). Le produit obtenu est utilise directement pour la réaction suivante, sans purifi cation préalable (Rf = 0,65, sur gel de silice avec comme liquide de développement un mélange de chloroforme et d'étha nol dans le rapport 9:1). i) Chlorure de 5-(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thényle On procède comme décrit en ld); le produit bout à 150-160 sous 0,06 mm Hg. j) 5-(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétonitrile On procède comme décrit en id) @ la réaction est effec tuée pendant 4 heures à 600. Le produit brut obtenu sous forme d'une huile est utilisé directement pour la réaction suivante, sans purification préalable (Rf = 0,35, sur gel de silice avec du chloroforme "comme liquide de developpement). Exemple 11 Acide 5-(3-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple lA mais on utilise, comme produit de départ, le 5-C3-fluorophényl)-4-méthoxy- 3-thiophène-acétonitrile. Le composé du titre fond à 90-920, après cristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et de pentane. Préparation du produit de départ: a) &alpha;-bromo-3-fluorophénylacétate d'éthyle On procède comme décrit en 10c) . Le produit obtenu bout à 138-140 sous 13 mm Hg. b) &alpha;-[2-(éthoxycarbonyl)éthylthio]-3-fluorophénylacétate d'éthyle On procède comme décrit en 10d). On obtient le produit brut sous forme d'une huile; Rf = 0,3, sur gel de silice avec du chloroforme comme liquide de développement. c) 5-(3-fluorophényl)tétrahydro-4-oxo-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en 10e). On obtient le pro duit brut sous forme d'une huile; Rf = 0,5, sur gel de silice avec du chloroforme comme liquide de développement. d) 5- 5-(3-fluorophényl)-4-hydroxy-3-thiophène-carboxylate d' On procède comme décrit en 10f). Le produit ainsi ob tenu fond à 60 , après cristallisation dans du pentane; Rf = 0,6, sur gel de silice avec du chloroforme comme liquide de développement. e) 5-(3-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en lOgl. Le produit ainsi obtenu fond à 62-640 après cristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et de pentane. f) Alcool 5-(3-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thénylique On procède comme décrit en 6e). On obtient le produit brut sous forme d'une huile; Rf = 0,65, sur gel de silice avec comme liquide de développement un mélange de chloroforme et d'éthanol dans le rapport 9:1. g) Chlorure de 5-(3-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thényle On procède comme décrit en lc). On obtient le produit brut sous forme d'une huile; Rf = 0,6, sur gel de silice avec du chloroforme comme liquide de développement. h) 5-(3-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétonitrile On procède comme décrit en ld). On obtient le produit brut sous forme d'une huile; Rf = 0,45, sur gel de silice avec du chloroforme comme liquide de développement. Exemple 12 Acide 5-(3, 4-dichlorophényl) -4-méthoxy-3-thiophène-acétisue On procède comme décrit à l'exemple 1A mais on utilise, comme produit de départ, le 5-(3,4-dichlorophényl)-4- méthoxy-3-thiophène-acétonitrile. Le composé du titre fond à 125-127 , après cristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et de pentane. Préparation du produit de départ: a) 3,4-dichlorophénylacétate d'éthyle - On procède comme décrit en 10b). Le produit ainsi obtenu bout à 115 sous 0,1 mm Hg; nD22 = 1,5310. b) &alpha;-bromo-3,4-dichlorophénylacétate d'éthyle On procède comme décrit en lOc). Le produit ainsi obtenu bout à 146 sous 0,1 mm Hg; nD25 = 1,5650. c) &alpha;-[2-(éthoxycarbonyl)éthylthio]-3,4-dichlorophénylacétate d'éthyle On procède comme décrit en 6a). Le produit brut bout à 1550 sous 0,04 mm Hg. d) 5-(3,4-dichlorophényl)tétrahydro-4-oxo-3-thiophène-carboxy late d'éthyle On procède comme décrit en 5b). Le produit ainsi obtenu a un Rf de 0,3 (gel de silice avec comme liquide de développement un mélange de benzène, d'éthanol et d'ammo niaque concentrée dans le rapport 75:15:10). e) 5-(3,4-dichlorophényl)-4-hydroxy-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en 5c). Le produit ainsi obtenu fond à 103-105 , après cristallisation dan-s un mélange de chloroforme et de pentane. f) 5-(3,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en 10g). Le produit ainsi obtenu fond à 87-89 , après cristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et de pentane. g) Alcool 5-(3,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thénylique On procède comme décrit en 6e). Le produit ainsi obtenu bout à 170-180 sous 0,1 mm Hg et fond à 91-920, après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. h) Chlorure de 5-(3,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thényle On procède comme décrit en lc). Le produit ainsi obtenu fond à 67-68 , après cristallisation dans un mélange de chloroforme et de pentane. i) 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-methoxy-3-thiophène-acetonitrile On procède comme décrit en Id). On obtient le produit brut ayant un Rf de 0,4 (gel de silice avec du chloroforme comme liquide-de développement). Exemple 13 Acide 5-(3,4-diméthoxyphényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple 1A mais on utiliser comme produit de départ, le 5-(3,4-diméthoxyphényl)-4- méthoxy-3-thiophène-acétonitrile, Le composé du titre fond à 123-126 , après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Préparation du produit de départ: a) &alpha;-[2-(éthoxycarbonyl)éthylthio]-3,4-diméthoxyphénylacétate d'éthyle On proxède comme décrit en 6a); on obtient le produit brut. b) 5-(3,4-diméthoxyphényl)-tétrahydro-4-oxo-3-thiophène-carbo xylate d'éthyle On procède comme décrit en 5b). Le produit ainsi obtenu fond à 79-80 , après cristallisation dans l'éthanol. c) 5-(3,4-diméthoxyphényl)-4-hydroxy-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en 5c). Le produit ainsi obtenu fond à 80-820, après cristallisation dans de l'étha- nol. d) 5-(3,4-diméthoxyphényl)-4-méthoxy-3-thiophène-carboxylate méthyle On procède comme décrit en la). Le produit ainsi obtenu bout à 1830 sous 0,05 mm Hg et fond à 74-770, après cristallisation dans de l'éther de pétrole. e) Alcool 5-(3,4-diméthoxyphényl)-4-méthoxy-3-thénylique On procède comme décrit en lb). Le produit ainsi obtenu fond à 79-82 , après cristallisation dans de l'éther de pétrole. f) Chlorure de 5-(3,4-diméthoxyphényl)-4-méthoxy-3-thényle On procède comme décrit en lc). Le produit ainsi obtenu fond à 94-970, après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. g) 5-(3,4-diméthoxyphényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétonitrile On procède comme décrit en ad). On obtient le produit brut sous forme d'une huile. Exemple 14 Acide 4-isopropoxy-5-phényl-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple 1A mais on utilise, comme produit de départ, le 4-isopropoxy-5-phényl-3-thio phène-acetonitrile. Le composé du titre fond à 630, après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Préparation du produit de départ: a) 4-isopropoxy-5-phényl-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en la). On obtient le produit brut sous forme d'une huile qui bout à 140 sous 0,05 mm Hg. b) Alcool 4-isopropoxy-5-phényl-3-thénylique On procède comme décrit en lb). On obtient le produit brut sous forme d'une huile. c) Chlorure de 4-isopropoxy-5-phényl-3-thényle On procède comme décrit en lc). On obtient le produit bruto;us forme d'une huile. d) 4-isopropoxy-5-phényl-3-thiophène-acétonitrile On procède comme décrit en ld). On obtient le produit brut sous forme d'une huile. Exemple 15 Acide 4-éthoxy-5-phényl- 3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple 1A mais on utilise, comme produit de départ, le 4-ethoxy-5-phenyl-3-thiophène- acétonitrile. Le composé du titre fond à 53-57 , après cristallisation dans du pentane. Préparation du produit de départ: a) 4-éthoxy-5-phényl-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en la). On obtient le produit brut. b) Alcool 4-éthoxy-5-phényl-3-thénylique On procède comme décrit en lb). On obtient le produit brut. c) Chlorure de 4-éthoxy-5-phényl-3-thényle On procède comme "décrit en lc). On obtient le produit brut. d) 4-éthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétonitrile On procède comme décrit en ld). On obtient le produit brut. Exemple 16 Acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique On procède comme décrit à l'exemple lh mais on utilise, comme produit de départ, le 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thié- nyl)propionitrile et une lessive de soude à 50%. La réaction dure 16 heures. Le composé du titre, sous forme de racémate, fond à 101-102 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Le sel sodique du composé du titre fond à 236-2380 (avec décomposition), après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétone. A partir du composé racémique, on obtient les antipodes optiques en procédant comme suit A) Acide (-)-2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique On dissout le racémate de l'acide 2-(4-méthoxy-5- phényl-3-thiényl) propionique dans 12 fois sa quantite d'avec tone et on ajoute la quantité calculée de cinchonidine. Au bout de 3 heures, on sépare par filtration le précipité cris tallin qui s'est formé: il est constitué principalement du sel de cinchonidine de l'acide (-)-2-(4-métoxy-5-phényl-3- thiényl)propionique; on le recristallise plusieurs fois dans de l'ethanol.Le sel de cinchonidine fond à 131-134 ; [&alpha;]D = (-)97 (c = 1 dans l'éthanol). L'acide libre obtenu à partir du sel de cinchonidine forme une résine visqueuse; [a]D = (-)760 (c = 1 dans le chloroforme). Le sel sodique de l'acide (-)-2-(4-methoxy-5- phényl-3-thiényl)-propionique fond à 200-202 , après cris tallisation dans de l'éthanol; [&alpha;]D = (-) 19,5 (c = l dans l'eau). B) Acide (+)-2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique On acidifie avec de l'acide sulfurique 2 N les liqueurs mères obtenues par filtration du sel de cinchonidine qui a cristallisé ci-dessus, .sous A), et on les extrait avec de l'éther. On évapore la phase éthérée et on transforme le résidu, constitué principalement d'acide (+)-2-(4-méthoxy 5-phényl-3-thiényl)propionique,en un sel au moyen de la quantité calculée de (-)-&alpha;-méthylbonzylamine, puis on fait cristalliser ce sel plusieurs fois dans de méthanol Le sel de l'&alpha;-méthylbenzylamine fond à 154-157 ; [&alpha;]D = (+) 26 (c = 1 dans l'éthanol). L'acide libre préparé à partir du sel de l'a-méthyl benzylamine forme une résine visqueuse; [&alpha;]D = (+) 76 (c = 1 dans le chloroforme). Le sel sodique de l'acide (+)-2-(4-methoxy-5-phenyl- 3-thiényl)propionique fond à 201-203 , après cristallisation dans de l'éthanol; [&alpha;]D = (+)19,50 (c = 1 dans l'eau). Le produit de départ peut être préparé comme suit: a) On ajoute, sous atmosphère d'azote, une solution éthérée de 11,5 g de 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétonitrile à 5,6 g de tert.-butylate de potassium dans 80 ml d'éther, On ajoute ensuite lentement, goutte à goutte, 7,8 g d'io dure de méthyle et on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante. On extrait ensuite le mélange avec de l'eau glacée et-on le sèche sur sulfate de magné sium. Après évaporation du solvant, on obtient le 2-(4 méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionitrile brut qu'on uti lise directement pour la réaction suivante. Exemple 17 Acide 2-[4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-3-thiényl]propionique On procède commé décrit à l'exemple 16 mais on utilise,comme produit de départ, le 2-[4-méthox-5-(4-méthoxy- phényl)-3-thiényl]propionitrile. Le composé du titre fond à 99-101 , après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Le produit de départ est préparé comme décrit en 16a). Exemple 18 Acide 2-[5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique On procède comme décrit à l'exemple 16 mais on utilise, comme produit de départ, le 2-[5-(4-chlorophényl]-4- méthoxy-3-thiénylipropionitrile. Le composé du titre fond à 82 , après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Le produit de départ est préparé comme décrit en 16a). Exemple 19 Acide 2- E5- (4-fluorophenyl?-4-methoxy-3- hienyllpropionique On procède comme décrit à l'exemple 16 mais on utilise, comme produit de départ, le 2-[5-C4-fluorophényl)-4- méthoxy-3-thiényl]propionitrile. Le composé du titre fond à 101-1030, après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Le produit de départ est obtenu comme décrit en 16a). Exemple 20 Acide 2-[5-(3-chlorophEnyl)-4-methoxy-3-thienylGpropionique On procède comme décrit à l'exemple 16 mais on utilise, comme produit de départ, le 2-[5-(3-chlorophényl)-4- méthoxy-3-thiényl]propionitrile Le composé du titre fond à 77--78 , après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Le produit-de départ est obtenu en procédant comme décrit en 16a). Exemple 21 Acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)hexanoique On procède comme décrit à l'exemple 16 mais on utilise, comme produit de départ, le nitrile de l'acide 2-(4 méthoxy-5-phényl-3-thiényl)hexanoPaue, Le composé du titre fond à 68-69 , après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit en 16a). Exemple 22 Acide 2-(4-méthoxy-5-o-tolyl-3-thiényl)propionique On procède comme décrit à l'exemple lB) mais on utilise, comme produit de départ, le 2-(4-mFthoxy-5-o-tolyl-3- thiényl)propionitrile. Le composé du titre fond à 71720, après cristallisation dans du pentane. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 16a). Exemple 23 Acide 2-(4-méthoxy-5-m-tolyl-3-thiényl)propionique On procède comme décrit à l'exemple 22 mais on utilise,comme produit de départ, le 2-(4-méthoxy-5-m-tolyl-3- thiényl)propionitrile. Le composé du titre fond à 82-85 , après cristallisation dans du pentane. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 16a). Exemple 24 Acide 2-(4-méthoxy-5-p-tolyl-3-thiényl)propionique On procède comme décrit à l'exemple 1B) mais on utilise,comme produit de départ, le 2-(4-méthoxy-5-p-tolyl-3-thié- nyl)propionitrile. Le composé du titre fond à 86-88 , après cristallisation dans du pentane. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 16a). Exemple 25 Acide 2-[5-(2-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique On procède comme à l'exemple 1B) mais on utilise, comme produit de départ, le 2-[5-(2-chlorophényl)-4-méthoxy-3- thiényl]propionitrile. Le composé du titre fond à- 108-110 , après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'ex- emple 16a). Exemple 26 Acide 2- [5-(2,4-dichlorophényl) -4-me~thoxy-3-thien-ylOpropionique On procède comme décrit à l'exemple 16 mais on utilise, comme produit de départ, le 2-[5-C2,4-dichlorophényl)-4- méthoxy-3-thiényl]propionitrile. Le composé du titre fond à 75770, après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 16a). Exemple 27 Acide 2-[5-(3-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique On procède comme décrit à l'exemple 16 mais on utilise, comme produit de départ, le 2-[5-(3-fluorophényl)-4-mé- thoxy-3-thiényl3propionitrile. Le composé du titre fond à 78 80 , après cristallisation dans un melange d'éther et de pentane. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 16a). Exemple 28 Acide 2-[5-(3t4-dimethoxyphenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionique On procède comme décrit à l'exemple 16 mais on uti lise, comme produit de départ, le 2-[5-(3,4-diméthoxyphényl)-4méthoxy-3-thiényl]propionitrile. Le sel sodique du composé du titre, préparé avec une solution méthanolique de NaOH IN et séché à 700 sous vide poussé, fond à 245-247 après cristallisation dans de l'acétone. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 16a). Exemple 29 Acide 2-(4-isopropoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique On procède comme décrit à l'exemple 28 mais on utilise, comme produit de départ, le 2-(4-isopropoxy-5-phényl-3thiényl)propionitrile. Le sel sodique du composé du titre fond à 213-215 , après cristallisation dans de l'acétone. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 16a). Exempl-e 30 Acide 2-(4-éthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique On procède comme décrit à l'exemple 28 mais on utilise, comme produit de départ, le 2-(4-éthoxy-5-phényl-3-thié- nyl)propionitrile. Le sel de potassium du composé du titre fond à 2180 après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 16a). Exemple 31 Acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)butyrique On procède comme décrit à l'exemple 16 mais on utilise, comme produit de départ, le 2-C4-méthoxy-5-phényl-3- thiényl)butyronitrile. Le sel de potassium du compose du titre fond à 208-210 , après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 16a). Exemple 32 Acide 4-méthoxy-5-(m-trifluorométhylphényl)-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple 1A mais on utilise , comme produit de départ, le 4-methoxy-5-(m-trifluoro- méthylphényl)-3-thiophène-acétonitrile. Le composé du titre fond à 98-1000, après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Préparation du produit de départ: a) &alpha;-bromo-m-trifluorométhylphénylacétate d'éthyle On procède comme décrit en lOc). On obtient le pro duit brut sous forme d'une huile qui bout à 1330 sous 12 min Hg. b) &alpha;-[2-(éthoxycarbonyl)éthylthio]-m-trifluorométhylphénylacé- tate d'éthyle On procède comme décrit en 5a). On obtient le produit brut sous forme d'une huile qui bout à 130-140 sous 0,01 mm Hg. c) 5-(m-trifluorométhylphényl)tétrahydro-4-oxo-3-thiophène-carbo xylate d'éthyle On procède comme décrit en 5b); on obtient le produit brut. d) 5-(m-trifluorométhylphényl)-4-hydroxy-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en 5c). Le produit ainsi ob tenu fond à 98-990, après cristallisation dans du méthanol aqueux. e) 4-méthoxy-5-(m-trifluorométhylphényl)-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en la). Le produit ainsi ob tenu bout à 121-124 sous 0,05 mm Hg; nD25 = 1,5395. f) Alcool 4-méthoxy-5-(m-trifluorométhylphényl)-3-thénylique On procède comme décrit en 6e). Le produit ainsi ob tenu bout à 129 sous 0,07 mm Hg; nD25 = 1,5612. g) Chlorure de 4-méthoxy-5-(m-trifluorométhylphényl)-3-thényle On procède comme décrit en lc). Le produit ainsi ob tenu bout à 121-123 sous 0,05 mm Hg; nD23 = 1,5620. h) 4-méthoxy-5-(m-trifluorométhylphényl)-3-thiophène-acétoni trile On procède comme décrit en ld). On distille le produit ainsi obtenu au bain d'air à 130-140 , sous 0,01 mm Hg. Exemple 33 Acide 4-méthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple lA) mais on utilise, comme produit de départ, le 4-méthoxy-5-(2-méthoxyphenyl)- 3-thiophène-acétonitrile. Le composé du titre fond à 93-950, après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Préparation du produit de départ: a) &alpha;-chloro-o-méthoxyphénylacétate d'éthyle On le prépare à partir d'o-méthoxy-phénylglycolate d'éthyle et de chlorure de thionyle. Le produit ainsi obtenu bout à 103-105 sous 0,04 mm Hg. b) 2-[2-(éthoxycarbonyl)éthylthio]-o-méthoxyphénylacétate d'é thyle On procède comme décrit en 6a); on obtient le produit brut. c) 5-(2-méthoxyphényl)tétrahydro-4-oxo-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en 5b); on obtient le pro duit brut. d) 4-hydroxy-5-(2-méthoxyphényl)-3-thiophène-carboxylate d'é thyle On procède comme décrit en 5c). Le produit ainsi ob tenu fond à 95-97 , après cristallisation dans de l'éthanol. e) 4-méthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-3-thiophène-carboxylate d'é thyle On procède comme décrit en la). Le produit ainsi ob tenu fond à 53-55 . f) Alcool 4-méthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-3-thénylique On procède comme décrit en 6e). Le produit ainsi obtenu bout à 160-170 sous 0,02 mm Hg. g) Chlorure de 4-méthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-3-thényle On procède comme décrit en lc). On obtient le produit brut qui bout à 170-190 sous 0,02 mm Hg. h) 4-méthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-3-thiophène-acétonitrile On procède comme décrit en Id). Le produit ainsi obtenu bout à 170-180 sous 0,05 mm Hg. Exemple 34 Acide 5-(2,5-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à exemple lA) mais on utilise, comme produit de départ, le 5-(2,5-dichlorophényl)-4- méthoxy-3-thiophène-acétonitrile. Le composé du titre fond à 93-960, après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Préparation du produit de départ: a) 2,5-dichloro-phénylglycolate d'éthyle On le prépare à partir d'acide 2,5-dichloro-phényl- glycolique et d'éthanol. I1 bout à 116-117 sous 0,3 mm Hg. b) &alpha;-chloro-2,5-dichloro-phénylacétate d'éthyle On le prépare à partir de 2,5-dichloro-phénylglyco late d'éthyle et de pentachlorure de phosphore. Il bout à 1080 sous 0,5 mm Hg. c) &alpha;-[2-(éthoxycarbonyl)éthylthio]-2,5-dichlorophénylacétate d'éthyle On procède comme décrit en 5a). On obtient le pro duit brut qui bout à 155-165 sous 0,01 mm Hg. d) 5-(2,5-dichlorophényl)tétrahydro-4-oxo-3-thiophène-carbo xylate d'éthyle On procède comme décrit en 5b). Le produit ainsi obtenu fond à 84-86 , après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau. e) 5-(2,5-dichlorophényl)-4-hydroxy-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en 5c). Le produit ainsi ob tenu fond à 113-115 après cristallisation dans de l'éthanol à 80%. f) 5-(2,5-dichlorophényl)-4-méthos-3-thiophène-carboxylate d'éthyle On procède comme décrit en la). Le produit ainsi obtenu fond à 78-800. g) Alcool 5-(2,5-dichlorophenyl)-4-methoxy-3-thenvligue On procède comme décrit en 6e). Le produit ainsi ob tenu bout à 155-160 sous 0,05 mm Hg. h) Chlorure de 5-(2,5-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thényle On procède comme décrit en lc). Le produit ainsi obtenu bout à 137 sous 0,07 mm Hg. i) 5-(2,5-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétonitrile On procède comme décrit en Id). Le produit ainsi obtenu bout à 1580 sous 0,03 mm Hg. Exemple 35 Acide 2-[5-(m-trifluorométhylphényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique On procède comme décrit à l'exemple 16 mais on utilise, comme produit de départ, le 2-[5-(m-trifluorométhylphényl)- 4-méthoxy-3-thiényl]propionitrile. Le composé du titre fond à 106-109 , après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 16a). Exemple 36 Acide 2-[5-(2-méthoxyphényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique On procède comme décrit à l'exemple 16 mais on utilise, comme produit de départ, le 2-[5-(2-méthoxyphényl)-4- méthoxy-3-thiényl]propionitrile.Le composé du titre fond à 113 115 , après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 16a). Exemple 37 Acide 2-[5-(2,5-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique On procède comme décrit à ltexemple 16 mais on utilise, comme produit de départ, le 2-[5-(2,5-dichlorophényl)-4- méthoxy-3-thiényl]propionitrile. Le composé du titre fond à 108-112t, après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 16a). Exemple 38 Acide 2-méthyl-2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique On procède comme décrit à l'exemple 16 mais on utilise, comme produit de départ, le 2-méthyl-2-(4-méthoxy-5- phényl-3-thiényl)propionitrile. Le composé du titre fond à 1341370, après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 16a). ~~~~~~ ~~~~ Exemple 39 Acide 2-méthyl-2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)hexanoïque On procède comme décrit à l'exemple 16 mais on utilise, comme produit de départ, le nitrile de l'acide 2-méthyl2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)hexanoïque. Le composé du titre fond à 126-1270, après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole.Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 16a), à partir de 2-(4-methoxy- 5-phényl-3-thiényl)propionitrile et d'iodure de butyle. Exemple 40 Acide 4-hydroxy-S-phényl-3-thiophène-acétique On chauffe au reflux pendant 24 heures 2,5 g de 4hydroxy-5-phényl-3-thiophène-acétonitrile dans 12,5 ml de lessive de soude 2N. On obtient ainsi une solution foncée qu'on acidifie au moyen d'acide sulfurique 2 N jusqu a réaction acide au rouge congo, et qu'on extrait avec de l'éther. Après évaporation de la phase éthérée, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile foncée, visqueuse, que l'on caractérise par son spectre IR. La 2,3-dihydro-6-phényl-thiéno [3,4-b]furanne-2- one, obtenue par cyclisation du composé du titre, fond à 1041060, après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Le produit de départ peut être préparé comme suit: a) A une solution d'éthanethiolate de sodium préparée sous atmosphère d'azote à partir de 3,2 g d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium et de 4,2 g d'éthanethiol dans 120 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte, tout en a i- tant, une solution de 15,2 g de 4-méthoxy-S-phényl-3-thio- phène-acetonitrile. On chauffe ensuite la solution foncée ainsi obtenue pendant 5 heures à 1000, on la refroidit, on la verse dans un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et de glace et on extrait avec du benzène.On extrait à nouveau les phases benzéniques avec une solution glacée d'hydroxyde de sodium 2 N, on acidifie les extraits alcalins et on les extrait encore avec du benzène. On lave la phase benzénique avec une solution saturée de chlorure de sodium et on l'éva- pore, ce qui fait cristalliser le 4-hydroxy-5-phényl-3 thiophène-acétonitrile; le produit brut fond à 85-92 . Exemple 41 Acide 5-(4-fluorophényl)-4-hydroxy-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple 40 mais on utilise, comme produit de départ, le 5-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy- 3-thiophène-acétonitrile. On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. La lactone,obtenue par cyclisation du composé du titre, fond à 134-136 après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole (frittage à partir de 1300). Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 40a); on l'obtient sous forme d'une huile. Exemple 42 Acide 5-(4-chlorophényl)-4-hydroxy-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple 40 mais on utilise, comme produit de départ, le 5-(4-chlorophényl)-4-hydroxy3-thiophène-acétonitrile. On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. La lactone, obtenue par cyclisation du composé du titre, fond à 159-160 (avec décomposition) après cristallisation dans du benzène. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 40a); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. Exemple 43 Acide 2-[5-(4-fluorophényl)-4-hydroxy-3-thiényl]propionique On procède comme décrit à l'exemple 40 mais on utilise, comme produit de départ, le 2-t5- (4-fLuorophényl) -4- hydroxy-3-thiényllpropionitrile. La lactone, obtenue par cyclisation du composé du titre, fond à 84-85 après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 40a); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. Exemple 44 Acide 4-hydroxy-5-(o-tolyl)-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple 1B mais on utilise, comme produit de départ, le 4-hydroxy-5-(o-tolyl)-3-thio- phène-acétonitrile. On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. La lactone, obtenue par cyclisation du composé du titre, fond à 88-89 après cristallisation dans du pentane. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'ex- emple 40a); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. Exemple 45 Acide 5-(2-chlorophényl)-4-hydroxy-3-thiophène-acétique On procède comme décrit à l'exemple 12 mais on utilise, comme produit de départ, le 5-(2-chlorophényl)-4-hydrox.y- 3-thiophène-acétonitrile. On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. La lactone obtenue par cyclisation du composé du titre, fond à 112-1130 après cristallisation dans du pentane. Le produit de départ est obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 40a); on obtient le produit brut sous forme d'une huile. Exemple 46 Acide 2-(4-hydroxy-5-phényl-3-thiényl)propionique On procède comme décrit à l'exemple 40 mais on utilise, comme produit de départ, le 2-(4-hydroxy-5-pkényl-3- thiényl)propionitrile, préparé comme décrit à l'exemple 40a).On ajoute à 9,2 g du composé du titre brut ainsi obtenu,une solution de 2,1 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml de méthanol, on évapore le mélange à siccité, puis on sèche le résidu pendant 18 heures à 600 sous vide poussé. On le fait bouillir avec un mélange d'éther et d'un peu d'acétone, ce qui fait cristalliser le sel de potassium du composé du titre; il fond à 100 environ. Ce sel est fortement hygroscopique. Exemple 47 4-méthoxy-5-phényî- 3-thiophène-acétamide On fait bouillir au reflux pendant 90 minutes 2 g de 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétonitrile dans 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,5 N, avec un peu d'éthanol. On concentre le mélange au tiers environ de son volume initial et on répartit la solution dans du benzène et de l'eau. On sèche la phase benzénique sur sulfate de magnésium et on l'évapore, ce qui fait cristalliser le composé du titre. I1 fond à 1121140, après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther. Exemple 48 2- (4-méthoxy-5-phényl-3-thiênyl) propionamlde On fait bouillir au reflux pendant environ 60 minutes 2 g de 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionitrile dans 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1,5 N, avec un peu d'éthanol. On arrête la réaction dès qu'il ne se dégage plus d'ammoniac et on traite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 47. Le composé du titre fond à 134-137 , après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Exemple 49 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétate d' éthyle Tout en refroidissant dans de l'eau glacée, on sature une solution de 64 g de 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène-acéto- nitrile dans 600 ml d'éthanol au moyen d'acide chlorhydrique gazeux, puis on la chauffe au reflux pendant 24 heures. On évapore ensuite à siccité, on ajoute au résidu 11 ml d'eau et 500 ml d'éthanol, on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures et demie, on l'évapore à siccité et on répartit le résidu entre du chloroforme et de l'eau. On lave la phase chloroformique avec une solution drhydrogéno-carbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre qu'on distille dans un ballon de Hickmann. Le composé du titre se présente sous forme d'une huile jaune qui bout à ï44-1450 sous 0,08 mm Hg. L'acide 4-méthoxy-5-phényl3-thiophène-acétique, obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 68-940. En procédant comme décrit à l'exemple 49 on obtient, à partir des nitriles correspondants, les esters de formule I des exemples 50 à 94 suivants. Les composés sont caractérisés par le point de fusion des acides correspondants obtenus par hydrolyse des esters. Exemple 50 5-(4-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétate d'éthyle Le composé du titre bout à 165-171 sous 0,25 mm Hg. L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 114 116 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 51 5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétate d'éthyle Le composé du titre bout à 154-156 sous 0,05 mm Hg. L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre,fond à 85-870 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 52 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-3-thiophène-acétate d'éthyle Le composé du titre bout à 170-173 sous 0,09 mm Hg. L'acide,obtenu par hydrolyse du compose du titre, fond à 1011040 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 53 5-(3-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétate d'éthyle Le compose du titre bout à 1790 sous 0,09 mm Hg. L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre,fond à 1011030 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 54 4-méthoxy-5-(o-tolyi)-3-thiophène-acétat d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre fond,à 60-62 après cristallisation dans du pentane. Exemple 55 4-méthoxy-5-(m-tolyl)-3-thiophène-acétate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 89-90 après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Exemple 56 4-méthoxy-5-(p-tolyl)-3-thiophène-actat d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre,fond à 88-90 après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Exemple 57 5-(2-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 97-100 après cristallisation dans du pentane. Exemple 58 5-(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 1071090 après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Exemple 59 5-(3-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 90-92 après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Exemple 60 5-(3,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre,fond à 125-127 après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Exemple 61 5-(3,4-aiméthoxyphényl)-4-méthoxy-3-thioPhène-acétate d'éthyle Le composé du titre bout à 1980 sous 0,09 mm Ug. L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 1231260 après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Exemple 62 4-isopropoxy-5-phényl-3-tiophène-acétat d'éthyle Le composé du titre bout à 140-145 sous 0,15 inm g, L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre fond à 630 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 63 4-éthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétate de méthyle On utilise le méthanol à la place de méthanol. Le 23 composé du titre bout à 1500 sous 0,07 mm Hg; nD = 1,5812. LWacide,obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 53-57 après cristallisation dans du pentane. Exemple 64 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de méthyle On utilise le méthanol à la place de l'méthanol Le composé du titre bout à 156-158 sous 0,1 mm Hg; nD21 = 1,5695. L'aciderobtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 1011020 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 65 2-[4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-3-thiényl]propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 173-175 sous 0,07 mm Hg. L'acide, obtenu par hydrolyse du compose du titre, fond à 99-101 , après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 66 2-[5-(4-chlorophEnyl)-4-méthoxy-3-thiényllpropionate d'éthyle Le composé du titre bout à 1920 sous 0,8 mm Kg. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 61-62 après cristallisation dans de l'éther de pétrole. Exemple 67 2-[5-(4-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 1640 sous 0,1 mm Hg. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre ,fond à 101-103 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 68 2-[5-(3-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 159-161 sous Ori mm Hg. L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre,fond à 77-78 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 69 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)hexanoate d'éthyle Le composé du titre bout à 1460 sous 0,08 mm Hg.; nD24 = 1,552. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 68-690 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 70 2-(4-méthoxy-5-o-tolyl-3-thiényl)propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre,fond à 71-72 après cristallisation dans du pentane. Exemple 71 2-(4-méthoxy-5-m-tolyl-3-thiényl)propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre,fond à 82-85 après cristallisation dans du pentane. Exemple 72 2-(4-méthoxy-5-p-tolyl-3-thiényl)propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 86-88 après cristallisation dans du pentane. Exemple 73 2-[5-(2-chlorophényl)--methoxy-3-thiényllpropionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre,fond à 1081100 après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Exemple 74 2-[5-(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre,fond à 75-77 après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Exemple 75 2-[5-(3-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre,fond à 78-80 après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Exemple 76 2-[5-(3,4-diméthoxyphényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme dune huile. Le sel sodique de l'acide fond à 245-2470, après cristallisation dans de l'acétone. Exemple 77 2-(4-isopropoxy-5-phEnyl-3-thiényl)propionate d'ethyle Le composé du titre bout à 1400 sous 0,01 mm Hg. Le sel sodique de l'acide fond à 213-215 , après cristallisation dans de l'acétone. Exemple 78 2-(4-éthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de méthyle On opère avec du méthanol. On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 2180 après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther. Exemple 79 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)butyrate d'éthyle Le composé du titre bout à 135 sous 0,07 mm Hg. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre,fond à 79-81 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 80 4-méthoxy-5-(m-trifluoromnthylphényl)-3-thiophène-acétate d'éthyle Le composé du titre bout à 160-180 sous 0,01 mm Hg; 24 nD = 1,5332. L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 98-103 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 81 4-méthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-3-thiophène-acétate d'éthyle Le composé du titre bout à 130-140 sous 0,08 mm Hg; n22 = 1,5808. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre, D fond à 93-95 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 82 5-(2,5-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétate d'éthyle Le composé du titre bout à 1490 sous 0,04 mm Hg; n22 = 1,5868. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre, D fond à 93-96 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 83 2-[5-(m-trifluorométhylphényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 127-130 sous 0,08 mm Hg. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 1061090 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 84 2-[5-(2-méthoxyphényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 152 sous 0,1 mm Hg; nD22 = 1,5704. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 113-115 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 85 2-[5-(2,5-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 160-170 sous 0,08 mm Hg; nD25 = 1,5771. L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 108-112 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 86 2-méthyl-2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl) propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 140-142 sous 0,1 mm Hg et fond à 68-700, après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 87 2-méthyî-2- (4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl) hexanoate d' éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 126-127 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 88 4-méthox--5-phényl-3-thiophène-acétate dtisopropyle On opère avec de l'isopropanol. Le composé du titre bout à 1480 sous 0,05 mm Hg et fond à 53-58 . Exemple 89 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)-propionate de méthyle On opère avec du méthanol. Le composé du titre bout à 145 sous 0,1 mm Hg; nD21 = 1,5822. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 10-1020. Exemple 90 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate d'isopropyle On opère avec de l'isopropanol. Le composé du titre bout à 1350 sous 0,05 mm Hg. L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre,fond à 101-1020. Exemple 91 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)-propionate de cyclopentyle On opère avec du cyclopentanol. Le composé du titre bout à 1520 sous 0,05 mm Hg. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 101-102 . Exemple 92 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de cyclohexyle On opère avec du cyclohexanol. Le composé du titre bout à 1750 sous 0,05 mm Hg. L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 101-102 . Exemple 93 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de n-octyle On opère avec du n-octanol. Le composé du titre bout à 1700 sous 0,1 mm Hg. L'acide, obtenu par hydrolyse du composé du titre,fond à 101-1020. Exemple 94 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de 2-cyclohexyléthyle On opère avec du 2-cyclohexyl-éthanol. Le composé du titre bout à 1880 sous 0,05 mm Hg. L'acide,obtenu par hydrolyse du composé du titre,fond à 101-102". Exemple 95 4-hydroxy-5-phényl-3-thiophène-acétate d'éthyle Tout en refroidissant dans de la glace1 on sature une solution de 6g de 4-hydroxy-5-phényl-3-thiophène-acétonitrile dans 35 ml d'éthanol avec de l'acide chlorhydrique gazeux, on ajoute 1,2 ml d'eau et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 24 heures. On l'évapore ensuite à siccité, on reprend le résidu par de l'éther, on lave avec de l'eau r on évapore la phase éthérée, on reprend à nouveau le résidu par de ltethanol, on sature la solution ainsi obtenue avec de l'acide chlorhydrique gazeux et on la fait bouillir au reflux pendant. 18 heures. On évapore ensuite l'éthanol, on reprend le résidu par de l'éther, on lave à l'eau et on évapore la phase éthérée. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile qu'on purifie par distillation dans un tube à boules. Je composé du titre bout à 165 sous 0,01 mm Hg. En procédant comme décrit à l'exemple 95 on obtient r à partir des nitriles correspondants, les esters des exemples 96 à 101 suivants. Exemple 96 5-(4-fluorophényl)-4-hydroxy-3-thiophène-acétate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. Exemple 97 5-(4-chlorophényl)-4-hydroxy-3-thiophène-acétate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. Exemple 98 2-[5-(4-fluorophényl)-4-hydroxy-3-thiényl]propionate d'éthyle On obtient le compose du titre sous forme d'une huile. Exemple 99 4-hydroxy-5-(o-tolyl)-3-thiophène-acétate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. Exemple 100 5-(2-chlorophényl)-4-hydroxy-3-thiophène-acétate d'éthyle On obtient le compose du titre sous forme d'une huile. Exemple 101 2- (4-hydroxy-5-phényl-3-thiényl)propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. Exemple 102 Acide 4-méthoxy-5-phènyl-3-thiophène-acétique On fait bouillir pendant quelques instants 68,5 g de 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétate d 'éthyle dans une solution de 15,3 g d'hydroxyde de potassium dans 250 ml d'eau et 250 ml de méthanol, puis on agite le mélange pendant 24 heures à la température ambiante. On évapore ensuite le méthanol, on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique 2 N et on l'extrait par de l'éther. On lave la phase éthérée avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore, ce qui fait cristalliser le composé du titre. I1 fond à 88-94 , après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. En procédant comme-decrit à l'exemple 102 on obtient, à partir des esters correspondants, les acides des exemples 103 à 139 suivants. Exemple 103 Acide 5-(4-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique Le composé du titre fond à 114-1160, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 104 Acide 5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique Le composé du titre fond à 85-97 , après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 105 Acide-4-méthoxy-5-(4-méthoxyphenyl)-3-thiophène-acétique Le composé du titre fond à L00-1040, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'ether de pétrole (frittage à partir de 800). Exemple 106 Acide 5-(3-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique Le composé du titre fond à 101-1030, après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole. Exemple 107 Acide 4-méthoxy-5-(m-tolyl)-3-thiophène-acétique Le composé du titre fond à 89-900. Exemple 108 Acide 4-méthoxy-5-(p-tolyl)-3-thiophène-acétique Le composé du titre fond à 88-90 -. Exemple 109 Acide 4-méthoxy-5-(o-tolyl)-3-thiophène-acétique Le composé du titre fond à 60-620, après recristallisation dans du pentane. Exemple 110 Acide 5-(2-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique Le composé du titre fond à 97-1000, après recristallisation dans du pentane. Exemple 111 Acide 5-(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique Le composé du titre fond à 107-1090, après recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et de pentane. Exemple 112 Acide 5-(3-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique Le composé du titre fond à 90-920, après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Exemple 113 Acide 5-(3,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique Le composé du titre fond à 125-1270, après recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et de pentane. Exemple 114 Acide 5- (3, 4-diméthoxyphényl) -4-méthoxy-3-thiophène-acétique Le composé du titre fond à 123-1260, après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Exemple 115 Acide 4-isopropoxy-5-phényl-3-thiophène-acétique Le composé du titre fond à 630, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 116 Acide 4-éthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétique Le composé du titre fond à 53-570, après recristallisation dans du pentane. Exemple 117 Acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique Le composé du titre fond à 101-102 , après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Son sel sodique fond à 236-238 (avec décomposition). En procédant comme décrit aux exemples 16A et 16B, on peut séparer le racémique en ses antipodes optiques. Le sel sodique de l'acide (-) fond à 200-202 ; [&alpha;]D = (-)19,5 . Le sel sodique de l'acide (+) fond à 201-203 ; [&alpha;]D = (+) 19,5 . Exemple 118 Acide 2-[4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-3-thiényl]propionique Le composé du titre fond à 99-1010, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 119 Acide 2-[5-(4-chlorophényl)-4-methoxy-3-thienyllpropionique Le composé du titre fond à 820, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 120 Acide 2-[5-(4-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique Le composé du titre fond à 101-1030, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 121 Acide 2-E5-(3-chlorophenyl)-4-methoxy-3-thienyl]propionique Le composé du titre fond à 77-780, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 122 Acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)hexanoïque Le composé du titre fond à 68-69 , après recristal lisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple -123 Acide 2-(4-méthoxy-5-o-tolyl-3-thiényl)propionique Le composé du titre fond à 71-720, après recristallisation dans du pentane. Exemple 124 Acide 2-(4-méthoxy-5-m-tolyl-3-thiényl)propionique Le composé du titre fond à 82-85", après recristallisation dans du pentane. Exemple 125 Acide 2-(4-méthoxy-5-p-tolyl-3-thiényl)propionique Le composé du titre fond à 86-880, après recristallisation dans du pentane. Exemple 126 Acide 2-(5-(2-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique Le composé du titre fond à 108-1100, après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Exemple 127 Acide 2- L5- (214-dichlorophényl) -4-méthoxy-3-thiényli -propionioue Le composé du titre fond à 75-770, après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Exemle 128 Acide 2-[5-(3-fluorophénsl)-4-methoxy-3-thiényl}-proPionigue Le composé du titre fond à 78-800, après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Exemple 129 Acide 2-[5-(3,4-diméthoxyphényl)-4-méthoxy-3-thiényl]-propionique Le sel sodique du composé du titre, préparé avec une solution méthanolique de NaOH 1N et séché à 700 sous vide poussé, fond a 245-247 après cristallisation dans de l'acétone. Exemple 130 Acide 2-(4-isopropoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique Le sel sodique du composé du titre fond à 213-215 , après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'ether. Exemple 131 Acide 2-(4-éthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique Le sel de potassium du composé du titre fond à 218 , après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther. Exemple 132 Acide 2- (4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl) butyrique Le composé du titre fond à 79-81", après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 133 Acide 4-méthoxy-S- (m-trifluorométhylphényl) -3-thiophène-acétique Le composé du titre fond à 98-100 , après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 134 Acide 4-méthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-3-thiophène-acétique Le composé du titre fond à 93-950, apres recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 135 Acide 5-(2,5-dichlorophenyl)-4-methoxy-3-thiophène-acetique Le composé du titre'fond à 93-960, après recristalli sation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 136 Acide 2-[5-(m-trifluorométhylphenyl;-4-méthox-3-thiényl] prôpionique Le composé du titre fond à 106-1090, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 137 Acide 2-[5-(2,5-dichlorophenyl)-4-mEthoxy-3-thiényllpropionique Le composé du titre fond à 108-1120, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 138 Acide 2- [5- (2-méthoxyphényl) -4-méthoxy-3-thiényli propionique Le composé du titre fond à 113-1150, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 139 Acide 2-méthyl-2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique Le composé du titre fond a 134-1370, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 140 Acide 2-méthyl-2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)hexanoique On fait bouillir au reflux pendant 48 heures 10 g de 2-méthyl-2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)hexanoate d'éthyle et 10 g d'hydroxyde de potassium dans 3 ml d'eau et 25 ml de méthanol. On évapore ensuite le méthanol, on dilue le résidu avec un peu d'eau, on lave la solution obtenue avec de l'éther, puis on acidifie avec de l'acide sulfurique jusqu'à réaction acide au rouge congo et on extrait avec de l'éther. Après évaporation de la phase éthérée, on obtient le composé du titre; il fond à126-1270, après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 141 Acide 4-hvdroxy- 5-phényl-3-thiophène-acétique A) On procède comme décrit à l'exemple 102 mais on utilise le 4-hydroxy-5-phény-3-thiophène-acétate d'éthyle. On purifie le produit brut,qui a précipité sous forme d'une huile visqueuse, par distillation sous vide poussé dans un tube à boules. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile jaune qui bout à 140-145 sous 0,08 mm Hg. B) On fait bouillir au reflux pendant 24 heures 1 g de 4-hydro xy-5-phényl-3-thiophène-acétate d'éthyle dans 6 ml d'hydroxy de de sodium 2N. On acidifie la solution obtenue avec de l'acide sulfurique 2N et on l'extrait avec de l'éther. On isole le composé du titre de la phase éthérée comme décrit sous A). La 2,3-dihydro-6-phényl-thiéno[3,4-b]furanne-2-one, obtenue par cyclisation du composé du titre, fond à 104-106 après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. En procédant comme décrit à l'exemple 141 on obtient, à partir des esters correspondants, les acides des exemples 142 à 146 suivants. Les acides sont caractérisés par le point de fusion de leurs lactones obtenues par cyclisation. Exemple 142 Acide 5-(4-fluorophényl)-4-hydroxy-3-thiophène-acétique On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. La lactone, obtenue par cyclisation du composé du titre, fond à 134-136 après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Exemple 143 Acide 5-(4-chlorophényl)-4-hydroxy-3-thiophène-acétique On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. La lactone obtenue par cyclisation du composé du titre fond à 159-160 (avec décomposition) après cristallisation dans du benzène. Exemple 144 Acide 2-[5-(4-fluorophényl]-4-hydroxy-3-thiényl]propionique On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. La lactone, obtenue par cyclisation du composé du titre, fond à 84-850 après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Exemple 145 Acide 4-hydroxy-5- (o-tolyl) -3-thiophène-acétique On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. La lactone, obtenue par cyclisation du composé du titre, fond à 88-890 après cristallisation dans du pentane. Exemple 146 Acide 5-(2-chlorophényl)-4-hydroxy-3-thiophène-acétique On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. La lactone, obtenue par cyclisation du composé du titre,-fond à 112-113 après cristallisation dans du pentane. Exemple 147 Acide 2-(4-hydroxy-5-phényl-3-thiényl)propionique On procède comme décrit à l'exemple 102, mais on utilise le 2- (4-hydroxy-5-phényl-3-thiényl) propionate d'éthyle. On ajoute à 9,2 g du composé du titre brut ainsi obtenu, une solution de 2,1 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml de méthanol; on évapore le mélange à siccité, ce qui donne le sel de potassium du composé du titre. On le sèche à 600 pendant 18 heures sous vide poussé, puis on le fait bouillir avec un peu d'acétone et beaucoup d'éther. On obtient ainsi, sous forme cristalline, le sel de potassium du composé du titre. I1 est fortement hygroscopique et fond à 1000 environ. Exemple 148 Acide 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétique On agite à 800 pendant 16 heures 68,5 ç de 4-méthoxy S-phényî-3-thiophène-acétate d'éthyle dans un mélange de 250 ml d'eau et de 100 ml de diméthylsulfoxyde, avec 300 ml d'acide chlorhydrique concentré. On dilue ensuite le mélange avec beaucoup d'eau et on l'extrait par du chloroforme. On lave la phase chloroformique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on 1'évapore, ce qui fait cristalliser le composé du titre. I1 fond à 88-940, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 149 2- (4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl) propionate de méthyle On ajoute goutte à goutte, à 100, 119 g de chlorure de l'acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique à un mélange de 80 ml de pyridine et de 120 ml de méthanol dans 250 ml de chloroforme, puis on agite le mélange ainsi obtenu pendant 3 heures à la température ambiante. On extrait la solu- tion ainsi obtenue successivement par de l'acide chlorhydrique 1 N, par une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on l'éva- pore. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile qu'on purifie par distillation dans un ballon de Hickmann; il bout à 145 sous 0,1 mm Hg; nD21 = 1,5822. Le produit de départ peut être préparé comme suit: On verse 18 g de chlorure de thionyle dans 20 g d'acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique et on laisse reposer le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. On purifie par distillation dans un ballon de Hickmann le chlorure de l'acide 2- C4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl) propionique qui s'est formé. I1 se présente sous forme d'une huile jaune visqueuse qui bout à 1590 sous 0,2 mm Hg. En procédant comme décrit à l'exemple 149 on obtient, à partir des chloruresd'acide et des alcools correspondants, les esters de formule I des exemples 150 à 155 suivants. Exemple 150 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate d'isopropyle Le composé du titre bout à 1350 sous 0,05 mm Hg. Exemple 151 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de cyclopentyle Le composé du titre bout à 1520 sous 0,05 mm Hg. Exemple 152 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de cyclohexyle Le composé du titre bout à 1750 sous 0,05 mm Hg. Exemple 153 2- C4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl) propionate de n-octyle Le composé du titre bout à 1700 sous 0,1 mm Hg. Exemple 154 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de 2-cyclohexyléthyle Le composé du titre bout à 1880 sous 0,05 mm Hg. Exemple 155 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétate d'isopropyle Le composé du titre fond à 53-580. Exemple 156 2-(4-methoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de tert. butyle A un composé de Grignard préparé à partir de 0,86 g de tournures de magnésium et de 5,1 g d'iodure de méthyle dans de 11 éther, on ajoute goutte à goutte, à la température température ambiante, 2,7 g de tert. butanol, puis une solution de 10,0 g de chlorure de l'acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique dans 15 ml de chloroforme et on fait bouillir le melange réactionnel au reflux pendant 18 heures. On le verse ensuite dans de lteau glacée, on sépare la phase éthérée, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche etc on l'évapore. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile visqueuse qu'on purifie par distillation dans un tube à boules.Le composé du titre bout à 170-1750 sous 0,01 mm Hg, au bain d'air. Exemple 157 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate d'éthyle Tout en la refroidissant par de la glace, on sature avec de I1 acide chlorhydrique gazeux une solution de 10 g d'acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique dans 40 ml d'éthanol et on la laisse reposer pendant 24 heures à la température ambiante. On évapore ensuite le mélange réactionnel, on répartit le résidu entre de l'eau et de l'éther, on lave successivement la phase éthérée avec une solution d'hydrogeno- carbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore. On obtient ainsi le composé du titre qu'on purifie par distillation dans un ballon de Hickmann, sous vide poussé. I1 bout à 156-1580 sous 0,1 mm Hg; 25 nD = 1,5695. En procédant comme décrit à l'exemple 157 on obtient, à partir des acides et des alcools correspondants, les esters de formule I des exemples 158 à l95 suivants. Exemple 158 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophene-acétate d'éthyle Le composé du titre bout à 144-145 sous 0,08 mm Hg. Exemple 159 5- C 4-f luorophényl) -4-méthoxy-3-thiophène-acétate d'éthyle Le composé du titre bout à 165-1710 sous 0,25 mm Hg. Exemple 160 5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétate d'éthyle Le composé du titre bout à 154-1560 sous 0,05 mm Hg. Exemple 161 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-3-thiophène-acétate d'éthyle Le composé du titre bout à 170-1730 sous 0,09 mm Hg. Exemple 162 5-(3-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétate d'éthyle Le composé du titre bout à 1790 sous 0,09 mm Hg. Exemple 163 4-méthoxy-5-(o-tolyl)-3-thiophène-acétate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile ayant un Rf de 0,29 (chromatographie en couche mince sur gel de silice avec du chloroforme comme liquide de développement). Exemple 164 4-méthoxy-5-(m-tolyl)-3-thiophène-acétate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile ayant un Rf de 0,22 (chromatographie en couche mince sur gel de silice avec du toluène comme liquide de developpement; 2 déve- loppements). Exemple 165 4-méthoxy-(5-p-tolyl)-3-thiophène-acétate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. Exemple 166 5-(2-chlorophenyl)-4 méthoxy-3-uliophene-acetate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. Exemple 167 5-(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile ayant un Rf de 0,5 (chromatographie en couche mince sur gel de silice avec du chloroforme comme liquide de développement). Exemple 168 5-(3-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile ayant un Rf de 0,3 (chromatographie en couche mince sur gel de silice avec du chloroforme comme liquide de développement). Exemple 169 5-(3,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile ayant un Rf de 0,7 (chromatographie en couche mince sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme liquide de développement). Exemple 170 5-(3,4-diméthoxyphenyl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétate d'éthyle Le composé du titre bout à 198 sous 0,09 mm Hg. Exemple 171 4-isopropoxy-5-phényl-3-thiophène-acétat d1 éthyle Le composé du titre bout à 140-145 sous 0,15 mm Hg. Exemple 172 4-éthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétate de méthyle Le composé du titre bout à 1500 sous 0,07 mm Hg; nD23 = 1,5812. Exemple 173 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de méthyle Le composé du titre bout à 1450 sous 0,1 mm Hg; nD21 = 1,5822. Exemple 174 2-[4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-3-thiényl]propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 173-175 sous 0,07 mm Hg. Exemple 175 2-[5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 1920 sous 0,8 mm Hg et fond à 61-620 après cristallisation dans de l'éther de pétrole. Exemple 176 2-[5-(4-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 1640 sous 0,1 mm Hg. Exemple 177 2-[5-(3-chlorophénsl)-4-méthoxy-3-thiénylApropionate d'éthyle Le composé du titre bout à 159-1610 sous 0,1 mm Hg. Exemple 178 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)hexanoate d'éthyle Le composé du titre bout à 1460 sous 0,08 mm Hg; 24 nD = 1,552. Exemple 179 2-(4-méthoxy-5-o-tolyl-3-thiényl)propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile ayant un Rf de 0,18 (chromatographie en couche mince sur gel de silice avec du toluène comme gluant; 2 développements). Exemple 180 2-(4-méthoxy-5-m-tolyl-3-thiényl)propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile ayant un Rf de 0,24 (chromatographie en couche mince sur gel de silice avec du toluène comme éluant; 2 développements). Exemple 181 2- (4-méthoxy- 5-p-to lyl- 3-thiényl) propionate d' éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. Exemple 182 2-[5-(2-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. Exemple 183 2-[5-(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile ayant un Rf de 0,55 (chromatographie en couche mince sur gel de silice avec du chloroforme comme éluant). Exemple 184 2-[5-(3-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile ayant un Rf de 0,7 (chromatographie en couche mince sur gel de silice avec du chloroforme comme éluant). Exemple 185 2- [5- (3, 4-diméthoxyphényl) -4-méthoxy--3--thiényl1 propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. Exemple 186 2-(4-isopropoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 1400 sous 0,01 mm Hg. Exemple 187 2- (4-éthoxy-5-phényl- 3-thiényl) propionate de méthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. Exemple 188 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)butyrate d'éthyle Le composé du titre bout à 1350 sous 0,07 mm Hg. Exemple 189 4-méthoxy-5-(m-trifluorométhylphényl)-3-thiophène-acétate d' éthyle Le composé du titre bout à 160-180 sous 0,01 mm Hg; nD24 = 1,5332. Exemple 190 4-méthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-3-thiophène-acétate d'éthyle Le composé du titre bout à 130-140 sous 0,08 mm Hg; n22 = 1,5808. D Exemple 191 5-(2,5-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétate d'éthyle Le composé du titre bout à 149 sous 0,04 mm Hg; nD22 = 1,5863. Exemple 192 2-[5-(m-trifluorométhylphényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle Le composé titre bout à 127-130 sous 0,08 mm Hg. Exemple 193 2-[5-(2-méthoxyphényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 152 sous 0,1 mm Hg; nD22 = 1,5704. Exemple 194 2-[5-(2,5-dichlorophenyl)-4-méthoxy-3-thiényl7propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 160-170 sous 0,08 mm Hg; nD25 = 1,5771. Exemple 195 2 -méthyl 2- C-4---méth-o-xy--S--phényl--3--thiéflyi) propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 140-142 sous 0,1 mm Hg et fond à 68-700 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 196 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate d'éthyle A une suspension d'amidure de sodium dans de l'ammoniac liquide, préparée à partir de 2,43 g de sodium, de 150 ml d'ammoniac liquide et d'un peu de nitrate ferrique, on ajoute goutte à goutte sous agitation, à une température comprise entre -40 et -50 , une solution de 29,2 g de 4-méthoxy-5-phényl3-thiophène-acétate d'éthyle dans 100 ml d'éther absolu et on continue d'agiter le mélange réactionnel à la même température pendant une demi-heure. On ajoute ensuite goutte à goutte, en 50 minutes, une solution de 16,6 g d'iodure de méthyle dans 50 ml d'éther et on agite encore pendant une heure. On ajoute ensuite avec précaution 6,3 g de chlorure d'ammonium, on évapore l'ammoniac à la température ambiante, tout en le remplaçant simultanément par de l'éther.On agite alors pendant 1 heure et demie à la température ambiante la suspension éthérée qui ne contient plus d'ammoniac, puis on la répartit entre de l'acide chlorhydrique 2 N et de l'éther. On lave la phase éthérée avec une solution aqueuse d'hydrogéno-carbonate de sodium puis avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile qu'on purifie par distillation dans un ballon de Hickmann. Le composé du titre bout à 156-158 sous 0,1 mm Hg; nD25 = 1,5695. L'acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique, obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 103-1040 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole (frittage à partir de 950). En procédant comme décrit à l'exemple 196 on obtient, à partir des esters (3-thiényl)acétiques et des halogénures d'alkyle correspondants, les esters de formule I des exemples 197 à 215 suivants. Les esters peuvent être caractérisés par le point de fusion des acides obtenus par hydrolyse. Exemple -197 2-[5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl)propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 1920 sous 0,8 mm Hg. L'acide fond à 61-62 après cristallisation dans de l'éther de pétrole. Exemple 198 2- [5-: ($-fluorophényl) -4-méthoxy-3-thiényl1 propionate d' éthyle Le composé du titre bout à 1640 sous 0,1 mm Hg. L'acide fond à 101-103 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 199 2-[5-(3-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 159-161 sous 0,1 mm Hg. L'acide fond à 77-78 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 200 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)hexanoate d'éthyle Le composé du titre bout à 1460 sous 0,08 mm Hg; 24 nD2 = 1,552. L'acide fond à 68-69 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 201 2-(4-méthoxy-5-o-tolyl-3-thiényl)propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide fond à 7i-720 après cristallisation dans du pentane. Exemple 202 2-(4-méthoxy-5-m-tolyl-3-thiényl)propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide fond à 82-85 après cristallisation dans du pentane. Exemple 203 2-(4-méthoxy-5-p-tolyl-3-thiényl)propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide fond à 86-88 après cristallisation dans du pentane. Exemple 204 2-[5-(2-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide fond à 108-110 après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Exemple 205 2-[5-(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide fond à 75-770 apres cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Exemple 206 2- [5- (3-f luorophényl) -4-méthoxy-3-thie-nyll propionate d' éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide fond à 78-80 après cristallisation dans un mélange d'ether et de pentane. Exemple 207 2-[5-(3,4-diméthoxyphényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d1 éthyle On obtient le compose du titre sous forme d'une huile. Le sel sodique de l'acide fond à 245-247 après cristallisation dans de l'acétone. Exemple 208 2-(4-isopropoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 1400 sous 0,01 mm Hg. Le sel sodique de l'acide fond à 213-215 après cristallisation dans de l'acétone. Exemple 209 2-(4-éthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de méthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide fond à 2180 après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther. Exemple 210 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thinyl)butyrate d'éthyle Le composé du titre bout à 1350 sous 0,07 mm Hg. L'acide fond à 79-810 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 211 2-[4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-3-thiényl]propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 173-175 sous 0,07 mm Hg. L'acide fond à 99-101 apres cristallisation dans un mélange d'ether et d'éther de pétrole. Exemple -212 2-[5-(m-trifluorométhylphényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d' éthyle Le composé du titre bout à 127-130 sous 0,08 mm Hg. L'acide fond 106-109 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 213 2- [5- (2-méthoxyphényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle Le composé du titre bout à 1520 sous 0,1 mm Hg; 22 nD@ = 1,5704. L'acide fond à 113-115 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 214 2- t5- (2,5-dichlorophenyl)-4-methoxy-3-thienyllpropionate d'éthyle Le composé du titre bout à 160-170 sous 0.08 mm Hg; nD25 = 1,5771. L'acide fond à 108-112 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 215 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate d'isopropyle Le composé du titre bout à 1350 sous 0,05 mm Hg. L'acide fond à 103-104 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 216 2-méthyl-2-' (4-méthoxy-5-phényl- 3-thiényl) hexanoate d' éthyle A la température ambiante et sous atmosphère d'azote, on ajoute 10 g de 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate d'éthyle à 0,85 g d'hydrure de sodium finement divisé en suspension dans du diméthylformamide, on chauffe le mélange ainsi obtenu pendant 30 minutes à 600, on le refroidit, on y ajoute goutte à 'goutte 5 ml d'iodure de butyle et on agite pendant 2 heures à la température ambiante. On chauffe ensuite le mélange pendant quelques instants à 600, on le refroidit, on y ajoute 3 fois? son volume d'eau glacée et un peu d'acide chlorhydriaue 2 N et on l'extrait avec de l'éther.On lave la phase éthérée avec une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium puis avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile. L'acide 2-méthyl-2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)hexanoïque, obtenu par hydrolyse du composé du titre, fond à 126-1270 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 217 2-méthyl-2- (4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl) propionate d' éthyle On procède comme décrit à l'exemple 216 mais on utilise le 2- (4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl) propionate d' éthyle et de l'iodure de méthyle. On purifie le composé du titre par distillation. I1 bout à 140-1420 sous 0,1 mm Hg. I1 se présente sous forme d'une huile jaune, qui cristallise peu à peu. Le composé du titre fond à 68-70 , après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Exemple 218 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionamide A 20 g de chlorure de l'acide 2-(4-méthoxy-5-phényl- 3-thiényl)propionique, on ajoute goutte à goutte, en 30 minutes, 40 ml d'une solution aqueuse d'ammoniac à 25 %, puis on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante. On l'extrait ensuite par du chloroforme, on lave la phase chloroformique avec de l'acide chlorhydrique 2 N, de l'eau, une solution saturée de carbonate de sodium et de l'eau, on la sèche et on l'évapore. On obtient ainsi le composé du titre sous forme cristalline; après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, il fond à 134-1370. Exemple 219 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétamide On fait réagir comme décrit à l'exemple 218 de l'ammoniac avec du chlorure de l'acide 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétique, préparé comme décrit à l'exemple 149 pour la préparation du produit de départ. Le composé du titre fond à 112-1240 après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther. Exemple -220 Méthylamide -de 1'acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propio- nique On fait réagir comme décrit à l'exemple 218 du chlorure de l'acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique avec une solution aqueuse à 33 t de méthylamine. Le composé du titre fond à 102-1040 après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Exemple 221 Diméthylamide de l'acide 2- (4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl) propio- nique On fait réagir comme décrit à l'exemple 218 du chlorure de l'acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique avec une solution aqueuse à 40 % de diméthylamine. On purifie par distillation le composé du titre obtenu sous forme d'une huile jaune visqueuse. I1 bout à 195-2000 sous 0,05 mm Hg. Exemple 222 4-hydroxy-5-phényl-3-thiophène-acétate d' éthyle On ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et sous atmosphère d'azote, une solution de 10,5 g d'éthanethiol dans 100 mol de diméthylformamide à 8,2 g d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite, toujours goutte à goutte, une solution de 46,6 g de 4-méthoxy-5-phényl3-thiophène-acétate d'méthyle dans 150 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures et demie à 1000. On le refroidit ensuite, on y ajoute de l'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2 N jusqu a réaction acide au rouge congo, on extrait par du benzène l'huile qui a précipité, puis on extrait la phase benzénique avec une solution d'hydroxyde de sodium 2 N, tout en refroidissant par de la glace. On acidifie à nouveau la phase d'hydroxyde de sodium avec de l'acide chlorhydrique 4 N jusqu'à réaction acide au rouge congo, on extrait au benzène, on sèche la phase benzénique et on l'évapore. On obtient ainsi le composé du titre qu'on purifie par chromatographie et qu'on distille. -En procédant de manière analogue, on obtient les composés des exemples 223 à 225 suivants. Exemple 223 5-(4-fluorophényl)-4-hydroxy-3-thiopbène-acétate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. Exemple 224 5-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-3-thiophène-acétate d' éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. Exemple -225 2-[5-(4-fluorophényl)-4-hydroxy-3-thiényl]propionate d'éthyle On obtient le composé du titre sous forme d'une huile. Exemple 226 Acide 4-hydroxy-5-(o-tolyl)-3-thiophène-acétique On ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et sous atmosphère d'azote, une solution de 2,50 g d'éthanethiol dans 20 ml de diméthylformamide à 1,92 g d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium mis en suspension dans 20 ml de diméthylformamide. On y ajoute ensuite goutte à goutté une solution de 5,8 g de 4-méthoxy-5-(o-tolyl)-3-thiophène-acétate d'éthyle dans 15 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange réactionnel à 1000 pendant 2 heures et demie.On le refroidit, on l'acidifie avec 70 ml d'acide chlorhydrique 1 N glacé, on extrait par du toluène l'huile qui a précipité, on extrait la phase toluénique à 0 par une solution d'hydroxyde de sodium 1 N et on acidifie l'extrait d'hydroxyde de sodium avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide au rouge congo, tout en refroidissant par de la glace. On extrait à nouveau la solution acide par du toluène, on lave la phase toluénique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile. La 2,3-dihydro-6-(o-toly -thieno[3,4-b]- furanne-2-one, obtenue par cyclisation du composé du titre, fond à 88-890 après cristallisation dans du pentane. Exemple 227 Acide 5- (2-chlorophényl) - 4-hydroxy- 3-thiophène- acétique On ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et sous atmosphère d'azote, une solution de 1,24 g d1étliane- thiol dans 12 ml de diméthylformamide à 0,96 g d'une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium mis en suspension dans 12 ml de dimé- thylformamide, puis on ajoute, toujours goutte à goutte, une solution de 6,2 g de 5-(2-chlorophényl) -4-méthoxy-3- thiophène-ac-étate d'éthyle. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 100 pendant 3 heures et demie et on le traite comme décrit à l'exemple 226. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile. La 6-(2-chlorophenyl)-2,3-dthydro-thienoE3,4-b]- furanne-2-one, obtenue par cyclisation du composé du titre, fond à 112-113 après cristallisation dans du pentane. Exemple 228 Acide 2-(4-hydroxy-5-phényl-3-thiényl)propionique On ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, 6,5 g dlethanethiol à une suspension de 2,6 g d hydrure de sodium dans 75 ml de diméthylformamide, puis, toujours goutte à goutte, on ajoute une solution de 15,3 g de 2-(4-méthoxy-5-phé- nyl-3-thiényl)propionate d'éthyle dans 25 ml de diméthylformamide. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 1000 pendant 3 heures et on le traite comme décrit à l'exemple 223. On ajoute à 9,2 g du composé du titre qui a précipité sous forme d'une huile, une solution de 2,1 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml de méthanol et on évapore à siccité. On obtient ainsi le sel de potassium du composé du titre qu'on seche à 600 pendant 18 heures sous vide poussé et qu'on fait ensuite bouillir avec un mélange d'éther et d'un-peu d'acétone.Le sel de potassium du composé du titre, fortement hygroscopique, cristallise. I1 fond à 100 environ. Exemple 229 2,3-dihydro-6-phényl-thiéno[3,4-b]furanne-2-one On fait bouillir au reflux pendant 3 heures, sous atmosphère d'azote, 29,3 g d'acide 4-hydroxy-5-phényl-3-thio- phène-acétique dans 300 ml de benzène avec 14,3 g d'anhydride acétique. On évapore ensuite le mélange, ce qui donne le composé du titre brut sous forme d'un résidu foncé, cristallin. On le reprend par du chloroforme, on-filtre sur 50 g de gel de silice, on évapore et on fait cristalliser le composé du titre ainsi obtenu, dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. I1 fond à 104-1060. En procédant de manière analogue, on obtient les composés des exemples 230 à 234 suivants. Exemple 230 6-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-thiéno[3,4-b]furanne-2-one Le composé du titre fond à 134-1360 après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole (frittage à partir de 1300). Exemple 231 6-(4-chlorophényl)-2,3-dihydro-thiéno[3,4-b]furanne-2-one Le composé du titre fond à 159-160 (avec décomposition) après cristallisation dans du benzène. Exemple 232 6-(4-fluorophényl)-2,3-dihydro-3-méthyl-thiéno[3,4-b]furanne2-one Le composé du titre fond à 84-850 après cristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole. Exemple 233 2,3-dihydro-6-(o-tolyl)-thiéno[3,4-blfuranne-2-one Le composé du titre fond à 88-890 après cristallisation dans du pentane. Exemple 234 6-(2-chlorophényl)-2,3--dihydro-thiénof3,4-b]furanne-2-one Le composé du titre fond à 112-1130 après cristallisation dans du pentane. Les composés de formule I et les sels acceptables du point de vue pharmaceutique formés par les composés de formule Ib et Ig, n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils exercent une action antiphlogistique et antiarthritique, comme il ressort des essais suivants effectués sur le rat. L'action antiphlogistique des composés de formule I a été mise en évidence chez le rat par l'inhibition de l'oedème provoqué par la carragénine. On utilise des rats maintenus au jeûne pendant 18 heures et hydratés par voie orale avant-l'essai, avec 30 ml/kg d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium. 0,1 ml d'une suspension à 1% de carragénine, injectée dans la région plantaire d'une patte postérieure, provoque un oedème qui se manifeste après environ 2 heures et atteint un maximum après 3 à 5 heures. La substance à essayer est administrée par voie orale une heure avant l'injection de carragénine, simultanément avec une nouvelle hydratation des animaux; l'augmentation moyenne du volume de la patte est mesurée 3 et 5 heures après cette injection.La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance à essayer et pour les animaux témoins, donne la mesure de l'action antiphlogistique. On a rassemblé dans le tableau I suivant les résultats obtenus avec les composés de formule I. TABLEAU I ose administrée Inhibition en % de Substance en mg/kg l'oedème après (voie orale) 3 heures 5 heures 15 50 Composé de l'exemple 1 22 50 Composé de l'exemple 2 17 50 30 67 45 Composé de l'exem le 3 50 50 22 Composé de l'exemple 4 38 i 50 50 56 36 Composé de l'exemple 5 50 55 Composé de l'exemple 9 30 32 Composé de l'exemple 11 20 39 21 Composé de l'exemple 14 30 39 TABLEAU I (suite) 12 50 Composé de l'exemple 16 34 50 6,5 #50 Composé de l'exemple 16B 15 #50 32 50 Composé de l'exemple 17 50 61 32 Composé de l'exemple 18 50 75 39 23 50 Composé de l'exemple 19 44 50 Composé de l'exemple 20 50 73 47 Composé de l'exemple 22 30 32 Composé de l'exemple 23 30 50 40 Composé de l'exemple 25 30 40 35 Composé de l'exemple 26 20 29 33 Composé de l'exemple 27 20 63 46 Composé de l'exemplé 30 30 57 45 Composé de l'exemple 38 30 39 Composé de l'exemple 46 30 65 46 Composé de l'exemple 65 50 45 Composé de l'exemple 229 50 79 59 Composé de l'exemple 230 50 75 67 Composé de l'exemple 231 50 38 Composé de l'exemple 232 50 80 57 Composé de l'exemple 233 30 70 51 L'action antiphlogistique des composés de formule I a par ailleurs été mise en évidence par l'inhibition du granulome en forme de poche provoqué par la carragénine chez le rat. On opère selon une modification de la méthode décrite par H. Selye dans J.Amer.med.Assoc. 152, 1207 (1953). On injecte par voie sous-cutanée 6 ml d'air dans la région dorsale de l'animal. I1 se forme une poche dans laquelle on administre le phlogogène (4 ml d'une suspension à 2% de carragénine dans une solution de chlorure de sodium à 0,9%), ce qui provoque l'apparition d'un exsudat ainsi que de tissus prolifératiques. La substance à essayer est mélangée à la nourriture. Au bout de 7 jours, on sacrifie les animaux et on détermine la quantité d'exsudat formée.La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance à essayer et pour les animaux témoins, donne la mesure de l'action antiphlogistique. Les résultats obtenus avec les composés de formule I sont rassemblés dans le tableau II suivant. T A B L E A U II Dose administrée Inhibition de Substance en mg/kg/jour l'exsudat en % (mélangée à la nouErLture,~~~~~~~~~-~~~~~~~~~~~~~~~~~ Composé de l'exemple 1 22 50 Composé de l'exemple 2 37 50 Composé de l'exemple 3 32 51 Composé de l'exemple 4 38 75 Composé de l'exemple 7 30 37 Composé de l'exemple 9 30 44 Composé de l'exemple 11 10 32 Composé de l'exemple 12 10 31 Composé de l'exemple 161 37 51 Composé de-l'exemple 16B 39 65 Composé de l'exemple 17 35 46 TABLEAU II (suite) Composé de l'exemple 18 37 45 Composé de l'exemple 19 37 > 50 Composé de l'exemple 20 37 30 Composé de l'exemple 22 37 33 Composé de l'exemple 26 10 36 Composé de l'exemple 30 30 30 Composé de l'exemple 35 10 38 Composé de l'exemple 36 10 36 Composé de l'exemple 231 36 51 Composé de l'exemple 232 43 38 Composé de l'exemple 233 42 44 Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antiphlogistiques ou pour le traitement de l'exsudation qui accompagne les inflammations et les oedèmes. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 50 et 300 mg de substance active. Comme composés particulièrement interessants du point de vue de leur activité antiphlogistique, on peut citer entre autres l'acide 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétique, l'acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique, leurs sels et leurs dérivés, en particulier l'acide (+)-2-(4-méthoxy-5-phényl-3- thiényl) propionique. Les composés de formule I exercent d'autre part une action anti-arthritique mise en évidence chez le rat dans l'essai suivant. Chez un groupe de 6 à 10 animaux pesant environ 130 g, on injecte par voie sous-cutanée, dans la région plantaire d'une patte postérieure, une suspension huileuse de mycobac téries tuées et lyophilisées (6 mg/ml). On observe d'abord une augmentation du volume de la patte, puis, après 12 à 14 jours, une arthrite généralisée. La substance à essayer est administrée quotidiennement par voie orale, le jour de l'injection et pendant les 14 jours suivants. Le 16ème jour après l'injection, on détermine l'augmentation du volume de la patte dans laquelle on a injecté la suspension (symptôme primaire) et l'augmentation du volume de l'autre patte postérieure (arthrite secondaire).La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance à essayer et pour les animaux témoins, donne la mesure de l'action anti-arthritique. On a rassemblé dans le tableau III suivant les résultats obtenus avec certains composés de formule I. T A B L E A U III Dose administrée Inhibition en % de l'augmentation Substance en mg/kg/jour du volume de la patte (voie orale) symptôme primaire arthrite secon daire Composé de l'exemple 16 46 50 31 50 Composé de l'exemple 16B 30 45 72 Composé de exemple 19 50 38 46 D'une façon générale, les composés de formule I inhibent l'augmentation du volume de la patte à des doses comprises entre environ 30 et 100 mg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement prophylactique et curatif de l'arthrite et des maladies rhumatismales. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 100 et 500 mg de substance active. Comme composés particulièrement intéressants du point de vue de leur activité anti-arthritique, on peut citer entre autres l'acide 2- (4-méthoxy-5 -phényl- 3 -thiényl) propionique , ses sels et ses dérivés, en particulier l'acide (+)-2-(4-méthoxy-5- phényl-3-thiény)propionique. Toxicité aiquë La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminée chez le rat. Pour l'acide 4-méthoxy-5-phényl-3-thio phène-acétique et la 2,3-dihydro-6-phényl-thiéno[3,4-b]furanne- 2-one, par exemple, la DL50 est supérieure à 300 mg/kg par voie orale; elle est supérieure à 1200 mg/kg par voie orale pour l'acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique. La toxicité aiguë a également été déterminée chez la souris. Pour la 6-(4fluorophényl)-2,3-dihydro-3-méthyl-thiéno[3,4-b]-furanne-2-one, par exemple, la DL50 est d'environ 230 mg/kg par voie intrapéri tonéale. Les composés de formule I, et les sels acceptables du point de vue pharmaceutique formés par les composés de formule Ib et Ig, peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique.Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Exemple de composition Eharmaceutigue: comprimés Sel sodique de l'acide 2-(4-méthoxy-5-phény1- 3-thiényl)propionique 0,0542 g* Stéarate de magnésium 0,0010 g Polyvinylpyrrolîdone 0,0040 g Talc 0,0050 g Amidon de mais 0,0100 g Lactose 0,1238 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,0015 g Pour un comprimé pesant 0,200 g *) Ce qui correspond à 50 mg de l'acide libre. On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 50 mg de substance active (calculé comme acide libre). REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés du thiophène, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 représente le groupe hydroxy, un groupe alcoxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalcoxy, le groupe amino ou un groupe amino mono ou disubstitué par un groupe alkyle inférieur, ou bien R1 et R2 représentent ensemble une liaison simple, R3 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe alkyle inférieur et peut aussi représenter le groupe hydroxy lorsque R1 signifie l'hydrogène ou forme avec R2 une liaison simple, ou encore un groupe alcoxy inférieur lorsque R1 signi fie un groupe alkyle inférieur, R4 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle inférieur et peut aussi représenter. un groupe hydroxy lorsque R1 signifie l'hydrogène ou forme avec R2 une liaison simple, ou un groupe alcoxy inférieur lorsque R1 signifie un groupe alkyle inférieur, ou encore un atome de fluor ou le groupe trifluorométhyle lorsque R3 signifie l'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R6 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, et les sels que forment ces composés. 2.- Nouveaux dérivés du thiophène, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'acide 5-(4-fluorophényl)-4-méthoxy 3-thiophène-acétique, l'acide 5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-3thiophène-acétique, l'acide 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-3 thiophène-acétique, l'acide 5-(3-chlorophényl) -4-méthoxy-3-thio- phene-acétique, l'acide 4-méthoxy-5-(o-tolyl)-3-thiophèneacétique, l'acide 4-méthoxy-5-(m-tolyl)-3-thiophène-acétique, l'acide 4-méthoxy-5-(p-tolyl)-3-thiophène-acétique, l'acide 5-(2-chlorophenyl)-4-methoxy-3-thiophene-acetique, l'acide 5 (2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique, l'acide 5 (3-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique, l'acide 5-(3,4dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique, l'acide 5- 5-(3,4diméthoxyphényl) -4-méthoxy-3-thiophène-acétique, l'acide 4-isopropoxy-5-phényl-3-thiophène-acétique, l'acide 4-éthoxy-5-phé nyl-3-thiophène-acétique, l'acide (-)-2-( 4-méthoxy-5-phényl-3- thiényl)propionique, l'acide 2-[4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)3-thiényl] propionique, l'acide 2-[5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy3-thiényl]propionique, l'acide 2-[5-(4-fluorophényl)-4-méthoxy3-thiényl]propionique, l'acide 2-[5-(3-chlorophényl)-4-méthoxy3-thiényl] propionique, l'acide 2- (4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl) - hexanoique, l'acide 2-(4-méthoxy-5-o-tolyl-3-thiényl)propionique, l'acide 2-(4-méthoxy-5-m-tolyl-3-thiényl)propionique, l'acide 2-(4-méthoxy-5-p-tolyl-3-thiényl)propionique, l'acide 2-[5-(2chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique, l'acide 2-[5 (2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique, l'acide 2-[5-(3-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique, l'acide 2-[5-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-methoxy-3-thiényl3propionique, l'acide 2-(4-isopropoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique, l'acide 2-(4-éthoxy-5-phényl-3-thiényl]propionique, l'acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)butyrique, l'acide 4-méthoxy-5-(mtrifluorométhylphényl]-3-thiophène-acétique, l'acide 4-méthoxy5-(2-méthoxyphényl)-3-thiophène-acétique, l'acide 5-(2,5-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique, l'acide 2-[5-(mtrifluorométhylphényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique, l'acide 2-[5-(2-méthoxyphényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique, l'acide 2-t5-(2,5-dichlorophenyl)-4-methoxy-3-thiényllpropionique, l'acide 2-méthyl-2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique, l'acide 2-méthyl-2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)hexanoïque, l'acide 2-(4-hydroxy-5-phényl-3-thiényl)propionique, le 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétamide, le 2-(4-méthoxy-5-phényl3-thiényl)propionamide, le 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophèneacétate d'éthyle, le 4-isopropoxy-5-phényl-3-thiophène-acétate d'éthyle, le 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de méthyle, le 2-[4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-3-thiényl]propionate d'éthyle, le 2-[5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionate d'éthyle, le 2-méthyl-2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thié- nyl)propionate d'éthyle, le 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophèneacétate d'isopropyle, le 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propio- nate de méthyle, le 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl]propionate de cyclopentyle, le 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de cyclohexyle, le 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de n-octyle, le 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de 2cyclohexyléthyle, le méthylamide de l'acide 2-(4-methoxy-5- phényl-3-thiényl)propionique,le diméthylamide de l'acide 2 (4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique, la 2,3-dihydro-6phényl-thiéno[3,4-b]furanne-2-one, la 6-(4-fluorophényl)-2,3dihydro-thiéno[3,4-b]furanne-2-one, la 6-(4-chlorophényl)-2,3 dihydro-thienoL3,4-b]furanne-2-one, la 6- (4-fluorophênyl) -2,3- dihydro-3-mEthyl-thienot3,4-b]furanne-2-one, la 2,3-dihydro-6 (o-tolyl)-thiéno[3,4-b]furanne-2-one et la 6-(2-chlorophényl)- 2,3-dihydro-thiéno [3,4-b]furanne-2-one, et leurs sels. 3.- L'acide 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétique et ses sels. 4.- L'acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique et ses sels. 5.- L'acide (+)-2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique et ses sels. 6.- Un procédé de préparation des nouveaux dérivés du thiophène répondant à la formule I (Formule voir page suivante) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 représente le groupe hydroxy, un groupe alcoxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalcoxy, le groupe amino ou un groupe amino mono ou disubstitué par un groupe alkyle inférieur, ou bien R1 et R2 représentent ensemble une liaison simple, R3 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe alkyle inférieur et peut aussi représenter le groupe hydroxy lorsque R1 signifie l'hydrogène ou forme avec R2 une liaison simple, ou encore un groupe alcoxy inférieur lorsque R1 signi fie un groupe alkyle inférieur, R4 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle inférieur et peut aussi représenter un groupe hydroxy lorsque R1 signifie 1 'hydrogène ou forme avec R2 une liaison simple, ou un groupe alcoxy inférieur lorsque R1 signifie un groupe alkyle inférieur, ou encore un atome de fluor ou le groupe trifluorométhyle lorsque R3 signifie l'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R6 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, et de leurs sels, caractérisé en ce que a) on transforme le groupe cyano des composés de formule II (Formule voir page suivante) dans laquelle Rî représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infé rieur R3 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe alkyle inférieur et peut également représenter un groupe hydroxy lorsque R1 signifie l'hydrogène, ou encore un groupe alcoxy inférieur lorsque R1 signifie un groupe alkyle inférieur, R4 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle inférieur et peut aussi représenter un groupe hydroxy lorsque R1 signifie l'hydrogène, ou un groupe alcoxy inférieur lorsque R1 signifie un groupe alkyle infé- rieur, ou encore un atome de fluor ou un groupe trifluoro méthyle lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, et R5 et R6 ont les significations déjà donnees, en un groupe de formule -COR2 dans laquelle R2 représente le groupe hydroxy ou amino ou un groupe alcoxy ou cycloalkylalcoxy primaire ou secondaire, ou encore un groupe cycloalkyloxy, ce qui donne les composés de formule Ia dans laquelle R1I, R2I, R3I, R4I, R5 et R6 ont les significations déjà données, ou b) on hydrolyse des composés de formule Ic dans laquelle R1I, R3I, R4I, R5 et R6 ont les significations déjà données et RII représente un groupe alcoxy, cycloalkyl 2 oxy ou cycloalkylalcoxy, ce qui donne les composés de formule Ib dans laquelle R1, R3, R4, R5 et R6 ont les significations déjà données, ou on estérifie les acides de formule Ib ou leurs dérivés réactifs, ce qui donne les composés de formule Ic, ou on fait réagir des composés de formule Ie dans laquelle R1I, R3I, R4I et R6 ont les significations déjà données et R2IV représente un groupe hydroxy, alcoxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalcoxy ou un groupe amino éventuellement mono ou disubstitué par un groupe alkyle inférieur, avec des composés de formule III R1X (III) dans laquelle R5 représente un groupe alkyle inférieur et X représente un atome d'iode, de chlore ou de brome, un groupe de formule -SO2R5I dans laquelle R5I a la signification déjà donnée, ou le reste d'un acide sulfonique organique, ce qui donne les composés de formule Id dans laquelle RI représente un groupe alkyle inférieur, iii R2 represente un groupe alcoxy, cycloalkyloxy, cycloalkyl- alcoxy ou un groupe amino disubstitué par des groupes alkyle inférieurs, Il R3 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, R4II représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs et peut aussi représenter un atome de fluor ou la groupe trifluoromé thyle lorsque R3II signifie l'hydrogène, et R5 et R6 ont les significations déjà données, ou on fait réagir les acides de formule Ib, ou leurs dérivés réactifs, avec des composés de formule IV HR2V (IV) dans laquelle R2V représente un groupe amino éventuellement mono ou disubstitué par un groupe alkyle inférieur, ce qui donne les composés de formule If (Formule voir page suivante) dans laquelle R1I, R2V, R3I, R4I, R5 et R6 ont les significations déjà données, ou f) on transforme les groupes éther des composées de formule Ih dans laquelle R11 IV Il Il et R ont les signifi- dans laquelle R1II, R2IV, R3II, R4II, R5 et R6 ont cations déjà données, en groupes hydroxy, ce qui donne les composés de formule Ig dans laquelle R2IV, R5 et R6 ont les significations déjà données, R III représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe hydroxy ou alkyle inférieur et R4III représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe hydroxy ou alkyle inférieur et peut également représenter un atome de fluor ou un groupe trifluorométhyle lorsque R3III signifie l'hydrogène, ou g) on cyclise des composés de formule Ij dans laquelle R@III, R@III, R5 et R6 ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Ii dans laquelle R3III, R4III, R5 et R6 ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule Ib ou Ig ainsi obtenus en leurs sels. 7.- Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on sépare en leurs antipodes optiques les racémiques des composés obtenus répondant à la formule Ik dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 ont les significations don I - nées à la revendication 6 et R6 represente un atome d'hydrogène lorsque R5 signifie le groupe méthyle, ou encore le groupe méthyle lorsque R5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant au moins deux atomes de carbone. 8.- Un procédé selon la revendication 7, caractérise en ce qu'on transforme les composés de formule Ik en un mélange de leurs sels diastéréo-isomères au moyen de bases optiquement actives, et on isole ensuite du produit obtenu les antipodes optiques des composés de formule Ik. 9.- L'application en thérapeutique des dérivés du thiophène spécifiés à l'.une quelconque des revendications 1 à 5, à titre de principes actifs de médicaments. 10.- Un médicament exerçant notamment une action antiphlogistique et anti-arthritique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du thiophène répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R2 représente le groupe hydroxy, un groupe alcoxy, cycloalkyloxy, cycloalkylalcoxy, le groupe amino ou un groupe amino mono ou disubstitué par un groupe alkyle inférieur, ou bien R1 et R2 représentent ensemble une liaison simple, R3 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe alkyle inférieur et peut aussi représenter le groupe hydroxy lorsque R1 signifie I'hydrogène ou forme avec R2 une liaison simple, ou encore un groupe alcoxy inférieur lorsque R1 signi fie un groupe alkyle inférieur, R4 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle inférieur et peut aussi représenter un groupe hydroxy lorsque R1 signifie l'hydrogène ou forme avec R2 une liaison simple, ou un groupe alcoxy inférieur lorsque R1 signifie un groupe alkyle inférieur, ou encore un atome de fluor ou le groupe trifluorométhyle lorsque R3 signifie l'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R6 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle, éventuellement sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament exerçant notamment une action antiphlogistique et anti-arthritique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé du thiophène choisi parmi l'acide 5-(4-fluorophényl)-4-méthoxy- 3-thiophène-acétique, l'acide 5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-3thiophène-acétique, l'acide 4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-3thiophène-acétique, l'acide 5- (3-chlorophényl) -4-méthoxy-3-thio- phène-acétique, l'acide 4-méthoxy-5-(o-tolyl)-3-thiophèneacétique, l'acide 4-méthoxy-5-(m-tolyl)-3-thiophène-acétique, l'acide 4-méthoxy-5-(p-tolyl)-3-thiophène-acétique, l'acide 5-(2-chlorophényl)-4-methoxy-3-thiophène-acétique,- l'acide 5 (2,4-aichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique, l'acide 5 (3-fluorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique, l'acide 5-(3,4dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique, l'acide 5-(3,4diméthoxyphényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique, l'acide 4-isopropoxy-5-phényl-3-thiophène-acétique, l'acide 4-éthoxy-5-phényl-3-thiophene-acétique, l'acide (-)-2-(4-méthoxy-5-phényl-3- thiényl)propionique, l'acide 2-[4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)3-thiényl]propionique, l'acide 2-[5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy3-thiényl]propionique, l'acide 2-[5-(4-fluorophényl)-4-méthoxy3-thiényl]propionique, l'acide 2-[5-(3-chlorophényl)-4-méthoxy3-thiényl] propionique, l'acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)hexanoique, l'acide 2-(4-méthoxy-5-o-tolyl-3-thiényl)propionique, l'acide 2-(4-méthoxy-5-m-tolyl-3-thiényl)propionique, l'acide 2-(4-méthoxy-5-p-tolyl-3-thiényl)propionique, l'acide 2-[5-(2chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique, l'acide 2-[5 (2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique, l'acide 2-r5-(3-fluorophéyS}-4-methoxy-3-thiényl]propionique, l'acide 2- m6thoxyphenyl)-4-méthoxy-3-thiényT]propionique, l'acide 2-(4-isopropoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique, l'acide 2-(4-éthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionique, l'acide 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)butyrique, l'acide 4-méthoxy-5-(mtrifluorométhylphényl)-3-thiophène-acétique, l'acide 4-méthoxy5-(2-méthoxyphényl)-3-thiophène-acétique, l'acide 5-(2,5-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiophène-acétique, l'acide 2-[5-(mtrifluorométhylphényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique, l'acide 2-[5-(2-méthoxyphényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique, l'acide 2-[5-(2,5-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]propionique, l'acide 2-methyl-2-(4-methoxy-5-phenyl-3-thienyl)propionique,- l'acide 2-méthyl-2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)hexanoique, l'acide 2-(4-hydroxy-5-phényl-3-thiényl)propionique, le 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène-acétamide, le 2-(4-méthoxy-5-phényl3-thiényl)propionamide, le 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophèneacétate d'éthyle, le 4-isopropoxy-5-phényl-3-thiophène-acétate d'éthyle, le 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de méthyle, le 2-[4-méthoxy-5-(4-méthoxyphényl)-3-thiényl]propionate d' éthyle, le 2-[5-(4-chlorophényl)-4-méthoxy-3-thiényl]- propionate d'éthyle, le 2-méthyl-2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thié- nyl)propionate d'éthyle, le 4-méthoxy-5-phényl-3-thiophène- acétate d'isopropyle, le 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de méthyle, le 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de cyclopentyle, le 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de cyclohexyle, le 2-(Q-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propiona de n-octyle, le 2-(4-méthoxy-5-phényl-3-thiényl)propionate de 2-. cyclohexyléthyle, le méthylamide de l'acide 2-(4-méthoxy-5- phényl-3-thiényl)propionique, le diméthylamide de l'acide 2 ( 4-méthoxy-5-phényl- 3-thiényl) propionique, la 2, 3-dihydro-6- phényl-thiéno[3,4-b]furanne-2-one, la 6-(4-fluorophényl)-2,3dihydro-thiéno[3,4-b]furanne-2-one, la 6-(4-chlorophényl)-2,3dihydro-thiéno[3,4-b]furanne-2-one, la 6-(4-fluorophényl)-2,3dihydro-3-méthyl-thiéno[3,4-b]furanne-2-one la 2,3-dihydro-6 (o-tolyl)-thiéno[3,4-b]furanne-2-one et la 6-(2-chlorophényl) - 2,3-dihydro-thiéno[3,4-b]furanne-2-one, éventuellement sous for forme d'un sel-acceptable du point de vue pharmaceutique.