Brevet FR2165744A1 — publié le 19730810

la présente invention se rapporte aux pénicillines et à leur production. Plus particulièrement, elle se rapporte à de nouveaux dérivés d'acide 6- (a-aminophénylacétamido ) -pénicillanique et d'acide 6-(a-aminothiénylacétamido)-pénicillanique et à leur production. Comme cela est bien connu, l'acide 6-(a-aminophénylacét amido)-pnicillanique (c'est-à-dire l'ampicilline) inhibe la croissance de diverses bactéries gram-positives et gram-négatives mais n' exerce pas d'activité antimicrobienne appréciable contre le Pseudomonas. Dans le brevet Japonais nO 20.986/69, on a décrit que certains dérivés N-acylés de cette ampicilline présentaient une concentration d'inhibition minima de 125 à 250 t, g/ml contre le Pseudomonas pyocinea A ou R59, quand on le détermine par le procédé expérimental standard.Cependant, l'activité anti-Pseudomonas des composés tels que décrits dans les exemples de réalisation n'est pas élevée et l'activité antimicrobienne contre d'autres bactéries gram-positives et gram-négatives est considérablement faible. Ainsi, on peut dire que ces dérivés N-acylés d'ampicilline sont de peu de valeur au point de vue pratique. Par suite d'études pour rechercher de nouvelles pénicillines qui ont un large spectre antimicrobien, et qui sont fortement actives contre les bactéries gram-positives et gram-négatives comprenant le Pseudomonas, on a trouvé que, parmi divers composés, les pénicillines ayant la formule suivante présente de manière caractéristique une activité antimicrobienne remarquable contre le Pseudomonas Dans cette formule, A est un noyau hétérocyclique ou carbocyclique aromatique condensé, substitué ou non substitué, R est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, X est l'oxygène ou le soufre, Y est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcanoyle inférieur ou alcoxy(inférieur)carbonyle et Z est le radical phényle ou thiényle. Ces produits présentent également une activité antimicrobienne élevée contre d'autres bactéries gram-positives et gram-négatives.La présente invention est basée sur ces découvertes. En conséquence, c'est un obJet fondamental de la présente invention de prévoir les pénicillines CI et leurs sels non toxiques. Un autre objet de la présente invention est de prévoir un procédé de préparation des pénicillines [I) et de leurs sels non toxiques. Un autre obJet de la présente invention est de prévoir les agents antimicrobiens utiles pour contrôler diverses bactéries gram-positives et gram-négatives comprenant le Pseudomonas. Ces objets,et d'autres obJets de la présente invention apparattront aux personnes expérimentées dans la technique d'après les descriptions précédentes et ce qu'on va indiquer ci-dessous. Dans la formule [I] indiquée ci-dessus, le noyau hétérocyclique et carbocyclique aromatique condensé représenté par le symbole A peut être le benzène, le naphtalène ou un noyau hétéroaromatique hexagonal contenant de l'azote comme hétéroatome , etc.. Des exemples du substituant qui peut être présent sur ce noyau sont un radical alkyle inférieur (par exemple le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle), alcoxy inférieur (par exemple le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy), alcoxy(inférieur)carbonyle (par exemple le radical méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle), le radical hydroxyle, un halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode, le rluor), un radical haloalkyle inférieur (par exemple le radical chlorométhyle, trifluorométhyle), le radical nitro, un radical alkyl(infEérieur)sulfonyle (par exemple le radical méthylsulfonyle), le radical mercapto, un radical alkyl(inférieur)thio (par exemple le radical méthylthio, éthylthio, propylthio), un radical alkylène(inférieur)dioxy (par exemple le radical méthylènedioxy, éthylènedioxy), un radical alkylène inférieur (par exemple le radical triméthylène, tétraméthylène), le radical amino, un radical alkyl(intérieur)amino (par exemple le radical méthylamino, éthylamino, propylamino), un radical dialkyl(in férieur)amino (par exemple le radical diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino), etc....Quand le substituant esttle radical amino ou un radical alkyl(inférieur)amino, il peut être présent sous n'importe quelle forme protégée classiquement employée dans la synthèse des peptides, c'est-à-dire portant un groupe protecteur (par exemple le radical acétyle, carbobenzoxy, trichloroéthoxycarbonyle, o-nitrophénylsulfényle) ou prenant une structure protégée (par exemple l'énamine). Le nombre de substituants est d'ordinaire de 1 à 3 s'ils sont présents. Le terme "inférieur" est destiné à signifier le groupe ayant Jusqu'à 8 atomes de carbone dans toute cette description. On préfère particulièrement les radicaux ayant 1 à 4 atomes de carbone pour la partie alkyle et la partie alkylène. Les sels non toxiques des penicillines [I] sont, par exemple, les sels avec les métaux alcalins (par exemple les sels de sodium, de potassium), les sels avec les métaux alcalino-terreux (par exemple le sel de calcium, de baryum, de magnésium), les sels d'ammonium substitués et non substitués, le sel d'arginine, etc.... Tous ces produits sont des sels classiques dans le domaine de la technique apparentée. Selon la présente invention, la pénicilline [I] peut être produite par réaction de l'acide 6-aminopénicillanique ou de son ester avec un acide carboxylique ayant la formule dans laquelle A, R, X, Y et Z sont chacun tels que définis ci-dessus, ou son dérivé réactif. Une des matières de départ est l'acide 6-aminopdnicillani- que ou son ester. On exige que l'ester puisse récupérer le groupe carboxyle par hydrogénation, hydrolyse ou tout autre traitement chimique approprié après avoir réalisé l'amidation, et des spécifiques comprennent un ester trialkylsilylique, l'ester tri- chloroéthylique, un ester alcanoyl(infdrieur)oxymdthylique, ltes- ter phénacylique, etc.... Tous ces esters peuvent être classiques dans le domaine de la technique apparentée. L'autre matière de départ est l'acide carboxylique [II] ou son dérivé réactif. Des exemples du dérivé réactif de l'aeide carboxylique [Il) sont un halogénure d'acide, un hydrure d'acide, un anhydride d'acide, un anhydride d'acide mixte, un ester actif (par exemple l'ester p-nitrophénylique, l'ester de N-hydroxysuccinimide), un thioester actif, un anhydride de thioacide actif, une amide active (par exemple l'amide d'imidazole, l'amide de triazole), etc.... t1 acide carboxylique [II] ou son ester peut être produit, par exemple, par réaction d'un aminoacide ayant la formule où Z est tel que défini ci-dessus, ou son ester avec un acide car boxylique ayant la formule dans laquelle A, R, X et Y sont chacun tels que définis ci-dessus, ou son dérivé réactif, dans un solvant approprié (par exemple le méthanol, l'éthanol, le dichlorométhane, le chloroforme, le dioxane, l'acétone, la diméthylformamide) en présence d'une substance basique (par exemple la pyridine, la triméthylamine) à une température allant d'environ -50 à 80"C, si cela est nécessaire, suivi d'une hydrolyse. La réaction entre l'acide 6-aminopénicillanique ou son ester et l'acide carboxylique [II] ou son dérivé réactif est d'ordinaire effectuée dans un solvant inerte tel qu'un solvant polaire (par exemple le dichlorométhane, le chloroforme, l'acétone, le tétrahydrorurane, le dioxane, l'acétonitrile, la diméthylformamide) ou un solvant non polaire (par exemple le benzène, le toluène), ou leurs mélanges. Le solvant inerte peut quelquefois comprendre de l'eau. La température de réaction est normalement environ de -50 à 80 C et on préfère la réaliser en refroidissant avec de la glace. Dans le cas où l'acide carboxylique [Il), dans lequel Y est l'hydrogène, est- soumis à une amidation sous la forme ayant réagi avec un halogénure d'alcanoyle ou un halogénure d'alcoxycarbonyle, une quantité molaire de l'acide carboxylique est d'abord mise à réagir avec au moins deux quantités molaires de l'agent d'acylation en présence d'au moins deux quantités molaires d'une substance basique, et puis le produit résultant est mis à réagir avec l'acide 6-aminopénicillanique ou son ester pour donner la pénicilline [I] dans laquelle Y es-t un groupe alcanoyle inférieur ou alcoxy(inférieur)carbonyle.L'hydrolyse de cette dernière avec une substance basique organique ou minérale, en particulier avec une solution aqueuse d'un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium), fournit la pénicilline correspondante fil dans laquelle Y est l'hydrogène. La pénicilline tir peut être également produite par réaction de l'acide 6-(a-aminoacétamido substitué)-pénicillanique ayant la formule où Z est tel que défini ci-dessus, ou son ester avec l'acide carboxylique [IV] ou son dérivé réactif. Une matière de départ est l'acide 6-(a-aminoacétamido substitué)-pénicillanique [v] ou son ester. On exige que l'ester récupère le groupe carboxylique par hydrogénation, hydrolyse ou tout autre traitement chimique approprié après avoir réalisé l'amidation, et ses exemples spécifiques comprennent un ester trialkylsilylique, l'ester trichloroéthylique, un ester alcanoyl (inférieur)oxyméthyli- que, l'ester phénacylique, etc.... Tous ces esters peuvent eAtre classiques dans le domaine technique apparenté. L'autre matière de départ est l'acide carboxylique [lvi ou son dérivé réactif. Des exemples du dérivé réactif de l'acide carboxylique [IV] sont un halogénure d'acide, un azothydrure d'acide, un anhydride d'acide, un anhydride d'acide mixte, un ester actif (par exemple 11 ester p-nitrophénylique, l'ester de N-hydroxysuccinimide), un thioester actif, un anhydride de thioacide actif, une amide active (par exemple l'amide d'imidazole, l'amide de triazole), etc.... La réaction entre l'acide 6-(a-aminoacétamido substitué)pénicillanique [v] ou son ester et l'acide carboxylique recherché [IV] ou son dérivé réactif est d'ordinaire effectuée dans un solvant inerte, tel que mentionné ci-dessus. La température de réaction est ordinairement d'environ -50 à 80"C, et on préfère la réaliser en refroidissant avec de la glace. Dans le cas où l'acide carboxylique [IV], où Y est l'hy- drogène, est soumis à une amidation sous la forme ayant réagi avec un halogénure d'alcanoyle ou un halogénure d'alcoxycarbonyle, une quantité molaire de l'acide carboxylique est d'abord mise à réagir avec au moins deux quantités molaires de l'agent d'acylation, en présence d'au moins deux quantités molaires d'une substance basique, et puis le produit résultant est mis à réagir avec l'acide 6 (a-aminoacétamido substitué)-pénicillanique [V] ou son ester pour donner la pénicilline [I] dans laquelle Y est un radical alcanoyle inférieur ou alcoxy(inférieur)carbonyle.L'hydrolyse de ce dernier produit avec une substance basique organique ou minérale, en par ticulier avec une solution aqueuse de carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium), donne la pénicilline correspondante [I] dans laquelle Y est l'hy- drogène. Dans le cas où l'acide carboxylique [IV], où Y est l'hy- drogène, est soumis à l'amidation sous la forme ayant réagi avec du phosgène, du chlorure de thionyle, du trichlorure de phosphore ou analogues, une quantité molaire de l'acide carboxylique est d'abord mise à réagir avec une quantité molaire du produit réagissant, en présence d'au moins deux quantités molaires d'une substance basique, et puis le produit résultant est mis à réagir avec l'acide 6-( -aminoacétamido substitué)-pénicillanique [v] ou son ester pour donner la pénicilline [I] où Y est l'hydrogène. En outre, la pénicilline [I] dans laquelle le noyau A est substitué par un groupe amino ou alkyl(inférieur)amino peut être produite à partir du composé correspondant portant un groupe pouvant être transformé en radical amino ou alkyl(inférieur)amino sur le noyau A. Des exemples du groupe pouvant être transformé en groupe amino ou alkyl(inférieur)amino sont le groupe nitro, un groupe amino protégé, un groupe alkyl(inférieur)amino protégé, etc.... Le groupe protecteur, dans le cas où il y a un groupe amino protégé et un groupe alkyl(inférieur)amino protégé, peut être formé par les groupes classiquement employés dans la synthèse des peptides. Quand le substituant est le radical nitro, il peut être transformé en un radical amino par un mode opératoire d'hydrogénation classique en soi, en présence ou en l'absence de tout catalyseur approprié. Quand le substituant est un radical amino protégé ou un raducal alkyl(inférieur)amino protégé, on utilise d'ordinaire l'hy- drogénation ou l'hydrolyse. En tout cas, l'adoption d'une condition réactionnelle modérée est nécessaire pour éviter l'ouverture du noyau de -lactame dans le noyau de pénicilline. La pénicilline ainsi produite [I] peut astre transformée en sel non toxique par un mode opératoire classique en soi. Comme on l'a indiqué ci-dessus, les pénicillines [I] et leurs sels non toxiques selon la présente invention sont utiles comme agents antimicrobiens contre diverses bactéries gram-positives et gram-négatives, comprenant la Pseudomonas, et peuvent être utilisées de la même manière que celles appliquées à des agents antimicrobiens classiques tels que l'ampicilline. Des exemples de réalisation pratiques et actuellement préférés de la présente invention sont illustrés par les exemples sui vants. EXEMPLE 1 Préparation de la D-(-)-&alpha;-(4-éthoxycarbonyloxyquinoléine-3-carbon- amido)-benzylpénicilline : -benzylpénicilline (1) Acide D-(-)-a-(4-hydroxyquinoléine-3-carbonamido)-phénylacétique Du dichlorométhane (50 ml) est aJouté à de l'acide 4-hydroxyquinoléine-3-carboxylique (2,5 g), et on y ajoute du phosgènedichlorométhane à 29,6 % (4,4 g) en refroidissant. Après addition goutte à goutte de triéthylamine (2,7 g) entre -20 et -250C, on ajoute au mélange résultant du chlorhydrate d'ester éthylique de D (-)-a-phénylglycine (2,86 g) et de la triéthylamine (1,4 g). L'agitation est poursuivie entre -15 et -200C pendant une heure.Le mélange réactionnel est lavé à l'eau, on y ajoute une solution de soude (1 g) dans de l'eau (20 ml), et l'agitation est effectuée à 400C pendant 1 heure. La couche aqueuse est réglée à un pH 1 avec de l'acide chlorhydrique pour précipiter des cristaux bruts. La recristallisation des cristaux bruts dans le dioxane donne l'acide D (- )-a-(4-hydroxyquinoléine-3-carbonamido )-phénylacétique (1,1 g). Le point de fusion est 195 C. (2) D-(-)-a-(4-éthoxyearbonyloxyquinoléine-3-carbonamido)- benzylpénicilline L'acide phénylacétique (1 g), tel qu'obtenu en (1), est mélangé avec de la triéthylamine (0,63 g) et du dichlorométhane (30 ml), et on y aJoute du chlorocarbonate d'éthyle (0,70 g) à -10 C. L'agitation est poursuivie à la même température que ci-dessus pendant 30 minutes. On aJoute au mélange résultant à -100C le sel de triéthylamine d'acide 6-aminopénicillanique (0,985 g), et l'agitation est poursuivie à la meAme température que ci-dessus pendant 3 heures. Une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium est ajoutée au mélange réactionnel, et la couche aqueuse est séparée et réglée à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 1 N. La solution résultante est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle (50 ml), et l'extrait est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré à 250C sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans l'éther pour donner la D-(-)-a-(4-éthoxycar- bonyloxyquinoléine-3-carbonamido ) -benzylpénicilline (1,3 g).Le point de fusion est 156,5 à 158,5 C (décomposition). EXEMPLE 2 Préparation de D-(-)-a-(4-éthoxyearbonyloxyquinoléine-3-carbonamido)- benzyloénicilline Dans un mélange d'acide 4-hydroxyquinoléine-3-carboxylique (1, g)v de dioxane (50 ml), d'acétone (10 ml) et de triéthylamine (2,02 g), on ajoute goutte à goutte du chlorocarbonate d'éthyle (2,16 g), tout en refroidissant. Après agitation pendant 30 minutes, le sel de triéthylamine de D-(-)-a-aminobenzylpénicilline (4,50 g) est ajouté au mélange résultant, et l'agitation est encore poursuivie pendant 1 heure. Ensuite, on ajoute au mélange réactionnel une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, et le mélange résultant est agité avec de l'acétate d'éthyle.La couche aqueuse est séparée et acidifiée jusqu a un pH 2 avec de l'aci- de chlorhydrique dilué. Le précipité est extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré à 250C. Les cristaux séparés sont lavés à l'éther et séchés sur du pentoxyde de phosphore pour donner la D (-)-&alpha;-(4-éthoxycarbonyloxyquinoléine-3-carbonamido)-benzylpénicil- line (4,70 g). La pureté déterminée par iodométrie est 88,5 %. EXEMPLE 3 Préparation de D- (- ) -a- (4-hydroxyguinoléine -3-carbonamido ) -benzyl- pénicilline : De la D-(- )-a (4-éthoxycarbonyloxyquinoléine-3-carbonami- do)-benzylpénicilline (1,18 g) est dissoute dans une solution aqueuse de carbonate de sodium, tout en refroidissant, et la solution résultante est agitée pendant 1 heure. Après acidification jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué, le précipité est extrait à l'acétate d'éthyle, et l'extrait est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré à 25 C.Les cristaux séparés sont lavés à l'éther et séchés sur du pentoxyde de phosphore pour donner la D-(-) -a- (4-hydroxyquinoléine-3-carbonamido) benzylpénicilline (0,95 g). La pureté déterminée par iodométrie est de 90,3 % EXEMPLE 4 Préparation du sel de potassium de D-(-)-a-(7-méthyl-4-hydroxy-1,8- naphtyridine -3-carbonamidq ) -bezizylpénicilline Dans de l'acide D-(-)-&alpha;;-(7-méthyl-4-hydroxy-1,8-naphtyri- dine-3-carbonamido)-phénylacétique (point de fusion 2750C avec décomposition) (2 g) préparé à partir d'acide 7-méthyl-4-hydroxy-l,8- naphtyridine-3-carboxylique (point de fusion 2880C avec décomposition) par le même mode opératoire que dans l'exemple 1 (1), on aJoute du dichlorométhane (50 ml) et de la triéthylamine (1,2 g), et on ajoute goutte à goutte du chlorocarbonate d'éthyle (1,35 g) entre 0 et 50C. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute au mélange résultant le sel de triéthylamine d'acide 6-aminopénicillanique (1,9 g), et l'agitation est encore poursuivie à la même température que ci-dessus pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est agité avec une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium. La couche aqueuse est séparée, réglée à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique, tout en refroidissant, et extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Ensuite, on y ajoute une solution n-butanolique à 50 % de 2-éthylhexanoate de potassium. Les cristaux séparés sont rassemblés par riltration et lavés à l'éther pour donner le sel de potassium de D-(-)- -(7-méthyl-4-hydroxy-1,8-naphtyridine-)-carbo- namido)-benzylpénicilline (2 g). Le point de fusion est 222-2240C (décomposition) et la pureté déterminée par iodométrie est 85 %. EXEMPLE 5 Préparation de D-(-)-&alpha;-(7-méthyl-4-éthoxycarbonyloxy-1,8-naphtyri- dine-3-carbonamido)-benzylpénicilline : Dans un mélange d'acide 4-hydroxy-7-méthyl-1,8-naphtyri- dine-3-carboxylique (0,41 g), de dioxane (45 ml),d'acétone (10 ml) et de triéthylamine (0,41 g), on ajoute goutte à goutte tout en refroidissant du chloroformiate d'éthyle (0,44 g). Après agitation pendant 30 minutes, on y ajoute le sel de triéthylamine de D-(-)a-aminobenzylpénicilline (0,90 g), et le mélange résultant est encore agité pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est mélangé avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et agitée avec de l'acétate d'éthyle.La couche est réglée à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué, et le précipité est extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré à 25 C. Les cristaux séparés sont lavés à l'éther et séchés sur du pentoxyde de phosphore pour donner la D-(-) -a- (7-méthyl-4-éthoxycarbonyloxy-l,8-naphtyridine- 3-carbonamido)-benzylpénicilline (0,85 g). EXEMPLE 6 Préparation de D- (- )-a- (4-pivaloyloxyquinoléine-3-carbonamido ) - benzylpénicilline Dans un mélange d'acide D-(-)-a-(4-hydroxyquinoléine-3- carbonamido)-phénylacétique (point de fusion 195 C) (1 g), de dichlorométhane (30 ml) et de tridthylamine (0,63 g), on ajoute goutte à goutte du chlorure de pivaloyle (0,85 g) entre 0 et 50C. Après agitation pendant 20 minutes, on y ajoute du sel de triéthylamine d'acide 6-aminopénicillanique (1 g), et le mélange résultant est agité à la même température que ci-dessus pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle.L'extrait est lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous pression réduite. Les cristaux obtenus (1,05 g) de D-(-)-a-(4-pivaloyloxyqui- noléine-3-carbonamido)-benzylpénicilline sont purifiés par dissolution dans une faible quantité d'acétate d'éthyle et on y ajoute de l'éther afin de précipiter les cristaux. La pureté déterminée par iodométrie est 89,5 %. EXEMPLE 7 Préparation de sel de potassium de D-(-)-&alpha;-(2-méthyl-6,7-méthylène- dioxy-4-hydroxyquinoléine-3-carbonamido)-benzylpénicilline : (1) Acide D-(-)-&alpha;-(2-méthyl-6,7-méthylènedioxy-4-hydroxy- quinoléine-3-carbonamido)-phénylacétique Dans un mélange d'acide 2-méthyl-6,7-méthylènedioxy-4-hy- droxyquinoléine-3-carboxylique (point de fusion 3400C avec décomposition) (2 g), de dichlorométhane (60 ml) et de triéthylamine (1,65 g), on y ajoute goutte à goutte à -10 C du chlorocarbonate d'éthyle (1,8 g).Après 30 minutes, on y ajoute du chlorhydrate d'ester éthylique de D-(-)-a-phénylglycine (1,7 g) et de la triéthylamine (0,85 g) à la même température que ci-dessus, et l'agitation est effectuée pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est traité comme dans l'exemple 1 (1) pour donner de l'acide D-(-)-a (2-méthyl-6,7-méthylènedioxy-4-hydroxyquinoléine-3-carbonamido)phénylacétique (1,5 g) sous forme de cristaux. Le point de fusion est 2500C avec décomposition. (2) Sel de potassium de D-(-)-a-(2-méthyl-6,7-méthylène- dioxy-4-hydroxyquinoléine-3-carbonamido )-benzylpénicilline Dans un mélange d'acide D-(-)-a-(2-méthyl-6,7-méthylène- dioxy-4-hydroxyquinoléine-3-carbonamido) -phénylacétique (1), de dichlorométhane (30 ml) et de triéthylamine (0,53 g), on y ajoute du chlorure de pivaloyle (0,72 g) entre 0 et 3 C. Après agitation pendant 20 minutes, on ajoute du sel de triéthylamine d'acide 6-aminopénicillanique (0,8 g), et le mélange résultant est agité entre 0 et 50C pendant 5 heures.Le mélange réactionnel est traité comme dans exemple 4 pour donner le sel de potassium de D-(-)- -(2- méthyl-6,7-méthylènedixoy-4-hydroxyquinoléine-3-carbonamido)-benzylpénicilline (1,2 g) sous forme de cristaux. La pureté déterminée par iodométrie est 82 % et la teneur en eau est 6,7 %. EXEMPLES 8 A 25 Par le même mode opératoire que ci-dessus, on produit les pénicillines suivantes [I] : Exemple Pureté (déter Structure chimique n minée par iodométrie) Quand les pénicillines dans les exemples 21 et 24 sont réduites par voie catalytique, on obtient respectivement les produits suivants Sensiblement de la même manière que ci-dessus, on produit également les pénicillines suivantes [I) La production des pénicillines [I] peut être confirmée par analyse élémentaire, analyse de pureté (par iodométrie), spectre d'absorption dans l'infrarouge, etc.... L'analyse par résonance magnétique nucléaire est particulièrement efficace.Ainsi, les signaux de protons (Ha, Hb) dans les deux liaisons amides, tel qu'on le voit dans la structure suivante pour la pénicilline [I], se déplacent de manière caractéristique selon le genre de substituants Y Quand on fait une mesure dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde en utilisant un instrument dit "Varian T-60", les deux protons Ha et Hb dans le cas où Y est un radical alkyle se déplacent à 540-570 Hz. Dans le cas où Y est un radical alcanoyle ou alcoxycarbonyle, Ha et Hb se déplacent respectivement à 630-640 Hz et 540-570 Hz. Dans le cas où Y est lthydrogène, Ha et Hb se déplacent respectivement Jusqu'à 650-680 Hz et 540-570 Hz. Par détermination selon le procédé de dilution d'agar-agar, les pénicillines [I] fournissent les concentrations d'inhibition minima telles que prdsentées dans le tableau suivant TABLEAU Concentration d'inhibition minima des pénicillines ril vis-d-vis des microorganismes pathogènes (in vitro) Concentration d'inhibition minima g/ml) n Escheri- Klebsiella Pseudomona coccus Proteus chia coli pneumoniae aeruginosa aureus miravilis NIHJ 602 104 209P 1 0,2 6,25 1,56 - 3,13 3 0,2 6,25 3,13 1,56 6,25 4 0,78 12,5 6,25 - 6,25 5 0,78 12,5 6,25 - 12,5 6 0,1 6,25 1,56 - 3,13 7 0,2 12,5 6,25 - 12,5 8 0,2 12,5 12,5 - 25 9 0,2 6,25 3,13 - 3,13 10 0,2 12,5 25 - 25 11 0,1 6,25 3,13 - 3,13 12 0,1 6,25 3,13 - 3,13 13 0,2 12,5 25 - 50 14 0,2 25 12,5 25 12,5 15 0,2 3,13 1,56 0,39 3,13 16 0,2 6,25 3,13 0,39 3,13 17 0,2 3,13 1,56 0,39 3,13 18 0,39 6,25 1,56 0,78 6,25 19 0,39 6,25 1,56 0,78 6,25 20 0,39 12,5 3,13 0,39 6,25 21 0,39 12,5 6,25 0,78 12,5 22 0,39 12,5 3,13 0,39 6,25 23 0,78 12,5 3,13 3,13 12,5 24 0,39 12,5 | 12,5 1,56 12,5 25 0,39 12,5 3,16 - 6,25 Ampicilline 0,2 6,25 3,13 50 > 200 D'après les résultats indiqués ci-dessus, on peut noter que les pénicillines [I] sont d'un niveau presque égal à l'ampicilline au point de vue activité antimicrobienne vis-d-vis de divers microorganismes et, d'une manière caractéristique, sont bien plus puissantes que cette dernière dans l'activité antimicrobienne contre le Pseudomonas. La présente invention n'est pas limite aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparattront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Pénicilline, caractérisée en ce qu'elle a la formule dans laquelle A est un noyau carbocyclique aromatique condensé ou un noyau hétéroaromatique hexagonal contenant de ltazote comme hétéroatome substitué ou non substitué, R est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, X est ltoxygène ou le soufre, Y est l'hydro- gène, alcanoyle inférieur ou alcoxy(inférieur)carbonyle et Z est le groupe phényle ou thiényle. 2 - Pénicilline selon la revendication 1, caractérisée en ce que A est un noyau benzénique condensé portant ou non un à trois substituants choisis dans le groupe comprenant un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy(inférieur)carbonyle, hydroxyle, halogène, haloalkyle inférieur, nitro, alkyl(inférieur)sulfonyle, mercapto, alkyl(inférieur)thio, alkylène(inférieur)dioxy, alkylène inférieur, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur) amino, amino protégé et alkyl(inférieur)amino protégé, 3 - Pénicilline selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est la D-(-)-&alpha;;-(4-éthoxycarbonyloxyquinoléine-3-car- bonamido)-benzylpénicilline ou la D-(-)-oc-(4-hydroxyquinoléine-3- carbonamido)-benzylpénicilline ou la D-(-)-&alpha;-(7-méthyl-4-hydroxy- l,8-naphtyridine-3-carbonamido )-benzylpénicilline ou la D-(-)-a- (6,7-méthylènedioxy-4-mercaptoquinoléine-3-carbonamido)-benzylpénicilline ou la D- (- ) - (4-éthoxyquinoléine-3-carbonamido )-benzylpé- nicilline ou la D-(-)-&alpha;-(6-méthylmercapto-4-hydroxy-1,5-naphtyridine- 3-carbonamido)-benzylpénicilline ou la D-(-)-a- (6-diméthylamino-4- hydroxy-l, 5-naphtyridine-3-carbonamido )-benzylpénicilline ou la D (-)-&alpha;;-(4-méthoxyquinoléine-3-carbonamido)-benzylpénicilline ou la D-(-)-&alpha;-(7-chloro-4-hydroxyquinoléine-3-carbonamido)-benzylpénicil line ou la D- (-) -&alpha;-(7 -chloro-4-éthoxycarbonyloxyquinoléine-3-carbo namido)-benzylpénicilline ou la D-(-)-&alpha;-(7-méthoxy-4-éthoxycarbonyl- oxyquinoléine-3-carbonamido)-benzylpénicilline ou la D-(-)-a-(7-méthoxy-4-hydroxyquinoléine-3-carbonamido)-benzylpénicilline ou la D (-)-a-(7-trifulorométhyl-4-hydroxyquinol pénicilline ou la D-(-)-&alpha;-(7-nitro-4-hydroxyquinoléine-3-carbonami- do )-benzylpénicilline ou la D-(-)-&alpha;;-(6-acétylamino-4-hydroxyquino- léine-3-carbonamido)-benzylpénicilline ou la D- (- ) -a- (6-amino-4- hydroxyquinoléine-3-carbonamido ) -benzylpénicilline ou la D- (- ) -a- (7-amino-4-hydroxyquinoléine-3-carbonamido) -benzylpénicîlline ou la D-(-)-&alpha;-(4,6-dihydroxyquinoléine-3-carbonamido)-benzylpénicilli- ne ou la D- (- )-a-(4-hydroxy-7-acétylaminoquinole'ine-3-carbonamido ) - benzylpénicilline ou la D-(-)-&alpha;-(4-hydroxy-8-diméthylaminoquinoléi- ne-3-carbonamido)-benzylpénicilline ou la D- (- ) -a- (4-éthoxycarbony- loxy-8-trifluorométhylquinoléine-3-carbonamido)-benzylpénicilline ou la D-(-)-&alpha;;-(4-éthoxycarbonyloxy-7-trifluorométhylquinoléine-3- carbonamido)-benzylpénicilline ou la D- (-) -a- (4-hydroxy-5,7-dim- thoxy-pyrido[2,3-d]-pyrimidine-3-carbonamido)-benzylpénicilline. 4 - Procédé de préparation de la pénicilline selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir l'acide 6-aminopénicillanique ou son ester avec un acide carboxylique ayant la formule dans laquelle A, R, X, Y et Z sont chacun tels que définis ci-dessus, ou son dérivé réactif. 5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est réalisée dans un solvant inerte. 6 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température de -50 à 80 C. 7 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence d'une substance basique. 8 - Procédé de préparation de la pénicilline selon la revendication 1, caractérisé en ce qutil consiste à faire réagir un acide 6-(a-aminoacétamido substitué)-pénicillanique ayant la formule dans laquelle Z est tel que défini ci-dessus, ou son ester avec un acide carboxylique ayant la formule dans laquelle A, R, X et Y sont chacun tels que définis ci-dessus, ou son dérivé réactif. 9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction est réalisée dans un solvant inerte. 10 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température de -50 à 800C. 11 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence d'une substance basique. 12 - Procédé de préparation de la pénicilline selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser une pénicilline ayant la formule dans laquelle Y' est un radical alkyle inférieur ou alcoxy inférieur et A, R, X et Z sont chacun tels que définis ci-dessus, pour donner le composé 4-hydroxylé correspondant. 13 - Procédé de préparation de la pénicilline selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire une pénicilline ayant la formule dans laquelle A est un noyau carbocyclique aromatique condensé ou un noyau hétéroaromatique hexagonal portant un groupe pouvant être transformé en radical amino ou alkylinférieuramino et R, X, Y et Z sont chacun tels que définis ci-dessus, pour donner le composé aminé correspondant. 14 - Utilisation de la pénicilline selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est employée comme agent antimicro bien 15 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif la pénicilline selon la revendication 1 et un support inerte. 16 - Procédé de contrôle de la croissance de bactéries gram-positives et gram-négatives, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer la pénicilline selon la revendication 1. 17 - Pénicilline caractérisée en ce qu'elle a la formule dans laquelle R1 est semblable ou différent et représente l'hydro- gène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy(inférieur) carbonyle, hydroxyle, un halogène, un radical haloalkyle inférieur, nitro, alkyl(inférieur)sulfonyle, mercapto, alkyl(inférieur)thio, alkylène(inférieur)dioxy, alkylène inférieur, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, amino protégé ou alkyl(inférieur)amino protégé, n est un nombre entier valant 1 ou 2, R est lthydrogène ou un radical alkyle inférieur et X et Y sont chacun tels que définis dans la revendication 1. 18 - Pénicilline caractérisée en.ce qu'elle a la formule dans laquelle A' est un noyau aromatique à 6 chatnons contenant un atome d'azote, R1 est semblable ou différent et représente lthydro- gène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy(inférieur)carbonyle, hydroxyle, un halogène un radical haloalkyle inférieur, nitro, alkyl(inférieur)sulfonyle, mercapto, alkyl(inférieur)thio, alkylène(inférieur)dioxy, alkylène inférieur, amino, aikyl (inférieur) amino, dialkyl(inférieur)amino, amino protégé ou alkyl(inférieur)amino protégé, n est un nombre entier valant 1 ou 2 et X et Y sont chacun tels que définis dans la revendication 1. 19 - Pénicilline caractérisée en ce qu'elle a la formule dans laquelle A" est un noyau aromatique à 6 charnons contenant deux atomes d'azote, R1 est semblable ou différent et représente lthydrogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alco xy(inférieur)carbonyle, hydroxyle, un halogène, un radical haloalkyle inférieur, nitro, alkyl(inférieur)sulÎonyle, mercapto, al- kyl(inférieur)thio, alkylène(inférieur)dioxy, alkylène inférieur, amino, aikyl (inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, amino protégé ou alkyl(inférieur)amino protégé, n est un nombre entier valant 1 ou 2 et X et Y sont chacun tels que définis dans la revendication 1. 20 - Pénicilline caractérisée en ce qu'elle a la formule dans laquelle R1 est semblable ou différent et représente l'hydro- gène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy(inférieur)carbonyle, hydroxyle, un halogène, un radical haloalkyle inférieur, nitro, alkyl(inférieur)sulfonyle, mercapto, alkyl(inférieur)thio, alkylène(inférieur)dioxy, alkylène inférieur, amino, alkyl(inférieur)amino, dialkyl(inférieur)amino, amino protégé ou alkyl(inférieur)amino protégé, n est un nombre entier valant 1 ou 2 et X et Y sont chacun tels que définis dans la revendication 1.