Brevet FR2154506A1 — publié le 19730511

la présente invention concerne un produit destiné au traitement du diabète sucré, produit qui contient de la biotine destinée à titre administrée à un patient, soit individuellement, soit en association avec l'insuline ou avec des sulBonylurées telles que le tolbutamide. En bref, selon le concept traditionnel, le diabète est un trouble du métabolisme qui résulte du fait que le pancréas ne produit pas assez d'insuline active pour maintenir à un niveau convenable le glucose ou sucre sanguin. Chez le sujet normal, si la glycémie stélève, la libération d'insuline par le pancréas est renforcée; inversement, Si la glycémie s'absisse, la libé- ration de l'insuline est réduite. Il arrive qu'un sujet particulier perde son aptitude à maintenir ce mécanisme fonctionnel homoeostatique, ce qui se traduit par le trouble appelé diabète sucré. On traite normalement le diabète en soumettant le pa tien + un régime et/ou en lui administrant de l'insuline ou en lui faisant absorber l'un de divers autres produits connus tels que le tolbutamide ("Orinase", marque déposée), ou dSautres médicaments antidiabétiques administrés par voie orale. Bien que l'emploi de ces produits connus ait été admis dtune façon générale, on vient de découvrir que l'administration de biotine en association avec l'insuline, ltadministration de biotine en association avec le tolbutamide et l'administration de biotine seule dans le traitement du diabète réduisent bien plus efficacement la glycémie que ne le font les produits antérieurs mentionnés ci-dessus. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description détaillée qui va suivre, faite en regard des dessins annexés, qui sont des représentations graphiques, sur lesquelles on reviendra dans ce qui suit. On considère que la vitamine appelée biotine joue un raite physiologique dans la relation entre l'insuline et le diabète sucré. On considère également que ltune des explications possibles de l'effet observé réside dans une réaction chimique ou physique entre la biotine et l'insuline. Pour tenter de vérifier cette hypothèse, on a effectué des expériences in vitro pour mesurer la disparition de la biotine libre (non liée à la protéine) dans diverses conditions, à partir d'un mélange de biotine, dtinsuline et de sérum. Une étude de récupération sur la base des concentrations en biotine a abouti aux découvertes indiquées sur la figure 1, qui est un diagramme illustrant la disparition de la biotine libre avec diverses additions. Dans cette étude, on a effectué les additions suivantes dans chaque fiole, en ajustant le volume total à 5,0 ml, et sous réserve des indications données ci-après en ce qui concerne les diverses fioles 15 mpg/ml de biotine, 100 p-unités/ml d'insuline, 1,0 ml de sérum normal, 0,5 ml de tampon au phosphate (pH 7,0). Fiole A Pas de sérum ni d'insuline. Fiole B Sérum + insuline. Fiole C Sérum seulement. Fiole D Insuline seulement. On a dosé la biotine libre après une heure dtincuba- tion à 370C en utilisant une méthode de titrage microbiologique. A la suite des expériences in vitro, d'autres e pé- riences et d'autres études effectuées avec un groupe de patients ont donné des résultats qui soulignent l'efficacité d'un traitement à base de biotine. En raison de la similitude de structure qui existe entre la biotine et les sulfonylurées administrées par voie orale on admet également qutune explication possible de l'effet exercé par les sulfonylurées administrées par voie orale réside dans la coopération au métabolisme normal de la biotine. Par conséquent, la biotine a aussi été expérimentée en association avec le produit appelé "Orinase" (marque déposée de la firme Upjohn Co., désignant le tolbutamide) dans ce groupe d'expériences et de tests. Une récapitulation des résultats est donnée sur la figure 2, qui indique les taux de glycémie à jeun et dans la phase post-prandiale avant et après ltadministration de biotine. Sur la figure 2 E = à jeun, avant F = à jeun, après G = phase post-prandiale, avant H = phase post-prandiale, après Avant = les patients sont traités avec le produit connu "Orinase" Après = les mêmes patients sont traités à l"'Crinase" et à la biotine. tes résultats des exemples apparaissent sur les figures 3, 4 et 5. tes données, dans chaque exemple, indiquent la dose administrée aux patients sur une base de mg/kg/jour. On s'efforce particulièrement de maintenir ou d'accroftre la valeur calorique du régime pendant la période au cours de laquelle la biotine est administrée, de manière que les résultats obtenus puissent entre considérés comme étant un effet de la biotine et non comme la conséquence d'une -réduction de la valeur calorique du régime. En outre, il y a lieu de remarquer qu'unie élévation de la valeur calorique du régime exalterait très probablement toute hyperglycemie acquise. Ces résultats sont également exploités pour déterminer si la biotine est associée avec toute hypoglycémie éventuelle. tes patients impliqués dans cette étude avaient des taux de glucose à peu près normaux avant l'administration de biotine et aucune hypoglycémie n'a été observée pendant la période d'expérimentation de la biotine. D'autres tests ont aussi permis de considérer l'effet exercé par la biotine sur l'hyperglycémie de diabétiques non traités. Ces tests ont démontré que les valeurs de glycémie ne s'écartaient pas des taux normaux ou n'étaient pas abaissées à des taux normaux sous l'action de la biotine, même si la valeur calorique du régime était augmentée pendant l'adminis- tration de biotine. Des tests ont été effectués sur des patients en cours de traitement avec le produit "Orinase", ce produit ne manifestant aucun effet important. Par l'inclusion de biotine dans le traitement, on a pu observer une réduction de la glycémie à la fois dans la période de jeune et la période post-prandiale. Des tests ont été conduits sur des patients qui avaient préalablement subi un traitement combiné "Orinase "- insuline. Ce traitement a été arrenté, et le traitement avec la biotine seulement a été entrepris. les valeurs de glycémie enregistrées pendant la période de jeune ont amorcé une décroissance rapide après la substitution de biotine aux fortes doses de produit "Orinase"0 Des mesures post-prandiales ont permis de noter un effet similaire, à un degré moindre. Des tests ont aussi été effectués sur des patients en cours de traitement à l'insuline, sans effet important. le traitement à l'insuline a été modifié, de manière à renfermer de la biotine; en fait, on a administré au patient une association de biotine et d'insuline. Des mesures effec- tuées pendant la période de jeune ont permis de noter que les valeurs de glycémie s'abaissaient rapidement jusqurà un taux approximativement normal et des mesures post-prandiales ont indiqué une diminution constante des valeurs de glycémie. On a-constaté, d'unefaçongénérale, que l'addition de biotine au traitement déjà entrepris avait pour effet de produire un abaissement des taux de glycémie dans la phase de jeune et la phase post-prandiale. On a constaté également que l'administration de biotine ne faisait apparattre aucun signe d'hypoglycémie. Comme indiqué ci-dessus, les exemples pratiques suivante sont décrits en regard des graphiques des figures 3, 4 et respectivement 5. Exemple 1 (figure 3) la phase initiale ou phase témoin I s'étend sur trois jours avec un régime général de 1800 calories, sans administration de produits antidiabétiques. Da phase II (même régime) implique un traitement de quatre jours avec le produit "Orinase" administré à une dose de 500 mg quatre fois par jour (réduitelé dernier jour à 500 mg trois fois par jour). Dans la phase III, d'une durée de cinq jours (même régime), le taux de produit "Orinase" est réduit à 500 mg trois fois par jour le premier jour et à 500 mg deux fois par jour les jours restants. De la biotine est administrée en quantité de 10 mg trois fois par jour, la dose étant de 0,32 mg/kg/jour. Comme le fait ressortir la figure 3, pendant la phase I, les valeurs de glycémie pendent la période de jetne sont élevées (les taux de glycémie pendant la phase post-prandiale sont aussi élevés) ; pendant la phase II, les taux de glycémie pendant la période de jeûne restent élevés et les taux pendant la phase post-prandiale font preuve d'une réduction modérée depuis la valeur de 164 mg 0. Immédiatement après le début du traitement à la biotine, on trouve que les taux de glycémie pendant la période de jeûne et la période post-prandiale sont dans les limites normales. Exemple 2 (figure 4) Pendant la phase I d'une durée de 5 jours, on maintient un régime de 1800 calories par jour, en administrant 40 unités d'insuline (hormone pancréatique normale). Comme l'indique la figure 4,- le traitement à l'insuline n'est pas efficace. Dans la phase II, le régime reste le même, et on administre une dose de 0,44 mg/kg/jour de biotine. les taux de glycémie pendant la période de jeûne tombent rapidement à des taux presque entièrement normaux et les taux pendant la période post-prandiale diminuent progressivement. Exemple 3 (figure 5) Pendant la phase I dtune durée de 9 jours, on maintient un régime de 1800 calories par jour. On administre le produit "Orinase" en forte dose variable, ctest-à-dire 1000 mg deux ou trois fois par jour pendant cinq des neuf jours, et on administre également de l'insuline avec une dose variable d'environ 30 unités par jour pendant six des neuf jours. Pendant la phase II d'une durée de 9 jours, on maintient le m8me régime. On n'administre pas de produit "Orinase", on administre environ 30 unités d'insuline par jour et on administre 10 mg de biotine quatre fois par jour (10 mg trois fois par jour les deux premiers jours). La dose de biotine est d'environ 0,39 mg/kg/ jour. La substitution de biotine au produit "Orinase" est associée avec une réduction des taux de glycémie pendant la période de jeûne et la période post-prandiale.Pendant la phase III d'une durée de six jours, on maintient le mdme régime, sans administrer d"'Orinase"ni d?insuline,sauf les premier et troisième jour, au cours desquels on administre vingt et, respectivement, quinze unités, en m8me temps que 10 mg de biotine, quatre fois par jour. les taux de glycémie pendant la période de jeûne atteignent une valeur faible et relativement constante pendant cette phase et les taux pendant la période post-prandiale diminuent de façon constante.Ensuite, pendant une période de quatre jours, on n1 administre pas de produit "Orinase", d'insuline ou de biotine et on constate que les taux de glycémie pendant la période de jette et la période post-prandiale restent relativement constants pendant cette phase. Sur la figure 5, le segment de droite en traits interrompus, dans chaque phase, représente le taux moyen de glycémie de ladite phase. Le segment de droite en trait plein dans la phase II représente la fonction y = 237 - 6,35 d dans laquelle z désigne la glycémie et d désigne le nombre de jours. I1 ressort de ce qui précède que l'addition de biotine ou sa substitution dans le traitement déjà en cours se traduit par un net abaissement des taux de glycémie. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Nouveau produit pharmaceutique destiné au traitement du diabète sucré, caractérisé par le fait que la'un de ses constituants est la biotine. 2. Nouveau produit pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il contient de la biotine et de l'insuline. 5. Nouveau produit pharmaceutique suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il contient l'équivalent de 0,25 à 0,75 mg de biotine par kilogramme par jour et l'é- quivalent de 15 à 40 unités d'insuline par jour. 4. Produit pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il contient de la biotine et une sulfonylurée administrable par voie orale. 5. Produit pharmaceutique suivant la revendication 4, caractérisé par le fait qu'il contient l'équivalent de 0,25 à 0,75 mg de biotine par kilogramme par jour et 1000 à 2000 mg de tolbutamide.