Brevet FR2193620A1 — publié le 19740222

La présente invention concerne de nouvelles amidines cycliques de formule générale dans laquelle X désigne une liaison carbone-carbone simple ou bien le groupe Y est un radical alcoylène linéaire ou ramifié layant au maximum 4 atomes de carbone, Z est une liaison simple ou bien un radical éthylène et R et R1 , qui peuvent entre identiques ou différents, désignent chacun de l1hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle ayant au maximum 4 atomes de carbone, un radical hydroxyalcoyle ayant au maximum 4 atomes de carbone, un radical alcoxyalcoyle ayant au maximum 6 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, benzyle ou phényle, ainsi que leurs esters d'alcoyles inférieurs et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Etant donné que les composés de formule I possèdent un caractère amphotère, l'expression "sels" désigne à la fois les sels avec des acides et avec des bases, ces acides et ces bases pouvant etre de nature organique ou inorganique. Les composés de formule I dans lesquels Y est un radical méthylène, éthylène, alpha-méthyléthylène ou alpha-éthylééthylène, R est un radical méthyle, benzyle, cyclohexyle, bêtaméthoxyéthyle, gamma-méthoxypropyle bêta-hydroxyéthyle ou phényle et R1 est un radical méthyle, éthyle, propyle, allyle ou gamma-méthoxypropyle, tandis que X désigne le groupe et Z est une liaison simple sont particulièrement préférés. On doit en outre souligner les composés dans lesquels, dans la formule I, X et Z désignent une liaison simple et Y représente, conjointement au groupe carboxyle, un radical acide propionique, acide alpha-méthylpropionique ou acide alphaéthylpropionique. Les composés de formule I sont des agents de contraste pour examens radiologiques, qui sont éliminés de façon préférentielle par la vésicule biliaire. Ils se caractérisent par une faible toxicité et par une élimination rapide à partir du corps, et ils présentent une fixation remarquablement faible de protides, ce qui doit être interprété comme indice d'une élimination rapide et aisée à partir du corps. On trouve à la fois, parmi ces agents, des composés qui sont utilisables comme agents de contraste administrés par voie intraveineuse, ainsi que des composés qui sont administrés par voie orale, ces derniers devant être alors dénommés agents de cholécystographie rapides, c'est-à-dire qu'ils sont déjà éliminés en grande partie après 5 heures et qu'ils permettent par consé- quent l'administration et l'examen le même jour. Les agents de contraste intraveineux pour l'examen de la vésicule biliaire correspondant à la formule I sont en premier lieu les composés de formule I dans lesquels X désigne où R1 est de l'hydrogène et le radical R porte un groupe hydroxyle, le composé acide N-g 3-(1'-bêta"-hydroxy- éthylpyrrolidinylidène-(2')-amino)-2,4,6-trilodobenzoyl 7-bêtaamino-alpha-méthyl-propionique et ses sels devant être mentionnés de façon particulière. Les autres composés, y compris ceux dans lesquels X désigne une liaison simple, sont des agents de contraste pour examens radiologiques destinés à être administrés principalement par voie orale. Par exemple, le composé acide N-[3-(1'-gamma'-méthoxypropyl-pyrrolidinylidène-(2')amino)-2, 4, 6-triiodobenzoyl7 -N-gamma-méthoxy-propyl-bêtaaminopropionique, qui a une toxicité intraveineuse de 1,38 g/kg et qui ne fixe pas de protides, est éliminé à 91 % au bout de 5 heures après l'administration, par l'intermédiaire de la vésicule biliaire. Des valeurs favorables analogues sont obtenues par exemple avec les composés acide N-J3-Cî'-bêta-méthoxyéthyl pyrrolidinylidène(2')amino)-2, 4, 6 -triiodobenzoyl 7- bêtaamino-propionique, acide N-g 3-(1'-gamma'-méthoxypropylpyrrolidinylidène-(2")amino)-2, 4, 6-triiodobenzoyl Jbêta amino-alpha-méthylpropionique, acide N-g 3-( 1'-gamma'-méthoxy- -propyl-pyrrolidinylidène(2')-amino)-2,4,6~triiodobenzoyl ]-Ngamma-méthoxypropyl-bêta-aminopropionique et acide N-J 3-(1'- bêta'-hydroxyéthyl-pyrrolidinylidène(2')amino)-2,4,6-triiodo- -benzoyl 7-N-allyl-bêta-aminopropionique. L'invention concerne encore un procédé pour la préparation des composes de formule I, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés amino de formule générale dans laquelle A désigne le groupe COCl ou le groupe -X-Y COOAlcoyle, dans lequel X et Y ont la même signification que dans la formule I et le terme Alcoyle désigne un radical alcoyle inférieur, avec des lactames de formule générale dans laquelle Z et R ont la même signification que dans la formule Iw et avec au moins une mole d'oxychlorure de phosphore par mole de composé II, les groupes hydroxyle présents à la fois dans R et R1 étant protégés avantla réaction par des groupes aisément saponifiables, de préférence par des radicaux acyle, puis on convertit les groupes correspondant à la signification COC1 présents sur le cycle aromatique, par traitement avec des amines de formule dans laquelle le terme Alcoyle désigne un radical alcoyle inférieur et R1 et Y ont la même signification que dans la formule IS en amides d'acides correspondants, on saponifie les groupes de protection saponifiables présents ainsi que, si désiré, les groupes esters, et on convertit les groupes acides ou basiques présents en sels, ou bien on libère les acides ou les bases à partir de ces sels. D'une façon judicieuse, la réaction des composés de formule II avec des lactames de formule III est effectuée dans un solvant, Celui-ci peut être un solvant organique inerte comme le chloroforme, le dioxane, l'éther, l'acétate d'éthyle ou le toluène. Mais on peut également utiliser comme solvant l'un des réactifs de formule III, qui doit alors être présent en excès, et finalement on peut mentionner également l'utilisation de POC13 en excès à titre de solvant possible. Judicieusement, la réaction est accélérée par l'utilisation de températures élevées et, de façon préférentielle, on opère au point d'ébullition du solvant. Pendant ce stade réactionnel, il se produit un dégagement d'acide chlorhydrique gazeux. Si le lactame de formule III renferme un groupe hydroxyle, celui-ci doit être protégé avant la réaction, étant donné qu'il n'est pas inerte vis-à-vis de Pool3. De même, les groupes hydroxyle présents dans le radical R doivent être protégés si X désigne le groupement On peut utiliser n'importe quel groupe de protection qui peut ensuite être séparé par traitement acide ou basique. Une acylation s'est revélée la plus judicieuse. Si, dans le composé de formule II, A désigne un groupe chlorure d'acide, la réaction avec le lactame doit alors suivre la formation du groupement amide d'acide. Pour cette réaction, il est judicieux d'utiliser soit le chlorhydrate du chlorure d'acide brut, soit les bases libérées par alcalinisation et ensuite isolées. La réaction avec les amines de formule IV est exothermique et elle peut être complétée par un chauf fage de courte durée après la cessation de la réaction autonome. C'est seulement lorsque tous ces stades réactionnels sont terminés que les groupes de protection sont éliminés par séparation, cette séparation pouvant être couplée avec la saponification des groupes esters présents dans la chaîne latérale de la molécule, pour autant que de tels groupes soient présents et que l'ester ne représente pas le produit final. L'élimination par séparation et la saponification peuvent toute fois être effectuées l'une après l'autre, dans n'importe quel ordre désiré. Les acides libres sont précipités le plus souvent à partir des solutions aqueuses sous une forme suffisamment pure mais amorphe, et ils présentent des points de fusion mal défi nis et non caractéristiques. Les composés obtenus de formule I peuvent, pour autant qu'il s'agisse d'acides et non d'esters, être isolés sous forme des acides libres ou bien de leurs sels. Mais il est également possible d'isoler les composés sous forme de sels de l'amidine, en traitant la base libre avec des acides forts, par exemple avec des acides minéraux. Des sels appropriés des composés suivant l'invention sont en particulier les sels de sodium, de lithium, d'ammonium, les sels des métaux alcalino-terreux comme le calcium, et les sels des bases organiques non toxiques comme la glucosamine, la méthyl-glucosamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la glucamine, la méthylglucamine et d'autres encore. A titre de sels des amidines et également des esters, on peut citer, par exemple, les chlorhydrates, sulfates, acétates, fumarates, succinates et tartrates. Du fait de la structure, des isoméries peuvent apparaître. Les isomères peuvent être séparés et ils font également partie de l'invention. En vue d'une administration comme agents de contraste intraveineux pour la vésicule biliaire, les composés suivant l'invention sont présentés le plus judicieusement sous forme de solutions aqueuses des sels, auxquelles on peut ajouter, le cas échéant, de la polyvinylpyrrolidone. A titre de sels, on peut mentionner principalement les sels alcalins, comme le sel de sodium, et les sels avec des bases organiques, comme le sel de la méthylglucamine. L'administration par voie orale est effectuée sous forme de comprimés, de suspensions, de gélules ou capsules ou bien de poudres effervescentes. On peut aussi bien utiliser les acides libres des composés de formule I que leurs sels avec des bases ou des acides à titre de constituant fondamental. Dans ce dernier cas, des sels avec des acides organiques se sont également révélés satisfaisants. Le chlorure de 3-amino-2,4,6-triiodobenzoyle utilisé comme matière de départ et les amides qui en sont dérivés et qui peuvent également servir de matière de départ sont connus et sont décrits dans les brevets allemands n" 1.117.135 et 1.085.648. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permettront de mieux comprendre la préparation et la formulation des composés de formule I suivant l'invention. EXEMPLE 1 On fait dissoudre 106,6 g de chlorure de 3-amino2,4,6-triiodobenzoyle dans le chloroforme et on ajoute 100 ml de N-méthylpyrrolidone-(2). En 20 minutes, on ajoute goutte à goutte 50 ml de POC13, puis on.fait bouillir pendant 2 heures. Le produit cristallisé obtenu est séparé par aspiration et lavé avec du chloroforme. Ensuite, il est mis en suspension dans l'éther et il est secoué avec NaOH dilué froid en excès jusqu'à sa dissolution. On sépare ensuite la phase éther, on lave à l'eau, on sèche sur Na2S04 et on concentre jusqu'à ce que la cristallisation commence. Le rendement représente 102,7g de chlorure de 3-(1'-méthylpyrrolidinylidène (2')amino)-2,4,6- triiodobenzoyle, Fp = 111 - 112 C. On fait dissoudre 30,7 g de ce chlorure d'acide dans le chloroforme, on ajoute 14,4 g de N-méthyl-bêta-amino-alpha-méthylpropionate de méthyle et, une fois que la réaction exothermique a cessé, on fait bouillir au reflux pendant 20 minutes. Après refroidissement, on lave la solution chloroformique avec de l'eau et une solution de KHC03, on sèche sur Na2S04 et on concentre par évaporation. On saponifie le résidu de la concentration par chauffage avec 200 ml d'éthanol et 25 ml de NaOH 4N et on amène à siccité. On fait dissoudre le résidu dans l'eau, on ajoute la quantité calculée d'acide acétique glacial, on sépare le précipité par aspiration et on sèche sous vide. On obtient 19,0 g d'acide N-r 3-(l'-méthyl- pyrrolidinylidène (2')-amino)-2,4,6-triiodobenzoyl 7-N-méthylbêta-amino-alpha-méthyl-propionique, Fp = 130-142 C. EXEMPLE 2 On fait dissoudre 160,0 g de chlorure de 3-amino-2, 4,6-triiodobenzoyle dans le chloroforme, on ajoute 77,0 g de 1-(2'-acétoxyéthyl)-pyrrolidone(2) et 137,0 g de POC13 et on fait bouillir pendant 5 heures environ . On sépare le produit cristallisé obtenu par aspiration à froid et on lave avec du chloroforme. Rendement : 163,0 g du chlorhydrate de chlorure de 3F1'-(bêta '-acétoxyéthyl)-pyrrolidinylidène(2 ' 7-2, 4,6-triiodobenzoyle, Fp = 198-209 C. On met 28,9 g de ce chlorhydrate en suspension dans le chloroforme, on fait dissoudre par addition de 30,0 g de triéthylamine et on ajoute 15,3 g de bêta-amino-propionate d'éthyle. Une fois que la réaction exothermique a cessé, on chauffe pendant encore 1 heure à l'ébullition. On lave la solution refroidie avec de l'eau et de l'acide acétique dilué, on sèche sur Na2SO4 et on concentre par évaporation. On saponifie le résidu de la concentration par chauffage dans le méthanol avec NaOH 4N en excès et on amène à siccité. On acidifie le résidu, en solution dans l'eau, avec de l'acide acétique glacial, et le produit final est d'abord obtenu sous forme huileuse, puis solidifié par traitement avec de l'eau. Pour la purification, on fait dissoudre dans une quantité calculée de NaOH dilué et on précipite avec de l'acide acétique. On obtient 12,8 g d'acide N-t 3-C1'-bêta'-hydroxyéthyl-pyrroli- dinylidene(2')amino)-2,4,6-triiodobenzay 7-bêta-amino-propionique amorphe, Fp = 125-135-C. EXEMPLE 3 On met 28,9 g du chlorhydrate de chlorure d'acide décrit dans l'exemple 2 en suspension dans le chloroforme, on fait dissoudre par addition de triéthylamine, on ajoute 11,7 g de bêta-amino-alpha-méthylpropionate de méthyle, après quoi on fait bouillir le mélange pendant 30 minutes environ. Après refroidissement, on lave la solution chloroformique avec de l'eau et de l'acide acétique dilué, on sèche sur NaCl et on concentre par évaporation. On provoque la saponification du groupe ester et la séparation du radical acétyle par chauffage avec du méthanol et NaOH 4N en excès. On fait dissoudre le résidu de la concentration par évaporation dans l'eau, on filtre pour obtenir un produit clair et on acidifie le filtrat avec de l'acide acétique glacial. Le précipité d'abord huileux se solidifie par traitement avec de l'eau ; il peut être séparé par aspiration et séché sous vide. On obtient 13,2 g et, par concentration de la liqueur-mère de précipitation, encore 5,1 g d'acide N-F 3-(1'-bêtaL-hydroxyéthyl-pyrrolidinylidène (2' amino)-2,4,6-triiodobenzoyl 7-bêta-amino-alpha-méthylpro pionique, Fp = 110-135 C. EXEMPLE 4 On fait dissoudre 53,3 g de chlorure de 3-amino-2, 4,6-triiodobenzoyle dans le chloroforme, on ajoute 42,0 g de l-(bêta-méthoxyéthyl)-pyrrolidone(2) et 45,0 g de POC13 et on fait bouillir la solution pendant 6 heures. On isole le produit cristallisé obténu par aspiration, on lave avec du chloroforme et on sèche. Le rendement représente 62,0 g de chlorhydrate du chlorure de 3-(1'-bêta-méthoxyéthyl-pyrrolidinylidène (2')amino)-2,4,6-triodobenzoyle, Fp = 125-140 C, décomposition. On met 41,64 g du chlorhydrate de chlorure d'acide en suspension dans le chloroforme et, après addition de 18,0 g de triéthylamine, on ajoute 15,0 g de bêta-amino-propionate d'éthyle. Une fois que la réaction a cessé, on chauffe encore pendant 30 minutes, puis on lave la solution réactionnelle avec de l'eau, on sèche pendant une nuit et on concentre par évaporation. La saponification est ensuite effectuée par chauffage avec du méthanol et NaOH 4N en excès. Une fois que la saponification est terminée, on élimine le solvant par distillation et on reprend le résidu de la concentration dans l'eau. On acidifie la solution obtenue, après filtration pour obtenir un produit clair, avec de l'acide acétique glacial, on isole le précipité formé par aspiration et on sèche sous vide. On obtient 29,8 g d'acide N-g 3-(1'-bêta'-méthoxyéthyl- pyrrolidinylidène (2()amina)-2,4,6-triiodobenzoyl 7-bêtaaminopropionique amorphe, Fp 97-1090C. EXEMPLE 5 On fait dissoudre 30,7 g de N-(3-amino-2,4,6- triiodobenzoyl)-bêta-amino-alpha-méthyl-propionate de méthyle dans le chloroforme, on ajoute 14,3 g de 2-méthoxyéthylpyrrolidone et 15,3 g de POC13 et on fait bouillir pendant 7 heures. Après traitement de la solution chloroformique avec de la glace, NaCH dilué froid et de l'eau, on isole la phase aqueuse et on produit le résidu de concentration par évaporation à partir de la phase chloroformique, après séchage sur Na2504. On triture ce résidu avec de l'eau, on sépare l'eau par aspiration et on recristallise le résidu de filtration dans un mélange de méthanol et de dioxane. On obtient 27,3 g de N r 3-(1'-bêta'-méthoxyéthyl-pyrrolidinylidène(2')amino)-24,6- triiodobenzoyl 7-bêta-amino-alpha-méthyl-propionate de méthyle, Fp = 184-185 C. EXEMPLE 6 On fait dissoudre 106,6 g de chlorure de 3-amino-2, 4,6-triiodobenzoyle dans le chloroforme, on ajoute 44,0 g de caprolactame et 90,0 g de POC13 et on fait bouillir le mélange résultant pendant 15 heures. On sépare ensuite le produit cristallisé obtenu par aspiration, on lave avec du chloroforme et on sèche. Le rendement représente 59,1 g du chlorhydrate de chlorure de 3'-cyclo-1'-azaheptylidène(2')amino-2,4,6-triiodo- benzoyle, Fp à partir de 2000C décomposition. On met 21,98 g du chlorhydrate du chlorure d'acide en suspension dans le chloroforme, on le fait dissoudre par addition de triéthylamine, on ajoute 14,3 g de N-allyl-bêtaaminopropionate de méthyle et on fait bouillir pendant 30 minutes. On lave ensuite avec de l'eau et de l'acide acétique dilué, on sèche sur Na2S04 et on concentre par évaporation. On fait dissoudre le résidu de la concentration par évaporation dans le méthanol et on saponifie par ébullition avec NaOH 4N en excès. Après élimination du solvant par distillation, on fait dissoudre le résidu dans l'eau, on filtre pour obtenir un produit clair ou limpide et on précipite l'acide libre avec de l'acide acétique. On sépare ensuite par aspiration, on lave à l'eau et on sèche sous vide. Le rendement en acide N [3-(cyclo-1'-aza-heptylidène(2')amino)2,4,6-triiodobenzoyl] -N-allyl-bêta-amino-prop~ionique est de 15,4 g, Fp = 132-145oC. EXEMPLE 7 On fait dissoudre 58,5 g de bêta-(3-amino-2,4,6- triiodophényl)-alpha-éthyl-propionate de méthyle dans le chloroforme, on ajoute 20,0 g de N-méthyl-pyrrolidone (2) et 30,6 g de POCl3 et on fait bouillir pendant 8 heures. On verse ensuite la solution sur de la glace, on lave avec NaOH dilué froid et de l'eauJon sèche sur Na2S04 et on concentre par évaporation. On digère le résidu de concentration, formé par 71,5 g d'huile de couleur foncée, avec de l'eau, puis on sépare l'eau par décantation et on saponifie l'ester huileux. A cet effet, on fait dissoudre dans le méthanol, on ajoute 84 ml de NaOH méthanolique 2,4 N et on fait bouillir pendant 2 heures. Après élimination du solvant par distillation, on fait dissoudre le résidu dans l'eau et on règle à pH 5 avec HCl dilué. On sépare le précipité par aspiration, on lave à l'eau et on sèche sous vide. Le rendement est égal à 57,6 g d'acide bêta-[3-(1'- méthyl-pyrrolidinylidène(2')amino)-2,4,6-triiodophényl]-alphaéthyl-propionique, Fp 95-1150C. Par traitement de l'acide avec de l'acide chlorhydrique 1 N chaud, on obtient un précipité du chlorhydrate du composé sous forme cristallisée. Fp à partir de 2000 C, avec décomposition. EXEMPLE 8 On met 6,5 g du chlorhydrate de chlorure de 3-(1'méthyl-pyrrolidinylidène(2')amino)-2,4,6-triiodobenzoyle en suspension dans 50 ml de CHCl3, on ajoute 4,0 g de bêta-aminoalpha-méthylpropionate de méthyle et on chauffe pendant 30 minutes au reflux. Après refroidissement du produit de la réaction, on lave la solution chloroformique avec de l'eau et NaOH dilué, on sèche sur Na2S04 et on concentre par évaporation. Le résidu de concentration peut être cristallisé dans le méthanol. Rendement : 3,3 g de N-t 3-(1'-méthyl-pyrrolidinyli- déne(2')amino)-2,4,6-triiodobenzoyl 7-bêta-amino-alpha-méthyl -propionate de méthyle, Fp 111-119"C. On a préparé d'une manière analogue les composés ciaprès Acide N-[3-(1'-méthyl-pyrrolidinylidène(2')amino)-2,4,6triidobenzoyl 7-5- allyl-aminopropionique, Fp = 112-1150C. Acide N-[3-(1'-méthyl-pyrrolidinylidène(2')amino)-2,4,6triiodobenzoyl 7-bêta-amino-alpha-méthyl-propionique, Fp = 142-145"C. Acide N-t 3-(1'-éthyl-pyrrolidinylidène(2')amino)-2,4,6- triiodobenzoyl 7-bêta-amino-alpha-méthyl-propionique, Fp = 126-137 C. Acide N-[3-(1-bêta'-hydroxyéthyl-pyrrolidinylidène(2')amino)2,4,6-triiodobenzoyl]-N-isopropyl-bêta-amino-propionique, Fp = 120-133'C. Acide N-3-(1'-bêta'-hydroxyéthyl-pyrrolidinylidène(2')amino)2,4,6-triiodobenzoyl 7-N-allyl-bêta-aminopropionique, Fp = 95-1100C. Chlorhydrate d'acide N-[3-(1'-bêta'-méthoxyéthyl-pyrrolidinyllidène(2')amino)-2,4,6-triiodobenzoyl]-aminoacétique, Fp = 178-193'C. Acide N-[3-(1'-bêta'-méthoxyéthyl-pyrrolidinylidène(2')amino) -2,4, 6-triiodobenzoyl 7-N-méthyl-bêta-amino-propionique, Fp = 86-1080C. Acide N-r 3-( 1'-bêta '-méthoxyéthyl-pyrrolidinylidène (2 ' ) amino) 2,4,6-triiodobenzoyl 7-N-éthyl-bêta-amino-propionique, Fp = 90-10O'C. Acide N-[3-(1'-bêta'-méthoxyéthyl-pyrrolidinylidène(2')amino)2,4,6-tritodobenzoyl 7-N-ally-bêta-amino-propionique, Fp = 78-90 C. Acide N-[3-(1'-bêta'-méthoxyéthyl-pyrrolidinylidène(2')amino)2,4,6-triiodobenzoyl]-bêta-amino-alpha-éthyl-propionique, Fp = 94-100 C. Acide N-[3-(1'-gamma'-méthoxypropyl-pyrrolidinylidène(2')amino)-2,4,6-triiodobenzoyl 7-bêta-amino-propionique, Fp = 851000C. Acide N-[ 3- ( I'-gamma '-mé thoxypropyl-pyrrol idinylidène ( 2 ' ) ami- no)-2,4,6-triiodobenzoyl 7-N-ally-bêta-aminopropionique, Fp = 70-8OeC. Acide N-[3-(1'-gamma'-méthoxypropyl-pyrrolidinylidène(2') amino)-2,4,6-triiodobenzoyl]-N-3"'-méthoxypropyl-bêta-aminopropionique, Fp = 70-84 C. Acide N-[3-(1'-gamma'-méthoxypropyl-pyrrolidinylidène(2') amino)-2,4,6-triiodobenzoyl 7-bêta-amino-alpha-méthylpropioni que, Fp = 90-950C. Acide N- 3-(1'-cyclohexyl-pyrrolidinylidène (2')amino)-2,4,6- triiodobenzoyl 7bêta-amino-alpha-méthyl-propionique, Fp = 136 - 148 C. Acide N-[3-(1'-phényl-pyrrolidinylidène(2')amino)-2,4,6triiodobenzoyl 7bêta-amino-alpha-méthyl-propionique, Fp = 133 - 1450C. Acide bêta-[3-(1'-méthyl-pyrrolidinylidène(2')amino)-2,4,6triiodophényl]propionique, Fp = 105-110'C. Acide bêta-[3-(1'-bêta'-hydroxyéthyl-pyrrolidinylidène(2') amino)-2,4,6-triiodophényl 7propionique, Fp = 100-125 C. Acide bêta-[3-(1'-bêta'-méthoxyéthyl-pyrrolidinylidène(2') amino)-2,4,6-triiodophényl 7 propionique, Fp = 70-77 C. Acide bêta-[3-(1'-bêta'-méthoxy-pyrrolidinylidène(2')amino)2,4,6-triiodophényl 7-alpha-éthyl-propionique, Fp = 65-90 C. Acide bêta-[3-(1'-bêta'-hydroxyéthyl-pyrrolidinylidène(2') amino)-2,4,6-triiodophényl 7-alpha-éthyl-propionique, Fp = 102-1150C. Les acides peuvent être convertis par traitement avec des solutions aqueuses d'hydroxydes alcalins ou des solutions d'amines organiques en sels correspondants, qui sont recueillis sous forme de masses amorphes après concentration par évaporation, ou bien qui peuvent être cristallisés dans des solvants appropriés, comme l'eau ou un alcool. Par exemple, on peut obtenir à partir d'éthanol absolu le sel de Na cristallisé de l'acide N-r 3-(1'-phényl- pyrrolidinylidène(2')amino)-2,4,6-triiodobenzOyl 7-bêta-aminoalpha-méthyl-propionique, qui a un point de fusion de 200215 C. Le sel de sodium de l'acide N-[3-(1'-éthyl-pyrroli- dinylidène(2')amino)-2,4,6-triiodobenzoy méthylpropionique cristallise dans l'eau et possède un Fp de 190-200 C. EXEMPLE 9 On fait dissoudre 711,1 g d'acide N- 3-(1'-bêta- hydroxyéthyl-pyrrolidinylidène(2')amino)-2,4,6-triiodobenzoyl 7 -bêta-amino-alpha-méthylpropionique dans 1000 ml de NaOH 1N et on complète la solution du sel de Na obtenue à 1777,5 ml avec de l'eau. La solution claire a une teneur égale à 40 g de substance active pour 100 ml de solution. EXEMPLE 10 On fait dissoudre 697,0 g d'acide N- 3-(1'-bêta- hydroxyéthyl-pyrrolidinylidène(2')-amino-2,4,6-triiodobenzoyl 7 -bêta-aminopropionique avec un peu d'eau et addition de 193,2 g de N-méthyl-D-glucosamine et on dilue à 2788 ml pour produire une solution ayant une teneur en sel de D-glucosamine correspondant à 25 g d'acide libre pour 100 ml de solution. EXEMPLE Il On fait dissoudre 824,8 g du sel de Na de l'acide décrit dans l'exemple 9 avec de l'eau, on fait dissoudre en outre 20,0 g de polyvinylpyrrolidone dans la solution concentrée et on complète ensuite à 2000 ml. On obtient une solution pour injection ayant une teneur de 40 g de substance active pour 100 mt, calculés selon l'acide libre. D'une façon générale, les solutions sont préparées en faisant dissoudre la substance disponible sous forme de l'acide avec la quantité calculée de lessive sodée, ou bien de N-méthyl-D-glucosamine, et d'eau distillée 2 fois, on ajoute si désiré de la polyvinylpyrrolidone et on dilue à la concentration voulue. Si les composés de formule I sont présents sous forme de sels, ils peuvent être dissous directement dans de l'eau distillée deux fois, avec ou sans addition de polyvinylpyrrolidone. Après filtration pour obtenir un produit clair, on remplit des ampoules avec les solutions et on les stérilise. Elles sont alors utilisables comme solutions pour injection. EXEMPLE 12 Pour la préparation de comprimés, on empâte 1,25 kg d'acide N-[3-(1'-bêta'-méthoxyéthyl-pyrrolidinylidène(2') amino)-2,4,6-triiodobenzoyl]-bêta-aminopropionique avec un empois contenant 25 g d'amidon de mas et on soumet à une granulation. On mélange le granulé séché avec 125 g d'amidon de maïs et 6 g de stéarate de Mg et on presse en comprimés ayant une teneur en substance active de 500 mg. EXEMPLE 13 On remplit des capsules ou gélules de gélatine avec le sel de Na facilement soluble de l'acide N-[3-(1'- gamma'-méthoxypropyl-pyrrolidinylidène(2')amino)-2,4,6triiodobenzoyl 7-bêta-amino-propionique sous forme de substance solide ou bien sous forme d'une pâte fluide avec des huiles végétales. La teneur en substance active par gélule représente 500 mg. EXEMPLE 14 On introduit dans des capsules ou gélules de gélatine une solution concentrée du sel de Na de l'acide N-t3-(1'-bêta' méthoxyéthyl-pyrrolidinylidène(2')amino)-2,4,6-triiodobenzoyl] -bêta-aminopropionique dans le polyéthylèneglycol 360, selon une quantité telle que l'on obtienne une teneur en substance active de 500 mg par gélule. EXEMPLE 15 Pour la préparation d'un granulé effervescent, on mélange intimement 3 g du sel de Na de l'acide N-r3-(1'-éth EXEMPLE 16 On assure l'homogénéisation de 300 g du composé mentionné dans l'exemple 12 ou de son sel de Ca, 273 g de sucre 20 g de polyéthylèneglycol 4000 et 7 g d'acide citrique, et on remplit en doses de 6 g. Avant l'utilisation, ce mélange est agité dans l'eau et absorbé par voie orale. Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Nouvelles amidines cycliques de formule générale dans laquelle X est une liaison carbone-carbone simple ou le groupe Y est un radical alcoylène linéaire ou ramifié ayant au maximum 4 atomes de carbone, Z est une liaison simple ou bien un radical éthylène et R et R1 , qui peuvent être identiques ou différents, désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou alcényle ayant au maximum 4 atomes de carbone, un radical hydroxyalcoyle ayant au maximum 4 atomes de carbone, un radical alcoxyalcoyle ayant au maximum 6 atomes de carbone, un radical cyclohexyle, benzyle ou phényle, ainsi que leurs esters d'alcoyles inférieurs et leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec des bases ou acides inorganiques ou organiques. 2.- Nouvelles cycloamidines suivant la revendication 1, caractérisées en ce que, dans la formule I, X désigne Z est une liaison simple, Y représente conjointement au groupe carboxyle un radical acide acétique, acide propionique, acide alpha-méthyl- ou alpha-éthyl-propionique, R est un radical méthyle, éthyle, cyclohexyle, bêta-méthoxyéthyle, gamma-méthoxopropyle ou phényle, et R1 est de l'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle, allyle ou gamma-méthoxypropyle, leurs esters d'alcoyles inférieurs et leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec des bases ou des acides inorganiques ou organiques. 3.- Nouvelles cycloamidines suivant la revendication 1, caractérisées en ce que, dans la formule I, X désigne le groupe Z est une liaison simple, Y désigne conjointement au groupecarboxyle un radical acide propionique, acide alpha-méthylpropionique ou acide alpha-éthylpropionique, R est un radical bêta-hydroxyéthyle et R1 est un radical méthyle, éthyle, propyle, allyle ou gamma-méthoxypropyle, leurs esters d'alcoyles inférieurs et leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec des bases ou des acides inorganiques ou organiques. 4.- Nouvelles cycloamidines suivant la revendication 1, caractérisées en ce que, dans la formule I, X désigne le groupe Z est une liaison simple, et Y forme conjointement au groupe carboxyle un radical acide propionique, acide alpha-méthylpropionique ou acide alpha-éthylpropionique, R est un radical bêta-hydroxyléthyle et R1 est de l'hydrogène, sous forme de leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec des bases ou des acides inorganiques ou organiques. 5.- Nouvelles cycloamidines suivant la revendication 1, caractérisées en ce que, dans la formule I, X et Z désignent une liaison simple et Y forme, conjointement au groupe carboxyle, un radical acide propionique, acide alpha-méthylpropionique ou acide alpha-éthylpropionique, ainsi que leurs esters d'alcoyles inférieurs et leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec des bases ou des acides inorganiques ou organiques. 6.- Nouvelles cycloamidines suivant la revendication 1, choisies dans le groupe ci-après Acide N-[3-(1'-bêta-méthoxyéthyl-pyrrolidinylidène (2' ) amino) -2,4, 6-triiodobenzoyl 7-bêta-aminopropionique ses esters d'alcoyles inférieurs et ses sels pharmaceutiquement acceptables Acide N- 3-( 1'éthyl-pyrrolidinylidène(2' )amino)- 2,4, 6-triiodobenzoyl ta-amino-alpha-mé thylpropionique , ses esters d'alcoyles inférieurs et ses sels pharmaceutiquement acceptables Acide N-[3-(1'-bêta-hydroxyéthyl-pyrrolidinylidène (2')amino)-2,4,6-triiodobenzoyl 7-N-allyl-bêta-aminopropionique, ses esters d'alcoyles inférieurs et ses sels pharmaceutiquement acceptables Acide N-[3-(1'-gamma'-méthoxypropyl-pyrrolidinyli dbne(2')amino)-9 )4s5-tr-iodobenzoyl 7-bêta-amino-alpha- méthylpropionique, ses esters d'alcoyles inférieurs et ses sels pharmaceutiquement acceptables Acide N-r 3-( 1'-gamma' -méthoxypropyl-pyrrolidinyli- dène(2')amino)-2,4,6-triiodobenzoyl 7-N-gamma'-méthoxypropylbêta-amino-propionique, ses esters d'alcoyles inférieurs et ses sels pharmaceutiquement acceptables Acide N-r 3(1 '-gamma '-méthoxypropyl-pyrrolidinyli- dène(2')amino)-2,4,6-triiodobenzoyl 7-bêta-aminopropionique, ses esters d'alcoyles inférieurs et ses sels pharmaceutiquement acceptables Sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide N-[3-(1'-bêta'-hydroxyéthyl-pyrrolidinylidène(2')amino)-2,4, 6-tri iodobenzoyl 7-bêta-amino-alpha-méthylpropionique ; Sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide N g 3-(1'-bêta'-hydroxyéthyl-pyrrolidinylidène(2')amino)-2,4S6- triiodobenzoyl 7-bêta-amino-propionique. 7.- Procédé pour la préparation des nouvelles amidines cycliques suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés amino de formule générale dans laquelle A désigne le groupe COCl ou le groupe X-Y COOAlcoyle, dans lequel X et Y ont la même signification que dans la formule I et le terme Alcoyle désigne un radical alcoyle inférieur, avec des lactames de formule générale (voir formule page suivante) dans laquelle X et R ont la même signification que dans la formule I et avec au moins 1 mole d'oxycXhlorure de phosphore par mole de composé de formule II, les groupes hydroxyle présents dans R de même que dans R1 étant protégés avant la réaction par des groupes aisément saponifiables, de préférence par des radicaux acyle, puis on convertit les groupes présents sur le cycle aromatique correspondant à COCl, par traitement avec des amines de formule / R1 HN\ (Iv) Y - COOAlcoyle dans laquelle le terme Alcoyle désigne un radical alcoyle inférieur et R1 et Y ont la même signification que dans la formule I, en amides d'acides correspondants, on saponifie les groupes de protection saponifiables présents ainsi que, si désiré, les groupes esters, et on convertit les groupes acides ou basiques présents en sels, ou bien on libère les acides ou les bases à partir de ces sels. 8.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction des composés amino avec les lactames et l'oxychlorure de phosphore dans un solvant organique inerte vis-àis de POCl3 , à haute température, égale au maximum à la température d'ébullition du solvant. 9.- Procédé suivant la revendication 7 caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant le réactif de formule III, qui est présent en excès. 10.- Procédé suivant la revendication 72 caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant du POCl3 en excès. 11.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction du composé de formule II avec le lactame de formule III par chauffage, de préférence avec ébullition du solvant. 12.- Agents de contraste pour examens radiologiques, caractérisés en ce qu'ils renferment, à titre de substance active, des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, ainsi que des diluants et des excipients inertes.