Brevet FR2190428A1 — publié le 19740201

La présente invention a pour objet de nouveaux aryl-2 diméthoxy-4, 8 furo (3'-2' f) benzoxazoles, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle Ar désigne un radical phényle éventuellement substitué par - un atome de chlore, ou - un groupement nitro ou hydroxy, ou - un ou plusieurs groupements méthyle, ou méthoxy > ou - un groupement méthylènedioxy. Le procédé selon l'invention consiste, dans une première étape, - à préparer l'imino éther de formule (II) en milieu chloroformique saturé d'acide chlorhydrique gazeux sec à une température comprise entre 0 et 50C, par addition mole à mole d'éthanol absolu sur un nitrile aromatique de formule (III) : N a C - Ar (III) - à séparer l'imino éther de formule (II) par précipitation dans le milieu réactionnel ou par cristallisation dans l'éther anhydre après évaporation des solvants, puis, dans une deuxième étape, à condenser dans le méthanol au reflux l'amino-5 hydroxy-6 diméthoxy-4, 7 benzofuranne de formule (IV) sur l'imino éther de formule (il) avec élimination de chlorure d'ammonium. La préparation suivante est donnée à titre d'exemple de mise en oeuvre du procédé selon l'invention. Exemple : diméthoxy-4, 8 (méthoxy-3" phényl)-2 furo (3'-2' f) benzoxazole Numéro de code : 71533 A l'abri de l'humidité on réalise une solution de 0,375 mole de méthoxy-3 benzonitrile et 0,375 mole d'éthanol anhydre dans 225 ml de chloroforme préalablement séché.0n sature cette solution d'acide chlorhydrique gazeux sec à une température comprise entre 0 et 5"C. La solution est abandonnée 24 heures à température ambiante. Le chloroforme est évaporé. Le résidu est repris dans 300 ml d'éther anhydre. L'imino éther cristallisé est filtré et lavé sur filtre à l'abri de l'humidité. On obtient 52,6 g de produit brut que l'on met en réaction avec 0,26 mole d'amino-5 hydroxy-6 diméthoxy 4-7 benzofuranne dans 250 ml d'éthanol anhydre au reflux pendant deux heures. La suspension obtenue est traitée par 600 ml de chloroforme et 300 ml d'eau. La phase chloroformique est lavée deux fois à l'eau, séchée, évaporée, et le produit d'évaporation est recristallisé dans 200 ml d'alcool absolu. Point de fusion : 97"C Rendement : 53 % Formule brute : C18Hl5NO5 Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) : 66,45 4,65 4,30 Trouvé (%) : 66,39 4,80 4,48 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même mode opératoire. TABLEAU I I I di m Çr, h CT) CI > 3 1E Q: OI "n nJI OI , oo t cc > -f JluU UI 1 t m m u; 3 1 c m rl :I" N o N rl 00 ri O m J. O cQ I c ao hl f \o u o o o o" o vi" n m ~ U3 \0 0 \D \0 \0 0 O o o o H o m CS n numéro de Formule Poids Point Rende- Anal se = G: Z N ur code Ar brute mo1cu- de ment Calcu1 CV Trouv hl I laire fusion C H N C H N iiYU = o" Oo m -1 ' cu o iU 3 o" VI c.) st O as OD o o O In er) N 71483 C18R15NO4 309,308 os 66 O 69,89 4 > 89 o" 8 5,02 4,64 qz I \o \o to h \D \D \D I 71539 1-5c}i3 C18H15N04 309,308 920C 77 % 69,89 4,891 4,53 69,71 4,86 4,73 4e S: = 6 J O U U U O V U U oU moU U U O O O V O O O Q a o o o o o o o o 4 71505 C19H17N04 323,334 1200C 66,5% 70,58 vo 4,33 70,38 Z aohl o X S n 4 H ç m Bm N O CO rl C\1 C*I O C CQ OD CD 4 CQ O 71485 CO C17H12NO4c1 329,731 1220C 73,5% 61,92 3,67 cQ \O 61,81 3,67 4,23 1 (r > m m C*I rJ CC) CI P09 L L L L o" o" S o" 3: o o Z " C17H12NO6 340,282 2110C 61 " 60,00 n e 8,23X e HO X gH J t Ctf 0\0 ui \O 71373 385,360 1500C 44 X mS mS mS mS ZH mH T9 =="m 3 C20H19NO7 3 72344 C1HNO 339,292148à 49 " " " " U" U U" U Q Q t 38 e o H ce O e st g ç zD CN O H rs ee e n a o H H H H H N Z o b N ro N N N N Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, vasodilatatrices, hypotensives, analeptiques cardiovasculaires, bradycardisantes, antiulcéreuses et diurétiques. 1 ) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, l'administration de 100 mg/kg/P0 de différents composés de formule (I) permet d'obtenir les résultats répertoriés dans le tableau II suivant. TABLEAU II Numéro de code du Pourcentage de réduction du nombre des étirements composé testé douloureux (%) 71373 45 71412 50 71533 45 20) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, en ajoutant au liquide de perfusion du coeur isolé de cobaye 2, 5vag-/ml de composé de numéro de code : 71412 ou 0, O > 25/ml de compo sé de numéro de code : 71505, on augmente le débit des vaisseaux coronaires de 30 %. 3 ) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemple, ltadministration par voie intraveineuse de 1 mg/kg du composé de numéro de code 71216 permet de réduire de 50 % environ, et pendant 45 minutes, la pression artérielle du rat anesthésié. 4 ) Propriétés analeptiques cardiovasculaires Ces propriétés se traduisent par une augmentation de l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur le coeur isolé de cobaye maintenu en survie par un milieu et des conditions expérimentales appropriées. A titre d'exemples, une concentration de 0, 25 g/ml du composé de numéro de code 71373 et une concentration de 1 -g/ml du composé de numéro de code 71539 augmentent l'amplitude des battements du coeur isolé de cobaye, de 42 % et de 30 % respectivement. 50) Propriétés bradycardisantes Les composés de formule (I), introduits dans le milieu de survie sent capables de réduire la fréquence des battements du coeur isolé de cobaye. A titre d'exemples, une concentration de O, 25pg/ml du composé de numéro de code 71261 et une concentration de 1 r /ml du composé de numéro de code 71533 permettent de réduire la fréquence des battements du coeur isolé de cobaye de 32 % et de 25 % respectivement. 6 ) Propriétés antiulcéreuses Les composés de formule (I) administrés par voie intraduodénale réduisent l'importance des ulcères gastriques provoqués chez le rat par ligature du pylore (ulcères de Shay). A titre d'exemples, par administration de 50 mg/kg/ID de différents composés de formule (I), on obtient les résultats répertoriés dans le tableau III suivant. TABLEAU III Numéro de code du 71373 71483 71539 71533 71540 composé testé Pourcentage de réduction de 70 70 75 75 55 l'ulcère de Shay (%) 70) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium, par 25 g de poids corporel,sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemples, le tableau IV suivant donne les résultats obtenus avec différents composés de formule (I). TABLEAU IV Numéro de code du Dose administrée Pourcentage d'augmentation de composé testé (mg/kg/PO) l'élimination urinaire (%) 71412 50 -55 71485 25 65 71483 25 60 71540 25 85 En outre, les composés de formule (I) sont peu toxiques, puisqu'on n'a relevé aucun cas de mortalité consécutif à l'administration chez la souris de 2 g/kg/PO des composés testés. On en déduit que l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule (I). Ces derniers sont indiqués dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des insuffisances circulatoires, des hypotensions,des oedèmes, des tachycardies, des ulcères gastro-duodénaux et des insuffisances cardiaques. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 400 mg de principe actif (1 à 5 prises par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 300 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1. - A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale (I) : dans laquelle Ar désigne un radical phényle éventuellement substitué par - un atome de chlore, ou - un groupement nitro ou hydroxy, ou - un ou plusieurs groupements méthyle , ou méthoxy, ou - un groupement méthylènedioxy. 2. - A titre de produit industriel nouveau selon la revendication 1, le composé de formule (I) dans laquelle Ar est le radical phényle. 3. - A titre de produits industriels nouveaux selon la revendication 1, les composés de formule (I) dans laquelle Ar est choisi parmi les radicaux chloro-4 phényle, nitro-4 phényle et hydroxy-2 phényle. 4.- A titre de produits industriels nouveaux selon la revendication 1, les composés de formule (I) dans laquelle Ar est choisi parmi les radicaux p.tolyle, m.tolyle et diméthyl-3,4 phényle. 5. - A titre de produits industriels nouveaux selon la revendication 1, les composés de formule (I) dans laquelle Ar est choisi parmi les radicaux méthoxy-3 phényle et triméthoxy-3, 4, 5 phényle. 6. - A titre de produit industriel nouveau, le composé de formule (I) dans laquelle Ar est le radical méthylène dioxy-3,4 phényle. 7. - A titre de médicaments utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses, des insuffisances circulatoires > desinsuffisanc?s cardiaques, des hypotensions, des tachycardies, des ulcères gastro-duodénaux des oedèmes, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8. - Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'il consiste, dans une première étape - à préparer l'imino éther de formule (II) en milieu chloroformique saturé d'acide chlorhydrique gazeux sec à une température comprise entre O et 5"C, par addition mole à mole d'éthanol absolu sur un nitrile aromatique de formule (III) N-C - Ar (III) - à séparer l'imino éther de formule (II) par précipitation dans le milieu réactionnel ou par cristallisation dans l'éther anhydre après évapora tion des solvants, - puis, dans une deuxième étape, à condenser dans le méthanol au reflux l'amino-5 hvdroxv-6 diméthoxv-4.1 henzofuranne de formule (IV) sur l'imino éther de formule (II), avec élimination de chlorure d'ammonium.