Brevet FR2201885A1 — publié le 19740503

la présente invention a pour objet de nouveaux carbamates d'oximes d'arylcarbonylméthyl-4 pyrimidines, leur procédé de préparation et leur applicati on en thérapeutique. Les nouveaux composes selon l'invention répondent a la formule dans laquelle: - $ représente soit un groupe alkyle comprenant d'un à trois atomes de carbone, saturé ou non, soit un noyau phényle, chloro-phényle ou méthoxy-phényle, et - Ri représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome de chlore. Le procédé selon l'invention consiste, dans un premier temps v à préparer l'oxime de formule par action d'un excès dthydroxylamine de formule NH2 H (III) sur une cétone de formule dans le méthanol au reflux, puis, dans un deuxième temps, à faire réagir l'oxime de formule (II) ainsi obtenue sur la quantité stoechiométrique d'un isocyanate de formule: dans le chloroforme au reflux, les radicaux R et R1 ayant, dans les formules Il, IN ét V, la même signification que dans la formule I. Plus précisément, l'oxime de formule II est isolée du mélange reaction nel, à l'issue de la première étape, après evaporation du solvant, par recris tollisation dans un mélange benzène-éther ou beuzène-hexane, tandis que le car banat d'oxime de formule I est isolé, a l'issue de la seconde étape, apres évaporation du solvant, par recristallisation dans l'éther ou l'acétone. Les oximes de formule Il sont connues d'après la demande de brevet française publiée sous le n 2 079 972, au nom de la demanderesse. Les préparations suivantes sont décrites ci-après ii titre d'exemples pour illustrer l'invention. PREPARATION DES OXIMES DE FORMULE II Exemple I (p-chlorophénylcarbonylméthyl)-4 pyrimidine oxime n de code : 70 134 On ajoute une solution de 0,4 mole de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 30 ml d'eau à une solution de 0,4 mole de potasse dans 400 ml de méthanol. Le chlorure de potassium ainsi formé est essoré et lavé par 100 ml de méthanol. Le filtrat et le méthanol de lavage réunis sont ajoutés il la p-chlorophénylcarbo- nylmethyl-4 pyrimidine. Le mélange des réactifs est maintenu 4 h 30 au reflux du méthanol. Après avoir chassé le méthanol, on essore le résidu, le sèche et le reprend dans 900 ml d'alcool absolu. On traite cette solution au reflux pendant 1 h par 3,3 g de charbon actif.Après filtration de la solution et évaporation du solvant, en obtient un produit brut qu von recristallise dans 210 ml de benzène en présence de 30 ml d'eau. Rendement : 89 % Point de fusion : 1320 C Formule brute : C12H10ClN3O Masse molaire : 247,68 Analyse élémentaire c H N calculé........... 58,19 4,07 16,97 trouve ............ 58,39 4,19 16,79 Exemple 2 (phénylcarbonylméthyl)-4 pyrimidine oxime n de code : 70 299 Ce composé est préparé de la même manière que celui de l'exemple 1 il partir du chlorhydrate d'hydroxylamine et de la phénylcarbonylméthyl-4 pyrimidine. , Rendement : 79,5 % Point de fusion : 85 C . Formule brute : C12H1lN30 . Masse molaire : 213,23 Analyse élémentaire C H N % calculé 67,59 5,20 19,71 % trouvé .............. 67,68 5,30 19,64 PREPARATION DES CARBAMATES DE FORMULE I Exemple 3 C (phénylaminocarbonyloxyimino)-2" phényl-2' éthyl-1 ' -4 pyrimidine On ajoute une solution de 0,15 mole d'isocyanate de phényle dans 140 ml de chloroforme à une solution de 0,15 mole de (phénylcarbonylméthyU-4 pyrimidine oxime dans 140 ml de chloroforme.On agite 5 minutes, laisse une heure en contact, dilue par 500 ml de chloroforme et porte au reflux 1 h 30. Après retour a température ambiante, le chloroforme est évaporé au bain-marie sous pression réduite. Le résidu huileux est cristallisé dans l'éther, puis recristallisé dans l'éthanol. Rendement : 62 % Point de fusion : 1270 C . Formule brute: C19H16N4O2 . Masse molaire : 332,35 Analyse élémentaire C H N %calculé ............ 68,66 4,85 16,86 % trouve ............. 68,62 4,96 16,66 Les carbamates répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon l'exemple 3. TABLEAU I N R R1 Rende- Point Formule Masse Analyse élémentaire de ment de brute molaire calculé trouvé code % fusion C H N C H N C 71515 -#-Cl H 56 135 C19H15ClN4O2 366,79 62,21 4,12 15,28 62,36 4,20 15,11 7214 -CH3 H 45 107 C14H14N4O2 270,28 62,21 5,22 20,73 62,02 5,18 20,58 7216 -# 4-Cl 38 154 C19H15ClN4O2 366,79 62,21 4,12 15,28 62,20 4,13 15,08 7215 -CH3 4-Cl 33 122 C14H13ClN4O2 304,73 55,18 4,30 18,39 55,24 4,29 18,39 7281 -#-OCH3 4-Cl 32 163 C20H17ClN4O2 396,82 60,53 4,32 14,12 60,33 4,42 14,02 7285 -CH2-CH = CH2 4-Cl 50 105 C16H15ClN4O2 330,77 58,09 4,57 16,94 58,08 4,66 16,75 Les composés de formule I ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés sédatives, analgésiques, vasodilatatrices et diurétiques. 10) Propriétés sédatives Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte de l'évasion. Les résultats obtenus dans le cas de plusieurs de ces composés sont exprimés dans le tableau II ci-après TABLEAU II Numéro de code Dose Pourcentage du composé testé administrée de réduction du nombre d'explorations 7214 50 mg/kg/PO 35 % 7215 100 mg/kg/PO 40 % 7217 100 mg/kg/PO 40 % 7281 100 mg/kg/PO 37 % 7285 32,5 mg/kg/PO 50 % 20) Propriétés analgésiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Les résultats obtenus dans le cas de plusieurs le ces composés sont exprimés dans le tableau III ci-après TABLEAU -III Numéro de code Dose Pourcentage de du composé testé administrée diminution du nombre d'étirements douloureux 7214 50 mg/kg/PO 55 % 7215 100 mg/kg/PO 70 % 7217 100 mg/kg/PO 55 % 7281 100 mg/kg/PO 45 % 7285 22,5 mg/kg/PO 50 % 3 ) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule I sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemple, à la concentration de 1/Ug/ml dans le liquide de perfusion, le composé n 7216 augmente de 55 % le débit du coeur isolé de cobaye. 4 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemple, à la dose de 20 mg/kg/PO, le composé n 7285 augmente de 100 T l'élimination urinaire. Comme il ressort des résultats exprimés ci-dessus et de ceux exposés dans le tableau IV suivant, lvécart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisamment grand pour permettre l'utilisation des composés de formule I en thérapeutique. TABLEAU IV Dose Pourcentage Numéro de code administrée de mortalité du composé testé mg/kg/PO (souris) 7214 470 50 Z 7215 1 300 50 Z 7216 2 000 0 Z 7217 2 000 O Z 7281 2 000 0 Z 7285 700 50 Z Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement de l'anxiété, de la nervosité, des douleurs d'origine diverse, des insuffisances circulatoires et de l'oedéme. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 25 a 250 mg de principe actif (1 à 5 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 250 mg de principe actif (1 à 2 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les carbamates d'oximes d'arylcarbonylméthyl-4 pyrimidines de formule dans laquelle - R représente soit un groupe alkyle comprenant d'un à trois atomes de carbone, saturé ou non, soit un noyau phényle, chloro-phényle ou méthoxy-phényle, et - R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome de chlore. 2.- Carbamates selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical R de la formule I représente un groupe méthyle ou allyle. 3.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement de l'anxiété, de la nervosité, des douleurs d'origine diverse, des insuffisances circulatoires et de l'oedéme, les carbamates selon la revendication 1 ou 2. 4.- Procédé de préparation des carbamates selon la revendication 1 qui consiste, dans un premier temps, a préparer l'oxime de formule par action d'un excès d'hydroxylamine de formule NH2OH (III) sur une cétone de formule dans le méthanol au reflux, puis, dans un deuxième temps, à faire réagir l'oxime de formule II ainsi obtenue sur la quantité stoechiométrique d'un isocyanate de formule dans le chloroforme au reflux, les radicaux R et R1 ayant, dans les formules II, IV et V, la même signification que dans la formule I.