Brevet FR2194436A1 — publié le 19740301

La présente invention a pour objet un médicament å base d'un dérivé de l'oxindole. L'invention concerne plus particulièrement un médicament contenant, à titre de principe actif, un dérivé de l'oxindole répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. Les composés de formule I peuvent exister sous la forme tautomère représentée par la formule It dans laquelle R et R1 ont les significations déjà données. Dans un but de simplification, il n'est fait état dans la description que des composés de formule I; cependant, la présente invention ne saurait être limitée à une forme tautomereparticu- lière et comprend aussi bien les composés de formule I que les composés de formule It. Certains composés de formule I sont connus, en particulier le 4-chloro-3-formyloxindole et le 4 ,7-dichloro-3-formyl- oxindole (Seshadri et coll., Indian J.Chem. 7, 662 [l969J). Cependant, aucune application thérapeutique n'a été indiquée jusqu'a présent pour ces composés. La Demanderesse a maintenant trouvé que les composés de formule I se signalent par de précieuses propriétés pharmacologiques, en particulier par une action anti-obésité. On a déterminé l'action anti-obésité des composés de formule I par l'inhibition qu'ils exercent sur le transfert de glucose à travers la paroi intestinale du rat. On maintient au jeûne pendant au moins 20 heures des rats Wistar mâles, puis on leur administre par voie orale le composé à essayer. Une heure après on sacrifie les animaux, on prélève la partie supérieure de l'intestin grêle et on la lave avec une solution de glucose et de chlorure de sodium. On en retourne une section de 5 cm de long de telle sorte que la muqueuse soit tournée vers l'extérieur. On ligature ensuite une extrémité du segment et on remplit la poche ainsi formée avec une solution tampon de Kreb au bicarbonate saturée en oxygène.On ligature également l'autre extrémité et on plonge le segment ainsi rempli dans 10 ml de la solution tampon de bicarbonate saturée en oxygène, à 370. Les solutions interne et externe contiennent initialement 0,3% de glucose. Après une heure d'incubation, on détermine à l'aide d'un auto-analyseur le taux de glucose de la solution externe (côté muqueuse) et interne (côté séreuse). On effectue les mêmes déterminations chez des animaux témoins traités uniquement avec les excipients. Le pourcentage d'inhibition de transfert de glucose due à la substance essayée est donné par: I = îoo(î -St MMt) Sc - Mc avec St : Concentration en % de glucose dans la solution côté séreuse (animaux traités) Sc : Concentration en % de glucose dans la solution côté séreuse (animaux témoins) Mt : Concentration en % de glucose dans la solution côté muqueuse (animaux traités) Mc : Concentration en % de glucose dans la solution côté muqueuse (animaux témoins). Dans cet essai, les composés de formule I exercent une nette action anti-obésité. Les résultats obtenus avec certains composé de formule I sont rassemblés dans le tableau I suivant. TABLEAU I Dose administrée Action Substance en mg/kg anti-obésité (voie orale) 5-chloro-3-formyl- 40 +++ oxindole 5-fluoro-3-formyl- 40 ++ oxindole 5-méthoxy-3-formyl- 40 +++ ' oxindole 4-méthoxy-3-formyl- 40 +++ oxindole 5,6-dichloro-3-formyl- 40 oxindole ++ : effet significatif +++: effet prononcé Grâce à cette propriétéles composés de formule I peuvent être utilisés pour le traitement de l'obésité.Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 30 et 1000 mg de substance active, qu'on administrera en une seule fois, ou de préférence en 2 ou 4 doses contenant chacune de 8,5 à 500 mg de substance active. Toxicité aiguë Pour déterminer la toxicité aiguë des composés de formule I chez la souris, on administre le composé à étudier par voie intrapéritonéale, dissous dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids corporel. Le calcul de la dose létale 50% s'effectue selon la méthode décrite par L.J. Reed et H. Muench dans Amer. J.Hyg. 27, 493 (1938), et par H.N. wright dans J.Amer.Pharm. Assoc. 30, 177 (1941). Pour le 5-chloro-3-formyl-oxindole, par exemple, elle est supérieure à 800 mg/kg. En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les préparations pharmaceutiques destinées à 1 'admi- nistration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcourants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent etre revêtus ou non.Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxy Éthylènesorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate de méthyle, d'éthyle et d'isopropyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, le kaolin et le lactose. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... Les formes médicamenteuses préférées sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules contenant jusqu'à 90% en poids de substance active. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 18 de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés à l'état libre ou sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels, dont l'activité est du même ordre que celle des composés libres correspondants, sont par exemple des sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, en particulier les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium. Parmi les composés de formule I, on apprécie notamment ceux dans lesquels R représente un atome de chlore ou de fluor en position 5 et R1 signifie I'hydrogène, en particulier le 5-chloro-3-formyl-oxindole. Exemples de compositions pharmaceutigues a) Comprimés et capsules On prepare selon les méthodes habituelles des comprimés et capsules destinés à être administrés 2 à 4 fois par jour pour le traitement de l'obésité. Composition Comprimé Capsule 5-chloro-3-formyl-oxindole 50 mg 50 mg gomme adragante 10 mg lactose 197,5 mg 250 mg amidon 25 mg talc 15 mg stéarate de magnésium 2,5 mg b) Suspensions stériles injectables et suspensions liquides pour l'administration par voie orale. On prépare selon les méthodes habituelles une suspension stérile injectable et une suspension liquide pour l'administration par voie orale ayant la composition suivante. La suspension injectable est à administrer à raison d'une fois par jour alors que la suspension destinée à l'administration par voie orale est à administrer à raison de 2 à 4 fois par jour. Composition Suspension Suspension liquide stérile pour l'admir.istra- injectable tion par voie orale 5-chloro-3-formyl- 50 mg 50 mg oxindole (ou une quantité (ou une quantité inférieure) inférieure) Sel sodique de la carboxyméthylcellulose 1,25 mg 1,25 mg Méthylcellulose 0,4 mg Polyvinylpyrrolidone 5 mg Lécithine 3 mg Alcool benzylique 0,01 mg Silicate de magnésium et 47,5 mg d'aluminium Aromatisants q.s. Colorants q.s. Ester méthylique de l'acide p-hydroxybenzoSque(méthylparaben) 4,5 mg Ester propylique de l'acide p-hydroxybenzoSque(méthylparaben) 1 mg Mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitane (Tween 80) 5 mg Solution à 70% de sorbitol 2500 mg Système tampon pour ajuster le Ph et obtenir une suspension stable q.s. q.s. Eau pour injections q.s. q.s. pour pour 5 ml 1 ml Parmi les composés de formule I, ceux qui répondent à la formule Ia dans laquelle R' représente un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, R ne pouvant signifier l'hydrogène ou un atome de chlore en position 7 lorsque R' représente un atome de chlore en position 4, sont des composés nouveaux. Ces composés font partie de la présente invention, de même que leur procédé de préparation décrit ci-après. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule Ia on hydrolyse un composé de formule II dans laquelle R' et R1 ont les significations déjà données et, soit R2 représente un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et dans ce cas R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, soit R2 représente un groupe dialkylamino dans lequel les groupes alkyle, qui peuvent être identiques ou différents, contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et dans ce cas R3 représente un atome d'hydrogène ou le groupe formyle. On effectue avantageusement la réaction dans l'eau en présence d'une base forte de préférence une base minérale, comme par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que lthydro- xyde de sodium ou de potassium. On peut utiliser l'eau comme seul milieu réactionnel, mais il est préférable d'utiliser un cosolvant inerte miscible à l'eau, par exemple un alcool tel que l'éthanol. On opère avantageusement à une température comprise entre 20 et 1500, de préférence entre 60 et 1200.A partir du mélange réactionnel ainsi obtenu, on peut libérer les composés de formule I par addition d'un acide, par exemple d'un acide minéral fort tel que l'acide chlorhydrique Selon un autre procédé de l'invention, on fait réagir un composé de formule III dans laquelle R' et R1 ont les significations déjà données, avec un composé de formule V HCOOR5 (V) dans laquelle R5 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'une base forte. On opère avantageusement à une température comprise entre 20 et 1200, de préférence entre 40 et 1000, dans un solvant inerte, de préférence dans un alcool contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple l'éthanol. Comme exemples de bases fortes appropriées, on peut citer les alcoolates de métaux alcalins, tels que le méthanolate de sodium ou le tert.butanolate de potassium. Les composés de formule Ia ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut ensuite transformer les composés de formule Ia à l'état libre en leurs sels, par exemple en leurs sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, par action d'une base appropriée; à partir des sels on peut libérer les composés de formule Ia selon les méthodes habituelles. Les composés de formule I déjà décrits dans la littérature peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite pour les composés de formule la Pour préparer les produits de départ de formule IIa dans laquelle R' et R; ont les significations déjà données et R2 représente un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, on hydrolyse un composé de formule IIb dans laquelle R', R; et R ont les significations déjà données et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone. On peut effectuer la réaction d'hydrolyse de manière analogue à celle décrite ci-dessus pour la préparation des composés de formule la. Les composés de formule IIb peuvent conduire directement aux composés de formule Ia par l'intermédiaire des composés de formule IIa. Si on le désire, on peut isoler et purifier selon les méthodes habituelles les composés de formule IIa ainsi obtenus. Pour préparer les composés de formule IIb mentionnés ci-dessus, on fait réagir, à température élevée,un composé de formule III (formule III voir page suivante) dans laquelle R' et R; ont les significations déjà données, avec un anhydride de formule VII (R4CO) 20 (VII) dans laquelle R4 a la signification déjà donnée, puis on fait réagir le produit réactionnel ainsi obtenu avec un composé de formule IV [HC(R2)3] (IV) dans laquelle R; a la signification déjà donnée, en présence de l'anhydride de formule VII, à une température comprise entre 100 et 150 . On peut procéder selon la méthode décrite par Behringer et coll. dans Ber. 85, 774-777; on effectue la première réaction avec l'anhydride de formule VII de préférence à une température comprise entre 100 et 2200, et la réaction subséquente avec le composé de formule IV à une température comprise entre 100 et 1300. Les composés de formule IIb ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Pour préparer les produits de départ de formule IIc dans laquelle R' et Ri ont les significations déjà données et R2 représente un groupe dialkylamino dans lequel les radicaux alkyle sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, on fait réagir un composé de formule III défini ci-dessus, avec un dialkylformamide dans lequel les radicaux alkyle sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un oxyhalogénure de phosphore, ou bien avec le produit obtenu par réaction d'un dialkylformamide avec un oxyhalogénure de phosphore. Cette réaction est du type Vilsmeier-Haack et s'effectue avantageusement à une température comprise entre 100 et 2200, de préférence entre 120 et 1800 et en utilisant comme réactif le produit de la réaction du dialkylformamide avec un oxyhalogénure de phosphore, par exemple l'oxychlorure de phosphore. On opère avantageusement dans un excès de dialkylformamide comme solvant, mais on peut aussi utiliser des solvants organiques inertes, par exemple le chloroforme. Les composés de formule IIc ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Pour préparer les composés de formule IId dans laquelle R', R; et R2 ont les significations déjà données, on hydrolyse un composé de formule IIc défini ci-dessus, à une température comprise entre 20 et 1000, dans des conditions faiblement basiques, en utilisant de préférence 1 mole de base pour 1 mole de composé de formule IIc. Comme exemples de bases appropriées, on peut citer les dialkylamines, par exemple la diméthylamine. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant inerte, de préférence dans un alcool contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple l'éthanol, ou dans un excès de la base utilisée. On peut également préparer les composés de formule IId en faisant réagir un composé de formule Ia avec un composé de formule VI dans laquelle R6 et R6, qui peuvent être identiques ou diffé rents, représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. On effectue la réaction à une température comprise entre 20 et 1200, de préférence entre 50 et 1000. On peut opérer dans un solvant inerte, mais il est préférable d'utiliser un excès du composé de formule VI, et même en quantité appropriée lorsqu'on opère à une température supérieure au point d'ébullition de ce composé. Les composés de formule IId ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formules III, IV, V, VI et VII sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 5-chloro-3-formyloxindole a) 3-diméthylaminométhylène-5-chloro-1-formXloxindole On ajoute lentement et sous agitation une suspens ion de 50 g de 5-chloro-oxindole dans 100 ml de diméthylformamide et 100 ml de chloroforme, à un mélange préparé par addition, sous refroidissement au dessous de 300, de 40 ml de diméthylformamide à 60 ml d'oxychlorure de phosphore. On chauffe au reflux pendant 90 minutes, puis on verse le mélange réactionnel sur de l'eau et de la glace, on l'alcalinise par addition de carbonate de potassium solide et on l'extrait avec du chlorure de méthylène.On sèche la phase organique, on la concentre à un volume de 300 à 400 ml, on filtre le précipité qui s'est formé et on le lave avec de l'éther. On obtient ainsi le 3-diméthylamino méthylène-5-chloro-l-formyloxindole fondant à 194-1980. b) 5-chloro-3-formyloxindole On chauffe pendant 1 heure au bain de vapeur,un mélange composé de 3 g de 3-diméthylaminomethylène-1-formyl- oxindole, de 10 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 50%, de 10 ml d'eau et de 35 ml d'éthanol. On retire ensuite le condenseur et on continue de chauffer pendant 2 heures, ce qui fournit un résidu épais, on y ajoute de l'eau pour le délayer et on le dissout en chauffant dans environ 250 ml d'eau. On acidifie la solution ainsi obtenue par addition d'acide chlorhydrique 6N, ce qui permet de libérer le composé du titre à partir de son sel de sodium.On filtre le précipité qui s 'est formé, on le lave à 2 reprises avec de l'eau, à 2 reprises avec de l'éther, puis on le sèche à 500 sous pression réduite pendant une nuit. On le purifie en le faisant bouillir dans du dioxanne, on refroidit ensuite cette solution, on filtre le précipité qui s'est formé et on le lave avec de l'éthanol puis de l'éther. On obtient ainsi le 5-chloro-3-formyloxindole fondant à 281-2820 (avec décomposition). Exemple 2 5-chloro-3-formyloxindole a) l-acetyl-5-chloro-3-éthoxymethylène-oxindole On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution de 130 g de 5-chloro-oxindole dans 260 ml d'anhydride acétique, puis on refroidit cette solution à 1000 et on y ajoute une solution de 148 g d'orthoformiate de triéthyle dans 500 ml d'anhydride acétique. On chauffe le mélange ainsi obtenu pendant 8 heures à 110-1200 au bain d'huile, puis on le refroidit et on filtre le précipité cristallin qui s'est formé. On concentre les eaux mères ce qui donne un second jet. Après avoir recristallisé le précipité à 2 reprises dans de l'anhydride acétique, on obtient le l-acétyl-5-chloro-3-éthoxyméthylène-oxindole. b) 5-chloro-3-formyl-oxindole A une solution de 46 g de l-acétyl-5-chloro-3-éthoxy- méthylène-oxindole dans 500 ml d'méthanol chaud, on ajoute, par portions, une solution de 16 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau. On chauffe le mélange ainsi obtenu au bain de vapeur pendant 10 minutes, puis on le laisse reposer pendant 1 heure à la température ambiante. On filtre le produit qui a précipité et on recueille le précipité qui s'est formé par concentratIon des eaux mères.On met le précipité en suspension dans de l'eau, on l'acidifie légèrement par addition d'acide chlorhydrique 2N, on filtre le précipité qui s'est formé, on le lave et on le sèche à 70 sous vide poussé pendant 24 heures, ce qui donne le 5-chloro-3-formyl-oxir.dole ; il fond à 286-2890 (avec décomposition). Exemple 3 En procédant comme décrit aux exemples 1 et 2 et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on peut obtenir les composés suivants: a) le 5-fluoro-3-formyl-oxindole, F = 257-2580, b) le 5 ,7-dichloro-3-formyl-oxindole, c) le 5-méthoxy-3-formyl-oxindole, F = 223-2250, d) le 4-chloro-3-formyl-oxindole, F = 205-2070, e) le 4,7-dichloro-3-formyl-oxindole, f) le 5,6-dichloro-3-formyl-oxindole, F = 290-2950, g) le 6-chloro-3-formyl-oxindole, F = 223-2250, h) le 4-méthoxy-3-formyl-oxindole, F = 178-180 , et i) le 6-méthoxy-3-formyl-oxindole, F = 231-2330, par l'intermédiaire des composés de formule IIc suivants: j) le 3-diméthylaminométhylène-5-fluoro-1-formyl-oxindole, k) le 3-diméthylaminométhylène-5,7-dichloro-1-formyl-oxindole, 1) le 3-dimêthylaminométhylène-5-méthoxy-1-formyl-oxindoîe, m) le 3-diméthylaminométhylène-4-chloro-l-formyl-oxindoîe, n) le 3-diméthylaminomethylène-4,7-dichloro-1-formyl-oxindole, o) le 3-diméthylaminométhylène-5,6-dichloro-1-formyl-oxindole, p) le 3-dimethylaminométhylène-6-chloro-1-formyl-oxindole, q) le 3-diméthylaminométhylène-4-méthoxy-1-formy1oxindole, et r) le 3-diméthylaminométhylène-6-méthoxy-l-formyl-oxindole ou par les intermédiaires suivants de formule IIb: s) le l-acétyl-3-éthoxynéthylène-5-fluoro-oxindole, t) le l-acétyl-3-éthoxyméthylene-5,7-dichloro-oxindole, u) le l-acétyl-3-éthoxyméthylène-5-méthoxy-oxindoîe, v) le 1-acétyl-3-éthoxyméthylène-4-chloro-oxindole, w) le 1-acétyl-3-éthoxyméthyîène-4 , 7-dichloro-oxindole, x) le l-acétyl-3-éthoxyméthylene-5,6-dichloro-oxindole, F = 224-227 , y) le l-acétyl-3-éthoxyméthylene-6-chloro-oxindole, z) le 1-acétyî-3-éthoxyméthyîène-4-méthoxy-oxindoîe, et zZ le l-acétyl-3-éthoxyméthylène-6-méthoxy-oxindole. Exemple 4 4-méthoxy-3-formyl-oxindole A une solution de 16 g de 4-méthoxy-oxindole dans 30 ml de formiate d'éthyle, on ajoute une solution d'éthanolate de sodium préparée à partir de 3,1 g de sodium métallique et de 50 ml d'éthanol. On chauffe le mélange ainsi obtenu pendant 2 heures à 850, on le refroidit au bain de glace et on le neutralise avec de acide chlorhydrique 5N. On extrait le mélange réactionnel à deux reprises avec du chlorure de méthylène, on rassemble les extraits organiques et on les extrait à nouveau avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique, on l'évapore sous pression réduite et on recristallise le résidu d'évaporation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle.Oh obtient ainsi le 4-méthoxy-3-formyl-oxindole; il fond à 178-1800. Exemple 5 5-chloro-3-formyl-oxindole a) 5-chloro-3-diméthylaminométhylène-oxindole i) On chauffe à 600 pendant 15 heures dans un tube scellé, une solution de 25 g de 5-chloro-3-formyl-oxindole dans 200 ml de diméthylamine, on la refroidit, puis on l'évapore sous pression réduite. Après avoir purifié le résidu d'évaporation avec du charbon, on le cristallise dans du chlorure de méthymène, ce qui donne le 5-chloro-3-diméthylaminométhyldne-oxindole. ii) On ajoute par portions 2,14 g de 5-chloro-3-diméthyl aminométhylène-l-formyl-oxindole à un mélange de 0,64 g d'hydroxyde de potassium et de 36 ml d'éthanol à 95%. Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 1 heure, on le chauffe au reflux pendant 1 heure puis on l'évapore à siccité. On reprend le résidu solide ainsi obtenu dans 200 ml d'eau et on le traite par du chloroforme. On lave la phase chloroformique avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore à siccité. On cristallise le résidu d'évaporation dans du chlorure de méthylène par addition d'éther, ce qui donne le 5-chloro-3-diméthylaminométhylène-oxindole; il fond à 203-2059. b) 5-chloro-3-formyl-oxindole On chauffe au reflux pendant 1 heure, au bain de vapeur, un mélange de 4 g de 5-chloro-3-diméthylaminométhylène- oxindole, de 10 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 50%, de 10 ml d'eau et de 40 ml d'éthanol. On reprend ce mélange réactionnel par de l'eau et de la glace et on le neutralise avec de l'acide chlorhydrique 5N. On filtre le produit ainsi obtenu, on le lave avec de l'eau, puis avec de l'éther, on le sèche et on le purifie par recristallisation dans le dioxanne. On obtient ainsi le 5-chloro-3-formyl-oxindole; il fond à 281-2830 (avec décomposition). Exemple 6 En procédant comme décrit aux exemples 4 ou 5 et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on peut obtenir les composés des exemples 1 et 3. REVENDICATIONS 1.- L'application en thérapeutique pour le traitement de l'obésité, des dérivés de l'oxindole répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore,à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 2.- Un médicament exerçant notamment une action antiobésité et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'oxindole répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 3.- Un médicament exerçant notamment une action antiobésité et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'oxindole choisi parmi le 5,7-dichloro-3formyl-oxindole, le 4-chloro-3-formyl-oxindole,le 4 ,7-dichloro3-formyl-oxindole, le 5,6-dichloro-3-formyloxi-ndole, le 6-chloro3-formyl-oxindole et le 6-methoxy-3-formyl-oxindole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. obésité et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 5-chloro-3-formyl-oxindole,à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 5.- Un médicament exerçant notamment une action antiobésité et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le S-fluoro-3-formyl-oxindole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 6.- Un médicament exerçant notamment une action antiobésité et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 5-méthoxy-3-formyl-oxindole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 7.- Un médicament exerçant notamment une action antiobésité et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 4-méthoxy-3-formyl-oxindole, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 2 à 7, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 9.- Nouveaux dérivés de l'oxindole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia dans laquelle R' représente un atome de fluor ou de chloreou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Ri représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, R' ne pouvant signifier l'hydrogène ou un atome de chlore en 1 l'hydrogène position 7 lorsque R' représente un atome de chlore en posi tion 4, 10.- Nouveaux dérivés de l'oxindole, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 5,7-dichloro-3-formyl-oxindole, le 6-méthoxy-3-formyl-oxindole, le 5,6-dicloro-3-formyloxindole et le 6-chloro-3-formyloxindole. 11.- Le 5-fluoro-3-formyl-oxindole. 12.- Le 5-méthoxy-3-formyl-oxindole. 13.- Le 4-méth.oxy-3-formyl-oxindole. 14.- Le 5-chloro-3-formyl-oxindole. 15.- Les dérivés de l'oxindole spécifiés à l'une quelconque des revendications 9 à 14, sous forme de sels qu'ils forment avec des bases. 16.- Un procédé de préparation des dérivés de ltoxin- dole répondant à la formule Ia dans laquelle R' représente un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et RI représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, R ne pouvant signifier l'hydrogène ou un atome de chlore en position 7 lorsque R' représente un atome de chlore en position 4, caractérisé en ce que i) on hydrolyse un composé de formule II dans laquelle R' et R;; ont les significations déjà données et,soit R2 représente un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et dans ce cas R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, soit R2 représente un groupe dialkylamino dans lequel les groupes alkyle, qui peuvent être identiques ou dif férents, contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et dans ce cas R3 représente un atome d'hydrogène ou le groupe formyle, ou ii) on fait réagir un composé de formule III dans laquelle R' et R1 ont les significations déjà données, avec un composé de formule V HCOOR5 (V) dans laquelle R5 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'une base forte, ce qui donne les composés de formule Ia à l'état de sels, et, le cas échéant, on libère les composés de formule Ia par réaction avec des acides minéraux. 17.- Nouveaux dérivés de 1'oxindole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule IIc dans laquelle R' représente un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R'1 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, R'1 ne pouvant signifier I'hydrogène ou un atome de chlore en position 7 lorsque R' représente un atome de chlore en position 4, et R2 représente un groupe dialkylamino dans lequel les radicaux alkyle sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à atomes de carbone. 18.- Nouveaux dérivés de l'oxindole, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 3-diméthylaminométhylène-5chloro-l-formyl-oxindole, le 3-diméthylaminométhylène-5-fluoro- l-formyl-oxindole, le 3-diméthylaminométhylène-5-méthoxy-l-fornyl- oxindole, le 3-diméthylaminométhylène-5,6-dichloro-1-formyl- oxindole, le 3-diméthylaminométhylène-6-chloro-l-formyl-oxindole, et le 3-diméthylaminométhylène-4-méthoxy-l-formyl-oxindole. 19.- Un procédé de préparation des dérivés de l'oxindole répondant à la formule IIc dans laquelle R' représente un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, RI ne pouvant signifier l'hydrogène ou un atome de chlore en position 7 lorsque R' représente un atome de chlore en position 4, et R2,, représente un groupe dialkylamino dans lequel les radicaux alkyle sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule III dans laquelle R' et R; ; ont les significations déjà données,avec un dialkylformamide dans lequel les radicaux alkyle sont identiques ou différents et contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un oxyhalogénure de phosphore, ou bien avec le produit obtenu par réaction d'un dialkylformamide avec un oxyhalogénure de phosphore.