Brevet FR2186249A1 — publié le 19740111

La présente invention concernede nouveaux dérivés de la dibenzazépine et de la dihydrodibenzazépine de formule générale (I) dans laquelle A représente soit la chaîne CH=CH, soit la chaîne CH2-CH2; n est égal à 2 ou 3; R est soit un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, soit un groupe trihalogéno-alcoyle, de préférence le groupe trifluorométhyle, soit un groupe thiotrihalogéno-alcoyle, de préférence le groupe thiotrifluorométhyle, soit un groupe trihalogénométhoxy, de préférence le groupe trifluorométhoxy. Font également partie de la présente invention les sels que forment les composés (I) avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. La présente invention concerne en outre un procédé de préparation des composés (I), selon lequel on condense une ( halogéno-alcoyl)-5 dibenzazépine ou une (uwhalogéno-alcoyl)-5 dihydro-10,11 dibenzazépine de formule générale avec une N-phénylpipérazine de formule générale (III) Dans la formule générale (II) A et n ont la même signification que dans la formule générale (I), X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore. Dans la formule générale (III), R a la même signification que dans la fonnule générale (I). On opère cette condensation dans un solvant inerte, de préférence dans la méthyléthylcétone, en faisant réagir des quantités pratiquement équimoléculaires d'un composé tricyclique (II) et d'une N-phénylpipérazine (III) en présence d'un accepteur de l'acide halogénhydrique formé au cours de la réaction. Cet accepteur est de préférence soit un carbonate alcalin, tel le carbonate de potassium, soit une amine organique tertiaire, telle la tri-éthylamine ou la diméthylaniline. On ajoute également au milieu réactionnel une quantité catalytique d'un iodure alcalin tel l'iodure de sodium. La température de la réaction est celle du reflux du solvant employé, sa durée est de quelques dizaines d'heures, de préférence vingt heures. La méthode générale décrite ci-dessous illustre la présente invention. Les constantes physiques et analyses des composés préparés suivant cette méthode figurent dans les tableaux I et II ci-après. I1 est bien entendu que les données mentionnées dans ces tableaux ne présentent aucun caractère limitatif quant à la portée générale de l'invention. Méthode générale On chauffe pendant 20 heures à la température du mélange réactionnel 0,05 mol/g de (8-chloropropyl)-5 dibenzazépine ou de (ss-chloropropyl)-5 dihydro-10,11 dibenzazépine, 0,055 mol/g de la N-(m-chlorophényl)pipérazine ou de la N-(mtrifluorométhylphényl)pipérazine ou de la N-(m-trifluorométhylthiophényl)pipé- razine ou de la N-(m-trifluorométhoxyphényl)pipérazine, 0,1 mol/g de carbonate de potassium anhydre, 0,05 mol/g d'iodure de sodium anhydre dans 500 ml de méthyléthylcétone préalablement séchée sur du sulfate de sodium. On laisse refroidir, on filtre les parties insolubles, et on évapore le solvant du filtrat au bain-marie sous vide. On dissout le résidu huileux dans 300 ml de benzène, on extrait la solution benzénique deux fois successivement au moyen de 250 ml d'acide chlorhydrique N, on la lave deux fois successivement avec 500 ml d'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant du filtrat au bainmarie sous vide. Selon la tenue physique du résidu, on le rectifie et on le recristallise. L'invention comprend enfin les usages industriels et plus particulièrement les usages pharmaceutiques des composés (I). Ceux-ci possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui justifient leur emploi en thérapeutique comme médicaments antidépresseurs présentant un index thérapeutique avantageux par rapport à l'imipramine en raison de leur faible toxicité. Les composés (I) sont utilisés dans le traitement de divers syndromes dépressifs. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c'est-à-dire les comprimés, gélules, cachets, etc..., la prise unitaire de composé (I) pouvant varier entre 10 et 50 mg et la dose quotidienne étant comprise entre 10 et 200 mg. TABLEAU I Analyses Eb. ou (P.F.) Solvant de re A n R Rdt. % C cristallisation % C % C % H % H % N % N %Cl(F) %Cl(F) calc. tr. calc. tr. calc. tr. calc. tr. -CH2-CH2- 3 Cl 250-260/0,2mm 34 -- -- -- -- -- -- -- -- - -CH2-CH2- 3 CF3 250-260/0,4mm 35 -- -- -- -- -- -- -- -- - -CH2-CH2- 3 SCF3 250-270/0,4mm 47 -- -- -- -- -- -- -- -- - -CH-CH- 3 Cl 250-270/1 mm 49 -- -- -- -- -- -- -- -- -acétate -CH-CH- 3 CF3 260-280/1 mm 40 72,57 72,45 6,05 5,98 9,07 9,08 (12,31) (12,13) d'éthyle (151) acétate -CH-CH- 3 SCF3 260-280/1 mm 47 67,88 67,78 5,65 5,37 8,48 8,30 (11,47) (11,51) d'éthyle (122) TABLEAU II Analyses Solvant de re A n R m P.F. C cristallisation % C % C % H % H % N % N % Cl % Cl % F % F calc. tr. calc. tr. calc. tr. calc. tr. calc. tr. -CH2-CH2 3 Cl 2 155-160 alcool 64,23 64,22 6,34 6,36 8,32 8,34 21,11 20,84 -- - -CH2-CH2 3 CF3 2 156 alcool 62,47 62,53 5,93 5,93 7,80 7,87 13,19 13,18 10,59 10,57 -CH2-CH2 3 SCF3 1 192 alcool 62,97 63,13 5,85 5,85 7,87 7,99 6,64 6,63 -- - -CH-CH- 3 Cl 3 140 (a) acétone-alcool 57,79 57,96 5,58 5,82 7,52 7,58 25,46 25,30 -- - (a) Trichlorhydrate cristallisé avec 4 molécules d'eau. REVENDICATIONS La présente invention a pour objet 1/- de nouveaux dérivés de la dibenzazépine et de la dihydrodibenzazépine de formule générale (I) dans laquelle A représente soit la chaîne CH = CH, soit la chaîne CH2-CH2; n est égal à 2 ou 3; R est soit un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, soit un groupe trihalogéno-alcoyle, de préférence le groupe trifluorométhyle, soit un groupe thiotrihalogéno-alcoyle, de préférence le groupe thiotrifluorométhyle, soit un groupe trihalogénométhoxy, de préférence le groupe trifluorométhoxy. Les sels que forment les composés (I) avec tous acides thérapeutiquement acceptables font également partie de l'invention. 2/- un procédé de préparation des composés (I), selon lequel on condense une (C > halogéno-alcoyl)-5 dibenzazépine ou une (#-halogéno-alcoyl)-5 dihydro-l0,11 dibenzazépine de formule générale (II) avec une N-phénylpipérazine de formule générale (III) Dans la formule générale (II) A et n ont la même signification que dans la formule générale (I), X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore. Dans la formule générale (III), R a la même signification que dans la formule générale (I). 3/- un procédé de préparation des composés (I) selon 21 ci-dessus, suivant lequel la réaction est effectuée au sein d'un solvant inerte, de préférence dans la méthyléthylcétone, en faisant réagir des quantités pratiquement équimoléculaires d'un composé tricyclique (II) et d'une N-phénylpipérazine (III), en présence d'un accepteur de l'acide halogénhydrique formé au cours de la réaction. Cet accepteur est de préférence soit un carbonate alcalin, tel le carbonate de potassium, soit une amine organique tertiaire, telle la triéthylamine ou la diméthylaniline. On ajoute également au milieu réactionnel une quantité catalytique d'un iodure alcalin tel l'iodure de sodium. 4/- un procédé de préparation des composés (I) selon 2| et 3/ ci-dessus, suivant lequel la température de la réaction est celle du reflux du solvant employé, sa durée est de quelques dizaines d'heures, de préférence vingt heures. 5/- l'utilisation des composés (I) de l'invention comme médicaments antidépresseurs présentant un index thérapeutique avantageux en raison de leur toxicité réduite, destinés notamment au traitement de divers syndromes dépressifs. 6/- l'utilisation des composés Ci) comme principes actifs de toutes compositions pharmaceutiques renfermant en outre tous excipients appropriés à leur mise en forme pharmaceutique en vue de leur administration par la voie orale, les dites compositions pouvant également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles.