Brevet FR2155777A1 — publié le 19730525

La présente invention concerne un détergent en cosmétologie ainsi que comme produit utilisable comme excipient pour principe actif de médicament, plus spécialement pour le trichlorocarbanilide ; elle se rapporte aussi à des compositions à effet bactériostatique et bactéricide contenant cet excipient. Un but de la présente invention est de procurer un excipient ou véhicule qui soit acceptable en cosmétologie ainsi qu'en thérapeutique dermatologique et qui offre un pouvoir solvant à l26gard de substances qui, comme le trichlorocarbanilide, sont insolubles dans l'eau. Un autre but est de fournir un excipient qui, outre cette propriété, ait celle d'exalter l'activité bactériostatique propre du trichlorocarbanilide. On désigne ici sous le nom de trichlorocarbanilide et par la suite par le sigle TOC la trichloro-3,4,4' diphényl urée symétrique répondant à la formule te TCC, on le sait, possède des propriétés bactériostatiques et bactéricides et il est, pour cette raison, utilisé comme principe actif de médicaments , plus spécialement pour la thérapeutique dermatologique. Le oecc est insoluble dans l'eau et l'est également dans la plupart des composés acceptables du point de vue galénique. Or, la Demanderesse a trouvé qu'il était possible de constituer un excipient qui est capable de dissoudre suffisamment de trichlorocarbanilide pour que la solution soit active à l'égard des bactéries et qui, en méme temps est acceptable en thérapeutique de rmato logique en raison de sa dermophilie. Sous sa forme préférée, le produit nouveau pouvant servir d'excipient a pour caractéristique de comprendre environ 2,5 parties en poids du dérivé de lanoline (constituant a) vendu sous la marque "Solulan 97" par ltAmerican Products, Inca, environ 2 parties en poids du dérivé dtalcool laurylique (constituant b) vendu sous la marque "Texapon ÂSW" par la Société Henkel & Cie GmES et environ 95,5 parties en poids d'un mélange d'un second dérivé d'alcool laurylique (constituant c) vendu sous la marque "Texapon N 40" par la même Société Henkel & Cie GmbH avec du polyéthylène-glycol axant un poids moléculaire d'environ 400 (constituant d) en quantité moindre. Plus généralement, la présente invention ooncerne un produit utilisable comme détergent et comprenant quatre constituants a', b', c', d2, avec cette caractéristique que le constituant a', présent à raison environ 2 2 parties en poids, résulte de la fixation de 9 molécules d'oxyde d'éthylène sur 1 molécule de lanoline, et de l'acétylation d'une partie au moins des hydroxyles, le constituant b' présent à raison d'environ 2 parties en poids est le sulfate double de lauryloxy-éthoxy-éthyle, donc un produit dont le constituant principal a pour formule C12H25-0-(C112-CH2-O)2-S03Na, le constituant cl est un mélange de ce dernier avec du laurylsulfate de sodium (constituant principal C12H25-0SO3Na) et le constituant d' du polyéthylène-glycol ayant un poids moléculaire d'environ 400 le mélange de c et dt, dans lequel c, est en quantité prépondérante, représentant environ 95,5 parties en poids Les constituants c et d ou c' et d' figurent de préférence à raison de 25 à 35 et 60 à 70 parties respectivement, plus spécialement environ 30 et 64,3 parties respectivement dans le nouvel excipient. L'invention comprend en outre la composition pharmaceutique caractérisée par l'association de trichlorocarbanilide avec l'excipient défini ci-dessus, plus spécialement celle dans laquelle le trichlorocarbanilide représente environ I % en poids du total ; la proportion de trichlorocarbanalide peut, le cas échéant, autre portée åusqu'à 2,5 %. la solution du trichlorocarbanilide dans cet excipient s'est montrée stable dans le temps ; de plus les qualités lipophiles et hydrophiles équilibrées de l'excipient s'opposent à l'action délipidante que pourrait exercer sur la peau un excipient détergent dun type usuel. L'excipient seul et la composition pharmaceutique dans laquelle il est associé à du trichlorocarbanilide ont été soumis à une expérimentation pharmacologique, les constituants étant le Solulan, les Texapons et le polyoxyéthylène-glycol identifiés ci-dessus. On a recherché la concentration bactériostatique de l'excipient et de la composition pharmaceutique sur deux germes sensibles au trichlorocarbanilide, savoir le Staphy lococcus aureus et le Corynebacterium cutis commune. Dans le cas de l'excipient seul, on a réparti une dilution aqueuse à 1 % de celui-ci dans le milieu de culture de manière à réaliser des concentrations d'excipient variant de 0,05 à 5 ml pour 1000 ml de milieu de culture. Les résultats (concentrations bacté-riostatiques en ml pour 1000) sont consignés dans le tableau suivant. Lecture après 18 h 24 h 48 h S. aureus (Oxford) 0,10 0,75 2 C. cutis cdinmune (L 263) 1,5 4,5 > 5 Ces résultats montrent que l'excipient fait preuve d'une activité bactériostatique nette, qui se manifeste surtout à l'égard du staphylocoque puisque 0,10 ml pour 1000 ml de culture suffit pour inhiber la culture pendant 18 heures, 0,75 ml pour l'inhiber pendant 24 heures et 2 ml pour linhi- ber pendant 48 heures. Dans le cas de la composition pharmaceutique (à 1 % de trichlorocarbanilide) et du trichlorocarbanilide seul, on a opéré comme ci-dessus mais en diluant en deux opérations successives, dans de l'eau distillée stérile pour obtenir finalement 0,2 mg de TCC par litre. Les résultats (concentrations bactériostatiques en mg de TCC) ont été les suivants dans le cas du staphylocoque Lecture après 18 h 24 h 48 h TCC 0,070 0,075 0,095 Composition pharmaceutique à 1 % de TCC 0,055 0,070 0su95 et, dans le cas du Corynebacterium cutis commune, la dilution ayant été telle que la concentration en TCC soit de 20 mg pour 1000 Lecture après 18 h 24 h 48 h TCC 3 4 8 Composition pharmaceutique à 1 % de TCC 0,85 1,5 6 Â concentration égale, le TCC a fait preuve d'un pouvoir bactériostatique nettement plus grand, lorsqu'il est associé avec le nouvel excipient que lorsqu'il est seul chose inattendue, tout se passe comme si l'excipient qui, à la concentration considérée n'est pas bactériostatique à l'égard du C.cutis commune, exaltait par sa présence l'activité du TCC. qn ajoutera que la composition à 1 % de TCC présente un pH de 5,3, c'est-à-dire un pH qui se situe dans la gamme (4,5 à 6) de maximum d'activité du TCO. L'action bactéricide de la composition à l'égard du Staphylococcus aureus, de l2Escherichia coli et du B. pyocyanus a été comparée à celle d'une solution aqueuse à 3 % d'hexachlorophène ; le pourcentage de germes survivants, dans les trois cas, a été plus faible avec la nouvelle composition qu'avec la solution d'hexachlorophène. La tolérance allergologique de cette composition s'est montrée nettement supérieure à celle du savon du commerce ; la tolérance clinique a été excellente dans tous les cas (989 sujets). La nouvelle composition est utilisable pure ou diluée dans l'eau; suivant les cas, en cosmétologie, en dermatologie, en gynécologie, en urologie, en pédiatrie, en phlébologie et en chirurgie ainsi que pour le traitement de troubles trophiques (par exemple d'escarres) et de maladies professionnelles telles que dermites et eczémas. REVEND I CÂT IONS 1.- Produit'utilisable comme détergent en cosmétologie et comme excipient pour principe actif de médicament, ce produit étant caractérisé en ce qu'il comprend environ 2,5 parties en poids du dérivé de lanoline (constituant a) vendu sous la marque "Solulan 97' par l'kmerican Products, Inc., environ 2 parties en poids du dérivé d'alcool laurylique (constituant b) vendu sous la marque "2exapon ÂSW11 par la Société Henkel & Cie GmbH et environ 95,5 parties en poids d'un mélange d'un second dérivé d'alcool laurylique (constituant c) vendu sous la marque "Texapon N40" par la même Société Henkel & Cie GmbH avec du polyéthylèneglycol ayant un poids moléculaire d'environ 400 (constituant d) en quantité moindre. 2.- Produit à quatre constituants a', b', c' et d', utilisable comme détergent en cosmétologie et comme excipient pour principe actif de médicament, ce produit étant caractérisé en ce que le constituant a', présent à raison d'environ 2 parties en poids, résulte de la fixation de 9 molécules d'oxyde d'éthylène sur 1 molécule de lanoline, et de l'acétylation d'une partie au moins des hydroxyles, le constituant bl, présent à raison d'environ 2 parties en poids est le sulfate double de lauryloxy-éthoxy-éthyle, donc un produit dont le constituant principal a pour formule C12H25-0-(CH2-CH2-0)2-SO Na , le constituant cí est un mélange de ce dernier avec du lauryl-sulfate de sodium (constutuant principal C12H25-OSO3Na) et le constituant d' du polyéthylène-glycol ayant un poids moléculaire d'environ 400, le mélange de c' et d', dans lequel c' est en quantité pré pondérante, représentant environ 95,5 parties en poids. 3.- Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que le constituant c ou c' et le constituant d ou d' figurent à raison de 25 à 35 parties et 60 à 70 parties respectivement. 4.- Produit selon la revendication a, caractérisé en ce que le constituant c où c' et le constituant d ou d1 figurent à raison d'environ 30 et 64,3 parties respectivement. 5.- Composition pharmaceutique caractérisée par l'association de trichlorocarbanilide avec le produit de l'une quelconque des revendications 1 à 4 6.- Composition pharmaceutique selon la revendication 5. caractérisée par le fait que le trichlorocarbanilide est présent à raison d'environ 1 à 2,5 % en poids.