Brevet FR2183716A1 — publié le 19731221

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzodiazépine, leur préparation et leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy inf.--carbonyle ou acyloxy; R et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, nitro, amino, mono- ou di-alcoyl inf.-amino, alcanoyl inf.-thio, alcoyl inf. -sulfonyle, alcoyl inf. -sulfinyle, carboxy, acyloxy inf.-carbonyle, acyloxy inférieur, cyano ou carbamyle;R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome halogène ou un groupe alcoyle inférieur, un radical cycloherane éventuellement substitué par au moins un groupe alcoyle, ou un radical cyclohexène; R5 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle ou hydroxy, et R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. Par "inférieur", on entend désigner un groupe contenant de 7 à 6 atomes de carbone. L'invention comprend également les N-oxydes et les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques de ces composés. Parmi les composés particulièrement intéressants suivant l'invention, on citera notamment - la chloro-8 méthyl-1 phényl-6 4H-imidazo[1,2-a [benzodiazépine- 1,4] (dérivé NO 1); la chloro-8 o-chlorophényl-6 méthyl-l 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine-1,4] (dérivé NO 2); la bromo-2 chloro-8 méthyl-1 phényl-6 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine-1,4] (dérivé N 3); le chloro-8 méthyl-1 phényl-6 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine-1,4] N-àxyde-5 (dérivé N 4);I'acétoxy-4 chloro-8 méthyl-1 phényl-6 4H-imidazo[1,-2-a] [benzodiazépine-1,4] (dérivé N 5); la chloro-8 hydroxy-4 méthyl-1 phényl-6hényl-6 4H-imidazo [1,2-a] [benzodiazépine-1,4] (dérivé N 6); la chloro-8 4H- imidazo[1,2-a] [bénzodiazépine-1,4] (dérivé N 7); le chloro-8 phényl-6 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine-1,4] N-oxyde-5 (dérivé N 8); l'acétoxy-4 chloro-8 phényl-6 4H-imidazo[1,-2-a] [benzo diazépine-1,4] (dérivé N 9); la chloro-8 hydroxy-4 phényl-6 4H-imidazo[1,2-a][benzodiazépine-1,4] (dérivé Na 10);; et le chloro-8 hydroxy-1 phényl-6 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine- 1,4] N-oxyde-5 (dérivé N 11) On peut préparer les composés dé formule (I) à partir de benzodiazépines de formule dans laquelle X représente un atome de soufre (-S-), d'oxygène (-o-) ou un radical -NH-, Y représente l'hydrogène ou un groupe 4 alcoyle inférieur et R1,- R2, R3 et R sont tels que définis précégemment. Selon le dérivé de formule (I) recherché, on fait réagir sur une benzodiazépine de formule (II) soit la propargylamine (procédé A), soit le diméthylacétal de l'amino-acétaldéhyde (procédé B), soit le glycocolate d'éthyle (procédé c); on obtient ainsi des dérivés intermédiaires de formules (III), (IV) et (v) ci-après, qui se cyclisent ensuite pour constituer le composé de formule (I) recherché. Suivant une variante, on peut obtenir les dérivés de formule (I) dans lesquels R1 est un groupe acyloxy en acylant un dérivé de formule (I) dans lequel R1 est l'hydrogène, et on peut obtenir ensuite le dérivé correspondant dans lequel R est un groupe hydroxy en hydrolysant le dérivé acylé, par exemple par action d'un hydroxyde de métal alcalin en milieu alcoolique. Pour préparer les composés de formule (I) dans lesquels R6- est un halogène (notamment le brome), on fait réagir le composé correspondant de formule (I) dans lequel R6 est l'hydrogène avec un agent d'halogénation approprie. Les dérivés intermédiaires de formules (in), (IV) et (V) sont des composés chimiques nouveaux. Ils présentent une activité thérapeutique du même type que celle des composés de formule (I) et sont par ailleurs utiles pour la préparation d'autres dérivés de la benzodiazépine. Les dérivés de départ de formule (II) peuvent être préparés, par exemple, par les modes opératoires décrits par G.A. Archer et L.H. Steribach (j. Org. Chem. 28,231, 1964). Les N-oxydes et sels d'addition des composés de formule (I) sont obtenus par des modes opératoires classiques bien connus des spécialistes. Le procédé A permet de préparer les dérivés de formule (I) dans lesquels R5 représente un groupe méthyle. On met à réagir sur un composé de formule (II) la propargylamine qui se fixe d'abord sur le cycle azepinique et se cyclise ensuite sous l'action de la chaleur. La réaction se déroule comme suit La réaction s'effectue de préférence en milieu acide et en présence d'un solvant inerte. A titre d'acide, on utilisera avantageusement un acide fort organique ou minéral conte l'acide paratoluène sulfonique, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Comme solvant inerte, on utilisera de préférence un solvant à haut point d'ébullition, tel que le butanol, l'alcool allylique, le xylène, l'éther de diphényle, etc. La réaction s'effectue à chaud (chauffage à reflux) sous agitation constante pendant une durée comprise entre quatre et huit heures. il est préférable d'utiliser un excès de propargylamine; en effet, cette dernière se décompose quelque peu à la suite d'un chauffage prolongé. Si on désire isoler les dérivés intermédiaires de formule (III) il convient d'utiliser, lors de la synthèse, un solvant inerte possédant une température d'ébullition moins élevée tel que le toluène, le benzène, l'éthanol, le dioxane, le diméthoxyéthane, etc, ou de diminuer la durée de l'opération d'une à six heures suivant la nature du solvant utilisé. La réaction s'effectuant à une température plus basse, la cyclisation ne se produit pas. Le procédé B au diméthylacétal de l'aminoacétaldéhyde permet d'obtenir les dérivés de formule (I) dans lesquels R5 représente l'hydrogène. Le dinéthylacétal de l'aminoacétaldéhyde mis à réagir avec un composé de formule (II) se fixe d'abord sur le cycle azépinique en eonstituant un composé intermédiaire de formule (IV) qui se cyclise ensuite sous l'action de la chaleur. La réaction est la suivante La réaction qui conduit au dérivé intermédiaire de formule (IV) s'effectue de préférence en milieu acide et en présence d'un solvant inerte. A titre d'acide, on utilisera avantagèusement-un acide fort organique ou minéral comme l'acide para-toluène sulfonique, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Comme solvant inerte, on utilisera de préférence un solvant à haut point d'ébullition tel que le butanol, le dméthylsulfoxyde, l'alcool amylique, le xylène, etc. La réaction s'effectue à chaud (chauffage à reflux) pendant une durée qui ne doit pas être inférieure à quatre heures. La cyclisation s'effectue en présence d'acide sulfurique concentré, d'acide acétique ou d'acide polyphosphorique, par chauffage à des températures supérieures à 1000C, pour une durée de dix minutes à soixante minutes. Le procédé C au glycocolate d'éthyle permet d'obtenir les dérivés de formule (i) dans lesquels R5 représente un groupe OH. On fait réagir le glycocolate d'-éthyle avec un dérivé de formule (n) sur lequel il se fixe pour fournir une amidine de formule (V) qui se cyclise, avec élimination d'une molécule d'éthanol, une imidazobenzodiazépine de formule (I) possédant un groupement OH en position 1. La réaction est la suivante La fixation du glycocolate-d'éthyle s'effectue en présence d'un solvant inerte. On utilisera de préférence le benzène, le toluène, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, etc. La réaction s'effectue par chauffage pendant une durée comprise-entre six et vingtquatre heures. La cyclisation en imidazobenzodiazépine est obtenue par chauffage, à reflux, sous agitation constante, pendant une durée compri se entre quatre et douze heures. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des composés de l'invention. EXEMPLE 1. (a) Préparation du dérivé intermédiaire non cyclisé de formule (III), la chloro-7 (Propyn-2-yle amino)-2 phényl-5 3H-[benzodiazépine-1,4]. Une solution renfermant 4,5 g (0,0157 mole) de chloro-7 méthylthio-2 phényl-5 3H[benzodiazépine-1,4] de formule (II), 4,3 g (0,0785 mole) de propargylamine et 0,010 g d'acide para-toluène sulfurique dans 40 mi de toluène est chauffée à reflux sous agita tion pendant six heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est additionné de 50 mi d'éther de pétrole, ce qui provoque la précipitation du dérivé formé. Après filtration, le produit brut est lavé à l'étha- nol froid et purifié par recristallisation dans de l'isopropanol. On obtient ainsi, avec un rendement de 78 *, des cristaux dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 220 C. (b) Préparation de la chloro-8 méthyle-1 phényl-6 4H-imidazo t ,2-a] [benzodiazépine-1,4] (dérivé N 1). 2 g du dérivé obtenu sous (a) ci-dessus et 0,020 g d'acide para-toluène sulfonique en solution dans 10 ml de butanol, sont chauffés à reflux sous agitation pendant cinq heures. Le solvant est ensuite évaporé, et le résidu dissous dans 50 il de benzène. La Solution obtenue est lavée à ltoau, puis la phase organique est sé- pare, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Après recristaîlisation du résidu dans un mélange cyclohexane- benzène, on obtient, avec un rendement de 45 %, des cristaux dont le point de fusion, déterminé au blec Koefler, est de 190-1920C. EXEMPLE 2. Préparation directe de la chloro-8 méthyl-1 phényl-6 4H-imidazo[1,2-a][benzodiazépine-1,4] (dérivé N0 1). Une solution de 5,5 g (0,019 mole} de chloro-7 thioxo-2 dihydro-1,2 phényl-5 3H-[benzodiazépine-1,4], 5,25 g (0,095 mole) de propargylamine et 50 mg d'acide para-toluène sulfonique dans 50 ml de butanol, est chauffée quatre heures à reflux sous agitation continue. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu dissous dans 50 mi de benzène. La solution obtenue est lavée à l'eau, puis la phase organique est séparée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Après recristallisation du résidu dans un mélange cyclohexane benzène, on obtient des cristaux dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 190-192 C (rendement 25 %). EXEMPLE 3. Préparation de la chloro-8 o-chlorophénvl-6 méthyle 4H-imidazo[ 1,2-a] [benzodiazépine-1,4] (dérivé N 2). on chauffe pendant seize heures, à reflux, sous un courant d'- azote, un mélange de 2,7 g de chloro-7 thioxo-2 dihydro-1 ,2 o chlorophinyl-5 3H[benzodiazépine-1,4], 5 g de propargylamine, 50 mg d'acide para-toluène sulfonique et 25 mi de butanol. Après évaporée tien dn solvant, le résidu solide est repris par du benzine et filtré. La solution est évaporée, laissant une masse cristalline brune qui est dissoute dans la pyridine. Après chauffage de la solution pyridinique pendant vingt heures à reflux, la pyridine est distillée. On recueille des cristaux qui sont dissous dans ltétha- nol. Par addition d'acide chlorhydrique gazeux, on obtient un chlorhydrate dont le point de fusion, détermina au bloc Koefler, est de 200 C. EXEMPLE 4. Préparation de la bromo-2 chloro-8 méthyl-1 phényl-6 4H-imidazoEt,2-a] [benzodiazépine-1,4] (dérivé NG 3). Dans une solution de 3,25 g de chloro-8 méthyle-1 phényl-6 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine-1,43 (dérivé N t), dans 50 mi de chloroforme, on introduit, goutte à goutte, une solution de 0,75 mi de brome dissous dans 25 ml de chloroforme. Lorsque l'introduction est terminée, le mélange est encore laissé pendant une heure à la température ordinaire, puis versé sur de la glace. Après recristallisation par une solution de bicarbonate de sodium, la couche organique est dcantée, lavée à l'eau, séchée et évaporée. Après recristallisation d résidu solide dans ltéthanol dilué, on obtient des cristaux dont le point-de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 194 C (rendement 54 %). EXEMPLE 5. (a) Préparation du dérivé intermédiaire de formule (III), le chloro-7 nhénvl-5 Propargrlamino-2 benzodi azépine-1 .4-N- oxvde-4. On chauffe pendant cinq heures, à reflux, une solution contenant 5,73 g (0,02 mole) de hloro-7 phényl-5 amino-2 enzodlazépine -1, vN oxyde-4 (L.H. Stermbach et E. Reeder, J. Org. Chem. 24 (4) 1111 (1961p, 20 ml de diméthylsulfoxyde, 50 mg d'acide para-toluène sulfonique et 1,65 g (0,030 mole) de propargylamine. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on filtre le précipité formé. Ce dernier est lavé à l'eau puis séché. Après recristallisation dans le butanol, on obtient des cristaux dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler est de 2220C. (b) Préparation du chloro-8 méthyl-1 phényl-6 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine-1,4]-N-oxyde-5 (dérivé N0 4). On chauffe pendant quinze minutes, à 110 C, une solution de 4,7 g du dérivé précédemment obtenu non recristallisé dans l'acide sulfurique concentré (d = 1,83). Après refroidissement, on verse sur de la glace pilée et on neutralise par addition d'une solution aqueuse de NaOH 2N. Le précipité brun obtenu est lavé à l'eau, puis séché (4 g). Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant méthanol-chloroforme 1/9) et recristallisé dans le mélange cyclohexane-benzène. On obtient 1,45 g de cristaux dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 224-2260C. EXEMPLE 6. Prparation de l1acétoxy-4 chloro-8 méthyle phényle 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine-1 ,4] (dérivé NO 5). On chauffe pendant quarante-cinq minutes un mélange de 4 g du chloro-8 méthyl-1 phényl-6 4H-imidazo[1,2-a} [benzodiazépine-1 , 4]- N-oxyde-5 (dérivé NO 4), 0,080 g d'acide para-toluène sulfonique et 20 ml d'anhydride acétique. Après évaporation du solvant, on reprend le résidu par de l'eau glacée et on alcalinise par une solution de carbonate acide de sodium à 5 %. Après extraction au chloroforme, la phase organique est lavée, séchée et évaporée. Le résidu, repris par 50 ml d'un mélange méthanol-chloroforme (1/9) est filtré et la solution évaporée laisse un résidu solide qui, après lavage, séchage et recristallisation dans le mélange isopropanol-benzène, donne des cristaux dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 2380C. EXEMPLE 7. Préparation de la chloro-8 hvdroxv-4 méthyle phényl-6 4H-imidazo[1 ,2-a] [benzodiazépine-1,4] (dérivé NO 6). Le dérivé NO 5 obtenu dans l'exemple précédent, est dissous dans un mélange de 90 ml d'éthanol et 12 ml de solution aqueuse de NaOH 2N. Après dix minutes, la solution est neutralisée par addition d'acide acétique dilué et laissée au repos. il se dépose des cristaux qui sont essorés, lavés à l'eau, séchés et recristallisés dans le benzène. On obtient 1,4 g de cristaux dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 220-2210C. EXEMPLE 8. (a) Préparation du dérivé intermédiaire non cyclisé de formule (IV), la chloro-7 (diméthoxy-2,2 éthylamino)-2 phényl-5 3H-benzodiazépine- 1.4. On chauffe pendant quatre heures, à reflux, à 13O0C, un mélange de 1 g. (0,0034 mole) de chloro-7 thioxo-2 dihydro-1,2 phényl-5 3H-[benzodiazépine-1,4], 0,89 g (0,085 mole) de diméthylacétal de l'aminoacétaldéhyde, 20 mg d'acide para-toluène sulfonique et 15 ml de -butanol. On évapore ensuite le solvant et le résidu est repris par le chloroforme. La solution lavée à l'eau, séchée et évaporée, fournit 1,3 g d'un corps solide qui est recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 0,7 g (rendement 56 %) de cristaux dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 162 C. (b) Préparation de la chloro-8 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine-1,4] (dérivé N 7). On chauffe pendant vingt minutes à 1100C une solution de 3 g du composé obtenu sous (a) non recristallisé, dans l'acide sulfurique concentré. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur de la glace et rendu basique.par addition d'une solution aqueuse de NaOH 2N. Le mélange est extrait plusieurs fois au chloroforme et les phases organiques, réunies, sont lavées à l'eau, séchées et évaporées. Le résidu solide est lavé à l'éther isopropylique, puis recristallisé dans le mélange hexane-benzène. On obtient 750 mg de cristaux dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 1380C. EXEMPLE 9. (a) PréDaration du dérivé intermédiaire non cyclisé de formule (in), le chloro-7 (diméthoxy-2,2 éthylamino)-2 phényl-5 H-benzodiazépine-1 ' -N-oxyde-k. On chauffe pendant quinze heures, à reflux, un mélange de 5,73 g (0,02 mole) de chloro-7 amino-2 phényl-5 3H-[benzodiazépine1,4] N-oxyde-k, 5,25 g (0,05 mole) de diméthylacétal de l'aminoacétaldéhyde, 60 mg d'acide para-toluène sulfonique et 50 ml de diméthylsulfoxyde. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on recueille par filtration 2,3 g du produit brut. Par recristallisation dans le mélange cyclohexane-benzène, on obtient des cristaux dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 196-1980C. (b) Préparation du chloro-8 phényl-6 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine-1,4] N-oxyde-5 (dérivé N 8). On chauffe pendant dix minutes, à 11O0C, une solution de 2,8 g du composé obtenu sous (a) dans 10 ml d'acide sulfurique concentré. Après refroidissement, on verse la solution sur de la glace et on alcalinise par addition d'une solution de NaOH 2N. Le mélange est extrait au chloroforme et la phase organique est lavée à l'eau, sé chée et évaporée. Le résidu solide, recristailisé dans le diméthyl formaaide, fournit 1,t5 g de cristaux (rendement 41 %) dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 2640C. EXEMPLE 10. Préparation de 1 'acétoxv-4 chloro-8 phényl-6 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine-1 ,4] (dérivé N0 9). On chauffe, à reflux, pendant deux heures, une solution de 3 g de chloro-8 phényl-6 4H-imidazo [i * 2-a] [benzodiaz épine- 1,4 J N-oxyde -5 (dérivé N 8) dans 15 ml d'ankydride acétique. Après évaporation sous vide, le résidu est repris par une solution de bicarbonate de sodium à 5 % et filtré. Après lavage à l'eau et séchage, on recueille 3t1 g d'un produit brut qui fournit, après recristallisation dans le mélange isopropanol-benzène, 1,7 g de cristaux (rendement 50 %) dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 226 C. EXEMPLE 11. Préparation de la chloro-8 hydrozy-4 phényl-6 4H-imidazo[1 ,2-a] [benzodiazépine-1,4] (dérivé N 10). on agite pendant dix minutes, à la température ambiante, un mélange de 2 g (0,0054 mole) du dérivé N 9 de l'exemple 10, 40 ml d'éthanol et 5,5 mi de solution aqueuse de NaOH 2N. La solution est ensuite neutralisée par addition d'une solution aqueuse d'acide acétique à 10 %, puis diluée à l'eau. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. Le produit brut (1,3 g), après recristallisation dans le mélange cyclohexane-benzène, fournit 0,4 g de cristaux (rendement 24 %), dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 192-1940C. EXEMPLE 12. (a) Préparation du composé intermédiaire non cyclisé de formule (V), le chloro-7 éthoxycarbonylméthylamino-2 phényl-5 3Hènzodi azépine - 1. -N-oxvde -5. On chauffe pendant quinze heures, à 90 C, un mélange de 5,73 g (0x02 mole) de chloro-7 amino-2 phényl-5 3H-benzodiazépine-1,4-N oxyde-4, 6,9 g (0,05 mole) de chlorhydrate de glycocolate d'éthyle et 50 ml de diméthylsuifoxyde. Après refroidissement, le produit formé est précipité par addition d'eau, filtré et recristallisé dans l'isopropanol. On obtient 1,6 g de cristaux (rendement 22 %), dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 2080C. (b) Préparation du chloro-8 hydroxy-t phényl-6 411-imidazo[1,2-a] [benzodiazipine-1,4 -N-oxyd6-5. On chauffe pendant sept heures, à reflux, un mélange de 200 mg du dérivé obtenu en (a), 50 mg d'acétate de sodium anhydre et 2 ml d'acide acétique glacial. La solution refroidie est ensuite additionnée d'ammoniaque dilué, et extraite au chloroforme. La phase organique séparée, lavée, séchée et évaporée, fournit un résidu solide. Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 30 mg de cristaux (rendement 10 %), dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 2570C. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après, mettent en valeur les intéressantes activités, notamment tranquillisantes, des dérivés de l'invention, qui les rendent précieux en thérapeutique. L'invention a donc encore pour objet une composition thérapeutique présentant, en particulier, une action tranquillisante caractérisée en ce qu'elle con*-3nt, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I), ou un sel d'addition avec un acide ou un N-oxyde thérapeutiquement administrable de celui-ci, et un véhicule charma ceutiquement acceptable. I - ETUDE TOXICOLOGIQUE. Les dérivés de formule (I) ont une faible toxicité; à titre indicatif, le tableau ci-dessous rapporte en milligrammes les DL 50/24 h/kg d'animal, déterminée- chez le rat Wistar selon la méthode de MILLER et TAINTER pour les voies orale, intra-péritonéale et veineuse. voie Voie intra- Voie Dérivé NO orale péritonéale veineuse 1 940 290 85 2 1400 310 60 3 1200 220 50 4 1600 280 45 5 1800 350 110 6 3000 540 120 7 2800 600 140 8 ils50 390 90 9 3000 750 160 10 5500 1100 220 11 2200 430 75 Les essais portant sur les toxicités chronique et retardée et sur la tolérance locale et générale ont montré que les dérivés de l'invention sont parfaitement tolérés quelle que soit leur voie d'administration et qu'ils sont en particulier dépourvus des effets secondaires que l'on rencontre habituellement dans cette classe thérapeutique. II - ETUDE PHARMACOLOGIQUE. L'action tranquillisante des dérivés de l'invention a été étudiée selon plusieurs méthodes. 10 - Etude du comportement. Cette étude a été effectuée selon la méthode de Samuel IRWIN (Ph. D. animal and clinical Pharmacology Technics in Drug Evalua tion). Les dérivés de l'invention sont administrés par la voie orale et à la dose de 20 mg/kg à des souris. L'étude de leur comportement et de différents paramètres physiologiques (température, vitesses cardiaque et respiratoire) fait apparaître la nette action sédative des dérivés de l'invention. 2.0 - Action vis-à-vis des hypnotiques. Les produits à tester sont administrés à des souris par la voie orale à la dose de 30 mg/kg, trente minutes avant l'injection intrapéritonéale de chloral. On note le nombre de souris endormies, le temps d'endormissement et la durée du sommeil. On constate que les dérivés de l'invention potentialisent considérablement l'action du chloral, notamment en ce qui concerne la durée du sommeil induit. Le même essai, effectué avec le Nembutol, montre que le nombre de souris endormies est accru dans des proportions importantes par rapport au lot témoin non traité. 30 - Test de la traction. Ce test consiste à suspendre sur un fil, par les pattes antérieures, des souris qui ont reçu 30 mg/kg du dérivé à tester. Sont considérées comme tranquillisées les souris qui ne parviennent pas, en trente secondes, à effectuer un rétablissement qui amène au moins une de leurs pattes postérieures sur le fil. Les animaux sont testés avant l'essai et ceux qui n'arrivent pas à se rétablir dans le temps de trente secondes sont éliminés. On constate au cours de cet essai que seulement 3 % des souris traitées parviennent à se rétablir. 4 - Test de la bataille électrique chez la souris. (J. Pharmacol., 1971, 2, 87-89). Deux souris placées dans une enceinte réduite et soumises à un stimulus nociceptif (plancher électrifié) réagissent par un comportement agressif se traduisant par une lutte au cours de laquelle elles se précipitent l'une sur l'autre et essayent de se mordre. On considère que les souris sont tranquillisées par le produit à tester lorsque le passage du courant ne provoque plus de réponse agressive. On constate ainsi que l'administration des dérivés de l'invention à la dose de 20 mg/kg par la voie orale produit un pourcentage de diminution du nombre de luttes de 65 %, quinze minutes après le traitement, de 73 % après quarante-cinq minutes et de 48 % après quatre-vingt-dix minutes. 50 - Test des quatre plaques. (BOISSIER, SIMON et ARON, Europ. J. of Pharmacol. 4, 1968, 145-151). Une souris placée dans une enceinte contenant quatre plaques électrifiées reçoit, à chaque passage d'une plaque vers l'autre, un stimulus électrique provoquant une fuite désordonnée. Au bout de n chocs électriques, la souris ne bouge plus. On considère que le degré de tranquillisation obtenu est proportionnel au nombre n de secousses électriques que la souris traitée aura reçu avant qu'elle ne s'immobilise dans un coin. On détermine ainsi qu'administrés, par la voie orale, à la dose de 20 mg/kg, les dérivés de l'invention produisent un pourcen tage daccroissement du nombre de secousses electriques n de l'ordre de 60 % après quinze minutes, de 60 % après quarante-cinq minutes et de 30 % après quatre-vingt-dix minutes. Les résultats de l'étude ci-dessus montrent bien que les composes de l'invention possèdent une activité tranquillisante importante. La composition thérapeutique ou médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, sirop, granulés et gouttes. il peut être aussi présenté, pour I'administration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire peut avantageusement contenir de 2 à 50 mg d'un dérivé de formule (I), les doses administrables par vingtquatre heures pouvant varier, en fonction de l'fige du malade et de la gravité de l'affection traitée, de 2 à 500 mg. on donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1 - Comprimés. Dérivé NO 1 0,002 g Lactose 0,050 g Amidon 0,010 g Stéarate de magnésium 0,005 g Polyvinyl pyrrolidone traces 2 - Comprimés dragéifids. Noyau Dérivé No 1- 0,010 g Lévilite 0,010 g Amidon 0,020 g Glucose 0,010 g Stéarate de magnésium 0,005 g Enrobage Gonme laque traces Talc 0,005 g Gomme arabique 0,002 g Oxyde de titane traces Sucre q.s.p. 8 comprimé dragéifié 3 - Capsules. Dérivé N 6 0,050 g Stéaratede magnésium 0,010 g Talc 0,002 g 4 - Sirop. Dérivé N 9 0,040 g Excipient aromatisé q.s.p. 100 ml 5 - Suppositoires. Dérivé N Il 0,010 g Glycérides semi-synthetiques q. s.p. 1 suppositoire 6 - Ampoules injectables. Dérive N 8 0,010 g Solvant isotonique q. s.p. 3 mi Par son activité tranquillisante, le médicament de l'invention est indiqué en tant qu'anxiolytique, sédatif et myo-relavant. Béné- ficiant d'une grande tolérance, il peut être administré au cours de traitements de longue durée sans provoquer d'effets secondaires durables ou dangereux tels que, en particulier, somnolence et obnubi- lation. il est indiqué dans le traitement de tous les états anxieux relevant aussi bien do la psychopathologie courante que de la psychiatrie et en pédiatrie. - REVENDICATIONS. 7 - Dérivés de benzodiazépine de formule dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, alcoxy inf.-carbonyle ou acyloxy; R et R3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, nitro, amino, mono- ou di-alcoyl inf.-amino, alcanoyl inf.-thio, alcoyl inf.-sulfonyle, alcoyl inf.-sulfinyle, carboxy, acyloxy inf.-carbonyle, acyloxy inférieur, cyano ou carbamyle;R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, un radical cyclohexane éventuellement substitué par au moins un groupe alcoyle, ou un radical cyclohexène; R5 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle ou hydroxy, et R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; leurs sels d'addition avec des acides et leurs N-oxydes. 2 - Chloro-8 méthyle phényl-6 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine-1,4] et son N-oxyde. 3 - Chloro-8 o-chlorophényl-6 méthyl-1 4H-imidazo[l,2-al [benzodiazépine-1, k]. 4 - Bromo-2 chloro-8 méthyle phényl-6 4H-imidazol1,2-a] [benzodiazépine-1 , k]. 5 - Acétoxy-4 chloro-8 méthyl-1 phényl-6 4H-imidazo[1,2-a [benzodiazépine-1,4]. 6 - Chloro-8 hydroxy-4 méthyl-1 phényl-6 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine-1,4]. 7 - Chloro-8 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine-1,4]. 8 - Chloro-8 phényl-6 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine-1,4] N-oxyde -5. 9 - Acétoxy-4 chloro-8 phényl-6 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine-1,4]. 10 - Chloro-8 hydroxy-k phényl-6 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine-1,4]. 11 - Chloro-8 hydroxy-1 phényl-6 4H-imidazo[1,2-a] [benzodiazépine] N-oxyde-5. 12 - Médicament ayant notamment une action tranquillisante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un N-oxyde ou un sel d'addition avec un acide thérapeutiquement administrable de celui-ci. 13 - Médicament suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le principe actif est un dérivé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 11. 14 - Médicament suivant la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce qutil est présenté sous forme de doses unitaires pour l'administration orale, parentérale ou rectale, chaque dose unitaire contenant notamment de 5 à 50 mg de principe actif.