Brevet FR2146503A1 — publié le 19730302

La présente invention concerne de nouveaux dérivées d'hoxahydrobenzo[e]-indole et leur procédé de préparation. L'invention a plus particulièrement trait aux dérivés de formule (dans laquelle R est un groupe méthyle ou phényle et n est un nombre entier égal à 1 ou 2), et à leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. On a constaté que les dérivés d'hexahydrobenzo[eJ-indole (I) définis ci-dessus et leurs sels d'addition d'acides sont intéressants à utiliser comme analgésiques, sans risque d'accoutumance. L'activité analgésique des dérivés (I) de l'invention est supérieure à celle de la codéine. L'effet analgésique et la toxicité aigue des dérivés (I) chez les souris, comparativement aux mêmes effets de la codéine sont indiqués sur le Tableau I. TABLEAU I Activité analgésique, DE50 Composé mg/kg. injection sous-cutanée) Méthode Méthode Méthode mg/kg, injec- à Ja d'Haffber** des con- mg/kg, inj plaque vulsions tion sous chauf- à l'acide cutanée fante * acétique*** Bromhydrate de cis-3-(2-acéthléthyl)-8-hydroxy- 13,3 27,1 1,4 203,3 9b-n-propyl-1 ,2, 3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-bonzo[e] indole Oxalate de cis-3phénacyle-8-hydroxy-9b-n-propyl1,2,3a,4,5,9b- 14,0 21,7 3,0 285,1 hexahydro-3Hbenzo[e]-indole Brombydrate de eis-3-(2-benzoyléthyl)-8-hydroxy9b-n-propyl-1,2, 10,8 26,2 1,5 265,6 3a,4,5 9b-hexahydro-3H-benzo[e] indole Codéine 24,3 25,4 11,5 231,2 Remrques : * Calcul6e d'après l'augmentation de 50 % du temps de maintien des pattes sur la plaque chauffante à 550C chez 50 % de dix souris. ** Calculée d'après la baisse de réaction à la douleur par pincement de la queue chez 50 % de dix souris. *** Calculée d'après la réduction des convul sions dues à l'acide acétique chez 50 % de dix souris. **** Calculée d'après la mortalité de groupes de cinq souris 24 heures après l'injection sous-cutanée du m6dicament. En outre, les dérivés d1hexahydrobenzo[e]-indole (I) de la présente invention sont sensiblement dépourvus du ris Par exemple, que d'accoutumance./des singes qui sont physiquement asservis à un taux de 3,0 mg/kg de sulfate de morphine présentent des symptômes de réaction à la privation jusqu'à ce qu'on observe un syndrome d'abstinence de sévérité intermédiaire. A ce stade, on injecte par voie sous-cutanée aux singes une dose de 2,0, 4,0 , 8,0 ou 16,0 mg/kg de bromhydrate de cis-3-(2-acétyléthyl)-8-hydroxy-9b-n-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [eJ-indole. Dans tous les cas, on n'observe pas de suppression du syndrome d'abstinence jusqu'à 6 heures après l'injection. Conformément à la présente invention, les dérivés d'hexa hydrobenzoCe]-indole (I) peuvent être préparés par condensation d'un 8 - (subotituant) -9b-n-propyl-1,2,3a,4,59b-hexahydro-3H-benzo [eJ-indoîe de formule (dans laquelle R' désigne un atome dlhydrogène ou un groupe méthyle) avec un composé de formule : X - (CH2)n - COR (III) (dans laquelle X est un halogène, R et n ayant les définitions données ci-dessus) pour former un 9b-npropyl-1,2,3a,4,5,9b- hexahydro-5H-benzo[e]-indole disubstitué en positions 3,8 de formule :: (dans laquelle les symboles ont les définitions données cidessus), et lorsque R' est un groupe méthyle, on soumet ensuite le produit (IV) à une déalkylation. Le composé de départ (II) est facile à obtenir. Par exemple, on peut le produire par condensation de 1-n-propyl7-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-naphtalénone avec le chloracétonitrile en présence d'un hydrure de métal alcalin (par exemple ambiante l'hydrure de potassium, l'hydrure de sodium) à la température/ dans un solvant (par exemple diméthylsulfoxyde, benzène, dioxanne, diméthoxyéthane, toluène, diméthylformamide), puis en soumettant la 1-n-propyl-1-cyanométhyl-7-méthoxy-3,4-dihydro -2(1H)-naphtalénone résultante à une réduction catalytique en présence d'un catalyseur (par exemple nickel de Raney, cobalt de Raney) à 500-1000C sous pression de 50 à 130 bars dans un solvant (par exemple dioxanne, méthanol, éthanol, benzène). La réaction de condensation du composé (II) avec le composé (III) peut être effectuée en présence d'une base minérale telle que l'hydroxyde de métal alcalin (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de lithium) ou un carbonate de métal alcalin (par exemple carbonate de sodium, carbonate de potassium) ou une base organique (par exemple triéthylamine, pyridine) dans un solvant. il est préférable de conduire la réaction à la température ambiante. il convient d'utiliser comme solvant le diméthylformamide, l'acétone, le toluène, le méthanol et l'éthanol). Lorsque R' est un groupe méthyle, la déalkylation du composé (IV) peut etre conduite de manière classique. Par exemple, la réaction est conduite par chauffage du composé (IV) avec de l'acide bromhydrique, de l'acide iodhydrique, de l'acide chlorhydrique, du chlorure d1aluminium ou du chlorhydrate de pyridine. On préfère particulièrement utiliser à cette fin de l'acide bromhydrique à 48 %. Les dérivés d'hexahydrobenzo[eJ-indole (I) de l'invention dans la formule desquels n est un nombre entier égal à 2, peuvent aussi être préparés par réaction du composé (II) avec vui composé de formule RCO - CH2CH2 - N(CH3)3. X' (V) (dans laquelle X' est un halogène et R a la définition donnée ci-desus) ou avec un mélange de formaldéhyde et d'un composé de formule CH3 - CO - R (VI) (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) pour former un composé de formule (dans laquelle les symboles ont les définitions données cidessus) et lorsque R' est un groupe méthyle, à soumettre ensuite le produit (VII) à une déalkylation. La réaction du composé (II) avec le composé (V) peut être conduite en présence d'une base minérale telle qu'un hydro- xyde de métal alcalin (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de lithium) ou un carbonate de métal alcalin (par exemple carbonate de potassium ou de sodium) ou une base organique (par exemple triéthylamine, pyridine) dans un solvant. il est préférable de conduire la réaction à la température ambiante. Le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le méthanol et méthanol constituent des solvants convenables. A titre de variante, la réaction du composé (II) ou de son sel d'addition d'acide avec un mélange de formal- déhyde et du composé (VI) est conduite par chauffage à 60-80 C dans un solvant. Le méthanol et l'éthanol sont des solvants convenables. Lorsque R' est un groupe méthyle, la décalkylation du produit (VII) peut être effectuée de la m8me manière que pour le composé (IV). Les dérivés d'hexahydrobenzo[e]-indole (I) de la présente invention peuvent être utilisés à des fins phrmaceutiques sous la forme de la base libre ou sous la forme d'un sel. il est facile de passer de la forme base à la forme sel et vice versa, par un procédé classique. les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique sont par exemple les chlorhydrate, bromhydrates, perchlorates, nitrates, sulfates phosphates, formiatos, acétates propionate glycolates, lactates, pyruvates, oxalatos, malonates, succinates, maléates, fumarates, malates, citrates tartrates, ascorbats hydroxy-maléates phanylacétates, aminobenzoates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzènesulfonates, p-toluènesulfonates, sulfanilates, aspartates ou glutAmates, Les dérivés d'hexahydrobenzo[e]-indole (I) peuvent être utilisés dans des préparations pharmaceutiques conjointement ou en mélange avec un excipient pharmaceutique qui convient pour 11 administration entérale ou parentérale.L'exci- pient choisi doit entre inerte vis-à-vis des dérivés dthexahy- drobenzo[e]-indole (I). Des excipients convenables comprennent, par exemple, la gélatine, le lactose, le glucose, le chlorure de sodium, l1amidon, le stéarate de magnésium, le talc, une huile végétale, l'alcool benzylique et des gemmes. D'autres excipients médicinaux. connus peuvent être utilisés.La préparation pharmaceutique peut être une forme posologique solide telle que comprimés, comprimés enrobès, pilules ou capsules, ou une ferme posologique liquide telle qu'unie solution, une suspension ou une émulsion. Ta préparation pharmaceutique peut- être stérilisée et/eu peut contenir des adjuvants tels que des agents de conservaton, des stabilisants, des agents mouillants ou des émulsifiants. La préparation pharmaceutique peut aussi -contenir d'autres substances intéressantes du point de vue thérapeutique. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à -iitre non limitatil Exemple 1 On met en suspension 7,63 g dthydrure de sodium à 65% dans une huile dans 150 ml de éiméthylsulfoxyde à la température ambiante sous atmosphère dtazote. On chauffe la suspension à 58-620C pendant 1 heure, puis on la refroidit. On ajoute à la suspension, à 15-200C, une solution de 37,6 g de 1-n-propyl3,4-dihydro-7-méthoxy-2(1H)-naphtalénone dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On ajoute goutte à goutte au mélange à 20-300C, 17,4 g de chloracétonitrile. Bladdition dure 15 mn.Le mélange résultant est encore agité à la température ambiante pendant 3 heures et à 500C pendant 1 heure. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans de Liteau glacée. On extrait le mélange aqueux à l'éther. La phase d'extraction à l t éther est lavée à 11 eau, séchée et évaporée pour chasser le solvant. Le résidu huileux ainsi obtenu est distillé sous pression de 0,33 mm de mercure et les fractions qui distillent entre 160 et 1780C sont recueillies. Ces fractions sont cristallisées dans l'éther. On obtient 22,8 g de 1-n-propyl-1-cycanométhyl-3,4dihydro-7-méthoxy-2(1H)-naphtalénone (rendement de 51,8 %) fondant à 75 - 77 C. On dissout 1 g de 1-n-propyl-1-cyanométhyl-3,4-dihydro- 7-méthoxy-2(1H)-naphtalénone dans 17 ml de dioxanne. On ajoute à la solution 3 ml d'ammoniaque concentrée et 1 ml de cobalt de Raney et on soumet le mélange à une hydrogénation catalytique à 80-95 C sous pression de 60 bars. Ensuite, on sépare le catalyseur par filtration. On évapore le filtrat pour chasser le solvant. Le résidu huileux ainsi obtenu est dissous dans de l'éther et la solution est traitée avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique. On obtient 0,91 g (83,2 %) de chlorhydrate de cis-8méthoxy-9b-n-propyl-1,2,3,a,4,5,9b-hexahydro-3-H-benzo[e]-indole fondant à 188-1890C. La base libre obtenue à partir de 0,7 g de chlorhydrate de cis-8-méthoxy-9b-n-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3H-benzo [e3indole est ajoutée à un mélange de 20 ml d'acétone et de O, 203 g de solution de formaldéhyde à 37 56. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. Ensuite, on ajoute du gaz chlorhydrique en solution éthanolique et de ltéther au mélange et on recristallise le précipité cristallin dans un mélange d'méthanol et d'éther. On obtient 0,74 g (rendement de 86 %) de chlorhydrate de eis-3-(2-acétyl-éthyl)-8-méthoxy-9b-n-propyl- 1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3H-benzo[e]-indole fondant à 150-1 530C. On dissout 0,56g de chlorhydrate de cis-3-(2-acétyléthyl)-8-méthoxy-9b-n-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydre-3H-benzo [e]-indole dans 5 mi d'acide bromhydrique à 48 . On chauffe la solution au reflux pendant 30 mn. Ensuite, on la concentre à sec sous pression réduite. On ajoute de l'acétone au résidu et on recueille par filtration les cristaux résultants. On les recristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient 0,34 g de bromhydrate de cis-3-(2-acétyl-éthyl)-8-hydroxy-9b- n-propyl-1,2,3a,4,5,9b-herahydro-3H-benzo[e]-inole fondant à 115-118 C. Analyse : C% H% N% Calculé pour C19H28NO2Br.1/ 2CH3COCH3 Trouvé : 59,85 7,60 3,35 Exemple 2 On chauffe au reflux pendant 30 mn un mélange de 4 g de chlo9rhydrate de cis-8-méthoxy-9b-n-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hoxahydro-3H-benzo[e]-indole et de 30 mi d'acide bromhydrique à 48 %. Ensuite, on concentre le mélange sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est recristallisé dans l'acétone. On obtient 3,92 g de bromhydrate de cis-8-h-droxy~9b-n-propyl- 1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3H-benzole]-indole fondant à 159-160 C. La base libre du produit fond à 158-1600C. On met en suspension dans 8 ml de diméthylformamide un mélange de 1,5 g de cis-8-hydroxy-9b-n-propyl-1,2,3a,4,5,9b- bexahydro-3H-benzol[e]-indole, 2,23 g d'iodure de 2-benzoyl éthyl-trimé thylammonium et 675 mg de carbonate c de sodium. On introduit de l'azote gazeux dans le mélange à la température ambice pendant 4 heure sous agitation. Ensuite, on verse le mélange dans de l'eau glacée. On recueille par filtration le précipité cristallin, on lave les cristaux à l'eau, on les sèche puis on les recristallise dans un mélange de tétrahydro furanne et de n-hexane.On obtient le cis 3-(2-benzoyl-éthyl)- 8-hydroxy-9b-n-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3H-benzo[e] indole sous la forme de cristaux fondant à 157-1590C. On transforme le produit en chlorhydrate correspondant d'une manière classique et on le recristallise dans vn mélange de méthanol et d'éther. On obtient 2,12 g de chlorhydrate de cis-D-(2- benzoyl-éthyl)-8-hydroxy-9b-n-propyl-1,2,3a,4,5,9b-herahydro3H-benzo[e]-indole fondant à 203-205 C. Analyse : Calculé pour C24H3002NCl 72,07 7,56 3,50 Trouvé 72,45 7,48 3,59 Exemple 3 On dissout 2 g de cis-8-hydroxy-9b-n-propyl-1,2,3a, 4,5,9b-hexahydro-3H-benzo[e]-indole dans 80 ml d'acétone et on ajoute à la solution un mélange de 3 g de carbonate de potassium et de 1,87 g de bromure de phénacyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2,5 heures. On sépare par filtration les matières insolubles et on les lave à l'acé- tone. Ensuite, on ajoute au filtrat 100 ml de solution dans l'éther contenant 1 g d'acide oxalique. On recueille par filtration le précipité cristallin, on le lave à ltécétone, puis on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther.On obtient 1,71 g d'oxalate de cis-3-phénacyl-8-hydroxy-gb-n- propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3H-benzo[e]-indole fondant à 118-1 200C. Analyae : C% H% N% Calculé pour C25H2906N.1/2H20 66,94 6,74 3,12 Trouvé 66,67 6,91 2,99 Exemple 4 On ajoute 10-g de bromhydrate de cis-8-hydroxy-9bn-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3H-benzo[e]-indole et 3,6 g de solution de formaldéhyde à 77 % à un mélange de 100 ml d'acétone et de 50 mi méthanol. On chauffe le mélange au reflux pendant 10 heures. Ensuite, on le concentre sous pression de réduite et on ajoute/l'acétone au résidu. On recueille par filtration le précipité cristallin. On recristallise les cristaux dans un mélange d'éthanol, d'acétone et d'éther. On obtient 10,31. g de bromhydrate de cis-3-(2-acétyl-éthyl)-8-hydroxy-9b- n-propyl-1,2,3a,4,5,9b-hexahydro-3H-benzo[e]-indole fondant à 115-118 C. REVhNDICATIONS 1. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (dans laquelle R est un groupe méthyle ou phényle et n est un nombre entier égal à 1 ou 2), ce composé se présentant également sous la forme de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Procédé de préparation d'un composé de formule (dans laquelle R est un groupe méthyle ou phényle et n est un nombre entier égal à i ou 2), procédé caractérisé par le fait qutil consiste à condenser un composé de formule (dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle) avec un composé de formule : X - (CH2)n - COR (dans laquelle X est un atome d'halogène, R et n ayant les définitions données ci-dessus) peur former un composé de formule : (dans laquelle les symboles ont les définitions données cidessus) et, lorsque R' est un groupe méthyle, à soumettre ensuite le produit de condensation à une déalkylation. 3. Procédé de préparation d'un composé de formule (dans laquelle R est un groupe méthyle ou phényle), caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle) avec un composé de formule # # RCO - CH2CH2 - N(CH3)3 X (dans laquelle X' est un atome d'halogène et R a la définition donnée ci-dessus) ou avec un mélange de formaldéhyde et d'un composé de formule : : CH3 - CO - R (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus), pour former un composé de formule (dans laquelle les symboles ont les définitions données ci-dessus) et, lorsque R' est un groupe méthyle, à soumettre ensuite le produit résultant à une déalkylation. 4. médicament intéressant notamment comme analgésique, caractérisé par le fait qu'il contient un composé suivant la revendication 1.