Brevet FR2182915A1 — publié le 19731214

La présente invention on concerne les indoles et les benzizidazoles substitués, elle a trait notac-rent à des indoles et des benzi idazoles substitués utiles cotre agents thérapeutiques et à leur procédé de fabrication. La arésente invention se rapporte à un composé ayant une des formules suivantes FORMULE A FORMULE B où R3, R2 et R3 représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de un à- huit atomes de carbone, notamment un radical alcoyle ne contenant pas plus de clnq atomes de carbone, en particulier un radical méthyle, éthyle ou propyle et R4 est de l'hydrogène ou un radical benzyle substitué ou non substitué de formule dans laquelle n a une valeur corprise entre O et 5 et X est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur ayant de un à huit atomes de carbone ou un halogène, chaque radical X étant identique ou différent.Quand l'un des radicaux X est un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur, ce radical ne renferme pas avantageusement plus de six atomes de carbone et, en particulier, plus de deux atomes de carbone, c'est-à-dire qu'il s'agit de -CH3, -C2H5, -OCH3 ou -OC2H5. Quand X d'signe un halogène, l'halogène est, de préférence, -F ou -C1. quand R4 n'est pas de l'hydrogène, chaque X est, de préférenc-- de l'hydrogène, c'est-à-dire que quand R4 n'est pas de l'hydrogène, il est de préférence le groupe benzyle -CH2-C6H5. Le composé représenté dans la formule B qui est un benzimidazole substitué, renferme le groupement R30- en position 6. Cependant, il convient de remarquer que les composés dans lesquels le groupement R3O se trouve en position 5, rentrent également dans le cadre de l'invention. Il convient de noter que les composés des formules A et B, peuvent être sous la forme de leurs sels d'addition acide acceptables du point de vue pharmaceutique. La composition peut égalent renfermer un diluant acceptable du point de vue phar aceutique, par exemple, du sucrose. Les composés ci-dessus, notaient ceux dans lesquels R1, R2 et R3 sont des éléments du groupe se composant de l'hydrogène et de radicaux alcoyles en C1 à C3 peuvent agir pour gêner ou empêcher l'interaction de la protéine de base du cer veau(Je la myélire)?t toutes les réactions immunologiques visà-vis de cette protéine apparaissant dans les conditions de démyélination comme une sclérose multiple. Les composés Deuvent également être utiles dans le traitement du cancer, car les lymphocytes des malades atteints de cancer, réagissent avec la protéine de base du cerveau immunologiquement et cette réaction est empêchée par la sérotonine. De plus, ces composés se révèlent être des inhibiteurs de ré-absorption de la sérotonine dans le cerveau, ce qui accroît la neurotransmission au niveau des synapses où la sérotonine est la substance de transmission native. En outre, ces composés ontrent qu'ils potentialisent le sommeil @@@ (mouvement d'yeux rapide) chez les chats et, par conséquent, peuvent avoir des attributs bénéfiques comme agents induisant le sommeil. L'invention se rapporte également à l'application à l'homme ou à l'animal d'une cotposition comprenant au moins un des composés des formules A et B tel quel ou sous la forme de leurs sels d'addition acide acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple, sous la forme de chlorhydrate. a composition peut être introduite dans le corps humain par n'importe lesquelles des voies couramment utilisées pour introduire un médicament dans le corps. Ainsi, par exemple, la composition peut être administrée par voie orale, par voie topique ou par voie parentérale. Les composés de formule A peuvent être désignés comme des tryptamines substituées et peuvent être facilement obtenus, par exemple, en réduisant un 5-hydroxy- ou 5-alcoxy3-indolylglyoxylamide avec un hydrure d'aluminium-lithium et par hydrogénolyse de 1, 2, 3, 4, -tétrahydro-p-carbolines substituées. Un exemple d'une synthèse typique de chlorhydrates de 2-benzyl-5-hydroxy- et 2-benzyl-5réthoxy-tryptamines est représenté ci-après à des fins d'illustration. Exemple I Synthèse des chlorhydrates de 2-benzyl-5-hydroxyet 2-benzyl-5-méthoxy-tryptamines (XIII et XIV). 0 o RC i RO C M C Cl 0 À(Fùt COCi ivR=-îH3 Il I R = -CH2C6H5 / III R = -CH2C6H5 II R = -CH, IV R = -CH3 HNÂCH2C6HS CH2C6H5 RO Il Cjd206H5 CC . N C H 0 0 265 RO il II R0 Vi V-R NH2 V R = -CH3 j lH4 XV R = -CH3 (ii) HCl jCH2C6 XVI R N\CH2C6ll5 RO CH2 CH m Vii g 2 -CH2C6H5 Viii ~ VII R = -CH3 VIII -CH \ f H2/Pd BO NII, HC1 IX K = H X X = NH2, HCl ix R XVII R = -CH3 O O H S Cl \ H (Suite formule P 5) XIII R = H @I R = H XIV R = -CH., XIII R = -CH3 XVIII R = -CH2C6H5 Synthèse des chlorures de 5-benzyloxy- et 5-méthoxy -3- indole-glyoxylyle (III et IV). Du 5-benzyloxy-indole (I) dans de l'éther absolu lorsqu'il est traité avec du chlorure d'oxalyle à 0 C donne un rendement quentitatif de chlorure de 5-benzyloxy-,-indole- glyoxylyle (III) ayant un point de fusion de 146 à 1500 O. De la même façon, le 5-néthoxy-indole (II) donne le chlorure de 5-méthoxy-3-indole-lyoxJrlyle (IV). Synthèse du 5-benzyloxy et 5-méthoxy-3-indole-N,N- dibenzylglyoxyl-amides (V et VI). Le chlorure d'acide brut (III) lorsqu'il est ajout en petites proportions à la dibenzylamine dans de l'éther, donne un rendement de 51 % de 5-benzyloxy-3-Indole-N,N-liben zylglyoxylamide (V) ayant un point de fusion de 150 à 151 C. De la même façon, le chlorure d'acide (IV) ave la dibenzylamine donne le 5-méthoxy-3-indole-N,N-dibenzylglyoxylamide (VI). Synthèse des chlorhydrates de 5-benzyloxy- et 5-méthoxy-3-(2-dibenzylamincéthyl)-indole (VII et VIII). @uend l'amide (V) est en suspension dans du benzène anhydre et est ajouté à l'hydrure d'aluminium-lithius dans de l'éther anhydre, et est chauffez au reflux, il donne le produit réduit, à savoir le 5-benzyloxy-3-(2-dibenzylaminoéthyl)-indole sous la forme du chlorhydrate selon un rendement de 92 (VII) ayant un point de fusion compris entre 232 et 2)30 C. De la même façon, l'amide (VI) donne lors du traitement avec de l'hydrure d'aluminium-lithium le chlorhydrate de 5-réthoxy-3-(2-dihenzylaminoéthyl)-indole (VIII). Ces chlorhydrates peuvent être transformés en bases libres ou être utilisés sous la forme de chlorhydrates dans l'opération suivante (hydrogénolyse). Synthèse des chlorhydrates de 5-hydroxy- et 5-métho- xy-tryptamines (TX et X). Du chlorhydrate de 5-benzyloxy-3-(2-libenzylaminoé- thyl)-indole (VII) dans de l'éthanol, lorsqu'il est hydrogéné avec du palladium à 350 C, donne d-u chlorhydrate de 5-hydroxytryptamine (IX) selon un rendement de 95 . De la même façon, le chlorhydrate de 5-méthoxy-3 (2-dibenzylaminoéthyl)-indole (VItI) donne le chlorhydrate de 5-méthoxy-tryptamine (X). Synthèse amides 5-benzyloxy- et 5-méthoxy-3-indole- acide glyoxalique (VI et XVI). Du chlorure de 5-benzyloxy-3-indole-glyoxylyle (III) avec 23 % d'hydroxyde d'ammonium donne l'amide 5-benzyloxy-3 indole-acide glyoxalique (XV) selon un rendement de 91 d. De la même façon, le chlorure de 5-méthoxy-3-indoleglyoxylyle (IV) donne sous des conditions analogues l'amide 5-méthoxy-3-indole-acide glyoxalique (XVI). Synthèse des chlorhydrates de 5-benzyloxy et 5-métho xy-tryptamines (XVII et X). L'a-ide 5-benzyloxy-3-indole-acide glyoxalique (XV) est réduit avec de l'hydrure d'alurinaum-lithium dans du tétrahydrofuranne anhydre pour donner la 5-benz,yloxy-tryptamine selon un rendement de 33 Gb. Ce produit est transfor-é avec de l'acide chlorhydrique gazeux en chlorhydrate (XVII). Sous des enditions analogues, l'amide 5-méthoxy-3 indole-acide glyukallique (XVI) bonne la 5-méthoxy-tryptamine qui est isolée sous la forme du chlorhydrate (X) obtenu égadement au préalable par une autre voie. Synthèse de la 1-phényl-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-ss-carboline (XI), de la 1-phényl-6-méthoxy-1,2,3, 4-tétraphydro-ss-carboline (XII) et de la 1-phényl-6-benzyloxy1, 2, 3, 4-tétrahydro-{-carboline (XVIII). Le chlorhydrate de 5-hydroxy-tryptamine (In subit une condensation avec du benzaldéhyde à 600C en présence d'acide sulfurique 0,125N pour donner du chlorhydrate de 1-phényl-6-hydroxy-1,2,3,4- tétrahydro-ss-carboline. Ce produit après traitement avec de l'hydroxyde d'ammonium à 40 C pendant trois heures donne la base libre savoir, la 1-phényl-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-ss-carboline (XI) selon un rendement de 85,5 F. De la même façon, le chlorhydrate de 5-méthoxy-tryptamine (X) et le chlorhydrate de 5-benzyloxy-tryptamine (XVII) donnent la 1-phényl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-ss-carboline (XII) et la 1-phényl-6-benzyloxy-12,5,4-tétrahydro-p-carboline (XVIII)O Synthèse du chlorhydrate de 2-benzyl-5-hydroxy-tryptamine (XIII) et du chlorhydrate de 2-benzyl-5-méthoxy-tryptamine (XIV). De la 1-phényl-6-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro-ss-carboline (XI) dans de l'acide acétique est hydrogénée avec du palladium à 10 9" sur du carbone à 80 C sous une pression de six atmosphères d'hydrogène jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. La base libre est obtenue par traitement avec de lthydroxyde d'ammonium. Ce produit est prélevé dans l'éther et est transformé avec de l'acide chlorhydrique gazeux en chlorhydrate de 2-benzyl-5-hydroxy-tryptamine (XIII). De la même façon, la 1-phényl-6-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro- -carboline (XVIII) donne également le chlorhydrate de 2-benzyl-5hydroxy-tryptamine (XIII) tandis que la 1-phényl-6-méthoxy-3,4- tétrahydro-h-carboline (XII) donne le chlorhydrate de 2-benzyl-5methoxy-tryptamine (XIV). les benzimidazoles substitués, c'est-à-dire les composés de formule B, peuvent être préparés par les modes opératoires suivants dans lequels le benzimidazole pris comme exemple est le 1-(ss-amino-éthyl)-2-benzyl-6-méthoxybenzimidazole (et l'isomère 5-méthoxy correspondant). Exemple II La 4-méthoxy-1,2-phénylènediamine est condensée avec du cyanure de benzyle en présence d'acide pour donner le 2-benzyl-5(6)méthoxybenzimidazole. Ce composé est amino-alcoylé avec de la 2-chloroéthylamine en présence d'éthyle de sodium pour donner un mélange de I-(-amino'thyl)-2-benzyl-5 et 6-méthoxy-benzimidazoles, qui est séparé pour donner le 1-(o-aminoethyl)-2-benzyl- 6-méthoxybenzimidazole pure. Exemple III On chauffe de la 4-méthoxy-1,2-phyénylènadiamine avec de l'acide phénylacétique en présence d'acide chlorhydrique pour obtenir le 2-benzyl-5 (6)-méthoxybenzimidazole. L'amino-alcoyla- tion avec de la 2-chloroéthylamine pour former le mélange de 1-(3-amino-éthyl)-2-benzyl-5- et 6-benzimidazoles est effectuée comme à exemple II, à partir de ce mélange l'isomère 6-méthoxy désiré est séparé, Exemple IV On obtient le 2-benzyl-5(6)-méthoxybenzimidazole intermédiaire en chauffant de la 4-méthoxy-1,2-phénylènediamine avec de l'éther phényl-acétimino-méthylique en présence d'acide chlorhydrique.La transformation en 1-(ss-aminoéthyl)-2-benzyl-5- et 6-méthoxybenzimidazoles mélangés est réalisée avec de la 2-chloroéthylamine comme à l'exemple II et ces produits sont séparés comme ci-dessus. Exemple V De la 3-méthoxyaniline (m-anisidine) est acylée avec du chlorure de phényl-acétyle pour former le 3-méthoxy-phényl-acéta- nilide. La nitration de cet amide donne le 2-nitro-5-mèthoxy- phénylacétanilide qui est traité avec de l'étain et de l'acide chlorhydrique pour subir une cyclisation réductrice pour former le 2-benzyl-5 (6)-méthoxybenzimidazole. L'amino-alcoylation en un mélange de 1-(p-aminoéthyl)-2-benzyl-5- et 6-méthoxybenzimidazoles est obtenue comme à l'exemple II et les deux isomères sont séparés. Exemple VI Le 3-méthoxy-phénylacétanilide (décrit à l'exemple V) est n-alcoylé avec de la 2-chloréthylamine en présence d'éthylate de sodium pour former le N-(2-aminoéthyl)-&alpha;-3-méthoxy-&alpha;-phénylacéta- nilide. Ce composé est nitré pour donner le 2-nitro-5-méthoxy-N (ss-aminoéthyl)-&alpha;-phénylacétanilide qui, lors d'une cyclisation réductrice avec de l'étain et de l'acide chlorhydrique, donne le 1-(ss-aminnéthyl)-2-benzyl-6-méthoxybenzimidazole diractement sans nécessité d'une séparation de l'isomère 5-méthoxy. exemple VII Comme variante au mode indiqué à l'exemple VI, du N-(@@@@@@@)-3-méthoxy-&alpha;-phénylacétanilide (préparé à partir de a réaction de m-anisidine et de 2-chloroéthylamine pour obten @@@@ N-@-aminoéthyl)-3-méthoxyaniling, cette dernière étant condensée avec du chlorure de phényl-acétyle), est nitré pour donner le N-(2-arinoéthyl)-&alpha;-nitro-3-méthoxy-&alpha; phénylacétanilide qui, lors d'une cyclisation réductrice avec de l'étain et de l'acide chlorhydringe donne le 1-(ss-animoéthyl) -2-benzyl-6-méthoxybenzimidazole. La fabrication de beazimidazoles substitués dans lesquels H3 est différent d'un radical éthyle et/ou un des deux radicaux ou les deux radicaux @@ et R2 sont des groupemente alcoyles et/ou un ou plusieurs des radicaux X sont différents de l'hydrogène, rentre dans le cadre de l'invention pour une pcrsonne spéciaiiste dans ce domaine à la lecture des exemple II à VII. Des odes opératoires supplémentaires pour fabriquer les tryptamines substituées (composés de formule A) sont indiqués ci-après sous une orme per ettant à un spécialiste dans ce domaine de réaliser les trypta @@@ substituées indiquées. Pour les exemples ci-après, R1, R2 R3 peuvent représenter chacun de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 8 atomes de carbone. La matière de départ est typiquement disponible dans le commerce ou p-ut être obtenue par des procédès bien connus ou par les processus indiqués dans l'invention. Exemple VIII (P 10) Exemple VIII 3 CHO ri?0 CB-N02 CHO 3 &num;MCH = CH-NO2 + CH 3N02 h I tII réduction cyanoacétate d'éthyle R3O 1 2 2 2 dans la pyridine | réduction KgO COCet \CN CH CH R3O > H = CH-CN 'xydrolyse~, Exemple IX 3 HO > + CH2 = CH-N 2 LU N h H réduction 3 e CH2-CH2-NH2 H Exemple X RÀÉFNICH2OH + ON I3O M CH2-CH2-CN if réduction CH2 -CH2 -NH2 Exemple XI RO R30 R > + NHR1R2 + CH20 H+ 9 u H CN R30 \ CH2-CH2-NH29 3 CH2-CN M CH2 -CH2 NH2, M CH2-CN réduction N l Exemple XII R30 M + (etO)2 CH (CH2)3 NH2 NHNH2 chlorure de zinc ou acide acétique R3 0Xs CH2-CH2-WH2 H Exemple XIII 70 3 O CH2-CH2-NH2 t COOH H MM I lÀ réduction R30 Cii2-C5-2-NH2 Is CH2 H 14 REVENDICATIONS 1 - Procédé de fabrication de tryptamines substituées répondant à la formule générale dans laquelle chacun des radicaux R1, R2 et R3 est choisi à partir du groupe comprenant l'hydrogène et un radical alcoyle inférieur ayant de i à 8 atomes de carbone, et R4 est choisi à partir du groupe comprenant l'hydrogène et un groupement benzyle de formule où n a une valeur comprise entre O et 5 et X est choisi à partir du groupe comprenant l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ayant de i à 8 atomes (*e carbone environ, un radical alcoxy inférieur ayant Le i à 8 atomes ue carbone environ et un halogène, chaque radical X étant identique ou différent et de leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique, caractérisé en ce qu'un composé de. formule dans laquelle R3 est défini comme ci-dessus, est amené à réagir avec un balogènure d'oxalyle pour former le dérivé d'halogénure de 3-glyoxyle de celui-ci, ce dérivé d'helogénure de 3-glyoxyle étant ensuite transformé de l'amine ou l'amine substitués cor où R1, R2 et R3 sont comme définis ci-dessus, ce dernier composé étant condensé à titre facultatif avec un composé ayant l'une des formules où X et n sont comme défini ci-dessus et la 1, 2, 3, 4-tétrahydrocarboline résultante est réduite pour former la tryptamine substituée 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé d'halogénure de 3-glyoxyle est tout d'abord transformé en un amide puis est réduit en une amine, 3 - Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le dérivé- d'halogénure de 3-glyoxyle est le chlorure de 3-gl,oxyle 4 - Procédé suivant ltune des revendications I à 3, caractérisé en ce que chaque radical R1 et R2 est choisi à partir du groupe se composant de l'hydrogène et de radicaux alcoyles inférieurs ayant de 1 à 3 atomes de carbone et R3 est choisi à partir du groupe se composant de l'hydrogène et du radical méthyle. 5 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que n a pour valeur e 6 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que n a pour valeur 1 et X est choisi à partir du groupe comprenant les radicaux alcoyles et alcoxy ayant de 1 à 2 atomes de carbone, 7 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à G, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent de l'hydrogène. 8 - Procédé suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que R1, Ra et R3 représentent de l'hydrogène et R4 un radical benzyle. o - rocédé suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que Ri et R2 représentent de l'hydrogène, R3 un radical méthyle et R4 un radical méthyle et R4 un radical benzyle. 10 - Procédé de fabrication de tryptamines substituées répondant à la formule générale dans laquelle R3 est choisi à partir du groupe se composant de l'hydrogène et d'un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à environ 8 atomes de carbone, et R4 est choisi à partir du groupe se composant de l'hydrogène et d'un groupement benzyle de formule où n a une valeur comprise entre O et 5 et X est choisi à partir du groupe se composant de lthydrogène, d'un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 8 atomes de carbone environ, d'un radical alcoxy inférieur ayant d'environ 1 à 8 atomes de carbone et d'halogène, chaque radical X étant identique ou différent, et de leurs sels acceptablés du point de vue pharmacologique, caractérisé en ce qu'un composé de formule dans laquelle R3 est comme défini ci-dessus, est amené à réagir avec CH2=CH-N02 pour former le composé : ce composé est réduit pour former l'amine correspondante, ce dernier composé étant condensé à titre facultatif avec un composé répondant à l'une des formules où X et n sont comme défini ci-dessus et la 1, 2, 3, 4-tétrahydrocarboline résultante est réduite pour former la tryptamine substituée. 11 - Procédé de fabrication de tryptamines substituées répondant à la formule générale dans laquelle P est choisi à partir du groupe comprenant l'hydrogène et un radical alcoyle inférieur ayant d'environ 1 à 8 atomes de carbone, et R4 est choisi à partir du groupe se composant de l'hydrogène et d'un groupement benzyle de formmule où n a une valeur comprise entre O et 5 et X est choisi à partir du groupe comprenant l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ayant d'environ 1 à P atomes de carbone, in radical alcoxy inférieur ayant d'environ 1 à 8 atomes de carbone et un halogène, chaque radical X étant identique ou différent et de leurs sels @@@eptables du point de vue pharmacologique, caractérisé en ce qu'un composé de formule dans laquelle R3 est comme défini ci-dessus, est amené à réagir avec CN pour former un composé ce formule ce composé est réduit en l'amine correspondante et est condensé à titre facultatif avec un composé répondant à l'une des for mules où X et n sont comme défini ci-dessus et la 1, 2, 3, 4 tétrahydro- carboline résultante est réduite pour former la tryptamine sub stituée. 12 - Procédé de fabrication de tryptamines substituées répondant à la formule générale dans laquelle R3 est choisi à partir du groupe comprenant l'hydro gene et un radical alcoyle inférieur ayant d'environ 1 à 8 atomes ue carbone, et R4 est choisi à partir du groupe se composant de l'hydirogène et d'un groupement benzyle de formule ou n a une valeur comprise entre u et 5 et @ est @@@@@@ a partir du groupe se composant de l'hydrogène, d'un radical alcoyle infé- rieur ayant d'environ I à 8 atomes de carbone, d'un radical alcoxy inférieur ayant d'environ 1 à 8 atomes de carbone et d'un halogène, chaque radical X étant identique ou différent, et de leurs sels acceptables du point de vue pharnacologique, caractérisé en ce qu'un composé de formule où R3 est comme défini ci-dessus, est amené à réagir avec CH3N02 pour former un composé de formule ce composé est ensuite transormé en l'amine correspondante, ce dernier composé étant condensé à titre facultatif avec un composé répondant à llune des formules dans laquelle X et n sont comme défini ci-dessus et la 1, 2, 3, 4-tétrahydrocarboline résultante est réduite pour former la tryptamine substituée 13 - Procédé de fabrication de tryptamines substituées répondant à la formule générale dans laquelle R3 est choisi à partir du groupe se composant de l'hydrogène et d'un radical alcoyle inférieur ayant d'environ 1 à 8 atomes de carbone, et R4 est choisi à partir du groupe se composant Ge l'hydrogène et d'un groupement benzyle de formule où n a une valeur comprise entre O et 5 et X est choisi à partir du groupe comprenant l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ayant d'environ 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur ayant d'environ 1 à 8 atomes de carbone, et un halogène, chaque radical X étant identique ou différent, et de leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique, caractérisé en ce qu'un composé de formule où R3 est comme défini ci-dessus, est amené à réagir avec du cyanoacétate d'éthyle dans de la pyridine pour former un composé de formule ce composé est hydrolysé pour former un composé de formule ce composé est réduit pour former l'amine correspondante ce dernier composé étant condensé, à titre facultatif, avec un composé répondant à l'une des formules où X et n sont comme défini ci-dessus et la 1, 2, 3, 4-tétrahyarocarboline résultante est réduite pour former la tryptamine substi tuée 14 - Procédé ae fabrication de tryptamines substituées répondant à la formule générale dans laquelle R3 est choisi à partir du grouge se composant de l'hydrogène et d'un radical alcoyle inférieur ayant d'environ 1 à F atomes e carbone, et R4 est choisi à partir du groupe se composant de l'hydrogène et d'un grounement benzvle de formule où n a une valeur comprise entre C et 5 et X est ch(,isi à partir du groupe comprenant l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à P atomes de carbone environ, un radical alcoxy inférieur ayant d'environ 1 à F atomes de carbone et un halogène, chaque radical X étant identique ou différent, et de leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique, caractérisé en ce qu'un composé de formule : dans laquelle R3 est comme défini ci-dessus, est @@@end à réagir avec (etO)2 CH(CH2)3RH2 en présence en chlorure de zine ou d'acide acétique pour former le composé de formule ce dernier composé étant condensé à titre facultatif avec un composé répondant à l'une des formules où X et n sont comme défini ci-dessus et la 1, 2, 3, 4 tétrahydrocarboline résultante est réduite pour former la tryptamine substituée. 15 - Trocédé de fabrication de benzimidazoles substitués dans laquelle chacun des radicaux R1, R2 et R3 est choisi à partir du groupe se composant de 1'hydrogène et d'un radical alcoyle inférieur ayant d'environ 1 à 83 atomes de carbone, et R4 est choisi à partir du groupe se composant de l'hydrogène et d'un radical benzyle de formule où n a une valeur comprise entre 0 et 5 et X est choisi à partir du groupe comprenant l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ayant d'environ 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur ayant d'environ 1 à 8 atomes de carbone et un halogène, chaque radical X étant identique ou différent, et de leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique, caractérisé en ce que composé de formule où R3 est comme défini ci-dessus, est amené à réagir avec un composé de formule dans laquelle X et n sont commé défini ci-dessus et Z est -CN ou -COOH, ou un imino-éther méthylique pour former un composé de formule ce composé est ensuite amené a réair avec un composé de formule: où R1 et R2 sont comme défini ci-dessus pour produire les benzimidazoles substitués. 16 - Procédé de fabrication de 1-(ss-amino-éthyl)-2-benzyl- 5- et -6-méthoxybenzimidazoles, caractérisé en ce ou'il consiste à condenser de la 4-méthoxy-1,2-phénylènediamine avec un composé choisi à partir du groupe ce composant du cyanure de benzyle, de l'acine phénylacétique et ae l'éther phénylacétimino méthylique pour produire un mélange de 2-benzyl-5 et de 2-benzyl-6-méthoxybenzimidazoles, ce mélange étant séparé en 5- et G-benzimidazoles substitués. 17 - Composé répondant la formule générale choisie à partir du groupe comprenant où chaque radieal R1, R2 et R3 est choisi à partir du groupe comprenant l'hyarogène et un radical alcoyle inférieur ayant d'environ 1 à 8 atomes de carbone et R4 est choisi à partir du groupe comprenant de l'hydrogène et un radical benzyle de formule dans laquelle n a une valeur comprise entre O et 5 et X est choisi à partir du groupe comprenant de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 8 atomes de carbone environ, un radical alcoxy inférieur ayant de 1 à 8 atomes de carbone environ et un halogène, chaque radical X étant identique ou différent. 18 - les sels d'addition acide du composé suivant la revendication 17 13 - Composé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que chacun des radicaux R1 et R2 est choisi à partir du groupe se composant de l'hydrogène et de radicaux alcoyles inférieurs ayant de 1 à 3 atomes de carbone et R3 est choisi à partir du groupe comprenant l'hydrogène et un radical méthyle. 2 - Composé suivant la revendication 17, caractérisé ên ce que n est 1 et X est choisi à partir du groupe se composant de radicaux alcoyles et alcoyloxy ayant 1-2 atomes de carbone. 21 composé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 2-penzyl-5-hydroxy-tryptamine. 23 - Composé suivant la revendication 1@, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 2-benzyl-5-méthoxy-tryptamine. @3 - Composé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'il s'agit du 1-(2-aminoéthyl)-2-benzyl-6-méthoxy-benzimidazole 24 - Composé suivant la revendication 15, caractérisé en ce qu'il s'agit du 1-(2-aminoéthyl)-2-benzyl-5-méthoxy-benzimidazole.