Brevet FR2148399A1 — publié le 19730323

La présente invention concerne certains cyclobutanes utiles comme anesthésiques, leur procédé de préparation et les compositions anesthésiques les contenant. Dans la recherche continuelle d'anesthésiques par inhalation surs et efficaces qui a commencé par l'introduction du chloroforme dans 7e milieu du siècle dernier, un nombre étonnamment petit de composés se sont qualifiés-pour ce roule crucial, mais délicat. Cet échec provient en partie des propriétés chimiques et physiologiques et du comportement imprévisibles - de composés plausibles, tels que les halogénoalcanes inférieurs, ainsi que de la méconnaissance du mode d'action des anesthésiques en général.Bien que certains paramètres superficiels entrent en jeu pour évaluer quelques-unes des propriétés nécessaires d'un bon anesthésique par inhalation, par exemple un certain coefficient de distribution huile-eau et l'influence négative du fluor par opposition à celle du chlore, la découverte d'un anesthésique utile reste au-delà du cadre de la-recherche de routine à la fois du chimiste et du physiologiste. Par exemple tandis que le cyclopropane est reconnu comme un anesthésique efficace, bien qu'inflammable, un de ses homologues supérieurs insolubles dans l'eau, le cyclopentane et sans utilisation médicale.Quand aux cyclobutanes, une étude récente (Larsen Fluorine Chemistry Reviews, 1969, 3, p. 1 et 34) se borne à constater que, sur trois cyclobutanes fluorés voisins, l'un possède des propriétés anesthésiques (dihydro-1,2 hexafluoro) tandis que les autres sont toxique (dichloro-1,2 hexafluoro) et inactif (octafluoro) respectivement. La demanderesse a découvert selon l'invention que les cyclobutanes de formule générale dans laquelle X représente un atome de fluor ou un groupe méthyle, ont des propriétés d'anesthésiques par inhalation et ne provoquent pas des convulsions et la mort lorsqu'on les administre à des concentrations comprlses dans la gamme utile du point de vue anesthésique. Le procédé de préparation dess cyclobutanes de l'invention consiste à faire réagir un composé de formule générale Z1 HC = CF2, dans laquelle Z1 est un atome d'hydrogène ou de.chlore, avec un composé de- formule générale XHC = CHZ2, dans laquelle Z est respectivement un atome de chlore ou d'hydrogène et X est tel que défini ci-dessus. On peut mettre en oeuvre la réaction selon Coffman et coll., j. Am. Chem. oc. 1949, 71, p. 490. Avantageusement, on chauffe les composés éthyléniques dans un autoclave à une température appropriée, par exemple environ 200"C, pendant environ 7 h sous pression autogène. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit l'autoclave et on élimine les substances gazeuses à travers un piège froid. On distille le résidu et on le prépare par chromatographie en phase vapeur à l'échelle préparative ou par d'autres techniques appropriées. On obtient de cette manière des composés de pureté suffisamment élevée pour l'utilisation comme anesthésiques. Les composés éthyléniques appropriés pour l'utilisation dans le procédé sont énumérés dans le tableau I ci-après avec quelques-unes des propriétés physiques des produits. La structure cyclique ainsi que le nombre et la type de substituants sur le cycle snt confirmés par les spectres de RMN. TABLEAU I Composé Réactif Densité Point d'ébul ~ lition (d4) I Chloro-l trifluoro-2,4,4 CHC1=CF2 + fluo- 1,42 800C cyclobutane rure de vinyle II Méthyl-l chloro-2 ClHC=CF2 + 1,14626 (a) 109 C difluoro-3,3 cyclo- Ine 1,15826 (b) 115"C butane + propyne t Dans ce cas, on peut isoler et essayer individuellement les isomères cis et trans. On peut aussi obtenir le composé I en -faisant réagir, dans des conditions appropriées, le difluoro-l,l éthylène avec le chloro-l fluoro-2 éthylène. Les composés anesthésiques du tableau I sont des liquides clairs à la température ambiante. On peut les conserver dans des récipients du type couramment utilisé pour les anesthésiques classiques de point d'ébullition comparable, par exemple, le bromochlorotrifluoroéthane (Halothane) et on peut les administrer au moyen des appareils ou machines destinés à vaporiser les anesthésiques liquides et à les mélanger avec l'air, l'oxygène ou d'autres combinaisons gazeuses en quantité permettant d'entretenir la respiration. L'invention concerne également l'utilisation des composés en mélange avec des diluants pharmaceutiquement acceptables et des stabilisants tels que le thymol ou en combinaison avec un ou plusieurs des anesthésiques d'inhalation connus par exemple protoxyde d'azote, éther, Halothane, chloroforme et dichloro-2,2, difluoro-l,l méthoxy-l éthane (Méthoxyfluorane). L'invention a également pour objet des compositions anesthésiques comprenant un composé de formule générale I et un autre composé anesthésique et ou de l'oxygène en quantité capable d'entretenir la respiration Elles peuvent contenir 0,25-5% en volume du composé de formule générale I, par exemple 0,5-42 0,25-5% et 0,5-4% en volume du composé I, IIa et 11h respectivement; les teneurs inférieures donnent une anesthésie légère et les teneurs supérieures donnent une anesthésie profonde. On met en évidence les effets physiologiques des composés chez les souris en utilisant un essai normalisé d'évaluation des anesthésiques par inhalation semblable à celui décrit par Robbins, dans Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1946, 86, p. 197. Dans cet essai, on soumet des souris aux composés pendant 10 mn dans un tambour tournant. On observe ensuite le réflexe au pincement, le réflexe cornéen et le retour du réflexe de redressement On utilise au moins 4 doses pour déterminer la concentration minimale nécessaire pour anesthésier 50% des souris (CA50) et la concentration minimale nécessaire pour en tuer 50% (CL50). On calcule ensuite à partir de ces concentrations minimales l'indice anesthésique IA. Les valeurs obtenues sont indiquées dans le tableau II ci-après. TABLEAU II Composé CA 50 C150 IA (% ~~~~~ (% volume) ~~~~~ I 41% 2% 2+ II(a) 0,5% 2,5-3% 5+ II(b) 0,5-0,75% * 215% 3 * Lorsque deux pourcentages sont indiqués, la concentration réelle de la vapeur est comprise entre ces deux valeurs. Les résultats montrent que les composés sont des anesthésiques puissants ayant des marges de sécurité différentes. Ils sont tous capables de provoquer un état d'anesthésie chez les animaux respirant dans l'air, état qui peut cesser pourvu que les concentrations létales (CL50) des vapeurs anesthésiques ne soient pas atteintes. D'autres cyclobutanes voisins utiles comme anesthésiques font l'objet des demandes de brevets français intitulées "Nouveaux halogénocyclobutanes utiles comme anesthésiques et leur préparation","Nouveaux halogénocyclohutanes anesthésiques et leur préparation" et "Nouveaux anesthésiques dérivés du trifluoro-1,2,2 cyclobutane et leur préparation", déposées ce jour au nom de la demanderesse, respectivement sous les NO 71-4I 573, 7I-4I576 et 7I-4I574. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 On chauffe 57 g de propylène et 90 g de chloro-2 difluoro-l,l éthylène dans un autoclave pendant 16 h à 2380C,sous pression autogène, en présence de 1 g de tertiobutyl-4 pyrocatéchol pour obtenir le méthyl-l chlore2 difluoro-3,3 cyclobutane. EXEMPLE 2 On chauffe du fluoroéthylène et du chloro-2 difluoro-1,l éthylène dans un autoclave pendant 8 h à 204 C sous pression autogène pour obtenir le chloro-l triluoro-2,4,4 cyclobutane. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés du cyclobutane caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle X est un atome de fluor ou un groupe méthyle. 2 - Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale Z1 HC=CF2, dans laquelle Z1 est un atome d'hydrogène ou de chlore avec un composé de formule générale XHC=CHZ2 dans laquelle Z2 est respectivement un atome de chlore ou d'hydrogène et X est tel que défini ci-dessus. 3 - Nouveaux anesthésiques de la série des halogénocyclobutanes, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1. 4 - Compositions anesthésiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé salon la revendication 3,éventuellement associé à un autre composé anesthésique ou à l'oxygène. 5 - Composés de formule générale I ci-dessus, caractérisés en ce qu'on les prépare par un procédé selon la revendication 2.