Brevet FR2171974A1 — publié le 19730928

La présente invention a pour objet de nouveaux acides (para chlorophé nyl~2 alkoxy-4 pyrimidin-6-yl)acéthydroxamiques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Le procédé de préparation selon l'invention consiste à condenser l'hydroxylamine de formule NH20H sur les (para chlorophényl-2 alkoxy-4 pyrimidin-6-yl) acétates d'éthy: en présence de méthanolate de sodium dans le méthanol au reflux. Les composés de formule (II) résultent quant à eux de la condensation d'un alcool de formule ROH (III) sur le (para chlorophényl-2 chloro-4 pyrimidin-6-yl) acétate d'éthyle, en présence de sodium dans l'alcool ROH anhydre maintenu au reflux, le radical R ayant dans les formules (II) et (III), la même signification que dans la formule (I). La préparation de l'acide (para chlorophényl-2 n-propoxy-4 pyrimidin-6yl) acéthydroxamique est donnée à titre d'exemple pour illustrer l'invention. ler stade. - Préparation du (para chlorophényl-2npropoxy-4 pyrimidin-6-yl) acétate d'éthyle On ajoute 0,2 mole de (para chlorophényl-2 chloro-4 pyrimidin-6-yl) acétate d'éthyle à une solution de 0,2 atome de sodium dans 150 ml de propanol anhydre, puis on maintient au reflux pendant 2b. Le mélange réactionnel devient vert foncé. On filtre après refroidissement. Le filtrat est iaporé sous vide, le produit brut repris dans l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. On sèche, évapore, et obtient une huile brune. La réaction a ainsi permis dtisoler 48 g de produit, ce qui correspos à un rendement de 72 %. Ledit produit, qui ne révèle qu'une tache par chromatographie en couche mince, est utilisé tel quel pour la réaction suivante. 2ème stade. - Préparation de l'acide (para chlorophényl-2npropoxy-4 pyrimidin-6-yl) acéthydroxamique. N de code : 71 253 On ajoute une solution de 0,14 mole de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 175 ml de méthanol à une solution de 0,31 atome de sodium dans 175 ml de méthanol. On laisse en contact sous agitation pendant 1/4 d'heure, puis filtre. On ajoute en 20 minutes l'huile précédemment obtenue (0,14 mole). On maintient 1 h 1/2 au reflux, puis on neutralise à froid par H C1 4 N. On chasse le solvant sous vide, puis reprend le résidu par le chloroforme et lave à l'eau. On sèche, évapore, recristallise dans l'acétone. Point de fusion : 1600C Rendement : 35 % Formule brute : C15 6C1 N303 Analyse élémentaire : C H N Calculé % : 55,99 5,01 13,06 Trouvé % : 55,96 4,98 13,07 Les composés répertoriés dans le tableau suivant ont été préparés selon le mode opératoire exposé ci-dessus. TABLEAU N de Formule Poids Point Rende- Analyse élémentaire code R brute Moléculaire de ment Calculé Trouvé (g) fusion (%) C (%) H (%) N (%) C (%) H (%) N (%) 71 219 CH3- C13H12Cl N3O3 293,71 184 C 41 % 53,16 4,12 14,31 52,98 4,29 14,10 71 198 C2H5- C14H14Cl N3O3 307,73 165 C 37 % 54,64 4,59 13,66 54,65 4,51 13,51 71 457 nC4H9- C16H18Cl N3O3 335,78 142 C 28 % 57,23 5,40 12,62 57,04 5,25 12,40 Les composés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, vasodilatatrices, hypotensives et diurétiques. 1") Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, les composés de n" de code 71 198 et 71 219, administrés à la dose de 100 mg/kg/P0., permettent d'obtenir un pourcentage de diminution du nombre des étirements douloureux égal à 55 % et 75 % respectivement. 20) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule (I) sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, les composés de no de code 71 198 et 71 219, utilisés à la concentration de 2,5 Xsg/ml/mn dans le liquide de perfusion, sont capables d'augmenter le débit du coeur isolé de cobaye d'un pourcentage de 33 % et 65 % respectivement. 30) Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, les composés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression artérielle. A titre d'exemple, l'administration par voie intraveineuse de 1 mg/kg de composé de n" de code 71 253 permet d'obtenir, pendant une durée supérieure à 30 mn, un pourcentage de réduction de la pression artérielle du rat anesthésié de l'ordre de 60 %. 4 ) Propriétés diurétiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium, par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 4 heures qui suivent l'administration. A titre d'exemple, l'administration de 20 mg/kg/PO. de composé de n"de code 71 253, permet d'obtenir un pourcentage d'augmentation de l'élimination urinaire de 100 %. Comme, par ailleurs, les composés testés ne provoquent aucune mortalité chez la souris pour une dose administrée de 2 g/kg/PO, il apparait que l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule (I). Les composés de formule (I) sont indiqués dans le traitement des douleurs d'originesdiverses,des insuffisances circulatoires, des hypertensions et des oedèmes. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 100 à 450 mg de principe actif (1 à 5 prises par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 50 à 250 mg de principe actif (1 à 2 prises par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les acides (para chlorophényl-2 alkoxy-4 pyrimidin-6-yl) acéthydroxamiques, de formule dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 2.- A titre de produit industriel nouveau, l'acide (para chlorophényl-2 méthoxy-4 pyrimidin-6-yl) acéthydroxamique. 3.- A titre de produit industriel nouveau, l'acide (para chlorophényl-2 éthsxy-4 pyrimidin-6-yl) acéthydroxamique. 4.- A titre de produit industriel nouveau, l'acide (para chlorophényl-2 n-propoxy-4 pyrimidin-6 -yl) acéthydroxamique. 5.- A titre de produit industriel nouveau, l'acide (para chlorophényl-2 n-butoxy-4 pyrimidin-6-yl) acéthydroxamique. 6.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le tra- tement des douleurs d'originesdiverses, des insuffisances circulatoires, des hypertensions et des oedèmes, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser l'hydroxylamine de formule NH2 OH sur les (para chlorophényl-2 alkoxy-4 pyrimidin-6-yl) acétates d'éthyle de formule n présence de méthanol de sodium dans le méthanol au reflux