Brevet FR2162555A1 — publié le 19730720

La présente invention concerne de nouveaux composés efficaces pour le traitement d'états bronchospasmodiques d'origines diverses, en particulier d'états asthmatiques, ainsi qu'un procédé pour la préparation de ces composés, des produits chimiques intermédiaires utilisés pour la préparation de ces derniers, des compositions pharmaceutiques renfermant lesdits nouveaux composés à activité bronchospasmolytique et l'utilisation desdits composés à des fins thérapeutiques. On connaît un grand nombre de composés à activité bronchospamolytique renfermant une portion 3,4-dihydroxyphényle . Parmi ces composés connus figurent les composés de formule dans laquelle n est un nombre entier de 4 à 12. Des composés de formule (i) sont décrits, entre autres, dans le brevet des Etats Unis d'Amérique NO 3.329.709. Certains composés contenant une portion 3,5-dihydroxyphényle sont également connus. Parmi ces composés figure le composé de formule Le composé de formule (ii) est décrit entre autres dans le brevet britannique NO 1.199.630. Conformément à la présente invention, on a trouvé de façon surprenante qu'un composé de formule et ses sels thérapeutiquement acceptables, formule dans laquelle R est choisi parmi de l'hydrogène, des groupes acyle aliphatiques ne contenant pas plus de cinq atomes de carbone et des groupes acyle aromatiques tels que benzoyle et phénylacétyle, sont des agents efficaces doués d'une activité bronchospamolytique potentielle, qui allient une longue durée d'action à un faible effet sur le coeur. Cette combinaison de propriétés précieuse et inattendue signifie que les composés de la présente invention présentent une affinité différente vis-à-vis des ss - récepteurs du muscle cardiaque, comparée à celle desft-récepteurs des muscles bronchiques.On estime que les-récepteurs dans ces deux organes ne sont pas identiques. Les quatre radicaux R dans le composé de formule I ne sont pas nécessairement identiques. C'est ainsi que les deux substituants sur un des noyaux phényle peuvent être des groupes acyle alors que, dans le même temps, les deux substituants sur l'autre noyau phényle sont des groupes hydroxyle. De même, un substituant sur chacun des noyaux phényle peut être un hydroxyle, alors que ;'autre substituant sur chacun des noyaux phényle est un groupe acyle. Des exemples illustratifs de groupes acyle R sont On obtient ces avantages et d'autres, conformément à la présente invention, en préparant un composé de formule I cidessus et ses sels thérapeutiquement acceptables par réduction d'un composé de formule dans laquelle R1 est de l'hydrogène, des groupes remplaçables par de l'hydrogène, tels que des groupes alkyle ne comportant pas plus de cinq atomes de carbone, des groupes acyle aliphatique ne contenant pas plus de cinq atomes de carbone, un groupe acyle aromatique tel que benzoyle et phénylacétyle, ou des groupes arylalkyle monocycliques et bicycliques ne contenant pas plus de 11 atomes de carbone, tels que des groupes benzyle et naphtylméthyle, et dans laquelle R2 est de l'hydrogène ou des groupes protecteurs tels que des groupes arylalkyle monocycliques et bicycliques ne contenant pas plus de 11 atomes de carbone, tels que benzoyle et .aphtylméthyle, après quoi R1 est, le cas échéant, rem 2 placé par R et R2 par de l'hydrogène, de façon connue. La réduction des composés de formule II peut s'effectuer par n'importe lequel des procédés habituellement utilisés pour la préparation des phénylalcanolamines. Ainsi, la réduction peut être réalisée, par exemple a) par hydrogénation catalytique à l'aide de nickel Raney, de palladium sur charbon ou d'oxyde de platine, comme ca catalyseur, ou b) par réduction chimique, pr exemple avec de lthydru- re de lithium-aluminium ou du borohydrure de sodium, auquel cas R est un groupe hydroxyle protecteur, ou c) par réduction chimique du groupe carbonyle, par exemple avec de l'hydrure de lithium-aluminium ou du borohydrure de sodium, après quoi les groupes hydroxyle protecteurs R1 sont éliminés par hydrogénation catalytique, par exemple avec du palladium sur charbon ou de l'oxyde de platine. Si, dans la formule Il, R1 est un groupe alkyle, ledit groupe peut être remplacé par de l'hydrogène au moyen d'agents de scission d t éther ", par exemple de tribromure de bore à basse température, ou par chauffage avec des halogénures d'hydrogène ou acideshalohydriques. Si, dans la formule II, R est un reste acyle, ledit reste peut être scindé par hydrolyse dans un solvant approprié. Si, dans la formule II, R1 et R2 sont des groupes arylalkyle, lesdits groupes peuvent être éliminés par hydrogénolyse. Lorsque R est un groupe protecteur arylaliphatique tel qu un groupe benzyle, il peut autre éliminé par hydrogénation catalytique accompagnée d'une réduction du groupe carbonyle. Les composés de formule I contiennent deux atomes de carbone optiquement actifs. Lorsque les deux atomes de carbone optiquement actifs ne sont pas identiques, il existe quatre stéré oisomères du composé I, qui peuvént être séparés de façon connue. Lorsque les deux atomes de carbone optiquement actifs sont identiques, il existe une forme racémique et une forme mésomère du composé I. Le racémique peut être dédoublé en ses deux formes optiquement actives par des moyens classiques, par exemple par l'intermédiaire des sels d'acides optiquement actifs. Il est évident que ces moyens entrent dans le cadre de la présente invention. I1 va de soi que les composés de la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique soit sous forme de stéréoisomères à l'état pur, soit sous forme de mélanges de stéréoisomères résultant naturellement des séquences réactionnelles décrites ci-dessus ou de toute autre séquence réactionnelle pour la préparation des composés, qui conduit à un mélange de stéréo- isomères renfermant le ou les isomères biologiquement actifs. Les composés de formule II utilisés comme substance de départ peuvent être préparés par réaction de deux moles de la 3,5-dihydroxy-(U- halogénoacétophénone protégée, (iv), avec une mole d'une hexaméthylène diamine dans laquelle un atome d'hydrogène sur chaque groupe amino est remplacé par un radical (R) facilement éliminable. Une voie possible pour la préparation de la substance de départ de formule II est illustrée par le schéma réactionnel suivant où R1 et R possèdent chacun la signification indiquée plus haut. L'invention comprend également les composés de formule II, qui sont utiles comme produits intermédiaires pour la préparation des composés de formule I. R1 et R2 sont avantageusement des groupes benzyle. Les nouveaux composés selon la présente invention peuvent être administrés sous la forme de sels d'acides physiologiquement acceptables. Des acides appropriés susceptibles d'être utilisés sont, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, fumarique, cyclohexylsulfamique, citrique, tartrique, maléfique ou succinique. L'invention fournit en outre des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre d'ingrédient actif, au moins un des composés selon l'invention, associé à un excipient pharmaceutique. Ces compositions peuvent être destinées à l'administration orale, bronchique, rectale, parentérale ou topique. Pour produire des préparations pharmaceutiques sous la forme de doses unitaires pour application orale renfermant un composé de l'in- ses vention sous forme de base libre ou sous la forme d'un de/sels pharmaceutiquement acceptables, l'ingrédient actif peut être mélangé avec un excipient solide pulvérisé, par exemple du lactose, du saccharose, de la sorbite, de la mannite, un amidon tel que la fecule de pomme de terre, l'amidon de blé, l'amidon de malus ou l'amylopectine, un dérivé cellulosique ou de la gélatine, et on peut également y inclure des lubrifiants comme le stéarate de magnésium ou de calcium, un produit connu sous la dénomination de Carbowax (dénomination commerciale de polyéthylène glycols et de méthoxypolyéthylène glycols), ou d'autres cires de polyéthylène glycol, et être pressé en des comprimés ou en des noyaux pour dragées. Lorsqu'on a besoin de dragées, les noyaux peuvent être enrobés, par exemple avec des solutions concentrées de sucre pouvant contenir de la gomme arabique, du talc et/ou du dioxyde de titane ou, en variante, ils peuvent être enduits d'une laque dissoute dans des solvants organiques ou des mélanges de solvants organiques aisément volatils. Ces enrobages peuvent également être additionnés de colorants.Pour la préparation de capsules en gélatine molles (capsules fermées en forme de perle) constituées par de la gélatine et, par exemple, du glycérol, ou pour la confection de capsules fermées identiques, la substance active peut être mélangée à un Carbowax. Les capsules en gélatine dures peuvent contenir des granulés de la substance active avec des excipients solides pulvérisés comme le lactose, la saccharose, la sorbite, la mannite, des amidons (par exemple de la fécule de pomme de terre, de l'amidon de blé ou de l'amylopectine), des dérivés cellulosiques ou de la gélatine, et elles peuvent également comporter du stéarate de magnésium ou de l'acide stéarique.Les doses unitaires pour application rectale peuvent se présenter sous la forme de suppositoires comprenant la substance active mélangée à une base grasse neutre ou sous forme de capsules rectales en gélatine comprenant la substance active mélangée à un Carbowax ou à d'autres cires de polyéthylène glycol. Chaque dose unitaire contient de préférence de 0,5 à 50 mg des ingrédients actifs. Les préparations liquides pour application orale peuvent se présenter sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions contenant par exemple environ de 0,1 à 20% en poids de substance active et, le cas échéant, également des adjuvants tels que des agents stabilisants, des agents aromatisants et/ou des agents édulcorants. Les préparations liquides pour administration rectale peuvent se présenter sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions contenant par exemple environ de 0,1 à 20% en poids de la substance active et, le cas échéant, également des agents stabilisants et/ou des substances-tampon. Pour l'application parentérale par injection, l'exci-. pient peut tre un liquide stérile acceptable, par voie parentéralle, par exemple de l'eau apyrogène ou une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone, ou une huile parentéralement acceptable, par exemple de l'huile d'arachide et, facultativement, des agents stabilisants et/ou des tampons. Les doses unitaires de la solution peuvent être avantageusement enfermées dans des ampoules, chaque dose unitaire renfermant de préférence de 0,05 à 5 mg d'ingrédient actif. Pour l'administration sur les bronches, les compositions se présentent avantageusement sous la forme d'une solution ou d'une suspension à pulvériser. La solution ou la suspension à pulvériser contient avantageusement de 0,1 à 10% en poids de l'ingrédient actif. La présente invention est illustrée plus en détail par les exemples suivants, qui ne la limitent aucunement. EXEMPLE 1 Préparation de la matière de départ a) Préparation du dichlorhydrate de N,N'-bis-(2- g3',5'- dibenzyloxyphényl]-2-oxoéthyl)N,N'-dibenzylhexamé- thylènediamine. On a dissous 17,7g de 3,5-dibenzyloxy-#-bromoacéto- phénone dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on a ajouté 12,8g de N,N'-dibenzylhexaméthylènediamine. On a agité le mélange réactionnel pendant une nuit à 600C. On a séparé par filtration le dibromhydrate de N,N'-dibenzylhexaméthylène-diamine précipité on a ajouté au filtrat 40 ml d'acide chlorhydrique 5N. On a séparé par filtration les cristaux formés et on les a lavés avec de l'acétate d'éthyle, de l'eau et de l'éther. Rendement : 5,6g; point de fusion : 94-960C (microscope). C1 calculé : 6,9% Cl trouvé : 6,8%. b) Préparation du dichlorhydrate de N,N'-bis(2- g)'5'- dibenzyloaphénylJ-2-hydroxyéthyl ) -N > N' -dibenzyl- hexaméthylènediamine. On a dissous 18,0g de l'aminoacétone de l'exemple 1 en tant aue base dans 150 ml de dioxanne et 75 ml d'éthanol, après quoi on a ajouté 3g de NaBH4 dans 50 ml d'eau. On a agité le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante et on a ensuite évaporé jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans de l'éther et on a lavé à l'eau. On a séché la phase éthé rée sur sulfate de magnésium et on a évaporé jusqu'à siccité. On a dissous le résidu dans un mélange éthanol/éther et on a ad ditionné d'éthanol saturé de gaz chlorhydrique. On a dissous le produit dans du méthanol et on a traité par du charbon décolo- rant. Rendement : lO,Og d'une huile jaune pâle. EXEMPLE 2 Préparation de dichlorhydrate de N,N'-bis-(2-È3', 5'-dihydroxyphényl]-2 -hydrôxyéthyl) -hexaméthylè - nediamine. On On a dissous 10,0 g de l'huile jaune de l'exemple lb dans 200 ml d'éthanol absolu, on a ajouté l,0g de Pd/C à 10 et on a hydrogéné le mélange dans un réacteur sous pression Parr, pendant une nuit, sous 5 atmosphères et à la température ambiante. On a séparé le catalyseur par filtration et on a éva t porté le filtrat jusqu'à siccité. On a recristallisé le résidu dans e l'isopropanol. Rendement : 1,5 g ; Cl calculé : 14,4 ; Cl trouvé : 14,2% ; point de fusion : 216-2170C (microscope). EXEMPLE 3 Préparation de la substance de départ Dibromnydrate de N,N'-bis-(2-[3',5'-diisobutyro- xyphénylJ-2 -oxoéthyl)-N,N'-dibenzylhexaméthylène diamine A une solution de 3,5-diisobutyroxybromoacétophé none (0 > 05 mole, 18 g) dans du chlorure de méthylène (100 ml), on a ajouté goutte à goutte sous agitation une solution de N,N' dibenzylhexaméthylènediamine dans du chlorure de méthylène (30 ml). On a maintenu le mélange au reflux sous agitation pendant 20 heu res. On a séparé par filtration le bromhydrate de N,N'-dibenzyl hexaméthylènediamine précipité, et on a évaporé le filtrat åus- qu a siccité. On a dissous le résidu dans de l'éther éthylique en utilisant un petit volume d'éthanol, après quoi on a ajouté du bromure d'hydrogène éthéré. On a évaporé le mélange acidifié jusqu'à siccité et on a recristallisé deux fois le résidu dans un mélange isopropanol/éther éthylique.Rendement : 12 g ; point de fusion : 208 C (non corrigé) ; 3r calculé 15,4%, Pr trouvé 15,3% EXEMPLE 4 Préparation de dibromhydrate de N,N'-bis-(2-[3',5'- diisobutyroxyphényl]-2-hydroxyéthyl)-N,N'-hexamé- thylènediamine. On a hydrogéné une solution de l'aminocétone (3g) de l'exemple 3 dans du méthanol (75 ml) pendant 50 heures sous 3,9 kg/cm2 et à 40 C, en présence de Pd/C (20%, 0,3g). On a ensuite séparé par filtration le catalyseur, et on a évaporé le filtrat Jusqu'd siccité. On a recristallisé le résidu dans un mélange éthanol/éther éthylique. Rendement : 2,lg ; point de fusion 170 OC (non corrigé) ; Pr calculé 18,5%, Pr trouvé 18,9ss. Les exemples suivants illustrent la façon dont les composés de la présente invention peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques. EXEMPLE 5 Aérosol pour inhalation Substance active l,00g Myglyol # Span 85* 1,5 g Frigen 11/12/113/114++ complément à 1O0,0g + Span : dénomination commerciale d'agents tensioactifs non ioniques (esters partiels d'acides gras et d'anhydrides dthexitol). Gaz propulseur à base de dichloridifluorométhane. EXEMPLE 6 Comprimés Chaque comprimé contient Substance active 10,0 mg Amidon de malus 25,0 mg Lactose 190,0 mg Gélatine 1,5 mg Talc 12,0 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg AMPLE 7 Suppositoires Chaque suppositoire contient Substance active 20,0 mg Palmitate d'ascorbyle 1,0 mg Base de suppositoire (Imhausen H) complément à 2000,0 mg. EXEMPLE 8 Sirop Substance active 0,200 g Glucose liquide 30,0 g Sucrose 50,0 g Acide ascorbique 0,1 g Pyrosulfite de sodium 0,01 g Edétate disodique 0,01 g Essence d'orange 0,025.g Colorant autorisé 0,015 g Eau purifiée complément à lOO,Og EXEMPLE 9 Solution à injecter Substance active 0,500 mg Pyrosulfite de sodium 0,500 mg Edétate disodique 0,100 mg Chlorure de sodium 8,500 mg Eau stérile pour injection complément à 1,00 ml EXEMPLE 10 Solution pour inhalation Substance active 5,00 g Pyrosulflte de sodium 0,10 g Edétate disodique 0,10 g Eau purifiée complément à 100,0 ml EXEMPLE 11 Solution pour administration rectale (fioles rectales) Substance active 20,0 mg Pyrosulfite de sodium 1,5 mg Edétate disodique 0,3 mg Eau stérile complément à 3,0 ml EXEMPLE 12 Comprimés sublingaux Chaque comprimé contient Substance active 5,0-mg Lactose 85,0 mg Agar 5,0 mg Talc 5.0 mg EXEMPLE 13 Gouttes Substance active 2,00 g Acide ascorbique 1 > 00 g Pyrosulfite de sodium 0,10 g Edétate disodique 0,10 g Glucose liquide 50,00 g Alcool absolu 10,00 g Eau purifiée complément à 100,0 ml Tests pharmacologiques Les composés évalués au cours des essais sont désignés par les numéros de code et les formules structurales suivants Le composé KWD 2019 est un agent bronchospasmolytique vendu sous la dénomination commerciale "Bricanyl". Les substances testées ont été utilisées sous la forme racémique. Toutes les comparaisons ont été effectuées en poids de base. Les chiffres figurant sous les rubriques "résultat" ci-dessous sont des valeurs moyennes + l'erreur standard. A. Action bronchospasmolytique 1. Action in vitro Mode opératoire La trachée d'un cobaye a été disséquée et découpée en spirale selon Constantine (J. Pharmacol. Exp. Ther. 90,104, 1965). Elle a été placée dans une solution de Krebs maintenue à 370C dans un bain d'eau et aérée avec de l'oxygène (95%) et de l'anhydride -carbonique (5%). La préparation a été amenée à l'état de contraction par de la pilocarpine (1 g/ml). La charge était d'environ 2g et la tension a été enregistrée par un transducteur à jauge de contrainte et un polygraphe (Grass, modèle 5). On s'est servi de (-) -adrénaline comme témoin. Les comparaisons portant sur les actions bronchospasmolytiques reposaient sur des doses efficaces pour une relaxation de la trachée de 50%. Résultat TABLEAU I Action bronchosPasmolytique mesurée sur une trachée de cobaye découpée en spirale Composé Effet bronchospasmolytique Nombre d'expé x (-)-adrénaline riences KWD 2103 0,8 + 0 > 2 4 KWD 2101 1,0 1 KIMD 2019 0,8 + 0,1 10 2. Action in vivo 2.1. Action bronchospasmolytique sur des chats anesthésiés Mode opératoire Des chats des deux sexes (poids vif de 2,5 à 4 kg) ont été anesthésiés avec du produit connu sous la dénomination commercialedeNembutal"(35 mg/kg i.p.). Pendant ltexpérience, l'anesthésie a été maintenue constante par infusion de "Nembutal" (0,1 mg/kg, min).La bronchoconstriction a été mesurée par la méthode de Konzett et Rosser (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp Path. Pharmac. 195,71,1940) et avait été provoquée par de l'his- tamine (i.v. dans la veine jugulaire). Le médicament a été in jecté par la même voie et 3 minutes avant l'injection de l'his- tamine. Les variations de la pression artérielle moyenne et de la fréquence cardiaque ont été enregistrées en continu. Le KWD 2019 était utilisé comme témoin dans toutes les expériences. Les comparaisons reposent sur des doses efficaces pour une réduction de 50% de l'influence de l'histamine. On a effectué trois expériences. Résultat. L'effet bronchospasmolytique du KWD 2103 s'est trouvé autre de 1,1 (+ 0 > 5) x KWD 2019. I1 avait le même effet sur la fréquence cardiaque et était moins vasodépresseur (vasodilatateur) (0,6 x KWD 2019) à des doses équibronchospasmolytiques. La durée de l'action bronchospasmolytique ne différait pas sensiblement de celle de KWD 2019. 2.2. Action bronchospasmolytiaue chez le cobaye intact. Mode opératoire On s'est servi de cobayes mâles (poids vif 200300 g). On a provoqué la bronchoconstriction en faisant inhaler aux animaux un aérosol d'histamine. L'histamine (0,4 mg de base/ ml) était pulvérisée avec deux appareils construits par Rooth et Petersen (Acta med. scand. 139 > 203, 1951). L'observation d'une chute brutale de la fréquence respiratoire correspondait à l'ar r8t du maintien des animaux dans l'aérosol. Le médicament a été inJecté par voie i.p. 15 minutes ou administré par voie orale 30 minutes avant le traitement par l'histamine. La dose des médicaments protégeant 50% des animaux pendant plus de 4 minutes est désignée par "ED 50". Pour l'étude de la durée de l'action, 2 mg/kg de la substance à tester ont été administrés à différents intervalles de temps avant le traitement par l'histamine. L'examen a porté sur deux séries comportant chacune 11 groupes de 6 animaux. Ces derniers ont été examinés dans un aérosol d'histamine 10, 20, 30, 40, 50, 60, 120, i80, 240, 300 et 360 minutes après l'adminis- tration. On a déterminé dns chaque groupe le pourcentage d'animaux protégés pendant plus de 4 minutes et pendant plus de 10 minutes. Résultat TABLEAU II Action bronchospaspolytique mesurée sur des cobayes intacts traités par un aérosol d'histamine 15 minutes après administration i.p. de la substance d'essai Composé ED 50 (mg/kg) Nombre d'animaux KWD 2103 0,045 + 0,025 40 KWD 2101 0,013 + 0.008 40 KWD 2019 0,15 + 0,03 40 TABLEAU III Action bronchospasmolytique mesurée sur des cobayes intacts traités par un aérosol d'histamine 30 minutes après administration orale de la substance d'essai. Composé ED 50 (mg/kg) Nombre d'animaux KWD 2103 0,1 - 0,06 40 KWD 2101 0,02 + 0,01 40 KWD 2019 0,4 + 0;08 40 TABLEAU IV Durée de l'action bronchospasmolytique après administration orale de 2 mg/kg de la substance d'essai Composé Durée (ED 50) approximative, heures KWD 2103 2 KWD 2101 4 KWD 2019 4 B. Actions hémodynamiques I. Action sur un coeur isolé Mode opératoire. Des coeurs isolés de cobaye et de chat ont été soumis à une perfusion selon Langendorff. De la (-)-adrénaline a été utilisée comme témoin. La comparaison des actions reposait sur une dose produisant un accroissemtt de 20% de l'action chronotrope et inotrope. On a effcctué cinq expériences sur des coeurs de cobaye. Résultat TABLEAU V Action des substances d'essai sur un coeur isolé de cobaye Composé Action chronotrope Action inotrope x (-)-adrénaline x(-)-adrénaline KWD 2103 0,03 0,02 KWD 2101 0,7 0,3 2. Action sur la résistance vasculaire périphérique Mode opératoire Des chats mâles ont été anesthésiés au départ avec du "Nembutal" (35 mg/kg), puis traités en continu par du "Nembutal" au cours de l'expérience (0,1 mg/kg, min. ). On a établi un flux sanguins constant dans la patte arrière gauche en reliant l'artère fémorale à une pompe à moteur Sigma.Au début de I'exRérienoe, le débit de la pompe a été réglé de manière que la pression de perfusion dans la patte corresponde à la pression sanguine artérielle générale mesurée dans la carotide Les médicaments ont été administrés par voie i.a. dans la patte perfusée. Les modifications de la résistance vasculaire périphérique ont été mesurées sous forme de variations de pression. Le KWD 2019 était utilisé comme témoin. Résultat Le KWD 2103 a réduit la résistance vasculaire périphérique au meme degré que le KWD 2019 (1,0 x). C. Toxicité aigus chez les souris Mode opératoire La toxicité aigus du KWD 2103 a été étudiée chez les souris ( 0*, , NMRI, poids vif de 20-25g) 24 heures après 1'in- jection. Les animaux ont été mis sous observation pendant cinq jours. Dans tous les cas, la mort est survenue en l'espace de 24 heures. Résultat TABLEAU VI Toxicité aiguë des substances d'essai chez les souris Composé DL 50,mg/kg DL 50, mg/kg i.v. p.o. KWD 2103 24,5 (+ 1,0) 2000-3000 KWD 2101 14,5 (+ o,6) (non testé) KWD 2019 47 + 2 3200 Discussion des résultats des essais pharmacologiques Les études pharmacologiques portant sur les KWD 2103 et KWD 2101 montrent que les deux substances agissent comme sympathicomimétiques. Le composé KWD 2103 selon l'invention manifeste un effet bronchodilatateur in vitro sur la trachée de cobaye quelque peu inférieur à celui du composé KWD 2103 (0, 8 x) de l'art antérieur.Toutefois, le rapport bronchodilatation : stimulation cardiaque in vitro est nettement plus favorable pour le KWD 2103 que pour le KWD 2101 ; il est en effet de 27 pour le KWD 2103, comparé à 2 pour le KWD 2101 lorsqu'on prend en considération l'effet chronotrope, d'où il résulte que le composé selon l'invention, contrairement au composé de l'art antérieur, possède un effet bronchospasmolytique sélectif. Chez le cobaye intact, les KWD 2103 et KWD 2101 ont favorisé chez les animaux la résistance au bronchospasme provoqué par 1' aéro- sol d'histamine après administrations i. p. et p.o. Si l'on compse les valeurs ED 50, l'action du KWD 2103 est d'environ 0,3 à 0,5 fois celle du KWD 2101. Dans cet essai, la durée d'action du KWD 2103 était quelque peu inférieure à celle du KWD 2101. Chez les souris, la toxicité du KWD 2103 selon l'invention représente approximativement la moitié de celle du composé KWD 2101 de l'art antérieur, ce qui signifie que l'indice thérapeutique DL 50 : effet bronchospasmolytique in vitro pour le KWD 2103 est considérablement meilleur que l'indice correspondant du KWD 2101, à savoir 30 contre 15. Ainsi, le composé selon l'invention est un agent bronchospasmolytique qui, comparativement au composé KWD 2101 de la technique 'antérieure, manifeste un effet bronchospasmolytique sélectif et possède une toxicité nettement plus faible. REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il a pour formule dans laquelle R est de l'hydrogène, des groupes acyle aliphatique ne contenant pas plus de 5 atomes de carbone ou des groupes acyle aromatique, et ses sels thérapeutiquement acceptables. 2. Composé~ selon la revendication 1 et ses sels thérapeutiquement acceptables, caractérisés en ce que R est de l'hydrogène. 3. Composé selon la revendication 1 et ses sels thérapeutiquement acceptables, caractérisés en ce que R est choisi parmi des groupes acyle aliphatique ne contenant pas plus de 5 atomes de carbone, un groupe benzoyle et un groupe phénylacétyle. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est sous une forme optiquement pure. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est sous la forme d'un mélange de stéréoisomères obtenus lors de sa préparation. 6. Procédé pour l'obtention d'un composé de formule I ses et de/sels thérapeutiquement acceptables, où R est de l'hydrogène, des groupes acyle aliphatique ne renfermant pas plus de 5 atomes de carbone et des groupes acyle aromatique, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule II dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou des groupes facilement remplaçables par de l'hydrogène et R2 est de l'hydrogène ou un groupe arylalkyle monocyclique ou bicyclique ne contenant pas plus de 11 atomes de oarbone, pour-former un composé de formule où R1 et R2 possèdent la signification indiquée plus haut, après quoi R1 est au besoin remplacé par R et R2 par de l'hydrogène. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de formule II est hydrogéné par voie catalytique. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de formule II est réduit au moyen d'un complexe d'hydrure métallique. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R1 dans le composé de formule II est un groupe protecteur arylaliphatique qui est éliminé simultanément avec la réduction des groupes carbonyle. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 7 et 9, caractérisé en ce que R1 est un groupe benzyle. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que le composé de formule I est dédoublé en ses isomères optiques. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que le composé de formule I est transformé en un sel thérapeutiquement acceptable par réaction avec l'acide approprié. 13. Intermédiaire chimique pour la synthèse du composé de formule I par le procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 12, caractérisé en ce qu'il a pour formule dans laquelle R1 est de l'hydrogène, des groupes alkoyle ne contenant pas plus de 5 atomes de carbone, des groupes acyle aliphatique ne comportant pas plus de 5 atomes de carbone, des groupes acyle aromatique ou des groupes arylalkyle monocycliques ou bicycliques ne renfermant pas plus de 11 atomes de carbone, et dans laquelle R2 est de l'hydrogène ou des groupes arylalkyle monocycliques ou bicycliques ne contenant pas plus de 11 atomes de carbone. 14. Intermédiaire chimique selon la revendication 13, caractérisé en ce que R1 et R sont des groupes benzyle. 15. Application des composés selon la revendication 1 au traitement des états bronchospasmiques chez les mammifères,y compris l'homme, caractérisée en ce quelle consiste en l'administration à l'h8te d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule ou d'un de ses sels thépapeutiquement acceptables, formule dans laquelle R est de l'hydrogène, des groupe acyle aliphatique ne contenant pas plus de 5 atomes de carbone ou des groupes acyle aromatique 16. Application selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle consiste en l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace du composé de formule ou d'un de ses sels thérapeutiquement acceptables. 17. Application selon l'une des revendications 15 ou 16, caractérisée en ce qu'elle consiste en ladministra- tion de la substance active sous une forme optiquement pure ou sous la forme d'un de ses sels thérapeutiquement acceptables. 18. Composition pour administration orale, bronchique, rectale ou parentérale caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre d'ingrédient actif, un composé selon la revendication 1 ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 19. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre d'ingrédient actif, le composé de formule ou un de ses sels thérapeutiquement acceptables. 20. Composition selon l'une quelconque des revendications 18 ou 19, caractérisée en ce qu'elle renferme lingré- dient actif sous une forme optiquement pure ou sous la forme d'un de ses sels thérapeutiquement acceptables. 21. Composition selon l'une quelconque des revendications 18 à 20, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de comprimés, de solutions pour administration orale, d'aérosols pour inhalation, de solutions injectables, de suppositoires, de capsules rectales, de comprimés sublingaux ou de solutions pour administration topique, telles que des gouttes nasales, et de formulations à effet retard.