Brevet FR2142768A1 — publié le 19730202

L'invention a pour objet la préparation d'une forme d'administration d'un médicament assurant une libération progressive et par suite une activité soutenue et régulière de celui-ci, et dans laquelle le principe actif est réparti de façon essentiellement homogène. Les substances hormonales sont particulièrement adaptées à la forme d'administration à action retardée, préparée selon l'invention et comprennent les hormones sexuelles, hypophysaires, corticosurrénaliennes, thyrotdiennes, de meme que les produits de synthèse ayant une activité oestrogénique, progestative, androgénique, cortisonique ou anabolisante, dont il est souvent intéressant de retarder ou de freiner la mise à la disposition de l'organisme. Le procédé de préparation selon l'invention permet d'obtenir un effet retard par la seule action physique d'un enrobage de dissimulation du principe actif , qui le soustrait partiellement aux processus de digestion par les liquides biologiques et assure ainsi un retard d'utilisation. La nouvelle forme à action retardée, préparée selon l'invention est une poudre constituée par de très fines particules (diamètre de l'or- dre de 10/u) bien séparées les unes des autres, dont la concentration en principe actif est constante, chaque particule étant formée par une très petite quantité de principe actif englobée dans un film d'une substance retardant la libération du médicament dans l'organisme. Cette substance que nous appellerons "substance retard" comprend deux constituants : une matière plastique filmogène et un corps gras.Le retard de libération du médicament est d'autant plus grand que la proportion du corps gras par rapport à la matière plastique est plus faible. I1 semble en effet que le corps gras forme des solutions de continuité dans le film qui englobe le principe actif et que des micropores peuvent ainsi etre créés par les liquides biologiques micropores à travers lesquels le principe actif est libéré. La poudre préparée selon l'invention est insoluble dans l'huile et dans l'eau; mais sa granulométrie très fine permet en la mettant en suspension dans l'huile, ou dans l'eau, ou dans une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile, de l'administrer sous forme injectable. Elle peut, d'autre part, être introduite dans un mélange de poudre et être administrée par voie orale sous forme de comprimés, de gélules et autres. Dans chaque cas, on adapte la durée de libération du principe actif à a voie d'administration, en faisant varier la proportion des substqnces retard et du médicament. Le procédé de préparation selon l'invention est caractérisé par les étapes suivantes : mise en solution, dans un solvant commun, du principe actif et des deux éléments de la "substance retard" (matière plastique et corps gras), suivie d'une coprécipitation des3 constituants : principe actif et éléments "retard", obtenue en amenant la solution précédente sous une forme très dispersée (nébulisat) en contact avec un lit mobile, refroidi, d'un non-solvant pour les 3 constituants cités. La matière plastique filmogène et le corps gras doivent donc être choisis dans les produits pharmaceutiquement acceptables parmi ceux qui sont solubles dans l'un des solvants usuels des hormones, tels que alcool, acétone, acétate d'éthyle. Les matières plastiques filmogènes utilisables sont par exemple les polymères acryliques ou méthacryliques tels que les polyméthacrylates de méthyle, d'éthyle, de propyle, de butyle et en particulier le polyméthacrylate d'isobutyle commercialisé par DuPont de Nemours sous le nom ou Lucite 45; les polyoléfines et en particulier le polyéthylène tel que celui qui est commercialisé sous le nom de Microthène FM 510. Le corps gras peut être choisi parmi les acides gras, et en particulier l'acide stéarique, les esters d'acides gras et en particulier les stéarates de glycérol ou de polyoxyéthylèneglycol; on peut également utiliser les produits de condensation d'un alcool gras et d'oxyde d'éthylène, les polyoxyéthylèneglycols ou tout autre corps gras très peu soluble dans l'eau, bien toléré par l'organisme en injections, et qui n'aura pas tendance à l'exsudation dans la poudre obtenue. Le liquide au contact duquel s'effectue la coprécipitation doit être un non-solvants des 3 constituants : hormone et éléments "retard" et le liquide utilisé de préférence est l'eau. Ce liquide est refroidi à une température allant de 20"C à la température de la glace fondante. La solution contenant l'hormone et les deux éléments de la substance retard dans un solvant commun doit être mise en contact avec le liquide de coprécipitation sous forme très divisée, c'est-à-dire sous forme d'un nébulisat, dont la grosseur des gouttelettes est de l'ordre de 10/u Ce nébulisat peut être obtenu par exemple à l'aide d'un pistolet à air comprimé, ou d'un pistolet du type Airless, alimenté par une pompe à deux étages mue par un moteur à air comprimé. Le taux de dilution de la solution nébulisée, c'est-à-dire le pourcentage d'extrait sec de cette solution,joue un rôle critique dans l'obtention finale d'une poudre de très fine granulométrie (diamètre des particules de l'ordre de 10/u) et dont les grains sont parfaitement individualisés, sans aucune tendance à s'agglomérer. Le pourcentage d'extrait sec (principe actif + matière plastique + corps gras) de la solution nébulisée doit être inférieur à 10 (exprimé en g)d'extrait sec pour 100 ml de solution. Si la concentration en extrait sec de cette solution est supérieure à 10% on obti'ent une masse dans laquelle les particules sont agglomérées. La nébulisation doit être effectuée à l'air libre et non en vase clos, de façon qu'une grande partie du solvant s'évapore au cours du trajet qui sépare l'orifice de sortie du pulvérisateur, de la surface du liquide de coprécipitation. Cette évaporation d'une grande partie du solvant est une condition essentielle à l'obtention de grains semblables auxgouttelettes de nébulisat et qui demeurent parfaitement individualisées. Le mouvement de la surface du liquide de coprécipitation,sur laquelle arrive le jet de nébulisait, a également une importance essentielle. La surface précipitante doit être renouvelée constamment, et son mouvement doit assurer une in version des grains précipités en surface, et maintenir ceux-ci bien individualisés. Ces conditions peuvent être réalisées de plusieurs façons, dont certaines seront décrites à titre d'exemple L'une d'elles consiste à agiter un grand volume de liquide (égal à 30 à 50 fois le volume de solution nébulisée) à l'aide d'une turbine placée latéralement, affleurant la surface de l'eau et créant un cône de turbulence dans l'axe duquel est dirigé le jet de nébulisat. Une autre réalisation consiste à diriger le nébulisat sur un rideau d'eau tombant en cascade. Les exemples suivants, nullement limitatifs, sont destinés à illustrer le procédé de préparation d'une poudre à activité retardée, selon l'invention. Exemple 1 Préparation d'une poudre "retard' à base de diéthylstilbestrol Une solution contenant les "substances retard" est obtenue en dissolvant 23 g de polyméthacrylate d'isobutyle et 2 g d'acide stéarique dans 100 ml d'un mélange constitué par ibid'éthanol absolu et 40 ml d'acétate d'éthyle. A 54 ml de la solution ainsi obtenue, on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle contenant 750 mg de diéthylstilbestrol dissous, et on ajuste le volume à 250 mîmeede l'acétate d'éthyle. La solution qui sera nébulisée contient ainsi 5,7 g de soluté pour 100 ml de solvant. Dans un récipient cylindrique en alliage inoxydable, d'un volume de 50 litres, on réalise un lit d'eau et de glace pilée maintenu en agitation par une turbine du type défloculeuse de 10 mm de diamètre, placée latéralement, affleurant la surface de l'eau et tournant à 1400 tours/mn. La solution obtenue précédemment est nébulisée à l'aide d'un petit pistolet à air comprimé dont le diamètre intérieur de la buse d'admission de l'air est de 3 mn, le diamètre intérieur de la buse d'alimentation de la solution est de 2 mm; le débit de la solution est de 20 ml/mn et le 2 débit de l'air est d'environ 80 litres/mn, sous une pression de 200 g/m Le pistolet est placé à 20 cm au-dessus de la surface agitée du lit d'eau et de glace, la base du cône de pulvérisation au contact de l'eau mesurant environ 70 mn. Une fois la nébulisation terminée, on fait fondre la glace et sépare le précipité, qui s'est formé, de l'eau, par essorage sur plaque filtrante. On sèche le gâteau obtenu à l'étuve à vide, à 450C, en renouvelant les surfaces exposées. On passe sans refus le produit sec sur un tamis très fin et on obtient une poudre à 5,26% de diéthylstilbestrol que l'on stérilise à 45"C pendant 10 heures, sous oxyde d'éthylène. Le diamètre des particules de cette poudre est inférieur à 10/u. Exemple 2 Préparation d'une poudre "retard" à base de progestérone Une solution contenant les substances "retard" est obtenue en dissous vant dans 1 litre de mélange de 60 parties d'éthanol absolu et 49 partig d'a- cétate d'éthyle, 295 g de polyméthacrylate d'isobutyle et 5 g d'acide stéarique. On ajoute 300 ml de la solution ainsi préparée à 1000 ml d'acétate d'éthyle dans lesquels on a dissous 15 g de progestérone, et on ajuste à un volume de 1350 mlavecdé l'acétate d'éthyle. On nébulise cette solution sur un lit d'eau et de glace pilée en agitation, de la même façon que celle décrite dans l'exemple 1. Après essorage et séchage du précipité, suivis de stérilisation à l'oxyde d'éthylène on obtient une poudre à 14,28% de progestérone, dont le diamètre de particules est inférieur à 10leu. Dans le but de les administrer par voie parentérale, les poudres préparées dans les exemples 1 et 2 sont mises en suspens ion par simple agitation dans des solutés dispersifs, préparés stérilement. On peut ainsi préparer, avec la poudre obtenue selon l'exemple 1, une suspension injectable à 5 mg de diéthylstilbestrol pour 10 ml. Cette préparation présente d'après les essais sur animaux de laboratoire, une activité retardée de 12 jours. Le liquide de la suspens ion est constitué: - soit par un mélange comprenant en poids ou en volume ) 20% de benzoate de benzoyle, 5% d'alcool benzylique, 1% d'Arlacel 60, 0,5% de Tween 80 et 73,5% d'eau distillée; - soit par un mélange comprenant 15% d'adipated'isopropyle, 1% d'Arlacel 60, 1% de Tween 80, 30% d'alcool benzylique et 53% d'eau distillée. Avec la poudre obtenue selon l'exemple 2, on prépare une suspension injectable à 150 mg de progestérone pour 10 ml d'un soluté comprenant 35% de benzoate de benzyle, 2% d'alcool benzylique, 0,5% d'Arlacel 60, 1,5% de dioctylsulfosuccinate de sodium et 61% d'eau distillée. Cette préparation présente, d'après les essais sur animaux de laboratoire, une activité retardée de huit jours. Ainsi la vitesse de libération du principe actif est constante et fixée par les conditions de préparation utilisées et par la voie d'administration choisie. On peut faire varier cette vitesse, pour une voie d'administration donnée, en faisant varier d'une part la proportion de la substance retard à la substance active et, d'autre part, la proportion de la matière plastique filmogène au corps gras. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'une forme à action retardée d'un médicament, caractérisé par le fait qu'il comporte les étapes suivantes - On met en solution,dans un solvant commun,le principe actif, une matière plastique filmogène et un corps gras; - On nébulise la solution obtenue précédemment, de façon que le nébulisat entre en contact avec un lit mobile d'un liquide non solvant pour les trois solutés de la solution précédente, c'est-à-dire le principe actif, la matière plastique et le corps gras, et l'on provoque ainsi la coprécipitation de ces trois constituants dans le liquide; - On sépare du liquide non solvant, par filtration, essorage et séchage, le précipité sous forme d'une poudre dont chaque grain est constitué par une particule de principe actif englobée dans un film formé par la matière plastique et le corps gras. 2 - Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la concentration en extrait sec de la solution nébulisée est inférieure à 10 g pour 100 ml. 3 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que la nébulisation est effectuée à l'air libre et à une distance du lit mobile de liquide,telle qu'une grande partie du solvant de la solution nébulisée s'évapore avant que celle-ci n'entre en contact avec le liquide où s' effectue la coprécipitation. 4 - Procédé de préparation selon l'une des revendicationsl à 3, caractérisé par le fait que le liquide dans lequel s'effectue la coprécipitation est mis en mouvement à l'aide d'une turbine placée latéralement et affleurant la surface du liquide. 5 - Procédé de préparation selon l'une des revendication 1 à 4, caractérisé par le fait que la matière plastique filmogène est le polyméthacrylate d'isobutyle ou le polyéthylène. 6 - Procédé de préparation selon l'une des revendication 1 à 5, caractérisé par le fait que le corps gras est l'acide stéarique. i- Forme d'administration d'un médicament permettant la libération retardée de celui-ci dans l'organisme, caractérisée par le fait qu'elle comprend une poudre dont la grosseur des particules est inférieure à 10/u, chaque particule étant formée par un grain de principe actif, englobé dans un film constitué par une matière plastique insoluble dans les liquides biologiques et un corps gras. 8- Forme d'administration selon la revendication 7, caractérisée par le fait que le médicament est une substance hormonale et en particulier une hormone oestrogène. 9 9 -Forme d'administration selon l'une des revendicatiors 7 et 8, caractériséepar le fait qu'elle est préparée par le procédé selon l'une des revendications 1 à 6.