Brevet FR2196797A1 — publié le 19740322

La présente invention se rapporte à des nouveaux dérivés de la styryl-5 rhodanine, à leur emploi pour le traitement antiparasitaire des animaux domestiques et å des comnositions contenant au moins un de ces composés. Ces composés sont définis par la formule I suivante dans laquelle R' représente un à trois substitutions choisis parmi les restes alcoyles légers, les halogènes, le reste hydroxy, les restes alcoxy légers et le reste nitro et R" représente un atome d'hydrogène, un reste alcanoyle, un reste benzoyle ou un reste alcoyle léger. L'invention vise aussi un procédé de fabrication des composés représentés par la formule I suivant lequel on fait agir un aldéhyde de formule II dans laquelle R' est comme il a été dit par la formule I, sur une méthyl-5 rhodanine de formule III dans laquelle R" est comme il a été dit par la formule I. On opère, de préférence, dans un liquide servant de solvant ou de support choisi, par exemple, parmi les acides alcanoïques, les esters, les éthers, les hétérocycles oxygénés, les hydrocarbures et les hydrocarbures halogénés. La tempeérature de la réaction n'est pas critique mais une température plus élevée comme, par exemple, celle du reflux du solvant vermet souvent de réduire la durée de l'opération. Aiaç.ue molécule de compose formé nécessite l'élimination d'une molécule d'eau ; celle-ci teut être éliminée par distillation, tar exemple sous forme d'azéotrope avec le solvant et/ou par l'action d'un agent de déshydratation tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique ou un anhydride alcanoïque. Quelques exemples de préparation sont donnés s ci-après ; ces exemples sont purement illustratifs et ne limitent en rien l'invention. exemple 1 Méthyl-3 (nitro- stvrvl)-5 rhodanine Dans 150 ml d'anhydride acétique, on introduit, par petites fractions et en agitant, 15,1 grammes (0,1 mole) de nitro-benzaldéhyde et lo,l grammes (0,1 mole) de diméthyl-3,5 rhodanine; on chauffe ensuite progressivement et maintient à un léger reflux pendant une heure. On ajoute un peu de charbon actif et filtre bouillant. On place le filtrat dans mi évaporateur rotatif et on le dessèche au bain marie sous pression réduite ; le résidu est trituré dans une solution aqueuse contenant 40 grammes d'ammoniac par litre puis on le lave à l'eau glacée. On sèche sous un courant d'air sec. Exemple II Le tableau ci-dessous montre quels sont les composés qui peuvent être obtenus, notamment, lorsque la diméthyl-3,5 rhodanine est remolacée dans la réaction de exemple 1 par une autre rhodanine de formule III. Rhodamine utilisée Composé obtenu R" éthyle éthyl-3 (nitro-4 styryl)-5 rhodanine propyle propyl-3 (nitro-4 styryl)-3 rhodanine isopropyle isopropyl-3 (nitro-4 styryl)-5 rhodanine butyle butyl-3 (nitro-4 styryl)-5 rhodanine isobutyle isobutyl-3 (nitro-4 styryl)-5 rhodanine sec. butyle sec. butyl-3 (nitro-4 styryl)-5 rhodanine H acétyl-3 (nitro-4 styryl)-5 rhodanine propiony propionyl-3 (nitro-4 styryl)-5 rhodanine butyryle butyryl-3 (nitro-@ styryl)-5 rhodanine benzoyle benzoyl-3 (nitro-4 styryl)-5 rhodanine Exemple III Le tableau ci-dessous montre quels sont les composés aui peuvent être obtenus, notamment, lorsque la diméthyl-3,5 rhodanine est remplacée dans la réaction de l'exemple 1 par un autre benzaldéhyde de formule II. Benzaldéhyde utilisé Composé obtenu R' méthyl-2 (méthyl-2 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine méthyl-3 (méthyl-3 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine méthyl-4 méthyl-4 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine diméthyl-2,6 (diméthyl-2,6 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine éthyl-2 (éthyl-2 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine fluoro-2 (fluoro-2 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine fluoro-3 (fluoro-3 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine fluoro- (fluoro-4 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine chloro-2 (chloro-2 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine chloro-3 (chloro-3 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine chloro-4 (chloro-4 styryl)-j méthyl-3 rhodanine dichloro-2,6 (dichloro-2,6 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine bromo-2 (bromo-2 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine iodo-2 (iodo-2 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine hydroxy-2 (hydroxy-2 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine hydroxy-4 (hydroxy-4 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine méthoxy-2 (méthoxy-2 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine méthoxy-3 (méthoxy-3 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine érhoxy-2 (érhoxy-2 styryl)-) méthyl-3 rnodanine propoxy-2 (propoxy-2 styryl)-j méthyl-3 rhodanine butoxy-2 (butoxy-2 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine nitro-2 (nitro-2 styryl) -3 méthyl-3 rhodanine nitro-3 (nitro-3 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine bromo-2 hydroxy-5 (bromo-2 hydroxy-5 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine chloro-2 hydroxy-3 (chloro-2 hydroxy-3 styryl)-5 méthyl-3 rhadanine dihydroxy-3,7 (dihydroxy-3,4 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine hydroxy-3 méthoxy-4 (hydroxy-3 méthoxy-@ styryl)-3 méthyl-3 rhodanine dichloro-2, (dichloro-2, sbyryl)-5 méthyl-3 rhodanine dichloro-3, ((dichloro-3, styryl)-5 méthyl-3 rhodanine triméthoxy-3, +, (triméthoxy-3,4,5 styryl)-5 méthyl-:) rhodanine dinitro-2, (dinitro-2, - styryl)-5 méthyl-3 rhodanine hydroxy-@ méthoxy-3 (hydroxy-@ méthoxy-3 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine hydroxy-3 (hydroxy-3 styryl)5 méthyl-3 rhodanine exemple IV (dichloro-3,4 styryl)-5 rhodanine Dans un ballon surmonté d'un refrigérant a reflux avec piège de Dean-Stark, on introduit successivement 150 ml de toluène, 17,) grammes (0,1 mole) de dichloro-3,4 benzaldéhyde et 14,7 grammes de méthyl-5 rhodanine ; on porte à ébullition jusqu'à ce que le piège contienne 1,8 ml d'eau. Le toluène est alors évaporé sous pression réduite et le résidu est lavé au pentane. L'invention vise aussi les compositions contenant au moins un composé défini par la formule I et au moins un autre composé choisi parmi les matières nutritives et les adjuvants connus et utilisés dans l'industrie pharmaceutique. Une composition suivant l'invention. peut aussi contenir une ou plusieurs autres matières médicamenteuses choisies, par exemple, parmi les composés antiparasitaires et les vitamines. Les composés antiparasitaires utilisés à titre complémentaire sont choisis principalement parmi les antibactériens, les antifongiques, les anthelminthiques et les anticoccidiens. A titre d'exemples non limitatifs de tels composés antiparasitaires, il peut etre cité ceux ci-après sulfadiazine sulfaméthazine sul faquinoxaline sulfapyridine sulfaguanidine sul fadimidine sulfamérazine sulfapyrazine sulfisoxazole phtalylsulfathiazole cide arsanilique et ses sels auréomycine bacitracine vancomycine hygromycine oleandomycine oxytétracycline terramycine tétracycline tylosine benzylpenicilline Oxacilline cloxacilline flucloxacilline méthicilline dicloxacilline propicilline pnénéthicilline ampicilline carbenicilline penicilline V nafcilline Amoxycilline Quinacilline streptomycine kanamicine néomycine chloramphénicol acide malidixioue et ses sels nirroaan nitrofurantoine nitrofurazone iurazolidone zoalène chloro-9 nitro- benzamide dichloro-2,6 nitro-4 benzamide Dinitro-3,5 benzamide Acide hydroxy-4 nitro-3 phénylarsonique et ses sels quinacrine nitrophènide bitnionol Méthiotriazamine Arzène glycarbylamide chloro-, hydroxy- quinoléine dichloro-5,/ hydroxy-8 quinoléine niclofolan nitroxynil pipérazine et ses sels olopicol Ethobapate Decoquinate Amprolium Méthylbenzoquate Dichlorvos thiabendazole tétramisole et levamisole Pyrantel Morantel Parbendazole oxyclozamide cloxlonide phénothi azine dimétridazole Cyanacéthydrazine Les comuositions suivant l'invention peuvent etre présentées sous toutes les formes d'administration pharmaceutique connues telies que, par exemple, sous la forme de comprimés, de dragées, de capsules, de cachets, de gélules, de granulés, de soluté buvable et de soluté injectable. Elles peuvent aussi constituer des additifs pour aliments ou pour eux de boisson destinées aux animaux. Les ormes pharmaceutiques solides peuvent être revêtues d'au moins une couche continue d'une matière résistant aux sucs gastriques. Cette couche peut etre choisie, par exemple, parmi les revêtements décrits dans le Galenissches Praktikum de Aünzel, Düchl et Schultz (1939, 22 190 et 791 et dans Drugs made in Germany @1 @, 12,59). n revêtement spécialement interessant est constitué d'acétophtalate de cellulose plastifié et de poudres contenant un stéarate de magnésium ou d'alusiinium ou de calcium et une poudre inerte telle que le talc ou le kaolin. D'autres revetements convenables sont ceux contenant un copolymère styrène/acide maléque, un copolymère méthylvinyléther/ ester maleïque ou un polyméthacrylate de diméthylaminoéthyle. Le revetement peut être favorablement précédé par un enrobage, destiné à protéger la forme pharmaceutique de l'humidité, et contenant une résine silicone, une benzylaminoméethylcellulose, un dodécylaminolactoside, un polyvinylacétoacétal ou un t-aminobenzoate de sucrase, de mannitol ou d'acéthyl- cellulose. La teneur en composé de formule I dans une forme oharmaceu- tioue suivant l'invention est calculée de façon à adsuinistrer une dose de ce composé comprise entre 3 et 100 mg par kilogramme de poids vif, la dose étant répartie au maximum sur mie journée. D'une manière préférée cette dose est fixée entre 10 et 30 mg/kg. Quelques exemples de compositions conformes à l'invention sont données ci-après à titre purement illustratif de celle-ci et sans qu'il en résulte de limitation. I - composition pour une capsule méthyl-3 (nitro-4 styryl)-5 rhodanine 30 mg glucose anhydre 17 mg silice légère 3 mg II - dragée A. Partie active (hydroxy-4 styryl)-5 méthyl-3 rhodanine 75,0 % glucose 20,0% silice légère 2,5 % B. Revêtement polyméthacrylate de diméthylaminoéthyle 0,5% kaolin + pigment 2,0 % Mode opératoire La partie active, formée en noyau de 97,5 mg par compression, est introduite, à raison de 975 parties, dans une machine enrobeuse fermée telle qu'il en existe dans l'industrie pharmaceutique. Le polyméthacrylate est ajouté sous la forme d'une pluie fine d'une solution à j > , dans l'isopropanol, et à raison de 100 parties de solution, pendant que le mélange kaolin + pigment est introduit en poudre fine à raison de 20 parties de poudre. On termine en évaporant l'isopropanol dans un courant d'air chaud. III - Granulé entérique A. Partie active (chloro-2 hydroxy-3 styryl)-3 méthyl-3 rhodamine 50,0% saccarose 24,0% bentonite 9,0% corantel 13,0% B. Revêtement Acétophtalate de cellulose 0,4% phtalate de dioctyle 0,1% Stéarate de magnésium 0,5 % Kaolin + pigment 1,0% ba Dartre active est formée en microgranulés pesant unitairement entre 0,1 et 0,5 mg par mouillage à l'eau des constituants de cette partie active dans un granulateur, tel qu'il en existe dans l'industrie pharmaceutique, puis sèchage. Le revêtement est déposé suivant la technique décrite en I en utilisant une solution dans l'acétone contenant * % d'acétophtalate et 1 % de phtalate de dioctyle et une poudre contenant le stéarate de magnésium, le kaolin et le pigment. IV - coudre pour eaux de boisson éthyl-3 (nitro-- styryl)-5 rhodanine 10 X Pipérazine citrate 50% glucose 40 % V - additil alimentaire isobutyl-3 (triméthoxy-3,4,5 styryl)-5 rhodamine 30 g Vitamine A 600 mg Vitamine 3 5 mg Vitamine B1 (mononitrate) 1 g vitamine 2 600 mg Vitamine B6 300 mg antothénate de sodium Nicotinamide 5 g Vitamine C 15 g Auréomycine 3g Pénicilline @ Glycerophosphate de calcium: QSP 100 grammes R E V E K D I C A I O N S 1 - Produits industriels constitués par les composes définis par la formule I suivante dans laquelle R' représente un à trois substituants cnoisis parmi les restes alcoyles légers, les halogènes, le reste hydroxy, les restes alcoxy légers et le reste nitro et R" représente un atome d'hydrogène, un reste alcanoyle, un reste benzoyle ou un reste alcoyle léger. 2 - Procédé de fabrication de composés définis par la revendication 1 consistant dans l'action d'un aldéhyde de formule Il dans laquelle R' est comme il est dit dans la revendication 1, sur une méthyl-5 rnodanine de formule III dans laquelle R" est comme il a été dit dans la revendication l. 3 - Composition contenant au moins un des composés définis dans la revendication 1 et au moins un adjuvant utilisés dans l'industrie pharmaceutique. 4 - Comnosition contenant au moins un des composés définis dans la revendication 1 et au moins une -la-tière nutritive. 5 - Comtosition contenant a-a moins un des composés définis dans la revendication 1 et au moins une autre matière médicamenteuse choisie parmi les composes antiparasitaires et les vitamines. 6- Composition conforme à la revendication 5 caractèrisée en ce que le composé antiparasitaire est choisi parmi les antibactériens, les antifongiques, les anthelminthiques et les anticoeeidiens . 7 - Composé ou composition conformes à l'une des revendications 1 et 3 à 6 caractérisés en ce qu'ils sont présentés sous une forme pharmaceutique connue. 8 - Composé ou composition conformes à la revendication 7 caractérisés en ce que la forme pharmaceutique est choisie parmi les comprimés, dragées, capsules, cachets, gelules, granulés, solutés buvables et solutés injectables. 9 - orme pharmaceutique conforme à la revendication caractérisée en ce que la dose est calculée de façon à administrer 5 à lOC mg de composé défini dans la revendication 1 par kilogramme de poids vif de l'animal traité. 10 - Forme pharmaceutique conforme à la revendication caractèrisée en ce que ladite dose est comprise entre 10 et 50 mg.