Brevet FR2196795A1 — publié le 19740322

La présente invention se rapporte à des nouveaux composés utilisables comme médicaments et constitués par les sels formés entre une bis-(carboxychromone) et une phénéthylamine. I1 est connu d'utiliser des bis(carboxychromones) dans le traitement de l'asthme allergique ; de tels composés ont été décrits dans le brevet britanique no 114+905 et l'un d'eux a fait 11 objet de nombreuses publications scientifiques (FEPYS & FRANKLAND, Disodium Cromoglycate in Allergic Airways Discase, BUTTERWORTHS, 1970; COX & Coll., Advances in Drug Research, 1970, 5, 115). La forme d'administration courante de ce type de médicament est le sel de sodium. Or, il a été trouvé par la Demanderesse que certains sels dérivés des bétaphènyléthylamines présentaient des avantages par rapport au sel de sodium comme, par exemple, une action antidyspnéique plus importante 5 une action spasmolytique accrue sur les muscles bronchiques et un effet Drophylac- tique plus durable. invention vise donc, à titre de médicaments e- produits industriels nouveaux, les sels définis par la formule suivante dans laquelle A représente un groupe divalent -CH2-CH2, -CH2-CH2- CH2-, -CH2-CH(OH)-CH2- ou -CH2-O-CH2-, R représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les restes hydroxy, méthoxy et hydroxyméthyle, R' représente un atome d'hydrogène ou uu reste hydroxy, R" représente un atome d'hydrogène ou un reste méthyle ou éthyle et R'" représente un atome dthydrogene ou un reste alcoyle léger. Parmi les sels ainsi définis, il peut eAtre cité ceux formés entre les bis (carboxychromones) et les bétaphènyléthylamines suivantes Bis(carboxychromones) is( carboxy-2 chromone-v yloxy)-1,1 éthane Bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-l,3 propane Bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 oxa-2 propane Métaphènylèthylamines Méthylamino-2 phényl-1 propanol (Eohédrine) Méthylamino-2 (dihydroxy-3,4 phènyl)-1 éthanol (Adrénaline) Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,5 phènyl)-1 éthanol (Oroiprénaline) Méthylamino-2 (méthoxy-2 phènyl)-1 propane (Méthoxyphènamine) Amino-2 phènyl-1 propanol (Propadrine) Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phènyl)-1 éthanol (Isoprénaline) Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phènyl)-1 butanol (Isoétharine) Méthylamino-2 (hydroxy-4 phènyl)-1 éthanol (Synéphrine) Tertiobutylamino-2 (hydroxy-4 hydroxyméthyl-3 phènyl)-1 éthanol (Solbutamol) Les composés visés par l'invention sont préparés par l'action d'une bis(carbonylchromone) sur une bétaphènyléthylamine telles qu'elles résultent des définitions oréeeentes. L'opération est effectuée, de préférence, dans un liquide solvant des réactifs mis en présence comme, par exemple, l'eau, les alcools, les hydrocarbures aromatiques, les éthers-oxydes, les dialcoylamides et les hétérocycles oxygénés. Une telle préparation est décrite ci-apres comme exemple et sans qu'il en résulte de limitation. Bis(carboxy-2 chromone-- vloxy)-1,3 hydroxv-2 propane sel d'isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phènyl)-1 éthanol Dans 500 millilitres de méthanol anhydre, on dissout 23,4 grammes (0,0 mole) Ce bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane ; d'autre part, on dissout 21,1 grammes (0,1 mole) d'isopropylamino-2 (dihydroxy-3,- phènyl)-1 éthanol dans 300 millilitres de méthanol. On réunit les deux solutions et évapore le méthanol, dans un évaporateur rotatif, sous ression réduite. L'invention vise aussi toutes les fores pharmaceutiques connues contenant au moins un des com-poscs precédemment définis. De telles formes sont, par exemple, des Poudres, granules, comprimés, dragées, cachets, capsules, gélules, suppositoires, solutés buvables, solutés injectables et solutés inhalables. ucur la réalisation de ces forures pharmaceutiques, il peut être ajouté aux cor,lposés suivant l'invention tout adjuvant habituellement utilisé dans l'industrie pharmaceutique tel que talc, kaolin, amidon, lactose, saccharose, glucose, graisses animales ou végétales, liants et colorants. Une forme particulièrement intéressante consiste dans une poudre très fine pouvant être administrée tar inhalation ; une telle poudre est constituée d'un ou plusieurs compos- ut l'invention seuls ou accompagnés d'une charge soluble elle ou le lactose ou le glucose. a finesse de la poudre doit eAtre préférablement telle que les grains soient d'une taille inférieure à 20 microns et que la majeure partie présente une taille comprise entre 1 et 5 microns. Les doses journalières sont comprises entre 0,005 et 1 ranime et, de préférence, entre 0,01 et 0,3 gramme. Les doses unitaires d'administration sont comprises entre 0,3 et 100 milligrammes et, de préférence, entre 1 et 0 milligrammes. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Produits industriels nouveaux constitués par les sels définis par la formule suivante dans laquelle A représente un groupe divalent -CH2-CH2- ou 2 2 -CH2-CH2-CH2- ou -CH2-CH(OH)-CH2- ou -CH2-O-CH2-, R représente un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les restes hydroxy, méthoxy et hydroxyméthyle, R' représente un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy, R représente un atome d'hydrogene ou un reste méthyle ou éthyle et "R" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger. 2 - produit industriel conforme à la revendication 1 constitué par le sel formé entre une des bis(carboxychromones) suivantes bis(carboxy-2 chromone-3 yloxy)-1,2 éthane Lis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 propane cis(carboxy-2 chromone-3 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane cis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 oxa-2 propane et une des bétaohènyléthylamines suivantes éthylamino-2 shènyl-l propanol (Ephédrine) éthylamino-2 (dihydroxy-3,4 phènyl)-1 éthanol (Adrénaline) Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,5 phènyl)-1 éthanol (Orciprénaline) Méthylamino-2 (méthoxy-2 phènyl)-1 propane (méthoxyphènamine) Amino-2 phènyl-l propanol (Propadrine) Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phènyl)-1 éthanol (Isoprénaline) Isopropylamino-2 (dihydroxy-3,4 phènyl)-1 butanol (Isoétharine) Methylamino-2 (hydroxy-4 phènyl)-m éthanol (Synéphrine) Tertiobutylamino-2 (hydroxy-4 hydroxyméthyl-3 phènyl)-1 éthanol (Solbu-tamol) 3 - Produit industriel conforme à la revendication 2 constitué par la bis(carboxy-2 chromone-5 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane, sel d'isopropylamino-2 (dihydroxy-3, phènyl)-1 éthanol. 4 - Procédé de fabrication de sels conformes à l'une des revendications 1 à 3 consistant à faire agir une bis (carboxychromone) sur une bétaphènyléthylamine. 5 - Procédé conforme à la revendication * utilisant un liquide solvant des réactifs mis en présence. 6 - Médicament comprenant au moins un des composés définis dans les revendications 1 à 3 et, facultativement, un adjuvant choisi parmi ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique. 7 - Médicament conforme à la revendication 6 présentée sous une forme pharmaceutique connue. 8 - Médicament conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que la forme est choisie parmi les poudres, les granulés, les comprimés,les dragées, les cachets, les capsules, les gélules, les suppositoires, les solutés buvables, les solutés injectables et les solutés inhalables. 9 - Médicament conforme à la revendication 8 constitué par une poudre fine utilisable en inhalation et dont les particules présentent une taille inférieure à 20 microns. 10 - Médicament conforme à l'une des revendications 7 à 9 présenté en dose unitaire de poids compris entre 0,5 et 100 milligrammes.