Brevet FR2154409A1 — publié le 19730511

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques ainsi qu'un procédé permettant de préparer ces composés. L'invention a plus précisément pour objet les dérivés de l'indole répondant à la formule I dans laquelle R2 représente un groupe alkyle inférieur. Selon le procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir le 2-benzylexy-6-nitrc- toluène, en présence d'un catalyseur alcalin, avec un oxalate de formule II dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, et on cyclise le produit de la condensation ainsi obtenu par voie de réduction. Comme catalyseur alcalin approprié, on peut utiliser par exemple un alcoolate de métal alcalin, tel-que le tert.butylate de potassium, un amidure ou un hydrure alcalin etc. On cyclise le produit de la condensation par voie de réduction, par exemple au moyen de dithionite de sodium dans un milieu faiblement alcalin ou en ajoutant une solution du produit de condensation dans l'acide acétique glacial à une suspension bouillante de fer en poudre dans un alcanol inférieur, tel que l'éthanol. Selon un autre procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on estérifie l'acide 4-benzyloxyindole-2-carboxylique ou le chlorure de 4-benzyloxy- indole- 2-carbonyle. L'estérification avec l'acide 4-benzyloxy-indole-2carboxylique peut être effectuée-par exemple au moyen du diazométhane dans un solvant organique Inerte, comme par exemple l'acétone, un alcanol inférieur, tel que le méthanol,ou un mélange de solvants comme un mélange de méthanol et d'acétone. L'estérification de l'acide 4-benzyloxy-indole-2-carboxylique ou du chlorure de 4-benzyloxy-indole-2-carbonyle peut être effectuée avec des alcanols inférieurs en présence d'une quantité catalytique d'acide sulfurique. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le 2-benzyloxy-6-nitro-toluène, l'acide 4-benzyloxyindole-2-carboxylique, le chlorure de 4-benzyloxy-indole-2- carbonyle et les composés de formule II sont des composés connus. Les composés de formule I sont des produits qui présentent un grand intérêt pour la synthèse de médicaments précieux. Ils servent à préparer en particulier les dérivés de l'indole répondant à la formule III dans laquelle R2 a la signification déjà donnée et R1 représente un groupe alkyle inférieur éventuellement ramifié, un groupe cycloalkyle, un groupe phényl-alkyle contenant de 8 à 10 atomes de carbone, ou un groupe l-adamantyle, ainsi que leurs sels, qui possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques. Les composés de formule III et leurs sels exercent en artlculier un effet de blocage marqué sur les récepteurs P-adrénergiques; ils font l'objet de la première demande divisionnaire n0 69 33087 deposée le 29 septembre 1969 par la demanderesse. Pour préparer les composés de formule III et leurs sels à partir des composés de formule I, on élimine le groupe benzyle de ces derniers, par exemple par hydrogénolyse, ce qui donne les composés de formule IV dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, on traite les composés de formule IV, sous forme d'un sel ou en présence d'une base, par des épihalohydrines dans lesquelles l'halogène est le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et on fait réagIr les composés ainsi obtenus, qui répondent aux formules Va et Vb dans lesquelles R2 a la signification déjà donnée et Y représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, ou leurs mélanges, avec une amine de formule VI H2N-Rl (VI) dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule III ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades et sont données non corrigées. Exemple 1 4-benzyloxy-indole-2-carboxylate d'éthyle On chauffe pendant 2 heures à 600 un mélange contenant 140 g de tert.-butylate de potassium, 1.200 g d'oxalate de diéthyle et 243 g de 2-benzyloxy-6-nitro-toluène, on sépare le butanol et l'éthanol par distillation sous pression réduite, on extrait le résidu en l'agitant entre de l'acide acétique dilué et du toluène, on neutralise la solution toluénique avec un mélange de 110 ml d'une solution à 20 % de carbonate de sodium et de 550 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on évapore à siccité la solution toluénique. On ajoute lentement goutte à goutte la solution du résidu sec dans l'acide acétique glacial à une suspension bouillante de 900 g de fer en poudre dans l'éthanol et on maintient le mélange ainsi obtenu pendant encore une heure à l'ébullition au reflux.La solution refroidie est alcalinisée avec précaution au moyen d'une solution de carbonate de sodium et, après addition de "Standard Super Cel",- filtrée à la trompe sur 'tHyflo". On lave à l'eau le résidu séparé par filtration, on l'agite à a température ambiante avec du chloroforme, on filtre encore une fois sur "Hyflo" et on lave de nouveau avec du chloroforme. On lave la solution chloroformique à l'eau puis on l'évapore. On obtient ainsi comme résidu le 4-benzyloxy-indole-2-carboxylate d'éthyle que l'on recristallise dans du trichloroéthylène; il fond à 168-170 . Exemple 2 4-benzyloxy-indole-2-carboxylate de méthyle On obtient ce composé à partir de l'acide 4-benzyloxyindole-2-carboxylique par estérification avec le diazométhane dans une solution de méthanol et d'acétone. I1 fond à 193-195 après cristallisation dans l'éther. L'utilisation des composés de formule I pour la synthèse de dérivés de l'indole de formule III, est illustrée par l'exemple suivante qui décrit la préparation du 4-(2hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-indole-2-carboxylate d'éthyle. On-élimine le groupe benzyle du 4-benzyloxy-indole-2carboxylate d'éthyle par hydrogénation catalytique en présence de palladium. On obtient ainsi le 4-hydroxy-indole-2-carboxylate d'éthy-le fondant à 159-160 après cristallisation dans liteau. A une solution de 106 g de 4-hydroxy-indole-2-carboxylate d'éthyle dans 200 ml de dioxanne, on ajoute une solution de 20 g d'hydroxyde de sodium dans 500 ml d'eau, puis à la température ambiante 120 g d'épichlorhydrine et on agite le mélange ainsi obtenu pendant 3 heures à 800. Après refroidissement, on extrait avec un mélange de 2 litres de chloroforme et de 400 ml de dioxanne, on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à siccité. On dissout le résidu sec dans 200 ml de dioxanne, on ajoute 190 ml d'isopropylamine, on maintient le mélange pendant une heure à une température comprise entre 65 et 700 et on l'évapore à nouveau à siccité. La partie basique du résidu sec est séparée selon les méthodes habituelles et recristallisée dans l'isopropanol; le 4-(2 hydroxy-3-isopropylamino-propoxytindole-2-carboxylate d' éthyle ainsi obtenu fond à 149-1510. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'indole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R2 représente un groupe alkyle inférieur. 2.- Le 4-benzyloxy-indole-2-carboxylate d'éthyle. 3.-- Le 4-benzyloxy-indole-2-carboxylate de méthyle. 4.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indole répondant à la formule I dans laquelle R2 représente un groupe alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2-benzyloxy-6-nitro-toluene, en présence d'un catalyseur alcalin, avec un oxalate de formule II dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, et on cyclise le produit de la condensation ainsi obtenu, par voie de réduction . 5.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise, comme catalyseur alcalin, un alcoolate de métal alcalin, un amidure ou un hydrure alcalin. 6.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on cyclise le produit de la condensation par voie de réduction, en ajoutant une solution du produit de condensa tion dans l'acide acétique glacial à une suspension bouillante de fer en poudre dans un alcanol inférieur. 7.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation au moyen de dithionite de sodium en milieu faiblement alcalin. 8.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indole répondant à la formule I ===\ O-CH COOR2 (I) H dans laquelle R2 représente un groupe alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on estérifie l'acide 4-benzyloxy-indole2-carboxylique. 9.- Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on effectue l'estérification au moyen du diazométhane dans un solvant organique inerte. 10.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indole répondant à la formule I dans laquelle R2 représente un groupe alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on estérifie l'acide 4-benzyloxy-indole-2-carboxylique ou le chlorure de 4-benzyloxy-indole-2-carbonyle avec des alcanols inférieurs en présence d'une quantité catalytique d'acide sulfurique.