Brevet FR2162045A1 — publié le 19730713

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'erdoline et un procédé pour les préparer. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés de la 8 p-pyrimidino- aminométhyl-10a -ergoline ayant pour formule dans laquelle R est choisi dans le groupe composé de lihydro gène et du méthyle R1 et R2 sont choisis dans le groupe composé de l'hydrogène, du radical alkyle ayant de un à trois atomes de carbone, du radical phényle, R3 est choisi dans le groupe composé de l'hydrogène, des halogènes, des radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, phényle, des groupes nitro, amino, acylamino, cyano et carboxamido. L'invention a également pour objet un nouveau procédé de préparation des composés ci-dessus de formule 1 à partir de la dihydrolysergamine ou de la I méthyl-dihydrolysergamine avec la formation du dérivé intermédiaire ss-guanidinométhyle de la 6-méthyl-et la 1,6-diméthyl-10a -ergoline conformément au schéma suivant dans lequel R, R1, R2 et R3 ont la sigaifieation donnée plus haut. La dihydrclysergamine et la 1-méthyl-dihydrolysergamine (II), servant de produit de départ pour la mise en seuvre du procédé de l'invention, sont décrits dans la littérature (Gazz. Chim. Ital. 94, 1964, page 936). La 6-méthyl- ou la 1,6-diméthyl-8 ss-guanidinométhyl- 10a -ergoline (III) stobtient par réaction du composé (II) avec un composé capable de transformer le groupe amino en groupe guanidino, tels par exemple que les suivants : cyanamide 1-guanidyl-3,5-diméthyl-pyrazole, S-alkylisothiourée, O-aIkylisourée et leurs sels. On effectue la réaction dans un solvant organique, à chaud, de préférence à la température d'ébullition du solvant. Quand le réactif employé se trouve sous la forme d'un sel, on transforme ensuite le sel correspondant du dérivé de 8 p -guanidinométhyle ainsi obtenu en base libre par un traitement avec un alcali, de manière connue. Le dérivé III 8 -guanidino-méthyle est condensé ensuite avec un composé Sp -dicarbonyle de formule R1-CO-CH(R3)-CO-R2 dans laquelle R1' R2 et R3 ont la signification donnée plus haut. On opère en présence d'un solvant organique à une température comprise entre 10 et 1500C et pendant une période variant de une heure à 6 jours. te dérivé (I) obtenu 8 p -pyrimidino-aminométhyl est isolé et purifié par cristallisation ou par chromatographie selon des techniques connues. Les produits de l'invention ont une forte activité prolongée adrénolytique avec une faible toxicité et sont, par conséquent, utiles en thérapeutiques. On a vérifié cette activité adrénolytique in vitro en comparaison avec la dihydro-ergotamine sur la vésicule séminale du cobaye isolée et en suspension dans une solution physiologique. On a reporté sur le tableau 1 ci-dessous les valeurs observées des concentrations qui sont capables de produire 50 % (IC50) de l'inhibition de l'effet spasmogène provoquée par l'adrénaline. TÂ3IU I Composés IC50mcg/ml 1,6-dimàthyl-8ss-(5-nitro-pyrimidino aminométhyl)-10a -ergoline 0,007 dihydroergotamine 0,015 L'activité adrénolytique des composés de l'invention a été déterminée in vivo chez le rat en comparaison avec la dihydro-ergotamine. Sur le tableau 2 on a reporté les doses en milligrammes par kg (ID50) capables de réduire à 50% l'effet létal de l'adrénaline après administration des produits par voie orale (os) et par injection intraveineuse (i.v.) en comparaison avec la dihydroergotamine et avec la nicergoline c'est-à-dire la 1,6 diméthyl-8 ss-(5'-bromo- nicotinoyloxyméthyl)-10 a-méthoxy-ergoline $Br. J.Pharmac., 34, 700 1968) TABLEAU II COMPOSES ID50 mg/kg (08) 1,6 -Diméthyl-8 ss-(4, 6-diméthyl-2pyrimidinoaminométhyl)10 a -ergoline 1,6 -Diméthyl-8ss -(5-nitro-2-pyrimi dino-amino-méthyl)10a -ergoline 0,009 0,04 1,6 -Diméthyl8ss-(5-amino-2-pyrimidi no-amino-méthyl)-10a -ergoline - 0,5 1,6-Diméthyl-8ss (5-chloro-2-pyrimidinoamino-méthyl)-10a - ergoline Dihydroergotamine 0,08 15,0 1,6 -Diméthyl-8 ss (5' -bromonicotinoylexyméthyl) -10a -méthoxy-ergoline (nicergoline) - 7,0 Certains composés figurant sur le Tableau II ont un effet prolongé qui peut durer jusqu'à 24 heures comme il résulte du Tableau III ci-après. TABLEAU III Protection exprimée en * de l'effet létal de l'adrénaline Dose Heures après administration Composé mg/kg(os) des produits 0,5 1 2 4 8 16 24 1,6-diméthyl-8 -(4,6diméthyl-2-pyrimidino- 2,5 - 80 60 30 - aminométhyl)-10a n 5 - 100 80 50 20 - -ergolîne 10 e 100 100 60 - 1,6-diméthyl-8 ss- (5nitro-2-yrimindino- 0,1 50 90 60 70 60 10 aminométhyl) -10a -ergoline 0,5 100 100 100 90 80 30 20 En outre, on peut faire ressortir que la nicergoline est rapidement métabolisée en présence de sang in vitro ( Ârcamone et al. Bioch. Pharmac. 21, 2205, 1972) tandis que les composés de l'invention restent pratiquement inaltérés dans les mêmes conditions.Cette plus grande stabilité est confirmée aussi par la détermination de la dose d'inhibition submaximale qui protège la fraction de 80% des animaux d'essai (rats) d'une dose unique d'adrénaline (200 mg/kg de poids du corps) injectée 8 heures après l'administration des composés soumis à essai. Les chiffres observés sont reportés sur le tableau 4 qui suit. TABLEAU IV Composés TD80mg/kg de poids du corps per os (chez le rat a rès 8 heures. 1,6-diméthyl-8ss -(5-nitro-2-pyrinidino- 0,5 amino-méthyl)-10a -ergoline 1,6-diméthyl-8ss -(5-amino-2-pyriminino amino-méthyl)-10 a -ergoline 7 1 ,6-diméthyl-8 p -(5-cloro-2.pyrimidino. amino-méthyl)-10a -ergoline I dihydroergotamine > 20 1,6-diméthyl8ss -(5'-bromonicotinoyloxy0 méthyl)-10a -méthixyergoline (nicergoline) > 20 La valeur moyenne de LD 50 des composés essayés est supérieure à 300 mg/kg de poids du corps, per os, chez le rat. On donnera maintenant, pour illustrer l'invention, sans intention de la limiter, plusieurs exemples de préparation de produits de l'invention. EXEMPLE 1 I ,6-diméthyl-8 p -[5-nitro-2pyrimindino-aminométhyl]- 10 a ergoline. On trainte sous reflux pendant 7 heures une solution de 5g de 1-méthyl-dihydrolyserganine et de 4g de nitrate de ?-guanyl-3,5-diméthyIpyrazole dans 200 ml d'éthanol. On concentre jusqu a ce que la cristallisation commence et on obtient 4g de nitrate de 1,6-diméthyl-8 p -guanidinométhyl 10 a -ergoline fondant à 242-244 C. A une solution de 3g du produit, ainsi obtenu dans le méthanol (120 ml), on ajoute 4,8g du sel de sodium du nitromalondialdéhyde (Organic Synthesis 2?, 60) et 0,1 ml de pipéridine. On agite pendant 8 heures et on recueille le précipité de 2,5 g de I ,6-diméthyl-8 p -[5-nitro-2-pyrimindino-amino- méthyl ] -10a -ergoline fondant à 2042060C. EXEMPLE 2 I ,6-diméthyl-8 p -[4,6-diméthyl-2-pyrimidino-aminométhyl J10 a -ergoline. On traite sous reflux pendant quatre heures avec deux équivalents de cyanamide, une solution de 4g de 1-méthyldihydrolysergamine dans 150 ml d'éthanol. On neutralise avec de l'acide nitrique et on concentre jusqu'à ce que la cristallisation commence. On sépare de cette solution deux grammes de nitrate de 1,6-diméthyl-8ss -guanidinométhyl-10a ergoline fondant à 242-244 C. Par addition d'un équivalent de méthylate de sodium au nitrate de 1 ,6-diméthyl-8ss -guanidinométhyl-lO a -ergoline, on obtient la base libre correspondante. On fait dissoudre 0,9g de la base 1 ,6-diméthyl-8 ss - guanidinométhyl-lO a -ergoline dans 20 mi d'acétylacétone et on maintient la solution sous reflux pendant trois heures. On fait évaporer et on soumet le résidu à une opération de chromatographie sur alumine. On obtient 0,6g de 1,6diméthyl-8ss [4,6-diméthyl-2-pyrimidino-aminométhyl] -10a -ergoline fondant à 129-131 C. lEXEDSIPLE 3 1 ,6-diméthyl-8 p - [4-méthyl-6-phényl-2-pyrimindino-amino-aminomé- thyl-10a -ergloine. On chauffe pendant 65 heures à 800C, 1g de la base 1,6-diméthyl-8 p -guanidinométhyl-1 O a -ergoline et 5g de benzoyl-acétone. On concentre sous vide et on soumet le résidu à chromatographie sur alumine; on obtient alors 0,5g de 1,6-diméthyl-8ss -[4-méthyl-6-phényl-2-pyrimidinométhyl]- 10a -ergoline fondant à 192-194 C. EXEMPLE 4 1,6-diméthyl-8ss -[5-chloro-2pryrimindino-aminométhyl] -10a ergoline On chauffe dans le butanol Jusqu'à 110 C, pendant quetre heures, 2g de la base 1,6-diméthyl-8ss -guanidinométhyl-10a ergoline et 2 équivalents de chloro-nalondialdéhyde (J. Chem. Soc. 1949, p.1550). On fait concentrer sous vide et on soumet le résidu à une chromatographie sur alumine : on recueille 1,2g de 1,6-diméthyl-8ss -[5-chloro-2-pyrimidino-aminométhyl] -10a -ergoline fondant à 190 -1920C. EXEMPLE 5 1,6 diméthyl-8 ss -[5-nitro-2-pyrimidinoo-aminométhyl J-10 a - ergoline. On fait réagir à 500C pendant 3 heures un équivalent de 1-méthyl- dihydrolyserganine avec un équivalent de chlorhydrate de S-éthyl-isothiourée dans 80% d'éthanol. On condense le chlorhydrate de 1,6-diméthyl-8ss -gyanidinométhyl-10aergoline ainsi obtenu avec le sel de sodium du nitromalondihaldéhyde (1:1) de la même façon que décrit à l'exemple 1. EXEMPLE 6 1,6 diméthyl-8 ,B- [5-nitro-2-pyrimindino-aminométhyl]-10a ergoline En opérant comme décrit à l'exemple 5, mais en rempla çant le chlorhydrate de S-éthyl-isothiourée par le chlorhydrate de o-éthyl-isourée, on obtient de la même manière le chlorhydrate de 1 ,6-diméthyl-8 ss guanidinométhyl-lO ergoline. EXEMPLE 7 1,6-diméthyl-8ss -[5-amino-2-pyrimidino-aminométhyl] -10a ergoline En opérant comme décrit à l'exemple 1, on obtient la 1,6-diméthyl-8ss -[5-amino-2pyrimidino-aminométhyl] -10 a ergoline fondant à 76-178 C. EXEMPLE 8 6-méthyl-8 P -[5-nitro-2-pyrimidino-aminométhyl]-10 a ergoline. On maintient sous reflux pendant sept heures une solution dans l'éthanol de dihydrolysergamine et de nitrate de 1-guanyl-3, 5-diméthyl-pyrazole. Du mélange de la réaction on obtient par cristallisation le nitrate de 6-méthyl-8p - guandininométhyl-10a -ergoline fondant à 235-237 C. On fait réagir le produit ainsi obtenu avec le nitromalondialdéhyde en opérant comme décrit à l'exemple I et on obtient la 6méthyl-8 P -[5-nitro-2-pyrmidino-aminométhyl] -10 a -ergoline. En opérant comme décrit à l'Exemple 1, on peut préparer les composés suivants 1,6-diméthyl-8ss -[2-pyrimidino-amonométhyl] 10a -ergoline 1,6-diméthyl-8ss -[5-phényl-2-pyrimidino-aminométhyl] -10a ergoline 1 ,6 -diméthyl-8 P -[5-diméthylamino-2-pyrimidinoaminométhyl]- 10a -ergoline 1 , 6-dimé thyl-8 p -[5-acétylamino-2-pyrimidino-aminométhyl]- 10 -ergoline 1,6-diméthyl-8ss -[5-méthoxy-2-pyrimidino-aminométhyl] -10a ergoline 1 ,6-dimétbyl-8 P -[5-cyano-2-pyrimidino-aminométhyl] -10 a - ergoline Les études faites ont montré que les produits de ltinven- tion ont un effet sur la tension artérielle. Ils ont été employés pour le traitement de patients affectés. par de l'hypertension artérielle de différentes étiologies. Il a été possible de réduire la tension par une administration orale à un dosage de 50 à 500 mg par jour de produit actif de l'invention. De bons résultats ont été obtenus aussi par administration parentérale. De plus, il a été constaté que l'effet hypotenseur dure pendant une longue période de temps après ltarret de lXadminis- tration. On a constaté aussi une amélioration remarquable du comportement psychique des patients hypertendus, ce qui semble du à une amélioration de la circulation sanguine dans le cerveau et de son fonctionnement. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de 8 p pyrimidinoo-aminométhyl-10 a -ergoline ayant pour formule dans laquelle R est choisi dans le groupe composé de lthydre- gène et du radical méthyle, R1 et R2 sont choisis dans le groupe composé de l'hydrogène, du radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et du radical phényle, R est choisi dans le groupe composé de l'hydrogène, des halo # gènes, des radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, phényle, des groupes nitro, amino, acylamino, cyano et carboxamido, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'un quelconque des deux corps dihydrolysergamine et 1-méthyldihydrolysergamine avec un composé capable de transformer le groupe amino en groupe guanidino, puis on fait réagir la 6-méthyl- ou 1,6-diméthyl- 8 ffi -guanidinométhyl-lO -ergoline ainsi obtenue avec un composé ss-dicarbonyle de formule R1-CO-CH(R3)-CO-R@ dans laquelle R11 R2 et R3 ont la signification donnée cidessus, à une température de 10 à 150 C, et pendant une durée variant de 1/à 6 6 jours et on obtient le dérivé correspondant 6-méthyl- ou 1 ,6-diméthyl-8 ,-pyri, midino-amino-méthyl-10 ergoline que l'on isole et que l'on purifie. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on choisit le composé capable de transformer le groupe amino en groupe guanidino dans le groupe composé des corps suivants: cyanamide, 1-guanyl-3, S-alkyl5-diméthyl-pyrazole, O-alkylisourde et leurs sels. 3. Les composés de formule dans laquelle R est choisi dans le groupe composé de isothiourée, gène et du méthyle; R1 et R2 sont choisis dans le groupe composé de l'hydrogène, du radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone et du radical phényle; l'hydro- R3 est choisi dans le groupe composé de l'hydrogène, des halogènes, des radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthosEy, phényle, des groupes nitro, amino, acylamino, cyano et carboxamido. 4. La 1 ,6-diméthyl-8 3 -[5-nitro-2-pyrmiino-amino- méthyl] -10a -ergoline. 5. La 1,6-diméthyl-8ss -[4,6-diméthyl-2-pyrimidinoamio-méthyl] -10a -ergoline. 6. La 1,6-diméthyl-8ss-[4-méthyl-6-phényl-2-pyrmindino amino-méthyl]-10a -ergoline. 7. La 1,6-diméthyl-8ss -[5-chloro-2-pyrimidino-amino méthyl]-10&alpha; -ergoline. 8. La 1,6-diméthyl-8ss -[5-amino-2-pyrimidino-aminométhyl]-10 &alpha; -ergoline. 9. La 6-méthyl-8 P -[5-nitro-2-pyrimidino-aminométhyl]- 10&alpha; -ergoline. 10. La 1,6-diméthyl-8ss -[2-pyrimidino-aminométhyl]-10&alpha; ergoline. 11. La 1,6-diméthyl-8ss -[5-phényl-2-pyrimidino-amino méthyl]-10 &alpha;-ergoline. 12. La 1 ,6-diméthyl-8 P -LS-diméthylanino-2-pyrimidino- aminométhyl]-10 &alpha; -ergoline. 13. La 1,6-diméthyl-8 P -5-acétylnmino-2-pyrimidino- aminométhyl]-10 &alpha;-ergoline. 14. La 1,6-diméthyl-8ss -[5-méthoxy-2-pyrimidino-amino méthyl]-10&alpha; -ergoline. 15. La 1,6-diméthyl-8ss -[5-cyano-2-pyrimidino-amino méthyl]-10&alpha; -ergoline. 16. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué au moins partiellement par au moine un des corps des revendications 3 à 15.