Brevet FR2199990A1 — publié le 19740419

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliquest leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la dibenzo[b,]aépine répondant à la formule I dans laquelle X représente un atome d'halogène, R1 représente un groupe alkyle inférieur et R2 représente un atome d'hydrogene, un groupe alkyle inférieur ou un groupe hydroxyalkyle inférieur éventuellement acylé, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Par alkyle inférieur et hydroxyalkyle inférieur on entend des groupes alkyle et hydroxyalkyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone. X signifie de préférence un atome de chlore. Lorsque R2 représente un groupe hydroxyalkyle, il signifie de préférence un groupe X-hydroxyalkyle. Lorsque le groupe hydroxyalkyle est acylé, le radical acyle, de préférence aliphatique, contient en particulier de 2 à 9 atomes de carbone. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir les composés de formule II dans laquelle R1 et X ont les significations déjà données, avec des composés de formule III dans laquelle R2 a la signification déjà donnée et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organi- ques. On peut par exemple procéder comme décrit ci-après: On fait réagir les composés de formule II avec les composés de formule III selon les conditions connues pour la synthèse d'énamines. On peut par exemple effectuer la réaction en présence de tétrachlorure de titane dans un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène, l'éther diéthylique, le dioxanne ou le pentane [voir W.A.White et coll., J.Org.Chem. 32, 213 (1967)j. On opère avantageusement à une température comprise entre -10 et + 300, de préférence entre O et 100. Pour compléter la réaction, on chauffe à une température comprise entre 60 et 1400, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. A la place du tétrachlorure de titane, on peut aussi utiliser le chlorure de zinc. Une variante du procédé consiste à effectuer la réaction en présence d'un acide organique fort, tel que l'acide ptoluènesulfonique, dans un solvant inerte, comme par exemple le benzène, le toluène, le chlorobenzène, à une température comprise entre 60 et 1400, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel, en éliminant l'eau qui se forme au cours de la réaction par distillation azéotropique. Les composes obtenus selon l'invention et répondant à la formule I dans laquelle R2 représente un groupe hydroxyalkyle, peuvent ensuite être transformés en dérivés acylés correspondants par traitement avec des dérivés réactifs, par exemple des anhydrides ou des halogénures d'acides, en particulier les chlorures d'acides des acides correspondants. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant basique, par exemple la pyridine, à une température comprise entre 20 et 800. Les composés de formule I peuvent ensuite être isolés selon les méthodes connues, par exemple par évaporation du mélange réactionnel, extraction, formation de sels, etc.., et purifiés selon les méthodes habituelles, par exemple par recristallisation. A la température ambiante, les composés de formule I sont des produits cristallins que l'on peut transformer en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organique s appropriés. Comme acides minéraux appropriés, on peut citer les acides halogénohydriques, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique etc..,et comme acides organiques appropriés, l'acide toluènesulfonique, l'acide acétique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide tartrique etc... Les sels d'addition d'acides sont des substances qui cristallisent facilement. A partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les composés de formules II et III, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée; les températures y sont toutes indiquées en degrés centigrades. La température ambiante est comprise entre 20 et 300, sauf indication contraire; sous pression réduite, on entend une pression comprise entre 8 et 20 mmHg, sauf indication contraire. Exemple 1 8-chloro-5-methyl-11-(4-methYl-l-pipérazinyl)-5H-dibenzo[b,f] azépine On ajoute goutte à goutte et sous agitation une solution de 2,08 g (0,011 mole) de tétrachlorure de titane dans 30 ml de benzène anhydre a une solution refroidie de 5,14 g (0,02 mole) de 8-chloro-5-méthyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo [b,f) azépine-1l-one et de 10 g de N-méthylpipérazine dans 80 ml de benzène anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures a la température ambiante, puis on le chauffe a l'ébul- lition au reflux pendant 40 heures.Après avoir refroidi le mélange réactlonnel, on y ajoute de l'eau et une petite quantité d'une solution aqueuse diluée d'ammoniaque, on filtre les particules insolubles, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore sous pression réduite. Après recristallisation du résidu d'évaporation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient la 8-chloro-5-méthyl-ll-(4- méthyl-l-pipérazinyl)-5H-dibenzo[b,f]azépine; elle fond a 145-1480, recristallise lorsqu'on continue de chauffer et fond a nouveau a 164-1660. Exemple 2 8-chloro-5-methyl-l1-(4-méthyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzo[btf] azépine On chauffe a ébullition au reflux pendant 72 heures, une solution de 20 g de 8-chloro-5-méthyl-lO,ll-dihydro-5H- dibenzo[b,fJazépine-ll-one et de 40 g de N-méthypipérazine dans 200 ml de xylène anhydre en présence de 1 g d'acide ptoluènesulfonique; on élimine l'eau qui se forme au cours de la réaction au moyen d'un séparateur d'eau. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on lave la phase organique avec une solution diluée froide d'ammoniaque puis à l'eau, on la sèche et on l'évapore à siccité. On dissout le résidu d'évaporation dans de l'acétone et on y ajoute de l'acide maléique. On recristallise le précipité ainsi obtenu dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, ce qui donne le maléate de la 8-chloro 5-méthyl-11-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-5H-dibenzo[b,f]azépine à l'état pur; il fond à 200-2040. Exemple 3 8-chloro-5-méthyl-lî- [4- (2-hydroxyéthyl) -l-pipérazinylJ -5H- dibenzo[b,flazépine On ajoute goutte à goutte et sous agitation, une solution de 4,1 g (0,022 mole) de tétrachlorure de titane dans 30 ml de benzène anhydre à une solution refroidie de 10,3 g (0,04 mole) de 8-chloro-5-méthyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo [b,f J azépine-ll-one et de 25 g de N-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine dans 200 ml de dioxanne anhydre. On agite ensuite pendant 4 heures à la température ambiante,puis on chauffe à ébullition au reflux pendant 40 heures. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on y ajoute de l'eau et une petite quantité d'une solution aqueuse diluée d'ammoniaque, on filtre, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore sous pression réduite.Après cristallisation du résidu d'évaporation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient la 8-chloro-5-méthyl-lî- [4- (2-hydroxyéthyl) -l-pipérazinylJ -5H- dibenzo[b,f]azépine qui fond à 130-135 . Exemple 4 8-chloro-5-méthyl-ll- [4- (2-hydroxyéthvl) -l-pipérazinylJ-5H-dibenzo [b,f] azépine On chauffe à ébullition au reflux pendant 72 heures, une solution de 25,8 g de 8-chloro-5-méthyl-lO,ll-dihydro-5H- dibenzo[b,fJazépine-ll-one et 57,5 g (0,5 mole) de N-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine dans 300 ml de xylène en présence de 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique; on élimine l'eau qui se forme au cours de la réaction à l'aide d'un séparateur d'eau. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on lave à plusieurs reprises la phase organique avec une solution froide d'ammoniaque diluée et avec de l'eau, puis on l'évapore à siccité sous pression réduite.On dissout le résidu d'évaporation dans de l'acétone et on ajoute de l'acide maléique, ce qui donne le maléate de la 8-chloro-5-méthyl-ll- [4- (2-hydroxyéthyî) -1- pipérazinyl]-5H-dibenzo[b,f]azépine; il fond à 174-176 après recristallisation. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Les composés de formule I provoquent notamment une forte diminution de l'activité motrice chez la souris, mise en évidence selon la méthode décrite par Caviezel et coll. dans Pharm.Acta 'sel. 33, 469-484 (1958). La substance à essayer est administrée par voie orale. La DE50 est la dose qui diminue de 50P l'activité motrice, par rapport aux animaux témoins. Pour la 8-chloro-S-méthyl-ll- (4-méthyl-l-pipérazinyl) -5H-dibenzo [b, fJ azépine, par exemple, la DE50 est de 1,6 mg/kg. D'une façon générale, les composés de l'invention provoquent une forte diminution de l'activité motrice chez la souris, après administration par voie orale à des doses comprises entre 0,1 et 5 mg/kg. Les composés de formule I inhibent d'autre part, chez le lapin, le seuil de la réaction électrographique d'éveil lors de l'excitation de la formation réticulaire du mésencéphale. Cette inhibition a été mise en évidence d'après la méthode décrite par G. Stille et coll. dans Int.J.Neuropharmacol. 4, 375-391 (1965). La substance à essayer est administrée par voie intraveineuse. D'une façon générale, les composés de formule I inhibent la réaction électrographique d'éveil chez le lapin, après administration par voie intraveineuse à des doses comprises entre 0,1 et 5 mg/kg. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme sédatifs, neuroleptiques et antipsychotiques pour le traitement de la schizophrénie, des troubles psychotiques du comportement, des états d'agitation et des troubles du sommeil. La dose quotidienne à administrer par voie orale ou intraveineuse est comprise entre 10 et 500 mg de substance active. Les composés de l'invention peuvent être administrés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale1 rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique.Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés, des capsules, des granulés et des dragées le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour des sirops: liteau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des cclorants, des aromatisants etc.., appropriés. Exemple de composition Eharmaceutigue: comprimés 8-chloro-5-méthyl-ll- (4-méthyl-l- pipérazinyl)-5H-dibenzo[b,f3azépine 5 mg Stéarate de magnésium 1 mg Polyvinylpyrrolidone 4 mg Huile de diméthylsilicone 5 mg Polyéthylèneglycol 6000 1,5 mg Lactose 42 mg Amidon de maSs 25 mg Talc 15 mg REVEND ICAT IONS 1.- Nouveaux dérivés de la dibenzo[b,fJazépine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle X représente un atome d'halogène, R1 représente un groupe alkyle inférieur et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe hydroxyalkyle inférieur éventuellement acylé, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- La 8-chloro-5-méthyl-ll- (4-méthyl-l-pipérazinyl) - SH-dibenzo[b,fGazépine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 3.- La 8-chîoro-5-méthyl-ll- [4- (2-hydroxyéthyî) -1- pipérazinyl]-5H-dibenzo[b,f]azépine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques-. 4.- Un procédé de préparation des dérivés de la dibenzo[b,f]azépine répondant à la formule I dans laquelle X représente un atome d'halogène, R1 représente un groupe alkyle inférieur et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe hydroxyalkyle inférieur éventuellement acyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés de formule II dans laquelle R1 et X ont les significaticns da données, avec des composés de formule III des compoJes dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on acyle les composés de formule I obtenus, dans lesquels R2 signifie un groupe hydroxyalkyle. 6.- L'application en thérapeutique des dérivés de la dibenzo[b,f]azépine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 3, à titre de principes actifs de médicaments. 7.- Un médicament utilisable notamment comme sédatif, neuroleptique et antipsychotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la dibenzo[b,f] azépine répondant à la formule I N N-R x 'f 'f (I) NII N dans laquelle X représente un atome d'halogène, R1 représente un groupe alkyle inférieur et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe hydroxyalkyle inférieur éventuellement acylé, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 8.- Un médicament utilisable notamment comme sédatif, neuroleptique et antipsychotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 8 chloro-5-méthyl-ll-' (4- méthyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,f]azépine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament utilisable notamment comme sédatif, neuroleptique et antipsychotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 8-chloro-5-méthyl-l1-[4- (2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-5H-dibenzotb,flazépinel à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 7 à 9, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharma-ceutique.