Brevet FR2194441A1 — publié le 19740301

La présente invention se rapporte à de nouveaux produits utiles en thérapeutique humaine, a leurs sels d'addition d'acide, å leur procédé de préparation et aux compositions qui les contiennent. D'une façon plus précise, elle se rapporte à des composés de formule générale FORME L dans laquelle n est un nombre entier de b à 2, et R est CH3 ou C2H5, et à leurs sels formés par addition d'acides non toxiques minéraux et organiques. Le procédé de préparation des composés suivant la présente invention consiste essentiellement à faire réagir l'ester méthylique ou éthylique de la bêta-(3,4-dihydroxyphenyl)-L- alanine avec un agent d'acylation convenable, tel que l'halo génure ou l'anhydride de l'acide aliphatique dont le radical doit etre introduit. En particulier, si l'on désire préparer deux des composés les plus intéressants de la série représentée par la formule I, à savoir l'ester méthylique ou éthylique de la bêta-(3,4- diacétoxyphényl) -L-alarrine, il convient de faire réagir l'ester méthylique ou éthylique de la bêta-(3,4-dihydroxyphényl)-L alanine avec le chlorure d'acétyle, à la température ambiante, en présence d'acide acétique glacial. On peut tout aussi bien partir de la bêta-(3,4-dihydroxy phényl)-L-alamine et la traiter successivement, dans le même mélange réactionnel, d'abord avec l'alcool méthylique ou éthylique en présence de chlorure de thionyle, puis avec l'agent d'acylation, sans séparer l'ester intermédiaire. Dans les deux cas, en utilisant le chlorure d'acétyle comme agent d'acylation, on forme le chlorhydrate de l'ester de la bêta-(3,4-diacétoxyphényl)-L-alanine, qui précipite dans le mélange réactionnel, lorsqu'on ajoute de l'éther éthylique, et que l'on sépare par filtration. On sépare du chlorhydrate ainsi obtenu l'ester méthylique ou éthylique de la bta-(3,4-diacétoxyphényl)-l-alanine en traitant le chlorhydrate par une base convenable telle que la triéthylamine. I1 est connu/que la bêta-(3,4-dihydroxyphényl)-Lalanine, ou L-DOPA, peut être utilisée utilement dans le traitement de la maladie de Parkinson ; cependant, elle n'engendre pas un syndrome adrénergique dthypertonie centrale. On a maintenant découvert de façon surprenante que les nouveaux composés de la formule I engendrent un syndrome adrénergique d'hypertonie centrale et il a été prouvé expérimentalement que la raison de cette propriété est attribuable à leur capacité de produire des concentrations de norépi néphrine (noradrénaline) au niveau encéphalique, qui sont beaucoup plus élevées que celles constatées après l'administration de quantités équivalentes de L-DOPA. A cinq groupes comprenant chacun 5 souris mâles de la race CF et d'un poids d'approximativement 25-28 g, on a administré par la voie orale 0,2 ml/10 g de poids corporel d'une solution aqueuse contenant 5 mM de l'ester méthylique du chlorhydrate de bêta-(3,4-diacétoxyphényl)-L-alanine par litre de solution. Simultanément, on a administré par la voie orale à cinq groupes comprenant chacun 5 souris mâles de a même race et d'approximativement le même poids corporel 0,2 ml/10 g de poids corporel d'une suspension aqueuse à 2% de gomme arabique contenant 5 mM de L-DOPA par kg de suspension. A un groupe témoin de 38 animaux mâles de la race CF, on a administré par la voie orale 0,2 ml/10 g de poids corporel d'eau ou d'une suspension aqueuse à 2% de gomme arabique. 30, 60, 120, 240 et 480 mn après le traitement, on a sacrifié les animaux par décapitation et on a prélevé leur cervelle , puis on a pesé chaque cervelle, on l'a homogénéisée dans de l'alcool butylique et on l'a traitée comme décrit par Chang C.C. dans l'article "Methode sensible pour le dosage spectrophotofluorimétrique des catécholamines. (Inter. J. Neuropharmacol. 3, 643, (1964) ). Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 1 et sur la figure I, qui représente la courbe de la concentration de no répinéphrine dans le cerveau du rat à des temps différents après l'ainimistEatiQa de L-DOPA et de Z*2063, qui est l'ester méthyli que de la F (3*4-diacetoxyphenyl)-L-alanine. Les essais toxicologiques ont prouvé que l'ester méthylique de la bêta-(3,4-diacétoxyphényl)-L-alanine est légèrement moins toxique que la L-DOPA. Les résultats des essais cliniques préliminaires ont con firmé que les nouveaux composés suivant la présente invention engendrent également chez l'homme un syndrome adrénergique d'hypertonie centrale. On peut donner aux produits suivant l'invention diverses formes pharmaceutiques en les mélangeant avec les additifs diluants et/ou supports usuels non toxiques, bien connus dans l'industrie pharmaceutique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement la limiter. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de l'ester méthylique de la bêta-(3,4-diacétoxyph6- nyl) -L-alrtne A une suspension de 25 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la bêta-(3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine dans 150 ml d'acide acétique glacial, on ajoute lentement 50 ml de chlorure d'acétyle sous agitation. Après avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on ajoute la solution ainsi obtenue à 1000 ml d'éther éthylique et on refroidit à une température égale ou inférieure à OOC. On filtre le précipité cristallin qui s'est formé, puis on le sèche après lavage à l'éther éthylique. On obtient ainsi 33 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la bêta-(3,4-diacétoxyphényl)-L-alanine (point de fusion=1780/ 1790). Rendement = 98%. Le produit recristallisé dans l'alcool isopropylique a un point de fusion de 1790/1800 ;[alpha;] Do = -6 (c=2% H2O). Analyse Calculé % = C 50,68 ; H 5,46 ; C1 10,68 ; N 4,22 Trouvé % = 50,66 ; 5,51 ; 10,66 ; 4,20 EXEMPLE 2 Chlorhydrate de l'ester éthylique de la bêta-(3,4-diacétoxyphényl) -L-alanine A une solution de 250 ml d'alcool éthylique et de 28,6 ml de chlorure de thionyle, on ajoute 70 g de bêta-(3,4-dihydroxyphényl) -L-alanine. Après avoir agité pendant 30 h à la température ambiante, on évapore la solution jusqu'S siccité et on traite le résidu avec 750 ml d'acide acétique glacial. A la solution ainsi obtenue on ajoute lentement 250 ml de chlorure d'acétyle sous agitation et, après une nuit à la température ambiante, on ajoute à la solution 5000 ml d'éther sulfurique, puis on refroidit le mélange à une température égale ou inférieure à OOC. On filtre le précipité cristallin formé et on le sèche après lavage à l'éther éthylique. On obtient ainsi 101 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de la bêta-(3,4-diacétoxyphényl)-l-alanine (point de fusion = 1510/1530). Rendement = 82%. Le produit recristallisé dans l'alcool isopropylique a un point de fusion de 1530/1540 ; Li] D5= + 12 (c=2% EtOH). Analyse Calculé % = C 52,10 ; H 5,80 ; C1 10,25 ; N 4,0-5 Trouvé % = 51,92 ; 5,60 ; 10,41 ; 4,03. T A B L E A U 1 Détermination de norépinéphrine dans le cerveau du rat après traitement par voie orale avec la L-DOPA et le Z.2063*) CONCENTRATION de NOREPINEPHRINE (ng/mg) DANS LE CERVEAU DU RAT Minutes après L-DOPA (1 g/kg) Z. 2063 ( 1 g/kg de L-DOPA) traitement poids de poids du poids de poids du l'animal cerveau ng/mg ng total l'animal cerveau ng/mg ng total (g) (mg) (g) (mg) 30 22,0#1,03 301 # 3,7 0,26 # 0,11 81,8#3,59 27,5 # 0,8 299# 5,8 0,35#0,02 106,1#5,6 60 24,3#1,18 296 #12,3 0,26# 0,2 78,8#5,43 26,6 # 0,6 311# 7,0 0,37#0,02 117,0 #7,9 120 24,5#0,46 302# 9,2 0,28#0,01 85,6#4,55 28,3 # 0,4 280#17,8 0,45#1,02 129,9#11,17 240 25,1#1,33 288# 7,7 0,32#0,01 95,0#5,5 27,7 # 0,8 285# 4,6 0,63#0,02 162,7#18,5 480 25,8#0,53 298# 6,8 0,33#0,1 101,7#2,82 24,9 #0,6 299#8,8 0,53#0,03 160,6# 9,3 Témoins 24,4#0,4 283# 7,9 0,28#0,01 84,76#3,54 Chaque valeur indiquée représente la valeur moyenne # e.s. obtenue sur 5 animaux *) Z2063 = ester de méthyle de la bêta-(3,4-diacétoxyphényl)-L-alanine REVENDICATIONS 1.- Produits de formule générale FORME L dans laquelle n est un nombre entier de 0 à 2, et R est CH3 ou C2H5, et leurs sels formés par addition d'acides non toxiques minéraux et organiques. 2.- Procédé de préparation des produits de la formule I indiquée et définie dans la revendication 1 et, s'il y a lieu, de leurs sels formés par addition d'acides non toxiques minéraux et organiques, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'ester méthylique ou éthylique de la bêta-(3,4-dihydroxyphényl) L-alanine avec un agent d'acylation convenable, et, s'il y a lieu, on salifie l'ester obtenu de la bêta-(3,4-dialcanoyloxyphényl) L-alanine avec un acide non toxique minéral ou organique. 3.- Procédé suivant la revendìcation 2, caractérisé en ce que l'ester méthylique ou éthylique de la bêta-(3,4-dihydroxy phényl)-L-alanine est formé préalablement ou formé directement dans le mélange réactionnel. 4.- Procédé suivant la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que l'agent d'acylation est un halogénure d'acétyle et en ce que la réaction est réalisée en présence d'acide acétique glacial. 5.- Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'on sépare du mélange réactionnel le chlorhydrate de bêta-(3,4-diacétoxyphényl)-L-alanine formé par une addition d'éther éthylique et en ce que l'on prépare la base correspondante par traitement dudit chlorhydrate par une base convenable. 6.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de la formule I indiquée et définie dans la revendication 1 ou un sel correspondant d'acide non toxique minerai ou Qrgique comme substance active, et les additifs, diluants et supports usuels non toxiques. 7.- Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on met sous une forme pharmaceutique convenable un composé de la formule I indiquée et définie dans la revendication 1, ou un sel correspondant d'acide minéral ou organique non toxique, en lui ajoutant des additifs, diluants et supports non toxiques.