Brevet FR2175566A1 — publié le 19731026

La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs PERRONET Jacques, GIRAULT Pierre et GR11iDADEvI Jean André a pour objet une nouvelle phénylhydrazone. L'invention a plus particulièrement pour objet la. N-(a-chloro 4'-méthoxybenzylidène) 4-chlorophénylhydrazine de formule : Ce composé présente des propriétés anthelmintiques intéressantes mises en évidence plus particulièrement sur des rongeurs infestés par des strongles. Ces propriétés le rendent apte à être utilisé en thérapeutique et notamment en médecine vétérinaire pour la prévention ou le traitement des helminthiases animales : distomatoses et strongyloses pulmonaires ou gestro-intestinales. Il agit à la fois contre les formes adultes et sur les formes larvaires. L'invention a donc aussi pour objet l'application à la thérapeutique de la N-(&alpha;-chloro 4Iméthoxybenzylidène ) 4-chlorophénylhydrazine, notamment comme médicament de parasitoses. L'invention s'détend en outre aux compositions pharmaceutiques renfermant la N-(&alpha;-chloro 4'-méthoxybenzylidène) 4-chlorophénylhydrazine comme principe actif. Ces compositions peuvent renfermer également un ou des excipients adaptés pour l'administration par voie buccale. Elles peuvent aussi renfermer un autre principe actif doué d'action similaire complémentaire ou synergistique. Envue de l'administration les compositions de l'invention seront présentées sous forme de comprimés nus ou enrobés, de granulés, de gélules, de poudres, de poudres aromatisées, de suspensions buvables, d'émulsions ou de gelse les poudres peuvent également Qtre incorporées à des compositions alimentaires0 La posologie journalière peut varier dans de larges proportions en fonction de l'espèce animale à laquelle s'adresse le traitement, la nature et la gravité de l'infestation et également selon que le traitement est prophylactique ou curatif. De préférence, la posologie s'échelonnera entre 20 et 100 mg/Eg de poids vif et plus précisément 80 à 100 mg/Kg. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de la N-(&alpha;-chloro 4'-méthoxybenzylidène) 4-chlorophénylhydrazine, caractérisé en ce que l'on condense un halogénure de paraméthoxybenzoyle avec la parachlorophénylhydrazine en présence d'un accepteur d'hydracide pour obtenir le ss-(4'chlorophényl) 4-méthoxybenzhydrazide que l'on soumet à l'action d'un dérivé chloré du phosphore et isole la N-(od-chloro 4'-méthoxybenzylidène) 4-chioro- phénylhydrazine. Dans un mode d'exécution préféré le procédé est également carat térisé par les modes d'exécution suivants 1) Accepteur d'hydracide est une base tertiaire azotée comme par exemple la pyridine, la collidine, la lutidine, la triéthylamine ou la diméthylaniline; 2) le dérivé chloré du phosphore est le pentachlorure de phosphore; 3) le dérivé chloré du phosphore ést l'oxychlorure de phosphore; 4) la réaction avec le pentachlorure de phosphore conduit à la formation intermédiaire d'un dichlorure de phosphoramidosyle que l'on décompose par un phénol. L'invention concerne enfin à titre de produit intermédiaire nécessaire pour l'obtention de la N-(a-chloro 4'-méthoxybenzylidène) 4-chlorophénylhydrazine, le ss-(4'-chlorophényl) 4-méthoxybenzydrazide. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter Exemple 1 Stade A : ss-(4'-chlorophényl) 4-méthoxybenzhydrazide On introduit en cinq minutes à une température maintenue entre 15 et 200C, 68 g de chlorure de paraméthoxybenzoyle dans une solu tion de 57,2 g de chlorhydrate de parachlorophénylhydrazine dans 500 cm3 de pyridine redistillée. On agite ensuite pendant seize heures à 200C puis verse sur eau glacée. On isole par essorage le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. Après recristallisa tion dans l'éthanol, on obtient 46,7 g de ss-(4'-chlorophényl) 4-méthoxybenzhydrazide fondant à 199 -200 C. Analvse : C14H13ClN202 7 276,73 Calculé: C% 60,76 H% 4,76 Cl% 12,81 N% 10,12 Trouvé : 60,6 4,6 12,5 10,1 Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : N-(&alpha;-chloro 4'-méthoxybenzylidène) 4-chlorophénylhydrazine On porte au reflux pendant soixante-douze heures sous agitation, un mélange d'une solution de 41 g de ss-(4'-chloro phényl) 4-méthoxy benzhydrazide dans 0O cm3 d'ether et e 52 g de pentachlorure de phosphore. On refroidit ensuite à 0 C et introduit en dix minutes dans le milieu réactionnel une solution de 25 g de phénol dans 100 cm3 d'éther puis ajoute, à la même temperature et en dix minutes, 100 cm3 de méthanol. On agite encore pendant une heure à la temperature ambiante puis distille sous pression réduit le solvant jusqu'à cristallisation. On glace puis isole par essorage le précipité.Après lavage à l'éthanol puis séchage, on obtient 25 g de N-(a-chloro 41-méthoxybenzylidène) 4-chloro phénylhydrazine fondant à 1u00-1010C. Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature. La N-(&alpha;-chloro 4 '-méthoxybenzylidène) 4-chlorophénylhydrazine se présente sous la forme d'un soliie jaune soluble dans l'éther éthylique, l'éther isopropylique, le chloroforme et le benzène, insoluble dans l'eau Variante du stade B Dans un ballon tricol, on introduit successivement 6 g de ss- (4'chlorophényl) 4-méthoxybenzhydrazide obtenu au stade A et 80 cm3 d'oxychlorure de phosphore. On agite et porte à 900G. On maintient le cnauffage pendant soixante-quinze minutes. On distille ensuite l'excès d'oxychlorure de phosphore sous vide. On laisse refroidir alors à température ordinaire et ajoute 25 cm3 d'eau et 25 g de glace. On agite-le mélange et joute 17C c3 d'éther isopropylique. On sépare le pré cipité qu'on lave à quatre reprises à l'éther isopropylique. On rassemble les phases organiques que l'on sèche et distille à sec sous vide - le résidu sec est repris par 50 cm3 d'éther de pétrole (Eb. 60-8O0C); la suspension est filtrée, essorée et séchée sous vide. On obtient ainsi 3,2 g ce N-(a-culoro 4'-méthoxybenzylidène) 4-chlorophénylhydrazine, soit un rendement de 50%. Activité pharmacologique du produit ae l'invention Toxicité aiguë La toxicité aiguë du produit de l'invenzion a ét déterminée en administrant des doses croissantes à des lots de dix souris de sou che Charles Rivers pesant entre 18 et 22 g. Après 8 jours d'obser vation, les mortalités sont totalisées et la dose létale moyenne est déterminée par une méthode graphique. Bar voie intrapéritonéale la DL50 a été trouvée voisine dé 25 mg/Eg, par voie buccale la DL50 est voisine de 225 mg/Eg. Activité anthelmintigue Le principe du test utilisé consiste à infester des rats, d'un poids moyen de 70 grammes,par des larves du nématode nippostrongylus brasiliensis. L'autopsie se fait soit au jour 4 après l'infestation, moment où les larves du parasite se trouvent dans le parenchyme pulmonaire, soit au jour 10 après l'infestation, moment où le parasite est adulte dans l'intestin. Le rapport, entre le nombre de larves ou d'adultes rencontré chez les animaux témoins ou traités,est la mesure de l'activité de l'anthelmintique. Chez le rat infesté par des strongles la dose de 100 mg/Bg per os déparasite totalement, la dose de 50 mg/Kg réduit l'infestation de 98% et la dose de 25 mg/Eg réduit l'infestation de 15%. R E V E N D I C A T I O N S 1. La N-(a-chloro 4'-méthoxybenzylidène) 4-chlorophénhylhydrazine. 2. L'application, à titre de médicament du composé de la revendication 1. 3. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif ie composé de la revendication 1 associé à un excipient inerte adapté pour l'administration par voie buccale. 4. Un procédé de préparation de la N-(&alpha;-chloro 4'-méthoxybenzylidène) 4-chlorophénhylhydrazine caractérisé en ce que l'on condense un halogénure de paraméthoxybenzoyle avec la parachlorophénhyldrazine en présence d'un accepteur d'hydracide pour obtenir le ss- (4'chlorophényl) 4-méthoxybenzhydrazide que l'on soumet à l'action d'un dérivé chloré du phosphore et isole la N-(&alpha;-chloro 4'-méthoxy- benzylidène) 4-chlorophénylhydrazine. 5. A titre de produit intermédiaire nécessaire à l'obtention du composé de la revendication 1, le ss(4'chlorophenyl) 4-méthoxy- benzhydrazide.