Brevet FR2197601A1 — publié le 19740329

la pressente invention concerne des paraslticides, notamment des composés anthelminthiques ni répondent à la formule géné- dans laquelle R1, R2 et R3, qui sont identiques ou différents,représentent chacun un atome de chlore ou de brome, et R4, R5, R6, R7 et R8, qui sont identiques ou différents, repré- sentent chacun de l'hydrogène, un halogène (ctest-à-dire chlore, brome, fluor ou iode), un groupe nitro, cyano, alkyle (par exemple en C1 à C6 tels que méthyle, éthyle ou isobutyle), alkylsulfonyle (par exemple en C1 à C6 tel Que méthylsulfonyle ou propylsulfonyle) ou dialkylsulfamoyle (par exemple en C2 à C12 tel que diméthylsulfamoyle ou dipropylsulfamoyle). les groupes alkyle du radical dialkylsulfamoyle sont habituellement identiques, mais peuvent être différents. L'invention concerne également une composition anthelminthique contenant un composé du type défini ci-dessus, habituellement en association avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un agent tensio-actif. Certains de ces composés sont connus. Toutefois, ltinven tion concerne également des composés nouveaux. Ainsi, les composés dans la formule desquels un ou plusieurs des symboles R4, R5, R6, R7 et R8 représentent des groupes alkylsulfonyle ou dialkylsulfamoyle sont nouveaux, comme ctest le cas du m-(tri- chlorométhyl)benzonitrile et du 2-chloro-4-(trichlorométhyl) benzonitrile. les composés peuvent être préparés par des procédés classiques. Eour la commodité de la préparation, les atomes d'halogènes présents sont généralement des atomes de chlore. Les nouveaux composées [par exemple le m-(trichlorométhyl) benzonitrile], autres aue ceux dans lesquels un ou plusieurs des symboles R4, R5, R6, R7 et R8 représentent un groups alkyle alkylesulfonyl ou dialkylsulfonyl, po@ve@, être séparé @@ halolgénation des composés correspondants dans lesquels on ou plusieurs des symboles R1, R2 et R3 représentent un atome dthy drogène (par exemple m-tolunitrile) par chauffage en présence de chlore ou de brome. Les composés nouveaux dans lesquels un ou plusieurs des symboles R4, R5, R6, R7 et R8 représentent un groupe allyle, alkylsulfonyle ou dialkylsulfamoyle, peuvent être préparés par réaction avec le pentachlorure ou le pentabromure de phosphore, des composés correspondants dans lesquels CR1R2R) est remplacé par un groupe COOH ou un groupe thio analogue. les nouveaux composés dans lesquels un ou plusieurs des symboles R4, R5, R6, R7 et R8 représentent un groupe dlalkyl- sulfamoyle peuvent être préparés par réaction, avec la dialkylamine correspondante, du composé correspondant portant un groupe -SO2Cl à la place dtun groupe dialkylsulfamoyle quelconque. Le composé intermédiaire peut lui-meme être préparé par réaction du composé correspondant portant un atome d'hydrogène à la place d'un groupe -S02Cl quelconque, soit avec l'acide chlorosulfonique, soit avec l'acide sulfurique, pour former l'acide sulfonique, puis avec le pentachlorure ou l'oxychlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle. Dans un groupe préféré de composés, R1, R2 et R7 représentent chacun un atome de chlore et l'un au moins des symboles R4, R5, R6, R7 et R8 représente un groupe cyano ou un atome de fluor ou de chlore (par exemple l'un représente un groupe cyano ou un atome de fluor, ou l'un ou deux d'entre eux représentent chacun du chlore), les symboles restants représentant des atomes d'hydrogène. A titre d'exemples représentatifs de composés que l'on peut utiliser dans la présente invention, on mentionne les composés suivants o-(trichlorométhyl)benzonitrile m-(trichlorométhyl)benzonitrile p-(trichlorométhyl)benzonitrile &alpha;,&alpha;,&alpha;,2-tétrachlortoluène &alpha;,&alpha;,&alpha;,4-tétrachlortoluène &alpha;,&alpha;,&alpha;,2,4-pentachlorotoluène &alpha;,&alpha;,&alpha;,3,4-pentachlorotoluène notamment le deuxième et le troisième. Les composés de l'invention sont généralement utilisés sous la forme de compositions qui contiennent habituellement un support acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un agent tensio-actif. Ces compositions peuvent être préparées par simple mélange des ingrédients. les composition contiennent, habituellement, 0,1 à 98 % en poids des composés définis cidessus. Pour certains traitements, la composition doit naturellement être stérile. Le support peut consister en eau additionnée d'un agent tensio-actif et/ou d'un solvant orgsrflne. Le support peut être un liquide non miscible à l'eau, par exemple un hydrocarbure bouillant dans la gamme de 170 à 270 C, qui peut contenir un agent tensio-actif dissous. Le support peut etre une substance solide telle que le talc, la craie, le gypse ou des poudres minérales, en présence ou en l'absence d'agent tensio-actif. Le composé actif peut être mélangé avec un agent tensioactif, en présence ou en l'absence d'un support. La composition peut se présenter sous la forme posologique unitaire, par exemple la forme d'un comprime ou d1une capsule ontenant 150 à 1500 mg du composé. Pour l'application enthelminthique, le composé peut être administré par voie parentérale ou de préférence par voie orale. il peut être administre sous a forme d'une préparation pharmaceutique avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, par exemple en un comprimé ou une apsule, ou bien il peut être mélangé avec l'eau de boisson ou la nourriture des animaux. les animaux pour lesquels on envisage d'utiliser les composés définis ci-dessus comprennent des animaux domestiques et des animaux de ferme, par exemple des moutons, des porcs, des bovins domestiques, des chevaux, des chiens et des chats, et des animaux utilisés au laboratoire, par exemple des sOijriS, des rats, des hamsters et des cobayes. On envisage également le traitement d'êtres humains. Le composé est actif, par exemple contre les hématodes et les couves, notemment la douve du (Fascicola hepatica) De préférence, les porcs, les bovins domestiques, les moutons et les chevaux sont traités par administration orale d'une dose mesurée dune solution ou d'une suspension du composé. les formulations destinées à être ajoutées à l'eau de boisson doivent contenir des agents tensio-actifs qui assurent une dissolution ou une dispersion satisfaisante. Les formulations destinées à être ajoutées à la nourriture peuvent contenir le composé seul ou être additionnées de supports acceptables du point de vue physiologique tels que le talc, la craie et le gypse ou des poudres minérales, avec ou sans agent tensio-actif. les composés peuvent être formulés par imprégnation ou enrobage d'un granule, par exemple d'un granule de gypse. Une composition peut contenir comme support un produit destiné à l'alimentation de l'animal. Les agents tensio-actifs peuvent être des composés anionogènes, par exemple des savons, des esters sulfuriques gras tels que le dodécylsulfate de sodium, des sulfonates aromatiques gras tels que des alkylbenzène-sulfonates ou des butylnaphtalènesulfonates, des sulfonates gras plus complexes tels que le produit amidique de condensation de l'acide oléique et de la N-méthyl- taurine, ou le sodio-sulfonate de succinate de dioctyle. Les agents tensio-actifs peuvent aussi être des agents non ionogènes, par exemple des produits de condensation d'acides gras, d'alcools gras ou de phénols à substituants gras et droxyde d'éthylène, ou des esters et éthers gras de sucres ou de polyols, ou bien les produits obtenus à partir de ces derniers par condensation avec l'oxyde d'éthylène, ou encore les produits appelés copolymères séquencés d'oxydes d'éthylène et de propylène. Les agents tensio-actifs peuvent aussi être des agents cationogènes, par exemple le bromure de cétyltriméthylammonium. Ltexpression "agent tensio-actif" est utilisé au sens large pour désigner diverses matières appelées agents mouillants, agents émulsifiants et agents dispersifs. Ces agento o: connus dans le domaine des substances anthelminthiques. Les compositions peuvent contenir d'autres composés parasiticides O. d'antres composés qui stimulent la croissance ou la santé du mammifère. les composés de l'invention sont intéressants à utiliser du fait qu'ils exercent une activité pharmacologique chez les animaux. En particulier, ils déploient une activité anthelminthique, comme l'indiquent les tests anthelminthiques effectués sur des rats et des souris. Dans cette application, la posologie dépend, naturellement, de facteurs tels que le composé particulier que l'on utilise, sa toxicité, le traitement désiré et le mammifère traité. Toutefois, en général, la posologie va d'environ 2 à 250 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel. Une seule dose peut être suffisante, ou bien on peut répéter la dose le cas échéant. Pour les grands mammifères, une dose convenable va d'environ 150 à 1500 mg. Les composés peuvent entre utilisés pour inhiber une infection ou traiter une infection déjà existante. L'invetnion est illustrée par les exemples suivants Exemple 1 On infecte par voie orale des souris de souche CF âgées de trois semaines avec 80 larves au troisième stade du nématode de la souris, Nematospiroides dubius. Au bout de 30 jours, lors queues vers ont atteint leur maturité dans la première moitié de l'intestin grêle des souris, on fait absorber à ces dernières par voie orale, des suspensions dans la gomme adragante des composés indiqués ci-après à des taux équivalant à 750, 375, 188 et 94 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel. Cinq jours plus tard, on sacrifie les souris, on prélève leur intestin grêle et on les examine.Le pourcentage de réduction du nombre de vers comparativement aux témoins non traités est indiqué ci-après, chaque résultat correspondant à la moyenne de quatre souris soumises au test. Taux de dose, mg/kg Composé 750 375 188 94 &alpha;,&alpha;,&alpha;,tétrachlorotoluène 89 86 80 o-(trichlorométhyl)benzonitrile 88 70 m-(trichlorométhyl)benzonitrile 99 97 90 87 -(trichlorométhyl)benzonitrile 98 96 85 96 2-chloro-4-(trichlorométhyl)- benzonitrile 91 80 Exemple 2 On infecte des rats de souche Wistar âgés de trois semaines, par voie sous-cutanée avec 200 larves au troisième stade larvaire, du nématode du rat Nippostrongylus brasiliensis. Au bout de dix jours, lorsque les vers ont atteint leur maturité dans le premier quart de l'intestin grêle des rats, on fait absorber à ces derniers par voie orale des suspensions dans la gomme adragante des composés indiqués ci-après à des taux équivalant à 750, 375 et 188 mg dtingrédient actif par kg de poids corporel. Deux jours plus tard, on sacrifie les rats, on prélève leurs intestins et on les examine. Le pourcentage de réduction du nombre de vers comparativement aux témoins non traités est indiqué ci-après, chaque résultat correspondant à la moyenne de trois rats soumis à l'essai. Taux de dose. mg/kg Composé 750 375 188 o-(trichlorométhyl)benzonitrile 90 80 m-(trichlorométhyl)benzonitrile 96 -(trichlorométhyl)benzonitrile 89 80 &alpha;,&alpha;,&alpha;,3,4-pentachlorotoluène 100 82 60 &alpha;,&alpha;,&alpha;,2,4-pentachlorotoluène 85 70 Exemple 3 On infecte des rats de souche Wistar, âgés de 3 semaines, par voie orale, avec 30 rétacerca-res de la douve du lo e Fasciola hepatica. Au bout de 40 jours, lorsque la plupart des douves se sont installées dans le conduit biliaire, on fait absorber aux rats, par voie orale, des suspensions dans la gomme adragante des composés indiqués ci-après, à des taux équi- valant à 750, 375 et 188 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel.Six jours plus tard, on sacrifie les rats e on examine leurs/conduits biliaires. Le pourcentage de réduction du nombre de douves matures, compartivement aux témoins non traités, est indiqué ci-après, chaque résultat correspondant à la moyenne de cinq rats soumis à l'essai. Taux de dose, mg/kg Composé 750 375 188 &alpha;,&alpha;,&alpha;,2-tétrachlorotoluène 90 60 o-(trichlorométhyl)benzonitrile 98 90 m-(trichlorométhyl)benzonitrile 99 96 89 p-(trichlorométhyl)benzonitrile 85 65 &alpha;,&alpha;,&alpha;,2,4-pentachlorotoluène 98 90 70 &alpha;,&alpha;,&alpha;,3,4-pentachlorotoluène 95 92 70 &alpha;,&alpha;,&alpha;;,-trichloro-2-fluorotoluène 80 70 Exemple 4 On chaufIe 25 parties de n-tolunitrile à 50 C et on y fait barboter un courant de chlore. la température est élevée à 1200C et maintenue à cette valeur par la chaleur de réaction, pendant quelques minutes. Lorsque la température commence à baisser, on chauffe le mélange àI 600C pendant trois heures, sans interrompre l'arrivée de chlore. Le produit réactionnel se solidixie pendant le refroidissement. le produit solide est recristallisé dans l'éthanol en donnant 75 parties (rendement de 74 %) de m-(tricilorométhyl)benzonitrile sous la forme de cristaux blancs fondant à 420C. Analyse : Cl % Calculé pour CSH4C15N : 48,24 Trouvé : 48,55 Exemple 5 En suivant le ode opératoire de l'exemple 4, on prepare le 2-chloro-4-(trichlorométhyl)benzonitrile de chloration avec le 2-chloro-4-méthylbenzonitrile. Le point de fusion du produit est de 67 C. REVENDICATIONS 1. Composé anthelminthique, caractérisé par le fait qu'il épond à la formule générale dans laquelle R1, R2 et R3, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome de chlore ou de brome et R4 ,R5 R6, R7 et R8, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome dthydrogène ou d'halogène ou un groupe nitro, cyano , allyle, aIkylsulfonyle ou dialkylsulfamoyle. 2. Composé anthelminthique suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R1, R2 et R3 représentent chacun un atome de chlore et l'un au moins des symboles R4, R5, R6, R7 et R8 représente un groupe cyano ou un atome de fluor ou de chlore, les symboles restants représentant des atomes dthy- drogène. 3. Le o-(trichlorométhyl)benzonitrile, le p-(trichlorométhyl)benzonitrile, l'&alpha;,&alpha;,&alpha;,2-tétrachlorotoluène, l'&alpha;,&alpha;,&alpha;,4-tétrachlorotoluène, l'&alpha;,&alpha;,&alpha;,2,4-pentachlorotoluène, l'&alpha;,&alpha;,&alpha;,3,4-pentachlorotoluène, ou l'&alpha;,&alpha;,&alpha;-trichloro-2-fluorotoluène, en tant que composé anthelminthique suivant la revendication 4. Le m-(trichlorométhyl)benzonitrile ou le 2-chloro- 4-(trichlorométhyl)benzonitrile en tant que composé anthelminthique suivant la revendication 1. 5. Un composé de formule générale définie dans l'une des revendications 1 et 2, dans laquelle un ou plusieurs des symboles R4, R5, R6, R7 et R8 représentent un groupe alkylsulonyle ou dialkylsulfauoyle, 6. le m-(trichlorométhyl)benzonitrile ou le 2-chloro4-(trichlorométhyl)benzonitrile suivant la revendication 5. 7. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait qu'il consiste à chlo- rer le composé correspondant, dans lequel un ou plusieurs des symboles R, R2 et R3 représentent de l'hydrogène, par chauffage en présence de chlore. 8. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir, avec du pentachlorure ou du pentabromure de phosphore, le composé correspondant dans lequel/CR1R2R3 est remplacé par C00H ou par un groupe thio analogue. 9. Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 5, dans lequel un ou plusieurs des symboles R4, R5, R6, R7 et R8 représentent un groupe dialkylsulfamoyle, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir la dialkylamine correspondante avec le composé correspondant porteur d'un groupe -S02C1 à la place d'un groupe dialkylsulfamoyle quelconque. 10. Composition pharmaceutique à usage anthelminthi que,- caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédient actif un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4.