Brevet FR2148400A1 — publié le 19730323

La présente invention concerne certains cyclobutanes utiles comme anesthésiques, leur procédé de préparation et les compositions anesthésiques les contenant. Dans la recherche continuelle d'anesthésiques par inhalationsûrs et efficaces, qui a commencé par l'introduction du chloroforme dans le milieu du siècle dernier, un nombre étonnamment petit de composés se sont qualifiés pour ce rôle crucial mais délicat; Cet échec provient en partie et des propriétés chimiques et physiologiques et du comportement imprévisibles de composés plausibles, tels que les halogénoalcanes inférieurs, ainsi que de la méconnaissence du mode d'action des anesthésiques en général.Bien que certains paramètres superficiels entrent en jeu pour évaluer quelques-unes des propriétés nécessaires d'un bon anesthésique par inhalation, par exemple un certain coefficient de distribution huile-eau et l'influence négative du fluor par opposition à celle du chlore, la découverte d'un anesthésique utile reste au-delà du cadre de la recherche de routine à la fois du chimiste et du physiologiste. Par exemple, tandis que le cyclopropane est reconnu comme un anesthésique efficace, bien qu'inflammable, un de ses homologues supérieurs insolubles dans l'eau,le cyclopentane est sans utilisation médicale.Quant aux cyclobutanes, une étude récente (Larsen Fluorine Chemistry Reviews, 1969, 3, p.l et 34) se borne à constater que, sur trois cyclobutanes fluorés voisins, l'un possède des propriétés anesthésiques (dihydroX1,2 hexafluoro) tandis que les autres sont toxique (dichloro-1,2 hexafluoro) et inactif (octafluoro) respectivement. La demanderesse a découvert selon l'invention que les cyclobutanes de formule générale dans laquelle X représente un atome de chlore, ou un groupe méthyle et Y représente un atome de fluor ou de chlore avec la condition supplémentaire que X est un groupe méthyle lorsque Y est un atome de fluor, ont des propriétés d'anesthésiques par inhalation et ne provoquent pas des convulsions et la mort lorsqu'on les administre à des concentrations comprises dans la gamme utile du point de vue anesthésique. Le procédé de préparation des cyclobutanes de l'invention consiste à faire réagir un composé de formule générale H2C = CFZ1, dans laquelle Z1 est a) un atome de fluor ou b) un atome de chlore ou un groupe méthyle, avec un composé de formule générale Z2FC = CFY, dans laquelle Z est respectivement a) un atome de chlore ou un groupe méthyle ou b) un atome de fluor et Y est tel que défini cl--dessus. On peut mettre en oeuvre la réaction selon Coffman et col1., J. Am. Chem. Soc. 1949 , 71, p. 490. Avantageusement, on chauffe les composés éthyléni ques dans un autoclave à une température appropriée, par exemple environ 200 C, pendant environ 7 h sous pression autogène. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit l'autoclave et on élimine les substances gazeuses à travers un piège froid o On distille le résidu et on le prépare par chromatographie en phase sapeur à l'échelle préparative ou par d'autres techniques appropriées. On obtint de cette manière des composés de pureté suffisamment élevée pour l'utilisation comme anesthésiques. Les composés éthyléniques appropriés pour l'utilisation dans le procédé sont énumérés dans le tableau I ci-après avec quelques-unes des propriétés physiques des produits. La structure cyclique ainsi que le nombre et le type de substituants sur le cycle sont confirmés par les spectres de RMN. TABLEAU I Composé Réactifs Densité (d4t) Point d'ébullition I chloro-1 pentu CF2=CF2 + 20 fluoro-1,2,2,3,3 CFCl=CH 1,568 55 C cyclobutane 2 Il dichlorool,4 tétra- C1FC = CF2 + 20 fluoro-1,2,2,4 ClFC=CH 1,54720 90,5 C cyclobutane III méthyl-1 penta- F2C=CF2+ 24.5 fluoro-1,2,2,3,3 CH =CFCH 1,303 cyclobutane 2 3 On peut aussi préparer le dichloro-1,4 tétrafluoro-1,2,2,4 cyclobutane par réaction de ClFC = CF2 avec le chlorure de vinylidène pour donner le trichloro-1,4,4 trifluoro-1,2,2 cyclobutane, dans lequel on remplace ensuite un atome. de chlore par un atome de fluor, par exemple par fluoruration avec le trifluorure de dichloroantimoine à 150-200 C en récipient fermé. Les composés anesthésiques du tableau I sont des liquides clairs à la température ambiante. On peut les conserver dans des récipients du type couramment utilisé pour les anesthésiques classiques de point d'ébullition comparable, par exemple le bromochlorotrif luoroétharie (Halothane) L on peut les administrer au moyen des appareils ou machines destines à vapoliser les anesthésiques liquides et à les mélanger avec l'air, l'oxygène ou d'autres combinaisons gazeuses en quantité permettant d'entretenir la respiration L'invention concerne également l'utilisation des composés en mélange avec des diluants pharmaceu tiquement acceptables et des stabilisants tels que le thymol 1 ou en C combinaisons avec un ou plusieurs des anesthésiques d'inhalation connus par exemple protoxyde d'azote, éther, Halothane, chloroforme et dichloro-2,2 difluoro-ll méthoxy-l éthane (Méthoxyfluorane). L'invention a également pour objet des compositions anesthésiques comprenant un composé de formule générale I et un autre composé anesthésique et/ou de l'oxygène en quantité capable d'entretenir la respiration. Elles peuvent contenir 0,5-207 en volume du composé de formule générale I ci-dessus, par exemple 0,5-20%, 0,5-4% et 0,5-10% en volume du composé 1, Il et III respectivement; les teneurs inférieures donnent une anesthésie légère et les teneurs supérieures donnent une anesthesie profonde. On met en évidence les effets physiologiques des composés chez les souris en utilisant un essai normalisé d'évaluation des anesthésiques par inhalation semblable à celui décrit par Robbins, dans Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1946, 86, p 19/. Dans cet essai, on soumet des souris aux composés pendant 10 mn dans un tambour tournant. On observe ensuite le réflexe au pincement, le réflexe cornéen et le retour du réflexe de redressement. On utilise au moins 4 doses pour déterminer la concentration minimale nécessaire pour anesthésier 50% des souris (CA50) et la concentration minimale nécessaire pour en tuer 50% (CL50). On calcule ensuite à partir de ces concentrations minimales l'indice anesthésique IA. Les valeurs obtenues sont indiquées dans le tableau II ci-après. TABLEAU II Composé CA50 CL50 IA (% ~~~~~ (% volume) I 2% 10% 5 II 0,43-2%* 2-3%* 1+ III 3% 6-8% 2+ Lorsque deux pourcentages sont indiqués, la concentration réelle de lu vapeur est comprise entre ces deux valeurs. Les résultats montrant que les composés Sont des anesthè-siques puissants ayant des marges de sécurite différentes. Ils sont tous capables de provoquer un état d'anesthésie chez les animaux respirant dans l'air etat qui gel cesser pourvu que les corccr-trat ions létales (Cl50) des vapeurs anes- thésiques ne soient pas atteintes D'autres cyclopentanes voisins utiles comme anesthésiques font l'ob jei des demandes de brevets français intitulées "Nouveaux halogénocyclobutanes utiles comme anesthésiques et leur préparation", "Nouveaux cyclobutanes halogénés utiles comme anesthésiques et leur procédé de préparation" et 'Nouveaux anesthésiques dérivés du trifluoro-1,2,2 cyclobutane et leur préparation" déposées ce jour au nom de la demanderesse respectivement sous les n 71-4I573, 71-4I575 et 71-4I574 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois an limiter la portée. Exemple 1 On chauffe 35,8 g (0,2 mole) de trifluorure d'antimoine, 14,4 g (0,072 mole) de pentachlorure d'antimoine et 32,11 g (0,15 mole) de trichloro 1,4,4 trifluoro-1,2,2 cyclobutane dans une bombe en acier inoxydable de 150 ml à 200 C pendant 24 heures sous pression autogène. Après refroidissement et détente, on élimine les liquides volatils par distillation sous vide et on distille ensuite le résidu pour obtenir 33,6 g de distillat; la chromatographie en phase vapeur (colonne de Silicone W 98, longueur 1,83 m, diamètre extérieur 0,64 cm) montre que le distillat contient 8,17 g (34,9%) de dichloro-1,4 tétrafluoro-1,2,2,4 cyclobutane, ce qui correspond à une conversion de 74,5% et à rendement de 44,8%. On effectue la purification finale par chromatographie préparative en phase vapeur (colonne de phtalate de dinonyle , longueur 1,83 m, diamètre extérieur 1,9 cm) pour obtenir 2,90 g de produit ayant une pureté de 99%. Exemple 2 On chauffe 192 g de tétrafluoroéthylène et 157 g de chloro-l fluoro1 éthylène dans un autoclave pendant 35 heures et demie à 180 C sous pression autogène an présence de 1 g de tertiobutyl-4 4 pyrocatéchol pour obtenir le chloro-1 pentafluoro-1,2,2,3,3 cyclobutane. Exemple 3 On chauffe 91 g de fluoro-2 propylène et 58 g de tétrafluoroéthylène dans un autoclave pendant 11 heures et quart à 171 C sous pression autogène en présence de 1 g de tertiobutyl-4 pyrocatéchol pour obtenir le méthyl-1 pentafluoro-1,2,2,3,3 cyclobutane (rendement 19,4%). REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés du cyclobutane, caractérisés en ce qu-ils répondent à la formule générale dans laquelle X est un atome de chlore ou un groupe méthyle et Y est un atome de fluor ou de chlore avec la condition supplémentaire que X est un groupe étyle lorsque Y est un atome de fluor. 2. Procédé pour la préparation de composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale H2C = CFL1 dans laquelle Z1 représente a) un atome de fluor ou b) un atome de chlore ou un groupe méthyle avec un composé de formule générale ZFC=CFY dans laquelle Z représente respectivement a) un atome de chlore ou un groupe méthyle ou b) un atome de fluor et Y est tel que défini ci-dessus. 3. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 dans lequel X et Y sont des atomes de chlore caractérisé en ce qu'on effectue la fluoruration du trichloro-1,4,4 trifluoro--l,2,2 cyclobutane pour obtenir le dichloro-1,4 tétrafluoro-1,2,2,4 cyclobutane. 4. Nouveaux anesthésiques de la série des halogénocyclobutanes caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendication 1. 5. Compositions anesthésiques caractérisées en ce qu'elles compren nent un composé selon la revendication 4 éventuellement associé à un autre composé anesthésique ou à l'oxygène. 6. Composés de formule générale I caractérisés en ce qu'on les prépare par un procédé selon la revendication 2 ou 3.