Brevet FR2186224A1 — publié le 19740111

La présente invention concerne certains halocyclopropanes utiles comme anesthésiques, un procédé de leur préparation ainsi que des compositions anesthésiques les renfermant permettant de provoquer l~ianesthésie chez les mammifères. Bien qu'un certain nombre d'hydrocarbures halogénés soient venus récemment s'ajouter au groupe des anesthésiques utiles, la compréhension des modes d'action des composés chimiques dans .cte activité physiologique a peu progressé et la relation entre les différences de bF: sés très semblables et leurs propriétés toxiques ou thérapeutiques demeure p--:aLiquemer.t inconnue. Pour cela id découverte de substances additionnelles présentant une combinaison souhaitable de propriétés permettant l'anesthésie dépasse encore le cadre de l'activité de routine. Ia demanderesse a découvert que les nouveaux halocyclopropaìes de formule générale (I) où X représente un atome de fluor ou un radical trifluorométhyle et Y représente un atome de chlore ou un radical méthyle, X représentant Ull atome de fluor lorsque Y représente un atome de chlore (c'est-a-dire le méthyl-l trifluoreméthyl-l difluoro-2,2 cyclopropane, le méthyl-l trifluoro-1,2,2 cyclopropane et le chloro-l trifluoro-1,2,2 cyclopropane) possèdent une activité élevée comme anesthésiques généraux lorsqu'on les administre à des organismes (tels que des mammifères) qui sont sensibles aux anesthésiques par inhalation. On peut donc provoquer l'anesthésie des animaux en leur administrant un composé de formule générale (I). On peut préparer les composés de l'invention en faisant réagir un CF2-carbene avec une oléfine selon la procédé de Sargent (J. Org. Chem., 1970, 35 (3), 678-82). On obtient le CF2-carbène par décomposition thermique de l'oxyde d'hexafluoropropylène qui est un composé qu'on peut synthétiser relativement facilement (J. Org. Chem., 1966, 31, 2312). On peut représenter les réact-ions comme suit I1 convient de noter que cette synthèse ne fournit pas toujours le composé désiré sans doute parce que dans certains cas, il ne se produit pas de cyclisation ou, si elle se produit, le composé cyclo est instable aux températures de formation du carbène. L'invention concerne également un procédé de préparation de composés de formule générale (I) par réaction du difluorocarbène avec un composé de formule générale (II) CH2 = CXY où X et Y ont la même définition que ci-dessus. Les composés de l'invention sont liquides à la température ordinaire. (}n peut les conserver dans des récipients du type couramment utilisé pour les anesthésiques classiques de points d'ébullition comparables tels que le bromotrichlorotrifluoroéthane (halothane) et on peut les administrer au moyen d'un appareil ou d'une machine conçus pour vaporiser les anesthésiques liquides et les mélanger avec de l'air, de l'oxygène ou d'autres combinaisons gazeuses en quantité permettant ltentretien de la respiration.On peut également utiliser les composés en mélange avec des diluants convenant en pharmacie et des stabilisants (tels que le thymol) ou en combinaison avec un ou plusieurs anesthésiques par inhalation connus tels que l'oxyde nitreux, l'éther, l'halo- thane, le chloroforme et l'oxyde de dichloro-2,2 difluoro-l,l éthyle et de méthyle (méthoxyfluorane). L'invention concerne donc une composition anesthésique constituée d'un composé de formule générale (I) et d'un autre composé anesthésique et/ou d'oxygène en quantité permettant l'entretien de la respiration. Ces compositions peuvent renfermer de 1 à 25% en volume du composé de formule générale (I); les faibles teneurs provoquent rapidement une anesthésie légère et les teneurs élevées produisent rapidement une anesthésie profonde. D'autres halocyclopropanes apparentés utiles comme anesthésiques font l'objet de la demande de brevet français intitulée "Halocyclopropanes utiles comme anesthésiques et procédés de leur préparation" déposée le même jour par la demanderesse sous le n" 73. L'invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels les parties sont exprimées en poids. EXEMPLE 1 On introduit 45 parties de fluoro-2 propène et 56,9 parties d'oxyde d'hexafluoropropylène dans un autoclave sous vide qu'on a préalablement refroidi à -780C. On chauffe le mélange pendant 6 heures à 1850C. Après refroi dissement à la température ordinaire, op transfère le contenu de l'autoclave dans un piège à -1960C. On laisse s!echapper les substances bouillant en dessous de la température ordinaire et on purifie le résidu par cnromatographie en phase vapeur en obtenant le méthyl-l trifluorométhyl-l difluoro-2,2 cyclopropane (poids moléculaire 111; E. 34C; -0 = 1,106 g/ml). EXEMPLE 2 On introduit 88,8 parties de trifluorométhyl-2 propène et 74,0 parties d'oxyde d'hexafluoropropylene dans un autoclave où on a créé le vide et- qu'on a préalablement refroidi à -78 C. On chauffe le mélange à 185-C pendant 5,75 h. Après refroidissement à température ordirYaire. on transfère le content de l'autoclave dans un piège à -196 t. On laisse s'échapper les substances bouillant en dessous de la température ordinaire et on purifie le résidu par chromatographie en phase vapeur en obtenant le methylvl trifluoro-1,2,2 cyclopropane 20 (poids moléculaire 160; E. 51 C; d4 = 1,268 g/ml) EXEMPLE 3 On introduit dans un autoclave d'acier inoxydable, une partie de tert-butyl-4 pyrocatéchol. On ferme l'autoclave, on y crée le vide et on refroidit à -780C. On introduit alors dans l'autoclave, 80,5 parties de chloro-l fluoro-l méthylène et 40,3 parties d'oxyde d'hexafluoropropylène.On chauffe le mélange pendant 8 heures à 185 C. Après refroidissement à température ordinaire, on transfère le contenu de l'autoclave dans un piège à -1960C. On laisse s'échapper les composés bouillant en dessous de la température ordinaire et on purifie le résidu par chromatographie préparative en phase vapeur en obtenant le chloro-l trifluoro-1,2,2 cyclopropane (poids moléculaire 130; E. 31 C; d20 = 1,358 g/ml). 4 EXEMPLE 4 On met en évidence l'effet physiologique des composés de l'invention en utilisant un essai standard de détermination de l'activité anesthésique par inhalation semblable à celui décrit par Robbins (J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1946, 86, 197). On expose des souris à l'anesthésique pendant 10 mn dans un tambour tournant. On observe le réflexe de pincement, le réflexe cornéen et le retour du réflexe de redressement. On utilise au moins 4 doses étagées pour déterminer la concentration minimale nécessaire pour anesthésier 50% des souris utilisées (AC50) et la concentration minimale nécessaire pour tuer 50% des souris (LC50). On calcule ensuite l'indice anesthésique (AL) à partir de ces concentrations minimales. Les résultats de ces essais figurent dans le tableau l. TABLEAU 1 Cyclopropane AC50 L, 5(, Al ( en volume) (LC50/AC50) I méthyl-l trifluorométhyl-1 difluoro-2,2 5.10 15-20 1,5-2,0 II méthyl-l trifluoro-1,2,2 3-7 > 5 > 2 III chloro-l trifluoro-1,2,2 4 > 8 > 2 * Lorsqu'il existe deux valeurs, la valeur réelle du paramètre est comprise entre ces deux valeurs. A titre comparatif, il convient de noter que L'anesthésique couramment utilisé qu'est l'halothane (tritluoro-l,l,l bromo-2 chloro-2 éthane) présente un AI de 3,2 dans les mêmes conditions de détermination. Les composés de l'invention sont des anesthésiques faibles qu'on peut également utiliser comme analgésiques. EXEMPLE 5 Les compositiwls anesthésiques renfermant les concentrations figurant dans le tableau li des composés de l'invention-conviennent en pratique. T A B L E A U II Composé Concentration en volume % I 5 25 II . 5 - 25 III 1 - 10 Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICAiLONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il a pour formule générale (i) où X représente un atome de fluor ou un radical triflueromsthyle et Y représente un atome de chlore ou un radical méthyle, X représentant un atome de fluor lorsque Y représente un atome de chlore. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendi.acion 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le difluorocarbène avec un composé de formule générale (II) CH2 = CXY où X et Y ont la même définition que dans la revendication 1. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on l'a préparé selon le procédé de la revendication 2. 4. Nouveaux médicaments utiles notamment comme anesthésiques et analgésiques caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé selon la revendication 1. 5. Composition anesthésique caractérisée en ce qu'elle renferme de 0,5 à 10% en volume d'un anesthésique selon la revendication 4, un autre anesthésique et/ou de l'oxygène.