Brevet FR2156459A1 — publié le 19730601

La présente invention a trait à une nouvelle composition antimicrobienne à large spectre comprenant d'une part au moins un 2-halogénobenzylphénol substitué en 4, et d'autre part un composé choisi parmi l'ensemble des tétracyclines, à savoir la tétracycline, la chlortétracycline, l'oxytétra- cycline, la 6-déméthyl-6-désoxytétracycline, la 6-méthylènetétracycline et la doxycycline. On a trouvé de façon surprenante que les 2-halogénobenzylphénols de formule générale dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, Y représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, R représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le groupe N02 ou le groupe ce groupe étant semblable ou différent du groupe en position I, Z est un groupe alkyle ramifié ayant au moins trois atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle notamment cyclopentyle ou cyclohexyle; avaient une action synergétique avec les tétracyclines, c'est-à-dire supérieure à la somme des actions des ingrédients. Selon l'invention, on propose une composition thérapeutique utile notamment pour le renforcement du spectre d'activité des tétracyclines sur les bacilles Gram +, ladite composition renfermant en association avec un véhicule physiologiquement acceptable a) au moins un 2-halogénobenzylphénol de formule I, et b) au moins un antibiotique choisi parmi l'ensemble des tétracyclines. Les composés de formule I ont été décrits dans le brevet français n" 1.602.455. De préférence, lorsque Y représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ledit atome est fixé en position 2 ou 3. Les groupes ramifiés qui conviennent sont notamment les groupes isopropyle, ter-butyle, sec-butyle, ter-pentyle et 1,1,3,3-tétraméthylbutyk Tous les composés de formule I conviennent au but de l'invention, cependant les meilleurs résultats ont été obtenus avec les compositions renfermant les composés suivants 2-(2 , 4-dichlorobenzyl)-4-ter-butylphénol; 2-(4-chlorobenzyl)-4-isopropylphénol; 2-(3,4-dichlorobenzyl)-4-sec-butylphénol; 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-phénol; 2-(2, 4-dichlorobenzyl)-4-ter-pentylphénol, et 2-(3,4-dichlorobenzyl)-4-ter-pentylphénol. Selon une caractéristique de l'invention, la composition antimicrobienne que l'On se propose d'administrer renferme 5 à 60% en poids d'au moins un phénol de formule I, 5 à 60% en poids d'une tétracycline, et 80 à 10% en poids d'excipient, la quantité totale des ingrédients actifs ne dépassant pas t /0 du poids de la composition thérapeutique. Le terme excipient a ici un sens très large puisqu'il englobe d'une part les substances inertes qui sont galéniquement associées aux principes actifs et d'autre part l'enveloppe des gélules lorsque le contenu desdites gélules n'est constitué que par les ingrédients actifs. L'association selon l'invention peut être administrée par voie orale, rectale ou parentérale. Par voie orale conviennent notamment les capsules, de préférence les capsules moites, les comprimés, les dragées, les cachets, les sirops, les solutions et suspensions notamment dans le polyéthylène ou dans l'huile. Les suspensions aqueuses pour administration orale peuvent être préparées en dispersant les ingrédients actifs finement divisés dans l'eau avec une substance visqueuse telle que gommes et résines naturelles ou synthétiques, par exemple la gomme arabique, des résines échangeurs d'iow: méthylcellulose ou carboxyméthylcellulose sodique. On a procédé å la détermination de l'activité antimicrobienne in vivo et on a pu ainsi vérifier la synergie d'action. Les essais ont été effectués par la méthode des dilutions dans un bouillon de culture de formule suivante Peptone bactériologique exempte dtindol 40 % en poids Chlorure d sodium .............. 5 % en poids Glucose .o 2 % en poids pH 7 7 - 7,2 On détermine d'abord la concentration minimale inhibitrice du 2-halogénobenzylphénol de formule I et de la tétracycline.On réalise ensuite une série de tubes contenant des dilutions décroissantes du mélange d'un produit (it formule I et de tétracycline au-delà des valeurs trouvées pour les produits seuls et ceci dans des proportions variables d'ingrédients actifs dans ledit mélange. Les tubes sont lus après 24 heures d'incubation. On détermine ainsi pour un rapport de concentration donné les quantités minimales de chacun des produits nécessaires à assurer l'inhibition de la culture microbienne dans les conditions ci-dessus. Les résultats obtenus ont été consignés dans les tableaux donnés ciaprès, où le signe "moins" indique l'inhibition et le signe"plus" l'absence d'inhibition. Ces tableaux concernent l'activité de l'antibiotique préféré à savoir a tétracycline et celle de quatre 2-halogénobenzylphénolsde formule I, vis-àvis de la souche n 548 (Escherichia Coli) de la collection du Centre International de Distribution de Souches et d'information sur les Types Microbiens de Lausanne, et vis-à-vis du Staphylocoque Londres. T A B L E A U I INHIBITION DE L'ESCHERICHIA COLI 545 Tétracycline 1/10.000 1/20.000 1/30.000 1/40.000 1/50.000 0 1/700.000 - - - - - 1/800.000 - - - + 1/900.000 - - - - + + 1/1000.000 - - + + + + o - + + + + + Dans ce tableau, comme dans les suivants, les dilutions indiquées sur la ligne horizontale sont celles du produit de formule I dont la formule précède le tableau et les dilutions indiquées dans la ligne verticale sont elles de la tétracycline. T A B L E A U II INHIBITION DU STAPHYLOCOQUE LONDRES Tétracycline 1/800.000 1/1000.000 1/2000.000 1/3000.000 1/4000.000 0 1/2000.000 - - - - - 1/3000.000 - - - - - + 1/4000.000 - - - - + + 1/5000.000 - - - - + + 1/6000.000 - - t t + + 0 - # + + + + TABLEAU III INHIBITION DE L'ESCHERICHIA COLI 548 Tétracycline 1/10.000 1/20.000 1/30.000 1/40.000 1/50.000 0 1/800.000 - - - - - 1/900.000 - - - - - # 1/1.000.000 - - - - # + 1/2.000.000 - - + + + + 1/3.000.000 - + + + + + O - + + + + + T A B L E A U IV INHIBITION DE STAPHYLOCOQUE LONDRES Tétracycline 1/800.000 1/1.000.000 1/2.000.000 1/3.000.000 1/4.000.000 0 1/2.000.000 - - - - - 1/3.000.000 - - - - ~ 1/4.000.000 - - - - + + 1/5.000.000 - - - + + + 1/6.000.000 - - - + + + 0 - # + + + + TABLEAU V INHIBITION DE L'ESCHERICHIA COLI 548 Tétracycline 1/10.000 1/20.000 1/30.000 1/40.000 1/50.000 0 1/600.000 - - - - - 1/800.000 - - - t + 1/1.000.000 - # + + + + 1/2.000.000 - # + + + + 1/3.000.000 - + + + + + 0 - + + + + + T A B L E A U VI INHIBITION DU STAPHYLOCOQUE LONDRES Tétracycline 1/1.000.000 1/2.000.000 1/3.000.000 1/4.000.000 1/5.000.000 0 1/1.000.000 - - 1/2.000.000 - - - - ~ + 1/3.000.000 - - ~ + + + 1/4.000.000 - - # # + + 1/5.000.000 - + + + + + TABLEAU VII INHIBITION DU STAPHYLOCOQUE LONDRES Tétracycline 1/2.000.000 1/3.000.000 1/4.000.000 1/5.000.000 1/6.000.000 111.000.ooo - - - - 1/3.000.000 - - - - 1/4.000.000 - - - - 1/5.000.000 - - - - 1/6.000.000 - + + + + R E V E N D I C A T I O N S 1. Composition antimicrobienne caractérisé en ce qu'elle renferme en association avec un véhicule physiologiquement acceptable a) au moins un 2-halogénobenzylphénol de formule générale dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, Y représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, R représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le groupe N02 ou le groupe Z un groupe alkyle ramifie ayant au moins trois atomes de carbone, ou un groupe cycloalkyle notamment cyclopentyle ou cyclohexyloe; et b) au moins un antibiotique du groupe des tétracyclines. 2. Composition antimicrobienne selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme 5 à 60 /o en poids d'au moins un composé de formule I, 5 à 60% en poids d'au moins un composé du groupe des tétracyclineset 90 à 10% en poids d'excipient. 3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le 2-halogénobenzylphénol de fonuie I est le 2-(2,4 dichlorobenzyl) -4-ter-butylphénol. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le 2-halogénobenzylphénol de formule I est choisi parwi l'ensemble constitué par les 2-(4-chlorobenzyl)-4-isopropylphénol; 2-(3,4-dichlorobenzyl)-4-sec-butylphénol; 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)-phénol; 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-ter-pentylphénol, et 2-(3,4-dichlorobenzyl)-4-ter-pentylphénol. 5. Composition antimicrobienne caractérisée en ce qu'elle renferme 5 à 60% en poids de 2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-ter.-butylphénol, 5 à 60% en poids de tétracycline et 90 à 10% en poids d'excipient.