Brevet FR2158263A1 — publié le 19730615

La présente invention a pour objet de nouveaux aminoalcools, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les sainc- alcanols répondant à la formule générale I dans laquelle R1, R2, R3, R5, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogene, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs ou le groupe trifluorométhyle, R4 représente un groupe alkyle inférieur et R8 signifie un atome d'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Le groupe alkyle représenté par R4 contient de préfE- rence de 1 à 4 atomes de carbone et signifie plus particuliere- ment le groupe méthyle. Lorsque R1, Rz, R3, R5, R6 ou R7 représentent des groupes alkyle ou alcoxy inférieurs, ceux-ci contiennent de préférence de 1 à 3 atomes de carbone et signifient en particulier le groupe méthyle ou méthoxy. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on fait réagir des composés de formule II dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R8 ont les significations déj! données, avec des composés de formule III dans laquelle R5, R6 et R7 ont les significations déjà done. On effectue éventuellement la réaction dans un solvant organique inerte1 de préférence polaire, comme par exemple un al- cool inférieur tel que l'éthanol, un éther cyclique tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène. On opère å une température comprise entre environ 20 et 1500, par exemple à la température d'ébullition du mélange réactionnel ou éventuellement sous pression dans un autoclave. Selon un mode d'exécution préféré, on effectue la réaction en présence d'un peu d'eau et dans unsolvant organique miscible à l'eau, par exemple dans un mélange d'alcool et d'eau.On utilise de préférence des quantités équimolaires des produits de départ, le composé de formule III pouvant être mis en jeu à l'état de base libre ou éventuellement sous forme d'un de ses sels d'addition d'acides, comme par exemple le chlorhydrate. On opère éventuellement sous atmosphère Inerte. Conformément à l'invention, on peut également préparer les composés de formule I en faisant réagir des composés de formule IV dans laquelle R11 R2, R3, R5, R6, R7 et R8 ont les significations dejA données, avec des composés organométalliques de formule V R4Z (V) dans laquelle R4 a la signification déjà donnée et Z représente le lithium ou un reste -MgX dans lequel X signifie le chlorure, le brome ou l'iode, et en hydrolysant le produit de la réaction. On effectue de préférence la réaction du composé de formule IV avec le composé de formule V dans un solvant organique habituellement utilisé pour une réaction de Grignard, comme par exemple un éther tel que l'éther diéthylique ou le tétra hydrofuranne. On opère a une température comprise entre -20 et 800, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. L'hydrolyse subséquente peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Selon un autre procéde de l'invention, pour préparer les composes de formule I on déshydrate des composés de formule VI dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et Rs ont les signifie cations déj données. On effectue la déshydratation de préférence en milieu acide. On a trouvé qu'en opérant sous des conditions ménagées, la déshydratation est sélective et fournit le groupe 3-phEnylpropénylamine désiré. On peut utiliser des agents de déshydratation acides, minéraux ou organiques. On effectuera par exemple la réaction dans des acides organiques forts éventuellement dilués, tels que l'acide trifluoroacétique ou l'acide trichioroacétique, ou avec des solutions aqueuses diluées, de préférence 2 à 5 fois normales, d'acides minéraux forts tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou, lorsque le composé de formule VI ne contient pas de groupe éther, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique. On opère à une température ccmprise entre environ 20 et 100 , éventuellement en présence d'un autre solvant organique inerte.Ce dernier peut être un solvant miscible å l'eau, comme par exemple un alcanol inférieur, un éther cyclique ou le diméthylformamide, ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène. La durée de la réaction est comprise entre 10 minutes et 17 heures; lorsqu'on utilise des solutions aqueuses diluées d'acides minéraux, on opère pendant envircn une demi-heure à 6 heures, de préférence pendant trois quarts d'heure à 3 heures. Les composé de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les mu hordes habituelles. Si on le désire, on peut transformer les composés de formule I en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques; a partir de ces sels, on peut libérer les bases selon les métho- des connues. On peut par exemple préparer les produits de départ comme décrit ci-après. Pour préparer les composés de formule Il, on ixe un groupe méthylène sur le groupe carbonyle des composés de formule VII dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R8 ont les significations déjà données. On fait par exemple réagir les composés de formule VII avec des composés qui cèdent facilement un groupe méthylène. De tels composés sont par exemple le diazométhane ou les composés de formule VIII ou VIIIa # # # # (CH3)2SCH2 (VIII) (CH3)2SOCH2 (VIIIa) Ces derniers peuvent être préparés in situ par réaction de l'iodure de triméthylsulfonium, ou de l'iodure ou du chlorure de triméthylsulfoxonium, avec un agent de condensation fortement basique, dans un solvant organique inerte polaire. On prépare de préférence une solution de méthylure de diméthylsulfonium par addition d'une solution d'iodure de triméthylsulfonium & une solution du méthylsulfinylcarbanion obtenu par action de l'hydrure re de sodium sur le diméthylsulfoxyde, et on ajoute le composé de formule VII à la solution ainsi obtenue. On opère avantageusement sous atmosphère inerte1 par exemple sous atmosphère d'azote, et ! une température comprise entre -100 et environ 5 , en utilisant comme solvant un mélange de diméthylsulfoxyde et de tétrahydrofuranne. Pour préparer les composés de formule III, on déshydrate des composés de formule IX dans laquelle R5, R6 et R7 ont les significations déjà données. On opère par exemple comme décrit pour la préparation des composés de formule I à partir des composés de formule VI. On peut aussi préparer les composés de formule III en faisant réagir des composés de formule X dans laquelle R5, R6 et R7 ont les significations déjà données et XI représente un atome de chlore ou de brome, avec le phtalimide de potassium selon la méthode de Gabriel, et en soumettant le produit de la réaction une scission hydrazinolytique. Les composés de formule IV sont obtenus par raction des composés de formule XI dans laquelle R1, R2, R3, R8 et XI ont les significations déj! données, avec les composés de formule III. On effectue de préférence la réaction dans un solvant organique inerte, comme par exemple un hydrocarbure chloré tel que le chloroforme ou le chlorure de méthyle, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, ou le diméthylformamide. On opère à une température peu élevée, de préférence comprise entre -20 et la température ambiante. La réaction est avantageusement effectuée en présence d'un agent accepteur d'acides, comme par exemple une base organique telle que la triéthylamine, ou un carbonate de métal alcalin. Les composés de formule VI sont obtenus par rhacton des composés de formule II avec les composés de formule IX. On opère par exemple comme décrit pour la préparation des composé de formule I a partir des composés de formules Il et III. On prépare les composés de formule IX par réduction des composés de formule XII dans laquelle R5, R6 et R7 ont les significations déjà données. On opéré avantageusement en deux étapes. On traite d'abord les composés de formule XII par un agent de réduction susceptible de réduire le groupe carbonyle, comme par exemple un hydrure complexe du bore, tel que le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium ou le borohydrure de potassium. On effectue par exemple le traitement dans un solvant organique inerte comme par exemple un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0 et environ 1000, de préférence & la température ambiante. On poursuit ensuite la réduction du mélange réactionnel qui contient des composés de formule XIII dans laquelle R5, R6 et R7 ont les significations déjà données1 par exemple au moyen d'un hydrure métallique éventuellement complexe.Comme hydrure métallique approprié, on peut citer le diborane, l'hydrure d'aluminium et de lithium, l'hydrure d'aluminium et le bis(2-méthoxy-éthoxy)alumino-hydrure de sodium. On opère dans un solvant organique inerte, comme par exemple un éther tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène. On prépare les composés de formule XII par réaction des composés de formule XIV dans laquelle R5, R6 et R7 ont les significations déjà données et Rg représente un groupe alkyle inférieur, avec l'acétonitrile en milieu basique, par exemple dans un mélange d'amidure de sodium et d'ammoniac. Pour préparer les composés de formule X, on réduit des composés de formule XV dans laquelle R5, R6, R7 et Rg ont les significations déjà données, par exemple au moyen d'hydrures métalliques éventuellement complexes, de préférence avec l'hydrure d'aluminium, et on brome ou on chlore les composés ainsi obtenus qui répondent & la formule XVI dans laquelle R5, R6 et R7 ont les significations déjà données, par exemple au moyen du brome dans l'acide acétique glacial ou par réaction avec un agent de chloruration tel que le chlorure de thionyle. Pour préparer les composés de formule XI, on brome les composés de formule XVIII dans laquelle R1, R2' R3 et R8 ont les significations aéja données, par exemple au moyen du brome dans l'acide acétique glacial, ou on fait réagir des composés de formule XVII dans laquelle R1, R2, R3 et R8 ont les significations déjà données, avec le chlorure de chloracétyle, sous les conditions d'une réaction de Friedel-Crafts. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent etre préparés selon des méthodes connues ou analogues ! celles décrites dans la présente description, & partir de composés connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont tou- tes données en degrés centigrades. Exemple 1 1- (3-p-chlorophényl-2-propénylamino) -2-p-tolyl-2-propanol On chauffe pendant 17 heures au bain d'huile à 900 13,5 g de 2-méthyl-2-p-tolyl-oxiranne et 11,4 g de 3-pchlorophényl-2-propénylamine dans 25 ml d'éthanol. On évapore complètement le mélange réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu par du chloroforme. On lave la phase organique à l'eau et on la secoue avec une solution d'acide tartrique à 10%. On alcalinise ensuite l'extrait acide aqueux au moyen d'une solution à 20% d'hydroxyde de sodium et on le secoue avec du chloroforme.On lave la solution chloroformique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on élimine entièrement le solvant par distillation, ce qui donne le composé du titre sous forme d'un résidu huileux; le 1-(3-p-chlorophényl-2-propényl- amino)-2-p-tolyl-2-propanol brut ainsi obtenu est transform. en son chlorhydrate qui fond à 178-180 . Le 2-méthyl-2-p-tolyl-oxiranne, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme décrit ci-aprs. a) On ajoute sous atmosphère d'azote 300 ml de diméthylsulfoxy- de à 15 g d'hydrure de sodium et on chauffe le mélange pen-- dant 25 minutes au bain d'huile à 800. On refroidit ensuite à -7 , on dilue avec 300 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 3 minutes et a la même température, une solution de 122 g d'iodure de trimé- thylsulfonium dans 400 ml de diméthylsulfoxyde. On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant une minute, puis on ajoute en l'espace de 3 minutes une solution de 54 g de p-méthylacétophénone dans 300 ml de diméthylsulfoxyde. On éloigne le bain réfrigérant, on agite le mélange réactionnel pendant encore 3 heures, on le verse dans de l'eau glacée et on l'extrait à l'éther.On sèche la phase éthérée sur carbo nate de potassium, on la concentre et on distille sous pres sion réduite le 2-méthyl-2-p-tolyl-oxiranne obtenu sous forme d'une huile; il bout à 56-57 /0,3 mm Hg. On prépare la 3-p-chlorophényl-2-propénylamine, également utilisée comme produit de départ, de la façon suivante: a') Tout en agitant, on ajoute 100 g d'acide p-chloro-cinnamique à un mélange de 110 ml de méthanol et 11 ml d'acide sulfuri que concentré, et on fait bouillir au reflux le mélange ainsi obtenu pendant 6 heures. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le dilue avec 250 ml de chlorure de méthylène et on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. On sépare la phase organique et on l'évapore, ce qui donne le p-chloro-cinnamate de méthyle qui fond à 77-780 après recristallisation dans l'éthanol. t') A un mélange refroidi & à 0 0 de 5,2 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte 3,8 ml d'acide sulfurique concentré, puis on refroidit à nouveau àà 0 Oe et on ajoute goutte à goutte une solution de 20 g de p-chloro-cinnamate de méthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Au bout d'une heure, on dilue la solution ainsi obtenue avec 200 ml de tétrahydrofuranne et tout en refroidissant, on ajoute goutte à goutte 15,6 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium. On agite pen dant encore une heure ! la température ambiante, puis on filtre et on concentre le filtrat & 600 sous pression réduite. On obtient ainsi l'alcool p-chloro-cinnamique qu'on purifie par distillation; il bout & 102-105 /0,1 mmHg. c') Tout en refroidissant au bain de glace, on ajoute goutte à goutte 120 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 30% dans de l'acide acétique glacial, à une solution de 20 g d'alcool p-chloro-cinnamique dans 20 ml d'acide acétique glacial. On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes à la température ambiante, puis on le dilue avec 120 ml d'eau. On obtient ainsi un précipité cristallin de bromure de p-chloro-cinnamyle qu'on sèche sous vide poussé; il fond à 59-63 . d') Tout en agitant, on chauffe pendant 2 heures a 50 18,5 g de phtalimide de potassium avec 23,2 g de bromure de p-chloro cinnamyle. On ajoute ensuite 20 ml d'eau, on filtre la N-phtaloyl-p-chloro-cinnamylamine qui a cristallisé, on la sèche et on la fait bouillir au reflux pendant 3 heures avec 11,3 g d'hydrate d'hydrazine dans 450 ml d'éthanol. On ajou te 17 ml d'acide chlorhydrique concentré, on refroidit le mélange réactionnel et on Élimine par filtration le phtalhy drazide obtenu comme produit secondaire. On concentre le filtrat à 80 ml, on y ajoute sous agitation 50 ml de chloru re de méthyle et 39 ml d'ammoniaque concentrée, on sépare la phase organique et on la concentre. On obtient ainsi la 3-p-chlorophényl-2-propénylamine qu'on purifie par distilla tion sous vide. E = 99-101 / 0,2 mmHg; nD23= 1,5965. Exemple 2 2-p-tolyl-1-(3-p-tolyl-2-propénylamino)-2-propanol On chauffe pendant 17 heures au bain huile à 900, 13,5 g de 2-méthyl-2-p-tolyl-oxiranne et 10 g de 3-p-tolyl2-propénylamine dans 13 ml d'éthanol. On évapore complètement sous pression réduite et on traite le résidu huileux ainsi obtenu par une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre; il fond à 175-177 . Exemple 3 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-o-trifluorométhylphényl-2-propano On chauffe pendant 24 heures dans un autoclave, au bain d d'huile à 1500, 34,6 g de 2-méthyl-2-o-trifluorométhyl- phényl- oxiranne préparé comme décrit à l'exemple la) (E = 560/0,4 mmHg) et 22,8 g de 3-phényl-2-propénylamine dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 0,5 ml d'eau. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on le dilue avec 200 ml de chloroforme, on-sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium et on l'évapore complètement sous pression réduite.On chromatographie ensuite le résidu huileux sur 25 fois sa quantité de gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et d'éthanol à 10%. On transforme en son chlorhydrate le composé du titre ainsi obtenu à l'état pur; le chlorhydrate fond à 188-190 . Le tableau I suivant décrit d'autres composés de formule I, obtenus à partir des produits de départ indiqués dans ce tableau en procédant comme décrit aux exemples cités. T A B L E A U I Exemple Produit de départ Composé de formule I 4 2-méthyl-2-p-tolyl-oxiranne 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-p-tolyl [préparé selon l'exemple la)] 2-propanol E = 56-57 /0,3 mm Hg et [préparé selon l'exemple 1] l'hydrogénomaléate fond à 138-140 3-phényl-2-propénylamine 5 2-méthyl-2-o-tolyl-oxiranne 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-o-tolyl [préparé selon l'exemple la)] 2-propanol E = 45-50 /0,07 mm Hg et [préparé selon l'exemple 2] durée de la réaction: 40 heures; traite3-phényl-2-propénylamine ment ultérleur comme décrit à l'exemple 3; le chlorhydrate fond à 220-222 6 2-méthyl-2-m-tolyl-oxiranne 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-m-tolyl [préparé selon l'exemple la)] 2-propanol E = 55-57 /0,08 mm Hg et [préparé selon l'exemple 1] le chlorhydrate fond à 160-165 3-phényl-2-propénylamine 7 2-p-chlorophényl-2-méthyl-oxiranne 2-p-chlorophényl-1-(3-phényl-2-propényl [préparé selon l'exemple la)] amino)-2-propanol E = 60-62 /0,1 mm Hg et [préparé selon l'exemple 2] le chlorhydrate fond à 160-162 3-phényl-2-propénylamine 8 2-p-méthoxyphényl-2-méthyl-oxiranne 2-p-méthoxyphényl-1(3-phényl-2-propényl [préparé selon l'exemple la)] amino)-2-propanol E = 77-80 /0,09 mm Hg et [préparé selon l'exemple 1] produit brut purifié par chromatographie; 3-phényl-2-propénylamine l'hydrogénomaléate fond à 138-140 9 2-o-chlorophényl-2-méthyl-oxiranne 2-o-chlorophényl-1-(3-phényl-2-propényl [préparé selon l'exemple la)] amino)-2-propanol Rf = 0,8 (gel de silice; mélange de [préparé selon l'exemple 2] chloroforme et d'alcool dans le rapport durée de la réaction: 32 heures à 100 '; 100:3) et produit brut purifié par chromatographie; le chlorhydrate fond à 228-230 3-phényl-2-propénylamine 10 2-o-méthoxy-2-méthyl-oxiranne 2-o-méthoxyphényl-1-(3-phényl-2-propényl [préparé selon l'exemple la)] amino)-2-propanol E = 84 /0,7 mm Hg et [préparé selon l'exemple 2] durée de la réaction: 18 heures à 100 ; 3-phényl-2-propénylamine traitement ultérieur comme décrit à l'exemple 3; le chlorhydrate fond à 122124 11 2-méthyl-2-(2,3-xylyl)-oxiranne 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-(2,3 [préparé selon l'exemple la)] xyly)-2-propanol E = 74-75 /0,1 mm Hg et [préparé selon l'exemple 2] traintement ultérieur comme décrit à 3-phényl-2-propénylamine l'exemple 3; le chlorhydrate fond à 190191 12 2-méthyl-2-(2,4-xylyl)-oxiranne 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-(2,4 [préparé selon l'exemple la)] xylyl)-2-propanol E = 61-63 /0,3 mm Hg et [préparé selon l'exemple 2] traitement ultérieur comme décrit à 3-phényl-2-propénylamine l'exemple 3; le chlorhydrate fond à 165167 13 2-méthyl-2-(2,5-xylyl)-oxiranne 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-(2,5 [préparé selon l'exemple la)] xylyl)-2-propanol E = 61 /0,3 mm Hg et [préparé selon l'exemple 2] durée de la réaction; 24 heures à 30 ; 3-phényl-2-propénylamine traitement ultérieur comme décrit à l'exemple 3; le chlorhydrate fond à 187189 14 2-méthyl-2-(3,4-xylyl)-oxiranne 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-(3,4 [préparé selon l'exemple la)] xylyl)-2-propanol E = 57-59 /0,2 mm Hg et [préparé selon l'exemple 2] traitement ultérieur comme décrit à 3-phényl-2-propénylamine l'exemple 3; le chlorhydrate fond à 143145 15 2-éthyl-2-o-tolyl-oxiranne 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-o-tolyl [préparé selon l'exemple la)] 2-butanol E = 62 /0,1 mm Hg et [préparé selon l'exemple 3] 3-phényl-2-propénylamine durée de la réaction: 14 herues; le chlorhydrate fond à 186-188 16 2-isopropyl-2-o-tolyl-oxiranne 3-méthyl-1-(3-phényl-2-propénylamino)-2 [préparé selon l'exemple la)] o-tolyl-2-butanol E = 70-72 /0,15 mm Hg et [préparé selon l'exemple 3] durée de la réaction: 15 heures; le 3-phényl-2-propénylamine chlorhydrate fond à 163-165 17 2-(2-chloro-4-tolyl)-2-méthyl-oxiranne 2-(2-chloro-4-tolyl)-1-(3-phényl-2préparé selon l'exemple la)] propénylamino)-2-propanol E = 72-74 /0,1 mm Hg et [préparé selon l'exemple 3] 3-phényl-2-propénylamine le chlorhydrate fond à 196-199 18 2-méthyl-2-o-tolyl-oxiranne 1-(3-o-chlorophényl-2-propénylamino)-2-o [préapré selon l'exemple la)] tolyl-2-propanol E = 45-50 /0,07 mm Hg et [préparé selon l'exemple 3] le chlorhydrate fond à 167-170 3-(o-chlorophényl)-2-propénylamine 19 2-méthyl-2-o-tolyl-oxiranne 1-(3-m-chlorophényl-2-propénylamino)-2-o [préparé selon l'exemple la)] tolyl-2-propanol E = 45-50 /0,07 mm Hg et [préparé selon l'exemple 3] 3-(m-chlorophényl)-2-propénylamine le chlorhydrate fond à 166-168 [préparéeselon les exemples la')-ld')] on transforme le produit brut en son chlorhydrate qui fond à 190-220 (avec décomposition) 20 2-méthyl-2-o-tolyl-oxiranne 2-o-tolyl-1-(3-o-tolyl-2-propénylamino) [préparé selon l'exemple la)] 2-propanol E = 45-50 /0,07 mm Hg et [préparé selon l'exemple 3] 3-(o-tolyl)-2-propénylamine le chlorhydrate fond à 170-172 21 2-méthyl-2-o-tolyl-oxiranne 2-o-tolyl-1-(3-m-tolyl-2-propénylamino) [préparé selon l'exemple la)] 2-propanol E = 45-50 /0,07 mm Hg et [préparé selon l'exemple 3] 3-(m-tolyl)-2-propénylamine le chlorhydrate fond à 173-176 [préparée selon les exemples la')-Id')] on transforme le produit brut en son chlorhydrate qui fond à 170-190 (avec décomposition) 22 2-méthyl-2-o-tolyl-oxiranne 1-(3-o-méthoxyphényl-2-propénylamino)-2 [préparé selon l'exemple la)] o-tolyl-2-propanol E = 45-50 /0,07 mm Hg et [préparé selon l'exemple 3] 3-(o-méthoxyphényl)-2-propénylamine le fumarate fond à 164-166 ; [préparée selon les exemples la')-ld')] durée de la réaction: 15 heures à 120 on utilise le produit brut sans le purifier 23 2-méthyl-2-o-tolyl-oxiranne 1-(3-m-méthoxyphényl-2-propénylamino)-2-o [préparé selon l'exemple la)] tolyl-2-propanol E = 45-50 /0,07 mm Hg et [préparé selon l'exemple 3] 3-(m-méthoxyphényl)-2-propénylamine l'hydrogénofumarate fond à 145-147 24 2-méthyl-2-o-tolyl-oxiranne 1-(3-p-méthoxyphényl-2-propénylamino)-2-o [préparé selon l'exemple la)] tolyl-2-propanol E = 45-50 /0,07 mm Hg et [préparé selon l'exemple 3] 3-(p-méthoxyphényl)-2-propénylamine l'hydrogénofumarate fond à 172-174 25 2-méthyl-2-o-tolyl-oxiranne 1-[3-(3,4-diméthoxyphényl)-2-propényl [présparé selon l'exemple la)] amino]-2-o-tolyl-2-propanol E = 45-50 /0,07 mm Hg et [préparé selon l'exemple 3] 3-(3,4-diméthoxyphényl)-2-propénylamine l'hydrogénofumarate fond à 152-154 [préparée selon les exemples la')-ld')] E = 135-145 /0,2 mm Hg 26 2-méthyl-2-phényl-oxiranne 2-phényl-1-(3-phényl-2-propénylamino) [préparé selon l'exemple la)] 2-propanol E = 78 /13 mm Hg et [préparé selon l'exemple 3] 3-phényl-2-propénylamine le chlorhydrate fond à 185-187 27 2-méthyl-2-(2,4,5-triméthylphényl)- 2-(2,4,5-triméthylphényl)-1-(3-phényloxiranne 2-propénylamino)-2-propanol [préparé selon l'exemple la)] [préparé selon l'exemple 3] E = 120 / 13 mm Hg et le chlorhydrate fond à 180-183 3-phényl-2-propénylamine 28 2-méthyl-2-o-tolyl-oxiranne 1-[3-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-propényl [préparé selon l'exemple la)] amino]-2-o-tolyl-2-propanol E = 45-50 /0,07 mm Hg et [préparé selon l'exemple 3] 3-(3,4,5-triméthylphényl)-2-propénylamine le chlorhydrate fond à 200-203 Exemple 29 2-p-chlorophényl-1-(3-phényl-2-propénslamino)-2-propanol a) p-chloro-2-(3-phényl-2-propénylamino)acétophénone A une solution de 40 g de 3-phényl-2-propénylamine et 50,5 g de triéthylamine dans 400 ml de diméthylformamide on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et en l'espace de 5 minutes, une solution de 70 g de 2-bromo-p-chloroacétophé none dans 200 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes, puis on le verse dans de l'eau glacée et on l'extrait à l'éther diéthylique. On lave les extraits éthérés, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore.On dissout le résidu huileux ainsi obtenu dans un peu d'éthanol et on ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique et un peu d'éther diéthylique, ce qui fait cris talliser le chlorhydrate de la p-chloro-2-(3-phényl-2-propé nylamino)acétophénone; il fond & 216-219 . b 2-p-chlorophényl-1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-propanol A une solution d'iodure de méthylmagnésium préparée à partir de 3,65 g de magnésium activé, de 21,2 g d'iodure de méthyle et de 60 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte et de façon à ce que le mélange réactionnel reste constamment en Fbulli- tion, une solution de 10,5 g de p-chloro-2- propénylamino)acétophénone dans 100 ml d'éther. Après l'avoir laissé bouillir pendant une heure, on verse le mélange dans une solution froide de 30 g de chlorure d'ammonium dans 300 ml d'eau, on agite pendant 30 minutes et on secoue à deux re prises avec de l'éther.On lave la phase éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne un résidu brun huileux qu'on chromatographie sur 20 fois sa quantité de gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et d'éthanol dans le rapport 95:5. On transforme le composé du titre ainsi obtenu à l'état pur en son chlorhydrate, au moyen d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. Le chlorhy drate fond à 160-162 . En procédant comme décrit a l'exemple 29a) et 29b), on peut préparer respectivement les produits de départ de formule IV et les produits finals de formule I du tableau II suivant. Les produits de départ ainsi obtenus sont directement utilisés pour la préparation des composés de formule I, sans purification préalable. T A B L E A U II Exemple Produit de départ de formule IV Composé de formule I 30 p-méthyl-2-(3-phényl-2-propénylamino)- 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-p-tolylacétophénone 2-propanol l'hydrogénomaléate fond à 138-140 31 o-méthyl-2-(3-phénhy-2-propénylamino)- 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-o-tolylacétophénone 2-propanol le chlorhydrate fond à 220-222 32 m-méthyl-2-(3-phényl-2-propénylamino)- 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-m-tolylacétophénone 2-propanol le chlorhydrate fond à 160-165 33 p-méthyl-2-(3-p-tolyl-2-propénylamino)- 2-p-tolylphényl-1-(3-p-tolyl-2-propénylacétophénone amino)-2-propanol le chlorhydrate fond à 175-177 34 p-méthoxy-2-(3-phényl-2-propénylamino)- 2-p-méthoxyphényl-1-(3-phényl-2-pzopénylacétophénone amino)-2-propanol l'hydrogénomaléate fond à 138-140 35 o-chloro-2-(3-phényl-2-propénylamino)- 2-o-chlorophényl-1-(3-phényl-2-propénylacétophénone amino)-2-propanol le chlorhydrate fond à 228-230 36 o-méthoxy-2-(3-phényl-2-propénylamino)- 2-o-méthoxyphényl-1-(3-phényl-2-propénylacétophénone amino)-2-propanol le chlorhydrate fond à 122-124 37 2',3'-diméthyl-2-(3-phényl-2-propényl- 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-(2,3amino)-acétophénone xylyl)-2-propanol le chlorhydrate fond à 190-191 38 2',4'-diméthyl-2-(3-phényl-2-propényl- 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-(2,4amino)acétophénone xylyl)-2-propanol le chlorhydrate fond à 165-167 39 2',5'-diméthyl-2-(3-phényl-2-propényl- 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-(2,5amino)acétophénone xylyl)-2-propanol le chlorhydrate fond à 187-189 40 3',4'-diméthyl-2-(3-phényl-2-propényl- 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-(3,4amino)acétophénone xylyl)-2-propanol le chlorhydrate fond à 143-145 41 o-méthyl-2-(3-phényl-2-propénylamino)- 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-o-tolylacétophénoe et halogénure d'éthyl- 2-butanol magnésium le chlorhydrate fond à 185-188 42 o-méthyl-2-(3-phényl-2-propénylamino)- 3-méthyl-1-(3-phényl-2-propénylamino)acétophénone et halogénure d'isopropyl- 2-o-tolyl-2-butanol magnésium le chlorhydrate fond à 163-165 43 2'-chloro-4'-méthyl-2-(3-phényl-2- 2-(2-chloro-4-tolyl)-1-(3-phényl-2propénylamino)acétophénone propénylamino)-2-propanol le chlorhydrate fond à 196-199 44 2-(3-o-chlorophényl-2-propénylamino)-o- 1-(3-o-chlorophényl-2-propénylamino)-2-ométhylacétophénone tolyl-2-propanol le chlorhydrate fond à 167-170 45 2-(3-m-chlorophényl-2-propénylamino)-o- 1-(3-m-chlorophényl-2-propénylamino)-2-ométhylacétophénone tolyl-2-propanol le chlorhrdrate foud à 166-168 46 o-méthtyl-2-(3-o-tolyl-2-propénylamino)- 2-o-tolyl-1-(3-o-tolyl-2-propénylamino)acétophénone 2-propanol le chlorhydrate fond à 170-172 47 o-méthyl-2-(3-m-tolyl-2-propénylamino)- 2-o-tolyl-1-(3-m-tolyl-2-propénylamipo)acétophénone 2-propanol le chlorhydrate fond à 173-176 48 2-(3-o-méthpoxyphényl-2-propénylamino)-o- 1-(3-o-méthoxyphényl-2-propénylamino)méthylacétophénone 2-o-tolyl-2-propanol le fumarate fond à 164-166 49 2-(3-m-méthoxyphényl-2-propénylamino)-o- 1-(3-m-méthoxyphényl-2-propénylamino)-2-ométhylacétophénone tolyl-2-propanol l'hydrogénofumarate fond à 145-147 50 2-(3-p-méthoxyphényl-2-propénylamino)-o- 1-(3-p-méthoxyphényl-2-propénylamino)-2-ométhylacétophénone tolyl-2-propanol l'hydrogénofumarate fond à 172-174 51 2-[3-(3,4-diméthoxyphényl)-2-propényl- 1-[3-(3,4-diméthoxyphényl)-2-propénylamino]-o-méthylacétophénona amino]-2-o-tolyl-2-propanol l'hydrogénofumarate fond à 152-154 52 2-(3-phényl-2-propénylamino)-o-trifluoro- 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-o-triméthylacétophénone fluorométhylphényl-2-propanol le chlorhydrate fond à 188-190 53 2-(3-phényl-2-propénylamino)-acétophénone 2-phényl-1-(3-phényl-2-propénylamino)2-propanol le chlorhydrate fond à 185-187 54 2',4',5'-triméthyl-2-(3-phényl-2-propényl- 2-(2,4,5-triméthylphényl)-1-(3-phényl-2amino)-acétophénone propénylamino)-2-propanol le chlorhydrate fond à 180-183 55 o-méthyl-2-[3-(3,4,5-triméthoxyphényl)- 1-[3-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-propényl2-propénylamino]acéophénone amino]-2-o-tolyl-2-propanol le chlorhydrate fond à 200-203 56 2-(3-p-chlorophényl-2-propénylamino)-p- 1-(3-p-chlorophényl-2-propénylamino)-2-pméthylacétophénone tolyl-2-propanol le chlorhydrate fond à 178-180 Exemple 57 1-(3-o-méthoxyphényl-2-propénylamino)-2-o-tolyl-2-propanol a) 3-(2-hydroxy-2-o-tolylpropylamino)-1-o-méthoxyphényl-1 propanol On chauffe pendant 17 heures dans un autoclave, au bain d'huile à 1500, 22 g de 3-amino-l-o-méthoxyphényl-l-propanol et 18 g de 2-méthyl-2-o-tolyléthylène-oxyde dans un mélange de 40 ml d'éthanol et 4 ml d'eau, puis on évapore complbtement le mélange réactionnel. On obtient ainsi à l'état brut, sous forme d'une huile, le 3-(2-hydroxy-2-o-tolylpropylamino)-1-o- méthoxyphe-nyl-l-propanol qu'on purifie par chromatographie sur 20 fois sa quantité de gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et d'éthanol dans le rapport 9:1. Rf = 0,25; adsorbant: gel de silice; liquide de développement: mélange de chloroforme et d'éthanol dans le rapport 9:1. b) 1-(3-o-méthoxyphényl-2-propénylamino)-2-o-tolyl-2-propanol On chauffe au reflux, pendant une heure, 27 g de 3-(2-hydroxy 2-o-tolylpropylamino) -l-oeméthoxyphényl-l-propanol dans 270 ml d'acide chlorhydrique 2N. On refroidit ensuite la solution, on l'alcalinise avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et on extrait & deux reprises avec du chloroforme. On secoue 2 fois la phase chloroformique avec une solution d'acide tartrique 1N, on alcalinise la phase acide avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et on extrait & deux reprises avec du chloroforme. On lave la phase chlorofor mique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre à l'état brut, sous forme d'un résidu huileux.On chromatographie le produit sur 40 fois sa quantité de gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et d'éthanol dans le rapport 9:1 et on transforme ensuite le composé du titre ainsi purifié en son fumarate au moyen d'une solution éthanolique d'acide fumarique; le fumara te fond & 164-166 . En procédant comme décrit & l'exemple 57a) et 57b), on peut préparer respectivement les produits de départ de formule VI et les composés de formule I du tableau III suivant. Les produits de départ ainsi obtenus sont directement utilisés pour la préparation des produits finals de formule I, sans purification préalable. T A B L E A U III Exemple Produit de départ de formule VI Composé de formule I 58 3-(2-hydroxy-2-p-tolylpropylamino)-1- 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-p-tolylphényl-1-propanol 2-propanol l'hydrogénomaléate fond à 138-140 59 3-(2-hydroxy-2-o-tolylpropylamino)-1- 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-o-tolylphényl-1-propanol 2-propanol la chlorhydrate fond à 220-222 60 3-(2-hydroxy-2-m-tolylpropylamino)-1- 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-m-tolylphényl-1-propanol 2-propanol le chlorhydrete fond à 160-165 61 3-(2-hydroxy-2-p-tolylpropylamino)-1-p- 2-p-tolylphényl-1-(3-p-tolyl-2-propényltolyl-1-propanol amino)-2-propanol le chlorhydrate fond à 175-177 62 3-(2-hydroxy-2-p-méthoxyphénylpropyl- 2-p-méthoxyphényl-1-(3-phényl-2-propénylamino)-1-phényl-1-propanol amino)-2-propanol l'hydrogénomaléate fond à 138-140 63 3-(2-o-chlorophényl-2-hydroxypropylamino)- 2-o-chlorophényl-1-(3-phényl-2-propényl1-phényl-1-propanol amino)-2-propanol le chlorhydrate fond à 228-230 64 3-(2-hydroxy-2-o-méthoxyphénylpropyl- 2-o-méthoxyphényl-1-(3-phényl-2-propénylamino)-1-phényl-1-propanol amino)-2-propanol le chlorhydrate fond à 122-124 65 3-[2-hydroxy-2-(2,3-xylyl)propylamino)-1- 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-(2,3phényl-1-propanol xylyl)-2-propanol le chlorhydrate fond à 190-191 66 3-[2-hydroxy-2-(2,4-sylyl)propylamino]-1- 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-(2,4phényl)-1-propanol xylyl)-2-propanol le chlorhydrate fond à 165-167 67 3-[2-hydroxy-2-(2,5-xylyl)propylamino]-1- 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-(2,5phényl)-1-propanol xylyl)-2-propanol le chlorhydrate fond à 187-189 68 3-[2-hydroxy-2-(3,4-xylyl)propylamino]-1- 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-(3,4phényl-1-propanol xylyl)-2-propanol le chlorhydrate fond à 143-145 69 3-(2-hydroxy-2-o-tolylbutylamino)-1- 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-o-tolylphényl-1-propanol 2-butanol le chlorhydrate fond à 186-188 70 3-(2-hydroxy-3-méthyl-2-o-tolylbutyl- 3-méthyl-1-(3-phényl-2-propénylamino)-2amino)-1-phényl-1-propanol o-tolyl-2-butanol le chlorhydrate fond à 163-165 71 3-[2-(2-chloro-4-tolyl)-2-hydroxypropyl- 2-(2-chloro-4-tolyl)-1-(3-phényl-2amino]-1-phényl-1-propanol propénylamino)-2-propaol le chlorhrdrate fond à 196-199 72 1-o-chlorophényl-3-(2-hydroxy-2-o-tolyl- 1-(3-o-chlorophényl-2-propénylamino)-2-opropylamino)-1-propanol tolyl-2-propanol le chlorhydrate fond à 167-170 73 1-m-chlorophényl-3-(2-hydroxy-2-o-tolyl- 1-(3-m-chlorophéyl-2-propénylamino)-2-opropylamino)-1-propanol tolyl-2-propanol le chlorhydrate fond à 166-168 74 3-(2-hydroxy-2-o-tolylpropylamino)-1-o- 2-o-tolyl-1-(3-o-tolyl-2-propénylamino)tolyl-1-propanol 2-propanol le chlorhydrate fond à 170-172 75 3-(2-hydroxy-2-o-tolylpropylamino)-1-m- 2-o-tolyl-1-(3-m-tolyl-2-propénylamino)tolyl-1-propanol 2-propanol; le chlorhydrate fond à 173-176 . à la place de l'acide chlorhydrique ZN on utilise l'acide trifluoroacétique (10 fois la quantité du produit de départ); durée de la réaction: 30 minutes à la température d'ébullition 76 3-(2-p-chlorophényl-2-hydroxypropylamino)- 2-p-chlorophényl-1-(3-phényl-2-propényl1-phéhyl-1-propanol amino)-2-propanol le chlorhydrate fond à 160-162 77 3-(2-hydroxy-2-o-tolylpropylamino)-1-m- 1-(3-m-méthoxyphényl-2-propénylamino)-2-ométhoxyphényl-1-propanol tolyl-2-propanol l'hydrogénofumarate fond à 145-147 78 3-(2-hydroxy-2-o-tolylpropylamino)-1-p- 1-(3-p-méthoxyphényl-2-propénylamino)-2méthoxyphényl-1-propanol o-tolyl-2-propanol l'hydrogénofumarate fond à 172-174 ; durée de la réaction: 5 minutes à la température d'ébullition 79 3-(2-hydroxy-2-o-tolylpropylamino)-1- 1-[3-(3,4-diméthoxyphényl)-2-propényl (3,4-diméthoxyphényl)-1-propenol aminol-2-o-tolyl-2-propanol l'hydrogénofumarate fond à 152-154 ; durée de la réaction: 30 minutes à la température ambiante 80 3-(2-hydroxy-2-o-trifluorométhylphényl- 1-(3-phényl-2-propénylamino]-2-o-tripropylamino]-1-phényl-1-propanol fluonométhylphényl-2-propanol le chlorhydrate fond à 188-190 81 1-p-chlorophényl-3-(2-hydroxy-2-p-tolyl- 1-(3-p-chlorophényl-2-propénylamino)-2propylamino)-1-propanol p-tolyl-2-propanol le chlorhydrate fond à 178-180 82 3-(2-hydroxy-2-phénylpropylamino)-1- 2-phényl-1-(3-phényl-2-propénylemino)-2phényl-1-propanol propanol le chlorhydrate fond à 185-187 83 3-[2-hydroxy-2-(2,4,5-triméthylphényl) 2-(2,4,5-triméthylphényl)-1-(3-phénylpropylamino]-1-phényl-1-propanol 2-propénylamino)-2-propanol le chlorhydrate fond à 180-183 84 3-(2-hydroxy-2-o-tolylpropylamino)-1- 1-[3-(3,4,5-triméthoxyphényl)-2-propényl (3,4,5-triméthoxyphényl)-1-propanol amino]-2-o-tolyl-2-propanol le chlorhydrate fond à 200-203 Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la litteratu- re. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynami- ques.Ils possèdent notamment les.propriétés caractéristiques des substances à action antidépressive, comme il ressort par exemple de l'inhibition de l'hypotermie provoquée par la réser- pine chez la souris et du syndrome provoqué par la tétrabénazine chez le rat. Chez la souris, une des actions caractéristiques de la réserpine est la diminution de la température du corps. Quatre heures après l'injection, par voie sous-cutanée, de 5 mg/kg de réserpine, on constate une diminution de 100 C de la température rectale. Pour évaluer l'effet inhibiteur de cette activité, on a administré la substance à essayer une heure après l'injection de la réserpine et déterminé, au bout de 3 heures, la différence de température par rapport aux souris traitées uniquement à la réserpine. On a rassemble dans le tableau IV suivant les résultats obtenus avec les composés de formule I après administration par voie intrapéritonéale à la dose de 30 mg/kg. TABLEAU IV Différence de température Substance en C 1- (3-phenyl-2-propénylamino) -2-p- tolyl-2-propanol 1,6 l-(3-phényl-2-propénylamino)-2-o- tolyl-2-propanol 5,3 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-m tolyl-2-propanol 1,9 2-p-chlorophényl-1-(3-phényl-2 propénylamino) -2-propanol 1,4 2-o-methoxyphenyl-1- (3-phényl-2 propénylamino)-2-propanol 2,1 1- (3-phényl-2-propénylamino) -2 (2, 4-xylyl) -2-propanol 2,5 1- (3-phenyl-2-propénylamino) -2 (2,5-xylyl)-2-propanol 4,3 1- (3-phenyl-2-propEnylamino) -2- (3,4-xylyl)-2-propanol 2,2 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-o tolyl-2-butanol 2,3 3-méthyl-1-(3-phényl-2-propényl amino)-2-o-tolyl-2-butanol 1,3 L'inhibition du syndrome provoqué par la tétrabénazine a été déterminée chez le rat.La tétrabénazine, à la dose de 3 mg/kg par voie sous-cutanée, provoque chez le ra une ptose et une catalepsie par un mécanisme d'action analogue à celui de la réserpine. L'intensité de ces deux symptomes est évaluée selon un système de notes. Lorsqu'une substance exerce une action i.nhibi- trice sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine, la valeur numérique attribuée aux deux symptômes diminue; par contre, lorsqu'elle renforce le syndrome, cette valeur numérique augmente. La DE50 est la dose qui abaisse de 50% la note des symptômes. Le composé à essayer est administré par voie intrapéritonéale. Avec le 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-o-tolyl-2-propanol, par exemple, la DE50 est de 2,2 mg/kg pour la ptôse et de 3,6 mg/kg pour la catalepsie. D'une façon générale, les composés de formule g ir.- hibent de façon significative le syndrome provoqué par la tFtra- benzine à des doses comprises entre 3 et 50 mg/kg. Gracie à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en psychiatrie pour le traitement des dépressions, en particulier des dépressions d'origine endogène ou psychogène. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 50 et 400 mg de substance active. Comme composé particulièrement intéressant pour ses propriétés antidépressives, on peut citer le 1- (3-phényl-2-propénylamino) -2-o-tolyl-2-propanol. La toxicité aiguë des composés de l'invention a été déterminée chez le rat après administration par voie orale. Pour le 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-p-tolyl-2-propanol et le l-(3-phényl-2-propénylamino) -2-o-tolyl-2-propanol, par exemple, la DL50 est supérieure à 300 mg/kg. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique.Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycé- rol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés Chlorhydrate du 1-(3-phényl-2propénylamino)-2-o-tolyl-2-propanol 0,0283 g Stéarate de magnésium 0,0010 g Polyvinylpyrrolidone 0,0040 g Talc @ 0,0050 g Amidon de mais 0,0i00 g Lactose 0,1507 g Huile de diméthylsilicone 0,0005 g Polyéthylèneglycol 6000 0,0005 g Pour un comprimé pesant 0,200 g *) Cette quantité correspond & 25 mg de base libre. On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabri- quer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 25 mg de substance active (calculée comme base libre). REVENDICATIONS 1.- Nouveaux aminoaanols caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1, R2, R3, R5, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs ou le groupe trifluorométhyle, R4 représente un groupe alkyle inférieur et R8 signifie un atome d ' hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux aminoalcanols caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le l-(3-phényl-2-propénylamino)-2-p-tolyl-2 propanol, le 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-m-tolyl-2-propanol, le 2-p-chlorophényl-1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-propanol, le 2-o-méthoxyphényl-l- (3-phényl-2-propénylamino) -2-propanol, le 1- (3-phényl-2-propénylamino) -2- (2,4-xylyl) -2-propanol, le 1-(3 phényl-2-propenylamino) -2- (2, 5-xylyl) -2-propanol, le 1- (3-phényl- 2-propénylamino)-2-(3,4-xylyl)-2-propanol, le 1-(3-phényl-2propénylamino)-2-o-tolyl-2-butanol et le 3-méthyl-l- (3-phényl-2- propénylamino)-2-o-tolyl-2-butanol, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Le 1- (3-phényl-2-propénylamino) -2-o-tolyl-2- propanol et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Un procédé de préparation des aminoalcanols répondant à la formule I dans laquelle R1, R2, R3, R5, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un brome alkyle ou alcoxy inférieurs ou le groupe trifluorométhyle, R4 représente un groupe alkyle inférieur et R8 signifie un atome d'hydrogène, et de leurs sels, caractérIsé en ce qu'on fait réagir des composés de formule II dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R8 ont les significations déjà données, avec des composés de formule III dans laquelle R5, R6 et R7 ont les significations de j donnés, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un procédé de préparation des aminoalcanols répondant å la formule I dans laquelle R1, R2, R3, R5, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs ou le groupe trifluorométhyle, R4 représente un groupe alkyle inférieur et R8 signifie un atome d'hydrogène, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule IV dans laquelle R1, R2, R31 R5, R6, R7 et R8 ont les significations déjà données, avec des composés organométalliques de formule V 4 (V) dans laquelle R4 a la signification déjà donnée et Z représente le lithium ou un reste -MgX dans lequel X signifie le chlore, le brome ou l'iode, on hydrolyse ensuite le produit de la réaction et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des aminoalcanols répondant à la formule I dans laquelle R11 R2, R31 R5, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs ou le groupe trifluorométhyle, R4 représente un groupe alkyle inférieur et R8 signifie un atome d'hydrogène, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on déshydra- te des composés de formule VI dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 ont les significations déjà données, et, le cas échéant, on transforme les com posés de formule I ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Un procédé selon la revendication 6, caracterisé en ce qu'on effectue la déshydratation en milieu acide, sous des conditions ménagées. 8.- L'application en thérapeutique des aminoalcanols spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 3, à titre de principes actifs de médicaments. 9.- Un médicament utilisable notamment pour le traitement des dépressions et caractérisés en ce qu'il contient, & titre de principe actif, un aminoalcanol répondant à la formule I dans laquelle R1, R2, R3, R5, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs ou le groupe trifluorométhyle, R4 représente un groupe alkyle inférieur et R8 signifie un atome d'hydrogène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament utilisable notamment pour le traitement des dépressions et caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un aminoalcanol choisi parmi le 1-(3- phénvl-2-propénylamino)-2-p-tolyl-2-propanol, le 1-(3-phényl-2propénylamino)-2-m-tolyl-2-propanol, le 2-p-chlorophényl-1-(3phényl-2-propénylamino)-2-propanol, le 2-o-méthoxyphényl-1-(3phényl-2-propénylamino)-2-propanol, le 1-(3-phényl-2-propényl amino) -2- (2,4-xylyl)-2-propanol, le 1- (3-phényl-2-propénylamindl 2- (2, 5-xylyl) -2-propanol, le l-(3-phényl-2-propénylamino)-2- (3,4-xylyl)-2-propanol, le 1-(3-phényl-2-propénylamino)-2-o tolyl-2-butanol et le 3-méthyl-1-(3-phényl-2-propénylamino)-2- o-tolyl-2-butanol, a l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament utilisable notamment pour le traitement des dépressions et caractérise en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le l-(3-phényl-2-propénylamino)-2-- tolyl-2-propanol, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 9 å 11, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique Nouveaux aminoalcanols, leur préparation et leur application comme médicaments Invention de : Fulvio GADIENT Société dite : SANDOZ S.A. Revendication de la priorité de la demande de brevet déposée cn SUISSE le 28 OCTOBRE 1971 sous le nO 15 699/71, au nom de Fulvio GADIENT L'invention concerne de nouveaux aminoalcanols exerçant notamment une action antidépressive. Les composés de l'invention répondent & la formule dans laquelle R1, R2, R3, R5, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle, alcoxy ou trifluorométhyle, R4 représente un groupe alkyle et R8 signifie l'hydrogène. Les nouveaux aminoalcanols peuvent être utilisés en thérapeutique comme substances actives de médicaments. Pas de dessin