Brevet FR2186227A1 — publié le 19740111

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication de nouveaux esters carbamiques drivés des &alpha;-aminopénicil- lines et aux esters ainsi prépares. Ces composés présentent des proprietes antibactériennes particulièrement remarquables vis à vis des bactéries aussi bien Gram-négatives que Gram-positives. Les composés visés par l'invention sont définis par la formule I suivante dans laquelle R est un reste phényle portant, facultativement, un ou deux atomes de chlore et R1 est un reste de formule II suivante dans laquelle R" représente un à trois substituants facultatifs choisis parmi le reste nitro et les halogènes, R"' réprésentant un ou deux substituants facultatifs choisis parmi les halogenes. Le procédé de fabrication visé consiste à faire agir un oxyhalogénure de carbone comme, par exemple, le phosgne, sur une pénicilline a-aminée puis, dans un deuxième temps, à faire agir un composé hydroxylé de formule R'-OH sur le composé N- halogénocarbonyle formé. L'opération est effectuée dans un solvant comme, par exemple, un hydrocarbure, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un nitrile, une cétone, un hydrocarbure halogéné ou un N,N- dialcoylamide. On opère, préférablement, en préserve d'une base, destinée à fixer l'acide halohydrique formé dans la réaction; cette base est choisie, par exemple, parmi les carbonates métalliques ou les bases organiques azotées tertiaires. On peut aussi remplacer la pénicilline a-aminée par un de ses sels alcalins. On opère, préférablement, à une température peu élevée comme, par exemple, une température comprise entre -50C et +20 C mais il est parfois intéressant de chauffer pour terminer la réaction. I1 n1 est pas indispensable, mais non plus interdit, d'isoler le composé formé dans le premier temps de la réaction; les deux temps de la réaction peuvent être menés avantageusement dans le mamie appareil et en conservant le même solvant. Le composé ainsi préparé est séparé par un procédé connu tel que la cristallisation ou la dessication par évaporation partielle ou totale du solvant. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après afin de mieux faire comprendre ce qui précède et sans qu'il en résulte de limitation. EXEMPLE 1 Acide a-1 (fluoro~2 nitro-3 chalcone-4 yloxy) formamido 7 phénylacétamido-6 pénicillanique Procédé A Dans 500 millilitres de methyl-isobutylcétone, on introduit 25,5 grammes (0,1 mole) dta-aminophénylacétamido-ó pénicillanate de potassium en poudre fine; on agite fortement tout en faisant passer un courant de phosgène jusqu'à absorption de 10 grammes (0,1 mole); on continue à agiter pendant une heure puis ajoute 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine suivis de 27 grammes (0,1 mole) de fluoro-2 hydroxy-4 nitro-3 chalcone qu'on introduit par petites portions.On agite encore pendant deux heures puis on lave deux fois à liteau; on épuise les eaux à la méthylisobutyl-cétone et réunit les fractions cétoniques on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et passe sur charbon décolorant; le solvant est éliminé dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. Procédé B Dans 300 millilitres de benzène sec, on introduit 34,9 grammes d'acide a-aminophénylacétamido-ó pénicillanique et 20,2 grammes (0,2 mole) de triéthylamine; on porte la température au voisinage de +5 C et ajoute, goutte à goutte, une soltition de 10 grammes (0,1 mole) de phosgène dans 100 millilitres de benzine sec. On agite encore pendant deux heures puis ajoute, par petites portions, 27 grammes (0,1 mole) de fluoro-2 hydroxy-4 nitro-3 chalcone; après addition, on laisse remonter la température à celle de l'ambiante en une heure environ tout en continuant à agiter, puis porte à ébullition; on filtre bouillant pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine, puis évapore le solvant sous pression réduite. EXEMPLE 2 Le tableau ci-dessous indique les composés qui peuvent, notamment, etre préparés lorsque l'acide &alpha;-aminophénylacétamido -6 pénicillanique ou son sel de potassium sont remplacés, dans les réactions de l'exemple 1, par leur équivalent d'une autre &alpha;-aminopénicilline ou de son sel de potassium. a-amino pénicilline utilisée Composé obtenu R Chloro-2 phényle Acide &alpha;-[ (fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 : yloxy) formamido ] a-(chloro-2 phényl) : acétamido-6 pénicillanique Chloro-3 phényle Acide &alpha;-[ (fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 : yloxy) formamido ] a-(chloro-3 phényl) : acétamido-6 pénicillanique Chloro-4 phényle :Acide a-L (fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 : yloxy-) formamido ] a-(chloro-4 phènyl) : acétamido-6 pénicillanique Dichloro-2,4 phényle Acide &alpha;-[ (fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 : yloxy) formamido ] &alpha;-(dichloro-2,4 phényl) : acétamido-6 pénicillanique Dichloro-3,4 phényle :Acide &alpha;-[ (fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 : yloxy) formamido 7 a-(dichloro-3,4 phényl) acétamido-6 pénicillanique EXEMPLE 3 Le tableau ei-dessous indique les composés qui peuvent, notamment, etre obtenus lorsque la fluoro-2 hydroxy-4 nitro-3 chalcone est remplacée dans les réaction de l'exemple 2, par son équivalent d'une autre chalcone de formule R'-OH Chalcone utilisée Composé obtenu R" R'" H H Acide &alpha;-[ (chalcone-4 yloxy) formami : : do 7 phénylacétamido-6 pénicillanique H Cl(4') Acide &alpha;-[ (chloro-4' chalcone-4 yloxy) formamido ] phénylacétamido-6 : : pénicillanique NO2 (3) H Acide &alpha;-[ (nitro-3 chalcone-4 yloxy) : : formamido ] phénylacétamido-6 : : pénicillanique NO2 (3) Cl(4') Acide &alpha;-[ (chloro-4' nitro-3 chalcone : : -4 yloxy) formamido ] phénylacétami : : do-6 pénicillanique NO2 (3) :C12(2',4') Acide &alpha;-[ (dichloro-2',4' nitro-3 : : chalcone-4 yloxy) formamido ] phényl : : acétamido-6 pénicillanique F(2); N02(3) Cl (4') :Acide &alpha;-[ (chloro-4' fluoro-2 chacone : : -4 yloxy) formamido J phénylacétamido : : 6 pénicillanique C1(2); N02 (3): H Acide &alpha;-[ (chloro-2 nitro-3 chalcone : : -4 yloxy) formamido 7 phénylacétami : : do-6 pénicillanique Br(2); N02 (3): H Acide &alpha;-[ (bromo-2 nitro-3 chalcone-4 : : yloxy) formamido ] phénylacétamido-6 : : pénicillanique C1(2); N02 (3): C1 (4') Acide &alpha;-[ (dichloro-2,4' nitro~3 chalcone-4 yloxy) formamido ] phénylacétamido-6 pénicillanique REVENDICATIONS 1 . Produits industriels constitués par les composés définis par la formule I suivante dans laquelle R est un reste phényle portant, facultativement, un ou deux atomes de chlore et R' est un reste de formule Il suivante dans laquelle R" représente un à trois substituants facultatifs choisis parmi le reste nitro et les halogènes, R'" représentant un ou deux subsituants facultatifs choisis parmi les halogènes. 20. Produit industriel constitué par ltacide &alpha;- [ (fluoro-2 nitro-3 ohaîcone-4 yloxy) formamido ] phénylacétamido-6 pénicillanique. 30. Produits industriels constitués par les com@osés suivants Acide &alpha;-[ [ (fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yloxy) formamido~7 a (chloro-2 phényl) acétamido-6 pénicillanique Acide &alpha;-[ (fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yloxy) formamido ] &alpha;- (chloro-3 phényl) acétamido-6 pénicillanique Acide &alpha;-[ (fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yloxy) formamido ] &alpha;- (chloro-4 phényl) acétamido-6 pénicillanique Acide &alpha;-[ (fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yloxy) formamido ] &alpha;- (dichloro-2,4 phényl) acétamido-6 pénicillanique Acide &alpha;-[ (fluoro-2 nitro-3 chalcone-4 yloxy) formamido ] &alpha;;- (dichloro-3,4 phényl) acétamido-6 pénicillanique 4 . Produits industriels constitués par les composés suivants: Acide CL- / (chalcone-4 yloxy) formamido ] phénylacétamido-6 pénicillanique Acide &alpha;- [ (chloro-4' chalcone-4 yloxy) formamido ] phénylacétami do-6 pénicillanique Acide &alpha;- [ (nitro-3 chalcone-4 yloxy) formamido ] phénylacétamido -6 pénicillanique Acide &alpha;- [ (chloro-4' nitro-3 chalcone-4 yloxy) formamido ] phénylacétamido-6 pénicillanique Acide &alpha;- [ (dichloro-2',4' nitro-3 chalcone-4 yloxy) formamido ] phénylacétamido-6 pénicillanique Acide &alpha;;- [ (chloro-4' fluoro-2 chalcone-4 yloxy) formamido ] phénylacétamido-6 pénicillanique Acide a- [ (chloro-2 nitro-3 chalcone-4 yloxy) formamido 7 phénylacétamido-6 pénicillanique Acide &alpha;- [ (bromo-2 nitro-3 chalcone-4 yloxy) formamido ] phénylacétamido-6 pénicillanique Acide &alpha;- [ (dichloro-2,4' nitro-3 chalcone-4 yloxy) formamido ] phénylacétamido-6 pénicillanique 5 . Procédé de fabrication consistant à faire agir un oxyhalogénure-de carbone sur une &alpha;-amino-pénicilline ou l'un de ses sels alcalins, cette action étant suivie de celle d'un composé de formule R-OH dans laquelle R est comme il est dit dans la première revendication. 60. Procédé conforme aux revendications 5 ou 6 caractérisé en ce que l'oxyhalogénure de carbone est le phosgène. 70 Procédé conforme à l'une des revendications 5, 6, et 7 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient une base minérale ou une base organique azotée tertiaire. 80. Procédé conforme à lune des revendications 5 à 8 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un solvant choisi parmi les hydrocarbures, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les nitriles, les cétones, les hydrocarbures halogénés et les N,N-dialcoylamides.