Brevet FR2150244A1 — publié le 19730406

ia présente invention concerne des dérivés triiodés du benzène, utiles en particulier comme produit opacifiant pour la radiographie, et notamment pour l'urographie, l'angiographie et la myélographie. Les composés selon la présente invention répondent à la formule générale suivante dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical hydroxyalcoyle. De préférence, les radicaux alcoyle ou hydrozyalcoyle figurant dans la formule ci-dessus sont des radicaux inférieurs ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Parni ces radicaux, on citera notamment le radical méthyle et le radical hydroxy-2 éthyle. L'invention comprend également les esters alcoyliques inférieurs (C1 - C6), et les sels des acides de formule (I), notamment 10e sels de métaux alcalins tels que le sodium, le potassiun, l'am- monium, les sels de né taux alcaline-terreux, tels que le calcium, et les sels obtenus avec des bases organiques telle que l'éthanol- amine ou la méthylglucamine. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) comprenant de la triiodo-2,4,6 bis-(N-méthyl carbameyl)-3,5 aniline avec du chlorure d'éthoxalyle suivie d'une hydrolyse pour obtenir un composé de formule (I) dans lequel R = H, puis, le cas échéant, d'une alcoylation ou d'une hydroxyalcoylation de ce compesé pour obtenir le compos correspondant dans lequel R est n groupe alcoyle et hydroxyalcoyle respectivement. On envisage notamment comme agent d'alcoylation le sulfate de diméthyle et comme agent d'hydroxyalcoylation la monochlorhydrine du glycel. On trouvera un procédé de préparation de la triiodo-2,4,6-bis (N-méthylcarbamoyl)-3,5 aniline dans le brevet français Ne 1.172.953. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1. R = H On met en suspension 58,5 g (0,1 mole) de triiodo-2,4,6 bis(Nméthylcarbamoyl)-3,5 aniline dans 250 ml de diméthylacétamide. On ajoute 20,5 g de chlorure d'éthoxalyle. Après deux heures de chauffage à 60 C, la dissolution est presque totale, puis l'ester cristallise. Il est essoré, lavé à l'eau et utilisé tel quel pour la préparation de l'acide correspondant. A l'ester humide ainsi obtenu, on ajoute 100 ml de soude 2 N et on agite la suspension ainsi obtenue à la température ambiante, pendant une heure. La dissolution est alors complète. La solution est décolorée par passage sur du noir de carbone et l'acide attendu est précipité au moyen d'acide chlorhydrique en solution concentrée. Il est ensuite essoré et séché. Poids sec 53,5 g. Rendement s 81 %. L'acide attendu est purifié par recristallisation dans du diméthylformamide. Le produit ainsi cristallisé est décoloré par dissolution dans une solution de soude aqueuse et passage sur du noir de carbone. L'acide purifié est précipité au moyen d'acide chlorhydrique, essoré et séché. F = 3400C. Acidité 2 99 %. Taux d'iode trouvé : 57,8 *. Théorie : 58% EXEMPLE 2. R = CH3 On dissout 67,1 g de l'acide obtenu à l'exemple 1 (0,1 mole) dans 117 ml de soude 2 N. On ajoute 12,4 nl de sulfate de diméthyle dissous dans 40 ml d'acétone. Après cinq heures d'agitation à la température ambiante, on verse la solution dans une solution chlorhydrique diluée. Le mélange est chauffé sous agitation à 50 C pendant une journée puis abandonné pendant quarente-huit heures à la température ordinaire. L'acide attendu est essoré, lavé à l'eau et séché. Poids sec : 60,5 g. Rendement : 89 k. Le produit est purifié par recristallisation de son sel de sodium : A 23 g d'acide brut, on ajoute 17 ml de soude 2 N, puis 3 ml d'eau pour dissolution. On ajoute ensuite 7 ml de soude 10 N et on refroidit à 000. Le sel de sodium purifié est essoré. L'acide correspondant est obtenu par dissolution de ce sel dans de l'eau et précipitation au moyen d'acide chlorhydrique. Il est essoré, lavé à l'eau et séché. F = 338 C. Acidité t 99 %. Taux d'iode trouvé : 56,6 %. Théorie : 56,8% EXEMPLE 3 - R = -CH2-CH2-OH On dissout 67,1 g de l'acide obtenu à l'exemple 1 (0,1 mole) dans 163 ml de soude 2 N. On ajoute 14,1 ml de monochlorhydrine du glycol. Après une nuit d'agitation à la température ambiante, l'acide attendu est séparé par addition d'acide chlorhydrique 5 N Il se présente sous forme de gomme qui cristallise au cours du refroidissement. Le produit est essoré. Poids sec : 32,5 g. Rendement t 43,3 9. Il est purifié par recristallisation dans un mélange dioranneeau. F = 315 C. Acidité t 99 k. Taux d'iode trouvé : 54,2 %. Théorie t 54,35% Comme en témoignent les études pharmacologiques rapportées cidessous, les composés de l'invention sont peu toxiques sur le tissu nerveux. Cette faible neurotoxicité a pu être mise en évidence par la détermination des doses léthales 50 par voie intracérébrale chez la souris. C'est ainsi que le tableau ci-dessous donne ces doses léthales pour diverses solutions de sel de méthylglucamine ayant la même concentration de 28 * en iode et préparées à partir d'acides cou ra--ent utilisés en radiographie et d'un acide selon l'invention. COMPARAISON DES NEUROTOXICITES. Doses léthales 50 par voie intracérébrale sur souris. Désignation des sels en sel en iode g/kg g/kg Diatrizoate de méthylglucamine 0,085 0,04 Iotalamate de méthylglucamine 0,32 0,15 Sel de méthylglucamine de l'acide de l'ex- 0,67 0,30 Sel de méthylglucamine de /emple 1 l'acide de l'exemple 2. 1,09 0,48 La neurotoxicité des composés de l'invention est donc nette-ment plus faible que celle des composés de référence. Elle permet l'application des produits de l'invention au dosaine de la nyélographie avec une sécurité accrue. On rapporte ci-dessous les résultats d'essais pharmacologiques démontrant les propriétés opacifiantes et l'innocuité des produits de l'invention. UROGRAPHIE : Chez trois lapins, pesant de 2,5 à 3,5 kg, mis à jeun et privés d'eau vingt-quatre heures avant l'examen, on a effectué une injection de la solution du sel de méthylglucamine des acides des exemples 1 et 3 à 28 % de concentration en iode, à la vitesse de 12 ml/minute dans la veine marginale de l'oreille. Les clichés ont été pris cinq minutes, dix minutes, vingt minutes, cinquante minutes, quatre-vingt minutes après l'injection. Dès le premier cliché, les bassinets sont opacifiés ainsi que les uretères. Les calices deviennent visibles sur les clichés plus tardifs cinquante à quatrevingt minutes après l'injection. L'opacification de la vessie est progressive et intense. ANGIOGRAPHIE Toute injection vasculaire de la même solution permet d'obtenir d'excellentes radiographies des vaisseaux injectés et des organes vascularisés. MYELOGRAPHIE Chez un chien de 14 kg, anesthésié au penthotal, on a fait une ponction de 2 ml de liquide céphalo-rachidien par voie sous-occipitale. On a ensuite injecté 2 ml de solution de sel de méthylglucamine de l'acide obtenu à l'exemple 2 (solution d'une concentration de 28 * en iode). L'animal est maintenu tête haute pendant quinze minutes après l'injection. L'animal se réveille à la fin de l'in- jection. Aucun signe particulier n'est à relever ensuite. Compte tenu de ce qui précède, les composés selon l'invention sont utilisables en médecine humaine, ainsi que l'a confirmé une expérimentation clinique, comme opacifiants à des fins radiologiques. Les indications principales des produits opacifiants suivant l'invention sont l'urographie, l'angiographie et la myélographie. L'injection intravasculaire est utilisée pour 11 urographie et l'angiographie, la voie sous arachnoldienne l'est pour la myélographie, mais on peut aussi, pour d'autres applications, utiliser la voi intraventriculaire, la voie orale et la voie rétrograde. La forme pharmaceutique préférée des produits opacifiants est constituée par les solutions aqueuses du principe actif, celui-ci étant alors sous forme de sel ou de mélange de sels. Les solutions aqueuses contiennent @avantageusement de 30 à 100 g de sel ou mélange de sels par 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier entre 5 et 100 ml. - REVENDICATIONS. 1 - Composés de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical hydroxyalcoyle, et leurs sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et de bases organiques. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les radicaux alcoyle ou hydroxyalcoyle ont de 1 à 4 atomes de carbone. 3 - Composé s selon la revendication 1, caractérisés en ce que les sels sont des sels de méthylglucamine. 4 - La N-oxalo triiodo-2,4,6 bis(N-méthylcarbamoyl)-3,5 aniline et ses sels. 5 - La N-oxalo N-méthyl triiodo-2,4,6 bis(N-méthylcarbamoyl)- 3,5 aniline et ses sels. 6 - La N-oxalo N-(hydroxy-2 éthyl) triiodo-2,4,6 bis(N-méthyl- carbamoyl)-3,5 aniline et ses sels. 7 - Un procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la triiodo-2 ,4 ,6 bis (N-méthylcarbamoyl)-3,5 aniline avec du chlorure d'éthoxalyle et on hydrolyse l'ester obtenu pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R = H et, ie cas échéant, on effectue une alcoylation ou une hydroxyalcoylation de ce dernier composé pour obtenir le composé correspondant dans lequel R est un groupe alcoyle ou hydroxyalcoyle respectivement. 8 - Un produit opacifiant pour la radiographie et notamment pour la myélographie, caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 7 à 6.